FI56835C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-benzomorfanderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-benzomorfanderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI56835C FI56835C FI972/74A FI97274A FI56835C FI 56835 C FI56835 C FI 56835C FI 972/74 A FI972/74 A FI 972/74A FI 97274 A FI97274 A FI 97274A FI 56835 C FI56835 C FI 56835C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- defined above
- benzomorphane
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims 2
- -1 nicotinoyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950010076 tofenacin Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDQOQFCURUKAJI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)C=C)C=C1 HDQOQFCURUKAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXFDJSQOCVDXBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCCl)OCCO1 FXFDJSQOCVDXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 6,7-benzomorphan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@H]2CCN[C@@H]1C2 NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XERZRCSNXUVIIT-UHFFFAOYSA-N propanoyl 4-fluorobenzoate Chemical compound CCC(=O)OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 XERZRCSNXUVIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
ESS^l ΓβΊ ««kuulutusjulkaisu ήΞΓα lbj (11) utläggningsskrift 0D0J5 c (45^3 Len lii mycnn: Ity 10 11 1930 ' v ^ (51) Kv.ik.*/int.ci.( C 07 D 221/26 SUOMI—Fl N LAND <*) Paunttihakemus — Patanunsekning 972/7^ (22) Hakamlaplivl — Anaökningadag 29.03.7^ ^ ^ (23) AlkupUvi — Giltlghatadag 29 · 03 · 7^
(41) Tullut julkiaakai — Bllvlt offantllg 01.10.7U
Patentti-ja rekisterihallitus .... ...... ,, , , . .....
_ ' (44) Nlhtivlksipanon ja kuuLjulkalaun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.akrlftan publkarad 31.12.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 31.03.73
Japani-Japan(JP) 37333/73 (71) Sumitomo Chemical Company, Limited, No. 15, Kitahama 5-chome, Higashi-ku Osaka-shi, Osaka-fu, Japani-Japan(JP) (72) Kenji Kobayashi, Hyogo-ken, Toshitsugu Fukumaru, Kyoto-fu, Hiroyuki Mizote, Hyogo-ken, Shigeho Inaba, Hyogo-ken, Hisao Yamamoto, Hyogo-ken, Japani-Japan(JP) (7I+) Leitzinger Oy (51+) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värde-fulla 6,7-benzomorfanderivat
Keksintö koskee menetelmää farmakologisesti arvokkaiden 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on /C¥Cr,Vi-A|· / 0 f j ^
/-r N
jossa R^ on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai asyyliryhmä, R2 ja R3 ovat molemmat alempi alkyyliryhmä, ja Ar on fenyyliryhmä, halogeenifenyyliryhmä tai alempi alkoksifenyyliryhmä ja n on 1 tai 2.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat hyödyllisiä analgeettisinä (kipua lievittävinä aineina) ja antitussiivisina aineina.
56835 2 Tähän mennessä on kehitetty useita bentsomorfaanijohdannaisia tehokkaina analgeet-tisinä aineina, mutta useimmilla niillä on taipumus aiheuttaa mieltymistaipumusta ja/tai muita epäsuotuisa sivureaktioita.
Tutkimusten, joissa on esitetty sellaisia 6,7-bentsomorfaanijohdannaisia, joilla on tehokas analgeettinen reaktiivisuus ja jotka eivät aiheuta ihmisissä ja eläimissä mitään riippuvuutta lääkkeestä, tuloksena on nyttemmin havaittu, että 6,7-bentsomorfaanijohdannaisilla (I) on tehokas analgeettinen aktiivisuus ja rauhoittava vaikutus eivätkä ne aiheuta mitään riippuvuutta lääkkeestä ja ovat hyödyllisiä analgeettisina ja antitussiivisina aineina.
Oheisen keksinnön päätarkoituksena on siten tuoda esiin menetelmä 6,7-bentsomor-faanijohdannaisten (1) valmistamiseksi.
Keksinnölle kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista seu-raavat menetelmävaihtoehdot: a) saatetaan vastaava 2-substituoimaton-6,7-bentsomorfaanijohdannainen, jonka kaava on R1 0 6 jossa R^, Rj ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, reagoimaan halogenidin kanssa, joka kaava on
Hal-CH.(C H- )-C-Ar (III) 2 n Zn il 0 jossa Hai on halogeeni ja Ar ja n edellä määritelty ja jossa karbonyyliryhmä voi olla suojattu sopivalla suojaryhmällä ja haluttaessa poistetaan suojaryhmä reaktiotuotteesta.
Reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa (esimerkiksi n-heksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, kloroformi, dimetyyliformamidi, metanoli, etanoli, ieopropanoli)· Yleensä on suositeltavaa käyttää reaktiossa mukana emästä (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kaliumhydrok- 56835 ei» kalium-t-butoksidi, natriummetoksidi, fenyylilitium, natriumamidi, natrium-hydridi, pyridiini, trietyyliamiini). Reaktio tapahtuu lämpötilassa 20 - 200°C, parhaiten 150 - 170°C. Reaktiotuote eristetään helposti reaktioseoksesta tavanomaisella erotusmenettelyllä.
Mahdollisesti myöhemmin suoritettava suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa hydrolysoimalla, esimerkiksi hapon avulla (esimerkiksi suolahappo).
6.7- bentsomorfaanijohdannainen (I), jossa R^ on asyyliryhmä, voidaan valmistaa asy- ^ loimalla vastaava 6,7-bentsomorfaanijohdannainen (I), jossa R^ on vetyatomi, sinän sä normaalilla menettelyllä, esimerkiksi käsittelemällä happoanhydridillä tai hap-pohalogenidilla, kuten happokloridilla tai happobromidilla.
6.7- bentsomorfaanijohdannainen (I), jossa R^ on alkyyliryhmä, voidaan valmistaa al-kyloimalla vastaava 6,7-bentsomorfaanijohdannainen (1), jossa R^ on vetyatomi, sinänsä normaalilla menettelyllä, esimerkiksi käsittelemällä alkylointiaineella, kuten diatsometaanilla, dimetyylisulfaatilla tai alkyylihalogenidilla (esimerkiksi metyylikloridi, etyylibromidi, etyylijodidi).
6.7- bentsomorfaanijohdannaiset (I) optisesti aktiivisen isomeerin valmistamiseksi vastaava rasemaatti voidaan erottaa tavanomaisella optisella resoluutiomenetelmäl- lä.
b) saatetaan 2-substituoimaton-6,7-bentsomorfaanijohdannainen (II)» reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H_OCH-C-Ar (V)
2 II
o jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, ^ jossa n » 1. Reaktio on nk. Michael-tyyppinen additioreaktio, joka voi tapahtua helposti huoneen lämpötilassa inertissä liuottimessa (esimerkiksi metanoli, etanoli, dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani) tai käyttämällä yhdisteen (V) ylimäärää liuottimena.
c) kuumennetaan tai käsitellään kvaternäärisestä ammoniumyhdisteestä, jonka kaava on
0 y,CH2CH2E
-/ \^(CH2)3-C-Ar 5 x® r~^ i r2
Rt o r3 4 56635 jossa R^, R^, R^ ja Ar tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, E on £enyyliryhmä, jossa voi olla yksi tai useampi substituentti, syanoryhmä, nitroryhmä, alempi al-kanoyyliryhmä, bensoyyliryhmä, nikotinoyyliryhmä, (alempi)alkoksikarbonyyliryhmä tai karboksyyliryhmä, ja X on halogeeniatomi kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n 2. Reaktio tapahtuu helposti käsittelemällä vahvalla emäksellä (esimerkiksi kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, kalium-t-butoksidi, natriumme-toksidi) tai kuumentamalla korotetussa lämpötilassa.
d) hydrataan katalyyttisesti kvaternäärinen ammoniumyhdiste, jonka kaava on ® ^CHjAr’ ^r-yNVS'CH2-(CnH2n)-C-Ar <™> ©-H ' *Θ / p r2 R, 0 r3 jossa R^, R^, R^, Ar, n ja X tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja Ar' on fe-nyyliryhmä. Hydraus suoritetaan polaarisessa liuottimessa (esimerkiksi metanoli, etanoli, dimetyyliformamidi) katalyytin (esimerkiksi Raney-nikkeli, platinamusta, palladium-hiili) läsnäollessa, kunnes ekvimolaarisen vetymäärän absorboituminen on lakannut.
e) asyloidaan kaavan II mukainen 2-substituoimaton-6,7-bentsomorfaanijohdannainen, reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella, jonka kaava on Y-C-C H0 -C-Ar (VIII)
Il n2"ll o o jossa Ar ja n tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, ja Y on halogeeniatomi, alempi alkoksikarbonyylioksiryhmä tai £enyylioksikarbonyylioksiryhmä, jossa fe-nyyliryhmässä voi olla yksi tai useampi substituentti, pelkistämällä syntynyt yhdiste, jonka kaava on Π 0 « o C-(CnH2n)-C-Ar /-t-NT (IX) 0 r3 jossa R^, Rj, R^, Ar ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, pelkistävällä aineella (esimerkiksi litiumalumiinihydridi, diboraani) ja hapettamalla syntynyt 5 56835 yhdiste, jonka kaava on CH2-(CnH2n)-CH-Ar <#, " R1 0 R3 jossa R^, R^, R^, Ar ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, hapettavalla ai-- neella (esimerkiksi kromitrioksidi, mangaanidioksidi).
Lopuksi kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R^ on vety voidaan asyloida tai alkyloi-da kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi jossa on asetyyli- vastaavasti alkyyliryhmä.
Lähtöyhdiste (II) on uusi yhdiste, joka voidaan analogisesti valmistaa menetelmällä, jota on kuvattu julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, 14, 565 (1971).
Erilaisia 6,7-bentsomorfaanijohdannaisen (I) happoadditiosuoloja voidaan saada käyttämällä orgaanisia ja epäorgaanisia happoja, joita ovat esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihka-happo, glutamiinihappo, viinihappo, oksaalihappo, sitruunahappo, maitohappo, ma-leiinihappo, hydroksimaleiinihappo, glykolihappo, glukonihappo, glukuronihappo, sakkariinihappo, askorbiinihappo, fenyylietikkahappo, bentsoehappo, p-aminobent-soehappo, ftaalihappo, salisyylihappo, antraniilihappo, p-hydroksibentsoehappo, p-aminosalisyylihappo, pikoliinihappo, 3-hydroksi-2-naftoehappo, 3-indolietikka-happo, barbituurihappo, sulfamiinihappo, kiniinihappo, tropahappo, metaanisulfo-nihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, hyd-roksietaanisulfonihappo, fluorivetyhappo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodi-vetyhappo, perkloorihappo, typpihappo, rikkihappo, forsforihappo ja vastaavat.
Seuraavassa on annettu spesifisiä esimerkkejä keksinnön mukaisesti saaduista 6,7-bentsomorfaanijohdannaisista (I): 2'-hydroksi-2-/Y-p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani; 2’-hydroksi-2-/Y(o,p-difluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani; S6835 2,-hydroksi-2-/Y-(p-metoksibentsoyyli)-n-propyyli/4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani; 2,-hydroksi-2-(Y-bentsoyyli-n-propyyli)-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani; 2,-hydroksi-2-/g-(p-fluoribentsoyyli)etyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani; 2'-asetoksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani; 2’-metoksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani.
6.7- bentsomorfaanijohdannaisilla (I) ja niiden suoloilla on voimakas analgeettinen aktiivisuus, mutta niillä ei ole mitään taipumusta aiheuttaa mieltymistä.
Kun esimerkiksi 2'-hydroksi-2-/Y-(-p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli- 6.7- bentsomorfaania annettiin ihonalaisesti rotille joka päivä neljän viikon ajan, eläimillä ei kehittynyt mitään fysikaalista riippuvuutta, kuten on esitetty taulu-kossa I.
Taulukko 1
Yhdiste Annos mg/kg/päivä Pidättyvyys- 4 viikon ajan syndromi 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluori-bentsoyyli)-n-propyyli-4,5- 40 dimetyyli-6,7-bentsomorfaani
Morfiini*HC1 20 ♦++
Huomio: Wistar-lajin koirasrottien (ruumiinpaino 150 g) muodostamille eläinryhmille, joissa jokaisessa ryhmässä oli 20 koiraerottaa, annettiin ihonalaisesti koe-yhdistettä kaksi kertaa päivässä neljän peräkkäisen viikon ajan. Lääkkeen poistamisen jälkeen mitattiin ruumiinpaino seuraavana päivänä. Symbolit tarkoittavat seuraavaa: +++, voimakas pieneneminen (pienenee noin 5 Z); ++, kohtalainen pieneneminen; +, lievä pieneneminen; -, ei pienenemistä. Selvää pienenemistä pidetään osoituksena siitä, että koeyhdisteellä on narkoottinen ominaisuus.
Lisäksi esimerkiksi 2,-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dime-tyyli-6,7-bentsomorfäänillä oli tehokkaampi analgeettinen aktiivisuus kuin morfiinilla ja paljon tehokkaampi analgeettinen aktiivisuus kuin pentatsokiinilla (so. 2'-hydroksi-2-Y-metyyli-S-butenyyli-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanin), joista jälkimmäinen on eräs voimakkaimmista kaupallisista analgeettisista aineista, kuten on osoitettu taulukossa 2.
7 56835
Taulukko 2
Yhdiste ED5Q (mg/kg) 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyylij-n-propyyl i/-4 ,5-dimetyyli-6,7-bentsomor- faani 0,36
Pentatsokiini 17,5
Morfiini 1,2
Huomio: Koe perustui koeyhdisteen spesifiseen vastakkaisvaikutukseen tyypilliseen syndromiin, joka aiheutetaan injektoimalla intraperitoneaalisesti 0,6-prosenttis-ta vesipitoista etikkahappoa. Syndromille oli tunnusomaista ajoittaiset vatsan supistumiset, vartalon kiertämiset ja kääntämiset ja takaraajojen verryttämiset. Jokaisella annostasolla käytettiin viiden hiiren ryhmää. Koeyhdiste annettiin ihonalaisesti 20 mintuuttia ennen etikkahapon ruiskuttamista. Niiden hiirten lukumäärä, jotka eivät osoittaneet mitään kipureaktiota, otettiin ylös. ED^-arvo laskettiin Litchfield-Wilcoxon'in menetelmän mukaisesti.
S683S
Koetulokset
Vertailukokeissa on verrattu keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin. Yhdisteet on lueteltu alla olevassa taulukossa.
Taulukko III
No. Yhdiste A 2,3,5-trimetyyli-2'-hydroksi- U.S.A.-patentti 6,7-bensomorfaani 3 700 734 B 2'-hydroksi-2-/V-(p-fluori- FI-patenttijulkaisu bensoyyli)-n-propyyli7~5,9- 51349 dimetyyli-6,7-bensomorfaani C 21-hydroksi-2-/y-(p-fluori- FI-patenttijulkaisu bensoyyli)-n-propyylij7-5- 53313 metyyli-6,7-bensomorfaani D 21-hydroksi-2/γ-(p-fluori- Esillä oleva hakemus bensoyyli) -n-propyylii7-4,5-dimetyyli-6,7-bensomorfaani E 2'-hydroksi-2-(γ-bensoyyli-n- „ propyyli)-4,5-dimetyyli-6,7-bensomorfaani F 2'-asetoksi-2-/V-(p-fluori- „ bensoyyli)-n-propyyli7~4,5-dimetyyli-6,7-bensomorfaani G 2'-metoksi-2-/V-(p-fluori- „ bensoyyli)-n-propyyli7-4,5-dimetyyli-6,7-bensomorfaani
Yhdisteiden analgeettista vaikutusta kokeiltiin ja verrattiin, jolloin vertailukokeissa saatiin talukossa IV annetut arvot.
56835
Taulukko IV
_ o)
Sfhdiste Etikkahappo-liikehdintäkoe Bradykinin-koe
No. ED50 (m9/k9) ED50 A 5,0 B 4,0 7,0 C 2,0 6,5 D 0,36 0,80 E 1,0 2,2 F 1,4 3,2 G 2,0 5,4 1) Etikkahappo-liikehdintäkoe suoritettiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa "Folia Pharmacologica Japanica", 56, 83 (1960) H. Fujimura.
2) Bradykinin-koe suoritettiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa "Journal of Pharmacy and Pharmacology", 18, 135 (1966) G. Deffenu.
Kokeiden tulokset osoittavat, että yhdisteillä D - G on huomattavasti korkeampi analgeettinen vaikutus sekä etikkahappo-liikehdintäkokeessa että Bradykinin-kokeessa kuin vertailuyhdisteillä A - C.
10 56835
Seuraavissa esimerkeissä on esitetty käytännön suoritusmuotoja oheisesta keksinnöstä.
Esimerkki 1
Seosta, joka sisälsi 1,09 kg 2,-hydroksi-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanista, 1,10 g 1,l-etyleenidioksi-l-(p-fluorifenyyli)-4-klooributaania, 0,63 g vedetöntä natriumbikarbonaattia ja 15 ml vedetöntä dimetyyliformamidia, refluksoitiin 4 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa, laimennettiin 20 ml:11a vettä, uutettiin 20 ml:lla kloroformia, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin ruskea öljymäinen jäännös. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml metanolia, 52 ml vettä ja 1,2 ml väkevää suolahappoa. Liuosta refluksoitiin 1 tunti, laimennettiin vedellä, tehtiin emäksiseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine, joka puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihapolla. Tällöin 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani saatiin amorfisena valkoisena kiinteänä aineena. Sulamispiste: 95,0 - 105,0°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kuin edellä: 2'-hydroksi-2-/Y-(o,p—difluoribentsoyyli)—n—propyyli—A,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani, sulamispiste 139,0 - 143,0°C, 2'-hydroksi-2-(Y-bentsoyyli-n-propyyli)-4,5-dimetyyli-6,7- bentsomorfaani , sulamispiste 60,0 - 65,0°C; 2-hydroksi-2-/Y-(p-metoksibentsoyyli)- 25 n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani, Πρ - 1,5550; 2'-hydroksi-2-/g-(p-fluoribentsoyyli)etyyli/-A,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani, sulamispiste: 185,0 - 193,0°C (hajoaa).
Esimerkki 2
Liuosta, joka sisälsi 0,5 g 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/- 4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 10 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, kuumennettiin 1 tunti 100°C:ssa. Ylimääräinen etikkahappoanhydridi haihdutettiin alipaineessa, neutralisoitiin natriumkarbonaatilla, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin 2'-asetoksi-2-/Y-(p-fluoribent- 23 soyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania.nD - 1,5539.
Esimerkki 3
Liuokseen, joka sisälsi 0,5 g 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-A,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 20 ml:ssa metanolia, lisättiin 30 ml diatsome-taanin eetteriliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia.
56835
Ylimääräinen diatsometaani ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka käsiteltiin kromatograafisesti piihapolla, jolloin saatiin 2'-metok-si-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani. n£5 - 1,5625.
Esimerkki 4
Liuokseen, joka sisälsi 1,1 g 2*-hydroksi-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 30 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,9 g p-fluorifenyylivinyyliketonia ja seosta refluk-soitiin 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetoni-tolueenis-ta ja kiteytettiin uudelleen asetonin ja tetrahydrofuraanin seoksesta, jolloin saatiin 2'-hydroksi-2-/£-(p-fluoribentsoyyli)etyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomor-_ faania. Sulamispiste 185,0 - 193,0°C (hajoaa).
Esimerkki 5
Liuokseen, joka sisälsi 1,0 g kaliumia 30 ml:ssa t-butanolia, lisättiin 3,0 g 2'-hydroksi-2-f5-fenetyyli-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaniumbromidia. Seosta refluksoitiin 10 minuuttia. Laimennettiin vedellä, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin amorfinen jäännös, joka käsiteltiin kromatograafisesti piihapolla 2'-hydroksi-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentso-morfääniksi, sulamispiste 93,5 - 104,5°C .
Esimerkki 6
Liuokseen, joka sisälsi 1,96 g 0-(p-fluoribentsoyyli)-propionihappoa 40 ml:ssa kloroformia, lisättiin 0°C:ssa 1,01 g trietyyliamiinia ja 1,09 g etyylikloori-formaattia. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, siihen lisättiin 2'-hydrok-si-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Laimennettiin kloroformilla, pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla, vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin 2’-/3-(p~fluoribentsoyyli)propionyylioksi/-2-/6-(p-fluoribentsoyyli)-propionyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania. Tämä tuote lisättiin suspensioon, jossa oli 1 g litiumalumiinihydridiä 40 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Re-aktioseosta refluksoitiin sekoittaen 6 tuntia. Ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotettiin vedellä, suodatettiin seliitin kanssa, laimennettiin vedellä, uutettiin kloroformilla, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin 2'-hyd-roksi-2-/6-(p-fluorifenyyli)-6-hydroksi-n-butyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani. Tämä yhdiste liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja tähän 12 56835 tiputettiin -5 - 0°C:ssa 8N Jones-reagenssia (kromitrioksidin, väkevän rikkihapon ja veden seos), kunnes Jones-reagenssin punainen väri ei hävinnyt kovin nopeasti. Laimennettiin jäävedellä, tehtiin emäksiseksi vesipitoisella ammaiakilla, uutettiin kloroformilla, pestiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin puhdisfcamatonta 2'-hydroksi-2-/y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, joka käsiteltiin kromatograafisesti piihapolla. Sulamispiste 92,0 - 104,0°C.
2 '-hydroksi-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänien valmistaminen
Seosta, joka sisälsi 2’-hydroksi-2,4,5-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (15 g) ja etikkahappoanhydridiä (35 g ), refluksoitiin 1 tunti. Etikka-happoanhydridi poistettiin, reaktioseos liuotettiin bentseeniin, pestiin natriumkarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Näin saadun asetyyliyhdisteen, syanogeenibromidin (14 g) ja kloroformin (60 ml) seosta refluksoitiin 3 tuntia, minkä jälkeen kloroformi tislattiin pois. Seokseen lisättiin 6-prosenttista suolahappoa (170 ml) ja refluksoitiin 12 tuntia. Reaktio-seos tehtiin alkaliseksi ammo· iakilla, uutettiin butanolin ja bentsee-nin seoksella, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Konsentraatti kiteytettiin asetonilla ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 2·-hydroksi-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (6,5 g). Sulamispiste: 221,6°C.
Esimerkki 7
Seosta, joka sisälsi 2'-hydroksi-2-bensyyli-2-/Y-(p-fluoribensoyyli)-n-propyyli/- 4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanibromidia (0,5 g), 10 % palladium-hiiltä (0,5 g) ja metanolia (30 ml), sekoitettiin ja siihen absorboitiin teoreettinen määrä vetyä. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin. Jäännös sekoitettiin kloroformin ja laimennetun vesipitoisen ammoniakin kanssa ja ravisteltiin huolellisesti. Kloroformikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin kormatograafisesti piihappogeelillä, jolloin saatiin 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, sp. 95 - 105°C.
Claims (2)
13 56835 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ,CH, (C H,J-C-Ar / 2 n 2n n • <2® · " / ' R2 R,0 r3 jossa Rj on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai asyyliryhmä, R2 ja R^ ovat molemmat alempi alkyyliryhmä, ja Ar on fenyyliryhmä, halogeeni-fenyyliryhmä tai alempi alkoksifenyyliryhmä ja n on 1 tai 2, tunnettu siitä, että a) 2-substituoimaton-6,7-bentsomorfaanijohdannainen, jonka kaava on / k *2 Rl 0 R3 jossa Rj, R2 ja R^ on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa jonka kaava on Hal“CH2(CnH2n)“^j_Ar (III) 0 jossa Hai on halogeeni ja Ar ja n on edellä määritelty ja jonka karbonyyli- 14 56835 ryhmä voi olla suojattu ja mahdollisesti sen jälkeen eliminoidaan suojaryhmä; b) saatetaan kaavan II mukainen 2-substituoimaton-6,7-bentsomor£aanijohdannainen reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H.C-CH-C-Ar (V)
2 II o jossa Ar on edellä määritelty, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n * 1; c) kuumennetaan tai käsitellään kvaternääristä ammoniumyhdistettä, jonka kaava on ch2ch2e · - I *2 Rt 0 r3 jossa E on fenyyliryhmä, jossa voi olla yksi tai useampi substituentti, syano-ryhmä, nitroryhmä, alempi alkanoyyliryhmä, bensoyyliryhmä, nikotinoyyli-ryhmä, (alempi)alkoksikarbonyyliryhmä tai karboksyyliryhmä, X on halogeeniatomi ja , R^, R^ ja Ar on edellä määritelty, emäksen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n * 2; d) hydrataan katalyyttisesti kvaternäärinen ammoniumyhdiste, jonka kaava on 15 56636 CH0Ar' © / 2 ,_/ \ CH-- (CH,n)-C-Ar γ0 (VII) (Sy\—\ " ' r3 R2 RjO * jossa R^, R2, R^, Ar, n ja X on edellä määritelty ja Ar' on fenyyli-ryhmä, jossa voi olla yksi tai useampi substituenttif e) asyloidaan kaavan II mukainen 2-substituoimaton-6,7-bentsomorfaani-johdannainen reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella, jonka kaava on Y-C-C H, W“Ar (VIII) Il n 2n II o o jossa Y on halogeeniatomi, alempi alkoksikarbonyylioksiryhmä tai fenyylioksikarbonyylioksiryhmä, jossa fenyyliryhmässä voi olla yksi tai useampi substituentti, ja n ja Ar on edellä määritelty, pelkistetään syntynyt yhdiste, jonka kaava on
0 O H II y,C-(CnH2n)-C"Ar /-r-n ' / R-3 R9 R-jO jossa R^, R2, R3, Ar ja n on edellä määritelty, pelkistävällä aineella ja hapetetaan syntynyt yhdiste, jonka kaava on 16 56835 CH2-(CnH2n> τ ' OH /-' R3 R2 RjO jossa R^, R2/ Rj/ Ar ja n on edellä määritelty, hapettavalla aineella? f) asyloidaan kaavan I mukainen 2-substituoitu-6,7-bensomorfaani-johdannainen, jossa R^ on vety, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on asyyliryhmä; tai g) alkyloidaan kaavan I mukainen 2-substituoitu-6,7-bensomorfaani-johdannainen, jossa R^ on vety, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on alkyyliryhmä. 17 56835 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 6,7-benzomorfanderivat med formeIn /CH2(CnH2n)-C-Ar / 1 II y-r-N 0 (I) <ö® / ' R2 R, 0 r3 där ^ är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller acylgrupp, R2 och R3 är bäda en lägre alkylgrupp, Ar är en fenylgrupp, en halogenfenylgrupp eller en lägre alkoxi-fenylgrupp och n är heltalet 1 eller 2, kännetecknat därav, att a) 2-osubstituerad-6,7-benzomorfanderivat med formeln H : f 1 R2 R,0 r3 där R^, R2 och R^ definierats tidigare omsättes med en halogenid en formeln Hal-CH0(C H. )-C-Ar (III) t n zn 11 0 där Hai är halogen och Ar och n definierats tidigare och vars karbonylgrupp kan 18 56635 vara skyddad och eventuellt därefter elimineras ekyddegruppen; b) ett 2-osubstituerat-6,7-benzomorfanderivat, med formeIn II omsättes med en förening med formeln H.C - CH - C - Ar (V)
2 II 0 där Ar definierats tidigare till en förening enligt formeln I, där n 1; c) upphetar ellerbehandlar en kvaternär ammoniumförening med formeln ch2ch2e ® / /^TN\\|CH2)3-C-Ar m) mi ° *θ R-,0 R3 där E är en fenylgrupp med en eller flere substituenter, en cyanogrupp, en nitro-grupp en lägre alkanoylgrupp, en bensoylgrupp, en nikotinylgrupp, en (lägre)alkoxi-karbonylgrupp eller en karboxylgrupp, X är en halogenatom och R^, R£» R^ och Ar definierats tidigare, upphettas eller behandlas för framställning av en förening med formeln I, där n 2; d) en kvaternär amnoniumföreningen med formeln CH2Ar’ © / ( m) χΘ Γ"' ! r2 R,0 r3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP48037333A JPS5817190B2 (ja) | 1973-03-31 | 1973-03-31 | シンキナ ４，５− ジアルキルベンゾモルフアンユウドウタイノセイホウ |
| JP3733373 | 1973-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56835B FI56835B (fi) | 1979-12-31 |
| FI56835C true FI56835C (fi) | 1980-04-10 |
Family
ID=12494691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI972/74A FI56835C (fi) | 1973-03-31 | 1974-03-29 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-benzomorfanderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3961066A (fi) |
| JP (1) | JPS5817190B2 (fi) |
| AT (1) | AT335630B (fi) |
| AU (1) | AU475932B2 (fi) |
| BE (1) | BE813096A (fi) |
| CA (1) | CA1040629A (fi) |
| CH (1) | CH594628A5 (fi) |
| CS (1) | CS183732B2 (fi) |
| DE (1) | DE2415124A1 (fi) |
| ES (1) | ES424787A1 (fi) |
| FI (1) | FI56835C (fi) |
| FR (1) | FR2223043B1 (fi) |
| GB (1) | GB1460053A (fi) |
| HU (1) | HU169133B (fi) |
| NL (1) | NL7404411A (fi) |
| NO (1) | NO142713C (fi) |
| SE (1) | SE413025B (fi) |
| SU (1) | SU591141A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA742013B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4205171A (en) * | 1976-01-12 | 1980-05-27 | Sterling Drug Inc. | Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines |
| CN111978252A (zh) * | 2019-05-21 | 2020-11-24 | 复旦大学 | 手性苯并吗吩烷类衍生物及其制备方法和在药学上的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639407A (en) * | 1965-05-05 | 1972-02-01 | Geigy Chem Corp | Novel 1 2 3 4 5 6-hexahydro-6-phenyl-2 6-methano-3-benzazocines |
| US3833595A (en) * | 1968-12-26 | 1974-09-03 | Sumitomo Chemical Co | 2-aroylalkyl benzomorphans |
| US3700734A (en) * | 1969-01-23 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | 2{40 -hydroxy-2,3,5-trimethyl-6,7-benzomorphan |
| US3793332A (en) * | 1972-05-22 | 1974-02-19 | Sumitomo Chemical Co | 2-cyano alkylbenzomorphan derivatives and salts thereof |
-
1973
- 1973-03-31 JP JP48037333A patent/JPS5817190B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-03-27 CS CS7400002207A patent/CS183732B2/cs unknown
- 1974-03-28 DE DE2415124A patent/DE2415124A1/de not_active Ceased
- 1974-03-29 CA CA196,327A patent/CA1040629A/en not_active Expired
- 1974-03-29 US US05/456,268 patent/US3961066A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-29 SU SU742013211A patent/SU591141A3/ru active
- 1974-03-29 FI FI972/74A patent/FI56835C/fi active
- 1974-03-29 AT AT259274A patent/AT335630B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-03-29 ES ES424787A patent/ES424787A1/es not_active Expired
- 1974-03-29 AU AU67352/74A patent/AU475932B2/en not_active Expired
- 1974-03-29 BE BE142683A patent/BE813096A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-29 SE SE7404277A patent/SE413025B/xx unknown
- 1974-03-29 FR FR7411409A patent/FR2223043B1/fr not_active Expired
- 1974-03-29 CH CH443174A patent/CH594628A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-29 HU HUSU854A patent/HU169133B/hu unknown
- 1974-03-29 ZA ZA00742013A patent/ZA742013B/xx unknown
- 1974-03-29 NO NO741126A patent/NO142713C/no unknown
- 1974-04-01 GB GB1432074A patent/GB1460053A/en not_active Expired
- 1974-04-01 NL NL7404411A patent/NL7404411A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA259274A (de) | 1976-07-15 |
| ZA742013B (en) | 1975-03-26 |
| NL7404411A (fi) | 1974-10-02 |
| JPS49124069A (fi) | 1974-11-27 |
| FR2223043B1 (fi) | 1977-07-01 |
| SU591141A3 (ru) | 1978-01-30 |
| CA1040629A (en) | 1978-10-17 |
| GB1460053A (en) | 1976-12-31 |
| US3961066A (en) | 1976-06-01 |
| HU169133B (fi) | 1976-09-28 |
| AU475932B2 (en) | 1976-09-09 |
| JPS5817190B2 (ja) | 1983-04-05 |
| NO741126L (no) | 1974-10-01 |
| CH594628A5 (fi) | 1978-01-13 |
| AU6735274A (en) | 1975-10-09 |
| CS183732B2 (en) | 1978-07-31 |
| BE813096A (fr) | 1974-09-30 |
| NO142713C (no) | 1980-10-01 |
| FR2223043A1 (fi) | 1974-10-25 |
| ES424787A1 (es) | 1976-11-16 |
| SE413025B (sv) | 1980-03-31 |
| DE2415124A1 (de) | 1974-10-10 |
| FI56835B (fi) | 1979-12-31 |
| NO142713B (no) | 1980-06-23 |
| AT335630B (de) | 1977-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3775422A (en) | Unsymmetrical 1,4-dihydro-4-aryl-nicotinate esters | |
| US3238215A (en) | 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines | |
| US3354174A (en) | 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines | |
| US3962258A (en) | 1,2,3,4,6,7,12,12B-Octahydro-2-benzamidoindolo[2,3-a]quinolizine | |
| PL97194B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin | |
| FI56835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-benzomorfanderivat | |
| JPH08268983A (ja) | 中間体として有用なアニリン誘導体 | |
| PL93755B1 (en) | New pyrido%1,2a<-pyrimidine-derivatives[au6670474a] | |
| US3560503A (en) | Di-lower alkyl-substituted octahydropyrazinopyrimidinones | |
| US3394181A (en) | Phenoxy-lower-alkyl-amidoximes and phenylamino-lower-alkyl-amidoximes | |
| US3939165A (en) | 5,6,6A,6B,7,8-Hexahydrobenz[a]phenanthridine hydrochloride | |
| US3931230A (en) | 3-Substituted isotryptamine derivatives and process for their production | |
| US3984412A (en) | Amino derivatives of pyrido[2,3-b]pyrazine carboxylic acids and esters | |
| US3966938A (en) | Treatment of thrombosis and the inhibition of blood platelet aggregation | |
| US4375471A (en) | 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| US3932384A (en) | Dibenzazecines | |
| US3531467A (en) | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrahydro - 5 - aryl - 1h - 1,4 - benzodiazepine derivatives | |
| US3875176A (en) | 2-benzoyl -3-amino-pyridines | |
| US3991082A (en) | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers | |
| US4014885A (en) | Anti-leukemic oxygenated benzo[c]phenanthridine compounds | |
| US4244869A (en) | Benzodiazepine derivatives and process of making them | |
| US3970663A (en) | Certain amino-nicotinamide derivatives | |
| US3504015A (en) | N-(2-aroylphenyl)glycine derivatives | |
| US4028364A (en) | 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl-diphenyl-alkanones and related compounds | |
| US3946111A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1 or 2-mono and dialkyl substituted thienobenzopyrans and pharmacological uses thereof |