FI56835C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-benzomorfanderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-benzomorfanderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI56835C FI56835C FI972/74A FI97274A FI56835C FI 56835 C FI56835 C FI 56835C FI 972/74 A FI972/74 A FI 972/74A FI 97274 A FI97274 A FI 97274A FI 56835 C FI56835 C FI 56835C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- defined above
- benzomorphane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
ESS^l ΓβΊ ««kuulutusjulkaisu ήΞΓα lbj (11) utläggningsskrift 0D0J5 c (45^3 Len lii mycnn: Ity 10 11 1930 ' v ^ (51) Kv.ik.*/int.ci.( C 07 D 221/26 SUOMI—Fl N LAND <*) Paunttihakemus — Patanunsekning 972/7^ (22) Hakamlaplivl — Anaökningadag 29.03.7^ ^ ^ (23) AlkupUvi — Giltlghatadag 29 · 03 · 7^
(41) Tullut julkiaakai — Bllvlt offantllg 01.10.7U
Patentti-ja rekisterihallitus .... ...... ,, , , . .....
_ ' (44) Nlhtivlksipanon ja kuuLjulkalaun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.akrlftan publkarad 31.12.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 31.03.73
Japani-Japan(JP) 37333/73 (71) Sumitomo Chemical Company, Limited, No. 15, Kitahama 5-chome, Higashi-ku Osaka-shi, Osaka-fu, Japani-Japan(JP) (72) Kenji Kobayashi, Hyogo-ken, Toshitsugu Fukumaru, Kyoto-fu, Hiroyuki Mizote, Hyogo-ken, Shigeho Inaba, Hyogo-ken, Hisao Yamamoto, Hyogo-ken, Japani-Japan(JP) (7I+) Leitzinger Oy (51+) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värde-fulla 6,7-benzomorfanderivat
Keksintö koskee menetelmää farmakologisesti arvokkaiden 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on /C¥Cr,Vi-A|· / 0 f j ^
/-r N
jossa R^ on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai asyyliryhmä, R2 ja R3 ovat molemmat alempi alkyyliryhmä, ja Ar on fenyyliryhmä, halogeenifenyyliryhmä tai alempi alkoksifenyyliryhmä ja n on 1 tai 2.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat hyödyllisiä analgeettisinä (kipua lievittävinä aineina) ja antitussiivisina aineina.
56835 2 Tähän mennessä on kehitetty useita bentsomorfaanijohdannaisia tehokkaina analgeet-tisinä aineina, mutta useimmilla niillä on taipumus aiheuttaa mieltymistaipumusta ja/tai muita epäsuotuisa sivureaktioita.
Tutkimusten, joissa on esitetty sellaisia 6,7-bentsomorfaanijohdannaisia, joilla on tehokas analgeettinen reaktiivisuus ja jotka eivät aiheuta ihmisissä ja eläimissä mitään riippuvuutta lääkkeestä, tuloksena on nyttemmin havaittu, että 6,7-bentsomorfaanijohdannaisilla (I) on tehokas analgeettinen aktiivisuus ja rauhoittava vaikutus eivätkä ne aiheuta mitään riippuvuutta lääkkeestä ja ovat hyödyllisiä analgeettisina ja antitussiivisina aineina.
Oheisen keksinnön päätarkoituksena on siten tuoda esiin menetelmä 6,7-bentsomor-faanijohdannaisten (1) valmistamiseksi.
Keksinnölle kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista seu-raavat menetelmävaihtoehdot: a) saatetaan vastaava 2-substituoimaton-6,7-bentsomorfaanijohdannainen, jonka kaava on R1 0 6 jossa R^, Rj ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, reagoimaan halogenidin kanssa, joka kaava on
Hal-CH.(C H- )-C-Ar (III) 2 n Zn il 0 jossa Hai on halogeeni ja Ar ja n edellä määritelty ja jossa karbonyyliryhmä voi olla suojattu sopivalla suojaryhmällä ja haluttaessa poistetaan suojaryhmä reaktiotuotteesta.
Reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa (esimerkiksi n-heksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, kloroformi, dimetyyliformamidi, metanoli, etanoli, ieopropanoli)· Yleensä on suositeltavaa käyttää reaktiossa mukana emästä (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kaliumhydrok- 56835 ei» kalium-t-butoksidi, natriummetoksidi, fenyylilitium, natriumamidi, natrium-hydridi, pyridiini, trietyyliamiini). Reaktio tapahtuu lämpötilassa 20 - 200°C, parhaiten 150 - 170°C. Reaktiotuote eristetään helposti reaktioseoksesta tavanomaisella erotusmenettelyllä.
Mahdollisesti myöhemmin suoritettava suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa hydrolysoimalla, esimerkiksi hapon avulla (esimerkiksi suolahappo).
6.7- bentsomorfaanijohdannainen (I), jossa R^ on asyyliryhmä, voidaan valmistaa asy- ^ loimalla vastaava 6,7-bentsomorfaanijohdannainen (I), jossa R^ on vetyatomi, sinän sä normaalilla menettelyllä, esimerkiksi käsittelemällä happoanhydridillä tai hap-pohalogenidilla, kuten happokloridilla tai happobromidilla.
6.7- bentsomorfaanijohdannainen (I), jossa R^ on alkyyliryhmä, voidaan valmistaa al-kyloimalla vastaava 6,7-bentsomorfaanijohdannainen (1), jossa R^ on vetyatomi, sinänsä normaalilla menettelyllä, esimerkiksi käsittelemällä alkylointiaineella, kuten diatsometaanilla, dimetyylisulfaatilla tai alkyylihalogenidilla (esimerkiksi metyylikloridi, etyylibromidi, etyylijodidi).
6.7- bentsomorfaanijohdannaiset (I) optisesti aktiivisen isomeerin valmistamiseksi vastaava rasemaatti voidaan erottaa tavanomaisella optisella resoluutiomenetelmäl- lä.
b) saatetaan 2-substituoimaton-6,7-bentsomorfaanijohdannainen (II)» reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H_OCH-C-Ar (V)
2 II
o jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, ^ jossa n » 1. Reaktio on nk. Michael-tyyppinen additioreaktio, joka voi tapahtua helposti huoneen lämpötilassa inertissä liuottimessa (esimerkiksi metanoli, etanoli, dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani) tai käyttämällä yhdisteen (V) ylimäärää liuottimena.
c) kuumennetaan tai käsitellään kvaternäärisestä ammoniumyhdisteestä, jonka kaava on
0 y,CH2CH2E
-/ \^(CH2)3-C-Ar 5 x® r~^ i r2
Rt o r3 4 56635 jossa R^, R^, R^ ja Ar tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, E on £enyyliryhmä, jossa voi olla yksi tai useampi substituentti, syanoryhmä, nitroryhmä, alempi al-kanoyyliryhmä, bensoyyliryhmä, nikotinoyyliryhmä, (alempi)alkoksikarbonyyliryhmä tai karboksyyliryhmä, ja X on halogeeniatomi kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n 2. Reaktio tapahtuu helposti käsittelemällä vahvalla emäksellä (esimerkiksi kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, kalium-t-butoksidi, natriumme-toksidi) tai kuumentamalla korotetussa lämpötilassa.
d) hydrataan katalyyttisesti kvaternäärinen ammoniumyhdiste, jonka kaava on ® ^CHjAr’ ^r-yNVS'CH2-(CnH2n)-C-Ar <™> ©-H ' *Θ / p r2 R, 0 r3 jossa R^, R^, R^, Ar, n ja X tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja Ar' on fe-nyyliryhmä. Hydraus suoritetaan polaarisessa liuottimessa (esimerkiksi metanoli, etanoli, dimetyyliformamidi) katalyytin (esimerkiksi Raney-nikkeli, platinamusta, palladium-hiili) läsnäollessa, kunnes ekvimolaarisen vetymäärän absorboituminen on lakannut.
e) asyloidaan kaavan II mukainen 2-substituoimaton-6,7-bentsomorfaanijohdannainen, reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella, jonka kaava on Y-C-C H0 -C-Ar (VIII)
Il n2"ll o o jossa Ar ja n tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, ja Y on halogeeniatomi, alempi alkoksikarbonyylioksiryhmä tai £enyylioksikarbonyylioksiryhmä, jossa fe-nyyliryhmässä voi olla yksi tai useampi substituentti, pelkistämällä syntynyt yhdiste, jonka kaava on Π 0 « o C-(CnH2n)-C-Ar /-t-NT (IX) 0 r3 jossa R^, Rj, R^, Ar ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, pelkistävällä aineella (esimerkiksi litiumalumiinihydridi, diboraani) ja hapettamalla syntynyt 5 56835 yhdiste, jonka kaava on CH2-(CnH2n)-CH-Ar <#, " R1 0 R3 jossa R^, R^, R^, Ar ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, hapettavalla ai-- neella (esimerkiksi kromitrioksidi, mangaanidioksidi).
Lopuksi kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R^ on vety voidaan asyloida tai alkyloi-da kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi jossa on asetyyli- vastaavasti alkyyliryhmä.
Lähtöyhdiste (II) on uusi yhdiste, joka voidaan analogisesti valmistaa menetelmällä, jota on kuvattu julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, 14, 565 (1971).
Erilaisia 6,7-bentsomorfaanijohdannaisen (I) happoadditiosuoloja voidaan saada käyttämällä orgaanisia ja epäorgaanisia happoja, joita ovat esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihka-happo, glutamiinihappo, viinihappo, oksaalihappo, sitruunahappo, maitohappo, ma-leiinihappo, hydroksimaleiinihappo, glykolihappo, glukonihappo, glukuronihappo, sakkariinihappo, askorbiinihappo, fenyylietikkahappo, bentsoehappo, p-aminobent-soehappo, ftaalihappo, salisyylihappo, antraniilihappo, p-hydroksibentsoehappo, p-aminosalisyylihappo, pikoliinihappo, 3-hydroksi-2-naftoehappo, 3-indolietikka-happo, barbituurihappo, sulfamiinihappo, kiniinihappo, tropahappo, metaanisulfo-nihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, hyd-roksietaanisulfonihappo, fluorivetyhappo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodi-vetyhappo, perkloorihappo, typpihappo, rikkihappo, forsforihappo ja vastaavat.
Seuraavassa on annettu spesifisiä esimerkkejä keksinnön mukaisesti saaduista 6,7-bentsomorfaanijohdannaisista (I): 2'-hydroksi-2-/Y-p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani; 2’-hydroksi-2-/Y(o,p-difluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani; S6835 2,-hydroksi-2-/Y-(p-metoksibentsoyyli)-n-propyyli/4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani; 2,-hydroksi-2-(Y-bentsoyyli-n-propyyli)-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani; 2,-hydroksi-2-/g-(p-fluoribentsoyyli)etyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani; 2'-asetoksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani; 2’-metoksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani.
6.7- bentsomorfaanijohdannaisilla (I) ja niiden suoloilla on voimakas analgeettinen aktiivisuus, mutta niillä ei ole mitään taipumusta aiheuttaa mieltymistä.
Kun esimerkiksi 2'-hydroksi-2-/Y-(-p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli- 6.7- bentsomorfaania annettiin ihonalaisesti rotille joka päivä neljän viikon ajan, eläimillä ei kehittynyt mitään fysikaalista riippuvuutta, kuten on esitetty taulu-kossa I.
Taulukko 1
Yhdiste Annos mg/kg/päivä Pidättyvyys- 4 viikon ajan syndromi 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluori-bentsoyyli)-n-propyyli-4,5- 40 dimetyyli-6,7-bentsomorfaani
Morfiini*HC1 20 ♦++
Huomio: Wistar-lajin koirasrottien (ruumiinpaino 150 g) muodostamille eläinryhmille, joissa jokaisessa ryhmässä oli 20 koiraerottaa, annettiin ihonalaisesti koe-yhdistettä kaksi kertaa päivässä neljän peräkkäisen viikon ajan. Lääkkeen poistamisen jälkeen mitattiin ruumiinpaino seuraavana päivänä. Symbolit tarkoittavat seuraavaa: +++, voimakas pieneneminen (pienenee noin 5 Z); ++, kohtalainen pieneneminen; +, lievä pieneneminen; -, ei pienenemistä. Selvää pienenemistä pidetään osoituksena siitä, että koeyhdisteellä on narkoottinen ominaisuus.
Lisäksi esimerkiksi 2,-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dime-tyyli-6,7-bentsomorfäänillä oli tehokkaampi analgeettinen aktiivisuus kuin morfiinilla ja paljon tehokkaampi analgeettinen aktiivisuus kuin pentatsokiinilla (so. 2'-hydroksi-2-Y-metyyli-S-butenyyli-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanin), joista jälkimmäinen on eräs voimakkaimmista kaupallisista analgeettisista aineista, kuten on osoitettu taulukossa 2.
7 56835
Taulukko 2
Yhdiste ED5Q (mg/kg) 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyylij-n-propyyl i/-4 ,5-dimetyyli-6,7-bentsomor- faani 0,36
Pentatsokiini 17,5
Morfiini 1,2
Huomio: Koe perustui koeyhdisteen spesifiseen vastakkaisvaikutukseen tyypilliseen syndromiin, joka aiheutetaan injektoimalla intraperitoneaalisesti 0,6-prosenttis-ta vesipitoista etikkahappoa. Syndromille oli tunnusomaista ajoittaiset vatsan supistumiset, vartalon kiertämiset ja kääntämiset ja takaraajojen verryttämiset. Jokaisella annostasolla käytettiin viiden hiiren ryhmää. Koeyhdiste annettiin ihonalaisesti 20 mintuuttia ennen etikkahapon ruiskuttamista. Niiden hiirten lukumäärä, jotka eivät osoittaneet mitään kipureaktiota, otettiin ylös. ED^-arvo laskettiin Litchfield-Wilcoxon'in menetelmän mukaisesti.
S683S
Koetulokset
Vertailukokeissa on verrattu keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin. Yhdisteet on lueteltu alla olevassa taulukossa.
Taulukko III
No. Yhdiste A 2,3,5-trimetyyli-2'-hydroksi- U.S.A.-patentti 6,7-bensomorfaani 3 700 734 B 2'-hydroksi-2-/V-(p-fluori- FI-patenttijulkaisu bensoyyli)-n-propyyli7~5,9- 51349 dimetyyli-6,7-bensomorfaani C 21-hydroksi-2-/y-(p-fluori- FI-patenttijulkaisu bensoyyli)-n-propyylij7-5- 53313 metyyli-6,7-bensomorfaani D 21-hydroksi-2/γ-(p-fluori- Esillä oleva hakemus bensoyyli) -n-propyylii7-4,5-dimetyyli-6,7-bensomorfaani E 2'-hydroksi-2-(γ-bensoyyli-n- „ propyyli)-4,5-dimetyyli-6,7-bensomorfaani F 2'-asetoksi-2-/V-(p-fluori- „ bensoyyli)-n-propyyli7~4,5-dimetyyli-6,7-bensomorfaani G 2'-metoksi-2-/V-(p-fluori- „ bensoyyli)-n-propyyli7-4,5-dimetyyli-6,7-bensomorfaani
Yhdisteiden analgeettista vaikutusta kokeiltiin ja verrattiin, jolloin vertailukokeissa saatiin talukossa IV annetut arvot.
56835
Taulukko IV
_ o)
Sfhdiste Etikkahappo-liikehdintäkoe Bradykinin-koe
No. ED50 (m9/k9) ED50 A 5,0 B 4,0 7,0 C 2,0 6,5 D 0,36 0,80 E 1,0 2,2 F 1,4 3,2 G 2,0 5,4 1) Etikkahappo-liikehdintäkoe suoritettiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa "Folia Pharmacologica Japanica", 56, 83 (1960) H. Fujimura.
2) Bradykinin-koe suoritettiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa "Journal of Pharmacy and Pharmacology", 18, 135 (1966) G. Deffenu.
Kokeiden tulokset osoittavat, että yhdisteillä D - G on huomattavasti korkeampi analgeettinen vaikutus sekä etikkahappo-liikehdintäkokeessa että Bradykinin-kokeessa kuin vertailuyhdisteillä A - C.
10 56835
Seuraavissa esimerkeissä on esitetty käytännön suoritusmuotoja oheisesta keksinnöstä.
Esimerkki 1
Seosta, joka sisälsi 1,09 kg 2,-hydroksi-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanista, 1,10 g 1,l-etyleenidioksi-l-(p-fluorifenyyli)-4-klooributaania, 0,63 g vedetöntä natriumbikarbonaattia ja 15 ml vedetöntä dimetyyliformamidia, refluksoitiin 4 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa, laimennettiin 20 ml:11a vettä, uutettiin 20 ml:lla kloroformia, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin ruskea öljymäinen jäännös. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml metanolia, 52 ml vettä ja 1,2 ml väkevää suolahappoa. Liuosta refluksoitiin 1 tunti, laimennettiin vedellä, tehtiin emäksiseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine, joka puhdistettiin pylväskromatograafisesti piihapolla. Tällöin 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani saatiin amorfisena valkoisena kiinteänä aineena. Sulamispiste: 95,0 - 105,0°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kuin edellä: 2'-hydroksi-2-/Y-(o,p—difluoribentsoyyli)—n—propyyli—A,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani, sulamispiste 139,0 - 143,0°C, 2'-hydroksi-2-(Y-bentsoyyli-n-propyyli)-4,5-dimetyyli-6,7- bentsomorfaani , sulamispiste 60,0 - 65,0°C; 2-hydroksi-2-/Y-(p-metoksibentsoyyli)- 25 n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani, Πρ - 1,5550; 2'-hydroksi-2-/g-(p-fluoribentsoyyli)etyyli/-A,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani, sulamispiste: 185,0 - 193,0°C (hajoaa).
Esimerkki 2
Liuosta, joka sisälsi 0,5 g 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/- 4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 10 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, kuumennettiin 1 tunti 100°C:ssa. Ylimääräinen etikkahappoanhydridi haihdutettiin alipaineessa, neutralisoitiin natriumkarbonaatilla, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin 2'-asetoksi-2-/Y-(p-fluoribent- 23 soyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania.nD - 1,5539.
Esimerkki 3
Liuokseen, joka sisälsi 0,5 g 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-A,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 20 ml:ssa metanolia, lisättiin 30 ml diatsome-taanin eetteriliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia.
56835
Ylimääräinen diatsometaani ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka käsiteltiin kromatograafisesti piihapolla, jolloin saatiin 2'-metok-si-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani. n£5 - 1,5625.
Esimerkki 4
Liuokseen, joka sisälsi 1,1 g 2*-hydroksi-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 30 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,9 g p-fluorifenyylivinyyliketonia ja seosta refluk-soitiin 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetoni-tolueenis-ta ja kiteytettiin uudelleen asetonin ja tetrahydrofuraanin seoksesta, jolloin saatiin 2'-hydroksi-2-/£-(p-fluoribentsoyyli)etyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomor-_ faania. Sulamispiste 185,0 - 193,0°C (hajoaa).
Esimerkki 5
Liuokseen, joka sisälsi 1,0 g kaliumia 30 ml:ssa t-butanolia, lisättiin 3,0 g 2'-hydroksi-2-f5-fenetyyli-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaniumbromidia. Seosta refluksoitiin 10 minuuttia. Laimennettiin vedellä, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin amorfinen jäännös, joka käsiteltiin kromatograafisesti piihapolla 2'-hydroksi-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentso-morfääniksi, sulamispiste 93,5 - 104,5°C .
Esimerkki 6
Liuokseen, joka sisälsi 1,96 g 0-(p-fluoribentsoyyli)-propionihappoa 40 ml:ssa kloroformia, lisättiin 0°C:ssa 1,01 g trietyyliamiinia ja 1,09 g etyylikloori-formaattia. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, siihen lisättiin 2'-hydrok-si-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Laimennettiin kloroformilla, pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla, vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin 2’-/3-(p~fluoribentsoyyli)propionyylioksi/-2-/6-(p-fluoribentsoyyli)-propionyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania. Tämä tuote lisättiin suspensioon, jossa oli 1 g litiumalumiinihydridiä 40 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Re-aktioseosta refluksoitiin sekoittaen 6 tuntia. Ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotettiin vedellä, suodatettiin seliitin kanssa, laimennettiin vedellä, uutettiin kloroformilla, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin 2'-hyd-roksi-2-/6-(p-fluorifenyyli)-6-hydroksi-n-butyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani. Tämä yhdiste liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja tähän 12 56835 tiputettiin -5 - 0°C:ssa 8N Jones-reagenssia (kromitrioksidin, väkevän rikkihapon ja veden seos), kunnes Jones-reagenssin punainen väri ei hävinnyt kovin nopeasti. Laimennettiin jäävedellä, tehtiin emäksiseksi vesipitoisella ammaiakilla, uutettiin kloroformilla, pestiin ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin puhdisfcamatonta 2'-hydroksi-2-/y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, joka käsiteltiin kromatograafisesti piihapolla. Sulamispiste 92,0 - 104,0°C.
2 '-hydroksi-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänien valmistaminen
Seosta, joka sisälsi 2’-hydroksi-2,4,5-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (15 g) ja etikkahappoanhydridiä (35 g ), refluksoitiin 1 tunti. Etikka-happoanhydridi poistettiin, reaktioseos liuotettiin bentseeniin, pestiin natriumkarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Näin saadun asetyyliyhdisteen, syanogeenibromidin (14 g) ja kloroformin (60 ml) seosta refluksoitiin 3 tuntia, minkä jälkeen kloroformi tislattiin pois. Seokseen lisättiin 6-prosenttista suolahappoa (170 ml) ja refluksoitiin 12 tuntia. Reaktio-seos tehtiin alkaliseksi ammo· iakilla, uutettiin butanolin ja bentsee-nin seoksella, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Konsentraatti kiteytettiin asetonilla ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 2·-hydroksi-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (6,5 g). Sulamispiste: 221,6°C.
Esimerkki 7
Seosta, joka sisälsi 2'-hydroksi-2-bensyyli-2-/Y-(p-fluoribensoyyli)-n-propyyli/- 4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanibromidia (0,5 g), 10 % palladium-hiiltä (0,5 g) ja metanolia (30 ml), sekoitettiin ja siihen absorboitiin teoreettinen määrä vetyä. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin. Jäännös sekoitettiin kloroformin ja laimennetun vesipitoisen ammoniakin kanssa ja ravisteltiin huolellisesti. Kloroformikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin kormatograafisesti piihappogeelillä, jolloin saatiin 2'-hydroksi-2-/Y-(p-fluoribentsoyyli)-n-propyyli/-4,5-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, sp. 95 - 105°C.
Claims (2)
13 56835 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ,CH, (C H,J-C-Ar / 2 n 2n n • <2® · " / ' R2 R,0 r3 jossa Rj on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai asyyliryhmä, R2 ja R^ ovat molemmat alempi alkyyliryhmä, ja Ar on fenyyliryhmä, halogeeni-fenyyliryhmä tai alempi alkoksifenyyliryhmä ja n on 1 tai 2, tunnettu siitä, että a) 2-substituoimaton-6,7-bentsomorfaanijohdannainen, jonka kaava on / k *2 Rl 0 R3 jossa Rj, R2 ja R^ on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa jonka kaava on Hal“CH2(CnH2n)“^j_Ar (III) 0 jossa Hai on halogeeni ja Ar ja n on edellä määritelty ja jonka karbonyyli- 14 56835 ryhmä voi olla suojattu ja mahdollisesti sen jälkeen eliminoidaan suojaryhmä; b) saatetaan kaavan II mukainen 2-substituoimaton-6,7-bentsomor£aanijohdannainen reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H.C-CH-C-Ar (V)
2 II o jossa Ar on edellä määritelty, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n * 1; c) kuumennetaan tai käsitellään kvaternääristä ammoniumyhdistettä, jonka kaava on ch2ch2e · - I *2 Rt 0 r3 jossa E on fenyyliryhmä, jossa voi olla yksi tai useampi substituentti, syano-ryhmä, nitroryhmä, alempi alkanoyyliryhmä, bensoyyliryhmä, nikotinoyyli-ryhmä, (alempi)alkoksikarbonyyliryhmä tai karboksyyliryhmä, X on halogeeniatomi ja , R^, R^ ja Ar on edellä määritelty, emäksen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n * 2; d) hydrataan katalyyttisesti kvaternäärinen ammoniumyhdiste, jonka kaava on 15 56636 CH0Ar' © / 2 ,_/ \ CH-- (CH,n)-C-Ar γ0 (VII) (Sy\—\ " ' r3 R2 RjO * jossa R^, R2, R^, Ar, n ja X on edellä määritelty ja Ar' on fenyyli-ryhmä, jossa voi olla yksi tai useampi substituenttif e) asyloidaan kaavan II mukainen 2-substituoimaton-6,7-bentsomorfaani-johdannainen reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella, jonka kaava on Y-C-C H, W“Ar (VIII) Il n 2n II o o jossa Y on halogeeniatomi, alempi alkoksikarbonyylioksiryhmä tai fenyylioksikarbonyylioksiryhmä, jossa fenyyliryhmässä voi olla yksi tai useampi substituentti, ja n ja Ar on edellä määritelty, pelkistetään syntynyt yhdiste, jonka kaava on
0 O H II y,C-(CnH2n)-C"Ar /-r-n ' / R-3 R9 R-jO jossa R^, R2, R3, Ar ja n on edellä määritelty, pelkistävällä aineella ja hapetetaan syntynyt yhdiste, jonka kaava on 16 56835 CH2-(CnH2n> τ ' OH /-' R3 R2 RjO jossa R^, R2/ Rj/ Ar ja n on edellä määritelty, hapettavalla aineella? f) asyloidaan kaavan I mukainen 2-substituoitu-6,7-bensomorfaani-johdannainen, jossa R^ on vety, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on asyyliryhmä; tai g) alkyloidaan kaavan I mukainen 2-substituoitu-6,7-bensomorfaani-johdannainen, jossa R^ on vety, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on alkyyliryhmä. 17 56835 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 6,7-benzomorfanderivat med formeIn /CH2(CnH2n)-C-Ar / 1 II y-r-N 0 (I) <ö® / ' R2 R, 0 r3 där ^ är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller acylgrupp, R2 och R3 är bäda en lägre alkylgrupp, Ar är en fenylgrupp, en halogenfenylgrupp eller en lägre alkoxi-fenylgrupp och n är heltalet 1 eller 2, kännetecknat därav, att a) 2-osubstituerad-6,7-benzomorfanderivat med formeln H : f 1 R2 R,0 r3 där R^, R2 och R^ definierats tidigare omsättes med en halogenid en formeln Hal-CH0(C H. )-C-Ar (III) t n zn 11 0 där Hai är halogen och Ar och n definierats tidigare och vars karbonylgrupp kan 18 56635 vara skyddad och eventuellt därefter elimineras ekyddegruppen; b) ett 2-osubstituerat-6,7-benzomorfanderivat, med formeIn II omsättes med en förening med formeln H.C - CH - C - Ar (V)
2 II 0 där Ar definierats tidigare till en förening enligt formeln I, där n 1; c) upphetar ellerbehandlar en kvaternär ammoniumförening med formeln ch2ch2e ® / /^TN\\|CH2)3-C-Ar m) mi ° *θ R-,0 R3 där E är en fenylgrupp med en eller flere substituenter, en cyanogrupp, en nitro-grupp en lägre alkanoylgrupp, en bensoylgrupp, en nikotinylgrupp, en (lägre)alkoxi-karbonylgrupp eller en karboxylgrupp, X är en halogenatom och R^, R£» R^ och Ar definierats tidigare, upphettas eller behandlas för framställning av en förening med formeln I, där n 2; d) en kvaternär amnoniumföreningen med formeln CH2Ar’ © / ( m) χΘ Γ"' ! r2 R,0 r3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP48037333A JPS5817190B2 (ja) | 1973-03-31 | 1973-03-31 | シンキナ ４，５− ジアルキルベンゾモルフアンユウドウタイノセイホウ |
| JP3733373 | 1973-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56835B FI56835B (fi) | 1979-12-31 |
| FI56835C true FI56835C (fi) | 1980-04-10 |
Family
ID=12494691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI972/74A FI56835C (fi) | 1973-03-31 | 1974-03-29 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-benzomorfanderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3961066A (fi) |
| JP (1) | JPS5817190B2 (fi) |
| AT (1) | AT335630B (fi) |
| AU (1) | AU475932B2 (fi) |
| BE (1) | BE813096A (fi) |
| CA (1) | CA1040629A (fi) |
| CH (1) | CH594628A5 (fi) |
| CS (1) | CS183732B2 (fi) |
| DE (1) | DE2415124A1 (fi) |
| ES (1) | ES424787A1 (fi) |
| FI (1) | FI56835C (fi) |
| FR (1) | FR2223043B1 (fi) |
| GB (1) | GB1460053A (fi) |
| HU (1) | HU169133B (fi) |
| NL (1) | NL7404411A (fi) |
| NO (1) | NO142713C (fi) |
| SE (1) | SE413025B (fi) |
| SU (1) | SU591141A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA742013B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4205171A (en) * | 1976-01-12 | 1980-05-27 | Sterling Drug Inc. | Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines |
| CN111978252A (zh) * | 2019-05-21 | 2020-11-24 | 复旦大学 | 手性苯并吗吩烷类衍生物及其制备方法和在药学上的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639407A (en) * | 1965-05-05 | 1972-02-01 | Geigy Chem Corp | Novel 1 2 3 4 5 6-hexahydro-6-phenyl-2 6-methano-3-benzazocines |
| US3833595A (en) * | 1968-12-26 | 1974-09-03 | Sumitomo Chemical Co | 2-aroylalkyl benzomorphans |
| US3700734A (en) * | 1969-01-23 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | 2{40 -hydroxy-2,3,5-trimethyl-6,7-benzomorphan |
| US3793332A (en) * | 1972-05-22 | 1974-02-19 | Sumitomo Chemical Co | 2-cyano alkylbenzomorphan derivatives and salts thereof |
-
1973
- 1973-03-31 JP JP48037333A patent/JPS5817190B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-03-27 CS CS7400002207A patent/CS183732B2/cs unknown
- 1974-03-28 DE DE2415124A patent/DE2415124A1/de not_active Ceased
- 1974-03-29 US US05/456,268 patent/US3961066A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-29 BE BE142683A patent/BE813096A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-29 SU SU742013211A patent/SU591141A3/ru active
- 1974-03-29 ZA ZA00742013A patent/ZA742013B/xx unknown
- 1974-03-29 AU AU67352/74A patent/AU475932B2/en not_active Expired
- 1974-03-29 FI FI972/74A patent/FI56835C/fi active
- 1974-03-29 AT AT259274A patent/AT335630B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-03-29 CH CH443174A patent/CH594628A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-29 SE SE7404277A patent/SE413025B/xx unknown
- 1974-03-29 CA CA196,327A patent/CA1040629A/en not_active Expired
- 1974-03-29 FR FR7411409A patent/FR2223043B1/fr not_active Expired
- 1974-03-29 HU HUSU854A patent/HU169133B/hu unknown
- 1974-03-29 ES ES424787A patent/ES424787A1/es not_active Expired
- 1974-03-29 NO NO741126A patent/NO142713C/no unknown
- 1974-04-01 GB GB1432074A patent/GB1460053A/en not_active Expired
- 1974-04-01 NL NL7404411A patent/NL7404411A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1460053A (en) | 1976-12-31 |
| AT335630B (de) | 1977-03-25 |
| AU6735274A (en) | 1975-10-09 |
| FI56835B (fi) | 1979-12-31 |
| ATA259274A (de) | 1976-07-15 |
| JPS49124069A (fi) | 1974-11-27 |
| SE413025B (sv) | 1980-03-31 |
| CS183732B2 (en) | 1978-07-31 |
| NL7404411A (fi) | 1974-10-02 |
| US3961066A (en) | 1976-06-01 |
| CA1040629A (en) | 1978-10-17 |
| AU475932B2 (en) | 1976-09-09 |
| BE813096A (fr) | 1974-09-30 |
| SU591141A3 (ru) | 1978-01-30 |
| NO741126L (no) | 1974-10-01 |
| FR2223043A1 (fi) | 1974-10-25 |
| DE2415124A1 (de) | 1974-10-10 |
| NO142713C (no) | 1980-10-01 |
| ES424787A1 (es) | 1976-11-16 |
| JPS5817190B2 (ja) | 1983-04-05 |
| ZA742013B (en) | 1975-03-26 |
| HU169133B (fi) | 1976-09-28 |
| FR2223043B1 (fi) | 1977-07-01 |
| CH594628A5 (fi) | 1978-01-13 |
| NO142713B (no) | 1980-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3775422A (en) | Unsymmetrical 1,4-dihydro-4-aryl-nicotinate esters | |
| US3354174A (en) | 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines | |
| US3962258A (en) | 1,2,3,4,6,7,12,12B-Octahydro-2-benzamidoindolo[2,3-a]quinolizine | |
| PL97194B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin | |
| FI56835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-benzomorfanderivat | |
| JPH08268983A (ja) | 中間体として有用なアニリン誘導体 | |
| PL93755B1 (en) | New pyrido%1,2a<-pyrimidine-derivatives[au6670474a] | |
| US3394181A (en) | Phenoxy-lower-alkyl-amidoximes and phenylamino-lower-alkyl-amidoximes | |
| US3939165A (en) | 5,6,6A,6B,7,8-Hexahydrobenz[a]phenanthridine hydrochloride | |
| US3931230A (en) | 3-Substituted isotryptamine derivatives and process for their production | |
| US3984412A (en) | Amino derivatives of pyrido[2,3-b]pyrazine carboxylic acids and esters | |
| US3953449A (en) | 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates | |
| US3966938A (en) | Treatment of thrombosis and the inhibition of blood platelet aggregation | |
| US4375471A (en) | 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| US3932384A (en) | Dibenzazecines | |
| US3531467A (en) | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrahydro - 5 - aryl - 1h - 1,4 - benzodiazepine derivatives | |
| US3974169A (en) | α-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]phenylacetic acid dihydrochloride Hemihydrate | |
| Kametani et al. | Syntheses of benzomorphan and related compounds. Part III. An alternate synthesis of 3‐substituted‐1, 2, 3, 4, 5, 6‐hexahydro‐8‐hydroxy‐2, 6‐methano‐6, 11‐dimethyl‐3‐benzazocine | |
| US3875176A (en) | 2-benzoyl -3-amino-pyridines | |
| US3954754A (en) | 3-Hydrazino-cycloalkyl[c]pyridazines | |
| US3991082A (en) | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers | |
| US4244869A (en) | Benzodiazepine derivatives and process of making them | |
| US3970663A (en) | Certain amino-nicotinamide derivatives | |
| US3903093A (en) | 2-({62 -Alkyl thioethyl)-6,7-benzomorphans | |
| US3504015A (en) | N-(2-aroylphenyl)glycine derivatives |