FI113179B - Anomeeriset fluoriribosyyliamiinit - Google Patents
Anomeeriset fluoriribosyyliamiinit Download PDFInfo
- Publication number
- FI113179B FI113179B FI944281A FI944281A FI113179B FI 113179 B FI113179 B FI 113179B FI 944281 A FI944281 A FI 944281A FI 944281 A FI944281 A FI 944281A FI 113179 B FI113179 B FI 113179B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction product
- mixture
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Noodles (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
11317S
Anomeeriset fluoriribosyyliamiinit Tämä keksintö kohdistuu farmaseuttisen ja orgaanisen kemian alueelle, ja tarjoaa uusia anomeerisiä 5 2,2-difluoriribosyyliatsidi-välituotteita ja 2,2-difluori- ribosyyliamiini-välituotteita, joista kumpikin on käyttökelpoinen valmistettaessa 2'-deoksi-2',2’-difluorinukleo-sideja. Keksintö kohdistuu edelleen menetelmään välituotteiden ja farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmis-10 tamiseksi.
Menetelmät 2'-deoksinukleosidien valmistamiseksi käytettäviksi virustenvastaisina ja kasvaintenvastaisina aineina ovat yleisesti tunnettuja farmaseuttisen kemian alalla. Tyypillisesti tunnetussa tekniikassa esitetään, 15 että 2'-deoksinukleosideja voidaan valmistaa ensin valmistamalla haluttu hiilihydraatti, valmistamalla itsenäisesti haluttu emäs, ja kondensoimalla nämä kaksi komponenttia halutun tuotteen muodostamiseksi; katso esim. US-patentti no 5 118 820.
20 Tarkemmin US-patentissa no 4 965 374 kuvataan suo jattujen 2,2,-difluorilaktoni-välituotteiden, joilla voi . olla aina kaksi kiraalisuuskeskusta, valmistus. Eräs täl- , lainen välituote, jolla on kiraalisuuskeskus, koostuu • * » *;*’ erytro- ja treo-enantiomeereistä, joilla on kaavat :·’ : 25 po”1/0n\ PO-! /°n.
ja if-T
PO F H F
: ' ; 30 (erytro) (treo) joissa P on suojaryhmä. Patentin mukaan erytro-enantio-meeri on edullisempi, koska se tarjoaa hiilihydraatin, jolla on luonnossa esiintyvän riboosin stereokemia. Hii-: ; 35 lihydraatti, jolla on luonnossa esiintyvän riboosin ste- 113179 2 reokemia, on suositeltavampi, koska näin saadaan lopputuotteina nukleosideja, joilla on huomattavasti suurempi biologinen aktiivisuus.
Toisella välituotteella, joka esitetään US-paten-5 tissa 4 965 374, on kolmas kiraalinen keskus, joka muodostuu anomeeriseen C-l-hiiliatomiin, kun laktonin karbonyy-liosa muutetaan vastaavaksi alkoholiksi. Saadut kaksi ano-meeriä haluttuun erytro-konfiguraatioon identifioidaan a- ja β-anomeereiksi, joilla on kaavat 10
PO—I ? PO—1 OH
TÖ- · löi
PO F p5J
(alfa) (beeta) 15 Tässä menetelmässä, jossa valmistetaan 2,2-difluo-rinukleosideja, hydroksiryhmä 1-asemassa korvataan lopuksi heterosyklisellä emäksellä, kuten sytosiinilla, jolloin saadaan biologisesti aktiivisten 2'-deoksi-2', 2'-difluori-20 nukleosidien suojattuja esiasteita. Tämä β-anomeeri-esias-te on edullisempi, koska se tarjoaa, suojauksen poiston . jälkeen, 2'-deoksi-2',2'-difluorinukleosideja, joilla on huomattavasti suurempi biologinen aktiivisuus.
.’· Laajentaen 2' -deoksi-2',2' -difluorinukleosideien ·,*·: 25 valmistuksen alaa esillä oleva keksintö tarjoaa uusia vä- , .)·* lituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa 2'-deoksinukleosideja, joilla on farmakologinen vaikutus. Γ: Esille tuodaan myös käyttökelpoisia menetelmiä tällaisten uusien välituotteiden ja farmakologisesti aktiivisten ai- V. 30 neiden valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti tuodaan esiin seuraavan kaavan 1 mukaisia yhdisteitä t 113179 3 r2°—i / \ ζ f\™tNH2 »V-r
5 r2° F
tai niiden seoksia; jossa R2 on H tai kumpikin R2 on sama tai erilainen hydroksin suojaryhmä; tai niiden suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa 2'-deoksinukleosideja, joilla on farmakologinen vaikutus.
10 Esiin tuodaan myös kaavan II mukaisia yhdisteitä
r2 °1 /V
y fV^Nj II
is h)—r r2‘o f tai niiden seoksia; joissa kumpikin R2’ on sama tai erilainen hydroksin suojaryhmä. Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa 20 2'-deoksinukleosidej a.
Esillä oleva keksintö tuo edelleen esiin menetelmän . kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jonka me- , , netelmän mukaisesti: ; ·] a) annetaan kaavan III mukaisen yhdisteen ,·! 25 0 r2 On n.
f III
”) I
R2 0 F
: · : 30 , , tai sen seoksen; jossa R1 on poistuva ryhmä; ja R2' on yllä määritelty; reagoida atsidinukleofiilin kanssa; b) pelkistetään vaiheen a) reaktiotuote; ja c) mahdollisesti muodostetaan suola vaiheen b) ; ; 35 reaktiotuotteesta.
113179 4
Esillä oleva keksintö tuo myös esiin menetelmän kaavan V mukaisen yhdisteen R4
5 JL V
S'S— R3
kJ
O N
R20-j’
W
r2o f 15 jossa R2 on yllä määritelty; R3 on H, C^-alkyyli, bromi, kloori, fluori tai jodi; ja R4 on NH2 tai OH (tai sen tau-tomeeri); tai sen suolan valmistamiseksi, minkä menetelmän mukaisesti toistetaan yllä kuvattu menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ja edelleen 20 d) kondensoidaan kaavan I mukainen yhdiste kaavan VI mukaisella asyklisellä yhdisteellä ' ’ R3
0: 5 I
. . 25 R50-CH=C-C-N=C=0 VI
‘ · ·’ »
O
jossa R3 on yllä määritelty ja R5 on Cj^-alkyyli; > * » 30 e) syklisoidaan vaiheen d) reaktiotuote; f) mahdollisesti poistetaan suojaus vaiheen e) : reaktiotuotteesta; ’·.** g) mahdollisesti muutetaan 4-aseman hydroksiryhmä : vaiheen f) reaktiotuotteessa amiiniryhmäksi; ja . ... 35 h) mahdollisesti vaiheen g) reaktiotuote muutetaan suolaksi.
113179 5
Termillä "C1.4-alkyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haarautunutta alifaattista ketjua, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyli, n-butyyliä, isobutyyliä, sek-butyyliä ja 5 tert-butyyliä.
Termillä "tai sen seos" tarkoitetaan tässä kuvatun tietyn yhdisteen, jossa on yksi tai useampi kiraalinen keskus, useampaa kuin yhtä stereokemiallista konfiguraatiota .
10 Esillä oleva keksintö kohdistuu uusiin välituot teisiin, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa 2'-deoksinukleosideja, joilla on farmakologista vaikutusta.
Esillä olevassa menetelmässä käyttökelpoisia lähtö- 15 aineita edustavat kaavan III mukaiset yhdisteet R °1 \ V ^A,V/‘R1 111 r2'o. f tai niiden seos; jossa R1 on poistuva ryhmä; kumpikin R2’ on sama tai erilainen hydroksin suojaryhmä.
Termi "tai sen tautomeeri" osoittaa, että substi-: 25 tuentti R4 kaavan V mukaisissa yhdisteissä (OH tai NH2) on ' tasapainossa sen tunnistetun tautomeerisen muodon kanssa.
Esimerkiksi on ymmärrettävää, että tietyn kaavan V mukai-: sen yhdisteen hydroksisubstituentti R4 on tautomeerisessä suhteessa tämän yhdisteen ketomuodon kanssa.
30 Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmällä, jonka Chou et ai. ovat kuvanneet US-paten-tissa nro 4 965 374. Tämä patentti, suhteessa kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistukseen, on tähän sisällytet-• ty viitteenä.
113179 6
Sopivia poistuvia ryhmiä R1 kaavan III mukaisissa yhdisteissä ovat sulfonaatit, kuten metaanisulfonaatti, 4-bromibentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti, etaani-sulfonaatti, isopropaanisulfonaatti, 4-metoksibentseeni-5 sulfonaatti, 4-nitrobentseenisulfonaatti, 2-klooribentsee- nisulfonaatti, triflaatti ja vastaavat, halogeenit, kuten jodi, bromi, kloori ja vastaavat, ja muut vastaavat poistuvat ryhmät. Edullinen poistuva ryhmä on triflaatti, kun taas metaanisulfonaatti ja bromi ovat erityisen edullisia. 10 Kaavojen II, III, IV R2-substituentit ja kaavojen I ja V R2-substituentit, kun R2 ei ole vety, ovat kumpikin samoja tai erilaisia hydroksin suojaryhmiä. Tällaisia suo-jaryhmiä ei tavallisesti ole lopullisessa terapeuttisessa yhdisteessä, mutta se tuodaan tarkoituksellisesti osaan 15 synteettistä menetelmää suojaamaan ryhmää, joka muutoin voisi reagoida kemiallisten käsittelyjen aikana, ja se poistetaan sitten synteesin myöhemmässä vaiheessa. Lukuisia reaktioita tällaisten suojaryhmien muodostamiseksi ja poistamiseksi on kuvattu lukuisissa vakioteoksissa, joi-20 hin kuuluvat esimerkiksi "Protective Groups in Organic Chemistry" 7, Plenum Press (Lontoo ja Neww York, 1973); . Green Th. W., "Protective Groups in Organic Synthesis" 7,
Wiley (New York, 1981); ja "The Peptides" 7, Voi. I, Schrooder ja Lubke, Academic Press (Lontoo ja New York, '1 25 1965).
Vaikka Chou et ai. yllä esittävät, että bentsoyyli f on edullisin hydroksin suojaryhmä, muitakin suojaryhmiä ;: voidaan käyttää. Tällaisia vaihtoehtoisia ryhmiä ovat es terin muodostavat ryhmät kuten formyyli, asetyyli, substi- ,. 30 tuoitu asetyyli, propionyyli, butanoyyli, pivaloyyliamido, • , 2-klooriasetyyli, substituoitu bentsoyyli, fenoksiasetyy- • li, metoksiasetyyli, ja vastaavat, karbonaattijohdannaiset, kuten fenoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, t-butoksi- • · karbonyyli, vinyylioksikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksi- , , , 35 karbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli ja vastaavat, alkyyli- I » » • » 113179 7 eetterin muodostavat ryhmät kuten bentsyyli, difenyylime-tyyli, trifenyylimetyyli, t-butyyli, metoksimetyyli, tet-rahydropyranyyli, allyyli, tetrahydrotienyyli, 2-metoksi-etoksimetyyli, ja vastaavat, ja silyylieetterin muodosta-5 vat ryhmät kuten trialkyylisilyyli, trimetyylisilyyli, isopropyylidialkyylisilyyli,alkyylidi-isopropyylisilyyli, tri-isopropyylisilyyli, t-butyylidialkyylisilyyli ja vastaavat, ja karbamaatit kuten N-fenyylikarbamaatti ja N-imidatsoyylikarbamaatti ja vastaavat. Näistä bentsoyyli 10 ja t-butyylidimetyylisilyyli ovat edullisia.
Kuten yllä kuvattiin, aaltoviivat kaavojen I, II, III, ja VII 1- ja 3-asemissa osoittavat, että näiden yhdisteiden stereokemia voi vaihdella. Kunkin näiden kaavojen edustaman yhdisteen kaikkien konfiguraatioiden usko-15 taan olevan käyttökelpoisia, ja yhdisteen stereokemiaa ei ole tarkoitettu rajoittamaan esillä olevaa keksintöä. Kuitenkin edullisella lähtöaineella yleensä on luonnossa esiintyvän riboosin, joka on kuvattu kaavassa IV, stereo-kemia 20 R2'0-|^/°\. 11 v h f) «Sj j/L iv
R2’0 F
•, ’* 25 jossa R1 ja R2’ ovat yllä määriteltyjä.
:* Uusia kaavan II mukaisia välituotteita valmistetaan antamalla kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida ekvimo-laarisen tai ylimäärän kanssa atsidinukleofiiliä. Tyypillisiä atsidinukleofiilejä ovat alkalimetalliatsidit, kuten 30 litiumatsidi, natriumatsidi, kaliumatsidi ja vastaavat, kvaternaariset amiiniatsidit kuten tetrabutyyliammoniumat-sidi ja vastaavat, ja tetrametyyliguanidiniumatsidi (TGMA). Litiumatsidi ja TGMA ovat edullisia. Tämä reaktio : on kuvattu alla reaktiossa I.
113175 8
Reaktio I
p2 °l /°\ R2 On /°\ ν-Γ'—- O™”·
r2'° F R2'0 F
Kaava III Kaava II
joissa R1 ja R2 ovat yllä määriteltyjä.
10 Tämä reaktio suoritetaan yhden tai useamman sopivan liuottimen läsnäollessa lämpötilassa, joka vaihtelee välillä 25 - 100 "C, inertissä ilmakehässä. Sopivia liuottimia ovat aproottisen liuottimet, N,N-dimetyyliformamidin (DMF) ollessa edullinen, kun käytetään litiumatsidia atsi-15 dinukleofiilina, ja kloroformi on edullinen TGMA:n kanssa.
Alan ammattilainen tietää, mikä on riittävä aika, joka tarvitaan näiden reaktioiden loppuunsaattamiseen. Vaikkakin kromatografiset tutkimusmenetelmät, kuten TLC ja HPLC auttavat määrittämään näiden reaktioiden loppumisen, 20 ne ovat yleensä lopussa muutamasta tunnista 10 tuntiin.
Reaktiossa I kaavan II mukaisten yhdisteiden ste-reokemia määräytyy pääasiassa valitun kaavan III mukaisen lähtöaineen mukaan. Kun valitaan kaavan III mukaisen yhdisteen α-anomeeri lähtöaineeksi, ja sen annetaan reagoida 25 atsidinukleofiilin kanssa yllä kuvatulla tavalla, saadulla kaavan II mukaisella yhdisteellä on käytännöllisesti katsoen β-konfiguraatio. Vastaavasti kun valitaan lähtöai-. . neeksi kaavan III mukaisen yhdisteen β-anomeeri, saadulla tuotteella on käytännöllisesti katsoen a-konfiguraatio. 30 Täten kaavan II mukaisten yhdisteiden a-anomeereillä, β-anomeereillä ja a-, β-seoksilla on kullakin tärkeä osa » ; esillä olevassa keksinnössä.
3-asemassa suojatun hydroksin stereokemia määräytyy myös lähtöaineen stereokemian perusteella. Niinpä, jos 35 lähtöaineella on erytro-konfiguraatio 3-asemassa suojatus- 113179 9 sa hydroksisubstituentissa ja α-konfiguroitunut poistuva ryhmä 1-asemassa, saadulla kaavan II mukaisella atsidilla on sama stereokemia C-3-keskuksessa, mutta la-sijoittunut poistuva ryhmä on korvautunut Ιβ-aseman atsidoryhmällä.
5 Niinpä esillä oleva keksintö pitää sisällään kaavan II mukaiset diastereomeeriset yhdisteet, joilla on erytro-konfiguraatio, treo-konfiguraatio ja näiden yhdistelmät 3-asemassa, ja erilaiset yllä kuvatut 1-aseman konfiguraa-tiot ja niiden seokset.
10 Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa 2'-deoksinukleosideja, joilla on muun muassa farmakologista aktiivisuutta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan pelkistämällä atsidoryhmä kaavan II mukaisissa yhdisteissä, jol-15 loin saadaan vastaava amiini. Tämä reaktio, joka on kuvattu alla reaktiossa II, toteutetaan jollakin lukuisista or- » gaanisen kemian ammattilaisen tuntemista pelkistysreaktioista. Kuitenkin katalyyttinen pelkistys on suositeltava.
Reaktio II
20 0 0 r2’°1/ X. R20-| \ PVWN3 ζ F//w'NH2 2h)-Γ " H?-\
• R2 O F r20 F
25
Kaava II Kaava I
tai sen seos; joissa R2 ja R2 ovat yllä määriteltyjä; tai ; kaavan I mukaisen yhdisteen suola.
Reaktiossa II kaavan II mukainen yhdiste (reaktion 30 I tuote) hydrataan katalyyttisesti sopivan liuottimen tai , liuottimien seoksen läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yh disteeksi.
Sopivia hydrauskatalyyttejä ovat jalometallit ja oksidit, kuten palladium, platina ja rhodiumoksidi kanta-35 jalla, kuten hiilellä tai kalsiumkarbonaatilla. Kuitenkin 113179 10 palladium-hiilellä ja palladium-kalsiumkarbonaatilla ovat suositeltavia.
Tämän reaktion liuottimet ovat sellaisia liuottimia tai liuottimien seoksia, jotka pysyvät inertteinä reaktion 5 kuluessa. Tyypillisesti alkoholit, ja erityisesti etyyliasetaatti ovat sopivia liuottimia.
Tässä vaiheessa käytettävän lämpötilan tulee olla riittävä saamaan hydrausreaktio loppuun. Tyypillisesti ympäristön lämpötila on riittävä ja edullinen.
10 Alan ammattilainen havaitsee, että tämä reaktio voidaan suorittaa paineessa, joka vaihtelee noin välillä 20 - 60 psi. Jos reaktiota ei suoriteta ympäristön paineessa, noin 40 psi:tä on suositeltava.
Reaktion II tuote säilyttää oleellisesti lähtöai-15 neen 3-aseman stereokemian. Niinpä, jos kaavan II mukaisella yhdisteellä on 3-asemassa erytro-konfiguraatio, reaktiosta II saatavalla kaavan I mukaisella tuotteella on oleellisesti sama konfiguraatio. Koska reaktion I lähtöaineen 3-aseman stereokemia käytännöllisesti katsoen säilyy 20 sen reaktiotuotteessa, edullinen erytro-konfiguraatio 3-aseman substituenteissa voidaan käytännöllisesti katsoen . säilyttää reaktiossa I ja reaktiossa II kuvattujen proses- , . sien läpi.
·’ Esillä olevan menetelmän (Reaktio II) toisessa 25 vaiheessa tuotteella on käytännöllisesti katsoen suhtees- . : sa 1:1 a- ja β-konfiguroituneita anomeerejä huolimatta ,reagoivan aineen II stereokemiasta. Kuitenkin alan ämmät-; : tilainen osaa erottaa edullisen β-anomeerin käyttäen ta vanomaisia menetelmiä. Niinpä reaktion II uusilla reaktio-30 tuotteilla, kaavan I mukaisilla yhdisteillä, voi olla erilaisia stereokemiallisia konfiguraatioita, mutta kaavan I mukainen yhdiste, jolla on 1-asemassa β-konfiguraatio ja 3-asemassa erytro-konfiguraatio, on edullisin.
Kuten yllä mainittiin, esillä oleva keksintö pitää ·’; 35 sisällään myös kaavan I mukaisten yhdisteiden suolamuodon.
113179 11
Niinpä kaavan I mukaisten yhdisteiden voidaan antaa reagoida minkä tahansa lukuisista epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista kanssa happoadditiosuolan muodostamiseksi. Yleisesti käytettyjä happoja happoadditiosuolojen muodos-5 tamiseksi ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo ja vastaavat, ja orgaaniset hapot kuten p-tolueenisulfonihap-po, metaanisulfonihappo, oksaalihappo, p-bromifenyylisul-fonihappo, hiilihappo, sukkiinihappo, sitruunahappo, bent-10 soehappo, etikkahappo ja vastaavat. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaatti, sulfiitti, bisulfiitti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, di-vetyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bro-midi, jodidi, asetaatti, propionaatti, dekanoaatti, kapry-15 laatti, akrylaatti, formaatti, isobutyraatti, kaproaatti, heptanoaatti, propiolaatti, oksalaatti, malonaatti, sukki-naatti, suberaatti, sebakaatti, fumaraatti, maleaatti, butyyni-1,4-dioaatti, heksyyni-1,6-dioaatti, bentsoaatti, klooribentsoaatti, metyylibentsoaatti, dinitrobentsoaatti, 20 hydroksibentsoaatti, metoksibentsoaatti, ftalaatti, sulfo- naatti, ksyleenisulfonaatti, fenyyliasetaatti, fenyylipro-; pionaatti, fenyylibutyraatti, sitraatti, laktaatti, gamma- hydroksibutyraatti, glykollaatti, tartraatti, metaanisul-*, fonaatti, propaanisulfonaatti, naftaleeni-l-sulfonaatti, • 25 naftaleeni-2-sulfonaatti, mandelaatti ja vastaavat. Edul- lisiä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka on muodos-tettu mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon ja bromive-
• I
,· '· tyhapon kanssa, ja sellaiset, jotka on muodostettu orgaa nisten happojen, kuten maleiinihapon ja metaanisulfoniha-30 pon kanssa. Edullisista hapoista kloorivetyhappo on eri-tyisen edullinen.
, Hydroksin suojaryhmät R2 kaavan I yhdisteissä voi- [ daan poistaa (suojauksen poisto, hydraus mukaan lukien) ennen alla kuvattua syklisointiprosessia tai sen jälkeen.
; : : 35 Kun suojauksen poisto tapahtuu ennen syklisointia, suo- I i · 113179 12 jauksenpoistovaihe voidaan suorittaa samassa astiassa kuin yllä kuvatut vaiheet a) ja b). Suojauksen poisto suoritetaan käyttäen alalla hyvin tunnettuja menetelmiä, jolloin saadaan kaavan Ib mukaisia yhdisteitä:
5 /V
H0— / \ y fS/wnH2 Ib H?—Γ
10 HO F
tai niiden seos; tai niiden suola.
Edullisesti kaavan Ib yhdisteet valmistetaan suoloina käsittelemällä kaavan Ia mukaista yhdistettä 15 R2 O-i / X.
y fV^nh2 Ia “)—Γ
R2 0 F
20 tai sen seosta, jossa R2 on yllä määritelty, sopivassa liuottimessa tai liuottimien seoksessa vedettömällä hapolla, kuten vedettömällä bromivetyhapolla tai vastaavalla • t Ϊ I · suolan muodostamiseksi.
v Sopivia liuottimia tai liuottimien seoksia ovat , i 25 sellaiset, jotka pysyvät inertteinä kaavan Ib mukaisten [*' yhdisteiden valmistuksen aikana. Dikloorimetaani on edul- !:* lisin.
·’; Tyypillisesti kaavan Ib mukaisten yhdisteiden valmistus suoritetaan ympäristön lämpötilassa. Kuitenkin tä- V. 30 män reaktion optimilämpötilan alan ammattilainen löytää • t helposti.
Alan ammattilainen havaitsee myös kuinka paljon » • aikaa tarvitaan kaavan Ib mukaisten yhdisteiden valmista- ‘ : miseksi kaavan Ia mukaisista yhdisteistä. Yleensä tämä
* < I
113179 13 reaktio on lopussa ajassa noin muutamasta tunnista noin 10 tuntiin.
Valmistettaessa kaavan Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä menetelmät voidaan suorittaa itsenäisinä vaiheina, joissa 5 kunkin vaiheen reaktiotuote eristetään ja puhdistetaan, tai edullisesti suoritetaan in situ menetelmänä, jossa kumpikin vaihe menetelmästä suoritetaan peräkkäin samassa astiassa.
Toisena esillä olevan keksinnön piirteenä 2’-deok-10 sinukleosidejä valmistetaan menetelmällä, jolla valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, ja jota seuraavat lisä-vaiheet .
2'-deoksinukleosidia voidaan valmistaa kondensoi-malla kaavan Ia tai Ib mukainen anomeerinen amiini, tässä 15 yhdessä esitettyinä kaavan I mukaisina yhdisteinä, akry-loyyli- tai akryyliamiinijohdannaisen kanssa ja syklisoi-malla kondensaatiovaiheen reaktiotuote, jolloin saadaan luonnollinen tai ei-luonnollinen emäs kondensoituna kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa. Esillä olevan menetelmän tämä 20 piirre on hyvin tunnettu alalla, ja sen ovat kuvanneet esimerkiksi Cusack, et ai., J. Chem. Soc. Perkin I, 1.:73 -. 81 (1974); Cusack, et ai., Chemical Communications, 190 - 191 (1971); ja Lofthouse, et ai., J. Chem. Soc. Perkin I, ·; 9:997 - 1002 (1977).
25 Edullisesti kaavan I mukainen anomeerinen amiini on : suojatussa muodossa (jolloin kaikki R2-ryhmät ovat suojat- tuja hydroksiryhmiä) ennen kondensaatiovaihetta. Sykli-: : soinnin jälkeen reaktiotuotteesta mahdollisesti poistetaan suojaus tavanomaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä, 30 mahdollisesti aminoidaan syklisoidun emäksen 4-asema, ja aminointivaiheen tuotteesta mahdollisesti valmistetaan suola tunnetuilla menetelmillä.
Niinpä vielä eräänä esillä olevan keksinnön piirteenä on menetelmä kaavan V mukaisen yhdisteen 14 113179 R4
NfS^SV~R3
V
5 _ R20—I5 °N.
v lx 10 r2° f jossa R2 on yllä määritelty; R3 on H, C1.4-alkyyli, bromi, kloori, fluori tai jodi; ja R4 on NH2 tai OH (tai sen tau-tomeeri); tai sen suolan valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaisesti toistetaan yllä kuvatut menetelmät kaavan I 15 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ja edelleen: d) kondensoidaan kaavan I mukainen yhdiste kaavan . VI mukaisella asyklisella yhdisteellä R3 20 |
R50-CH=C-C-N=C=0 VI
i
O
• : 25 jossa R3 on yllä määritelty ja R5 on Cj^-alkyyli; ·,: e) syklisoidaan vaiheen d) reaktiotuote; f) mahdollisesti poistetaan suojaus vaiheen e) :. reaktiotuotteesta; . g) mahdollisesti muutetaan 4-aseman hydroksiryhmä 30 vaiheen f) reaktiotuotteessa amiiniryhmäksi; ja h) mahdollisesti muodostetaan suola vaiheen g) reaktiotuotteesta.
Tätä menetelmää voidaan käyttää valmistettaessa : edullisia kaavan V mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on H ja • 35 R4 on NH2.
t 15 113175
Esimerkki 1 l-a-Atsido-2-deoksi-2,2-difluori-D-ribofuranosyyli- 3,5-di-O-bentsoaatti
Liuokseen, joka sisälsi 0,2 g 2-deoksi-2,2-difluo-5 ri-D-ribofuranosyyli-3,5-di-0-bentsoyyli-l-0-p-metaanisul-fonaattia 5,0 ml:ssa DMF:a, lisättiin 0,214 g LiN3:a, ja saatua seosta kuumennettiin 70 °C:ssa öljyhauteessa ^-ilmakehässä 4 tuntia. Lähtöaine oli kokonaan kulutettu TLC:n mukaan (Si02, EtOAc/tolueeni 2:8). Reaktioseoksen annettiin 10 jäähtyä 23 °C:seen, jonka jälkeen se kaadettiin suolaliuokseen. Epäpuhdas tuote uutettiin EtOAc:lla, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin öljyksi, joka kromatografioitiin (LP-1, tolueeni), jolloin saatiin 0,129 g (73 %) väritöntä öljyä, joka kiteytyi seisotettaessa; sp. 72 - 73 °C. Hl-NMR 15 (300 MHz, DMF-dv) 6 4,66 ppm (dd, 2H, H5), 4,93 (q, 1H, H4), 5,59 (dd, J = 15,0, 6,0 Hz, 1H, H3), 6,17 (d, J = 11,0 Hz, 1H, Hl), 7,4 - 7,5 (m, 4H, Ar-meta), 7,53 - 7,64 (m, 2H, Ar-para), 7,85 - 8,0 (m, 4H, Ar-orto); FDMS 405+ (m+2), 361+ (m-N3); IR (CHC13) 2 123, 1 727, 1 317 cm'1.
20 Esimerkki 2 l-o-Atsido-2-deoksi-2,2-difluori-D-ribofuranosyyli-. 3,5-di-O-bentsoaatti
Liuokseen, joka sisälsi 0,0116 g 2-deoksi-2,2- * ' difluori-D-ribofuranosyyli-3,5-di-0-bentsoyyli-l-0-p- : 25 (p-bromibentseeni)sulfonaattia 2,0 ml:ssa DMF-d7:a, lisät tiin 0,097 g LiN3:a, ja saatua seosta kuumennettiin 70 °C:ssa öljyhauteessa N2-ilmakehässä 4 tuntia. Lähtöaine ; oli kokonaan kulutettu TLC:n mukaan (Si02, EtOAc/tolueeni 2:8). 1H-NMR-spektri osoitti päätuotteen, jota oli muodos-30 tunut > 90 %:n saannolla, olevan identtinen esimerkissä 1 eristetyn yhdisteen kanssa.
• # > * 113179 16
Esimerkki 3 l-p-Atsido-2-deoksi-2,2-difluori-D-ribofuranosyyli- 3,5-di-O-bentsoaatti
Liuokseen, joka sisälsi 0,2 g 2-deoksi-2,2-difluo-5 ri-D-ribofuranosyyli-3,5-di-0-bentsoyyli-l-0-a-metaanisul-fonaattia 5,0 ml:ssa DMF:a, lisättiin 0,214 g LiN3:a, ja saatua seosta kuumennettiin 70 °C:ssa öljyhauteessa ^-ilmakehässä 4 tuntia. Lähtöaine oli kokonaan kulutettu TLC:n mukaan (Si02, EtOAc/tolueeni 2:8). Reaktioseoksen annettiin 10 jäähtyä 23 °C:seen, jonka jälkeen se kaadettiin suolaliuokseen. Epäpuhdas tuote uutettiin EtOAcrlla, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin öljyksi, joka kromatografioitiin (LP-1, tolueeni), jolloin saatiin 0,133 g (76 %) väritöntä öljyä, joka kiteytyi seisotettaessa; sp. 63-64 °C. XH-NMR 15 (300 MHz, DMF-d7) δ 4,69 ppm (m, 2H, H5), 4,78 (m, 1H, H4), 5,79 (m, 1H, H3), 5,86 (dd, J = 5,4 Hz, 1H, Hl), 7,42 - 7,56 (m, 4H, Ar-meta), 7,59 - 7,7 (m, 2H, Ar-para), 8,01 (m, 4H, Ar-orto); FDMS 405+ (m+2), 361+ (m-N3); IR (CHC13) 2 123, 1 728, 1 452 cm-1.
20 Esimerkki 4 l-p-Atsido-2-deoksi-2,2-difluori-D-ribofuranosyyli-. 3,5-di-O-bentsoaatti I i » » 8 * , , Liuokseen, joka sisälsi 0,390 g 2-deoksi-2,2-di- \ fluori-D-ribofuranosyyli-3,5-di-0-bentsoyyli-l-a-bromidia 25 5,0 ml:ssa DMF:a, lisättiin 0,432 g LiN3:a, ja saatua seos ta kuumennettiin 70 °C:ssa öljyhauteessa N2-ilmakehässä 6 ·’ tuntia. Lähtöaine oli kokonaan kulutettu TLC:n mukaan : (Si02, EtOAc/tolueeni 2:8). Reaktioseoksen annettiin jääh tyä 23 °C:seen, jonka jälkeen se kaadettiin suolaliuok- ; 30 seen. Epäpuhdas tuote uutettiin Et0Ac:lla, kuivattiin
MgS04:lla ja väkevöitiin öljyksi, joka kromatografioitiin (LP-1, tolueeni), jolloin saatiin 0,210 g (60 %) väritöntä ’ öljyä, joka kiteytyi seisotettaessa. ^-NMR-spektri oli > » identtinen esimerkissä 3 eristetyn yhdisteen kanssa. 1 * *
4 I
113179 17
Esimerkki 5 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-Ι-α/β-atsi-do-2-deoksi-2,2-difluoririboosi 1,3 g:aan 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-5 1-metaanisulfonyylioksi-2-deoksi-2,2-difluoririboosia 10 ml:ssa DMF: a 3A:n molekyylisuolojen päällä lisättiin 0,40 g litiumatsidia. Liuosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadettiin jäihin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin Na2S04:lla ja 10 väkevöitiin tyhjiössä 40 °C:ssa, jolloin saatiin 1,1 g ot-sikkoyhdistettä. ^-NMR (300 MHz, CDC13) β-anomeerille δ 0,035 - 0,129 (m, 12H), 0,86 - 0,91 (m, 18H), 3,68 - 3,875 (multiplettien sarja, 3H, H4 ja H5), 5,04 (dd, 1H, Hl); α-anomeerille 6 0,035 - 0,129 (m, 12H), 0,86 - 0,91 15 (m, 18H), 3,68 - 3,875 (multiplettien sarja, 3H, H4 ja H5), 5,13 (dd, 1H, Hl); MS 366 (parent; t-butyylin lohkea-minen); IR (CHC13) 2 121 cm"1.
Esimerkki 6 l-a/p-Amino-2-deoksi-2,2-difluori-D-ribofuranosyy-20 li-3,5-di-O-bentsoaatti
Seosta, joka sisälsi suhteessa 1:1 a- ja β-1-atsi-. do-2-deoksi-2,2-difluori-D-ribofuranosyyli-3,5-di-0-bent- f ^ « · > · ,, soaattia (1,0 g) 20 ml:ssa EtOAcra, hydrattiin 0,05 g:11a [ 5 % Pd/CaC03:a H2-ilmakehässä 23 °C:ssa ympäristön painees- '· 25 sa. Lähtöaine oli kokonaan kulunut yhden tunnin kuluttua, li* mikä todettiin TLC:llä (Si02, EtOAc/tolueeni 2:8). Seos ||‘ suodatettiin Celiten® läpi, ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 0,91 g (97 %) väritöntä öljyä; 1H-NMR (CDC13) 6 2,22 (d, 2H, NH2), 4,30 (m, 0,66H, H5), 4,71 - 4,51 (m, V. 30 2,33H, H4' ja H5'), 4,86 (m, 0,66H, H3), 5,12 (m, 0,33H, H3), 5,48 (m, 0,66H, Hl), 5,7 (m, 0,33H, Hl), 7,4 - 7,5 (m, 4H, Ar), 7,53 - 7,64 (m, 2H, Ar), 7,85 - 8,0 (m, 4H, ’ : Ar); FDMS 378+ (m+2); IR (CHC13) 1 726, 1 602, 1 452 cm"1; • C19H17F2N05 vaatii C, 60,80 H, 4,57 N, 3,73; saatu: C, 60,80 35 H, 4,38 N, 3,42.
> > » ie 113179
Esimerkki 7 3,5-bis (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -Ι-α/β-amino- 2-deoksi-2,2-difluoririboosi 0,5 g 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-l-5 a/p-atsido-2-deoksi-2,2-difluoririboosia hydrattiin 3 tuntia 0,5 g:lla Pd/C:a 3 A etanolissa H2-ilmakehässä ympäristön lämpötilassa ja 40 psi:n paineessa. Seos suodatettiin, pestiin 3 A etanolilla ja suodos väkevöitiin tyhjiössä, jolloin saatiin 0,45 g väritöntä öljyä. ^-NMR (CDC13 10 90 MHz) β-anomeeri 1 le d 0,05 - 0,1 (m, 12H) 0,88 - 0,89 (m, 18H), 3,6 - 5,7 (sarja multiplettejä, 4H, H3, H4, H5) 4,83 (t, J = 9 Hz, 1H, Hl); a-anomeerille <^0,05 - 0,1 (m, 12H) 0,88 - 0,89 (m, 18H), 3,6 - 5,7 (sarja multiplettejä, 4H, H3, H4, H5) 4,97 (t, 7 Hz, 1H, Hl); massaspektro-15 skopia m = 340 (parent; t-butyylin lohkeaminen); IR (at-sidisidoksen menetys).
Esimerkki 8 l-a/p-Ämino-2-deoksi-2,2-dif luoririboosihydrobro- midi 20 0,19 g:aan 3,5-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)- l-a/p-amino-2-deoksi-2,2-difluoririboosia 5,0 ml:ssa di-kloorimetaania lisättiin vedetöntä bromivetyä suolan muo- , . dostamiseksi, ja liuosta sekoitettiin yön yli ympäristön ;'] lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjiössä 40 °C:ssa, > » ·
> ’· 25 jolloin saatiin 0,12 g keltaista vaahtoa. 1H-NMR (CD30D
300 MHz) NMR yhtäpitävä rakenteen kanssa; MS 169.
» • · # ‘ t · * * * · i * » »
Claims (10)
1. Kaavan I mukainen yhdiste rfOn/V 5 r2o r tai sen stereoisomeerien seos; jossa kumpikin R2 on H tai kumpikin R2 on sama tai erilainen hydroksin suojaryhmä; tai sen suola.
2. Kaavan II mukainen yhdiste r2'o f tai sen stereoisomeerien seos; jossa kumpikin R2' on sama . 15 tai erilainen hydroksin suojaryhmä.
. 3. Menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen f j ' r2o p » · » ; · : 20 tai sen stereoisomeerien seoksen; jossa kaavassa kumpikin R2' on sama tai erilainen hydroksin suojaryhmä; tai sen ’ . suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että I 1 1 » ( · * * 113179 a) annetaan kaavan III mukaisen yhdisteen .,0 R^'O F 5 tai sen stereoisomeerien seoksen; jossa kaavassa R1 on poistuva ryhmä ja R2' on yllä määritelty; reagoida atsidi-nukleofiilin kanssa; b) pelkistetään vaiheen a) reaktiotuote; ja c) mahdollisesti muodostetaan suola vaiheen b) re-10 aktiotuotteesta.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheet a) ja b) suoritetaan samassa astiassa.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että vaiheet a), b) ja c) suoritetaan samassa astiassa.
6. Menetelmä kaavan Ib mukaisen yhdisteen " ; HO F - * · ; 20 '·' ’ tai sen stereoisomeerien seoksen, tai sen suolan valmista miseksi, tunnettu siitä, että ; ’.· a) annetaan kaavan III mukaisen yhdisteen • m i’‘. 2 5 RJ'0 F • k » · 21 113179 tai sen stereoisomeerien seoksen, jossa kaavassa R1 on poistuva ryhmä ja R2' on sama tai erilainen hydroksin suo-jaryhmä; reagoida atsidinukleofiilin kanssa; b) pelkistetään vaiheen a) reaktiotuote; 5 c) poistetaan suojaryhmä molemmista vaiheen b) re aktiotuotteen hydroksisubstituenteista; ja d) mahdollisesti muodostetaan suola vaiheen c) reaktiotuotteesta .
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että vaiheet a), b) ja c) suoritetaan samassa astiassa.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheet a), b) , c) ja d) suoritetaan samassa astiassa.
9. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen N_y! r2O f I · ,* jossa R2' on sama tai erilainen hydroksin suojaryhmä, val- : 20 mistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen Rr0 F , · 25 jossa R1 on poistuva ryhmä ja R2 on yllä määritelty; rea goida atsidireagenssin kanssa. 113179
10. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen R4 fTT"3 r2o— v r2o f 5 jossa R2 on yllä määritelty, R3 on H, Ci-4-alkyyli, bromi, kloori, fluori tai jodi ja R4 on NH2 tai OH; tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan kaavan III mukaisen yhdisteen V—^/wr1 111
10 F > · tai sen stereoisomeerien seoksen; jossa kaavassa R1 on . j poistuva ryhmä ja R2' on yllä määritelty; reagoida atsidi- nukleofiilin kanssa; 15 b) pelkistetään vaiheen a) reaktiotuote; I c) mahdollisesti muodostetaan suola vaiheen b) re- * 1 1 aktiotuotteestä ; d) kondensoidaan kaavan I mukainen yhdiste kaavan VI mukaisella asyklisellä yhdisteellä • t .** 20 ..: rj RsO-CH=C“C.....N1C10 VI 9 0 : jossa R3 on yllä määritelty ja R5 on Ci-4-alkyyli; 113179 e) syklisoidaan vaiheen d) reaktiotuote; f) mahdollisesti poistetaan suojaus vaiheen e) reaktiotuotteesta; g) mahdollisesti muutetaan 4-aseman hydroksiryhmä 5 vaiheen f) reaktiotuotteessa amiiniryhmäksi; ja h) mahdollisesti vaiheen g) reaktiotuote muutetaan suolaksi. > » · I · t · * · I » > I > 1 » > > ; · 113179
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/122,876 US5480992A (en) | 1993-09-16 | 1993-09-16 | Anomeric fluororibosyl amines |
| US12287693 | 1993-09-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI944281A0 FI944281A0 (fi) | 1994-09-15 |
| FI944281A FI944281A (fi) | 1995-03-17 |
| FI113179B true FI113179B (fi) | 2004-03-15 |
Family
ID=22405359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944281A FI113179B (fi) | 1993-09-16 | 1994-09-15 | Anomeeriset fluoriribosyyliamiinit |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5480992A (fi) |
| EP (1) | EP0647654B1 (fi) |
| JP (1) | JP3762445B2 (fi) |
| KR (1) | KR100322355B1 (fi) |
| AT (1) | ATE186731T1 (fi) |
| BR (1) | BR9403572A (fi) |
| CA (1) | CA2130124C (fi) |
| DE (1) | DE69421665T2 (fi) |
| DK (1) | DK0647654T3 (fi) |
| ES (1) | ES2139714T3 (fi) |
| FI (1) | FI113179B (fi) |
| GR (1) | GR3032603T3 (fi) |
| HU (1) | HU220672B1 (fi) |
| IL (2) | IL110932A (fi) |
| TW (1) | TW342392B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6906495B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-06-14 | Splashpower Limited | Contact-less power transfer |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| WO2007092705A2 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
| US20070249823A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
| US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2270235B1 (fi) * | 1974-02-15 | 1982-09-03 | Sanofi Sa | |
| FR2315500A2 (fr) * | 1975-06-24 | 1977-01-21 | Labaz | Procede de preparation d'un diazidocyclohexanediol |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4879377A (en) * | 1983-11-18 | 1989-11-07 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
| DE3587500T2 (de) * | 1984-12-04 | 1993-12-16 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei Säugetieren. |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
-
1993
- 1993-09-16 US US08/122,876 patent/US5480992A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-11 TW TW083107347A patent/TW342392B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-08-15 CA CA002130124A patent/CA2130124C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-12 IL IL11093294A patent/IL110932A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-12 ES ES94306670T patent/ES2139714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 AT AT94306670T patent/ATE186731T1/de active
- 1994-09-12 DE DE69421665T patent/DE69421665T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 DK DK94306670T patent/DK0647654T3/da active
- 1994-09-12 EP EP94306670A patent/EP0647654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-14 JP JP21985394A patent/JP3762445B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-15 BR BR9403572A patent/BR9403572A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-15 HU HU9402646A patent/HU220672B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 KR KR1019940023346A patent/KR100322355B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 FI FI944281A patent/FI113179B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/453,736 patent/US5541345A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 US US08/453,734 patent/US5594155A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-09 GR GR20000400301T patent/GR3032603T3/el unknown
- 2000-07-10 IL IL13724800A patent/IL137248A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2139714T3 (es) | 2000-02-16 |
| EP0647654A2 (en) | 1995-04-12 |
| HUT72590A (en) | 1996-05-28 |
| KR950008529A (ko) | 1995-04-19 |
| DK0647654T3 (da) | 2000-03-13 |
| FI944281A (fi) | 1995-03-17 |
| BR9403572A (pt) | 1995-05-16 |
| IL110932A (en) | 2003-05-29 |
| CA2130124C (en) | 2004-08-10 |
| ATE186731T1 (de) | 1999-12-15 |
| KR100322355B1 (ko) | 2002-11-30 |
| DE69421665T2 (de) | 2000-05-25 |
| HU220672B1 (hu) | 2002-04-29 |
| HU9402646D0 (en) | 1994-12-28 |
| IL137248A0 (en) | 2001-07-24 |
| FI944281A0 (fi) | 1994-09-15 |
| JP3762445B2 (ja) | 2006-04-05 |
| CA2130124A1 (en) | 1995-03-17 |
| IL110932A0 (en) | 1994-11-28 |
| US5594155A (en) | 1997-01-14 |
| EP0647654B1 (en) | 1999-11-17 |
| US5541345A (en) | 1996-07-30 |
| US5480992A (en) | 1996-01-02 |
| DE69421665D1 (de) | 1999-12-23 |
| JPH07149783A (ja) | 1995-06-13 |
| EP0647654A3 (fi) | 1995-05-03 |
| GR3032603T3 (en) | 2000-05-31 |
| TW342392B (en) | 1998-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4965374A (en) | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides | |
| CA2077638A1 (en) | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n- alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity | |
| PL188447B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych beta-nukleozydu dioksolanowego | |
| KR100813086B1 (ko) | 인돌로카바졸의 상 이동 촉매된 글리코시드화 | |
| NZ247936A (en) | Stereoselective anion glycosylation process for the preparation of a beta anomer enriched nucleoside | |
| CZ278395B6 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| FI113179B (fi) | Anomeeriset fluoriribosyyliamiinit | |
| EP0688783B1 (en) | Method for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluornucleosides | |
| CA2121844A1 (en) | Novel 2,6-disubstituted purine derivatives | |
| Napoli | 1-Substituted 2′-deoxyinosine analogues | |
| US6084079A (en) | Process for preparing N-demethyl-N-alkyl erythromycin derivatives | |
| Brandstetter et al. | A galactopyranose analogue of hydantocidin | |
| AU7168100A (en) | New 12,13-(pyranosyl)-indolo(2,3-a)pyrrolo(3,4-c)carbazole and 12,13-pyranosyl)-furo(3,4-c)indolo(2,3-a)carbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL144471B1 (en) | Method of obtaining novel 3',5'-cyclic adensine dithiophosphate | |
| Jeong et al. | Synthesis and antiviral activity of apio dideoxy nucleosides with azido or amino substituent | |
| WO2018029264A1 (en) | Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof | |
| JPH11349541A (ja) | アロサミゾリン誘導体の新規な中間体 | |
| AU2003251936A1 (en) | Process for the preparation of 9-beta-anomeric nucleoside analogs | |
| EP0794194B1 (en) | A process for the preparation of 2'-deoxy-2'-halocoformycins or stereoisomers thereof | |
| Ceulemans et al. | Synthesis of an Uncharged cAMP-Analogue | |
| US5061791A (en) | 4-bromo-4'-demethylepipodophyllotoxin derivatives | |
| US5767270A (en) | Acylation of nucleosides with N-acyl tetrazole | |
| AU659008B2 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| WO2008026222A2 (en) | Process and intermediates of 2,2' difluoronucleosides | |
| EP1550665A1 (en) | A process for the production of purine nucleoside compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |