FI102166B - Process for the preparation of N, N-dimethylaminomethylaryl compounds - Google Patents
Process for the preparation of N, N-dimethylaminomethylaryl compounds Download PDFInfo
- Publication number
- FI102166B FI102166B FI903457A FI903457A FI102166B FI 102166 B FI102166 B FI 102166B FI 903457 A FI903457 A FI 903457A FI 903457 A FI903457 A FI 903457A FI 102166 B FI102166 B FI 102166B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- compound
- group
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
- C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
102166 5 Menetelmä Ν,Ν-dimetyyliaminometyyliaryyliyhdisteiden valmistamiseksi - Förfaran-de för framställning av N,N-dimetylaminometylarylföreningar102166 5 Process for the preparation of Ν, Ν-dimethylaminomethylaryl compounds - For the preparation of N, N-dimethylaminomethylaryl compounds
Keksintö koskee erityistä menetelmää ranitidiinin ja muiden yleisen kaavan I mukaisten N,N-dimetyyliaminometyyliaryyliyhdisteiden valmistamiseksi 10The invention relates to a specific process for the preparation of ranitidine and other N, N-dimethylaminomethylaryl compounds of general formula I.
RR
I iI i
ArCHN(CH3)2 jossa R on vety tai metyyliryhmä, ja Ar on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, 15 jolla on kaava jossa R on vety, kloori tai bromi tai C^g-alkyyli, tai Ar on mahdollisesti substituoitu 20 furyyliryhmä, jolla on kaava \ ; jossa R2 on vety, C^g-alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava 25 HCNOoArCHN (CH3) 2 wherein R is hydrogen or a methyl group, and Ar is an optionally substituted phenyl group of the formula wherein R is hydrogen, chlorine or bromine or C1-6 alkyl, or Ar is an optionally substituted furyl group of the formula ; wherein R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl or a group of formula HCNO 0
Il -ch2n(ch3)2 tai -ch2sch2ch2nhcnhch3, • · · . , 30 tai Ar on mahdollisesti substituoitu pyridyyliryhmä, jolla on kaava • · · • · · • · -· n fr Λ o „,k- rVm- : : 35 3 jossa R on vety tai C^g-alkyyli, tai niiden suolojen valmistamiseksi.Il -ch2n (ch3) 2 or -ch2sch2ch2nhcnhch3, • · ·. , 30 or Ar is an optionally substituted pyridyl group of the formula wherein R is hydrogen or C 1-6 alkyl, or salts thereof. preparation.
102166 2 5 Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ainakin osaksi tunnettuja, ja soveltuvat osaksi välituotteiksi lääketeollisuudessa käytettäväksi, osaksi lääkeaineiksi. Hyvin tunnettu lääkeaine, joka kuuluu tähän yhdisteluokkaan, on kaavan IV mukainen ranitidiini, joka on tärkeä aine haavaumia vastaan (mahahaavaa ja pohjukaissuoli-haavaumaa) 10 /\ Γ0’ ,v (CH3)2NCH2/x o ^ CH2SCH2CH2NHCNHCH3102166 2 5 The compounds of the general formula I are at least partly known, and are partly suitable as intermediates for use in the pharmaceutical industry, partly as medicaments. A well-known drug belonging to this class of compounds is ranitidine of formula IV, which is an important agent against ulcers (gastric ulcer and duodenal ulcer) 10 / \ Γ0 ', v (CH3) 2NCH2 / x o ^ CH2SCH2CH2NHCNHCH3
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan joukko menetelmiä muuttamalla alkoholeja dimetyyliamiineiksi, katso esimerkiksi Houben-Weyl, 15 Methoden der organischen Chemie, XI/1 (1957), 108-235 ja sama VI/6 (1984), 914-916 (Alkohole III); J. March. Adv. Orgn. Chem. (1985), 366, 3. painos; Y. Tanigawa et ai., Tetrahedron Letters (1975), 471; Organic Reactions 29 (1983), 1-162; E.H. White et ai., JAOS 87 (1965), 5261, S.-l) ja niissä olevat viitteet.A number of methods for the preparation of compounds of general formula I are known by converting alcohols into dimethylamines, see for example Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI / 1 (1957), 108-235 and the same VI / 6 (1984), 914-916 (Alcohol III ); J. March. Adv. Orgn. Chem. (1985), 366, 3rd edition; Y. Tanigawa et al., Tetrahedron Letters (1975), 471; Organic Reactions 29 (1983), 1-162; E. H. White et al., SECTION 87 (1965), 5261, S.-1) and references therein.
20 Kaikki nämä menetelmät ovat joko monivaiheisia reaktioita, joissa eristetään välituotteita, tai niissä käytetään tavallisesti saatavissa olevia reagensseja, vaativat katalysaattorin käyttöä ja/tai tapahtuvat äärimmäisissä olosuhteissa, kuten esimer-. . kiksi korotetussa lämpötilassa tai vahvasti happamassa ympäristössä.All of these processes are either multi-step reactions in which intermediates are isolated, or use commonly available reagents, require the use of a catalyst, and / or take place under extreme conditions, such as e.g. . at elevated temperatures or in a strongly acidic environment.
.,' 25 DK-patenttijulkaisusta 148258 (GB-1565966) tunnetaan erilaisia analogisia mene-: telmiä ranitidiinin valmistamiseksi. Näissä menetelmissä käytetään helposti saata villa olevia raaka-aineita, mutta ne vaativat joukkoa reaktiovaiheita ja vaivalloisia :.i ·* puhdistusprosesseja.., 25 DK patent 148258 (GB-1565966) discloses various analogous methods for the preparation of ranitidine. These methods use readily available raw materials for wool, but require a number of reaction steps and cumbersome: .i · * purification processes.
30 US-patenttijulkaisun 4497961 mukaan voidaan ranitidiini valmistaa saattamalla • · « v*i kaavan V mukainen tioliAccording to U.S. Pat. No. 4,497,961, ranitidine can be prepared by reacting a thiol of formula V.
(CH3)2N XL SH V(CH3) 2N XL SH V
... o 35 reagoimaan yleisen kaavan VI mukaisen alkylointireagenssin kanssa emo.... o 35 to react with an alkylation reagent of general formula VI parent.
Il m LCHjCH/UCNCHj 102166 3 5 jossa L on lähtevä ryhmä, edullisesti halogeeniatomi. Koska saannot, tiolista V laskien, ovat suuruusluokkaa 20 - 30 %, on kokonaissaanto helposti saatavilla olevasta furaanijohdannaisesta hyvin alhainen.Il m LCHjCH / UCNCHj 102166 3 5 wherein L is a leaving group, preferably a halogen atom. Since the yields, based on thiol V, are of the order of 20 to 30%, the overall yield of the readily available furan derivative is very low.
US-patenttijulkaisussa 4440938 kuvataan ranitiidiinin valmistus saattamalla kaavan 10 V mukainen tioli reagoimaan kaavan Vili mukaisen atsiridiiniyhdisteen (etyleeni-imiiniyhdiste) kanssa /N02 l| viii P^n-^nhch, 15 ja GB-patenttijulkaisussa 2075980 kuvataan ranitidiinin valmistus saattamalla kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa; tai niiden sukuisista yhdisteistä, joissa kaavan V ja Vili mukaisissa yhdisteissä se typpiatomi, johon metyyliryhmä on sitoutunut, on muuten substituoitunut. GB-pa-20 tenttijulkaisussa esitetään reaktiolle korkea saanto, nimittäin normaalisti yli 80 % tässä viimeisessä reaktiovaiheessa ranitidiinin valmistamiseksi.U.S. Patent No. 4,440,938 describes the preparation of ranitidine by reacting a 10 V thiol of an aziridine compound of formula VIII (ethyleneimine compound) / NO 2 I | viii P ^ n- ^ nhch, 15 and GB 2075980 describe the preparation of ranitidine by reacting a compound of formula V with a compound of formula VIII; or related compounds in which, in the compounds of formula V and VIII, the nitrogen atom to which the methyl group is attached is otherwise substituted. GB-pa-20 discloses a high yield for the reaction, namely normally more than 80% in this last reaction step to prepare ranitidine.
Jopa vaikka nämä 2 lähtöainetta ilmoitetaan voitavan saada kohtuullisen hyvillä saannoilla, ei tämä prosessi sovellu tekniseen käyttöön, koska siinä käytetään ;' 25 kaava VIII mukaista atsiridiinia. Atsiridiinit ovat yleensä vahvasti toksisia, hyvin reaktiivisia yhdisteitä, jotka vaikuttavat jopa hyvin alhaisissa konsentraatioissa mutageenisesti ja karsinogeenisesti. Sellaisten yhdisteiden tekninen valmistus ja *.· : käyttö on siten arveluttavaa, ja välttämätöntä käyttää kalliita turvallisuus- ja kontrol- litoimenpiteitä.Even if it is stated that these 2 starting materials can be obtained in reasonably good yields, this process is not suitable for technical use because it uses; ' 25 aziridine of formula VIII. Aziridines are generally highly toxic, highly reactive compounds that are mutagenic and carcinogenic even at very low concentrations. The technical manufacture and use of such compounds is therefore questionable and costly safety and control measures are necessary.
:V: 30 « · · v : Parannettu menetelmä ranitidiinin valmistamiseksi on kuvattu esille pannussa DK-: V: 30 «· · v: An improved method for preparing ranitidine is described in the disclosed DK-
. patenttihakemuksessa 153758 (EP-patenttijukaisu 219225). Se koostuu kaavan IX. in patent application 153758 (EP patent application 219225). It consists of formula IX
»»» mukaisen N-[2-[[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N’-metyyli-2-nitro- • · · 1,1-eteenidiamiinin 35 [J—Λ CHNO,»[» N- [2 - [[[5- (hydroxymethyl) -2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -N'-methyl-2-nitro- • · · 1,1-ethylenediamine 35 [J— Λ CHNO,
Ji \ Il ix HOCH2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3 102166 4 5 saattamisen reagoimaan orgaanisessa liuottimessa dimetyyliamiinin ja kaavan X mukaisen (N, N-dimetyyliamino)trifenyylifosfoniumhalogenidin kanssaReaction of HOCH2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3 102166 4 5 in an organic solvent with dimethylamine and (N, N-dimethylamino) triphenylphosphonium halide of formula X
(C6H5)3P+N(CH3)2, Hal' X(C6H5) 3P + N (CH3) 2, Hal 'X
10 jossa Hai on bromi tai kloori.10 wherein Hai is bromine or chlorine.
Tällä menetelmällä on kuitenkin se haitta, että lähtöaine trifenyylifosfiini on kallista, ja koska sillä on suuri molekyylipaino, on tämän apuaineen hinta moolia kohden rasite lopputuotteen hinnalle.However, this method has the disadvantage that the starting material triphenylphosphine is expensive, and because of its high molecular weight, the price of this excipient per mole is a burden on the price of the final product.
1515
Siten keksintö koskee menetelmää edellä mainittujen, yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolla voidaan muuttaa aryylimetanoleja vastaaviksi kaavan I mukaisiksi Ν,Ν-dimetyyliaminometyylijohdannaisiksi halvoista raaka-aineista, lievissä olosuhteissa, nimittäin lievästi happamissa pH-arvoissa, ja hyvillä 20 saannoilla (56 - 88 % eristettyä yhdistettä), menetelmää, joka soveltuu hyvin ranitidiinin ja muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen teknisessä mittakaavassa.Thus, the invention relates to a process for the preparation of the abovementioned compounds of general formula I which can convert arylmethanols to the corresponding Ν, Ν-dimethylaminomethyl derivatives of formula I from cheap starting materials, under mild conditions, namely at slightly acidic pH values, and in good yields (88 to 88%). % of isolated compound), a process well suited for the preparation of ranitidine and other compounds of formula I on a technical scale.
Tämä saavutetaan keksinnön mukaisilla menetelmillä, jotka ovat erityisiä siinä, että 25 dimetyyliformamidissa liuottimena saatetaan reagoimaan yleisen kaavan II mukainen hydroksimetyyliaryyliyhdisteThis is achieved by the processes according to the invention, which are special in that the hydroxymethylaryl compound of the general formula II is reacted in dimethylformamide as solvent.
RR
I III II
ArCHOHArCHOH
• · v 30 jossa R ja Ar ovat edellä esitetyt, dimetyyliamiinin ja kaavan III mukaisen tetrame-• « · v tyyliformamidiniumsuolan kanssa / \ * o / \Wherein R and Ar are as defined above, with dimethylamine and a tetramethylformidinium salt of formula III.
HC^ IIIHC ^ III
; 35 v J *- jossa X on anioni, kuten esimerkiksi kloori, bromi tai tosyyli, minkä jälkeen muodostunut yhdiste muutetaan haluttaessa suolakseen.; 35 v J * - wherein X is an anion such as chlorine, bromine or tosyl, after which the compound formed is, if desired, converted into a salt.
102166 5 5 Keksinnön mukaisesti käytetään edullisesti reaktiolämpötiloja 80 -130°C, erityisesti 90 - 100°C. Samoin keksinnön mukaisesti on mahdollista käyttää dimetyyliamiinia määrä 2 moolia tai enemmän jokaista kaavan II mukaisen hydroksimetyyliaryyliyh-disteen moolia kohden, ja kaavan III mukaista tetrametyyliformamidiniumsuolaa määrä 1 mooli tai enemmän jokaista kaavan II mukaista hydroksimetyyliaryyliyhdis- 10 temoolia kohden.According to the invention, reaction temperatures of 80 to 130 ° C, in particular 90 to 100 ° C, are preferably used. Likewise, according to the invention, it is possible to use dimethylamine in an amount of 2 moles or more for each mole of the hydroxymethylarylamine compound of the formula II, and a tetramethylformamidinium salt of the formula III in an amount of 1 mole or more for each mole of the hydroxymethylaryl compound of the formula II.
Keksinnön mukaisen menetelmän erityinen etu on, että se on spesifinen, jolloin mahdollisesti läsnäolevat tyydyttyneet alifaattiset alkoholit eivät substituoidu.A particular advantage of the process according to the invention is that it is specific, in which case the saturated aliphatic alcohols which may be present are not substituted.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloina valmistetaan tarkoituksenmukaisesti tavanomaisia lääketeollisuudessa käytettyjä suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten suolojen kanssa, kuten esimerkiksi hydroklorideja, hydrobromideja, fosfaatteja, sulfaatteja, pikraatteja, tosylaatteja tai bentseenisulfonaatteja.As the salts of the compounds of the formula I, the customary salts used in the pharmaceutical industry with inorganic and organic salts, such as, for example, hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, picrates, tosylates or benzenesulfonates, are conveniently prepared.
20 Keksinnön mukainen menetelmä soveltuu erinomaisesti ranitidiinin valmistukseen seuraavan reaktiokaavion mukaisesti N02 +NMe2 HO AX /S. X + HC-NMe2CrThe process according to the invention is excellently suitable for the preparation of ranitidine according to the following reaction scheme NO 2 + NMe 2 HO AX / S. X + HC-NMe2Cr
' 25 H H'25 H H
^N°2^ N ° 2
Me,N H /T\ _ IMe, N H / T \ _ I
:T: —► Me2N^ DMF 0 [J h • t :.v 30 tai 3-(N,N-dimetyyliaminometyyli)pyridiinin seuraavan reaktiokaavion mukaisesti •« · : i : CH2OH +NMe, CH2NMe2: T: —► Me2N2 DMF 0 [J h • t: .v 30 or 3- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine according to the following reaction scheme •
Ilf7 II Me2NHIlf7 II Me2NH
HC-NMe,CI' DMF kv.XHC-NMe, Cl 'DMF kv.X
35 Käytännössä edetään tarkoituksenmukaisesti siten, että alkoholi lämmitetään suljetussa astiassa yhdessä tetrametyyliformamidiniumsuolan, dimetyyliamiinin ja di-metyyliformamidin kanssa 80 - 120°C:ssa 8 - 64 tuntia. Sen jälkeen muodostunut 102166 6 5 dimetyyliaminometyyliaryyliyhdiste käsitellään tislaamalla ja/tai saostamalla suolan muodossa.In practice, it is expedient to proceed by heating the alcohol in a closed vessel together with the tetramethylformamidinium salt, dimethylamine and dimethylformamide at 80 to 120 ° C for 8 to 64 hours. The 102166 6 5 dimethylaminomethylaryl compound formed is then treated by distillation and / or precipitation in the form of a salt.
Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan seuraavassa lähemmin joillakin suori-tusesimerkeillä. Niissä esitetään myös reaktiokaavioita, joissa Me tarkoittaa 10 metyyliä.The method according to the invention will be illustrated in more detail below by some working examples. They also show reaction schemes in which Me represents 10 methyl.
A. LähtöaineetA. Starting materials
Tetrametvvliformamidiniumkloridi 15 + NMe,Tetramethylformamidinium chloride 15 + NMe,
IIII
Me,NCOCI + HCONMe, -HC-NMe,,CI"Me, NCOCI + HCONMe, -HC-NMe "CI"
2 DMF2 DMF
120°C, 18 h 83% 20 Dimetyylikarbamyylikloridi (108 g, 1,00 mol) liuotettiin dimetyyliformamidiin (DMF; 400 ml) ja lämmitettiin 120°C:ssa 18 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet suodatettiin pois, pestiin DMF:llä ja kuivattiin tyhjiössä : .. 110°C:ssa. Täten saatiin 113 g (83 %) tetrametyyliformamidiinikloridia valkoisena : tuotteena. Sp. 143 - 146°C.120 ° C, 18 h 83% Dimethylcarbamyl chloride (108 g, 1.00 mol) was dissolved in dimethylformamide (DMF; 400 mL) and heated at 120 ° C for 18 h. After cooling to room temperature, the formed crystals were filtered off, washed with DMF and dried in vacuo at 110 ° C. There was thus obtained 113 g (83%) of tetramethylformamidine chloride as a white product. Sp. 143-146 ° C.
25 i ’ \ Keksinnön mukainen menetelmä : : : Esimerkki 1 « - :V: 30 N.N-dimetvvlibentsvvliamiini • · · *;* +NMe225 i '\ Method according to the invention::: Example 1 «-: V: 30 N.N-dimethylbenzylamine • · · *; * + NMe2
{^ΟΗ,ΟΗ + HC-NMe:,Cl' DMF, Me,NH{^ ΟΗ, ΟΗ + HC-NMe:, Cl 'DMF, Me, NH
35 45 mmol 68 mmol 110°C, 641 88%35 45 mmol 68 mmol 110 ° C, 641 88%
Bentsyylialkoholia (4,86 g, 45 mmol) ja tetrametyyliformamidiniumkloridia (9,3 g, 68 mmol) kuumennettiin autoklaavissa 110°C:ssa 64 tunnin ajan yhdessä dimetyyli- 102166 7 5 amiinin (9,0 g, 200 mmol) ja DMF:n (90 ml) kanssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, ja lisättiin vettä (90 ml) ja uutettiin heksaanilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 25 % natriumkloridin suolaliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, öljy tislattiin 74 kPa.ssa . Se jae, joka tislautui 166 - 170°C:ssa, kerättiin, ja se osoittautui koostuvan 5,34 g:sta (88 %) N,N-di-10 metyylibentsyyliamiinia. Väritön öljy η£° 1,4998. HPLC osoitti 98 % puhtauden. Alkuaineanalyysi C9H15N:lle (mp. 135,2): laskettu: C 79,95 H 9,69 N 10,36 saatu: C 80,44 H 10,06 N 10,01 % 15 Esimerkki 2 2-kloori-N.N-dimetvvlibentsvvliamiini _ XI +NMe2 _ α 20 (fj>-CH2OH + HC-NMe2’Cr DMF*· ^)-CHÄ 86% Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 2-klooribentsyylialkoholis-ta 86 % saannolla. Kp./1,6 kPa 94 - 98°C. Väritön öljy η£° 1,5240.Benzyl alcohol (4.86 g, 45 mmol) and tetramethylformamidinium chloride (9.3 g, 68 mmol) were heated in an autoclave at 110 ° C for 64 h along with dimethyl 102166 7 5 amine (9.0 g, 200 mmol) and DMF: with n (90 mL). The reaction mixture was then cooled, and water (90 mL) was added and extracted with hexane (2 x 200 mL). The combined organic extracts are washed with 25% sodium chloride brine, dried over sodium sulfate and evaporated to an oil, the oil is distilled at 74 kPa. The fraction distilled at 166-170 ° C was collected and found to consist of 5.34 g (88%) of N, N-di-10-methylbenzylamine. Colorless oil η £ ° 1,4998. HPLC showed 98% purity. Elemental analysis for C 9 H 15 N (mp 135.2): Calculated: C 79.95 H 9.69 N 10.36 Found: C 80.44 H 10.06 N 10.01% Example 2 2-Chloro-NN- dimethylbenzylamine _ XI + NMe2 _ α 20 (fj> -CH2OH + HC-NMe2'Cr DMF * · ^) - CHÄ 86% This compound was prepared as described in Example 1 from 2-chlorobenzyl alcohol in 86% yield. Bp / 1.6 kPa 94-98 ° C. Colorless oil η £ ° 1.5240.
25 Alkuaineanalyysi C9H12CIN:lle (mp. 169,7): ; laskettu: C 63,71 H 7,13 N 8,26 saatu: C 64,87 H 7,39 N 7,91 % ·«· • · · • ♦ ·Elemental analysis for C 9 H 12 ClN (mp 169.7):; calculated: C 63.71 H 7.13 N 8.26 found: C 64.87 H 7.39 N 7.91% · «· • · · • ♦ ·
Esimerkki 3 :*/: 30 v 1 N.N-dimetwli-1-fenwlietvvliamiini • · · CHa +νμθ2 ch3 (Q^choh * HW»M.„cr 35 N— 40 mmol 80 mmol 110°C, 641 64 % (pikraatti) 102166 8 5 1-fenyylietanolia (4,88 g, 40 mmol) ja tetrametyyliformamidiniumkloridia (10,9 g, 80 mmol) lämmitettiin autoklaavissa 110°C:ssa 64 tuntia yhdessä dimetyyliamiinin (9,0 g, 200 mmol) ja DMF:n (80 ml) kanssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, säädettiin pH 12 N suolahapolla pH-arvoon 2 ja haihdutettiin vesisuihkutyhjiöllä. Jäännökseen lisättiin 6 N natriumhydroksidia (1200 ml) ja uutettiin sitten heksaanil-10 la (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sen jälkeen. Tulokseksi saatu jäännös liuotettiin etanoliin, ja siihen lisättiin pikriinihappoa (7,3 g, 32 mmol) etanolissa. Muodostunut tuote suodatettiin, pestiin ja kuivattiin. Täten eristettiin 9,6 g (64 %) N,N-dimetyyli-1 -fenyyli-etyyliamiini-pik-raattia.Example 3: * /: 30 v 1 NN-dimethyl-1-phenylmethylamine • · · CHa + νμθ2 ch3 (Q ^ choh * HW »M.„ cr 35 N— 40 mmol 80 mmol 110 ° C, 641 64% (picrate ) 102166 8 5-Phenylethanol (4.88 g, 40 mmol) and tetramethylformamidinium chloride (10.9 g, 80 mmol) were heated in an autoclave at 110 ° C for 64 h together with dimethylamine (9.0 g, 200 mmol) and DMF: The reaction mixture was then cooled, adjusted to pH 2 with 12 N hydrochloric acid and evaporated with water jet vacuum, 6 N sodium hydroxide (1200 ml) was added to the residue and then extracted with hexane-10a (2 x 200 ml). the extracts were dried over sodium sulfate and then evaporated, the resulting residue was dissolved in ethanol, and picric acid (7.3 g, 32 mmol) in ethanol was added, and the resulting product was filtered, washed and dried, thereby isolating 9.6 g (64%) of N, N -dimethyl-1-phenyl-ethylamine picrate.
15 Sp. 137,5- 139°C.15 Sp. 137.5-139 ° C.
Alkuaineanalyysi C16H18N407:lle (mp. 378,3): laskettu: C 50,79 H 4,79 N 14,81 saatu: C 50,72 H 4,92 N 14,78% 20 Esimerkki 4 3-(N.N-dimetvvliamiinimetvvli)pvridiiniElemental analysis for C 16 H 18 N 4 O 7 (m.p. 378.3): Calculated: C 50.79 H 4.79 N 14.81 Found: C 50.72 H 4.92 N 14.78% Example 4 3- (N, N-dimethylamine methyl) ) pyridine
I ^γΗ!°Η CWI ^ γΗ! ° Η CW
25 ^ J + HC-NMe,,Cl" DMF» Me2NH ^ J*25 ^ J + HC-NMe "Cl" DMF »Me2NH ^ J *
N 2 NN 2 N
4 I4 I
: : 30 mmol 60 mmol 110°C, 641 88 % * t 4 :T: (dipikraatti) :Vt 30 3-(hydroksiemetyyli)pyridiiniä (3,27 g, 30 mmol) ja tetrametyyliformamidiniumklori- :‘i , dia (8,2 g, 60 mmol) lämmitettiin autoklaavissa 110°C:ssa 64 tuntia yhdessä di- . *.\ metyyliamiinin (6,8 g, 150 mmol) ja DMF:n (60 ml) kanssa. Sen jälkeen reaktioseos ««* .·*·. jäähdytettiin, pH säädettiin 12 N suolahapolla pH-arvoon 2, ja haihdutettiin vesi-• · · suihkutyhjiössä. Jäännökseen lisättiin 6 N natriumhydroksidia (100 ml) ja uutettiin 35 sen jälkeen t-butyylimetyylieetterillä (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 20 % natriumkloridin vesiliuoksella ja haihdutettiin sen jälkeen 5 g:ksi öljyä. Öljy liuotettiin etanoliin ja lisättiin pikriinihappoa (13,7 g, 60 mmol) etanolissa. Muo- 102166 9 5 dostunut tuote suodatettiin pois, pestiin ja kuivattiin. Näin eristettiin 15,6 g (88 %) 3-(N,N-dimetyyliaminometyyli)pyridiini-dipikraattia, Sp. 188,5- 192°C. Alkuaineanalyysi C20H18N8O13:lle (mp. 594,4): laskettu: C 40,41 H 3,05 N 18,85 saatu: C 40,36 H 3,11 N 18,78% 10:: 30 mmol 60 mmol 110 ° C, 641 88% * t 4: T: (dipicrate): Vt 30 3- (hydroxymethyl) pyridine (3.27 g, 30 mmol) and tetramethylformamidinium chloride, dia (8 , 2 g, 60 mmol) was heated in an autoclave at 110 ° C for 64 hours together with di-. with methylamine (6.8 g, 150 mmol) and DMF (60 mL). The reaction mixture is then «« *. · * ·. cooled, the pH was adjusted to pH 2 with 12 N hydrochloric acid, and evaporated under reduced pressure. To the residue was added 6 N sodium hydroxide (100 mL) and then extracted with t-butyl methyl ether (2 x 200 mL). The combined organic extracts were washed with 20% aqueous sodium chloride solution and then evaporated to 5 g of an oil. The oil was dissolved in ethanol and picric acid (13.7 g, 60 mmol) in ethanol was added. The product formed was filtered off, washed and dried. Thus, 15.6 g (88%) of 3- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine dipicrate, m.p. 188.5-192 ° C. Elemental analysis for C 20 H 18 N 8 O 13 (m.p. 594.4): Calculated: C 40.41 H 3.05 N 18.85 Found: C 40.36 H 3.11 N 18.78% 10
Esimerkki 5 2-(N.N-dimetvvliaminometyyli)pvridiiniExample 5 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine
15 f\ T'! Me’NH15 f \ T '! Me'NH
''ν^ΟΗ,ΟΗ + HC-NMe,, Cl‘ DMF * ''n'^CH2NMo, 74% (dipikraatti) 20'' ν ^ ΟΗ, ΟΗ + HC-NMe ,, Cl 'DMF *' 'n' ^ CH2NMo, 74% (dipicrate)
Valmistettiin samalla tavalla, kuin kuvattiin esimerkissä 2 2-(hydroksimetyyli)pyri-: diinistä 74 % saannolla. Dipikraatin sulamispiste oli 166 - 168°C.Prepared in the same manner as described in Example 2 from 2- (hydroxymethyl) pyridine in 74% yield. The dipicrate had a melting point of 166-168 ° C.
; ; Esimerkki 6 : 25 2.5-bis-(N.N-dimetvvliaminometvvinfuraani • · · + NMe, .. 11M ___ /ΓΛ II Me2NH ^ IF\ Μβ2Ν^^ο>^θΗ + HC-NMe2Cr DMF > Me2NNMe2 :·;: 3o •.0 40 mmol 80 mmol 90°C, 201 73% • · · (dipikraatti) • · · 5-(dimetyyliaminometyylifurfuryylialkoholia (6,20 g, 40 mmol) ja tetrametyyliform-35 amidiniumkloridia (10,9 g, 80 mmol) lämmitettiin autoklaavissa 90°C:ssa 20 tuntia yhdessä dimetyyliamiinin (9,0 g, 200 mmol) ja DMF:n (80 ml) kanssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, ja pH säädettiin 12 N suolahapolla pH-arvoon 2, ja haihdutettiin vesisuihkutyhjiöllä. Jäännökseen lisättiin 8 N natriumhydroksidia (100 ml), 102166 10 5 ja uutettiin sen jälkeen t-butyylimetyylieetterillä (2 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 20 % natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin sitten. Tulokseksi saatu jäännös liuotettiin etanoliin, ja siihen lisättiin pikriinihappoa (16 g, 70 mmol) etanolissa. Muodostunut tuote suodatettiin pois, pestiin ja kuivattiin. Näin eristettiin 128,6 g (73 %) 2,5-bis-(N,N-dimetyyliaminome-10 tyyli)furaani-pikraattia. Sp. 199-201,5°C.; ; Example 6: 2,5-Bis- (N, N-dimethylaminomethylinfuran) · · · + NMe, .. 11M ___ / ΓΛ II Me2NH ^ IF \ Μβ2Ν ^^ ο> ^ θΗ + HC-NMe2Cr DMF> Me2NNMe2: ·; 0 40 mmol 80 mmol 90 ° C, 201 73% • · · (dipicrate) • · · 5- (dimethylaminomethylfurfuryl alcohol (6.20 g, 40 mmol) and tetramethylform-35-amidinium chloride (10.9 g, 80 mmol) were heated in an autoclave At 90 ° C for 20 hours with dimethylamine (9.0 g, 200 mmol) and DMF (80 ml) The reaction mixture was then cooled and the pH was adjusted to pH 2 with 12 N hydrochloric acid and evaporated with water jet vacuum. 8 N sodium hydroxide (100 ml), 102166 10 5 and then extracted with t-butyl methyl ether (2 x 150 ml) The combined organic extracts were washed with 20% aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and then evaporated, the resulting residue was dissolved in ethanol and added. picric acid (16 g, 70 mmol) in ethanol the product was filtered off, washed and dried. Thus, 128.6 g (73%) of 2,5-bis- (N, N-dimethylamino-10-style) furan picrate were isolated. Sp. 199 to 201.5 ° C.
Alkuaineanalyysi C22H24N8015:ta (mp. 640,4): laskettu: C41,26 H 3,77 N 17,50 saatu: C 41,14 H 3,75 N 17,43% 15 Esimerkki 7 N-[2-[[[5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N’-metyyli-2-nitro- 1,1-eteenidiamiini-HCI (ranitidiini-HCI) s no2 + pe» un !f~\ s ^ J + HC-NMe,CrElemental analysis for C 22 H 24 N 8 O 5 (m.p. 640.4): Calculated: C 41.26 H 3.77 N 17.50 Found: C 41.14 H 3.75 N 17.43% Example 7 N- [2 - [[ [5 - [(dimethylamino) methyl] -2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine HCl (ranitidine HCl) J + HC-NMe, Cr
HB
20 mmol 60 mmol S NO, 25 “β,ΝΗ Μβ,Ν _ 1 90°C, 161 66% • · • · · '·[·' N-[2-[[[5-(hyd roksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N’-metyyli-2-nitro-1,1 -eteeni- • · « '·' ‘ 30 diamiinia (5,74 g, 20 mmol) ja tetrametyyliformamidiniumkloridia (8,2 g, 60 mmol) :.·1· lämmitettiin autoklaavissa 16 tuntia 90°C:ssa yhdessä dimetyyliamiinin (6 g, 130 mmol) ja DMF:n (60 ml) kanssa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vesisuih-kutyhjiössä, ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 20 % natriumkloridin vesiliuos-ta (60 ml) ja 1-butanoli/tolueenia (1:1, 90 ml). pH säädettiin 4 N suolahapolla pH-35 arvoon 3,5, ja erotettiin. Vesifaasin pH säädettiin 11 N natriumhydroksidilla pH-arvoon 9,5, ja uutettiin 1-butaani/tolueenilla (1:1, 2 x 90 ml).20 mmol 60 mmol S NO, 25 “β, ΝΗ Μβ, Ν _ 1 90 ° C, 161 66% • · • · · '· [·' N- [2 - [[[5- (hydroxymethyl) -2 -furanyl] methyl] thio] ethyl] -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylene-diamine (5.74 g, 20 mmol) and tetramethylformamidinium chloride (8.2 g) The mixture was heated in an autoclave for 16 hours at 90 ° C together with dimethylamine (6 g, 130 mmol) and DMF (60 mL). The reaction mixture was then evaporated in a water-jet vacuum, and the residue was dissolved in a mixture of 20% aqueous sodium chloride solution (60 ml) and 1-butanol / toluene (1: 1, 90 ml). The pH was adjusted to pH 3.5 with 4 N hydrochloric acid, and separated. The aqueous phase was adjusted to pH 9.5 with 11 N sodium hydroxide, and extracted with 1-butane / toluene (1: 1, 2 x 90 mL).
102166 11 5 Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutettiin kuiviin vesisuihkutyhjiöllä tai liuotettiin 2-propanoliin. Tämä liuos suodatettiin hitaasti silikageelikerroksen (20 g) läpi. Suo-datinkerros huuhdeltiin 2-propanolilla. Suodos konsentroitiin noin 50 ml:ksi, ja lisättiin 8 N suolahappoa pH-arvon säätämiseksi 4,5:een. Muodostunut saostuma suodatettiin pois 10°C:ssa, ja pestiin 2-propanolilla. Kuivaamalla saatiin 3,9 g 10 (56 %) ranitidiini-HCL:ää beigenvärisenä tuotteena, sp. 135 - 137°C.102166 11 5 The combined organic extracts were evaporated to dryness with a water jet vacuum or dissolved in 2-propanol. This solution was slowly filtered through a pad of silica gel (20 g). The filter pad was rinsed with 2-propanol. The filtrate was concentrated to about 50 mL, and 8 N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4.5. The precipitate formed was filtered off at 10 ° C, and washed with 2-propanol. Drying gave 3.9 g (56%) of ranitidine HCl as a beige product, m.p. 135-137 ° C.
Alkuaineanalyysi C13H22N403S, HCI:lle (mp. 350,9): laskettu: C 44,50 H 6,61 N 15,97 saatu: C 44,35 H 6,63 N 15,81% • · • · · • · · • · · • · · * · < • • · r • · i • · · 1 4 «, • · • m • m · • • · · • · · • · · mElemental analysis for C 13 H 22 N 4 O 3 S, HCl (m.p. 350.9): Calculated: C 44.50 H 6.61 N 15.97 Found: C 44.35 H 6.63 N 15.81% • · • · · • · · • · · • · * · <• • · r · · i • · · 1 4 «, • · • m • m · • • · · · · · · · ·
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK340089A DK161513C (en) | 1989-07-10 | 1989-07-10 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF N, N-DIMETHYLAMINOMETHYLARYL COMPOUNDS |
| DK340089 | 1989-07-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903457A0 FI903457A0 (en) | 1990-07-09 |
| FI102166B1 FI102166B1 (en) | 1998-10-30 |
| FI102166B true FI102166B (en) | 1998-10-30 |
Family
ID=8122450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903457A FI102166B (en) | 1989-07-10 | 1990-07-09 | Process for the preparation of N, N-dimethylaminomethylaryl compounds |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT398565B (en) |
| DD (1) | DD296481A5 (en) |
| DE (1) | DE4020964A1 (en) |
| DK (1) | DK161513C (en) |
| FI (1) | FI102166B (en) |
| HU (1) | HU206076B (en) |
| NO (1) | NO170578C (en) |
| SE (1) | SE501162C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5757480B2 (en) * | 2011-05-13 | 2015-07-29 | 国立大学法人広島大学 | Ionic liquid, method for producing ionic liquid, and power storage device including the ionic liquid |
-
1989
- 1989-07-10 DK DK340089A patent/DK161513C/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-20 AT AT131390A patent/AT398565B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-30 DE DE19904020964 patent/DE4020964A1/en not_active Withdrawn
- 1990-07-05 SE SE9002363A patent/SE501162C2/en unknown
- 1990-07-09 DD DD34263490A patent/DD296481A5/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-09 HU HU414390A patent/HU206076B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-09 NO NO903062A patent/NO170578C/en unknown
- 1990-07-09 FI FI903457A patent/FI102166B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO170578B (en) | 1992-07-27 |
| FI102166B1 (en) | 1998-10-30 |
| NO170578C (en) | 1992-11-04 |
| NO903062L (en) | 1991-01-11 |
| HU904143D0 (en) | 1990-12-28 |
| HUT54615A (en) | 1991-03-28 |
| DK340089D0 (en) | 1989-07-10 |
| DK340089A (en) | 1991-01-11 |
| DK161513B (en) | 1991-07-15 |
| SE501162C2 (en) | 1994-11-28 |
| HU206076B (en) | 1992-08-28 |
| DE4020964A1 (en) | 1991-01-17 |
| ATA131390A (en) | 1994-05-15 |
| NO903062D0 (en) | 1990-07-09 |
| AT398565B (en) | 1994-12-27 |
| DD296481A5 (en) | 1991-12-05 |
| SE9002363L (en) | 1991-01-11 |
| DK161513C (en) | 1991-12-23 |
| SE9002363D0 (en) | 1990-07-05 |
| FI903457A0 (en) | 1990-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE43517B1 (en) | Substituted imidazoles and their use as fungicides | |
| EP2307393A1 (en) | A process for the preparation of the apoptosis promoter abt-263 | |
| SG176212A1 (en) | Process for the production of dronedarone intermediates | |
| Nussbaumer et al. | Synthesis and structure-activity relationships of phenyl-substituted benzylamine antimycotics: a novel benzylbenzylamine antifungal agent for systemic treatment | |
| NL8700976A (en) | PYRASOLE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND FUNGICIDE PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS FOR USE IN AGRICULTURAL AND GARDEN CONSTRUCTION. | |
| US4727142A (en) | Process for the preparation of imidates | |
| FI102166B (en) | Process for the preparation of N, N-dimethylaminomethylaryl compounds | |
| Nussbaumer et al. | Synthesis and structure-activity relationships of naphthalene-substituted derivatives of the allylamine antimycotic terbinafine | |
| FI89596C (en) | Process for the preparation of ranitidine or acid addition salts thereof | |
| US2734920A (en) | New chemical compounds and their | |
| JPS6227059B2 (en) | ||
| US5276169A (en) | Antimycotic carbonyl- and amino-substituted tetrahydrofurans | |
| JPH062747B2 (en) | Process for producing 2-alkyl-4,5-dihydroxymethylimidazole | |
| WO1986002643A1 (en) | Process for preparing substituted amino herbicides | |
| KR100941174B1 (en) | Furan derivatives, and process for preparing them using Ag catalyst | |
| FI64580C (en) | FORM OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, N-DIMETHYL-3- (4-BROMOPHENYL) -3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMIN -ETEN | |
| US20040097740A1 (en) | Method for producing delta 1-pyrrolines | |
| AU1914095A (en) | Thiophene substituted cycloamines | |
| KR920000266B1 (en) | Process for the preparation of n-(2-propoxythyl)-2,'6'-diethyl aniline | |
| SU1659400A1 (en) | Method for obtaining n,n-dimenthyl-n-(2,3-dichloropropyl) amine hydrochloride | |
| FI90061C (en) | Process for the preparation of amine derivatives | |
| FI62534B (en) | SOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNING AV 2-HYDROXIMETYL-3-HYDROXI-6- (1-HYDROXI-2-T-BUTYLAMINOETHYL) -PYRIDE ANVAENDBAR 2-HYDROXIMETHYL-3-BENZYLOXIPYRIDINE-6-EPO | |
| KR900003882B1 (en) | Process for the preparation of compounds with h2 antihistamine activity | |
| DK153757B (en) | Derivative of 5-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-2-furan methanol | |
| HU180140B (en) | New process for producing n-dialkylamino-methyl-s,s-diaryl-sulphoximide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A/S GEA FARMACEUTISK FABRIK |