FI102037B - Menetelmä lääkerakeiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

102037

Menetelmä lääkerakeiden valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä oleellisesti apuja lisäainevapaiden lääkerakeiden valmistamiseksi, sekä 5 niiden käyttö esimerkiksi kapselien ja tablettien valmistukseen .

Lääkemuodoiksi, kuten pelleteiksi tai tableteiksi muokattavilla lääkejauheilla on harvoin formuloinnin kannalta 10 optimaalisia ominaisuuksia, kuten valumis-, side- ja liukoisuusominaisuuksia. Optimaalisten annostusmuotojen aikaansaamiseksi on lääkeaine siten yleensä yhdistettävä erilaisten apu- ja lisäaineiden kanssa, jotka toisaalta antavat annostusmuodolle sopivat ja halutut ominaisuudet 15 ja toisaalta edesauttavat itse niiden valmistusta.

Tasalaatuisen tuotteen saamiseksi muodostetaan apu- ja lisäaineita sisältävästä jauheseoksesta yleensä ensin granulaatti, joko märkä- tai kuivagranuloimalla, josta 20 sen jälkeen valmistetaan pellettejä ja/tai puristetaan tabletteja.

Lääkemuodoissa, kuten pelleteissä ja tableteissa yleisesti käytettäviä apuaineita ovat mm täyteaineet, kuten lak-25 toosi, mannitoli, mikrokiteinen selluloosa, tärkkelys, sakkaroosi, jne., joiden pääasiallinen tehtävä on toimia 1 täyteaineena tai lääkeaineen laimennusaineena. Niiden määrä valmiista lääkemuodosta voi vaihdella laajasti, ja olla jopa 99% tai jopa enemmän koko valmisteen painosta. 30

Sideaineita lisätään jauheiden sitomiseksi ja lääkemuotojen koossapysyvyyden varmistamiseksi. Yleisesti käytettäviä sideaineita ovat esimerkiksi liivate, erilaiset selluloosajohdannaiset, polyvinyylipyrrolidoni, mutta 35 myös sakkaroosi ja tärkkelys voivat toimia sideaineina. Sideaineita käytetään yleensä noin 2-10 % valmisteen painosta.

2 102037

Lisäksi voidaan jauheisiin lisätä myös muita apuaineita, kuten liukuaineita lähinnä jauheiden valumis- ja virtausominaisuuksien parantamiseksi niin että ne voidaan syöttää tasaisella nopeudella laitteistoon siten mahdol-5 listaen mahdollisimman homogeenisen tuotteen valmistuksen. Tällaisia aineita ovat esim. kalsium- tai magnesium-stearaatit, kolloidinen piidioksidi, tärkkelys ja talkki. Voiteluaineita käytetään kitkavaikutusten vähentämiseksi, kuten kalsium- tai magnesiumstearaatteja, glyserolia, 10 hydrattua kasvisöljyä, mineraaliöljyä, glykoleja, kuten polyetyleeniglykolia, tai silikonijohdannaisia, kuten -emulsioita, ja pinta-aktiivisia aineita, kuten polysor-baatteja, makrogoleja, natriumlauryylisulfonaattia, dioktyylisulfosukkinaattia. Näiden valinnaisten lisäai-15 neiden yhteismäärä pysyy yleensä kuitenkin alle noin 10 paino-% valmisteen painosta, usein alle jopa 2 paino-%.

Formuloinnissa voidaan edellä mainittujen aineiden ohella käyttää muitakin apuaineita, kuten hajotusainetta ja pH-20 säätöaineita.

Koska yksikköannosmuodon kokoa ei voi rajoituksetta kasvattaa jo potilaan hoitomyöntyvyyden takia, johtavat kaikki edellä mainittujen pakollisten apuaineiden lisäyk-25 set luonnollisesti siihen, että kuhunkin yksikköannosmuo-toon sisällytettävissä oleva lääkeainemäärä voi jäädä hoidon kannalta toivottua pienemmäksi. Mikäli hoito edellyttää tietynsuuruisen lääkeannoksen antamista, on tämän usein tapahduttava annostamalla samalla kertaa 30 useita yksikköannoksia. Tiedetään kuitenkin potilaiden vierastavan tällaista antotapaa, mikä omalta osaltaan huonontaa potilaan hoitomyöntyvyyttä.

Edellä mainittu on ongelma erityisesti tiettyjen lääkeai-35 neiden kohdalla, joista tärkeimmät ovat ibuprofeeni, sukralfaatti ja teofylliini. Ibuprofeeni on tunnettu tulehdusta estävänä ja kipua lievittävänä aineena, suk- 3 102037 ralfaatti vatsahaavalääkkeenä ja teofylliini vastaavasti diureettisena ja sydäntä stimuloivana lääkeaineena.

Näiden aineiden kohdalla voi olla toivottavaa voida antaa suurehkoja määriä, esimerkiksi jopa 800 mg lääkeainetta 5 kerta-annosta kohti, joko useamman osa-annoksen käytön välttämiseksi, samalla kuitenkin säilyttäen nielemistä helpottava pieni tablettikoko, tai tasaisen vapautumis-profiilin takaamiseksi, mikä on erityisen tärkeätä esim. teofylliinin kohdalla, jonka imeytymisikkuna on kapea.

10 Tämä päämäärä saavutetaan keksinnön mukaisella menetelmällä, jonka mukaisesti valmistetaan ibuprofeenia, suk-ralfaattia tai teofylliiniä sisältäviä lääkerakeita, jotka soveltuvat puristettavaksi suoraan tableteiksi, joka 15 menetelmä muodostuu seuraavista vaiheista: - ibuprofeeni-, sukralfaatti- tai teofylliinijauhe rakeistetaan rakeistusnesteen kanssa roottoriperiaat-teella toimivassa rakeistimessa saattamalla jauhe roottorissa keskipakovoiman vaikutuksen alaiseksi ja 20 roottorin kehällä tai sen läheisyydessä kosketukseen roottoriin erillisesti syötetyn ja siinä sumuksi muutetun rakeistusnesteen kanssa, - saadut rakeet kuivataan, ja mahdollisesti päällystetään ja/tai mahdollisesti puristetaan tableteiksi, 25 joka tunnetaan siitä, että rakeistettava lääkeaine- jauhe sisältää apu- ja lisäaineita alle 5 p-%.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan siis pelkästä lääkejauheesta ja rakeistusnesteestä valmistaa rakeita, 30 joita voidaan päällystää ja/tai puristaa tableteiksi ja joilla on erittäin suuri lääkeainepitoisuus. Syötettävä jauhe voi siten muodostua jopa 100%:sesti, mutta ainakin yli 95, ja jopa yli 99%:sesti lääkeaineesta, eikä jauheessa tarvitse käyttää mukana täyte-, side-, voitelu-, 35 liuku- tai muitakaan apuaineita.

Tällaisia apuainevapaitä lääkevalmisteita ei ole aikai- 4 102037 semmin voitu valmistaa tavanomaisia, eräperiaatteella toimivia high shear- tai planetaarisekoittimia käyttäen.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä jätetään myös täyte-5 ainetta vaativa ekstruusio- ja pyöristysvaihe kokonaan pois, mikä luonnollisesti on valmistusteknillisesti edullista.

Rakeistusnesteenä voidaan sopivasti käyttää esimerkiksi 10 vettä tai alempaa alkoholia, kuten etanolia, tai näiden seoksia, mieluimmin kuitenkin vettä. Rakeistusnesteeseen voidaan haluttaessa lisätä sideainetta, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonia, jota voidaan käyttää noin 1 -10, esimerkiksi noin 5 paino-%:n määränä liuoksen määräs-15 tä. Rakeistusnesteenä voidaan käyttää myös itse lääkeaineen liuosta. Rakeistukseen tarvittava rakeistusnestemää-rä riippuu luonnollisesti rakeistettavasta jauheesta, ja on yleensä alueella 20 - 100 paino-% kuivasta jauheseok-sesta laskettuna. Jos rakeistusnesteeseen lisätään side-20 ainetta sitä lisätään yleensä niin paljon että sideaineen määräksi lopullisessa tuotteessa tulee olemaan enintään noin 5 paino-%, yleensä enintään noin 2 paino-% koko valmisteen painosta.

; 25 Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään jatkuvatoi mista roottorityyppistä rakeistinta. Tällaisessa saatetaan jauhe ja neste erikseen nopeasti pyörivän roottorin avulla kehitetyn keskipakovoiman vaikutuksesta sinkoutumaan roottorin kehää kohti, jossa tai jonka läheisyydessä 30 hienojakoiseksi hajotettu (sumutettu) neste kohtaa jau-: heen sekoittuen sen kanssa tasaisesti raemassaksi. Tämän tyyppinen sekoitin on sinänsä tunnettu ja kuvattu esimerkiksi SE-patenttijulkaisussa 455 672 ja EP-julkaisussa 254 791. Tarkemmin sanottuna muodostuu tämäntyyppinen 35 laite kotelossa pyörivästä roottorirakenteesta, jossa on yhteisen akselin varassa pyörivä yläroottori, jonka yläpinnassa oleviin ja ylhäältäpäin kotelon seinämän 5 102037 rajoittamiin jauhekammioihin jauhe syötetään roottorin keskikohdasta, sekä alaroottori, joka muodostaa välyksen yläroottorin nähden, johon välykseen neste syötetään roottorin keskikohdasta. Ylä- ja alaroottori pyörivät 5 nopeudella esim. 1000-5000 kierr/min, kehänopeuden ollessa noin 300-5000 m/min kehän halkaisijasta riippuen.

Neste työntyy myös keskipakovoiman vaikutuksesta ylä- ja alaroottorien välisestä rakomaisesta tilasta kohti roottorin kehää, jossa se poistuu sumuna yläroottorin kehän 10 kohdalla olevan kapean raon kautta ja jossa se kohtaa myös keskipakovoiman vaikutuksesta kehää kohti sinkoutuneen jauheen, muodostaen erittäin tasaisen granulaatin.

Erään erityisen edullisen suoritusmuodon mukaan käytetään 15 kauppanimellä Nica Systems, Nica System Ab, Ruotsi, myytävää sekoitin/rakeistuslaitetta.

Rakeistuksen jälkeen kuivataan raemassa esimerkiksi leijupetikuivaimessa.

20

Keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaan voidaan rakeet kuivaamisen jälkeen päällystää ja/tai puristaa tableteiksi sinänsä tunnetulla tavalla.

25 Päällystämiseen voidaan käyttää sinänsä tunnettuja vapau-tuspaikkaa ja vapautusnopeutta säätäviä polymeerikalvoja, esim. akrylaatti-metakrylaatti-kopolymeereja (Eudragit® RS ja RL, Rohm Pharma) ja selluloosapolymeereja, esim. etyyliselluloosapolymeeria (Dow Chemicals) vapautusno-30 peutta säätelevänä kalvona. Sopivia vapautuspaikkaa sää-täviä (enteerisiä) kalvopolymeerejä ovat esimerkiksi ak-ryylipolymeerit (Eudragit® S ja L), selluloosa-asetaat-tiftalaatti- ja hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaat-tipolymeeri (Shin-Etsu) ja poly(vinyyliasetaatti)polymee-35 ri (Coateric®, Colorcon).

Saadut rakeet voidaan haluttaessa myös puristaa table- 6 102037 teiksi käyttämällä mukana apuaineena hajoamisaineita (esim. Explotab, Ac-Di-Sol) tyypillisesti määrässä 5-20% rakeiden painosta laskettuna. Tällöin saatu tabletti hajoaa mahalaukussa välittömästi vapauttaen lääkeainera-5 keet jotka leviävät laajalle alueelle ruoansulatuskanavassa .

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.

10

Esimerkki 1

Ibuprofeeni rakeistetaan jatkuvatoimisella Nica-rakeisti-mella (Nica M6L, Nica Systems AB, Ruotsi) käyttäen ra-15 keistusnesteenä 5 paino-%:sta Kollidon 25:n (polyvinyy-lipyrrolidoni) vesiliuosta. Rakeistusnesteen määrä on 25 paino-% kuiva-aineen määrästä. Prosessissa tarvittavat aineet 2 kg ibuprofeenirakeita varten on seuraava: 20 Ibuprofen 2000 g

Kollidon 25 25 g

Aq. purif. 500 g.

Kollidon liuotetaan tislattuun veteen. Liuos kaadetaan 25 laitteiston nestesäiliöön, jauheensyöttö ja nesteensyöttö käynnistetään samanaikaisesti. Rakeet kerätään jatkuvasta prosessista (2 kg voidaan rakeistaa alle 1 minuutissa). Kosteat rakeet voidaan seuloa halutun raekoon saavuttamiseksi. Rakeet kuivataan pelleillä tai leijukerroskuivai-30 messa. Kuivan lopputuotteen sideainemäärä on noin 1,5 : paino-%.

Kuivat rakeet voidaan puristaa tableteiksi sellaisenaan. Rakeet voidaan puristaa tableteiksi myös käyttämällä 35 apuaineena 10 paino-% hajoitusainetta, esim. Explotab, jolloin tabletit hajoavat nopeasti vapauttaen lääkeaineen välittömästi.

7 102037

Esimerkki 2

Teofylliini rakeistetaan edellisessä esimerkissä mainitun tyyppisellä laitteella käyttäen rakeistusnesteenä vettä 5 40 paino-% kuiva-ainemäärästä. Prosessissa tarvittavat aineet 2 kg teofylliinirakeita varten on seuraava:

Teofyllin. 2000 g

Aq. purif. 800 g.

10

Tislattu vesi kaadetaan laitteiston nestesäiliöön, jau-heensyöttö ja nesteensyöttö käynnistetään samanaikaisesti. Rakeet kerätään jatkuvasta prosessista (2 kg voidaan rakeistaa alle 1 minuutissa). Kosteat rakeet voidaan seu-15 loa halutun raekoon saavuttamiseksi. Rakeet kuivataan pelleillä tai leijukerroskuivaimessa.

Kuivat rakeet voidaan tabletoida tai kapseloida sellaisenaan. Rakeet voidaan myös päällystää lääkeaineen vapautu-20 mistä säätelevällä polymeerikalvolla, esim. Eudragit'ilia, leijukerrosrakeistimessa. Päällystetyt rakeet voidaan tabletoida tai kapseloida. Rakeet voidaan puristaa tableteiksi myös käyttämällä apuaineena 10 paino-% hajoi-tusainetta, esim. Explotab'ia.

25

Esimerkki 3

Sukralfaatti rakeistetaan edellä mainitunlaisella jatkuvatoimisella Nica-rakeistimella käyttäen rakeistusnestee-30 nä 5 paino-%:sta Kollidon 25:n (polyvinyylipyrrolidoni) vesiliuosta. Rakeistusnesteen määrä on 55 paino-% kuiva-aineen määrästä. Prosessissa tarvittavat aineet 2 kg sukralfaattirakeita varten on seuraava: 35 Sucralfat. 2000 g

Kollidon 25 55 g

Aq. purif. 1100 g.

8 102037

Kollidon liuotetaan tislattuun veteen. Liuos kaadetaan laitteiston nestesäiliöön, jauheensyöttö ja nesteensyöttö käynnistetään samanaikaisesti. Rakeet kerätään jatkuvasta prosessista (2 kg voidaan rakeistaa alle l minuutissa).

5 Kosteat rakeet voidaan seuloa halutun raekoon saavuttamiseksi. Rakeet kuivataan pelleillä tai leijukerroskuivai-messa. Kuivan lopputuotteen sideainemäärä on noin 2,7 paino-%.

10 Kuivat rakeet voidaan tabletoida tai kapseloida sellaisenaan. Rakeet voidaan myös päällystää lääkeaineen vapautumista säätelevällä polymeerikalvolla, esim. Eudragit'ilia, leijukerrosrakeistimessa. Päällystetyt rakeet voidaan tabletoida tai kapseloida. Rakeet voidaan puristaa table-15 teiksi myös käyttämällä apuaineena 10 paino-% hajoi-tusainetta, esim. Explotab'ia.

Claims (6)

102037

1. Menetelmä ibuprofeenia, sukralfaattia tai teofylliiniä sisältävien lääkerakeiden valmistamiseksi, jotka soveltu- 5 vat puristettavaksi suoraan tableteiksi, joka menetelmä muodostuu seuraavista vaiheista: - ibuprofeeni-, sukralfaatti- tai teofylliinijauhe rakeistetaan rakeistusnesteen kanssa roottoriperiaat-teella toimivassa rakeistimessa saattamalla jauhe 10 roottorissa keskipakovoiman vaikutuksen alaiseksi ja roottorin kehällä tai sen läheisyydessä kosketukseen roottoriin erillisesti syötetyn ja siinä sumuksi muutetun rakeistusnesteen kanssa, - saadut rakeet kuivataan, ja mahdollisesti päällys- 15 tetään ja/tai mahdollisesti puristetaan tableteiksi, tunnettu siitä, että rakeistettava lääkeainejauhe sisältää apu- ja lisäaineita alle 5 p-%.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 20 siitä, että lääkeaine on ibuprofeeni.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkejauhe on side- ja täyteainevapaa.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rakeistusneste on vesi.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rakeistusneste on vesi, johon on 30 lisätty sideainetta.

: 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että että sideaine on polyvinyylipyrrolidoni, jonka määrä on 1 - 10, erityisesti noin 5 paino-% rakeis-35 tusnesteen määrästä. 102037