ES3073996T3

ES3073996T3 - Drug delivery devices and systems for local drug delivery to the upper urinary tract

Info

Publication number: ES3073996T3
Application number: ES19836105T
Authority: ES
Inventors: Emily Abbate; Karen Daniel; John Caulkins; Duc Hong Linh Ho; Erik Greenaway
Original assignee: Janssen Biotech Inc
Current assignee: Janssen Biotech Inc
Priority date: 2018-11-09
Filing date: 2019-11-08
Publication date: 2026-07-16
Anticipated expiration: 2039-11-08
Also published as: JP2022505025A; EP3877034A1; EA202191310A1; IL282924A; JP7624269B2; AU2019375998B2; PH12021550688A1; KR20210088529A; AU2025226679A1; KR20260044993A; DK3877034T3; SG11202103505YA; PT3877034T; BR112021005910A2; MA54171B1; JOP20210102A1; LT3877034T; MA54171A; AU2019375998A1; JP7866814B2

Abstract

Se proporcionan dispositivos y sistemas de administración de fármacos para administrar un medicamento en el tracto urinario superior de pacientes que lo necesiten. Los dispositivos de administración de fármacos (100) pueden implantarse directamente en la pelvis renal a través del uréter, la vejiga y la uretra del paciente, y pueden quedar completamente retenidos en su interior para una liberación local continua y controlada del fármaco durante un período prolongado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Dispositivos y sistemas de suministro de fármacos para el suministro local de fármacos al tracto urinario superiorReferencia cruzada a solicitudes relacionadas

[0003] Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional US-62/757.798, presentada el 9 de noviembre de 2018.

[0004] Campo de la invención

[0005] Esta descripción se refiere en general a dispositivos de suministro de fármacos desplegablesin vivopara el suministro local controlado de agentes terapéuticos y profilácticos al tracto urinario superior de pacientes que los necesitan y, más particularmente, a dispositivos y métodos de suministro de fármacos (no reivindicados) para la administración local de un fármaco en la pelvis renal de un paciente durante un período prolongado.

[0006] Antecedentes

[0007] Los dispositivos de suministro de fármacos implantables son conocidos para el suministro dirigido de fármacos, p. ej., local o regional, para evitar uno o más problemas asociados al suministro sistémico de fármacos. Sin embargo, el suministro dirigido de un fármaco a algunos sitios tisulares tiene un margen de mejora significativo. Tales sitios incluyen los riñones y los uréteres.

[0008] Los tratamientos basados en dispositivos de suministro de fármacos que están disponibles actualmente son invasivos y/o solo pueden suministrar el fármaco mientras un catéter de suministro se extiende hacia el interior del paciente desde fuera del cuerpo. Algunos de tales sistemas, tales como el sistema de infusión renal BENEPHIT<™>, suministran un agente terapéutico directamente a los riñones por las arterias renales a través de un sistema de catéter, pero, de forma indeseable, requieren una punción arterial en un procedimiento intervencionista o quirúrgico.

[0009] Sigue existiendo la necesidad de contar con dispositivos y métodos de suministro de fármacos menos invasivos para proporcionar el suministro de fármacos en el tracto urinario superior, p. ej., la pelvis renal, particularmente durante un período prolongado, preferiblemente de forma continua y mientras el paciente está en estado ambulatorio. La patente US-2016/287369 A1 describe dispositivos y métodos para el suministro local de un fármaco al tracto urinario superior. La patente US-2004/215169 A1 describe un dispositivo médico cargado con fármaco. La patente WO 2017/132372 A1 describe dispositivos de suministro de fármacos con múltiples lúmenes. La patente US-2017/165460 A1 describe dispositivos y métodos de suministro intravesical de fármacos que incluyen sistemas de matriz de polímero elástico-fármaco.

[0010] Breve resumen

[0011] La invención se define en la reivindicación independiente 1 . Los aspectos adicionales se definen en las reivindicaciones dependientes 2 a 15. Los métodos de suministro de fármacos o de uso de un dispositivo de suministro de fármacos en el cuerpo de un paciente descritos en la presente memoria no forman parte de la invención reivindicada, ya que consisten en materia no patentable, pero se dejan con fines ilustrativos.

[0012] En la presente memoria se proporcionan dispositivos y sistemas mejorados de suministro de fármacos y métodos de suministro de fármacos. Los dispositivos de suministro de fármacos pueden desplegarse directamente en la pelvis renal a través de los lúmenes naturales del cuerpo del paciente, es decir, a través del uréter, la vejiga y la uretra, y los dispositivos de suministro de fármacos pueden retenerse completamente en la misma para el suministro del fármaco durante un período prolongado, p. ej., varios días o semanas, sin depender de un suministro externo de fármaco y un catéter que se extienda hacia el interior del cuerpo durante el período de administración. En algunas realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos están configurados para su inserción en la pelvis renal y el suministro sostenido del fármaco en la misma, proporcionando preferiblemente una tasa de liberación de orden cero de cantidades terapéuticamente eficaces del fármaco.

[0013] En un aspecto, se proporcionan dispositivos de suministro de fármacos configurados para su despliegue en la pelvis renal de un paciente. En algunas realizaciones, el dispositivo incluye (i) un cuerpo elástico alargado, en donde el cuerpo elástico tiene un lumen del alambre guía y un lumen del depósito del fármaco separado; y (ii) una carga útil del fármaco dispuesta en el lumen del depósito del fármaco, en donde la carga útil del fármaco incluye un fármaco, en donde el dispositivo de suministro de fármacos es elásticamente deformable entre (a) una forma de despliegue configurada para hacer pasar el dispositivo de suministro de fármacos a través de un uréter y hacia el interior de la pelvis renal del paciente, y (b) una forma de retención configurada para mitigar la migración del dispositivo desde la pelvis renal. En algunas realizaciones preferidas, la forma de retención es helicoidal. En algunas realizaciones, el cuerpo elástico comprende (i) un tubo exterior que comprende una pared exterior alargada, y (ii) una pared interior arqueada y alargada ubicada dentro del tubo exterior y conectada integralmente a una superficie interior la pared exterior a lo largo de dos bordes opuestos de la pared interior arqueada, definiendo las paredes exterior e interior conjuntamente (a) un lumen del alambre guía en un lado cóncavo de la pared interior, y (b) un lumen del depósito del fármaco en un lado convexo opuesto de la pared interior, estando cerrado el lumen del depósito del fármaco en sus extremos opuestos.

[0014] En otro aspecto, se proporcionan sistemas para la administración local de un fármaco a la pelvis renal de un paciente. En algunas realizaciones, los sistemas incluyen un dispositivo de suministro de fármacos como se describe en la presente memoria, y un sistema de despliegue de alambre guía para desplegar el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal, incluyendo el sistema de despliegue de alambre guía (i) un alambre guía, y (ii) un dispositivo de émbolo para empujar el dispositivo de suministro de fármacos sobre el alambre guía.

[0015] En aún otro aspecto, se proporcionan métodos (no reivindicados) para administrar un fármaco a un paciente que lo necesita. En algunas realizaciones, el método incluye desplegar un dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal del paciente; y liberar el fármaco continuamente desde el dispositivo de suministro de fármacos desplegado hacia la orina en la pelvis renal durante un período de tratamiento prolongado de al menos 24 horas, en donde el dispositivo de suministro de fármacos está contenido completamente dentro de la pelvis renal, con la excepción opcional de un hilo de recuperación que se extiende al menos hacia el interior del uréter del paciente.

[0016] Breve descripción de los dibujos

[0017] La descripción detallada se expone con referencia a los dibujos adjuntos. El uso de los mismos números de referencia puede indicar artículos similares o idénticos. Diversas realizaciones pueden utilizar elementos y/o componentes distintos de los ilustrados en los dibujos, y algunos elementos y/o componentes pueden no estar presentes en varias realizaciones. Los elementos y/o componentes de las figuras no están necesariamente dibujados a escala. A lo largo de esta descripción, dependiendo del contexto, la terminología singular y plural se puede usar indistintamente. Lafigura 1Aes una vista en perspectiva de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos que tiene una forma de retención helicoidal, como se describe en la presente memoria.

[0018] Lafigura 1Bes una vista en perspectiva del dispositivo de suministro de fármacos de lafigura 1Aen una forma de despliegue enderezada.

[0019] Lafigura 1Ces una vista en sección transversal del dispositivo de suministro de fármacos mostrado en lafigura 1B, tomada a lo largo de la línea de corte C-C en lafigura 1B.

[0020] Lafigura 2es una vista en perspectiva de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos que tiene una forma de retención de una única bobina, como se describe en la presente memoria.

[0021] Lafigura 3es una vista en sección transversal de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos que tiene un diseño de triple lumen como se describe en la presente memoria.

[0022] Lafigura 4Aes una vista en sección transversal superior de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos como se describe en la presente memoria, en una configuración enderezada, con el plano en sección transversal que se extiende longitudinalmente a través de los extremos del dispositivo y el lumen del depósito del fármaco.

[0023] Lafigura 4Bes una vista en planta superior del dispositivo de suministro de fármacos mostrado en lafigura 4A. Lafigura 4Ces una vista en sección transversal lateral del dispositivo de suministro de fármacos mostrado en lafigura 4A, con el plano en sección transversal que se extiende longitudinalmente a través de los extremos del dispositivo y a través del lumen del depósito del fármaco y el lumen del alambre guía.

[0024] Lafigura 5Aes una vista en sección transversal superior de otra realización de un dispositivo de suministro de fármacos como se describe en la presente memoria, en una configuración enderezada, con el plano en sección transversal que se extiende longitudinalmente a través de los extremos del dispositivo y el lumen del depósito del fármaco.

[0025] Lafigura 5Bes una vista en planta superior del dispositivo de suministro de fármacos mostrado en lafigura 5A. Lafigura 5Ces una vista en sección transversal lateral del dispositivo de suministro de fármacos mostrado en lafigura 5A, con el plano en sección transversal que se extiende longitudinalmente a través de los extremos del dispositivo y a través del lumen del depósito del fármaco y el lumen del alambre guía.

[0026] Lafigura 6es una vista en perspectiva de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos que tiene una forma de retención helicoidal y extremos rectos.

[0027] Lafigura 7es una vista en perspectiva de otra realización de un dispositivo de suministro de fármacos que tiene una forma de retención helicoidal y extremos rectos.

[0028] Lafigura 8es una vista en perspectiva de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos que tiene una forma de retención helicoidal con dos partes intermedias relativamente rectas.

[0029] Lafigura 9es una vista en perspectiva de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos que tiene una forma de retención helicoidal con una única parte intermedia relativamente recta.

[0030] Lafigura 10Aes una vista en perspectiva que muestra una parte de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos que tiene un extremo cónico.

[0031] Lafigura 10Bes una vista en sección transversal lateral de otra realización de un dispositivo de suministro de fármacos que tiene un extremo cónico, en una configuración enderezada, con el plano en sección transversal que se extiende longitudinalmente a través de los extremos del dispositivo y a través del lumen del depósito del fármaco y el lumen del alambre guía.

[0032] Lafigura 11es un gráfico de tasas de liberación de fármacoin vitrodesde dispositivos de suministro de fármacos según dos realizaciones diferentes descritas en la presente memoria.

[0033] Lafigura 12es un gráfico de tasas de liberación de fármacoin vitrodesde dispositivos de suministro de fármacos según dos realizaciones diferentes descritas en la presente memoria.

[0034] Lafigura 13representa una vista en perspectiva y una vista frontal de una realización de un comprimido de fármaco en forma de media luna como se describe en la presente memoria.

[0035] Lafigura 14Aes una vista en perspectiva de una realización de un sistema de despliegue para el despliegue de un dispositivo de suministro de fármacos, por ejemplo, en la pelvis renal de un paciente, como se describe en la presente memoria.

[0036] Lafigura 14Bes una vista en perspectiva del sistema de despliegue mostrado en lafigura 14Adespués del avance de un dispositivo de suministro de fármacos a lo largo de un alambre guía.

[0037] Lafigura 15es una vista en sección transversal lateral de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos, en una configuración enderezada, con el plano en sección transversal que se extiende longitudinalmente a través de los extremos del dispositivo y a través del lumen del depósito del fármaco y el lumen del alambre guía, que representa una realización de un hilo de recuperación conectado.

[0038] Lafigura 16es una vista en sección transversal lateral de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos, en una configuración enderezada, con el plano en sección transversal que se extiende longitudinalmente a través de los extremos del dispositivo y a través del lumen del depósito del fármaco y el lumen del alambre guía, que representa otra realización de un hilo de recuperación conectado.

[0039] Lafigura 17es una vista en sección transversal superior de un espaciador para su inserción en un extremo de un lumen de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos como se describe en la presente memoria, en donde el espaciador incluye un orificio pasante lateral a través del cual está asegurado un hilo de recuperación. Lafigura 18es un diagrama de bloques de una realización de un método para desplegar un dispositivo de suministro de fármacos como se describe en la presente memoria en el cuerpo de un paciente, p. ej., en la pelvis renal del paciente.

[0040] Lafigura 19representa una realización de un dispositivo de suministro de fármacos como se describe en la presente memoria en una forma de retención helicoidal y ubicado en una posición desplegada en la pelvis renal con un hilo de recuperación unido que se extiende desde el dispositivo de suministro de fármacos a través de un uréter y hacia el interior de la vejiga.

[0041] Descripción detallada

[0042] En la presente memoria se proporcionan dispositivos, sistemas y métodos de suministro de fármacos que pueden utilizarse para tratar una o más afecciones del tracto urinario superior. La una o más afecciones del tracto urinario superior pueden incluir cáncer de riñón, cáncer de uréter u otras enfermedades que afectan a los riñones y/o al uréter. Los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria pueden desplegarse en el tracto urinario superior, por ejemplo, en la pelvis renal. Los dispositivos de suministro de fármacos pueden liberar un fármaco en el tracto urinario superior durante un período prolongado.

[0043] Después del despliegue, los dispositivos pueden liberar el fármaco localmente de forma continua en la pelvis renal durante varios días o semanas, ventajosamente sin el uso o la necesidad de una bomba externa, un stent ureteral o un catéter transuretral. Es decir, toda la carga útil del fármaco y los medios para controlar la liberación del fármaco son autónomos en la pelvis renal de forma ventajosa.

[0044] En algunas realizaciones, el suministro de fármacos para el despliegue en la pelvis renal de un paciente incluye (i) un cuerpo elástico alargado, en donde el cuerpo elástico tiene un lumen del alambre guía y un lumen del depósito del fármaco separado; y (ii) una carga útil del fármaco dispuesta en el lumen del depósito del fármaco, en donde la carga útil del fármaco incluye un fármaco, en donde el dispositivo de suministro de fármacos es elásticamente deformable entre (a) una forma de despliegue configurada para hacer pasar el dispositivo de suministro de fármacos a través de un uréter y hacia el interior de la pelvis renal del paciente, y (b) una forma de retención configurada para mitigar la migración del dispositivo desde la pelvis renal. En algunas realizaciones preferidas, la forma de retención es helicoidal. En algunas realizaciones, la forma de retención helicoidal tiene de dos a diez vueltas.

[0045] El dispositivo se desvía en la forma de retención en ausencia de un alambre guía insertado en el lumen del alambre guía, ya que el cuerpo elástico (i) está conformado mediante termofijación para tener la forma de retención, y/o (ii) incluye además un lumen del marco de retención y un marco de retención dispuesto en el lumen del marco de retención, en donde el marco de retención es un alambre elástico configurado para desviar el dispositivo de suministro de fármacos hasta que adopte la forma de retención.

[0046] En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos incluye un hilo de recuperación unido al cuerpo elástico alargado, típicamente en una parte de extremo, en donde el hilo de recuperación tiene una longitud suficiente para que un extremo del hilo de recuperación resida en la vejiga del paciente cuando el dispositivo de suministro de fármacos está desplegado en la pelvis renal.

[0047] La carga útil del fármaco puede presentarse en cualquier forma adecuada; sin embargo, en algunas realizaciones preferidas, la carga útil del fármaco se presenta en forma de un polvo o una pluralidad de comprimidos. En algunas realizaciones, el cuerpo elástico alargado comprende una pared permeable al agua configurada para permitir que la orina se difunda hacia el interior del lumen del depósito del fármaco para entrar en contacto con la carga útil del fármaco. En algunas realizaciones, el cuerpo elástico alargado incluye una pared permeable al fármaco adyacente al lumen del depósito del fármaco, estando configurada la pared permeable al fármaco para permitir que el fármaco, en solución, se difunda hacia fuera del dispositivo. El cuerpo elástico alargado puede incluir además una pared impermeable al fármaco adyacente al lumen del depósito del fármaco, por ejemplo, para limitar el área disponible para la difusión transpared del fármaco y, de este modo, ralentizar/prolongar la liberación del fármaco. En algunas realizaciones, el cuerpo elástico está formado por uno o más poliuretanos termoplásticos, p. ej., poliéteres alifáticos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la pared permeable al fármaco comprende poliuretano Tecophilic<™>y la pared impermeable al fármaco comprende un poliuretano Tecoflex<™>. La pared permeable al fármaco puede tener la forma de una franja permeable al fármaco que se extiende a lo largo del cuerpo elástico.

[0048] Los extremos opuestos del lumen del depósito del fármaco típicamente están sellados cada uno mediante un espaciador de extremo, mientras que el lumen del alambre guía permanece abierto en sus extremos para permitir el paso de un alambre guía a través del mismo.

[0049] El dispositivo de suministro de fármacos puede incluir además uno o más espaciadores intermedios dispuestos en el lumen del depósito del fármaco, p. ej., en una posición aproximadamente en el punto medio entre los extremos opuestos del cuerpo elástico alargado. El cuerpo elástico, los espaciadores de extremo y/o los espaciadores intermedios pueden incluir un material de relleno radiopaco para permitir la visualización del dispositivoin vivo, por ejemplo, para facilitar la colocación dentro de la pelvis renal.

[0050] En algunas realizaciones, el lumen del depósito del fármaco tiene forma de media luna en sección transversal, y la carga útil del fármaco comprende un polvo o una pluralidad de comprimidos en forma de media luna.

[0051] En algunas realizaciones, el cuerpo elástico del dispositivo de suministro de fármacos incluye (i) un tubo exterior que comprende una pared exterior alargada, y (ii) una pared interior alargada y arqueada ubicada dentro del tubo exterior y conectada integralmente a una superficie interior de la pared exterior a lo largo de dos bordes opuestos de la pared interior arqueada, en donde las paredes exterior e interior definen conjuntamente (a) un lumen del alambre guía en un lado cóncavo de la pared interior, y (b) un lumen del depósito del fármaco en un lado convexo opuesto de la pared interior, estando cerrado el lumen del depósito del fármaco en sus extremos opuestos.

[0052] En algunas realizaciones, el cuerpo elástico del dispositivo de suministro de fármacos tiene al menos una parte de extremo recta. En algunas realizaciones, cada una de las dos partes de extremo opuestas es una parte de extremo recta. En algunas realizaciones, el cuerpo elástico incluye una o más partes rectas intermedias y/o una o más partes helicoidales, tales partes rectas o helicoidales están dispuestas entre las partes de extremo opuestas del cuerpo elástico.

[0053] En algunas realizaciones, el tubo exterior de los dispositivos de suministro de fármacos incluye dos materiales de construcción diferentes, de los cuales un primer material es permeable al agua, pero impermeable al fármaco cuando el fármaco está en solución, y un segundo material que es permeable al agua y permeable al fármaco cuando el fármaco está en solución. El segundo material puede estar adyacente a la carga útil del fármaco. Como se utiliza en la presente memoria, la frase “impermeable al fármaco” se refiere a materiales que son sustancialmente impermeables al fármaco, de tal modo que esencialmente no se libera ningún fármaco a través del material durante un período de liberación terapéutica. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos puede funcionarin vivopara permitir que el agua se difunda a través del primer material y del segundo material hacia el interior de un lumen del depósito del fármaco, y solubilizar la carga útil del fármaco y liberar de forma controlada el fármaco solubilizado desde el dispositivo de suministro de fármacos a través del segundo material. En un ejemplo, el segundo material es una pared permeable al fármaco formada por poliuretano Tecophilic<™>, y el primer material es una pared impermeable al fármaco formada por poliuretano Tecoflex<™>. En algunas realizaciones, estas paredes están conectadas lateralmente entre sí, de tal modo que cada una delimita directamente, y definen juntas, un depósito del fármaco en el dispositivo. En algunos casos, esto significa que las paredes juntas definen un cuerpo anular.

[0055] En algunas realizaciones alternativas, el primer material es tanto impermeable al agua como impermeable al fármaco, y el segundo material es tanto permeable al agua como permeable al fármaco.

[0057] Una realización de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria se ilustra en lasfiguras 1A a 1C. Lafigura 1Amuestra el dispositivo100de suministro de fármacos que incluye un cuerpo102elástico alargado y un hilo180de recuperación unido a un extremo del cuerpo102elástico alargado. En lafigura 1A, el dispositivo100se muestra en una forma de retención helicoidal. Lafigura 1Bmuestra el dispositivo100en una forma de despliegue enderezada. Como se ilustra en lasfiguras 1B a 1C, el cuerpo elástico102incluye un lumen112del alambre guía que se extiende a través del mismo y un lumen114del depósito del fármaco separado que se extiende dentro del cuerpo elástico102. Una carga116útil del fármaco está dispuesta en el lumen114del depósito del fármaco en forma de media luna. En esta realización, la carga116útil del fármaco se presenta en forma de una pluralidad de comprimidos en forma de media luna. El cuerpo elástico102incluye un tubo exterior104, que comprende una pared106exterior alargada y una pared108interior arqueada y alargada ubicada dentro del tubo exterior, y que está conectada integralmente a una superficie de la pared exterior a lo largo de los bordes opuestos de la pared108interior arqueada. El lumen114del depósito del fármaco está definido longitudinalmente en un lado convexo de la pared interior108, y el lumen112del alambre guía está definido longitudinalmente en un lado cóncavo opuesto de la pared interior108. Los extremos opuestos del lumen114del depósito del fármaco están sellados cada uno con un espaciador120de extremo.

[0059] En la realización ilustrada en lasfiguras 1A a 1C, el cuerpo elástico está formado por dos materiales de construcción, un material que forma una pared122impermeable al fármaco y el otro material que forma una pared124permeable al fármaco. La pared124permeable al fármaco define al menos una parte del lumen114del depósito del fármaco y, por lo tanto, está adyacente a la carga116útil del fármaco que está dispuesta en el lumen114del depósito del fármaco. El material que forma la pared122impermeable al fármaco también puede formar la pared108interior arqueada y el resto del tubo exterior104, es decir, excepto por una franja del material permeable al fármaco que sirve como pared124permeable al fármaco, como se ilustra. En esta realización, los extremos190del cuerpo elástico son romos, es decir, no cónicos, y las partes de extremo del cuerpo elástico son helicoidales cuando están en la forma de retención helicoidal, como se muestra en lafigura 1A.

[0061] La pared124permeable al fármaco (franja) recorrió toda la longitud del dispositivo100de suministro de fármacos para proporcionar una trayectoria para la liberación del fármaco. La anchura de la franja permeable al fármaco puede seleccionarse para ajustar la tasa eficaz de difusión transpared del fármaco a través de la misma. Debido a que el tubo exterior104tiene una sección transversal circular, la anchura de la franja permeable al fármaco puede estar caracterizada por el ángulo de arco de la franja. En la realización ilustrada en lafigura 1C, el ángulo de arco, α, es de aproximadamente 60°. Sin embargo, el ángulo y/o la longitud y/o la forma de la franja permeable al fármaco pueden variarse para alterar la tasa de liberación del fármaco.

[0063] Lafigura 2ilustra otra realización del dispositivo de suministro de fármacos. En este caso, el dispositivo200de suministro de fármacos que incluye un cuerpo elástico202y un hilo280de recuperación. Tiene una construcción similar a la del dispositivo100de suministro de fármacos, pero la forma de retención es de una única bobina con partes de extremo superpuestas.

[0065] Lafigura 3ilustra otra realización del dispositivo de suministro de fármacos. En este caso, el dispositivo300de suministro de fármacos incluye un cuerpo elástico302. De manera similar a la construcción del dispositivo100de suministro de fármacos, incluye un lumen312del alambre guía que se extiende a través del mismo y un lumen314del depósito del fármaco con forma de media luna y separado que se extiende a lo largo del cuerpo elástico302y que contiene una carga316útil del fármaco dispuesta en el lumen314del depósito del fármaco. El cuerpo elástico302incluye además un tercer lumen, que es un lumen330del marco de retención, en el que está dispuesto un marco332de retención. En esta realización ilustrada, el lumen330del marco de retención está definido cerca de una intersección de un borde terminal de la pared308interior arqueada y la pared exterior306. De manera similar a la construcción del dispositivo100de suministro de fármacos, la pared exterior306podría formarse mediante una extrusión de poliuretano de doble material, y el lumen del depósito del fármaco está definido al menos parcialmente por una franja de un material de poliuretano secundario que es permeable al agua y a un fármaco. En algunos casos, la mayoría del tubo está hecho de un poliuretano permeable al agua. El dispositivo300de suministro de fármacos puede tener una forma de retención helicoidal como en lafigura 1A.

[0067] Lafigura 6ilustra una realización del dispositivo600de suministro de fármacos, en donde el cuerpo elástico tiene una parte674helicoidal central y partes672de extremo rectas opuestas. Las partes672de extremo rectas incluyen extremos cónicos676. Las partes672de extremo rectas se extienden en una dirección aproximadamente perpendicular a los planos de las vueltas de la parte helicoidal central674,es decir, se extienden en la dirección longitudinal del dispositivo. Las partes672de extremo recto pueden tener una forma térmica. Se entiende que, aunque estas partes de extremo se denominan “rectas”, no es necesario que se adapten literalmente a una única línea recta. Como es evidente en lafigura 6,las partes672de extremo rectas tienen una ligera curvatura, pero son relativamente rectas en comparación con la parte helicoidal674y son distintas de las partes de extremo helicoidales del dispositivo100en lafigura 1A. Las partes672de extremo rectas se extienden desde los lados opuestos de la parte helicoidal674, de tal modo que cuando el dispositivo está en la forma retentiva, una parte672de extremo recta (p. ej., un extremo delantero) está sustancialmente alineada (diagonalmente a través del dispositivo) con la otra parte672de extremo recta (p. ej., un extremo posterior). Esta configuración ventajosamente (i) facilita la carga del dispositivo de suministro de fármacos sobre un alambre guía para su despliegue, (ii) puede mejorar la retención dentro de la pelvis renal, y (iii) ayuda a la colocación precisa del dispositivo dentro de la pelvis renal, debido a que la parte de extremo recta delantera mantiene sustancialmente su posición (ya que no se enrolla) a medida que se empuja fuera del alambre guía.

[0069] Otra variación de esta realización se muestra en lafigura 7. El dispositivo700de suministro de fármacos incluye del mismo modo una parte774helicoidal central y partes772de extremo rectas. Sin embargo, las partes de extremo rectas no se alinean diagonalmente a través del dispositivo de suministro de fármacos, sino que generalmente están dispuestas en el mismo lado de la parte helicoidal774y alineadas a lo largo de una línea aproximadamente paralela al eje longitudinal del dispositivo700de suministro de fármacos. Las partes772de extremo recto incluyen extremos cónicos776.

[0071] En algunas otras realizaciones, el cuerpo alargado del dispositivo de suministro de fármacos tiene una o más partes rectas intermedias dispuestas entre bobinas o entre hélices. Los ejemplos no limitativos de estas realizaciones se ilustran en lasfiguras 8 a 9. Estas configuraciones pueden ser particularmente adecuadas para utilizar en pacientes que tienen ciertas estructuras anatómicas y/o tamaños de la pelvis renal. Por ejemplo, las partes rectas intermedias pueden colocarse adecuadamente dentro de las áreas de punto de estrechamiento de la pelvis renal de riñones más pequeños, proporcionando retención sin una presión excesiva contra los tejidos del punto de estrechamiento. Al igual que con las partes de extremo rectas, las partes rectas intermedias pueden tener una ligera curvatura, pero claramente son más rectas que las vueltas o bobinas en las partes helicoidales descritas anteriormente.

[0073] Lafigura 8muestra una realización del dispositivo800de suministro de fármacos en la que el cuerpo alargado incluye tres bucles 874 separados por dos partes878rectas intermedias. El dispositivo incluye extremos cónicos876. Lafigura 9muestra una realización del dispositivo900de suministro de fármacos en la que el cuerpo alargado incluye dos bucles974separados por una única parte978recta intermedia. El dispositivo incluye extremos cónicos976.

[0074] El tamaño, el número y la disposición de las partes rectas intermedias y las partes de bobina pueden seleccionarse para adaptarse tanto a los diversos volúmenes de carga útil del fármaco necesarios como a las características anatómicas de la pelvis renal para diferentes pacientes. El tamaño total del dispositivo y la capacidad de despliegue también pueden afectar al diseño seleccionado del dispositivo de suministro de fármacos. Por ejemplo, el dispositivo de suministro de fármacos puede tener una longitud desenrollada más corta al utilizar menos vueltas en la parte helicoidal. Alternativamente, podría reducirse el diámetro exterior de bobina, dando como resultado bobinas más apretadas. Un dispositivo de suministro de fármacos con un diámetro exterior de bobina de alrededor de 8 mm, o incluso tan pequeño como 7 mm, puede tener un tamaño de retención eficaz para riñones más pequeños, mientras que un dispositivo de suministro de fármacos con un diámetro exterior de bobina de alrededor de 12 mm, o más, puede tener un tamaño de retención eficaz para riñones más grandes. Es posible reducir el diámetro exterior de bobina a 7 mm o menos; sin embargo, puede volverse más difícil cargar el dispositivo sobre un alambre guía y desplegarlo.

[0075] Cuerpo elástico

[0077] El cuerpo elástico sirve como alojamiento para la carga útil del fármaco y la liberación controlada del fármaco mediante difusión transpared y/o presión osmótica. En algunas realizaciones, el cuerpo elástico incluye paredes que definen el lumen del depósito del fármaco, el lumen del alambre guía y, opcionalmente, un lumen del marco de retención. Las paredes que forman el cuerpo elástico de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria pueden formarse mediante un proceso de extrusión (o coextrusión) de tal modo que el tubo exterior y las paredes interiores están conectados integralmente. En algunas realizaciones, el cuerpo elástico se conforma mediante termofijación para tener una forma de retención.

[0078] En algunas realizaciones, el cuerpo elástico tiene una forma exterior que generalmente es un tubo largo y delgado, que en una forma de retención se enrolla sobre sí mismo, p. ej., en forma helicoidal. El lumen que se extiende a lo largo de la longitud del cuerpo elástico puede tener esencialmente cualquier tamaño o forma que permita la carga de un volumen de carga útil del fármaco suficiente y puede alojar un alambre guía de diámetro suficiente para efectuar el despliegue del dispositivo en la cavidad renal. Las paredes que delimitan/definen el lumen deben tener un grosor para que el dispositivo sea flexible, pero mecánicamente robusto de forma adecuada durante el despliegue, el uso y la recuperación, manteniendo al mismo tiempo el dispositivo lo suficientemente pequeño como para caber dentro de la pelvis renal y garantizando también que el grosor y el área de las paredes están dimensionados para lograr la permeabilidad al agua y la cinética de liberación del fármaco deseadas.

[0080] El cuerpo elástico puede estar formado por uno o más materiales que tienen una flexibilidad suficiente para permitir que los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria sean deformables y, por lo tanto, capaces de adoptar una forma de despliegue y una forma de retención. En particular, el material puede ser un elastómero biocompatible, tal como un elastómero termoplástico, conocido en la técnica. El dispositivo típicamente se desvía hasta que adopte la forma de retención, de tal modo que, en ausencia de una carga aplicada (p. ej., una carga eficaz para deformarse elásticamente hacia/en una forma enderezada o una forma de despliegue), el dispositivo tiene la forma de retención. La carga aplicada puede impartirse mediante la presencia de un alambre guía que se extiende a través de un lumen del alambre guía en el cuerpo elástico.

[0082] En algunas realizaciones, el tubo exterior de los dispositivos de suministro de fármacos incluye dos materiales de construcción diferentes, de los cuales un primer material es impermeable al fármaco cuando el fármaco está en solución, y un segundo material que es permeable al fármaco cuando el fármaco está en solución. El segundo material puede estar adyacente a la carga útil del fármaco. En otras palabras, el segundo material está colocado de modo que al menos una parte del fármaco a bordo de un dispositivo de suministro de fármacos puede entrar en contacto con al menos una parte del segundo material antes, durante y/o después de la disolución del fármaco.

[0084] En algunas realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria incluyen una franja permeable al fármaco del segundo material. La franja permeable al fármaco, en algunas realizaciones, recorre aproximadamente del 50 % al 100 %, aproximadamente del 80 % al 100 %, aproximadamente del 90 % al 100 %, o el 100 % de la longitud longitudinal de un tubo exterior. En algunas realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria incluyen un tubo exterior que tiene dos o más partes discretas formadas a partir del segundo material. La una o más partes discretas pueden tener cualquier tamaño o dimensión adecuados.

[0085] Cuando los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria incluyen una franja permeable al fármaco del segundo material, la franja permeable al fármaco puede tener un ángulo de arco de aproximadamente 30° a aproximadamente 120°, de aproximadamente 40° a aproximadamente 120°, de aproximadamente 45° a aproximadamente 120°, de aproximadamente 55° a aproximadamente 120°, de aproximadamente 60° a aproximadamente 120°, de aproximadamente 60° a aproximadamente 110°, de aproximadamente 60° a aproximadamente 100°, de aproximadamente 60° a aproximadamente 90°, o de aproximadamente 60° de la circunferencia del tubo exterior en la sección transversal. El “ángulo de arco” de una franja permeable al fármaco, en otras palabras, es el ángulo formado entre una primera línea y una segunda línea que se extiende desde el centro de un tubo exterior hasta el primer lado y el segundo lado de una franja permeable al fármaco.

[0087] En algunas realizaciones, un diámetro interior del tubo exterior es de aproximadamente 1,0 mm a aproximadamente 2,3 mm. En algunas realizaciones, un diámetro exterior del tubo exterior es de aproximadamente 2,2 mm a aproximadamente 2,4 mm. En algunas realizaciones, un grosor de las paredes (es decir, la diferencia entre el diámetro exterior y el diámetro interior) de un tubo exterior, un primer tubo interior y/o un segundo tubo interior es de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 1,4 mm, o de aproximadamente 0,15 mm a aproximadamente 0,25 mm. En algunas realizaciones, el grosor del tubo exterior difiere del grosor de un primer tubo interior, un segundo tubo interior o una combinación de los mismos.

[0089] Generalmente, el cuerpo elástico de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria puede estar hecho de uno cualquiera o más materiales que confieren a los dispositivos de suministro de fármacos una flexibilidad suficiente para permitir que el dispositivo de suministro de fármacos sea deformable entre una forma de retención y una forma de despliegue. Cuando el cuerpo elástico incluye un primer material y un segundo material, como se describe en la presente memoria, el primer material generalmente puede incluir cualquier material flexible, p. ej., un elastómero, que sea sustancialmente impermeable al fármaco contenido en el dispositivo de suministro de fármacos. En algunos casos, este elastómero es permeable al agua. El segundo material generalmente puede incluir cualquier material flexible, p. ej., un elastómero, que sea permeable al agua y al fármaco contenido en el dispositivo de suministro de fármacos.

[0091] El primer material y el segundo material pueden seleccionarse de una variedad de materiales adecuados, por ejemplo, silicona, poliuretano, acetato de viniletileno (EVA), poliuretano termoplástico de silicona poliéter, poliuretano termoplástico alifático de silicona poliéter, poliuretano segmentado de poliéter, poliuretano termoplástico de poliéter, poliuretano termoplástico de policarbonato, BIONATE<™>PCU, BIOSPAN<™>SPU, CARBOSIL<™>TSPCU, ELASTHANE<™>TPU, PURSIL<™>TSPU (DSM), otros poliuretanos termoplásticos (TPU), incluidos los poliuretanos termoplásticos alifáticos y aromáticos a base de policarbonato, tales como CARBOTHANE<™>TPU, TECOFLEX<™>TPU, TECOTHANE<™>TPU, PELLETHANE<™>TPU y TECOPHILIC<™>TPU, y combinaciones o mezclas de los mismos.

[0092] En algunas realizaciones, el segundo material se selecciona de poliuretano termoplástico TECOPHILIC<™>, poliuretano termoplástico HYDROTHANE<™>(AdvanSource Biomaterials Corp.), poliuretano termoplástico QUADRAPHILIC<™>(Biomerics, LLC) (los grados ALC son a base de policarbonato alifático y los grados ALE son poliuretanos hidrófilos a base de poliéter alifático), HYDROMED<™>(AdvanSource Biomaterials Corp.), o DRYFLEX<™>(HEXPOL TPE). Otro polímero hidrófilo que puede seleccionarse para el segundo material es el poliéter-bloque-amida PEBAX<®>MV 1074 SA 01 MED (Arkema), que es un elastómero termoplástico elaborado a partir de poliéter flexible e hidrófilo y poliamida rígida.

[0094] En algunas realizaciones, el cuerpo elástico incluye uno, dos o más poliuretanos termoplásticos permeables al agua. Por ejemplo, el cuerpo elástico puede formarse mediante un proceso de extrusión, formando un cuerpo alargado que incluye dos lúmenes paralelos y que consiste en (i) más del 50 % en peso de un primer poliuretano termoplástico permeable al agua, y (ii) menos del 50 % en peso de un segundo poliuretano termoplástico permeable al agua. En algunos de estos casos, el primer poliuretano termoplástico permeable al agua es impermeable al fármaco, y el segundo poliuretano termoplástico permeable al agua es permeable al fármaco.

[0096] En algunas realizaciones, el cuerpo elástico incluye un primer material y un segundo material, en donde el primer material incluye un poliuretano tecoflex y el segundo material incluye un poliuretano Tecophilic. En algunas realizaciones, el poliuretano tecoflex incluye TECOFLEX<™>EG-80A-B20, poliuretano tecoflex cargado con sulfato de bario al 20 % (Lubrizol Life Sciences, EE. UU.). En algunas realizaciones, el poliuretano tecoflex incluye TECOFLEX<™>EG-100A-B20, poliuretano tecoflex cargado con sulfato de bario al 20 % (Lubrizol Life Sciences, EE. UU.). En algunas realizaciones, el poliuretano Tecophilic incluye TPU (poliuretano termoplástico) TECOPHILIC<™>HP-60D-35 (Lubrizol Life Sciences, EE. UU.). En algunas realizaciones para ciertos fármacos, el poliuretano tecoflex es un material impermeable al fármaco con una carga de sulfato de bario, que puede permitir la visualización durante la inserción o la recuperación del dispositivo. En algunas realizaciones para ciertos fármacos, el TPU TECOPHILIC<™>es un material permeable al agua y permeable al fármaco que permite que el agua entre en el dispositivo de suministro de fármacos y también permite que el fármaco solubilizado o líquido atraviese el segundo material y entre en el espacio que rodea el dispositivo de suministro de fármacos.

[0098] Para su uso en la pelvis renal, el dispositivo desplegado debe ser amoldable (es decir, flexionarse fácilmente, de tacto suave) para evitar o mitigar las molestias y la irritación del paciente, pero no demasiado amoldable como para que migre fácil e involuntariamente desde la pelvis renal a un cáliz o uréter, p. ej., se transporte hacia el uréter con el flujo de orina. Por lo tanto, el durómetro del primer y segundo materiales de construcción puede ser importante, y la proporción de un material de alta dureza puede verse limitada al construir un cuerpo elástico de un tamaño determinado y, al mismo tiempo, mantenerlo adecuadamente amoldable en la pelvis renal. Por ejemplo, el poliuretano termoplástico TECOPHILIC<™>(Lubrizol Corp.) puede tener una dureza Shore mayor a 70A, tal como de 80A a 65D, mientras que otros poliuretanos termoplásticos impermeables a los fármacos pueden tener una dureza Shore menor o mayor que TECOPHILIC<™>, tal como menor a 90 A. En consecuencia, puede ser ventajoso utilizar una combinación de dos materiales poliméricos diferentes, en lugar de elaborar el dispositivo completamente a partir del segundo material hidrófilo permeable al fármaco que se hincha con el agua, para lograr propiedades mecánicas deseadas del dispositivo.

[0100] En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos puede tener extremos cónicos en lugar de romos, de tal modo que las partes de extremo del cuerpo elástico alargado son más estrechas que la parte central del cuerpo elástico alargado. Lafigura 10Amuestra una realización de un dispositivo de suministro de fármacos en el que el cuerpo elástico1002incluye una parte1060de extremo cónica. El extremo cónico puede aumentar ventajosamente la facilidad con la que el dispositivo de suministro de fármacos puede insertarse en el uréter de un paciente para llegar a la pelvis renal, ya que la conicidad reduce el atrapamiento del tejido en los extremos del dispositivo. Similarmente, el extremo cónico también puede facilitar la retirada del dispositivo de la pelvis renal, facilitando la entrada en el uréter y, en algunos casos, la entrada en la uretra, durante el proceso de extracción. En consecuencia, cualquiera de los extremos delantero y trasero del dispositivo o ambos pueden ser cónicos. El extremo cónico puede ser parte de una parte de extremo recta o una parte de extremo enrollada.

[0102] Lafigura 10Bmuestra una vista en sección transversal de una realización del dispositivo1000de suministro de fármacos que tiene una parte1060de extremo cónica. El cuerpo elástico y alargado incluye una pared exterior1006con una franja1024permeable al fármaco. El lumen del depósito del fármaco está cerrado por espaciadores1020, que pueden instalarse en el mismo antes de formar la parte de extremo en una parte de extremo cónica. Como se muestra, la pared exterior1006, la franja1024permeable al fármaco, la pared interior1008y el espaciador1020pueden deformarse plásticamente (p. ej., adelgazarse, redondearse) en el proceso de formación de la conicidad hacia el extremo del dispositivo de suministro de fármacos; sin embargo, el proceso de formación de la parte de extremo cónica no debe estrechar ni colapsar el lumen1012del alambre guía en absoluto o al menos en ningún grado que impida el paso de un alambre guía a través del mismo. Esto puede provocar que la parte de extremo cónica sea asimétrica alrededor de un eje central longitudinal del dispositivo, como se muestra en lafigura 10B.

[0103] La longitud del cuerpo elástico de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria puede seleccionarse dependiendo de una variedad de factores que incluyen la cantidad de carga útil del fármaco requerida para administrarse durante el tratamiento en el que se despliega el dispositivo, la cinética de liberación del fármaco en particular, y la forma y el tamaño generales necesarios para retener el dispositivo en la pelvis renal.

[0104] En algunas realizaciones, el cuerpo elástico tiene una longitud de aproximadamente 5 cm a aproximadamente 15 cm, de aproximadamente 5 cm a aproximadamente 12 cm, de aproximadamente 6 cm a aproximadamente 12 cm, de aproximadamente 7 cm a aproximadamente 12 cm, de aproximadamente 8 cm a aproximadamente 12 cm, de aproximadamente 10 cm a aproximadamente 12 cm, de aproximadamente 10 cm o aproximadamente 12 cm cuando está en una forma de despliegue relativamente enderezada.

[0105] En algunas realizaciones, el cuerpo elástico de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria puede estar elaborado para que sea completa o parcialmente bioerosionable de modo que no se requiera recuperar el dispositivo de suministro de fármacos después de la liberación del fármaco. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos es parcialmente bioerosionable de modo que el dispositivo de suministro de fármacos, después de una erosión parcial, se rompe en piezas no erosionables lo suficientemente pequeñas como para excretarse del tracto urinario superior. Como se utiliza en la presente memoria, el término “bioerosionable” significa que el dispositivo de suministro de fármacos, o parte del mismo, se degradain vivopor disolución, hidrólisis enzimática, erosión, resorción o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, esta degradación ocurre en un momento que no interfiere con la cinética prevista de liberación del fármaco desde el dispositivo de suministro de fármacos. Por ejemplo, puede que una erosión sustancial del dispositivo de suministro de fármacos no ocurra hasta después de que un fármaco se libere sustancial o completamente. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos es erosionable y la liberación del fármaco está controlada al menos en parte por las características de degradación o erosión del cuerpo del dispositivo de suministro de fármacos erosionable.

[0106] Lumen del depósito del fármaco

[0107] Los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria incluyen un lumen del depósito del fármaco. En algunas realizaciones, el lumen del depósito del fármaco está definido por y entre (i) al menos parte de la pared exterior alargada del cuerpo elástico, y (ii) al menos parte de la pared interior alargada y arqueada del cuerpo elástico. Las paredes exterior e interior pueden ser una única estructura monolítica, p. ej., una estructura elastomérica, formada, por ejemplo, mediante un proceso de extrusión. El lumen del depósito del fármaco alargado, en algunas realizaciones, está cerrado en sus extremos opuestos.

[0108] Los lúmenes del depósito del fármaco de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria generalmente pueden tener cualquier forma en sección transversal. En algunas realizaciones, los lúmenes del depósito del fármaco tienen forma de media luna en sección transversal. Un ejemplo de un lumen del depósito del fármaco que tiene forma de media luna en sección transversal se representa en lafigura 1By lafigura 1C. Se contemplan otras formas en sección transversal, dependiendo, por ejemplo, de la forma general de la pared del tubo exterior, la forma de la pared interior y la presencia, forma y posición del lumen del alambre guía y del lumen del marco de retención, si los hubiera.

[0109] Cada extremo del lumen del depósito del fármaco de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria típicamente está sellado para contener la carga útil del fármaco dentro del lumen del depósito del fármaco. El lumen del depósito del fármaco puede sellarse térmicamente y/o con un adhesivo (tal como el adhesivo de TPU TECOFLEX<®>1-MP, Lubrizol, EE. UU.). Los lúmenes del depósito del fármaco pueden tener un primer extremo y un segundo extremo y, en algunas realizaciones, un primer espaciador y un segundo espaciador están dispuestos en el primer extremo y el segundo extremo del lumen del depósito del fármaco. Los espaciadores pueden estar formados por cualquier material biocompatible. En algunas realizaciones preferidas, los espaciadores son termofijados (fundidos/reformados) en una posición de sellado fija en el lumen del depósito del fármaco. En algunas otras realizaciones, los espaciadores pueden retenerse en el lumen del depósito del fármaco mediante fricción, un adhesivo, una característica mecánica (tal como una lengüeta u otra característica de bloqueo) o una combinación de los mismos. Por ejemplo, los espaciadores pueden tener dimensiones que superan las dimensiones de la sección transversal del lumen del depósito del fármaco de modo que los espaciadores se retienen mediante fricción.

[0110] En algunas realizaciones, los espaciadores incluyen un material de relleno radiopaco. En algunas realizaciones, el material utilizado para formar los espaciadores es un material cargado con bario, que puede permitir que los espaciadores sirvan como puntos de visualización dentro del dispositivo de suministro de fármacos durante y/o después del despliegue, la extracción o una combinación de los mismos.

[0111] Lumen del alambre guía

[0112] Los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria pueden incluir un lumen del alambre guía. En algunas realizaciones, el lumen del alambre guía está definido por y entre (i) al menos parte de la pared exterior alargada del cuerpo elástico, y (ii) al menos parte de la pared interior alargada y arqueada del cuerpo elástico. El lumen del alambre guía y el lumen del depósito del fármaco están en lados opuestos de la pared interior. Las paredes exterior e interior pueden ser una única estructura monolítica, p. ej., una estructura elastomérica, formada, por ejemplo, mediante un proceso de extrusión. El lumen del alambre guía alargado tiene extremos abiertos para alojar un alambre guía que se extiende a través del lumen del alambre guía.

[0113] El lumen del alambre guía generalmente puede tener cualquier tamaño y forma en sección transversal que permita que el dispositivo de suministro de fármacos se desplace sobre un alambre guía adecuado para el despliegue en la pelvis renal. En algunas realizaciones, el lumen del alambre guía tiene forma sustancialmente circular en sección transversal. Sin embargo, se contemplan otras formas en sección transversal, que incluyen, aunque no de forma limitativa, formas en sección transversal que son poligonales, p. ej., hexagonales, octogonales, etc., o no poligonales, p. ej., elípticas, ovaladas, etc.

[0114] Formas de retención y despliegue

[0115] Los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria son elásticamente deformables entre una forma relativamente enderezada adecuada para su inserción a través de un lumen en la pelvis renal de un paciente y una forma de retención adecuada para retener el dispositivo dentro de la pelvis renal. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos puede adoptar naturalmente la forma de retención y puede deformarse, ya sea manualmente o con la ayuda de un aparato externo, en la forma relativamente enderezada para su inserción en el cuerpo. Una vez desplegado, el dispositivo puede regresar espontánea o naturalmente a la forma de retención inicial para su retención en el cuerpo, p. ej., después de la eliminación de las fuerzas de enderezamiento impartidas por la presencia de un alambre guía que se extiende a través de un lumen del alambre guía en el cuerpo del dispositivo. Como se utiliza en la presente memoria, la frase “forma de retención” generalmente indica cualquier forma adecuada para retener los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria en la pelvis renal.

[0116] Similarmente, la frase “forma de despliegue” generalmente denota cualquier forma adecuada para desplegar los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria en la pelvis renal a través de la uretra, la vejiga y el uréter de un paciente.

[0117] En algunas realizaciones, el propio cuerpo elástico está configurado para proporcionar una función de forma de retención para el dispositivo de suministro de fármacos. Es decir, el cuerpo elástico puede estar formado por materiales apropiados (p. ej., una silicona de alta dureza) y dimensionado para conferir la elasticidad y la constante elástica requeridas que el dispositivo de suministro de fármacos requiere. En algunas realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos incluyen un marco de retención para proporcionar la función de forma de retención del dispositivo de suministro de fármacos.

[0118] El cuerpo elástico en la forma de retención puede tener esencialmente cualquier forma y tamaño que quepa dentro de la pelvis renal y que entre en contacto con las paredes de la pelvis renal en más o lados, es decir, en múltiples direcciones, resistiendo de este modo la migración y facilitando la retención del dispositivo. Además, esta forma puede facilitar el suministro del fármaco a diversas superficies tisulares diferentes dentro del riñón, lo cual, en el caso del tratamiento de tumores, puede hacer que el suministro del fármaco sea independiente de la ubicación del tumor de forma ventajosa. Los ejemplos de tales formas incluyen bobinas, hélices y otras configuraciones en las que un tubo estrecho y alargado puede envolverse hacia adelante y hacia atrás, alrededor de sí mismo o similares, formando una forma 3D general con características sustancialmente redondas, p. ej., esféricas, cilíndricas. En estas realizaciones, el dispositivo puede elásticamente hasta adoptar una forma esencialmente lineal para su despliegue sobre/a través de un alambre guía u otro instrumento de despliegue.

[0119] Las dimensiones del tubo exterior deben elegirse para evitar el acodamiento si/cuando el tubo se forma térmicamente. El radio crítico de curvatura de flexión (R*) de tubos elásticos en condiciones de flexión pura puede aproximarse utilizando la siguiente ecuación:

[0122]

[0124] donde v es la relación de Poisson,res el radio medio (es decir, [ID+OD]/4) y w es el grosor de la pared del tubo (Guarracino, F.2003. Sobre el análisis de tubos cilíndricos bajo flexión: formulaciones teóricas, datos experimentales y análisis de elementos finitos. Estructura de pared delgada; 41:127-147).

[0125] En algunas realizaciones, la forma de retención incluye una bobina. El término “bobina”, como se utiliza en la presente memoria, generalmente se refiere a un único bucle formado con un cuerpo elástico de un dispositivo de suministro de fármacos. En lafigura 2se representa una realización de un dispositivo de suministro de fármacos que tiene una forma de retención de bobina.

[0126] En algunas realizaciones, la forma de retención incluye una hélice. El término “hélice”, como se utiliza en la presente memoria, generalmente se refiere a un cuerpo elástico que forma dos o más bobinas que tienen diámetros de bobina iguales o diferentes, en donde al menos una parte del cuerpo elástico se asemeja a un sacacorchos o un resorte helicoidal. En algunas realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos que tienen una forma de retención helicoidal incluyen 2 vueltas, 3 vueltas, 4 vueltas, 5 vueltas, 6 vueltas, 7 vueltas, 8 vueltas, 9 vueltas o 10 vueltas. Cada vuelta (bobina) de un dispositivo de suministro de fármacos puede o no entrar en contacto con una bobina adyacente. Cada bobina de un dispositivo de suministro de fármacos puede definir formas que son iguales o diferentes.

[0127] Cuando los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria están en una forma de retención, los dispositivos de suministro de fármacos para un paciente adulto pueden tener dimensiones seleccionadas para retener el dispositivo de suministro de fármacos dentro de la pelvis renal. Por ejemplo, cuando el dispositivo de suministro de fármacos tiene una forma de retención helicoidal, el dispositivo de suministro de fármacos puede tener una longitud de aproximadamente 8 cm a aproximadamente 15 cm, de aproximadamente 8 cm a aproximadamente 12 cm, o de aproximadamente 10 cm a aproximadamente 12 cm cuando está en una forma de despliegue relativamente enderezada. Cuando están en una forma de retención helicoidal, los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria pueden tener una longitud de aproximadamente 0,8 cm a aproximadamente 2 cm, de aproximadamente 0,8 cm a aproximadamente 1,8 cm, de aproximadamente 0,8 cm a aproximadamente 1,5 cm, de aproximadamente 0,8 cm a aproximadamente 1,4 cm, de aproximadamente 0,8 cm a aproximadamente 1,2 cm, o de aproximadamente 1 cm. Cuando está en una forma de retención helicoidal, la “longitud” del dispositivo de suministro de fármacos se mide a lo largo del eje que está rodeado por las dos o más bobinas. Cuando están en una forma de retención helicoidal, los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria pueden tener una anchura máxima de aproximadamente 0,5 cm a aproximadamente 1,4 cm, o de aproximadamente 0,5 cm a aproximadamente 1 cm. Cuando las dos o más bobinas son sustancialmente circulares y tienen sustancialmente los mismos diámetros de bobina, la anchura el dispositivo de suministro de fármacos puede ser sustancialmente idéntica independientemente del eje a lo largo del cual se mide la anchura (el eje correspondiente a la anchura es perpendicular al eje a lo largo del cual se mide la longitud). Cuando las dos o más bobinas no son circulares y/o tienen diferentes diámetros de bobina, la anchura puede variar dependiendo del eje a lo largo del cual se mide la misma. Por lo tanto, los intervalos anteriores definen la “anchura máxima” para algunas realizaciones de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria.

[0129] Como ejemplo adicional, cuando el dispositivo de suministro de fármacos tiene una forma de retención de bobina, la longitud del dispositivo de suministro de fármacos puede ser de aproximadamente 4 cm a aproximadamente 8 cm, o de aproximadamente 4 cm a aproximadamente 6 cm, cuando está en una forma de despliegue relativamente enderezada. Los dispositivos de suministro de fármacos que tienen una forma de retención de bobina pueden tener una anchura máxima de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 3 cm, o de aproximadamente 1,5 cm a aproximadamente 3 cm, cuando están en la forma de retención. De nuevo, el cuerpo elástico puede formar un bucle que no es sustancialmente circular cuando el dispositivo de suministro de fármacos tiene una forma de retención de bobina; por lo tanto, la “anchura máxima” la proporcionan los intervalos anteriores.

[0131] Para pacientes pediátricos, las dimensiones de los dispositivos de suministro de fármacos pueden ser más pequeñas, p. ej., proporcionales, por ejemplo, basándose en las diferencias de tamaño anatómico y/o en las diferencias de dosificación del fármaco entre los pacientes adultos y pediátricos. Además de permitir la inserción, el tamaño relativamente pequeño de los dispositivos de suministro de fármacos también puede reducir las molestias del paciente y los traumatismos al tracto urinario superior, incluida la pelvis renal. Los dispositivos de suministro de fármacos también pueden ser lo suficientemente pequeños en la forma de retención como para permitir una ligera movilidad dentro de la pelvis renal; sin embargo, la movilidad, si la hubiera, preferiblemente se minimiza para evitar que un extremo del dispositivo quede atrapado en la orina y fluya hacia un uréter. El movimiento de los dispositivos de suministro de fármacos puede facilitar el suministro uniforme de fármacos en toda la pelvis renal.

[0133] Marco de retención

[0135] En algunas realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos pueden incluir un lumen alargado adicional que está separado del lumen del alambre guía y del lumen del depósito del fármaco. Este lumen adicional puede ser un lumen del marco de retención en el que está dispuesto un marco de retención. El lumen del marco de retención puede estar cerrado en sus extremos.

[0137] El lumen del marco de retención incluye un marco de retención elásticamente deformable dispuesto en el mismo. El marco de retención sirve para desviar el cuerpo elástico del dispositivo de suministro de fármacos hasta que adopte una forma de retención. El marco de retención puede ser un alambre elástico. Puede estar formado por cualquier material elástico eficaz para conferir un módulo o una constante elástica adecuados al cuerpo elástico y, por lo tanto, al dispositivo de suministro de fármacos. En algunas realizaciones, el marco de retención es un alambre formado a partir de una aleación superelástica, tal como nitinol u otra aleación superelástica. Por ejemplo, el alambre elástico puede conformarse mediante termofijación para tener una forma de retención enrollada o helicoidal.

[0139] Dispositivos de suministro de fármacos y sistemas de despliegue

[0140] En un aspecto, se proporciona un sistema o kit de suministro de fármacos. En algunas realizaciones, el sistema de suministro de fármacos incluye un dispositivo de suministro de fármacos descrito en la presente memoria y un sistema de despliegue para desplegar el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal de un paciente.

[0141] En algunas realizaciones, el sistema de despliegue es un sistema de despliegue de alambre guía que incluye (i) un alambre guía, y (ii) un dispositivo de émbolo para empujar el dispositivo de suministro de fármacos sobre el alambre guía. El alambre guía puede tener un área de sección transversal que está dimensionada y conformada para pasar a través del lumen del alambre guía del dispositivo de suministro de fármacos.

[0142] En algunas realizaciones, el dispositivo de émbolo incluye un émbolo, un mango, una funda que se extiende entre el émbolo y el mango, transfiriendo la funda al émbolo una fuerza de impulso aplicada al mango, y un orificio interno para recibir el alambre guía, de tal modo que el dispositivo de émbolo puede desplazarse sobre el alambre guía.

[0143] En algunas realizaciones, el dispositivo100de suministro de fármacos de lasfiguras 1A a 1Cpuede desplegarse en la pelvis renal utilizando un sistema de despliegue de alambre guía especializado. Lasfiguras 14A a 14Brepresentan una realización de tal sistema1400de despliegue de alambre guía para desplegar un dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal. El sistema1400de despliegue de alambre guía generalmente incluye un alambre guía1402y un dispositivo1404de émbolo. El alambre guía1402es más largo que la distancia desde la pelvis renal hasta el extremo de la uretra, de tal modo que cuando el alambre guía1402está colocado en el uréter, su extremo proximal se extiende hacia fuera desde la uretra cuando su extremo distal está en la pelvis renal. El alambre guía1402está dimensionado y conformado para pasar a través del lumen del alambre guía del dispositivo100de suministro de fármacos. Por ejemplo, el alambre guía1402puede tener un área o diámetro de sección transversal que es menor que el área o diámetro de sección transversal del lumen del alambre guía.

[0144] El dispositivo1404de émbolo incluye un émbolo1406conectado operativamente a un mango1408por medio de una funda1410. La funda1410es lo suficientemente rígida como para transferir la fuerza de impulso desde el mango1408al émbolo1406. El émbolo1406y la funda1410tienen un orificio interno adecuado para enhebrar el dispositivo1404de émbolo sobre el alambre guía1402. Una vez que el dispositivo1404de émbolo está enhebrado de ese modo, el mango1408está colocado en un extremo proximal del alambre guía1402, el émbolo1406está colocado en el alambre guía1402por detrás de su extremo distal, y la funda rígida1410se extiende desde el mango1408hasta el émbolo1406de modo que una fuerza de impulso aplicada al mango1408puede transferirse al émbolo1406.

[0145] Durante el uso, el alambre guía1402puede estar colocado en el uréter, de tal modo que su extremo distal está ubicado en la pelvis renal y su extremo proximal está expuesto fuera del cuerpo del paciente. El dispositivo100de suministro de fármacos puede enhebrarse sobre el alambre guía1402, pasando el alambre guía1402a través del lumen112del alambre guía, como se representa en lafigura 1Ay lafigura 1B. El dispositivo1404de émbolo puede enhebrarse sobre el alambre guía1402y el mango1408puede hacerse avanzar, de modo que la funda rígida1410se desplaza a lo largo del alambre guía1402para hacer avanzar el émbolo1406hasta que el dispositivo100de suministro de fármacos sea empujado desde el alambre guía1402. El alambre guía1402puede retirarse entonces del uréter, la vejiga y la uretra, dejando el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal, como se ilustra en lafigura 19. En algunas realizaciones, el dispositivo1404de émbolo incluye además un tope1412. El tope1412está colocado en una posición apropiada en el dispositivo1404de émbolo de modo que el tope1412entra en contacto con el cuerpo del paciente una vez que el dispositivo100de suministro de fármacos se ha separado del alambre guía1402. Por lo tanto, se notifica a un usuario que el dispositivo100de suministro de fármacos se ha desplegadoin vivopara que el usuario pueda dejar de hacer avanzar el mango1408hacia adelante. En algunas realizaciones, el tope1412puede ser ajustable para tener en cuenta las diferencias en los tamaños anatómicos. El usuario puede ajustar el tope1412antes de hacer avanzar el dispositivo1404de émbolo, según sea necesario.

[0146] El alambre guía1402puede facilitar el enderezamiento del dispositivo100de suministro de fármacos desde la forma de retención, que es adecuada para retener el dispositivo100de suministro de fármacos en la pelvis renal, hasta la forma de despliegue, que es adecuada para hacer pasar el dispositivo100de suministro de fármacos a través de la uretra y el uréter. En algunas realizaciones, el alambre guía1402puede utilizarse en asociación con un catéter de despliegue separado. En tales realizaciones, el alambre guía1402puede enhebrarse a través del catéter de despliegue, aunque son posibles otras configuraciones. El alambre guía1402también puede tener forma de J o una forma curvada adecuada para desplegar un dispositivo de suministro de fármacos a través de la uretra masculina. El sistema1400de despliegue de alambre guía y el dispositivo100de suministro de fármacos también pueden proporcionarse juntos en un paquete.

[0147] En algunas realizaciones, cualquiera de los instrumentos de despliegue descritos en la presente memoria con referencia a lasfiguras 14A a 14Bpuede proporcionarse como parte de un kit. El kit puede incluir un paquete que aloja uno de los instrumentos y uno de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, el kit puede incluir un alambre guía, un catéter de despliegue, un dispositivo de émbolo y un dispositivo de suministro de fármacos configurado para su despliegue y retención en la pelvis renal. El paquete puede proteger los componentes empaquetados antes del procedimiento de despliegue. Por ejemplo, los componentes pueden esterilizarse juntos, y transportarse y almacenarse juntos, en el paquete hasta que se necesiten para su uso. En tales realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria pueden estar precargados dentro o sobre el instrumento de despliegue antes de que el instrumento de despliegue se coloque en el paquete, lo que elimina la necesidad de cargar el dispositivo de suministro de fármacos durante el procedimiento de despliegue, reduciendo el número de pasos en el procedimiento y reduciendo el riesgo de que el dispositivo de suministro de fármacos se caiga inadvertidamente o se dañe durante la carga. Sin embargo, el dispositivo de suministro de fármacos no necesita estar precargado. En cambio, el dispositivo de suministro de fármacos puede proporcionarse con el instrumento de despliegue o puede empaquetarse por separado. También, un estilete puede empaquetarse con el instrumento de despliegue, empaquetarse por separado u omitirse por completo. Independientemente de los componentes que se empaqueten juntos, el paquete puede estar esterilizado, tal como utilizando irradiación gamma o esterilización con óxido de etileno.

[0149] Lafigura 19representa una realización de un dispositivo1900de suministro de fármacos como se describe en la presente memoria en una forma de retención helicoidal y ubicado en una posición desplegada en la pelvis renal1920del riñón1910con un hilo1902de recuperación unido que se extiende desde el dispositivo de suministro de fármacos a través de un uréter1940y hasta el interior de la vejiga1930. En esta realización, el dispositivo1900de suministro de fármacos proporciona un suministro local de fármacos a un tumor1950, p. ej., un carcinoma de células renales. Sin embargo, en otros casos, el dispositivo de suministro de fármacos puede utilizarse para tratar otras enfermedades y trastornos que afectan a los riñones, además del cáncer.

[0151] Carga útil de fármaco y fármaco

[0153] Generalmente, los dispositivos de suministro de fármacos proporcionados en la presente memoria incluyen una carga útil del fármaco dispuesta en un lumen del depósito del fármaco. La carga útil del fármaco incluye al menos un fármaco. En algunas realizaciones, la carga útil del fármaco está en forma sólida o semisólida. Por ejemplo, la carga útil del fármaco puede estar en forma de partículas (p. ej., un polvo, gránulos), en forma de una más unidades del fármaco sólidas (p. ej., perlas, comprimidos, cápsulas) o una combinación de las mismas. Las unidades sólidas típicamente se forman fuera del cuerpo elástico para que tengan un tamaño y una forma uniformes, impartidos selectivamente, y después las unidades sólidas se cargan en el lumen del depósito del fármaco. En realizaciones particulares, las unidades deben tener una dimensión más larga configurada para conservar la orientación de las unidades sólidas (como se cargaron) dentro en el lumen del depósito del fármaco, a la vez que se mantiene esa dimensión lo suficientemente corta como para tener suficientes intersticios (entre las unidades adyacentes) de modo que el dispositivo cargado puede deformarse elásticamente a lo largo de su longitud. En algunas realizaciones, la carga útil del fármaco incluye una pluralidad de comprimidos sólidos, alineados de extremo a extremo en el lumen del depósito del fármaco.

[0155] Las unidades sólidas pueden elaborarse mediante un proceso de compactación directa de polvo o de formación de comprimidos, un proceso de moldeo, u otros procesos conocidos en las técnicas farmacéuticas. En algunas realizaciones, los comprimidos en forma de media luna pueden elaborarse mediante un proceso de formación de comprimidos modificado, en el cual una mezcla de polvo se carga en un molde con una forma especial y después se comprime para unir el polvo y formar un comprimido. En algunas otras realizaciones, la carga útil del fármaco puede cargarse en un dispositivo de suministro de fármacos en forma procesable y después curarse/solidificarse en el mismo.

[0156] La carga útil del fármaco puede incluir una formulación del fármaco, que incluye al menos un fármaco y al menos un excipiente. En algunas realizaciones, el fármaco incluye uno o más ingredientes farmacéuticos activos (API, por sus siglas en inglés), y el excipiente incluye uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La formulación del fármaco puede incluir esencialmente cualquier agente terapéutico, profiláctico o de diagnóstico, tal como uno que sea útil para suministrarse localmente a la pelvis renal. La carga útil del fármaco puede consistir solo en el API o pueden incluirse uno o más excipientes. Como se utiliza en la presente memoria, el término “fármaco” con referencia a cualquier fármaco específico descrito en la presente memoria incluye sus formas alternativas, tales como formas de sal, formas de ácidos libres, formas de bases libres, e hidratos. El término “excipiente” es conocido en la técnica, y los ejemplos representativos de excipientes útiles en las formulaciones de fármacos presentes pueden incluir ingredientes tales como aglutinantes, lubricantes, deslizantes, desintegrantes, colores, rellenos, diluyentes, recubrimientos, o conservantes, así como otros ingredientes no activos para facilitar la elaboración, estabilidad, dispersabilidad, humectabilidad y/o cinética de liberación del fármaco o la administración de la formulación de fármaco. El fármaco puede ser una molécula pequeña, una macromolécula, un agente biológico, un antimetabolito o un metabolito, entre otras formas/tipos de ingredientes activos. En algunas realizaciones, el fármaco es un análogo de nucleósido.

[0158] Para maximizar la cantidad del fármaco que puede almacenarse en y liberarse desde un dispositivo de suministro de fármacos determinado de un tamaño (pequeño) seleccionado, la carga útil del fármaco incluye preferiblemente una fracción en peso elevada del fármaco o API, con una fracción en peso reducida o baja de excipientes, según se requiera para la elaboración de unidades del fármaco sólidas y las consideraciones de ensamblaje y uso del dispositivo de suministro de fármacos. Para los fines de esta descripción, términos tales como “fracción en peso”, “porcentaje en peso”, y “porcentaje por peso” con referencia al fármaco, o API, se refieren al fármaco o API en la forma utilizada, tal como en forma de sal, forma de ácido libre, forma de base libre, o forma de hidrato. Por ejemplo, una unidad de fármaco sólida que tiene el 90 % en peso de un fármaco en forma de sal puede incluir menos del 90 % en peso de ese fármaco en forma de base libre.

[0159] En algunas realizaciones, la carga útil del fármaco es más del 50 % en peso del fármaco. En algunas realizaciones, el 75 % o más del peso de la carga útil del fármaco es fármaco, el resto del peso incluye excipientes, tales como lubricantes y aglutinantes que facilitan la elaboración de una unidad del fármaco sólida. Para los fines de esta descripción, el término “fracción en peso elevada” con referencia al fármaco o API significa que los excipientes constituyen menos del 25 % en peso, preferiblemente menos del 20 % en peso, más preferiblemente menos del 15 % en peso, y aún más preferiblemente menos del 10 % en peso de una carga útil del fármaco. En algunos casos, el contenido incluye aproximadamente el 75 % o más del peso de la carga útil del fármaco. Más particularmente, el fármaco puede incluir aproximadamente el 80 % o más del peso de la carga útil del fármaco. Por ejemplo, un fármaco puede incluir entre aproximadamente el 85 % y aproximadamente el 99,9 % del peso de una unidad de fármaco sólida. En algunas realizaciones, un contenido de excipientes puede omitirse por completo.

[0160] En algunas realizaciones, el fármaco y el (los) excipiente(s) se seleccionan de tal modo que la forma de fármaco sólida es soluble en agua, de tal modo que la forma de fármaco sólida puede solubilizarse cuando el dispositivo de suministro de fármacos está ubicado dentro de la pelvis renal, para liberar el fármaco solubilizado.

[0161] Las unidades de fármaco sólidas individuales pueden tener esencialmente cualquier forma y dimensión seleccionadas que quepan dentro del lumen del depósito del fármaco de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, las unidades de fármaco sólidas están dimensionadas y conformadas de tal modo que los lúmenes del depósito del fármaco se llenan sustancialmente por un número selecto de unidades de fármaco sólidas. Cada unidad de fármaco sólida puede tener una forma en sección transversal que corresponde sustancialmente a una forma en sección transversal del lumen del depósito de fármaco de un alojamiento particular. Por ejemplo, las unidades de fármaco pueden tener forma de media luna extruida para su colocación en un lumen del depósito del fármaco que tiene forma de media luna en sección transversal. Una vez cargadas, las unidades de fármaco sólidas pueden, en algunas realizaciones, llenar sustancialmente los lúmenes del depósito del fármaco. En algunas realizaciones, las unidades de fármaco sólidas están conformadas para alinearse en una fila dentro del lumen del depósito del fármaco del dispositivo. Por ejemplo, cada unidad de fármaco sólida puede tener una forma en sección transversal que corresponde a la forma en sección transversal del lumen del depósito del fármaco, y cada unidad de fármaco sólida puede tener formas de caras de extremo que corresponden a las caras de extremo de unidades de fármaco sólidas adyacentes. Los intersticios o roturas entre las unidades de fármaco sólidas pueden adaptarse a la deformación o el movimiento del dispositivo de suministro de fármacos, tal como durante el despliegue, al tiempo que permiten que las unidades de fármaco individuales conserven su forma sólida. Por lo tanto, los dispositivos de suministro de fármacos pueden ser relativamente flexibles o deformables a pesar de estar cargados con un fármaco sólido, ya que puede permitirse que cada unidad de fármaco se mueva con referencia a las unidades de fármaco adyacentes.

[0162] En algunas otras realizaciones, la carga útil del fármaco incluye una formulación del fármaco que está en forma semisólida, tal como una emulsión o suspensión, un gel o una pasta. Por ejemplo, la formulación del fármaco puede ser una emulsión o suspensión altamente viscosa. En algunas otras realizaciones, la formulación del fármaco está en forma líquida.

[0163] El lumen del depósito del fármaco puede contener una cantidad de comprimidos del fármaco u otras unidades de fármaco sólidas. En algunas realizaciones, el dispositivo contiene de 4 a 400 comprimidos de fármaco, p. ej., de 10 a 100 comprimidos de fármaco, de 5 a 50 comprimidos o de 10 a 40 comprimidos.

[0164] En algunas realizaciones, los comprimidos de fármaco tienen una sección transversal que tiene forma de media luna. Es decir, la sección transversal de la pastilla puede tener un lado convexo y un lado cóncavo opuesto que están conectados en sus extremos/bordes por lados redondeados más cortos. En otras realizaciones, no ilustradas, los lados convexo y cóncavo pueden encontrarse en un punto, lo que produce una sección transversal en forma de media luna. Para mayor comodidad, estas áreas de sección transversal de los comprimidos en forma de riñón y en forma de media luna se denominarán en forma de “media luna” en la presente memoria. Con una forma de media luna, el comprimido del fármaco puede adoptar la forma aproximada de un lumen del depósito del fármaco en forma de media luna, encajando en el mismo y llenando una parte sustancial del área de sección transversal del lumen del depósito del fármaco, p. ej., del 80 % al 99 % del mismo. Los comprimidos en forma de media luna pueden tener extremos planos. Un ejemplo de un comprimido en forma de media luna se muestra en lafigura 13. El comprimido1300tiene forma de media luna en sección transversal incluye una superficie1342curva mayor y una superficie1340curva menor. Si bien la superficie1342curva mayor y la superficie1340curva menor son curvas redondeadas, se contempla que estas superficies puedan ser o incluir una superficie plana (p. ej., una curva mayor o menor en sección transversal podría asemejarse a tres lados de un pentágono, tres lados de un hexágono, etc.). La curva mayor y la curva menor pueden encontrarse en un punto en uno o ambos extremos de un comprimido cuando son vistas en sección transversal, como cuando dos círculos superpuestos forman una media luna; o bien, la curva mayor y la curva menor pueden estar conectadas en uno o ambos extremos de un comprimido mediante una parte redondeada del comprimido, como se muestra en la realización representada en lafigura 13. Un comprimido en forma de media luna puede tener una estructura en la que la distancia entre la curva mayor y la curva menor es cónica, sustancialmente constante o una combinación de las mismas. Se considera que un comprimido tiene forma de media luna en sección transversal si la distancia máxima entre su curva mayor y su curva menor no es superior al 95 % de la altura del comprimido.

[0165] El fármaco puede ser un fármaco de baja solubilidad. Como se utiliza en la presente memoria, el término “baja solubilidad” se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml de agua a 37 °C. En algunas otras realizaciones, el fármaco es un fármaco de alta solubilidad. Como se utiliza en la presente memoria, el término “alta solubilidad” se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad superior a aproximadamente 10 mg/ml de agua a 37 °C. Por ejemplo, las solubilidades aproximadas de ciertas formulaciones de fármacos son: cloruro de trospio: 500 mg/ml; lidocaína HCl: 680 mg/ml; base de lidocaína: 8 mg/ml, gemcitabina HCl: 80 mg/ml; base de gemcitabina: 15 mg/ml; oxibutinina HCl: 50 mg/ml; base de oxibutinina: 0,012 mg/ml; y tartrato de tolterodina: 12 mg/ml.

[0166] En algunas realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos se utilizan para tratar enfermedades del tracto urinario superior, incluido el cáncer del tracto urinario superior, tal como el carcinoma urotelial del tracto urinario superior. Los fármacos que pueden utilizarse incluyen agentes antiproliferativos, agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos de fármacos que pueden ser adecuados para el tratamiento del cáncer del tracto urinario superior incluyen la vacuna de bacilo de Calmette-Guérin (BCG), docetaxel, cisplatino, doxorrubicina, valrubicina, gemcitabina, el complejo de ADN y pared celular micobacteriana (MCC, por sus siglas en inglés), metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina (p. ej., mitomicina C), fluorouracilo, leuprolida, dietilestilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida, un modulador selectivo del receptor de estrógenos (es decir, un SERM, tal como el tamoxifeno), toxinas botulínicas, y ciclofosfamida. El fármaco puede incluir un anticuerpo monoclonal, un inhibidor del TNF, una antileucina o similares. El fármaco también puede ser un inmunomodulador, tal como un agonista del TLR, que incluye imiquimod u otro agonista del TLR7. El fármaco también puede ser un inhibidor de la quinasa, tal como un inhibidor de la tirosina quinasa selectivo del receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR3), un inhibidor de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), o un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), entre otros o combinaciones de los mismos. Otros ejemplos incluyen celecoxib, erolotinib, gefitinib, paclitaxel, polifenón E, valrubicina, neocarzinostatina, apaziquina, belinostat, mebutato de ingenol, urocidina (MCC), proxinio (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), hemocianina de lapa californiana, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), ácido urocánico, OGX 427 (OncoGenex), y SCH 721015 (Schering-Plough). El tratamiento farmacológico puede combinarse con una radioterapia convencional o una terapia quirúrgica dirigida al tejido canceroso.

[0167] En algunas otras realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos puede utilizarse para tratar el dolor, y la carga útil del fármaco comprende un agente anestésico, un agente analgésico y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el agente anestésico puede ser una aminoamida (p. ej., lidocaína), un aminoéster (p. ej., benzocaína) o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente analgésico incluye un agonista opioide.

[0168] En algunas otras realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos pueden utilizarse para tratar condiciones inflamatorias tales como cistitis intersticial, cistitis por radiación, síndrome de vejiga dolorosa, prostatitis, uretritis, dolor posquirúrgico y cálculos renales. Los ejemplos no limitativos de fármacos específicos para estas condiciones incluyen lidocaína, glucosaminoglicanos (p. ej., sulfato de condroitina, sulodexido), polisulfato de pentosano de sodio (PPS), dimetilsulfóxido (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, ketorolaco, ciclosporina o combinaciones de los mismos. Para los cálculos renales, el(los) fármaco(s) puede(n) seleccionarse para tratar el dolor y/o promover la disolución de los cálculos renales.

[0169] En algunas realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos pueden utilizarse para tratar la incontinencia urinaria, la frecuencia, o la urgencia, incluida la incontinencia imperiosa y la incontinencia neurógena, así como la trigonitis. Los fármacos que pueden utilizarse incluyen agentes anticolinérgicos, agentes antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, agonistas β-2, alfa adrenérgicos, anticonvulsivos, inhibidores de la captación de norepinefrina, inhibidores de la captación de serotonina, bloqueadores de los canales de calcio, abridores de los canales de potasio, y relajantes musculares.

[0170] En algunas realizaciones, los dispositivos de suministro de fármacos pueden utilizarse para tratar infecciones que afectan a los riñones, los uréteres, la vejiga y la uretra. Pueden administrarse antibióticos, antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoarios, antisépticos, antivirales y otros agentes antiinfecciosos para el tratamiento de tales infecciones.

[0171] En algunas realizaciones, el fármaco se selecciona de lidocaína, gemcitabina, docetaxel, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, trospio, tolterodina, oxibutinina y mitomicina C.

[0172] Otras características de los dispositivos de suministro de fármacos

[0173] Características para la obtención de imágenes

[0174] Los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria pueden incluir una parte o estructura radiopaca para facilitar la detección o la visualización (p. ej., mediante obtención de imágenes por rayos X o fluoroscopia) del dispositivo de suministro de fármacos por un médico como parte de un procedimiento de despliegue y/o un procedimiento de recuperación.

[0176] En algunas realizaciones, el cuerpo elástico está construido con un material que incluye un elemento de obtención de imágenes. El elemento de obtención de imágenes puede incluir un material de relleno radiopaco, tal como sulfato de bario u otro material radiopaco conocido en la técnica. El elemento de obtención de imágenes puede incluir una o más bandas marcadoras radiopacas fijadas al cuerpo elástico. Algunos cuerpos elásticos pueden hacerse radiopacos mezclando materiales de relleno radiopacos, tales como sulfato de bario u otro material adecuado, durante el procesamiento de un material a partir del cual se forma el cuerpo elástico. En algunas realizaciones, el primer material del cual se forma un cuerpo elástico es un material cargado con sulfato de bario, es decir, un material que incluye sulfato de bario. En algunas realizaciones, al menos un espaciador de un dispositivo de suministro de fármacos incluye un material de obtención de imágenes, que incluye, aunque no de forma limitativa, un material de relleno radiopaco, tal como el sulfato de bario. En una realización preferida, el dispositivo de suministro de fármacos incluye dos espaciadores de extremo y al menos un espaciador intermedio, todos los cuales están dispuestos en el lumen del depósito del fármaco. Pueden utilizarse la obtención de imágenes por ultrasonido o fluoroscopia para obtener imágenes del dispositivo de suministro de fármacosin vivo. Para mejorar la visibilidad de un dispositivo de suministro de fármacos durante la inserción o de cualquier otro modo, es posible aumentar la concentración de sulfato de bario dentro de un cuerpo elástico (p. ej., el primer material, el segundo material o una combinación de los mismos), uno o más espaciadores, o una combinación de los mismos.

[0178] Hilo de recuperación

[0180] Los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria pueden incluir además una característica de recuperación, tal como un hilo de recuperación, un bucle, una lengüeta u otra estructura que facilita la extracción del dispositivo de suministro de fármacos de la pelvis renal. En algunas realizaciones, la característica de recuperación es un hilo de recuperación que tiene un extremo distal fijado a un extremo del dispositivo de suministro de fármacos y un extremo proximal que está configurado para extenderse a través de un uréter y hacia el interior de la vejiga después del despliegue del dispositivo. A continuación, el dispositivo puede extraerse de la pelvis renal sujetando y jalando el extremo proximal del hilo de recuperación, p. ej., después del final del período de tratamiento (p. ej., después de la liberación de parte o la totalidad de la carga útil del fármaco en la pelvis renal).

[0182] En algunas realizaciones, un dispositivo de suministro de fármacos desplegado puede extraerse de la pelvis renal asiendo un hilo de recuperación para jalar el dispositivo de suministro de fármacos a través del uréter, la vejiga y la uretra. El dispositivo de suministro de fármacos puede estar configurado para adoptar una forma relativamente estrecha o lineal cuando se jala el dispositivo de suministro de fármacos mediante la característica de recuperación hacia el interior del uréter y, a continuación, hacia el interior de la uretra. El hilo de recuperación tiene una primera parte de extremo que está unida al dispositivo de suministro de fármacos, y una segunda parte de extremo opuesta que es asida para jalar el dispositivo de suministro de fármacos a través del uréter, la vejiga y la uretra. El hilo de recuperación puede tener una longitud suficiente para que el segundo extremo del hilo de recuperación resida en la vejiga cuando un dispositivo de suministro de fármacos está desplegado en la pelvis renal, como se muestra en lafigura 19. El hilo de recuperación generalmente está formado por un material biocompatible, tejido o no tejido. El hilo de recuperación, en algunas realizaciones, está construido con materiales de sutura conocidos en la técnica, p. ej., seda, nailon, poliéster, PVDF y polipropileno. El hilo de recuperación puede estar unido a cualquier parte de un dispositivo de suministro de fármacos, incluida una parte de extremo o una parte intermedia del cuerpo alargado del dispositivo de suministro de fármacos. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos dos o más hilos de recuperación.

[0184] El hilo de recuperación puede estar unido al cuerpo del dispositivo de varias maneras diferentes, incluidos diferentes medios y ubicaciones para conectar estos componentes. Por ejemplo, lasfiguras 15 a 16muestran dos realizaciones diferentes en las que un hilo de recuperación está asegurado a un extremo de un dispositivo de suministro de fármacos, y lafigura 17muestra otra realización de un hilo de recuperación asegurado a un espaciador de extremo, antes de la colocación de la unidad dentro de un lumen de un dispositivo de suministro de fármacos (no mostrado).

[0186] Una realización se muestra en lafigura 15, que ilustra un dispositivo1500de suministro de fármacos que tiene un cuerpo tubular alargado que tiene una pared exterior1506y una pared interior1508que delimitan (i) un lumen1507del depósito del fármaco que contiene una carga1590útil del fármaco, y (ii) un lumen1512del alambre guía. Los espaciadores1520están asegurados dentro de y cerraron los extremos del lumen del depósito del fármaco. La pared exterior1506incluye un orificio1586a través del cual pasa una cuerda1580de recuperación. El hilo1580de recuperación forma un bucle volviendo sobre sí mismo, con una primera parte del hilo de recuperación asegurada entre un espaciador1520y la pared exterior1506y una segunda parte del hilo de recuperación que pasa a lo largo de la superficie exterior de la pared exterior, con la segunda parte del hilo de recuperación atada a la primera parte del hilo de recuperación en el nudo1582. Alternativamente o además del nudo, el hilo1580de recuperación puede mantenerse en su lugar mediante fricción entre el espaciador1520y la parte interior de la pared exterior1506y/o con la ayuda de un adhesivo. En una variante (no mostrada) de esta realización, el orificio se extiende hacia el interior del espaciador y el hilo de recuperación pasa a través tanto del orificio en la pared exterior como del orificio en el espaciador, de tal modo que la primera parte del hilo de recuperación está asegurada entre el espaciador y la pared interior, en lugar de la pared exterior.

[0187] Otra realización se muestra en lafigura 16, que ilustra un dispositivo1600de suministro de fármacos que tiene un cuerpo tubular alargado que tiene una pared exterior1606y una pared interior1608que delimitan (i) un lumen1607del depósito del fármaco que contiene una carga1690útil del fármaco, y (ii) un lumen1612del alambre guía. Los espaciadores1620están asegurados dentro de y cerraron los extremos del lumen del depósito del fármaco. La pared exterior1606, la pared interior1608y uno de los espaciadores1620tienen conjuntamente un orificio1686que se extiende a través de los mismos. El hilo1580de recuperación pasa a través del orificio1686y forma un bucle volviendo sobre sí mismo, con una primera parte del hilo de recuperación que pasa a lo largo de la superficie exterior de la pared exterior y una segunda parte que pasa a lo largo de la pared interior dentro del lumen del alambre guía, con la primera parte del hilo de recuperación atada a la segunda parte del hilo de recuperación en el nudo1682. Alternativamente o además del nudo, el hilo1680de recuperación puede mantenerse en su lugar con la ayuda de un adhesivo. En una variación (no mostrada), el orificio en el espaciador está desplazado con respecto a los orificios en las paredes exterior e interior (en lugar de estar alineado entre sí como en la realización ilustrada), de tal modo que una parte del hilo de recuperación está atrapada por el acoplamiento por fricción entre el espaciador y las paredes interior y/o exterior. En otra variación (no mostrada), el orificio puede extenderse lateralmente a través de la pared exterior del cuerpo del dispositivo en dos puntos sin penetrar en la pared interior.

[0188] En lafigura 17se muestra una realización de un espaciador con un hilo de recuperación. El espaciador1720es un cuerpo cilíndrico alargado que tiene un orificio1784que se extiende a través del mismo en una dirección normal al eje longitudinal del cuerpo. Un hilo1780de recuperación se extiende a través del orificio1784y forma un bucle volviendo sobre sí mismo y se ata a sí mismo en el nudo1782. Esta unidad de espaciador e hilo de recuperación puede entonces estar asegurada dentro de un extremo de un lumen del depósito del fármaco en un dispositivo de suministro de fármacos como se describe en la presente memoria.

[0189] En aún otra realización, el hilo de recuperación está integrado directamente en un espaciador. Por ejemplo, el hilo de recuperación puede instalarse durante la formación del espaciador, p. ej., incluirse con un material termoplástico durante un paso de moldeo para elaborar el espaciador. En aún otra realización, el hilo de recuperación está unido directamente al cuerpo del dispositivo en una parte y/o ubicación que no incluye el espaciador. Por ejemplo, el hilo de recuperación puede estar atado y/o asegurado con un adhesivo a una pared lateral del cuerpo del dispositivo.

[0190] En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos puede incluir una lengüeta de recuperación. La lengüeta de recuperación puede ser parte del cuerpo del dispositivo, p. ej., estar formada integralmente con el mismo. El dispositivo puede extraerse de la pelvis renal sujetando, o asiendo de cualquier otro modo, la lengüeta de recuperación con pinzas quirúrgicas u otro instrumento para jalar el dispositivo de suministro de fármacos a través del uréter, la vejiga y la uretra. El extremo distal del instrumento puede guiarse hacia el interior de la pelvis renal a través de la uretra, la vejiga y el uréter para llegar al dispositivo, por ejemplo, con un ureteroscopio. El dispositivo de suministro de fármacos puede estar configurado para adoptar una forma relativamente estrecha o lineal cuando se jala el dispositivo de suministro de fármacos mediante la lengüeta hacia el interior de la uretra o el uréter.

[0191] Métodos para el suministro de fármacos

[0192] Los dispositivos, sistemas y métodos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria están particularmente adaptados para utilizarse en seres humanos. También puede estar adaptado para utilizarse en otros mamíferos tales como en aplicaciones veterinarias o ganaderas. En consecuencia, el término “paciente” puede referirse a un sujeto humano u otro sujeto mamífero.

[0193] En algunas realizaciones, los métodos para proporcionar la liberación controlada del fármaco a un paciente incluyen (i) desplegar un dispositivo de suministro de fármacos como se describe en la presente memoria en el paciente, por ejemplo, en la pelvis renal; y (ii) liberar un fármaco desde un lumen del depósito del fármaco dentro del dispositivo, continuamente durante un período sostenido, es decir, más de 24 horas, y en el entorno local de la pelvis renal. Por ejemplo, el fármaco puede pasar a la orina con la pelvis renal y, a continuación, difundirse hacia los tejidos adyacentes. En algunas realizaciones, el fármaco se libera localmente en los tejidos en el sitio de despliegue dentro de la pelvis renal. En algunas realizaciones, el fármaco liberado puede repartirse hacia los tejidos adyacentes. En algunas realizaciones, el fármaco liberado puede transportarse en la orina desde la pelvis renal para tratar el uréter, la vejiga y la uretra. Hacer que el dispositivo de suministro de fármacos resida completamente en la pelvis renal sin la presencia de un stent ureteral puede ser una forma particularmente ventajosa de tratar los tejidos del tracto superior (p. ej., el riñón y el uréter) continuamente con un agente terapéutico durante un período prolongado.

[0194] La liberación puede ocurrir, por ejemplo, mediante difusión transpared a través de un cuerpo elástico del dispositivo o puede ocurrir por presión osmótica que impulsa el fármaco a través de una o más aberturas en el cuerpo del dispositivo. En algunas realizaciones, el dispositivo tiene un cuerpo elástico que incluye un tubo exterior que incluye (i) un primer material que es impermeable al fármaco, y (ii) un segundo material que es permeable al fármaco, y el fármaco se difunde (mediante difusión transpared) solo a través del segundo material. El dispositivo de suministro de fármacos puede incluir cualesquiera características, o combinaciones de características, descritas en la presente memoria.

[0195] En algunas realizaciones, la orina se difunde hacia el interior del lumen del depósito del fármaco mediante difusión transpared a través del primer material, el segundo material o una combinación de los mismos, y entra en contacto con el fármaco contenido el lumen del depósito del fármaco, produciendo una solución del fármaco, que posteriormente se difunde mediante difusión transpared a través del segundo material y hacia el interior de la pelvis renal.

[0196] En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos desplegado permanece en la pelvis renal durante un período de tratamiento prescrito, liberando el fármaco de forma controlable durante el período de tratamiento prescrito. El dispositivo de suministro de fármacos puede administrar el fármaco durante un período de tratamiento de varios días, semanas, meses o más después de su despliegue.

[0197] Una vez desplegado, el dispositivo de suministro de fármacos libera una cantidad deseada de fármaco durante un período predeterminado deseado. En las realizaciones preferidas, el dispositivo de suministro de fármacos puede suministrar la dosis deseada de fármaco continuamente durante un período prolongado de 24 horas o más, p. ej., de 1 a 90 días, de 2 a 60 días, de 3 a 45 días, de 3 a 30 días, de 3 a 21 días, de 3 a 14 días, de 7 a 45 días, de 7 a 30 días, de 7 a 14 días, de 7 a 10 días, de 3 a 10 días, de 24 a 72 horas, de 36 a 60 horas o de 48 a 90 horas. La velocidad de suministro y la dosificación del fármaco pueden seleccionarse dependiendo del fármaco que se suministre y de la enfermedad o condición que se esté tratando. En algunas realizaciones, una tasa de liberación del fármaco desde el dispositivo de suministro de fármacos es sustancialmente de orden cero durante al menos 36 horas. En algunas realizaciones, una tasa de liberación del fármaco desde el dispositivo de suministro de fármacos es sustancialmente de orden cero durante al menos 7 días.

[0198] En algunas realizaciones, el fármaco es gemcitabina, p. ej., clorhidrato de gemcitabina. En algunas de estas realizaciones, se liberan al menos 25 mg/día de gemcitabina durante 7 días. En otra realización, se libera al menos 1 mg/día de clorhidrato de gemcitabina durante 7 días a 3 meses.

[0199] En algunas realizaciones, la elución del fármaco desde el dispositivo de suministro de fármacos ocurre después de la disolución del fármaco dentro del dispositivo de suministro de fármacos. Por ejemplo, la orina entra en el dispositivo de suministro de fármacos, entra en contacto con el fármaco y solubiliza el fármaco y, después de eso, el fármaco disuelto se libera desde el dispositivo de suministro de fármacos, p. ej., mediante difusión y/o bombeo osmótico. En algunas realizaciones, liberar el fármaco desde el dispositivo de suministro de fármacos incluye solubilizar el fármaco con agua embebida a través del segundo material del tubo exterior, o tanto del primer material como del segundo material del tubo exterior.

[0200] En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos puede tener dos cargas útiles de fármaco que se liberan en momentos diferentes. La primera carga útil puede adaptarse para una liberación relativamente rápida, mientras que la segunda carga útil puede adaptarse para una liberación más continua. Los fármacos en las dos cargas útiles pueden ser el mismo fármaco o dos fármacos diferentes.

[0201] Métodos de despliegue y recuperación de dispositivos

[0202] En general, los métodos incluyen desplegar un dispositivo de suministro de fármacos como se describe en la presente memoria en la pelvis renal de un paciente, en donde el dispositivo de suministro de fármacos está completamente contenido en la pelvis renal, con la excepción opcional de un hilo de recuperación configurado para extenderse hacia el interior de la vejiga, o a través de la vejiga y la uretra, del paciente. El dispositivo de suministro de fármacos puede ser recuperado del cuerpo, tal como en los casos en los que el dispositivo de suministro de fármacos no es reabsorbible o de cualquier otro modo necesite extraerse. En una realización alternativa, el dispositivo de suministro de fármacos es completa o parcialmente bioerosionable, reabsorbible o biodegradable, de tal modo que la recuperación es innecesaria, ya que o bien todo el dispositivo de suministro de fármacos se reabsorbe o el dispositivo de suministro de fármacos se degrada de manera suficiente en partes lo suficientemente pequeñas para su expulsión con la orina que fluye desde la pelvis renal. En algunas realizaciones, puede que el dispositivo de suministro de fármacos no se recupere o reabsorba hasta que se haya liberado parte del fármaco, o preferiblemente la mayor parte o la totalidad del fármaco. Si es necesario, posteriormente puede desplegarse un nuevo dispositivo de suministro de fármacos cargado con el fármaco, durante el mismo procedimiento que la recuperación o en un momento posterior.

[0203] En algunas realizaciones, desplegar el dispositivo de suministro de fármacos en el paciente incluye insertar el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal del paciente a través de un instrumento de despliegue. En algunas realizaciones, desplegar el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal del paciente incluye deformar elásticamente el dispositivo de suministro de fármacos hasta que adopte la forma de despliegue; insertar el dispositivo de suministro de fármacos a través de la uretra, la vejiga y el uréter del paciente; y liberar el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal del paciente de tal modo que los dispositivos de suministro de fármacos adoptan la forma de retención adecuada para evitar o mitigar la migración del dispositivo de suministro de fármacos desde la pelvis renal, p. ej., al uréter o un cáliz. En algunas realizaciones, desplegar el dispositivo de suministro de fármacos en el paciente incluye insertar un alambre guía a través de la uretra, la vejiga, el uréter y hacia el interior de la pelvis renal del paciente; hacer avanzar el dispositivo de suministro de fármacos a lo largo del alambre guía, estando el alambre guía colocado dentro del lumen del alambre guía, hasta que el dispositivo de suministro de fármacos esté colocado en la pelvis renal; y, a continuación, retirar el alambre guía del paciente y del lumen del alambre guía. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos es elásticamente deformable entre una forma de retención enrollada o helicoidal y una forma de inserción relativamente enderezada y en donde durante el paso para hacer avanzar el dispositivo de suministro de fármacos a lo largo del alambre guía, el alambre guía ubicado en el lumen del alambre guía ejerce una carga sobre el dispositivo de suministro de fármacos para desviar el dispositivo de suministro de fármacos hasta que adopte la forma de inserción relativamente enderezada, y después del paso para retirar el alambre guía del lumen del alambre guía, el dispositivo de suministro de fármacos regresa elásticamente a la forma de retención enrollada o helicoidal adecuada para retener el dispositivo de suministro de fármacos dentro de la pelvis renal de un paciente. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos incluye un marcador o agente radiopaco, y el despliegue incluye determinar la colocación del dispositivo de suministro de fármacos en el paciente mediante radiografía.

[0205] Lafigura 18es un diagrama de bloques que ilustra una realización de un método1800de uso de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria en el cuerpo de un paciente, p. ej., la pelvis renal. En el bloque1802, se inserta un instrumento de despliegue en el cuerpo, que proporciona una ruta a través de la uretra, la vejiga y uno de los uréteres del paciente, para llegar a la pelvis renal. Insertar el instrumento de despliegue generalmente incluye insertar el instrumento de despliegue en la uretra, la vejiga y el uréter e impulsar el instrumento de despliegue hacia adelante hasta que un extremo distal esté colocado en la pelvis renal, mientras que un extremo proximal permanece fuera del cuerpo. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos se despliega en la pelvis renal de un paciente en un procedimiento independiente o junto con otro procedimiento urológico (p. ej., litotricia) o cirugía, ya sea antes, durante o después del otro procedimiento.

[0207] En algunas realizaciones, el instrumento de despliegue se inserta en el cuerpo en el bloque1802en asociación con un cistoscopio o ureteroscopio, lo que permite visualizar el procedimiento de despliegue. En algunas realizaciones, insertar el instrumento de despliegue en el cuerpo en el bloque1802también incluye verificar que un extremo distal del instrumento de despliegue se haya colocado en la pelvis renal. La ubicación del extremo distal puede verificarse visualizando el extremo distal del instrumento de despliegue con un cistoscopio, una ecografía o una radiografía. También en algunas realizaciones, insertar el instrumento de despliegue en el cuerpo en el bloque1802también incluye asegurar un extremo distal del instrumento de despliegue en la pelvis renal, tal como inflando un globo colocado en el extremo distal.

[0209] En el bloque1804, el dispositivo de suministro de fármacos está asociado operativamente al instrumento de despliegue. El tipo de asociación depende de los instrumentos de despliegue involucrados. Si el instrumento es luminal (p. ej., un cistoscopio, un ureteroscopio, un catéter o similares), entonces el paso de asociación incluye insertar el dispositivo de suministro de fármacos en un lumen del instrumento. Si el instrumento incluye un alambre guía, entonces el paso de asociación incluye insertar el alambre guía en un lumen del alambre guía del dispositivo de suministro de fármacos. Pueden utilizarse combinaciones de diferentes instrumentos de despliegue y asociaciones operativas. En realizaciones típicas, la asociación operativa incluye deformar elásticamente el dispositivo de suministro de fármacos desde su forma de retención hasta su forma de despliegue. Puede utilizarse un lubricante para facilitar el acoplamiento deslizante entre el instrumento de despliegue y el dispositivo de suministro de fármacos cuando están asociados operativamente entre sí. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos está precargado sobre/dentro del instrumento de despliegue antes de que el instrumento de despliegue se inserte en el cuerpo. En tales casos, el orden de los bloques1802y1804se invierte.

[0211] En el bloque1806, el dispositivo de suministro de fármacos se introduce en la pelvis renal. En algunas realizaciones, este paso incluye empujar el dispositivo de suministro de fármacos hacia el extremo distal del instrumento de despliegue hasta que el dispositivo de suministro de fármacos se separe del instrumento de despliegue (con la excepción opcional de un hilo de recuperación, cuyo extremo distal puede permanecer con el instrumento de despliegue), liberando el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal. Para un instrumento de despliegue luminal, el dispositivo de suministro de fármacos se empuja hacia fuera por una abertura en la parte de extremo distal del instrumento, por ejemplo, utilizando un estilete y/o un fluido incompresible (p. ej., agua, lubricante) que se hace avanzar hacia el interior a través del lumen detrás del dispositivo de suministro de fármacos. Para un instrumento de despliegue de tipo alambre guía, el dispositivo de suministro de fármacos se empuja fuera del extremo distal del alambre guía, por ejemplo, utilizando un émbolo que también se desplaza sobre el alambre guía. En algunas realizaciones, después de la separación del dispositivo de suministro de fármacos del instrumento de despliegue, el dispositivo de suministro de fármacos regresa elásticamente, típicamente de forma espontánea, a su forma de retención, debido a que el dispositivo ya no está bajo una carga inductora de enderezamiento procedente del instrumento de despliegue. En algunas realizaciones, introducir el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal en el bloque1806incluye observar el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal para garantizar que el dispositivo de suministro de fármacos se desplegó correctamente. Por ejemplo, el dispositivo de suministro de fármacos puede observarse utilizando un ureteroscopio, una ecografía o una radiografía.

[0213] En el bloque1808, el instrumento de despliegue se extrae del cuerpo del paciente retirando el instrumento de la pelvis renal, el uréter, la vejiga y, a continuación, la uretra. Si el instrumento de despliegue incluye múltiples componentes, los componentes pueden retirarse de forma simultánea o en serie, dependiendo de los componentes y de la manera deseada para minimizar las molestias del paciente y/o el traumatismo en los tejidos luminales a través de los cuales pasa el instrumento de despliegue. Si el dispositivo de suministro de fármacos incluye un hilo de recuperación unido, entonces el extremo distal libre del hilo de recuperación puede retirarse con el instrumento de despliegue y liberarse en la ubicación deseada dentro del paciente (p. ej., dentro de la vejiga).

[0215] Después de eso, en el bloque1810, el dispositivo de suministro de fármacos permanece desplegado en la pelvis renal durante un período de tratamiento seleccionado, liberando el fármaco desde la carga útil del fármaco a una tasa/cantidad seleccionada durante el período de tratamiento. Es decir, una vez desplegadoin vivo, el dispositivo de suministro de fármacos libera el fármaco desde su carga útil del fármaco para el tratamiento (o la profilaxis) de una o más enfermedades o afecciones.

[0217] En el bloque1812, el dispositivo de suministro de fármacos se extrae del cuerpo del paciente, por ejemplo, después de finalizar el período de tratamiento o la liberación de toda o la mayoría de la carga útil del fármaco. Este paso puede incluir insertar un instrumento de extracción en el cuerpo, localizar el dispositivo de suministro de fármacos, o una parte del mismo, y jalar el dispositivo de suministro de fármacos fuera del cuerpo con la ayuda del instrumento de extracción. El instrumento de extracción puede incluir un cistoscopio, un catéter o un ureteroscopio y puede incluir además pinzas quirúrgicas, un lazo u otro instrumento de sujeción. En realizaciones en las que el dispositivo de suministro de fármacos incluye un hilo de recuperación, el método para extraer el dispositivo del paciente puede incluir sujetar la parte de extremo distal del hilo de recuperación, que puede estar ubicada en la vejiga del paciente, y, a continuación, extraer el dispositivo de suministro de fármacos del paciente a través del uréter, la vejiga y la uretra, jalando el hilo de recuperación. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos puede jalarse hacia el interior de una parte de extremo distal de un instrumento de extracción luminal, lo que hace que el dispositivo se pliegue sobre sí mismo o adopte la forma de despliegue a medida que entra en el instrumento de extracción. En algunas realizaciones, las pinzas quirúrgicas que se hicieron pasar a través del instrumento de extracción pueden utilizarse para sujetar el dispositivo de suministro de fármacos y jalarlo parcial o completamente hacia el interior del instrumento de extracción antes de retirar el instrumento de extracción. En algunas realizaciones, el instrumento de extracción puede incluir un imán para acoplarse magnéticamente a una parte del dispositivo de suministro de fármacos que está configurada para este propósito. El acoplamiento magnético puede realizarse ventajosamente en un procedimiento a ciegas, es decir, no es necesario visualizar el dispositivo para asegurarlo con el instrumento de extracción. En algunas otras realizaciones, después de que cualquier parte del dispositivo de suministro de fármacos está sujetado de forma segura (p. ej., mediante el hilo de recuperación), el instrumento de extracción se retira del cuerpo del paciente, con el dispositivo de suministro de fármacos desplazándose detrás, no dentro, del instrumento de extracción. En esas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos puede jalarse hasta adoptar la forma de despliegue a medida que entra en el uréter y la uretra, y estas estructuras tisulares mantienen el dispositivo de suministro de fármacos en su forma de despliegue mientras pasa a través de las mismas. En diversos procedimientos, el dispositivo de suministro de fármacos puede jalarse a través del instrumento de extracción y, después de eso, el instrumento de extracción puede extraerse del cuerpo o, alternativamente, el dispositivo de suministro de fármacos y el instrumento de extracción pueden extraerse del cuerpo simultáneamente.

[0219] El dispositivo de suministro de fármacos en el método1800puede ser cualquier dispositivo de suministro de fármacos adecuado descrito en la presente memoria, incluidas las realizaciones del dispositivo100de suministro de fármacos representadas en lasfiguras 1A a 1C, y el instrumento1400de despliegue puede ser el instrumento representado en lasfiguras 14A a 14B. En un ejemplo, el dispositivo de suministro de fármacos se despliega guiando el dispositivo de suministro de fármacos con un instrumento de despliegue, p. ej., un catéter ureteral y/o un sistema de alambre guía, y liberando el dispositivo de suministro de fármacos del instrumento de despliegue a la pelvis renal. En esos casos, el dispositivo de suministro de fármacos puede adoptar una forma de retención (p. ej., una forma enrollada o helicoidal) una vez que el dispositivo de suministro de fármacos emerge del instrumento de despliegue hacia el interior de la pelvis renal. El instrumento de despliegue puede incluir un sistema de despliegue de alambre guía como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, desplegar el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal del paciente incluye (i) deformar elásticamente el dispositivo de suministro de fármacos hasta que adopte la forma de despliegue; (ii) insertar el dispositivo de suministro de fármacos a través de la uretra, la vejiga y el uréter del paciente; y (iii) liberar el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal del paciente de tal modo que el dispositivo de suministro de fármacos adopta la forma de retención adecuada para evitar la migración no deseada del dispositivo.

[0221] Métodos de tratamiento

[0223] El dispositivo de suministro de fármacos desplegado puede liberar uno o más fármacos localmente en la pelvis renal de un paciente para el tratamiento local o regional o la profilaxis de una amplia variedad de enfermedades o afecciones. Los ejemplos no limitativos incluyen infecciones del tracto urinario, infecciones renales (pielonefritis), carcinoma de células renales, hiperfibrinólisis, carcinoma urotelial del tracto superior y cálculos urinarios, tales como cálculos renales, cálculos ureterales y cálculos vesicales. También se contemplan tratamientos de otras enfermedades y afecciones.

[0224] En una realización, el paciente necesita tratamiento y/o profilaxis de cálculos. Los ejemplos no limitativos del fármaco a suministrar mediante el dispositivo incluyen antimicrobianos, agentes alcalinizantes, agentes acidificantes, inhibidores de la ureasa, antiinflamatorios y antifibróticos. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos se inserta en el paciente después de tratar al paciente con una litotricia extracorpórea por ondas de choque (ESWL, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de cálculos renales en el paciente. Se ha observado que la migración de fragmentos de cálculos más pequeños hacia la parte inferior del riñón o a los cálices del polo inferior ocurre después del tratamiento con ESWL debido a la gravedad y la configuración anatómica (Bourdoumis y col., “Lower Pole Stone Management” Med Surg Urol S1:002 [2012]). Estos fragmentos de cálculos se reubican en los cálices inferiores y actúan como núcleo para la formación de nuevos cálculos, lo cual provoca la litiasis calicial del polo inferior. En consecuencia, en algunas realizaciones del presente método, un fármaco que inhibe la formación de cálculos se libera desde el dispositivo desplegado y hacia el interior de la pelvis renal. El fármaco liberado puede volverse más concentrado y eficaz en estos cálices inferiores debido a la gravedad y la configuración anatómica.

[0225] En una realización, el paciente necesita tratamiento o profilaxis de una infección del tracto urinario (ITU) o pielonefritis. En una realización particular, el método de tratamiento o profilaxis incluye suministrar un agente antimicrobiano a través del dispositivo de suministro de fármacos. El agente antimicrobiano puede ser un agente antibiótico, antibacteriano, antifúngico, antiviral, antiparasitario, desinfectante o antiséptico conocido en la técnica. En ciertas realizaciones, el antimicrobiano puede un aminoglucósido, un penem o un mimético del hierro. Los ejemplos no limitativos de agentes antimicrobianos específicos que pueden utilizarse en los métodos de tratamiento o profilaxis de la ITU o la pielonefritis incluyen trimetoprim/sulfametoxazol, trimetoprim, ciprofloxacino, levofloxacino, norfloxacino, gatifloxacina, ofloxacina, nitrofurantoína, fosfomicina, pivmecilinam, cefpodoxima proxetil, ceftibuteno, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefepima, amoxicilina/ácido clavulánico, piperacilina/tazobactam, gentamicina, amikacina, ertapenem, imipenem/cilastatina, meropenem, doripenem, aztreonam, un mimético del hierro a base de galio y combinaciones de los mismos. En otra realización, el “fármaco” administrado al paciente incluye una bacteria/un patógeno atenuados para colonizar el tracto genitourinario con una bacteria no patógena para prevenir la recurrencia de infecciones del tracto urinario o la pielonefritis.

[0227] En otra realización, el paciente necesita un tratamiento del carcinoma de células renales. En realizaciones particulares, el método de tratamiento incluye suministrar a través del dispositivo de suministro de fármacos un agente antiangiogénico, un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor de mTOR o una combinación de los mismos. Los ejemplos no limitativos de fármacos específicos que pueden utilizarse en los métodos de tratamiento para el carcinoma de células renales incluyen everolimus, aldesleukina, bevacizumab, axitinib, tosilato de sorafenib, clorhidrato de pazopanib, aldesleukina, malato de sunitinib, temsirolimus y combinaciones de los mismos. Pueden utilizarse otros tratamientos en conjunto con el uso de los dispositivos de suministro de fármacos en dispositivo descritos en la presente memoria. Por ejemplo, el método de tratamiento puede incluir además cirugía, por ejemplo, una nefrectomía parcial; radiación; o quimioterapia sistémica.

[0229] En aún otra realización, el paciente necesita un tratamiento del carcinoma urotelial del tracto superior, o del cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter. Los ejemplos no limitativos de fármacos específicos que pueden utilizarse en los métodos de tratamiento para el carcinoma urotelial del tracto superior incluyen el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), mitomicina C, BCG/interferón, interferón (IFN)-2a, epirubicina, tiotepa, doxorrubicina, gemcitabina y combinaciones de los mismos. Pueden utilizarse otros tratamientos en conjunto con el uso de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, el método de tratamiento puede incluir además cirugía; radiación; o quimioterapia sistémica.

[0231] En aún otra realización, el paciente necesita un tratamiento de la hiperfibrinólisis. Los ejemplos no limitativos de fármacos específicos que pueden utilizarse en los métodos de tratamiento para la hiperfibrinólisis incluyen el ácido tranexámico, el ácido aminocaproico y combinaciones de los mismos.

[0233] En aún otras realizaciones, los métodos de tratamiento pueden incluir liberar un agente antiinflamatorio, un agente antifibrótico o una combinación de los mismos, desde los dispositivos de suministro de fármacos desplegados.

[0234] Las publicaciones citadas en la presente memoria y los materiales para los cuales se citan están incorporados específicamente como referencia.

[0236] En las descripciones proporcionadas en la presente memoria, los términos “incluye”, “es”, “que contiene(n)”, “que tiene(n)” y “comprende” se utilizan de manera abierta y, por lo tanto, deben interpretarse con el significado de “que incluye(n), aunque no de forma limitativa”. Cuando los métodos, sistemas o dispositivos se reivindican o se describen en términos de “que comprenden” diversos componentes o pasos, los métodos o sistemas también pueden “consistir esencialmente en” o “consistir en” los diversos componentes o pasos, salvo que se indique lo contrario.

[0238] En la presente memoria pueden describirse diversos intervalos numéricos. Cuando el solicitante describe o reivindica un intervalo de cualquier tipo, la intención del solicitante es describir o reivindicar individualmente cada número posible que tal rango pueda abarcar razonablemente, incluidos los puntos extremos del intervalo, así como cualquier subintervalo y combinación de subintervalos abarcados en el mismo, salvo que se indique lo contrario. Además, todos los puntos extremos numéricos de los intervalos descritos en la presente memoria son aproximados. Como ejemplo representativo, el solicitante describe, en una realización, que el dispositivo de suministro de fármacos tiene una longitud de aproximadamente 1,5 cm a aproximadamente 3 cm cuando está en una forma de retención. Este intervalo debe interpretarse como que abarca longitudes de aproximadamente 1,5 cm a aproximadamente 3 cm, y abarca además “aproximadamente” cada uno de 1,6 cm, 1,7 cm, 1,8 cm, 1,9 cm, 2 cm, 2,1 cm, 2,2 cm, 2,3 cm, 2,4 cm, 2,5 cm, 2,6 cm, 2,7 cm, 2,8 cm y 2,9 cm, incluido cualquier intervalo y subintervalo entre cualquiera de estos valores. El término “aproximadamente”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a valores que están dentro del 5 % del valor indicado. Por ejemplo, “aproximadamente 2 cm” abarcaría de 1,9 cm a 2,1 cm.

[0239] Resultarán evidentes muchas modificaciones y otras implementaciones de la descripción expuesta en la presente memoria que tiene el beneficio de las enseñanzas presentadas en las descripciones anteriores y en los dibujos asociados. Por lo tanto, debe entenderse que la descripción no debe limitarse a las implementaciones específicas descritas y que las modificaciones y otras implementaciones pretenden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

[0240] Ejemplos

[0241] La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos.

[0242] Ejemplo 1 - Dispositivos de suministro de fármacos

[0243] Se produjo un dispositivo de liberación de gemcitabina para ensayosin vitro. Se utilizaron tubos de poliuretano de doble material para construir los sistemas. El lumen del depósito del fármaco del dispositivo de suministro de fármacos de este ejemplo contenía una mezcla de clorhidrato de gemcitabina en polvo, que incluía clorhidrato de gemcitabina, polivinilpirrolidona (PVP) KOLLIDON<®>30 (BASF Corp., EE. UU.), y sílice pirogénica CAB-O-SIL<®>(Cabot Corp., EE. UU.).

[0244] Los dispositivos de suministro de fármacos tenían una estructura de doble lumen que incluía un lumen del alambre guía sustancialmente circular y un lumen del depósito del fármaco que tenía forma de media luna en sección transversal, tal como el lumen del depósito del fármaco representado en la figura 1C. El cuerpo elástico del dispositivo estaba hecho de un poliuretano tecoflex cargado con sulfato de bario (TECOFLEX<™>EG-80A-B20, poliuretano tecoflex cargado con sulfato de bario al 20 %, Lubrizol Life Sciences, EE. UU.) y un poliuretano TPU TECOPHILIC<™>(HP-60D-35, Lubrizol Life Sciences, EE. UU.). El poliuretano tecoflex era un material permeable al agua e impermeable al fármaco con una carga de sulfato de bario, y el material permitía la visualización durante la inserción. Este material permitió que el agua se difundiera en el dispositivo de suministro de fármacos, lo que contribuyó a la disolución de la carga útil del fármaco a bordo. El poliuretano TPU TECOPHILIC<™>se utilizó para formar una franja permeable al fármaco. El poliuretano TPU TECOPHILIC<™>, por lo tanto, es un material permeable al agua y permeable al fármaco que permitió que el agua entrara en el dispositivo de suministro de fármacos y permitió que el fármaco disuelto atravesara la franja permeable al fármaco y entrara en el área que rodea el dispositivo de suministro de fármacos. Un primer espaciador se selló térmicamente en un primer extremo del lumen del depósito del fármaco del dispositivo de suministro de fármacos. La mezcla de clorhidrato de gemcitabina en polvo se empaquetó entonces en el lumen del depósito del fármaco del dispositivo de suministro de fármacos y, a continuación, un segundo espaciador se selló térmicamente en el segundo extremo del lumen del depósito del fármaco, sellando/cerrando el lumen del depósito del fármaco.

[0245] El dispositivo de suministro de fármacos de este ejemplo se muestra en lasfiguras 4A a 4C. El dispositivo400de suministro de fármacos incluía una pared exterior406formada por un poliuretano tecoflex con una franja424permeable al fármaco de poliuretano Tecophilic. Cada extremo del lumen407del depósito del fármaco se cerró con un espaciador420, y el lumen del depósito del fármaco se cargó con la carga416útil del fármaco, la mezcla de gemcitabina en polvo. La franja424permeable al fármaco se extendía a lo largo de la longitud del dispositivo de suministro de fármacos para proporcionar una trayectoria para la liberación del fármaco mediante difusión transpared, como se ilustra mediante las flechas que atraviesan la franja424permeable al fármaco en lafigura 4C. Lafigura 4Ctambién muestra el lumen412del alambre guía definido entre la pared exterior406y la pared interior408.

[0246] También se realizó un diseño alternativo del dispositivo, que incluía la adición de un espaciador en el medio del lumen del depósito del fármaco. Este diseño sería particularmente útil cuando el espaciador intermedio y los espaciadores de extremo incluyen un material radiopaco, lo que permitiría una visualización en tres puntos del dispositivo cuando se despliegain vivo. En tal realización, no sería necesario incluir un material radiopaco en el material que forma el cuerpo elástico. Un ejemplo de tal dispositivo de suministro de fármacos se muestra en lasfiguras 5A a 5C. El dispositivo500de suministro de fármacos incluía una pared exterior506formada por un poliuretano tecoflex con una franja524permeable al fármaco de poliuretano Tecophilic. Cada extremo del lumen507del depósito del fármaco se cerró con un espaciador520de poliuretano tecoflex. El lumen del depósito del fármaco contenía la carga516útil del fármaco (la mezcla de gemcitabina en polvo) y un espaciador550de poliuretano tecoflex, que estaba dispuesto aproximadamente en el punto medio entre los espaciadores520de extremo. El proceso de ensamblaje incluyó (i) empaquetar aproximadamente la mitad de la formulación de gemcitabina en polvo en el lumen del depósito del fármaco después de la colocación del primer espaciador, (ii) insertar el espaciador intermedio en el lumen del depósito del fármaco, (iii) empaquetar el resto de la carga útil del fármaco en el lumen del depósito del fármaco y, a continuación, (iv) instalar el segundo espaciador de extremo. Los espaciadores de extremo se sellaron térmicamente en los extremos del lumen del depósito del fármaco. La franja524permeable al fármaco se extendía a lo largo de la longitud del dispositivo de suministro de fármacos para proporcionar una trayectoria para la liberación del fármaco mediante difusión transpared, como se ilustra mediante las flechas que atraviesan la franja524permeable al fármaco en lafigura 5C. Lafigura 5Ctambién muestra el lumen512del alambre guía definido entre la pared exterior506y la pared interior508.

[0248] Después de que los dispositivos de suministro de fármacos se ensamblaron, se aplicó una forma de retención a los dispositivos utilizando un proceso de la fijación con calor: Los dispositivos de suministro de fármacos se deformaron elásticamente hasta que adoptaron una forma de retención y, a continuación, se colocaron en un horno a 90 °C durante 10 minutos. Los dispositivos de suministro de fármacos se dejaron en la forma de retención a medida que se enfriaban a temperatura ambiente, y los dispositivos de suministro de fármacos mantuvieron la forma de retención. Se producen formas de retención de una única bobina y helicoidales.

[0250] Después de que a los dispositivos de suministro de fármacos se les confirió una forma de retención, se unieron hilos de recuperación a los extremos de los dispositivos de suministro de fármacos. Los hilos de recuperación eran de un material de nailon monofilamento, que se añadieron para ayudar con la colocación del dispositivo de suministro de fármacos, con la extracción del dispositivo de suministro de fármacos, o tanto con la colocación como con la extracción del dispositivo de suministro de fármacos. Alternativamente, puede utilizarse un material de polietileno monofilamento como hilo de recuperación, debido a su capacidad para mantener sus propiedades mecánicasin vivo. Los hilos de recuperación pasaron desde los lúmenes del alambre guía de los dispositivos de suministro de fármacos y a través (a una distancia de 2,5 mm desde el extremo de los dispositivos de suministro de fármacos) de [1] los primeros espaciadores en los lúmenes del depósito del fármaco, y [2] la pared exterior opuesta al lumen del depósito del fármaco. Después, los hilos de recuperación se jalaron hasta que se doblaron y, a continuación, los hilos se ataron juntos. Los hilos de recuperación se ajustaron a una longitud de modo que el extremo pudiera residir en la vejiga del animal del ensayo (descrito más adelante) para poder sujetarse y extraerse fácilmente al final del tratamiento.

[0252] Ejemplo 2 - Ensayos in vivo de los dispositivos de suministro de fármacos

[0254] Las migraciones de los dos dispositivos de suministro de fármacos que tienen diferentes formas de retención se evaluaron utilizando ensayosin vivo.

[0256] Los diseños de una única bobina (p. ej., los de lafigura 2) que tenían longitudes de 4 cm y 6 cm (cuando estaban en una forma de despliegue sustancialmente enderezada) se desplegaron en los polos de la pelvis renal de riñones de cerdos Yorkshire domésticos. En la necropsia, se descubrió que los dispositivos de suministro de fármacos migraron y que los dispositivos de suministro de fármacos más pequeños eran más propensos a migraciones que los dispositivos de suministro de fármacos más grandes. También, los dispositivos de suministro de fármacos de una única bobina tenían una longitud más corta para caber en el espacio disponible de la pelvis renal, lo que limitaba la carga útil del fármaco.

[0258] Se colocó un dispositivo de suministro de fármacos de una única bobina en el polo superior e inferior de cuatro riñones en cuatro cerdos Yorkshire domésticos. Se desplegaron dos dispositivos de suministro de fármacos de una única bobina pequeños (es decir, 4 cm) durante 10 días en dos animales (cuatro dispositivos de suministro de fármacos pequeños en total), y se desplegaron dos dispositivos de suministro de fármacos grandes (es decir, 6 cm) durante 10 días en un animal. Se desplegó un dispositivo de suministro de fármacos grande (es decir, 6 cm) durante 10 días en el animal restante, debido a la pequeña geometría de la pelvis renal. Uno de los cuatro dispositivos de suministro de fármacos pequeños migró al uréter proximal, dos dispositivos de suministro de fármacos pequeños migraron al hilio del riñón, y el dispositivo de suministro de fármacos pequeño restante permaneció en el riñón en el momento de la necropsia. Los tres dispositivos de suministro de fármacos grandes se encontraron en los riñones en el momento de la necropsia. Los dispositivos de suministro de fármacos pequeños, por lo tanto, parecían ser más propensos a la migración que los dispositivos de suministro de fármacos más grandes.

[0260] Los dispositivos de suministro de fármacos helicoidales (de múltiples bobinas) que tenían longitudes de 6 cm y 8 cm (cuando estaban en una forma de despliegue relativamente enderezada) y un diámetro interior de bobina de 0,5 cm, y los dispositivos de suministro de fármacos helicoidales que tenían longitudes de 10 cm y 12 cm y un diámetro interior de bobina de 1 cm se desplegaron en los polos de la pelvis renal de los riñones. En la necropsia, se descubrió que los dispositivos de suministro de fármacos de todos los tamaños no presentaban un potencial de migración significativo, lo que indicó una mejora en la retención con los diseños de hélice con respecto a los diseños de bobina. De forma adicional, parecía que los sistemas más largos eran más seguros que los sistemas más cortos después de la colocación. Debido a su forma tridimensional, los dispositivos de suministro de fármacos de múltiples bobinas tocaban las paredes de la pelvis renal en todas las direcciones, aumentando de este modo la retención. La relativa complejidad de la forma también hizo que estos dispositivos de suministro de fármacos tuvieran menos probabilidades de desplazarse de regreso hacia fuera y hacia abajo por el uréter. La mayor longitud de los dispositivos de suministro de fármacos de múltiples bobinas también permitió que se utilizara una mayor carga útil del fármaco.

[0261] Los diseños de hélice se sometieron a un despliegue de siete días en el polo superior de ocho riñones en cuatro cerdos Yorkshire domésticos. Los despliegues de los diseños de hélice de este ejemplo se proporcionan en la siguiente tabla:

[0264]

[0266] Después de siete días, uno de los ocho dispositivos de suministro de fármacos con diseño de hélice había migrado al uréter. El dispositivo de suministro de fármacos que migró puede haberse desplazado al menos parcialmente durante los intentos de retirar el accesorio de hilo. Los dispositivos de suministro de fármacos con diseño de hélice de todos los tamaños (longitud y diámetro de bobina) no presentaron un potencial de migración significativo, lo que indicó una mejora general en la retención.

[0267] Ejemplo 3 - Variaciones de la forma de los dispositivos de suministro de fármacos

[0268] Se produjo un dispositivo de suministro de fármacos, como se representa en lafigura 6, con tres vueltas en la parte helicoidal y extremos rectos que se extienden aproximadamente perpendiculares a la parte helicoidal del dispositivo. Los extremos rectos se conformaron con fijación con calor y se alinearon diagonalmente a lo largo del dispositivo. El diámetro exterior de bobina era de 12 mm.

[0269] Se produjo un dispositivo de suministro de fármacos como se representa en lafigura 7, con seis vueltas en la parte helicoidal y extremos rectos formados con fijación con calor. El diámetro exterior de bobina del dispositivo era de 8 mm. La longitud desenrollada del dispositivo era de 120 mm.

[0270] Se produjo un dispositivo de suministro de fármacos como se representa en lafigura 8, con tres bobinas separadas entre sí con dos secciones rectas intermedias. La longitud desenrollada del dispositivo era de 85 mm.

[0271] Se produjo un dispositivo de suministro de fármacos como se representa en lafigura 9, con dos bobinas separadas por una única sección recta intermedia. La longitud desenrollada del dispositivo era de 75 mm.

[0272] También se produjo un dispositivo de suministro de fármacos con ocho vueltas y extremos rectos. El dispositivo tenía un diámetro exterior de bobina de 7 mm.

[0273] El extremo delantero de cada uno de estos dispositivos se conformó térmicamente para proporcionar un extremo cónico, como se representa en lafigura 10A.

[0274] Ejemplo 4 - Liberación in vitro del fármaco

[0275] Se ensayaron varias realizaciones de los dispositivos de suministro de fármacos del ejemplo 1 para determinar la liberaciónin vitrode la gemcitabina. Las diferentes realizaciones ensayadas en este ejemplo incluyeron dispositivos de suministro de fármacos que [1] tenían diferentes ángulos de arco de las franjas permeables al fármaco, [2] se elaboraron con diferentes métodos de unión del hilo de recuperación, [3] tenían diferentes longitudes, y [4] tenían diferentes formas fijadas térmicamente.

[0276] Cada dispositivo de suministro de fármacos se colocó en 300 g de agua desionizada a 37 °C, y se recolectaron muestras de los puntos temporales en puntos temporales predeterminados para construir perfiles de liberaciónin vitro. a. Ángulos de la franja

[0277] Se ensayaron dispositivos de suministro de fármacos que tenían dos ángulos de arco de la franja diferentes. El ángulo de arco de la franja del primer dispositivo de suministro de fármacos era de 60°, y el ángulo de arco de la franja del segundo dispositivo de suministro de fármacos era de 120°.

[0278] El ángulo de arco de la franja más pequeño (es decir, 60°) dio como resultado una mayor duración de liberación. El dispositivo de suministro de fármacos que tenía un ángulo de arco de la franja de 120° tenía un perfil de liberación que duraba 4 días, mientras que el dispositivo de suministro de fármacos que tenía un ángulo de arco de la franja de 60° tenía un perfil de liberación que duraba 7 días.

[0279] b. Unión del hilo de recuperación

[0280] El método de unión del hilo de recuperación explicado en el ejemplo 1 no generó fugas y fue el método de unión ensayado más simple.

[0281] c. Longitud de los dispositivo de suministro de fármacos

[0282] Se ensayaron dispositivos de suministro de fármacos que tenían una forma de retención de bobina o una forma de retención helicoidal y longitudes de 4 cm (forma de retención de bobina), 8 cm (forma de retención de bobina), 10 cm (forma de retención helicoidal) y 12 cm (forma de retención helicoidal) en una forma de despliegue relativamente enderezada. Sin embargo, los dispositivos de suministro de fármacos que tenían una longitud de 4 cm y 8 cm migraron de forma no deseable después de su despliegue. Los dispositivos de suministro de fármacos que tenían una longitud de 10 cm o 12 cm no migraron de forma no deseable después de su despliegue, y el cambio de longitud (de 4 cm u 8 cm) no afectó a la duración de liberación del dispositivo de suministro de fármacos, pero el cambio sí aumentó la tasa de liberación pico.

[0283] d. Configuración de la fijación térmica

[0284] Los cambios en la configuración de la fijación térmica no tuvieron ningún efecto perceptible en el perfil de liberación de los dispositivos de suministro de fármacos.

[0285] Lafigura 11representa los perfiles de liberación de dos dispositivos de suministro de fármacos diferentes de este ejemplo, teniendo el primero una franja con un ángulo de arco de 60°, una longitud de 10 cm cuando está en una forma de despliegue relativamente enderezada, y una configuración de la fijación térmica en hélice. El segundo dispositivo de suministro de fármacos era idéntico al primero, excepto por su longitud, que era de 12 cm. Las representaciones de lafigura 11indican que las tasas de liberación logradas con los dos dispositivos de suministro de fármacos fueron similares, pero el dispositivo que tenía una longitud más larga (dispositivo 2) liberó una mayor cantidad del fármaco en cada uno de los días 1 a 9.

[0286] e. Ángulo de la franja

[0287] Los cambios en el ángulo de la franja no tuvieron ningún efecto perceptible en el perfil de liberación de los dispositivos de suministro de fármacos ensayados cuando el dispositivo con el ángulo de la franja más pequeño tenía una mayor carga útil del fármaco.

[0288] Lafigura 12representa los perfiles de liberación de dos configuraciones diferentes de dispositivos de suministro de fármacos: Se fabricó una primera configuración del dispositivo de suministro de fármacos con EG-100A-B20 como material base, y se fabricó una segunda configuración del dispositivo de suministro de fármacos con EG-80A-B20 como material base. El EG-100A-B20 es un material más rígido y aumentó la resistencia al pandeo del dispositivo de suministro de fármacos, lo que provocó un menor colapso en el dispositivo de suministro de fármacos a medida que se empujaba a lo largo de un alambre guía. La primera configuración del dispositivo de suministro de fármacos tenía un diámetro exterior de 9Fr y un mayor potencial de carga útil del fármaco, mientras que la segunda configuración tenía un diámetro exterior de 8Fr. La franja permeable al fármaco de ambos dispositivos de suministro de fármacos estaba hecha de HP-60D-35. El ángulo de la franja de la segunda configuración era de 60°. Debido a que la primera configuración tiene un mayor potencial de carga útil del fármaco, el ángulo de la franja se redujo a 55° para mantener la liberación pico del perfil del fármaco. Como se ve en la figura 12, a pesar de las modificaciones en el dispositivo de suministro de fármacos para producir la segunda configuración, ambas configuraciones tenían un perfil de liberación de fármaco muy similar y se mantuvo la liberación pico.

[0289] Ejemplo 5 - Comprimidos en forma de media luna

[0290] Se produjeron comprimidos en forma de media luna, incluidos los que corresponden a las dimensiones del lumen del depósito del fármaco de los dispositivos de suministro de fármacos del ejemplo 1. Los comprimidos en forma de media luna se produjeron utilizando una prensa automatizada de una única estación y una mezcla de placebo. Los comprimidos en forma de media luna se parecían a los representados en lafigura 13.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) de suministro de fármacos para su despliegue en la pelvis renal de un paciente, comprendiendo el dispositivo de suministro de fármacos: un cuerpo elástico (102, 202, 302), en donde el cuerpo elástico comprende

(i) un tubo exterior que comprende una pared exterior alargada, y

(ii) una pared (108, 308, 408, 508, 1008, 1008, 1608) interior arqueada y alargada ubicada dentro del tubo exterior y conectada integralmente a una superficie interior de la pared exterior a lo largo de dos bordes opuestos de la pared interior arqueada, definiendo las paredes exterior e interior conjuntamente (a) un lumen (112, 312, 412, 512, 1012, 1512, 1612) del alambre guía en un lado cóncavo de la pared interior, y (b) un lumen (114, 314, 407) del depósito de fármaco en un lado convexo opuesto de la pared interior, estando cerrado el lumen del depósito de fármaco en sus extremos opuestos; y

una carga útil (116, 316, 416, 516) de fármaco dispuesta en el lumen del depósito de fármaco, en donde la carga útil de fármaco comprende al menos un fármaco,

en donde el dispositivo de suministro de fármacos es elásticamente deformable entre una forma de despliegue para el paso del dispositivo de suministro de fármacos a través de un uréter y hacia el interior de la pelvis renal del paciente, y una forma de retención que está configurada para mitigar la migración del dispositivo desde la pelvis renal, de tal modo que el dispositivo de suministro de fármacos está completamente contenido dentro de la pelvis renal, con la excepción opcional de un hilo (180, 280, 1580, 1680, 1902) de recuperación que se extiende al menos hacia el interior del uréter del paciente.

2. El dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) de suministro de fármacos de la reivindicación 1, en donde el dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) se desvía para estar en la forma de retención en ausencia de un alambre guía insertado en el lumen del alambre guía.

3. El dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) de suministro de fármacos de la reivindicación 1, en donde la forma de retención tiene una parte helicoidal; opcionalmente en donde se cumple una de las siguientes opciones:

a) la forma de retención comprende además partes de extremo rectas que se extienden en la dirección longitudinal del dispositivo; y

b) la parte helicoidal comprende de dos a diez vueltas; opcionalmente en donde al menos dos de las vueltas están separadas por una parte recta intermedia.

4. El dispositivo (600, 700, 800, 900, 1000) de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,

en donde uno o ambos extremos del cuerpo del dispositivo son cónicos.

5. El dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el tubo exterior comprende dos materiales de construcción diferentes, de los cuales un primer material es impermeable al fármaco cuando el fármaco está en solución y un segundo material que es permeable al fármaco cuando el fármaco está en solución; y en donde el segundo material está adyacente a la carga útil de fármaco.

6. El dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) de suministro de fármacos de la reivindicación 5, en donde el segundo material se presenta en forma de una franja permeable al fármaco que se extiende a lo largo de la longitud de la pared exterior alargada; opcionalmente en donde se cumple una de las siguientes opciones:

a) la pared exterior es cilíndrica y la franja permeable al fármaco tiene un ángulo de arco de aproximadamente 30° a aproximadamente 120° de la circunferencia de la pared exterior en la sección transversal; opcionalmente en donde la franja permeable al fármaco tiene un ángulo de arco de aproximadamente 55° a aproximadamente 120° de la circunferencia de la pared exterior en la sección transversal;

b) el primer material comprende un poliuretano tecoflex;

c) el primer material comprende además un material de relleno radiopaco; y

d) el segundo material comprende un poliuretano Tecophilic.

7. El dispositivo de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se cumple una de las siguientes opciones:

a) el lumen del depósito de fármaco tiene forma de media luna en sección transversal; y

b) el lumen del alambre guía tiene forma circular en sección transversal.

8. El dispositivo (300) de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un lumen (330) del marco de retención y un marco de retención dispuesto en el lumen del marco de retención, siendo el marco de retención un alambre elástico configurado para desviar el dispositivo de suministro de fármacos hasta que adopte la forma de retención.

9. El dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la forma de retención comprende una parte helicoidal y el dispositivo de suministro de fármacos tiene una longitud de aproximadamente 5 cm a aproximadamente 15 cm cuando está en la forma de despliegue; opcionalmente en donde el dispositivo de suministro de fármacos tiene una longitud de aproximadamente 0,8 cm a aproximadamente 2 cm cuando está en la forma de retención.

10. El dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde cada uno de los extremos opuestos del lumen del depósito de fármaco está sellado por un espaciador y en donde se cumplen una o más de las siguientes opciones:

a) el dispositivo comprende además al menos un espaciador intermedio dispuesto en el lumen del depósito de fármaco en una posición entre los extremos opuestos; y

b) el cuerpo elástico, los espaciadores de extremo y/o el al menos un espaciador intermedio comprenden un material de relleno radiopaco.

11. El dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) de suministro de fármacos una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además un hilo de recuperación unido al dispositivo de suministro de fármacos; opcionalmente en donde el hilo de recuperación tiene una longitud suficiente para que un extremo del hilo de recuperación resida en la vejiga del paciente cuando el dispositivo de suministro de fármacos está desplegado en la pelvis renal.

12. El dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la carga útil de fármaco está en forma sólida o semisólida; opcionalmente en donde se cumple una de las siguientes opciones:

a) la carga útil de fármaco se presenta en forma de un polvo o una pluralidad de comprimidos; y

b) la carga útil de fármaco es la forma de una pluralidad de comprimidos que tienen forma de media luna en sección transversal.

13. El dispositivo (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 1600) de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se cumple una de las siguientes opciones:

a) el tubo exterior y la pared interior se forman juntos mediante un proceso de coextrusión; y

b) el cuerpo elástico se conforma mediante termofijación para tener la forma de retención.

14. Un sistema para la administración de un fármaco a un paciente que lo necesita, comprendiendo el sistema:

el dispositivo de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13; y

un sistema (1400) de despliegue de alambre guía para desplegar el dispositivo de suministro de fármacos en la pelvis renal del paciente, en donde el sistema de despliegue de alambre guía incluye (i) un alambre guía (1402) configurado para su asociación operativa con el dispositivo de suministro de fármacos y que tiene una parte de extremo distal capaz de extenderse hacia el interior de la pelvis renal mientras una parte de extremo proximal opuesta se extiende hacia fuera de la uretra del paciente y (ii) un dispositivo de émbolo para empujar el dispositivo de suministro de fármacos sobre el alambre guía y fuera del extremo distal hacia el interior de la pelvis renal,

en donde el alambre guía tiene un área de sección transversal dimensionada para pasar a través del lumen del alambre guía del dispositivo de suministro de fármacos.

15. El sistema de la reivindicación 14, en donde el dispositivo de émbolo comprende:

un émbolo (1404);

un mango;

una funda que se extiende entre el émbolo y el mango, transfiriendo la funda al émbolo una fuerza de impulso aplicada al mango; y

un orificio interno para recibir el alambre guía, de tal modo que el dispositivo de émbolo puede desplazarse sobre el alambre guía; opcionalmente en donde el émbolo comprende además un tope configurado para indicar que el dispositivo de suministro de fármacos se ha separado del alambre guía.