ES3071748T3 - Compound containing an indoleacetic acid core structure and use thereof - Google Patents

Abstract

Se describe un compuesto, como se muestra en la fórmula 1, y una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un hidrato y un solvato orgánico del mismo. En la fórmula (1), los grupos R<1> a R<17> se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C<1>-C<8>, alcoxi C<1>-C<8>, carbonilo, hidroxilo, amino, azido, carboxilo y alquilsulfinilo C<1>-C<8>, respectivamente; y X es un átomo de carbono o nitrógeno; Y se selecciona de los siguientes grupos: un enlace simple, alquileno C<1>-C<8>, arileno C<6>-C<20> y heteroarileno C<4>-C<20>; y n es un número entero de 5 a 20. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto y su uso en el campo de la terapia tumoral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Compuesto que contiene una estructura central de ácido indolacético y uso del mismo

[0003] Campo técnico

[0004] La presente invención pertenece al campo de la medicina y la química farmacéutica, y se refiere a un compuesto para mejorar la sensibilidad del tumor al tratamiento y reducir los efectos secundarios de la radioterapia y la quimioterapia para el tumor maligno, y su preparación y uso. Específicamente, la presente invención proporciona un compuesto que contiene una estructura central de ácido indolacético y el uso del mismo para mejorar la sensibilidad del tumor al tratamiento y reducir los efectos secundarios de la radioterapia y la quimioterapia para el tumor maligno.

[0005] Arte de fondo

[0006] La quimioterapia y la radioterapia son los medios de tratamiento primarios para los cánceres. Sin embargo, los dos medios de tratamiento se enfrentan a un desafío común en la práctica clínica, es decir, efectos secundarios inducidos por el tratamiento e insensibilidad del tumor al tratamiento. Dado que los dos métodos de tratamiento carecen de selectividad entre las células normales y las células cancerosas y dan como resultado daños en las células normales y producen efectos secundarios, los pacientes a menudo mueren por complicaciones inducidas por radioterapia y quimioterapia, y la calidad de vida de los supervivientes también es muy mala. Además, los efectos adversos siempre limitan la dosis terapéutica y afectan en gran medida al efecto terapéutico.

[0007] Basándose en el estado actual y el cuello de botella actual del campo de la terapia contra el tumor, el uso clínico de agentes citoprotectores y el desarrollo de fármacos anticancerosos dirigidos parecen aliviar parcialmente los efectos secundarios del tratamiento hasta cierto punto en los últimos años. Sin embargo, los datos clínicos confirmaron que las nuevas generaciones de fármacos anticancerosos dirigidos todavía tienen dos inconvenientes principales: 1. los pacientes son propensos a la tolerancia al tratamiento; 2. Los fármacos anticancerosos dirigidos son caros y tienen indicaciones limitadas. Por lo tanto, los medios de tratamiento tradicionales aún dominan para aproximadamente el 95 % de los pacientes con tumor. Los agentes citoprotectores disponibles comercialmente, tales como la amifostina, tienen indicaciones muy estrechas y tienen una interferencia significativa con los efectos terapéuticos. Se ha demostrado que los antioxidantes tradicionales, como el glutatión y la Vit-E, son clínicamente ineficaces.

[0008] Otro problema difícil es que las células tumorales producirán tolerancia en el proceso de tratamiento. Los sensibilizadores de radioterapia existentes, tales como el glicididazol sódico, solo son adecuados para la terapia sensibilizada por radiación de una parte de los tumores, y tienen un intervalo estrecho de indicaciones y múltiples contraindicaciones. Además, tienen una toxicidad cardíaca evidente, así como el inconveniente de promover el daño oxidativo de los tejidos normales.

[0009] Los productos existentes solo tienen un efecto sensibilizante o solo tienen la función de reducir los efectos secundarios, por lo que existe una necesidad clínica de desarrollar un nuevo fármaco que pueda aliviar los efectos secundarios mientras mejora la sensibilidad de los tumores al tratamiento. La fuente de resistencia de los tumores al tratamiento radica en la hiperactividad de las enzimas asociadas con la proliferación. Se ha encontrado en estudios que la sobreexpresión de COX2 por células tumorales es una de las causas de la resistencia de los tumores al tratamiento, y la inhibición de la expresión de COX2 puede restaurar la sensibilidad de los tumores al tratamiento hasta cierto punto. Sin embargo, los resultados experimentales clínicos han demostrado que los efectos secundarios sobre el sistema cardiovascular inducidos por los inhibidores de la COX2 limitan el uso de los mismos, aunque los inhibidores selectivos de la COX2 tienen cierto efecto sensibilizante. El inventor ha descubierto en el último estudio que la actividad de COX1 es en realidad el factor clave que determina si las células tumorales son sensibles al tratamiento. Es decir, el propósito de potenciar la sensibilidad de los tumores al tratamiento en la mayor medida solo se puede lograr verdaderamente inhibiendo la COX1 y la COX2 al mismo tiempo. Sin embargo, los fármacos existentes que pueden inhibir tanto la COX1 como la COX2 al mismo tiempo conducirán a un fuerte efecto secundario de hemorragia gastrointestinal y un cierto grado de hepatotoxicidad, restringiendo en gran medida su aplicación práctica. Por consiguiente, existe una necesidad urgente en la técnica del desarrollo de un fármaco novedoso capaz de inhibir simultáneamente la COX1 y la COX2 y superar la irritación gastrointestinal y la hepatotoxicidad mencionadas anteriormente.

[0010] Además, los fármacos contra la lesión oxidativa se usan a menudo mientras tanto durante el proceso de tratamiento del cáncer para aliviar los efectos secundarios inducidos por el tratamiento. Sin embargo, debido al efecto de primer paso del hígado, la biodisponibilidad para la administración oral de algunos fármacos convencionales contra la lesión oxidativa es baja y, por lo tanto, la en vivo el efecto antioxidante del mismo es insatisfactorio. También es muy deseable desarrollar fármacos que tengan una alta biodisponibilidad y puedan mantener su efecto de alivio de los efectos secundarios.

[0011] Se desarrolla un compuesto novedoso en la presente invención, y resuelve eficazmente los dos cuellos de botella a los que se enfrenta el tratamiento de tumores, es decir, la resistencia al tratamiento (tolerancia) y el efecto secundario. Específicamente, el compuesto desarrollado por la presente invención no induce una irritación gastrointestinal significativa, puede evitar la hepatotoxicidad y, al mismo tiempo, tiene un excelente efecto de sensibilización tumoral y el efecto de proteger las células normales de los efectos secundarios del tratamiento del cáncer. Los inventores realizaron tratamientos experimentales en ratones con cáncer de colon usando el compuesto. Los resultados muestran que el volumen del tumor en los ratones a los que se administró el compuesto disminuye significativamente y que el daño de los tejidos normales se reduce en gran medida.

[0012] Además, el solicitante también ha descubierto que el compuesto de la presente invención puede usarse como un medicamento para tratar un tumor, y usarse solo o en combinación con otros fármacos para el tratamiento de tumores y puede lograr el efecto de inhibir la proliferación de células tumorales o matando las células tumorales.

[0013] Kalgutkar AS et al (J. Med. química 2000, 43, 15, 2860-2870) se refiere a derivados de éster y amida de indometacina e investiga la actividad de COX-1 y COX-2. Sin embargo, los compuestos de Kalgutkar AS et al no muestran actividad de COX-1.

[0014] Sumario de la invención

[0015] Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).

[0016] El primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula A o B:

[0018]

[0020] en donde, los grupos R<1>, R<2>, R<4>y R<17>se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, C<1>-C<8>alquilo, C<1>-C<8>alcoxi, oxo(=O), hidroxilo, amino, azido, carboxilo y C<1>-C<8>alquilsulfinilo, siempre que en la fórmula A, R<4>es un grupo monovalente; R<3>y R<5>a R<16>se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, C<1>-C<8>alquilo, C<1>-C<8>alcoxi, hidroxilo, amino, azido, carboxilo y C<1>-C<8>alquilsulfinilo; Y es un enlace sencillo; n es un número entero de 5 a 20, y una sal, éster, hidrato y solvato orgánico farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida, los grupos R<1>, R<2>y R<4>cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C<1>-C<4>alquilo, C<1>-C<4>alcoxi, oxo(=O) e hidroxilo, siempre que en la fórmula A, R<4>es un grupo monovalente; R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C<1>-C<4>alquilo, C<1>-C<4>alcoxi e hidroxilo; R<11>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, azido y C<1>-C<3>alquilsulfinilo; R<6>a R<9>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C<1>-C<4>alquilo y C<1>-C<4>alcoxi; R<5>, R<10>, R<12>a R<17>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C<1>-C<4>alquilo, C<1>-C<4>alcoxi y amino; Y es un enlace sencillo; n es un número entero de 5 a 20, preferentemente n = 10.

[0021] El segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (i) el compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente, o una de sus sales, ésteres, hidratos y solvatos orgánicos farmacéuticamente aceptables; (ii) opcionalmente uno o más de rellenos, vehículos y diluyentes farmacéuticamente aceptables; y (iii) opcionalmente componente farmacéuticamente activo diferente del componente (i). En una realización preferida de la invención, dicho (iii) opcionalmente un componente farmacéuticamente activo diferente del componente (i) se selecciona de una o más de las siguientes sustancias: uramastina, amifostina, clorambucilo, mostina, ciclofosfamida, paclitaxel, tiotepa, cisplatino, busulfano, doxorrubicina, carmustina, 5-fluorouracilo, celecoxib, mercaptopurina, metotrexato, tegafur, gefitinib, hidroxiurea, arabinósido de citosina, carboplatino, iproplatino, prednisona, prednisolona, dexametasona, dietilestilbestrol, estradiol, raloxifeno, propionato de testosterona, semustina, loguanina, tioguanina, etopósido, vincristina, ifosfamida, Navelbine, gemcitabina, mitomicina y vindesina.

[0022] El tercer aspecto de la presente invención se refiere al compuesto y a una sal, éster, hidrato y solvato orgánico farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invención, o una composición de acuerdo con la invención, para su uso en la fabricación de un medicamento para potenciar la sensibilidad de tumores al tratamiento. Preferentemente, el medicamento es un medicamento oral. Como alternativa, el medicamento puede administrarse mediante una o más de administración oral, administración intravenosa, absorción percutánea, absorción mucosa e implantación en vivo.

[0023] El cuarto aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de la presente invención, o una sal, éster, hidrato o solvato orgánico farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la invención, para su uso en la fabricación de un medicamento para reducir la toxicidad y efectos secundarios de la radioterapia y la quimioterapia para el tumor maligno. Preferentemente, el medicamento es un medicamento oral. Como alternativa, el medicamento puede administrarse mediante una o más de administración oral, administración intravenosa, absorción percutánea, absorción mucosa e implantación en vivo.

[0024] El quinto aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de la presente invención, o una sal, éster, hidrato o solvato orgánico farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la invención, para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades degenerativas. Preferentemente, el medicamento es un medicamento oral. Como alternativa, el medicamento puede administrarse mediante una o más de administración oral, administración intravenosa, absorción percutánea, absorción mucosa e implantación en vivo.

[0025] El sexto aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de la presente invención, o una sal, éster, hidrato o solvato orgánico farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la invención, para su uso en la fabricación de un medicamento antitumoral. Preferentemente, el medicamento es un medicamento oral. Como alternativa, el medicamento puede administrarse mediante una o más de administración oral, administración intravenosa, absorción percutánea, absorción mucosa e implantación en vivo.

[0026] Breve descripción de los dibujos

[0027] La siguiente descripción específica se proporciona para explicar con más detalle las soluciones técnicas, características y objetos de la presente invención con referencia a las figuras, que se ilustran como sigue:

[0028] La figura 1a muestra el efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la actividad de COX1 en la mucosa gástrica;

[0029] la figura 1b muestra el efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la actividad de COX1 en el miocardio;

[0030] la figura 1c muestra el efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la actividad de COX2; la figura 2 muestra la eficacia de los compuestos de la presente invención que entran en las células;

[0031] la figura 3 muestra la estabilidad del compuesto a de la presente invención en un entorno de plasma y en células; la figura 4a muestra la cinética metabólica de los compuestos de la presente invención en cuerpos de animales; la figura 4b muestra el contenido del intermedio II intacto en plasma después de que los animales hayan administrado por vía oral los compuestos de la presente invención;

[0032] la figura 5 muestra la toxicidad de los compuestos de la presente invención para las células normales;

[0033] la figura 6a muestra que los compuestos de la presente invención potencian selectivamente el efecto de destrucción del cisplatino en las células tumorales;

[0034] la figura 6b muestra la influencia de los compuestos de la presente invención sobre la expresión de células normales y las células tumorales ABCG2 y P21;

[0035] la figura 7 muestra la influencia de los compuestos de la presente invención en la tasa de supervivencia de ratones inducidos con rayos gamma;

[0036] la figura 8 muestra el efecto protector de los compuestos de la presente invención sobre la lesión de leucocitos periféricos inducida por paclitaxel en animales;

[0037] la figura 9a muestra el contenido de los ingredientes activos (intermedio I, intermedio II), generados por hidrólisis del compuesto de la presente invención, en tejido tumoral y tejido periférico normal;

[0038] la figura 9b muestra que los compuestos de la presente invención protegen los tejidos normales de la destrucción de agentes quimioterapéuticos al tiempo que potencian la destrucción de agentes quimioterapéuticos en el tumor; La figura 9c muestra el efecto antitumoral sinérgico de los compuestos de la presente invención y los agentes quimioterapéuticos.

[0039] la figura 10 muestra el efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención usados solos en tumores en ratones desnudos;

[0040] La figura 11 muestra que los compuestos de la presente invención, usados en combinación con doxorrubicina, potencian el efecto inhibidor de doxorrubicina sobre tumores en ratones desnudos.

[0041] Mejor modo de la invención

[0042] En la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, todas las relaciones son relaciones molares o relaciones en peso, todos los porcentajes se calculan en peso, la unidad de temperatura es el grado Celsius (°C) y la unidad de presión es Pa. La temperatura ambiente se refiere a la temperatura ambiente convencional en el laboratorio, cambia con la estación y la ubicación, y suele ser de 25 °C.

[0043] El primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula A o B:

[0045]

[0048] en donde, los grupos R<1>, R<2>, R<4>y R<17>se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, C<1>-C<8>alquilo, C<1>-C<8>alcoxi, oxo(=O), hidroxilo, amino, azido, carboxilo y C<1>-C<8>alquilsulfinilo, siempre que en la fórmula A, R<4>es un grupo monovalente; R<3>y R<5>a R<16>se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, C<1>-C<8>alquilo, C<1>-C<8>alcoxi, hidroxilo, amino, azido, carboxilo y C<1>-C<8>alquilsulfinilo; Y es un enlace sencillo; n es un número entero de 5 a 20, y una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un hidrato y un solvato orgánico del mismo. Preferentemente, los grupos R<1>, R<2>y R<4>cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C<1>-C<4>alquilo, C<1>-C<4>alcoxi, oxo(=O) e hidroxilo, siempre que en la fórmula A, R<4>es un grupo monovalente; R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, C<1>-C<4>alquilo, C<1>-C<4>alcoxi e hidroxilo; R<11>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, azido y C<1>-C<3>alquilsulfinilo; R<6>a R<9>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C<1>-C<4>alquilo y C<1>-C<4>alcoxi; R<5>, R<10>, R<12>a R<17>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C<1>-C<4>alquilo, C<1>-C<4>alcoxi y amino; Y es un enlace sencillo; n es un número entero de 5 a 20, más preferentemente n = 10.

[0049] En la presente invención, el C<1>-C<8>alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, thexilo, n-heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, terc-heptilo, n-octilo, isooctilo, sec-octilo y terc-octilo. la C<1>-C<8>alcoxi es un grupo en el que cualquiera de los grupos alquilo anteriores está unido a un esqueleto compuesto a través de un átomo de oxígeno. En la presente invención, cuando Y representa un "enlace simple", el átomo de carbono conectado con R<4>está directamente unido al anillo de benceno en la parte inferior de la fórmula A o B sin ningún grupo intermedio. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente durante la radioterapia y quimioterapia para el cáncer para proteger selectivamente los tejidos y células normales, para reducir los efectos secundarios inducidos por la radioterapia y la quimioterapia, y para mejorar la sensibilidad del tejido tumoral a tratamiento. Se puede administrar una dosis alta del compuesto de la presente invención como agente quimioterapéutico a un paciente que padece un tumor, e inhibe significativamente la proliferación del tumor. En general, los compuestos de la presente invención se pueden aplicar a los pacientes con cualquier tipo de cáncer. Los ejemplos del cáncer incluyen, pero sin limitación, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer intestinal, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de mama, linfoma, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de hueso, cáncer de vesícula biliar, cáncer de labio, melanoma, cáncer de lengua, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de próstata, tumor cerebral y hemangioma. De hecho, cualquier paciente que reciba radioterapia y quimioterapia puede obtener efectos secundarios reducidos de radioterapia y quimioterapia y potenciar la sensibilidad de los tumores al tratamiento al ingerir los compuestos de la presente invención.

[0050] Los compuestos de la presente invención pueden formularse en cualquier forma de dosificación y administrarse a un paciente que se somete a quimioterapia o radioterapia de una manera adecuada. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas, píldoras, implantes y otras formas de dosificación, y administrarse a un paciente por medio de administración oral, inyección intravenosa, absorción percutánea, absorción mucosa, en vivo implantación y otros antes, durante o después de la radioterapia y la quimioterapia. La cantidad del producto de la presente invención puede seleccionarse apropiadamente por un experto en la materia dependiendo de factores tales como el tipo de enfermedad del paciente, la condición física y el régimen específico de radioterapia y quimioterapia. Las dosis diarias se pueden administrar una o más de una vez. En una realización preferida de la presente invención, la preparación de la presente invención se administra por vía oral. Por ejemplo, en una realización específica de la presente invención, el compuesto de la presente invención se administra por vía oral dos veces al día, y la dosis efectiva convertida para un ser humano es de 1-5 mg/kg de peso corporal/tiempo. Los inventores han descubierto que cuando el compuesto de la presente invención se administra 12-24 horas antes de los fármacos anticancerosos, lo más preferentemente 12 horas antes de los fármacos anticancerosos, el efecto protector selectivo en tejidos normales y el efecto inhibidor contra la tolerancia de las células tumorales pueden ser mejorado mucho.

[0051] Ejemplos

[0052] A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos químicos usados en los siguientes ejemplos de síntesis son reactivos de grado analítico adquiridos de Sigma-Aldrich. El agua utilizada es agua bidestilada desionizada. Las reacciones químicas se controlaron mediante cromatografía de capa fina (placa de TLC, adquirida de Sigma) en los siguientes experimentos. La estructura del compuesto se confirmó mediante un aparato de resonancia magnética nuclear (400-MR DD2, fabricado por Agilent), la pureza del compuesto se examinó mediante cromatografía líquida de alta resolución (Agilent 1200, Agilent) y el peso molecular del compuesto se midió mediante cromatografía líquidaespectrometría de masas (LC-MS, Agilent 6400, Agilent).

[0053] Ejemplo 1

[0054] En este ejemplo, se sintetizaron los compuestos de fórmulas a-f, respectivamente.

[0055] Síntesis del compuesto de fórmula a

[0056] Síntesis del intermedio I:

[0059]

[0060] (1) A un matraz de reacción seco y limpio, 200 ml de etanol, N-(p-clorobenzoil)-(p-metoxifenil)hidrazina (2,6 g, 0,01 mol), ácido levulínico (2,3 g, 0,02 mol) y ácido clorhídrico (0,37 g, 0,01 mol) se añadieron con agitación y se sometieron a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. El producto de reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con NaOH al 2 % y se secó con sulfato de sodio anhidro para dar un sólido blanco con un rendimiento del 51 %. (2) El sólido blanco (1,8 g, 0,005 mol) preparado en la etapa anterior se disolvió en 50 ml de diclorometano, se añadió gota a gota ácido clorhídrico (0,37 g, 0,01 mol) y la reacción se realizó a reflujo durante 18 horas. El producto de reacción se lavó con solución saturada de carbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se secó con sulfato de sodio anhidro y se recristalizó en isopropanol para dar un sólido gris con un rendimiento del 87 %.

[0062] <1>RMN H (DMSO-d6) δ 8,24 (d, j=8,9 Hz, 1H), 7,82(d, j=8,5 Hz, 2H), 7,73(d, j=8,4 Hz, 2H), 7,39(s, 1H), 7,19(d, J=2,3Hz, 1H), 7,06(dd, J=2,4Hz, 8,9Hz, 1H), 3,87(s, 3H), 3,73(s, 2H).

[0064] Síntesis del intermedio II:

[0067]

[0070] (1) A un matraz de reacción seco y limpio, se añadieron diclorometano (20 ml), 3,4,5-trimetoxitolueno (1,82 g, 0,01 mol), cloruro de 10-acetoxidecanoilo (2,73 g, 0,015 mol) con agitación, luego anhidro se añadió polvo de tricloruro de aluminio (3,33 g, 0,025 mol) y la reacción se inició después de enfriar a 4 °C en un baño de hielo-agua. Después de 3 días, se añadieron 0,5 ml de paladio-carbono al 10 % y la reacción continuó a 25 °C durante 8 horas. Una vez finalizada la reacción, se vertieron 50 ml de agua helada en el matraz de reacción y luego se añadieron 20 ml de dicloroetano para la extracción. El extracto se secó con sulfato de sodio anhidro para dar 3,10 g de aceite incoloro con un rendimiento del 83%. (2) El producto (3 g, 0,01 mol) preparado en la etapa anterior se disolvió en 30 ml de DMF, se añadieron 2 equivalentes de sal de Frerny/(K<2>[ENCENDIDO(SO<3>)<2>]) y 0,1 equivalentes de fosfato dihidrógeno de potasio, se agitó a 50 °C durante 8 horas y, a continuación, se añadió gota a gota etanol (0,12 g, 0,025 mol) y ácido clorhídrico (0,37 g, 0,01 mol). La reacción se realizó a 50 °C durante 8 horas. El producto de reacción se extrajo con diclorometano y se usó directamente para realizar la reacción posterior: el producto (1,6 g, 0,005 mol) extraído con diclorometano se disolvió en 20 ml de DMF, se añadió hidruro de litio y aluminio (0,19 g, 0,005 mol), y se dejó reaccionar a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano, se secó con sulfato de sodio anhidro, se destiló a presión reducida hasta sequedad y se recristalizó en un disolvente mixto de nhexano y éter dietílico para dar 2,2 g de producto similar a una aguja naranja (intermedio II), con una rendimiento del 63 % y contenido de HPLC del 98,10 %.<1>RMN H (400 MHz, CDCl<3>, ppm): δ1,28[br, s, 14H], 1,53[br, s, 2H], 2,01[s, 3H], 2,44[t, 2H], 3,64[t, 2H], 3,98[d, 6H ].

[0072] En este ejemplo, el compuesto de fórmula a se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema:

[0073]

[0076] El intermedio II (508 mg, 1,5 mmol) se disolvió en 10 ml de ciclohexano anhidro, se colocó en un matraz de cuatro bocas equipado con un agitador, un condensador, un separador de aceite-agua y un termómetro, se calentó (65 °C) y se agitó hasta que se disolvió completamente. Se añadieron gota a gota lentamente 21 mg (0,21 mmol) de ácido sulfúrico concentrado con agitación vigorosa. Después de finalizar la adición gota a gota de ácido sulfúrico, la solución mixta se calentó a 25 °C y se añadió gota a gota el intermedio I (1610 mg, 4,5 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se sometió a reflujo y separación de agua durante 3-8 horas. La reacción se controló por CCF. Después de que no se pudiera detectar la señal del intermedio II, se llevó a cabo el siguiente tratamiento: el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio para la neutralización hasta que la fase acuosa fue neutra. Se dejó reposar el sistema y se separaron la capa orgánica y la capa acuosa. La fase orgánica se lavó con agua (25 ml × 3) y se centrifugó o filtró a presión reducida. Luego, la torta de filtración del sedimento centrífugo se disolvió en 25 ml de ciclohexano y se mezcló con 25 ml de solución mixta (12,5 ml de metanol 12,5 ml de solución saturada de carbonato de sodio) y la fase orgánica se separó adicionalmente. La fase orgánica se lavó con 25 ml de solución mixta (12,5 ml de metanol 12,5 ml de solución de carbonato de sodio), se secó con sulfato de magnesio anhidro durante 2 horas y se sometió a evaporación rotatoria a presión reducida para dar una gelatina de color marrón rojizo. producto similar (rendimiento: 78 %, pureza: 98,3 %).<1>RMN H (400 MHz, CDCl<3>, ppm): 7,68(2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz), 7,48(2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz), 6,98(1H, d, J=2Hz), 6,88(1H, d, J=9Hz), 6,68(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 5,93(t, 1H, J=11,0Hz), 5,60(m, 1H), 5,35-5,26(m, 1H), 5,20-4,94(2H, ancho), 4,63(2H, d, J=6,5Hz), 3,99(s, 6H, 2x-OCH<3>), 3,41(t, J=6,8 Hz, 2H, -CH<2>-), 2,45(t, J=7,7 Hz, 2H, ubquinona-CH<2>-), 2,02, (s, 3H, -CH<3>), 1,89(J=7,4 Hz, 2H, -CH<2>-CH<2>-), 1,42-1,28(m, 14H, -(CH<2>)<7>-. CL-EM: C<38>H<44>ClNO<8>, M/Z(MH) 678,23. Síntesis del compuesto de fórmula b

[0077] El compuesto de fórmula b se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema:

[0080]

[0081]

[0084] El compuesto a sintético y purificado (1250 mg, 1,62 mmol) se disolvió en 15 ml de diclorometano y borohidruro de sodio/NaBH<4>(290 mg, 7,8 mmol) se añadió lentamente bajo la protección de nitrógeno. La reacción se realizó con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de completar la reacción, el exceso de NaBH<4>se inactivó con 2 ml de ácido clorhídrico al 5%. El reactor se cargó con 50 ml de éter dietílico y la fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1,2 M (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto de gelatina de color marrón amarillento (rendimiento: 75 %, pureza: 97,1 %),<1>RMN H (400 MHz, CDCl<3>, ppm): 7,69(2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz), 7,27(2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz), 6,86(1H, d, J=2Hz), 6,63(1H, d, J=9Hz), 6,51(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 5,93(t, 1H, J=11,0Hz), 5,60(m, 1H); 5,35-5,26(m, 1H); 5,31(s, 1H, -OH), 5,26(s, 1H, -OH), 3,89(s, 6H, 2×-OCH<3>), 3,41(t, J=6,8 Hz, 2H, -CH<2>-Br), 2,59(t, J=7,7 Hz, 2H, ubquinol-CH<2>-), 2,15(s, 3H, CH<3>), 1,85(quin, J=7,4Hz, 2H, -CH<2>-CH<2>-), 1,44-1,21(m, 14H, -(CH<2>)<7>-). CL-EM: C<38>H<46>ClNO<8>, M/Z(MH)680,23.

[0085] Síntesis del compuesto de fórmula c

[0086] Síntesis del intermedio III:

[0087] El intermedio III se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para la síntesis del intermedio I del compuesto a, excepto que la N-(p-clorobenzoil)-(p-metoxifenil)hidrazina y el ácido levulínico usados en la síntesis del intermedio I se reemplazaron con etilo acetato de 5-fluoro-2-metil-3-indeno y p-metiltiofenaldehído, y el producto se recristalizó para dar un sólido amarillo pálido con un rendimiento total del 59%.<1>HNMR (400 MHz, CDCl<3>) δ1,31(d, J=6,9Hz, 6H), 2,20(s, 3H), 2,97(s, J=6,9Hz, 1H), 3,59(s, 2H), 6,55-6,61(m, 1H), 6,85-6,90(m, 1H), 7,19(s, 1H), 7,25-7,45(m, 5H). En este ejemplo, el compuesto de fórmula c se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema:

[0090]

[0093] El compuesto c se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para la síntesis del compuesto a, excepto que el intermedio I para sintetizar el compuesto a se reemplazó con el intermedio III, y la mezcla de reacción se purificó para dar un producto gelatinoso de color marrón rojizo (rendimiento: 81 %, pureza: 98,3 %):<1>RMN H (400 MHz, CDCl<3>, ppm): 7,99(d, J=7,8 Hz, 2H), 7,72(d, J=7,8 Hz, 2H), 7,62(dd, J=5,1 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,38(s, 1H), 7,04-6,95(m, 3H), 6,68(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 5,93(t, 1H, J=11,0Hz); 5,60 (m, 1H); 5,35-5,26(m, 1H); 5,20-4,94 (2H, ancho), 4,63 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,99 (s, 6H, 2x-OCH<3>), 3,41(t, J=6,8 Hz, 2H, -CH<2>-), 2,45(t, J=7,7 Hz, 2H, ubquinona-CH<2>-), 2,02,(s, 3H, -CH<3>), 1,89(J=7,4 Hz, 2H, -CH<2>-CH<2>-), 1,42-1,28(m, 14H, -(CH<2>)<7>-. CL-EM: C<39>H<43>FSO<7>, M/Z(MH)676,85.

[0094] Síntesis del compuesto de fórmula d

[0095] En este ejemplo, el compuesto de fórmula d se sintetiza de acuerdo con el siguiente esquema:

[0098]

[0101] El compuesto d se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para sintetizar el compuesto b anterior, excepto que el compuesto a para la síntesis del compuesto b se reemplazó con el compuesto c, y la mezcla de reacción se purificó para dar un producto gelatinoso de color marrón amarillento (rendimiento: 73 %, pureza: 97,2 %),<1>RMN H (400 MHz, CDCl<3>, ppm): 7,61(2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz), 7,07(2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz), 6,86(1H, d, J=2Hz), 6,61(1H, d, J=9Hz), 6,51(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 5,93(t, 1H, J=11,0Hz); 5,60 (m, 1H); 5,35-5,26(m, 1H); 5,31(s, 1H, -OH), 5,26(s, 1H, -OH), 3,87(s, 6H, 2×-OCH<3>), 3,41(t, J=6,8 Hz, 2H, -CH<2>-Br), 2,72(t, J=7,7 Hz, 2H, ubquinol-CH<2>-), 2,25(s, 3H, CH<3>), 1,87(quin, J=7,4Hz, 2H, -CH<2>-CH<2>-), 1,39-1,23(m, 14H, -(CH<2>)<7>-). CL-EM: C<39>H<47>FSO<7>, M/Z(MH)678,85.

[0102] Síntesis del intermedio IV:

[0105]

[0108] El intermedio IV se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del intermedio II, excepto que el cloruro de 10-acetoxidecanoilo usado en la síntesis del intermedio II se reemplazó con cloruro de 5-acetoxivalerilo, y la mezcla de reacción se purificó para dar un líquido aceitoso rojo (rendimiento total: 57 %, pureza: 98,2 %).<1>RMN H (CDCl<3>) δ4,051(t, 2H, J=6,87Hz); 3,99(s, 3H); 3,99(s, 3H); 2,45(t, 2H, J=7,15 Hz); 2,29(t, 2H, J=7,42 Hz); 2.01(s, 3H); 1,61-1,57(m, 5H); 1,33-1,28(m, 30H); 0,88(t, 3H, J=6,60 Hz).

[0109] Síntesis del intermedio V:

[0112]

[0114] El intermedio V se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del intermedio II, excepto que el cloruro de 10-acetoxi decanoílo usado en la síntesis del intermedio II se reemplazó con cloruro de 20-acetoxieicosanoílo y se purificó para dar un sólido rojo pálido (rendimiento total: 39 %, pureza: 97,3 %).<1>RMN H (CDCl<3>) δ 5,41-5,30(m, 4H); 4,05(t, 2H, J=6,87 Hz); 3,98(s, 6H); 2,77(t, 2H, J=5,77Hz); 2,45 (m, 2H); 2,29(t, 2H, J=7,42 Hz); 2,08-2,01(m, 3H); 2.01(s, 3H); 1,64-1,57(m, 3H); 1,39-1,29(m, 30H); 0,88(t, 3H, J=6,60 Hz).

[0115] Síntesis del compuesto de fórmula e

[0116]

[0118] El compuesto e se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para sintetizar el compuesto a, excepto que el intermedio II usado para la síntesis del compuesto a se reemplazó con el intermedio IV, y la mezcla de reacción se purificó para dar un producto similar a la peptona de color marrón rojizo (rendimiento total: 87 %, pureza: 98,2 %)<1>RMN H (400 MHz, CDCl<3>, ppm): 7,73(2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz), 7,51(2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz), 6,92(1H, d, J=2Hz), 6,82(1H, d, J=9Hz), 6,65(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 5,93(t, 1H, J=11,0Hz); 5,61 (m, 1H); 5,21-4,96 (2H, ancho), 4,63 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,99 (s, 6H, 2x-OCH<3>), 2,45(t, J=7,7 Hz, 2H, ubquinona-CH<2>-), 1,99(s, 3H, -CH<3>), 1,73(J=7,4 Hz, 2H, -CH<2>-CH<2>-), 1,43-1,25(m, 6H, -(CH<2>)<3>-).

[0119] Síntesis del compuesto de fórmula f

[0122]

[0125] El compuesto de fórmula f se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para sintetizar el compuesto a, excepto que el intermedio II usado para sintetizar el compuesto a se reemplazó con el intermedio V, y la mezcla de reacción se purificó para dar un marrón rojizo, seco y espeso materia (rendimiento total: 69 %, pureza: 97,1 %).<1>RMN H (400 MHz, CDCl<3>, ppm): 7,72(2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz), 7,51(2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz), 6,70(1H, d, J=2Hz), 6,89(1H, d, J=9Hz), 6,71(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 5,97(t, 1H, J=11,0Hz); 5,66 (m, 1H); 5,38-5,29(m, 1H); 5,22-4,97 (2H, ancho), 4,63 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,40 (s, 6H, 2x-OCH<3>), 3,43(t, J=6,8 Hz, 2H, -CH<2>-), 2,47(t, J=7,7 Hz, 2H, ubquinona-CH<2>-), 2,05(s, 3H, -CH<3>), 1,91(J=7,4 Hz, 2H, -CH<2>-CH<2>-), 1,43-1,31(m, 34H, -(CH<2>)<17>-).

[0126] En los siguientes ejemplos, los compuestos a-f preparados en el Ejemplo 1 se usaron como sensibilizador y agente protector para realizar experimentos biológicos y diversos análisis sobre actividades y funciones biológicas. Además, se llevaron a cabo experimentos comparativos usando los agentes protectores (amifostina) conocidos en la técnica, el intermedio I y el intermedio II preparados en el Ejemplo 1 anterior y otros inhibidores selectivos de la COX2. amifostina, paclitaxel, cisplatino, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, celecoxib, kits de EIA, kits de marcaje terminal y similares. Todos los reactivos relacionados, que se usan en los siguientes ejemplos, se adquieren de Sigma-Aldrich y EMD Chemicals Inc. La máquina de radioterapia Cobalt 60 es Theratron de la Agencia de Energía Atómica en Canadá, y el irradiador biológico de rayos gamma G50 se adquiere de HOPEWELL en EE. UU. Las células SW480 (número de acceso CCL-228) se adquieren del American Standard Raw Materials Collection Center, y las células de cáncer de colon de ratón MCA-38 son proporcionadas por el Instituto Nacional del Cáncer (n.º de acceso BNN-4050), ambas de las cuales pertenecen a los productos comerciales usados convencionalmente en la técnica y pueden obtenerse de muchas fuentes.

[0127] Análisis estadístico de datos: El software SPSS 12.0 se usa para el análisis estadístico, y los resultados de los datos se expresan por x±s. En los experimentos de supervivencia, la comparación de dos muestras adopta la prueba T de muestras independientes. En otros experimentos, la comparación de promedios de muestras plurales adopta ANOVA unidireccional, y la comparación de los datos de células de sangre periférica adopta ANOVA de medidas repetidas. P <0,05 significa que la diferencia tiene significación estadística.

[0128] Ejemplo 2

[0129] El efecto de los compuestos af de la presente invención sobre la en vivo actividad de COX1 y COX2

[0130] (1) Ensayo de actividad de COX-1: 2 horas después de la inyección intraperitoneal del ionóforo de calcio A23187 (50 mg/kg) a ratas, cada uno de los compuestos a, b, c, d, e y f se administró por vía oral (alimentación forzada) a tres ratas a una dosis de 1, 3 y 9 mg/kg/día, respectivamente; el intermedio I se administró por vía oral como fármaco de control a tres ratas a una dosis de 0,5 mg/kg; y a tres ratas adicionales solo se les administró el activador de la COX-1, el ionóforo de calcio A23187, y no se les administró los compuestos de la presente invención. 6 horas después de administrar el compuesto de la presente invención, se sacrificaron los animales, se recogió tejido de la mucosa gástrica y tejido miocárdico, se homogeneizó y se sometió a centrifugación de alta velocidad (12.000 rpm) y se recogió el sobrenadante para su uso. La cantidad de tromboxano B2 se midió usando un kit de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (EIA) (operado de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante) y se convirtió en actividad de COX1.

[0131] (2) Ensayo de actividad de COX-2: El ensayo fue similar al de la COX-1, excepto que se inyectó LPS por vía intraperitoneal a ratas a una dosis de 2,5 mg/kg para activar la COX-2 en este experimento. Después de la administración, se midió el contenido de PGE2 en la mucosa gástrica usando un kit de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (EIA) (operado de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante) y convertido a actividad de COX2.

[0132] La tasa de inhibición porcentual contra COX-1 (figura 1a - mucosa gástrica, figura 1b - miocardio) y COX-2 (figura 1c) y el IC<50>los valores (Tabla 1a - mucosa gástrica; Tabla 1b - miocardio) de cada compuesto farmacéutico probado se calcularon a partir de los datos anteriores. Los datos anteriores indican que la inhibición contra la COX-1 en el tejido de la mucosa gástrica provocada por los compuestos a, b, c, d, e y f se redujo casi 700 veces en comparación con la del intermedio I, y casi pierden la efecto de inhibir la COX-1 en la mucosa gástrica. Se puede observar que la toxicidad gastrointestinal de los compuestos a, b, c, d, e y f se ha reducido significativamente. Por otro lado, los compuestos de la presente invención tienen un efecto inhibidor potenciado sobre la COX-1 en el miocardio, que es básicamente equivalente al efecto inhibidor del intermedio I. La razón por la que la inhibición contra la COX-2 provocada por los compuestos a y b se mejora significativamente puede ser la mayor biodisponibilidad de los compuestos a y b en comparación con el intermedio I, y otra razón es que los compuestos a y b de la presente invención comprenden las estructuras de los intermedios I y II simultáneamente, y la función antioxidante exhibida en mientras tanto, puede inhibir eficazmente que la endotoxina active la COX-2. Puede verse a partir de los datos mostrados en las figuras 1a y 1b que, dado que el compuesto de la presente invención comprende las estructuras del intermedio I y II simultáneamente, la combinación de estas dos estructuras exhibe un efecto sinérgico significativo sobre la inhibición contra la COX-2 . Los efectos inhibidores de los compuestos c, d, e y f sobre la COX-2 fueron más débiles que los de los compuestos a y b.

[0133] Ejemplo 3

[0134] Medición de la absorción celular de compuestos: Las células SW480 se inocularon en una placa de cultivo de 24 pocillos y se cultivaron en monocapa. Cuando el cultivo alcanzó una confluencia del 80 %, se añadieron los compuestos a y b (cada uno 10 µM) y el intermedio I (10 µM) a la placa de cultivo, y las células se incubaron adicionalmente a 37 °C durante 1, 3, 6, y 12 horas, respectivamente. Las células se lavaron completamente con PBS (solución tampón de fosfato) en diversos puntos de tiempo, y las células se recogieron, se extrajeron con acetonitrilo y se centrifugaron a alta velocidad (12.000 rpm) durante 5 minutos. La cantidad de intermedio I disuelto en acetonitrilo se midió por HPLC y se convirtió en el nivel de absorción celular del intermedio I. Durante la detección por HPLC, una columna Thermo Hypersil BDS C18 (150 × 4,6 mm, el tamaño de partícula del relleno es de 3 µm) se utilizó, la fase móvil fue la solución de ácido fórmico: CH<3>CN: H<2>O = 0,3: 4,7: 95 (v/v/v), y el caudal es de 1 ml/min. Los resultados se muestran en la figura 2, lo que indica que la capacidad de los compuestos a y b para entrar en las células es al menos 6 veces mayor que la del intermedio I. Esto indica que el intermedio I es difícil de absorber eficientemente por las células, y los compuestos a y b tienen excelentes propiedades de absorción por las células.

[0135] Ejemplo 4

[0136] Determinación de la estabilidad del compuesto: (1) degradación del compuesto en plasma: El compuesto a (10 µM) disuelto en DMSO se cultivó con medio de suero bovino al 10 % (5 ml) a 37 °C. Se recogieron 200 µl de medio en los puntos de tiempo de 1, 3, 6, 12 y 24 horas, respectivamente, se añadieron con el mismo volumen de acetonitrilo para la reacción y se sometieron a centrifugación a alta velocidad (13.000 rpm) durante 5 minutos. El nivel de degradación del compuesto se determinó por HPLC. Los resultados se muestran en la figura 3. (2) Degradación del compuesto en las células: el compuesto a disuelto en DMSO se añadió a una concentración final de 10 µM a una placa de cultivo de 6 pocillos que contenía células SW480 y se incubó en una incubadora de dióxido de carbono. Las células se recogieron en los puntos de tiempo de 1, 3, 6, 12 y 24 horas, respectivamente, se lavaron completamente, luego se extrajeron con 0,5 ml de acetonitrilo y se centrifugaron a alta velocidad (12.000 rpm) durante 5 minutos. El nivel de degradación del compuesto en la fase orgánica se determinó por HPLC. Los resultados se muestran en la figura 3. Puede observarse que el compuesto a es bastante estable en suero bovino, y solo el 11 % del compuesto a se hidroliza en 24 horas; la velocidad de hidrólisis aumenta significativamente en las células, en donde casi el 80 % del compuesto a se hidroliza en 3 horas, y el compuesto a se hidroliza completamente en 24 horas.

[0137] Ejemplo 5

[0138] Cinética metabólica del compuesto a en ratones: el compuesto a y el intermedio II se administraron a ratones respectivamente por sonda a una dosis de 25 mg/kg cada vez y 12 mg/kg cada vez (concentración equimolar). Se recogió un volumen igual de muestras de sangre en los puntos de tiempo de 1, 3, 5, 9, 18 y 24 horas, y se centrifugaron inmediatamente. Se obtuvieron 100 µL de sobrenadante (plasma), se añadieron dos veces el volumen de acetonitrilo inmediatamente para extraer las muestras de sangre dos veces y se centrifugaron a alta velocidad (12.000 rpm) durante 5 minutos. El nivel del intermedio II en la fase orgánica se determinó por HPLC y el contenido de los fragmentos de compuesto se detectó por LC-MS. La farmacocinética se analizó mediante el software Pharmacokinetics Solutions 2.0 (Summit Research Services, Montrose, CO, EE. UU.). Los resultados se muestran en la figura 4a y la Tabla 1. Los resultados muestran que el contenido del intermedio II en el plasma de ratones a los que se administró oralmente el compuesto a fue significativamente mayor que el del plasma de ratones a los que se administró oralmente el intermedio II, y los metabolitos en el plasma de ratones a los que se administró oralmente el compuesto a fueron significativamente reducida (véase la figura 4b), lo que indica que el compuesto a evita el efecto de primer paso en gran medida y mejora eficazmente la biodisponibilidad de los fármacos.

[0140] Tabla 1 Farmacocinética de com uestos

[0143]

[0146] Ejemplo 6

[0148] Análisis de toxicidad de los compuestos a, b, c y d: (1) las células de la mucosa intestinal (células de la mucosa intestinal producidas mediante el método tradicional de digestión con tripsina en el laboratorio) cultivadas principalmente en una placa de 96 pocillos se trataron con diversas concentraciones (10, 30 y 90 µM) de los compuestos a, b, c y d, así como las concentraciones correspondientes del intermedio I y el compuesto comparativo A. 24 horas después, se detectó el grado de daño de las células mediante la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH) (operando de acuerdo con las instrucciones operativas proporcionadas por el fabricante). Los resultados se muestran en la figura 5. Puede observarse que cuando la concentración del intermedio I alcanza 30 µM, se produce una muerte celular evidente; y cuando la concentración de los compuestos a, b, c o d alcanza 90 µM, todavía no hay muerte celular evidente, lo que indica que las toxicidades de los compuestos a, b, c, d para las células normales son significativamente más bajas que las del intermedio I La baja toxicidad de los compuestos de la presente invención puede deberse a la función de resistir el daño oxidativo causado por la estructura del intermedio II en los compuestos.

[0149] (2) Se administraron por vía oral a ratas diversas concentraciones (10, 30 y 90 µM) de los compuestos a y b y concentraciones correspondientes del intermedio I (cada experimento se repitió en seis ratas) mediante alimentación forzada continua tres veces. 12 horas después de la última alimentación forzada, se sacrificaron las ratas y se extrajo el estómago mediante operación, se diseccionó a lo largo de la curvatura mayor, se lavó con solución salina fisiológica y se fijó con formalina durante 15 minutos. Luego se usó una lupa binocular para observar las lesiones de la mucosa gástrica. Se contaron 5 lesiones para cada rata. Se calcularon los índices de úlcera de los animales que usaban la dosis más grande (90 µM) de IND y compuestos: índice de úlcera = (L1+W1+L2+W2+L3+W3+L4+W4+L5+W5+L6+W6)/ 6, en donde L representa la longitud de la úlcera, W representa la anchura de la úlcera, se registraron las lesiones más largas y más anchas (mm). Los resultados se muestran en la Tabla 2a. Se puede observar que solo una rata tiene una úlcera leve en el grupo al que se administró el compuesto a a una concentración alta, el compuesto b, incluso a una concentración alta, no da como resultado una úlcera, mientras que cada animal en el grupo al que se administró el intermedio I en la misma concentración tiene una úlcera muy grave (véase la Tabla 2b). El compuesto a de la presente invención es un compuesto formado por esterificación de los intermedios I y II, y su toxicidad es menor que la del intermedio I en forma ácida. No hay ningún producto esterificado del intermedio I que se haya encontrado que tenga un efecto secundario tan bajo de inducir úlcera en la técnica. Esta característica técnica inesperada del producto de la presente invención no puede explicarse únicamente por el hecho de que la esterificación provoca la pérdida de la actividad de inhibición de la COX1. En este punto, el inventor cree que los compuestos a y b de la presente invención contienen las estructuras derivadas de los intermedios I y II al mismo tiempo, y el intermedio II produce un efecto antioxidante significativo que se combina con el efecto de la esterificación para formar sinergia y lograr el excelente efecto mencionado anteriormente de reducir las lesiones gastrointestinales.

[0151] Tabla 2a Experimentos comparativos del efecto secundario de inducir úlcera entre el intermedio I y los compuestos de la resente invención.

[0153]

[0154] Tabla 2b Experimentos comparativos de la prevalencia de úlcera entre el intermedio I y los compuestos de la resente invención

[0156]

[0158] Ejemplo 7

[0159] El mecanismo de los compuestos que mejoran el efecto de destrucción de los agentes quimioterapéuticos en las células tumorales mientras protegen las células normales: se cultivaron células de cáncer de colon de ratón (MCA-38) y células de mucosa intestinal de ratón normal cultivadas principalmente en una placa de 96 pocillos, respectivamente.

[0160] 24 horas más tarde, se añadieron respectivamente diversas concentraciones (10, 30 y 90 µM) del compuesto b al medio de cultivo celular y se incubaron durante 24 horas. Se usó LDH para detectar el daño de las células, y las células se recogieron y extrajeron para la proteína. Los niveles de expresión del transportador de unión de trifosfato de adenosina (ABCG2) y la proteína quinasa dependiente del ciclo celular (p21) se detectaron mediante inmunotransferencia (realizada de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante). Los resultados se muestran en las figuras 6a y 6b. El compuesto b en todas las concentraciones probadas mejora significativamente el efecto de destrucción del cisplatino en las células cancerosas clonadas. Sorprendentemente, todas las concentraciones probadas, excepto la alta concentración del compuesto b, inhiben significativamente que el cisplatino dañe las células de la mucosa intestinal normal (figura 6a); el compuesto b puede inhibir significativamente la expresión del transportador de unión de trifosfato de adenosina (ABCG2) en células tumorales (figura 6b), pero no tiene influencia en la expresión de ABCG2 en células normales. ABCG2 es un transportador y puede bombear fármacos anticancerosos fuera de las células. Por lo tanto, el compuesto b puede acumular fármacos anticancerosos en células tumorales a una concentración alta, potenciando de este modo el efecto de destrucción de los fármacos quimioterapéuticos sobre el tumor. Además, el compuesto b puede potenciar significativamente la expresión de p21 en células de mucosa intestinal normal, pero no tiene influencia sobre la expresión de p21 en células tumorales. La alta expresión de p21 permite que las células estén en fase de reposo sin división, de modo que las células no sean sensibles a fármacos quimioterapéuticos o lesiones en otras formas. Los compuestos de la presente invención hacen que estas proteínas se expresen de manera diferencial en tejidos normales y tejidos tumorales, que es una de las razones para proteger selectivamente los tejidos normales y potenciar la sensibilidad de los tumores al tratamiento. Ejemplo 8

[0161] Efecto del compuesto b como agente protector sobre la tasa de supervivencia de ratones irradiados por rayos γ En este experimento, se usaron como sujetos ratones macho de 10 semanas de edad (C57BL/6J) que pesaban aproximadamente 20 g, y se tomaron 16 ratones como grupo. Los ratones se dividieron en los siguientes grupos: 1. sin rayos γ sin fármaco; 2. rayos γ sin fármaco; 3. rayos γ amifostina; 4. rayo γ intermedio I intermedio II; 5. rayo γ compuesto a; 6. rayo γ compuesto b; y 7. rayo γ compuesto d. En primer lugar, a cada grupo de ratones se le administró un agente protector, y las cantidades específicas fueron las siguientes: compuesto a, b y d: 6 mg/kg/día (8,1 µM), amifostina: 400 mg/kg/día (1,5 mM), intermedio I Intermedio II: cada uno 3 mg/kg/día (8,1 µM). Excepto que la amifostina se inyectó por vía intraperitoneal (30 minutos antes de la irradiación, se administró amifostina), los otros agentes protectores se administraron por sonda. 12 horas después de la administración, se realizó irradiación sistémica usando rayos de cobalto 60γ a una dosis de 8,75 Gy y una tasa de dosis de 0,35 Gy/min durante 25 minutos, con la fuente de radiación a 80 cm de distancia de los ratones. Los ratones se irradiaron una vez y se les administraron continuamente fármacos una vez al día durante 10 días después de la irradiación. Se registró el número de ratones supervivientes. El porcentaje obtenido al dividir el número de ratones supervivientes por el número total de ratones en el grupo experimental (16 ratones) es la tasa de supervivencia de los ratones, y los resultados se resumen en la figura 7. En el grupo de control que no recibió agente protector y que se irradió a una dosis de 8,75 Gy, sobrevivieron 4 ratones a los 30<º>día, y la tasa de supervivencia es del 25 %; en el grupo que recibe el compuesto a, sobreviven 10 ratones a los 30<º>día, y la tasa de supervivencia es del 62,5 %; en el grupo que recibe el compuesto b, sobreviven 12 ratones a los 30<º>día, y la tasa de supervivencia es del 75 %; en el grupo que recibió amifostina, 10 ratones sobrevivieron a los 30<º>día, y la tasa de supervivencia es del 62,5 %; y en el grupo que recibió el compuesto d, sobrevivieron 11 ratones a los 30<º>día, y la tasa de supervivencia es del 68,75%. Cabe destacar que en el grupo experimental que usa el intermedio I el intermedio II, solo sobrevive un ratón. Se puede ver a partir de los datos experimentales anteriores que el compuesto b puede reducir significativamente la muerte de animales inducida por rayos, especialmente el efecto protector del compuesto b es mejor que la amifostina.

[0162] Ejemplo 9

[0163] Los efectos protectores de los compuestos a y b sobre el daño de las células sanguíneas inducido por paclitaxel. En este experimento, se usaron como sujetos ratones macho de 10 semanas de edad (C57BL/6J) que pesaban aproximadamente 20 gramos, y se tomaron 6 ratones como grupo. Los ratones se dividieron en 5 grupos: 1. paclitaxel; 2. paclitaxel amifostina; 3. Paclitaxel intermedio I intermedio II; 4. paclitaxel compuesto a; y 5. paclitaxel compuesto b. En primer lugar, a cada grupo de ratones se le administró un agente protector, y las cantidades específicas fueron las siguientes: compuestos a y b: cada uno 6 mg/kg/día (8,1 µM), amifostina: 400 mg/kg/día (1,5 mM), intermedio I Intermedio II: cada uno 3 mg/kg/día (8,1 µM). Excepto que la amifostina se inyectó por vía intraperitoneal (30 minutos antes de administrar paclitaxel, se administró amifostina), los otros agentes protectores se administraron por sonda (una vez al día, 25 veces continuamente). 12 horas después de que se administraran el compuesto a y los agentes protectores correspondientes, se inyectó paclitaxel por vía intraperitoneal (10 mg/kg/día, una vez cada 3 días, 9 veces continuamente), y 7, 14, 21, 28 días después, se inyectó sangre de ratones. dibujados respectivamente. Se analizó el número de leucocitos. Los resultados se muestran en la figura 8. A partir de los resultados experimentales, puede observarse que, en comparación con la amifostina conocida en la técnica anterior y el intermedio I, el uso de los compuestos a y b puede reducir aparentemente el daño de leucocitos periféricos inducido por radiación y aumenta significativamente el número de células de sangre periférica en condiciones de quimioterapia simuladas. Cabe destacar que el efecto protector de la amifostina sobre los leucocitos es ligeramente mejor que el de los compuestos a y b en la etapa temprana de la quimioterapia simulada, pero el efecto protector de los compuestos a y b sobre los leucocitos es significativamente mejor que el de la amifostina en la etapa inicial. etapa tardía de la quimioterapia. El compuesto b proporciona el efecto protector más fuerte.

[0165] Ejemplo 10

[0167] In vivo efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre los tumores trasplantados en ratones desnudos inducidos por un agente quimioterapéutico y efectos selectivos de los compuestos de la presente invención sobre los tejidos normales (en vivo experimentos).

[0169] El experimento se llevó a cabo usando el compuesto a en este ejemplo. En condiciones estériles, una suspensión de células de cáncer de colon (SW480) en fase de crecimiento logarítmico (la concentración celular se ajustó a 1 × 10<7>/ml con solución salina fisiológica) se inoculó por vía subcutánea a ratones desnudos hembra balb/c de 5 a 6 semanas de edad en el dorso trasero derecho, y cada ratón desnudo se inoculó en una cantidad de 0,3 ml, es decir, el número de células contenidas fue de 3 × 10<6>por cada ratón. 10 días después, tumor subcutáneo trasplantado de 100-250 mm<3>apareció. Los ratones desnudos con tumor se dividieron aleatoriamente en varios grupos, cada uno con 6 ratones: (1) grupo de control; (2) grupo doxorrubicina; (3) doxorrubicina amifostina; (4) doxorrubicina Celecoxib intermedio II; (5) doxorrubicina intermedio I intermedio II; (6) doxorrubicina compuesto de dosis baja a (6 mg/kg/día); (7) doxorrubicina compuesto de dosis alta a (15 mg/kg/día). En primer lugar, se administraron los siguientes compuestos a cada grupo de ratones desnudos con tumor de acuerdo con las siguientes dosis: intermedio I e intermedio II (3 mg/kg/día respectivamente), amifostina (400 mg/kg/día), celecoxib (6 mg /kg/día). Excepto que la amifostina se inyectó por vía subcutánea (30 minutos antes de la irradiación), los otros agentes protectores se administraron por sonda. Los fármacos anteriores se administraron todos los días durante 5 semanas de forma continua. 12 horas después de la administración, se inyectó doxorrubicina (2,5 mg/kg) por vía intraperitoneal y se administró una vez cada 2 días durante 5 semanas. Durante el período de dosificación, se midió el peso corporal de los ratones desnudos cada dos días con una balanza electrónica de precisión. El crecimiento del tumor y si se produce o no enrojecimiento e hinchazón y ruptura se observaron todos los días después de la inoculación. Después de la formación del tumor, se examinaron la morfología superficial y la actividad del tumor trasplantado, y se midió el diámetro más largo (a) y el diámetro más corto (b) de los nódulos tumorales cada 3 días con un pie de rey. El volumen tumoral se calculó de acuerdo con la fórmula V = 0,5ab<2>, luego se calculó el valor promedio de la misma, se trazó una curva de crecimiento tumoral y se calculó la tasa de inhibición del crecimiento tumoral, en donde la tasa de inhibición del crecimiento tumoral = (volumen promedio del grupo de control - volumen promedio del grupo irradiado)/volumen promedio del grupo irradiado grupo de control × 100%. 21 días después de la administración de doxorrubicina, se recogió la sangre de la vena de la cola de los ratones para realizar el recuento de leucocitos y el análisis del índice bioquímico de la sangre. Los resultados se resumen en la Tabla 3. El tejido tumoral y los tejidos periféricos normales se tomaron el último día de tratamiento, y el contenido del intermedio I en el mismo se midió por HPLC (figura 9a). Al mismo tiempo, se realizaron secciones de parafina, se detectó la aparición de apoptosis mediante marcaje terminal (figura 9b) y se calcularon los porcentajes de supervivencia relativos de tejido normal y tejido tumoral (los resultados se resumen en la figura 9b). Los volúmenes de tejidos tumorales en ratones desnudos de cada grupo se resumen en la figura 9c. Como se puede ver en la figura 9c, la administración de doxorrubicina sola tiene un efecto inhibidor leve sobre el tumor, y tres ratones mueren en la etapa tardía del tratamiento y deberían morir por el efecto secundario de la doxorrubicina, porque los ratones que no recibieron tratamiento por doxorrubicina no mueren. En comparación con el agente protector conocido amifostina, el compuesto a puede potenciar significativamente la sensibilidad de las células tumorales a la quimioterapia (p<0,001), dando como resultado que el volumen de tejido tumoral se reduzca significativamente y dependa de la dosis. No se produce ninguna muerte en el grupo de tratamiento y se logró un efecto terapéutico más significativo. Aunque la amifostina protege eficazmente el tejido normal, interfiere significativamente con el efecto inhibidor de la doxorrubicina sobre el tumor. Más importante aún, se puede ver en la Tabla 3 y la figura 9b que el compuesto a también es eficaz para inhibir el efecto de destrucción de la doxorrubicina en leucocitos normales, cardiomiocitos y tejidos normales periféricos alrededor del tumor, lo que muestra que el compuesto a de la presente invención exhibe inhibidor selectivo sobre las células tumorales, es decir, el compuesto a solo hace que las células tumorales sean sensibles a la doxorrubicina. Sin embargo, la composición de los intermedios I y II no muestra un efecto protector evidente sobre los leucocitos. La presente invención se da cuenta en primer lugar de que el contenido de componentes activos en los tejidos tumorales es evidentemente mayor que el de los tejidos normales periféricos, y proporciona una base experimental para potenciar selectivamente la sensibilidad de las células tumorales a los agentes quimioterapéuticos.

[0170] En este estudio, el inhibidor selectivo contra COX2, Celecoxib (CEL), se usó como control. Los resultados muestran que el inhibidor selectivo contra COX2 es significativamente más débil que el compuesto de la presente invención en el efecto sensibilizador sobre agentes quimioterapéuticos, e indican que solo cuando se inhiben simultáneamente COX1 y COX2, se puede lograr el efecto excelente. El uso del intermedio I solo también puede potenciar la sensibilidad del tumor a la doxorrubicina, pero los efectos secundarios gastrointestinales son extremadamente grandes y los animales del grupo mueren de hemorragia gastrointestinal durante el curso del tratamiento.

[0171] Tabla 3 Efecto del com uesto a sobre el índice bio uímico seroló ico de leucocitos

[0173]

[0175] En comparación con el grupo de doxorrubicina,<1>P<0,05;<2>P<0,05;<3>P<0,05;<4>P<0,05;<5>P<0,05.

[0176] Ejemplo 11

[0177] Efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención usados solos en tumores trasplantados en ratones desnudos

[0178] Se construyó un modelo de tumor animal de acuerdo con la manera y las condiciones descritas en el Ejemplo 9, excepto que se usaron células A549 en lugar de células SW480 en el Ejemplo 9, se inyectaron células A549 por vía subcutánea en la parte posterior y el lado externo de la pata trasera derecha de desnudo ratones y los ratones desnudos con tumor se dividieron aleatoriamente en 5 grupos (6 ratones/grupo) aleatoriamente cuando el volumen del tumor alcanzó 100-250 mm<3>: (1) grupo de control de disolvente (DMSO); (2) intermedio I II (12,5 mg/kg/día, respectivamente); (3) cisplatino (5 mg/kg/semana); (4) compuesto de dosis baja a (5 mg/kg/día); (5) compuesto de dosis alta a (25 mg/kg/día). Excepto el cisplatino (inyección intraperitoneal, una vez a la semana), todos los compuestos se administraron por sonda, una vez al día durante 5 semanas de forma continua. El peso corporal de los animales y el volumen tumoral se midieron y calcularon como se describe en el Ejemplo 9. El volumen tumoral de cada grupo se resume en la figura 10. Se puede observar a partir de los resultados que la dosis terapéutica de cisplatino tiene solo un efecto inhibidor leve sobre el tumor, que no es tan bueno como el del compuesto a de dosis baja; el compuesto a exhibe un efecto inhibidor dependiente de la dosis contra el tumor; el compuesto a de dosis alta inhibe el 60 % o más de los tumores, y los pesos corporales de los animales no se redujeron significativamente durante la administración (no se mostraron los resultados); la inhibición contra los tumores causados por la dosis alta correspondiente de los intermedios se debilita significativamente, los pesos corporales de los animales disminuyen significativamente en la etapa tardía del tratamiento y dos animales mueren (no se muestran los resultados). Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se puede usar como un único fármaco para tratar tumores de manera eficaz.

[0179] Ejemplo 12

[0180] El efecto inhibidor sinérgico sobre tumores de los compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes anticancerosos.

[0181] El modelo de tumor animal se construyó de acuerdo con la manera y las condiciones descritas en el Ejemplo 9, excepto que se usaron células HT-29 en lugar de células SW480 en el Ejemplo 9, y los ratones se dividieron aleatoriamente en 4 grupos (6 ratones/grupo) aleatoriamente cuando el volumen tumoral alcanzó 100-250 mm<3>: (1) grupo de control de disolvente (DMSO); (2) Doxorrubicina (2 mg/kg/semana); (3) Compuesto a (3 mg/kg/día); (4) compuesto a doxorrubicina (3 mg/kg/día y 2 mg/kg/semana, respectivamente). El compuesto a se administró por sonda una vez al día durante 4 semanas de forma continua; La doxorrubicina se inyectó por vía intraperitoneal una vez a la semana durante 4 semanas. El peso corporal y el volumen tumoral de los animales se midieron y calcularon de acuerdo con el Ejemplo 9. Los volúmenes tumorales de ratones desnudos en cada grupo se resumen en la figura 11. Como puede verse en la figura 11, cuando la dosis baja de doxorrubicina o compuesto a se administra sola, el tumor solo se inhibe ligeramente; cuando los dos compuestos se usan en combinación, se inhibe hasta el 60 % del tumor y los pesos corporales de los animales aumentan en aproximadamente un 10 % (no se muestran los resultados). Esto indica que el uso de la preparación de la presente invención en combinación con otras preparaciones comúnmente usadas en el tratamiento del cáncer mejora en gran medida el efecto terapéutico sobre los tumores.

[0182] En resumen, el proyecto de la presente invención exhibe una selectividad inesperada y realmente mejora significativamente la sensibilidad de los tejidos tumorales a la radioterapia y la quimioterapia mientras reduce los efectos secundarios de la radioterapia y la quimioterapia. Por lo tanto, los dos cuellos de botella principales en el tratamiento del cáncer, es decir, los efectos secundarios y la tolerancia, se resuelven simultáneamente en gran medida. Además, la presente invención también ha desarrollado un fármaco anticanceroso novedoso que logra un excelente efecto inhibidor de tumores cuando se usa solo y no tiene efectos tóxicos y secundarios obvios.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto como se muestra mediante las siguientes fórmulas A o B:

en donde, los grupos, R<1>, R<2>, R<4>y R<17>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C<1>-C<8>, alcoxi C<1>-C<8>, oxo(=O), hidroxilo, amino, azido, carboxilo y alquilsulfinilo C<1>-C<8>, a condición de que en la fórmula A, R<4>sea un grupo monovalente; R<3>y R<5>a R<16>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo yodo, alquilo C<1>-C<8>, alcoxi C<1>-C<8>, hidroxilo, amino, azido, carboxilo y alquilsulfinilo C<1>-C<8>; Y es un enlace sencillo; y n es un número entero de 5 a 20,

o una sal, éster, hidrato y solvato orgánico farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, éster, hidrato y solvato orgánico farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado por que los grupos R<1>, R<2>y R<4>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, oxo(=O) e hidroxilo, a condición de que en la fórmula A, R<4>sea un grupo monovalente; R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>e hidroxilo; R<11>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, azido y alquilsulfinilo C<1>-C<3>; R<6>a R<9>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y alcoxi C<1>-C<4>; R<5>, R<10>, R<12>a R<17>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>y amino; Y es un enlace sencillo; y n es un número entero de 5 a 20, preferentemente n = 10.

3. Una composición farmacéutica, que comprende:

(i) el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal, éster, hidrato y solvato orgánico farmacéuticamente aceptables del mismo;

(ii) opcionalmente una o más de cargas, portadores y diluyentes farmacéuticamente aceptables; y

(iii) opcionalmente un componente farmacéuticamente activo diferente del componente (i).

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por que el (iii) opcionalmente componente farmacéuticamente activo diferente del componente (i) se selecciona de una o más de las siguientes sustancias: uramastina, amifostina, clorambucilo, mostina, ciclofosfamida, paclitaxel, tiotepa, cisplatino, busulfán, doxorrubicina, carmustina, 5-fluorouracilo, celecoxib, mercaptopurina, metotrexato, tegafur, gefitinib, hidroxiurea,

arabinósido de citosina, carboplatino, iproplatino, prednisona, prednisolona, dexametasona, dietilestilbestrol, estradiol, raloxifeno, propionato de testosterona, semustina, lomustina, tioguanina, etopósido, vincristina, ifosfamida, navelbina, gemcitabina, mitomicina y vindesina.

5. El compuesto o una sal, éster, hidrato y solvato orgánico farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, para su uso en la fabricación de un medicamento antitumoral.

6. El compuesto o una sal, éster, hidrato y solvato orgánico farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, para su uso en la fabricación de un medicamento para potenciar la sensibilidad de los tumores al tratamiento.

7. El compuesto o una sal, éster, hidrato y solvato orgánico farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, para su uso en la fabricación de un medicamento para reducir los efectos tóxicos y secundarios de la radioterapia y la quimioterapia para el tumor maligno.

8. El compuesto o una sal, éster, hidrato y solvato orgánico farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades degenerativas.

9. El compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado por que el medicamento es un medicamento oral.

10. El compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado por que el medicamento se administra mediante una o más de administración oral, administración intravenosa, absorción percutánea, absorción mucosa e implantación in vivo.