ES3067568T3 - Sustained-release microparticles containing deslorelin, and preparation method therefor - Google Patents

Sustained-release microparticles containing deslorelin, and preparation method therefor

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ES3067568T3 ES20799171T ES20799171T ES3067568T3 ES 3067568 T3 ES3067568 T3 ES 3067568T3 ES 20799171 T ES20799171 T ES 20799171T ES 20799171 T ES20799171 T ES 20799171T ES 3067568 T3 ES3067568 T3 ES 3067568T3
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Abstract

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina, en una formulación para administración subcutánea, que alivian el dolor durante su administración a los animales y tienen un efecto de castración química que dura de 2 a 36 meses. Además, la presente invención es eficaz como agente de castración química durante 2 a 8 meses, eliminando así eficazmente el olor a verraco. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCION
[0003] Micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina y método de preparación para las mismas
[0004] Campo técnico
[0006] La presente divulgación se refiere a micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina y a un método de preparación para las mismas y, más específicamente, a micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina capaces de mantener un efecto de castración química liberando continuamente la<deslorelina durante un tiempo prolongado cuando se inyectan en el cuerpo de un animal, y a un método de>preparación para las mismas.
[0008] Técnica anterior
[0010] <La orquiectomía (extirpación de los testículos) o castración de rumiantes macho es necesaria por varias razones,>principalmente para reducir la agresividad, reducir el riesgo de daño a seres humanos y otros animales y facilitar el manejo.
[0012] Además, la orquiectomía (extirpación de testículos) o castración, en la cría más especializada para el aumento<de peso, es necesaria para evitar el riesgo de hibridación no deseada por machos con bajo potencial genético,>o para proporcionar una mejor calidad de la canal debido al aumento de la proporción de mejor calidad de la carne y acumulación de grasa en comparación con animales enteros.
[0014] Los métodos de castración incluyen procedimientos quirúrgicos, tales como un método de corte, un método de<fijación del cordón espermático, un método de torsión, un método de fijación del escroto, un método de extrusión,>castración parcial, castración incruenta, etc., y además, incluyen un método de irradiación de más de una cierta cantidad de radiación sensible a que las gónadas pierdan capacidad gonadal.
[0016] Sin embargo, la castración física de animales es un problema en cuanto al bienestar animal debido a que<provoca dolor y estrés muy intensos en los animales, y se decidió prohibir en aproximadamente 2009 en países>europeos tales como Suiza, Noruega, Bélgica y Países Bajos, y se están considerando medidas similares en Corea (Thun Ret al., Castration in male pigs: Techniques and animal welfare issues. Journal of Physiology and Pharmacology, 57, págs.189-194, 2006).
[0018] <Otro método adecuado para producir infertilidad y eliminar la libido es un método químico. En la década de>1960, se inició un estudio para usar una sustancia esclerótica inyectada directamente en el testículo o el cordón espermático con el fin de promover la pérdida global de una función del testículo o el cordón espermático (que produce esperma y hormona androgénica).
[0020] <Se ha intentado la infertilización química en monos, hámsteres, conejos, ratas y perros mediante la>administración intratesticular de varios agentes como sigue: cloruro ferroso (Karet al. 1965), danazol (Dixitet al., 1975), BCG (Daset al. 1982), tanino-cinc (Fahimet al., 1982), glicerol (Weinbaueret al., 1985, Immegart 2000), glucosa, NaCl (Heathet al., 1987, Russellet al.1987), DBCP (Shemiet al.1988), ácido láctico (Fordyceet al.1989), cinc-arginina (Fahimet al.1993), fluoruro sódico (Sprandoet al.1996), formalina (Balaret al.2002)<y cloruro cálcico (Samanta 1998, Jana et al. 2002), permanganato potásico glacial (Giri et al. 2002). En>rumiantes, se usó un método que inyectaba en los testículos ácido láctico (Hillet al.1985), ácido tánico, sulfato de cinc (Feheret al. 1985), ácido α-hidroxipropiónico (Cohenet al. 1995), formalina (Ijazet al. 2000) CastrateQuin 14 (Soerensenet al.2001).
[0022] <Recientemente, la deslorelina, que es un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),>se usó en el tratamiento de castración química en animales macho y la hiperplasia prostática benigna en perros.
[0023] Sin embargo, existe el problema de que, dado que la deslorelina se inyecta en el cuerpo del animal en forma de implante, se provoca un dolor intenso al animal durante la administración.
[0025] Por lo tanto, en el caso de usar deslorelina como agente de castración química, existe la necesidad de desarrollar un producto que pueda mantener el efecto como agente para la infertilidad temporal durante un tiempo prolongado sin provocar dolor intenso a los animales.
[0027] <[Documentos de la técnica anterior]>
[0029] Koji Kinoshitaet al., "From Single Microparticles To Microfluidic Emulsification: Fundamental Properties (Solubility, Density, Phase Separation) from Micropipette Manipulation of Solvent, Drug and Polymer Microspheres”divulga un método de emulsificación microfluídica para formar micropartículas.
[0031] [Documentos de patente]
[0032] (Documento de patente 1) KR 10-2012-0052355 A1
[0033] Divulgación
[0034] Problema técnico
[0035] Un objetivo de la presente divulgación es proporcionar micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina, y un método de preparación para las mismas.
[0036] <Otro objetivo de la presente divulgación es proporcionar micropartículas de liberación sostenida que contienen>deslorelina en una formulación de inyección subcutánea para proporcionar micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina capaces de mantener el efecto como agente de castración química de animales macho durante un tiempo prolongado, y un método de preparación para las mismas.
[0037] <Otro objetivo más de la presente divulgación es proporcionar micropartículas de liberación sostenida que>contienen deslorelina, que sea eficaz como agente de castración química durante de 2 a 8 meses y tenga un excelente efecto de eliminación del olor sexual en cerdos macho, cuando las micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina se administran en una formulación de inyección subcutánea, y un método de preparación para las mismas.
[0038] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar micropartículas de liberación sostenida que tengan un diámetro uniforme para proporcionar un método para preparar micropartículas de liberación sostenida capaces de aliviar el dolor y mantener un efecto de castración química durante de 2 a 36 meses cuando se administran a un animal, y micropartículas de liberación sostenida preparadas mediante el método.
[0039] Solución técnica
[0040] Para lograr los objetivos anteriores, un método para preparar micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina, donde las micropartículas contienen la deslorelina y un polímero biodegradable en una<relación en peso de 1:4 a 1:30, según una realización de la presente divulgación, incluye las etapas de: 1)>preparar una primera mezcla mezclando una mezcla de principio activo (API) en la que la deslorelina está disuelta en un primer disolvente y una mezcla de polímero biodegradable en la que un polímero biodegradable está disuelto en un segundo disolvente; 2) disolver un tensioactivo en agua para preparar una segunda mezcla; 3) inyectar la primera mezcla de la etapa 1) en un canal en una dirección lineal y permitir que la primera mezcla<fluya en el mismo; 4) inyectar la segunda mezcla de la etapa 2) en un canal formado a cada lado o a un lado a>fin de formar un punto de cruce con el canal en el que la primera mezcla de la etapa 3) fluye en la dirección lineal y permitir que la segunda mezcla fluya en el mismo, y a continuación cruzar el flujo en la dirección lineal con el flujo en una dirección lateral para preparar micropartículas en las que la deslorelina está distribuida uniformemente; 5) recoger las micropartículas generadas en el punto de cruce de la etapa 4); 6) retirar un<disolvente orgánico presente en la superficie de las micropartículas recogidas en la etapa 5); y 7) lavar y secar>las micropartículas de la etapa 6), donde las micropartículas preparadas son una emulsión de O<1>(Aceite)/O<2>(Aceite)/W(Agua) o una emulsión de W<1>(Agua)/O(Aceite)/W<2>(Agua) y tienen un diámetro promedio de 25 a 140 μm.
[0041] <Las micropartículas contienen la deslorelina y el polímero biodegradable en una relación en peso de 1:4 a 1:30.>La mezcla de API puede mezclarse con deslorelina y el primer disolvente en una relación en peso de 1:3 a 1:8. La mezcla de polímero biodegradable puede mezclarse con el polímero biodegradable y el segundo disolvente<en una relación en peso de 1:10 a 3:10.>
[0042] La primera mezcla se puede mezclar con la mezcla de API y la mezcla de polímero biodegradable en una relación en peso de 1:4 a 1:20.
[0043] <La segunda mezcla puede incluir además un regulador de la presión osmótica.>
[0044] El disolvente puede seleccionarse del grupo que consiste en metanol, cloroformo, clorometano, diclorometano, tricloroetano, agua, etanol, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos.
[0045] <El polímero biodegradable puede seleccionarse del grupo que consiste en poli(ácido láctico), polilactida,>poli(ácido láctico-co-glicólico), polilactida-co-glicolida (PLGA), polifosfazina, poliiminocarbonato, polifosfoéster, polianhídrido, poliortoéster, policaprolactona, polihidroxivalato, polihidroxibutirato, poliaminoácido y una combinación de los mismos.
[0046] <La relación de una anchura (w) de la sección transversal del canal al diámetro promedio (d') de las>micropartículas es del orden de 0,7 a 1,3.
[0047] La relación de una profundidad (d) de la sección transversal del canal al diámetro promedio (d') de las micropartículas está en el intervalo de 0,7 a 1,3.
[0049] Las micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina según otra realización de la presente<divulgación se preparan usando el método de preparación descrito anteriormente.>
[0051] La composición para inyección subcutánea que comprende micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina según otra realización de la presente divulgación puede contener micropartículas de liberación sostenida y un disolvente de suspensión.
[0053] La formulación para inyección para eliminar el olor sexual en cerdos macho y que contiene deslorelina según otra realización de la presente divulgación contiene micropartículas de liberación sostenida y un disolvente de suspensión, donde la formulación es para eliminar el olor sexual en cerdos macho y se proporciona mediante inyección subcutánea o intramuscular, y la deslorelina puede liberarse continuamente durante de 2 a 8 meses.
[0054] La formulación para inyección para un agente de castración química de animales macho que contiene deslorelina según otra realización de la presente divulgación contiene micropartículas de liberación sostenida y un disolvente de suspensión, donde la formulación es para castración química de animales macho y se proporciona mediante inyección subcutánea o intramuscular, y la deslorelina puede liberarse continuamente<durante de 2 a 36 meses.>
[0056] En lo sucesivo, la presente invención se describirá con más detalle.
[0058] El método para preparar micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina, donde las<micropartículas contienen la deslorelina y un polímero biodegradable en una relación en peso de 1:4 a 1:30,>según una realización de la presente divulgación, incluye las etapas de: 1) preparar una primera mezcla mezclando una mezcla de principio activo (API) en la que la deslorelina está disuelta en un primer disolvente y una mezcla de polímero biodegradable en la que un polímero biodegradable está disuelto en un segundo disolvente; 2) disolver un tensioactivo en agua para preparar una segunda mezcla; 3) inyectar la primera mezcla<de la etapa 1) en un canal en una dirección lineal y permitir que la primera mezcla fluya en el mismo; 4) inyectar>la segunda mezcla de la etapa 2) en un canal formado a cada lado o a un lado a fin de formar un punto de cruce con el canal en el que la primera mezcla de la etapa 3) fluye en la dirección lineal y permitir que la segunda mezcla fluya en el mismo, y a continuación cruzar el flujo en la dirección lineal con el flujo en una dirección lateral para preparar micropartículas en las que la deslorelina está distribuida uniformemente; 5)<recoger las micropartículas generadas en el punto de cruce de la etapa 4); 6) retirar un disolvente orgánico>presente en la superficie de las micropartículas recogidas en la etapa 5); y 7) lavar y secar las micropartículas de la etapa 6), donde las micropartículas preparadas son una emulsión de O<1>(Aceite)/O<2>(Aceite)/W(Agua) o una emulsión de W<1>(Agua)/O(Aceite)/W<2>(Agua) y tienen un diámetro promedio de 25 a 140 μm.
[0060] <La deslorelina es un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) de origen natural,>que se prepara usando acetato de deslorelina.
[0062] A diferencia de otros agonistas de GnRH, que se usan principalmente para inhibir la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de los folículos (FSH) mediante la regulación a la baja final de la glándula pituitaria,<la deslorelina se usa principalmente para aumentar un efecto de activación inicial de la glándula pituitaria y una>secreción de LH asociada con el mismo.
[0064] La deslorelina se usa veterinariamente para inducir la ovulación en yeguas como parte de un procedimiento de inseminación artificial o para estabilizar gestaciones de alto riesgo en ganado. La deslorelina también se usa<para castración química en perros y hurones, y también se puede usar para tratar hiperplasia prostática benigna>en perros.
[0066] La presente divulgación se refiere a un método para preparar micropartículas de liberación sostenida, ajustando el tamaño de las micropartículas de modo que el efecto de liberación del fármaco pueda mantenerse en el<cuerpo de un animal durante de 2 a 36 meses.>
[0068] Más específicamente, las micropartículas tienen una conformación esférica, y están en estado uniformemente mezclado del polímero biodegradable y la deslorelina.
[0070] <Las micropartículas de liberación sostenida generales están compuestas por una forma que encapsula un>fármaco, pero, en el caso de la presente divulgación, están en estado uniformemente mezclado del polímero biodegradable y la deslorelina como una partícula esférica, y las propias micropartículas se inyectan en el cuerpo de un animal, y la deslorelina se libera a medida que el polímero biodegradable se descompone, dando como resultado un efecto farmacológico.
[0071] Más específicamente, a continuación se describirá un método de preparación de micropartículas de liberación sostenida según una realización de la presente divulgación.
[0073] La etapa 1) es una etapa de preparación de la primera mezcla, mezclando una mezcla de principio activo (API)<en la que la deslorelina está disuelta en el primer disolvente y una mezcla de polímero biodegradable en la que>el polímero biodegradable está disuelto en el segundo disolvente.
[0075] La mezcla de API significa que la deslorelina se mezcla uniformemente en el disolvente disolviendo la deslorelina en el primer disolvente. La mezcla de API se mezcla con la deslorelina y el primer disolvente en una<relación en peso de 1:3 a 1:8. Cuando se prepara la mezcla de API dentro del intervalo anterior, es posible>preparar micropartículas en las que el polímero biodegradable y la deslorelina estén mezclados uniformemente.
[0076] La mezcla de polímero biodegradable significa que el polímero biodegradable se mezcla uniformemente en el disolvente disolviendo el polímero biodegradable en el segundo disolvente. El segundo disolvente puede ser<un disolvente orgánico para disolver completamente el polímero biodegradable. La mezcla de polímero>biodegradable se mezcla con el polímero biodegradable y el segundo disolvente en una relación en peso de 1:10 a 3:10. Cuando se prepara la mezcla de polímero biodegradable dentro del intervalo anterior, es posible preparar micropartículas en las que el polímero biodegradable y la deslorelina estén mezclados uniformemente.
[0077] <Además, la primera mezcla se mezcla con la mezcla de API y la mezcla de polímero biodegradable en una>relación en peso de 1:4 a 1:20. Cuando se prepara la mezcla de API dentro del intervalo anterior, es posible preparar micropartículas en las que el polímero biodegradable y la deslorelina estén mezclados uniformemente.
[0078] El polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste en poli(ácido láctico), polilactida, poli(ácido<láctico-co-glicólico), polilactida-co-glicolida (PLGA), polifosfazina, poliiminocarbonato, polifosfoéster,>polianhídrido, poliortoéster, policaprolactona, polihidroxivalato, polihidroxibutirato, poliaminoácido y una combinación de los mismos, y preferiblemente polilactida-co-glicolida (PLGA), pero no se limita a los mismos.
[0079] Además, el disolvente puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en metanol, cloroformo,<clorometano, diclorometano, tricloroetano, agua, etanol, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos.>Preferiblemente, el primer disolvente es metanol o agua y el segundo disolvente es diclorometano, pero no se limita a los mismos.
[0081] Dependiendo del tipo del primer disolvente, hay diferencias en las micropartículas preparadas como una<emulsión de O1(Aceite)/O2(Aceite)/W(Agua) o una emulsión de W1(Agua)/O(Aceite)/W2(Agua), donde, si se usa>metanol como primer disolvente, las micropartículas se preparan en forma de una emulsión de O<1>(Aceite)/O<2>(Aceite)/W(Agua) y, si se usa agua como primer disolvente, las micropartículas se preparan en forma de una emulsión de W<1>(Agua)/O(Aceite)/W<2>(Agua).
[0083] <La emulsión de O1(Aceite)/O2(Aceite)/W(Agua) o la emulsión de W1(Agua)/O(Aceite)/W2(Agua) o ambas se>preparan en una forma en la que la deslorelina se distribuya uniformemente dentro de las micropartículas como micropartículas esféricas finales a medida que avanzan hasta un procedimiento de agitación posterior y una etapa de liofilización.
[0085] <La etapa 1) es una etapa de preparación de una primera mezcla mezclando una mezcla de API en la que el>acetato de deslorelina está completamente disuelto en metanol o agua y una mezcla de polímero biodegradable en la que un polímero biodegradable está completamente disuelto en diclorometano. La primera mezcla contiene la deslorelina y el polímero biodegradable en una relación en peso de 1:4 a 1:30. Si el polímero biodegradable está contenido por debajo del intervalo anterior, la relación en peso del polímero biodegradable<es pequeña en comparación con el peso de la deslorelina y por tanto puede ser difícil preparar las>micropartículas de la forma en la que la deslorelina está distribuida y contenida uniformemente en las partículas esféricas de polímero biodegradable. Si el polímero biodegradable está contenido en exceso de la relación en peso anterior, el contenido de deslorelina en las micropartículas es pequeño y por tanto la duración del efecto del fármaco puede acortarse, o puede ser necesario administrar una gran cantidad de micropartículas con el<fin de administrar el fármaco a una concentración deseada.>
[0087] La etapa 2) es una etapa de preparación de una segunda mezcla disolviendo un tensioactivo en agua. El tensioactivo puede usarse sin limitación siempre que el tensioactivo pueda ayudar a la solución de polímero biodegradable a formar una emulsión estable. Específicamente, el tensioactivo puede ser uno cualquiera o más<seleccionados del grupo que consiste en tensioactivos iniónicos, tensioactivos aniónicos, tensioactivos>catiónicos y una mezcla de los mismos y, más específicamente, uno o más seleccionados del grupo que consiste en metilcelulosa, polivinilpirrolidona, lecitina, gelatina, poli(alcohol vinílico), éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, un derivado de aceite de ricino polioxietilenado, laurilsulfato sódico, estearato sódico, esteramina, diamina lineal, amina grasa y una mezcla de los mismos, preferiblemente poli(alcohol vinílico), pero<no se limita a los mismos.>
[0088] La segunda mezcla puede contener además un regulador de la presión osmótica considerando las propiedades físicas del acetato de deslorelina.
[0090] Más específicamente, las micropartículas se forman cuando la primera mezcla y la segunda mezcla se cruzan<y, en este caso, la deslorelina puede expulsarse a la segunda mezcla. A fin de evitar este problema, un>regulador de la presión osmótica está contenido adicionalmente en la segunda mezcla.
[0092] El regulador de la presión osmótica se selecciona del grupo que consiste en manitol, cloruro sódico (NaCl) y una mezcla de los mismos, preferiblemente manitol solo o tanto manitol como cloruro sódico.
[0094] El regulador de la presión osmótica puede contener de 1 a 10% en peso de manitol, o de 1 a 10% en peso de manitol y de 0,2 a 2,0% en peso de cloruro sódico, basado en el peso total de la segunda mezcla. Es posible evitar que la deslorelina se mezcle con la segunda mezcla y preparar la forma en la que la deslorelina está distribuida uniformemente dentro de las micropartículas esféricas, mezclando y usando el regulador de la<presión osmótica dentro del intervalo anterior.>
[0096] La etapa 3) (S300) y la etapa 4) (S400) son etapas de inyección de la primera mezcla y la segunda mezcla en microcanales formados sobre un microchip y de permitir que la primera mezcla y la segunda mezcla fluyan en los mismos.
[0098] Más específicamente, se deposita aluminio sobre un microchip de silicio usando un evaporador de haz de electrones, y se modela una fotorresistencia sobre el aluminio usando una técnica de fotolitografía. Después de eso, el aluminio se graba usando la fotorresistencia como máscara, la fotorresistencia se retira, el silicio se graba con grabado reactivo iónico profundo (DRIE) usando aluminio como máscara y, a continuación, se une<anódicamente vidrio sobre el microchip que va a sellarse, después de retirar el aluminio, preparando de ese>modo el microcanal.
[0100] Además, el microcanal tiene un diámetro promedio de 40 a 100 µm, preferiblemente de 40 a 60 µm, y más preferiblemente de 50 µm, pero el diámetro promedio del mismo no se limita a esto. Si el diámetro promedio<del microcanal es menor de 40 µm, existe la posibilidad de que las micropartículas se preparen como>micropartículas pequeñas que tienen un diámetro de 20 µm o menor, por lo que es muy probable que las micropartículas sean engullidas por macrófagos después de la inyección en el cuerpo humano, afectando de este modo a la liberación de fármacos eficaces y a la absorción de los mismosin vivo. Además, si el diámetro promedio del microcanal es mayor de 100 µm, existe la posibilidad de que las micropartículas preparadas<tengan un diámetro de 150 µm o más, por lo que la sensación de cuerpo extraño y el dolor pueden aumentar>cuando se administra el agente inyectable, y la distribución del tamaño de partícula de la partícula preparada puede aumentar, dificultando de ese modo la preparación de micropartículas que tengan un tamaño de partícula uniforme.
[0102] <Además, una anchura (w) y una profundidad (d) de una sección transversal del microcanal están estrechamente>relacionadas con un diámetro promedio (d') de las micropartículas que se van a preparar. Como se muestra en la FIG.8, la relación de la anchura (w) de la sección transversal del microcanal al diámetro promedio (d') de las micropartículas está en el intervalo de 0,7 a 1,3, y la relación de la profundidad (d) de la sección transversal del microcanal al diámetro promedio (d') de las micropartículas está en el intervalo de 0,7 a 1,3.
[0104] Es decir, una vez que se determina el diámetro promedio (d') de las micropartículas que se van a preparar, es posible preparar micropartículas que tengan un tamaño deseado solo cuando la relación de la anchura (w) y la profundidad (d) de la sección transversal del microcanal con respecto a d' se establezca en el intervalo de 0,7 a 1,3.
[0106] La etapa 3) es una etapa de inyección de la primera mezcla en un microcanal en una dirección lineal y de permitir que la primera mezcla fluya en el mismo. La etapa 4) es una etapa de inyección de la segunda mezcla en un microcanal formado a cada lado o a un lado a fin de formar un punto de cruce con el microcanal en la dirección lineal y de permitir que la segunda mezcla fluya en el mismo.
[0108] Es decir, la primera mezcla fluye a lo largo del canal en una dirección lineal, y la segunda mezcla fluye a lo largo de un canal formado a cada lado o a un lado con respecto al canal en la dirección lineal y se encuentra con el flujo de la primera mezcla.
[0110] <En este momento, cuando se inyecta en el canal en una dirección lineal, la primera mezcla se inyecta en una>condición de presión constante y se deja fluir a un caudal constante y, en este momento, la condición de presión es de 200 a 2.000 mbar, preferiblemente de 1.100 mbar, pero no se limita a esto.
[0112] Además, cuando se inyecta en el microcanal en ambos lados o en un lado, la segunda mezcla se inyecta en<una condición de presión constante y se deja fluir a un caudal constante, y en este momento, la condición de>presión es de 500 a 2.400 mbar, preferiblemente 2.200 mbar, pero no se limita a esto.
[0113] Es decir, a fin de hacer que el flujo de la segunda mezcla forme un punto de cruce con el flujo de la primera mezcla más rápido que el de la primera mezcla inyectada en el canal en la dirección lineal, la segunda mezcla se deja fluir en una condición de presión superior.
[0115] <Como se ha descrito anteriormente, variando los caudales de la primera mezcla y la segunda mezcla, y>haciendo que el caudal de la segunda mezcla sea más rápido que el de la primera mezcla, la segunda mezcla que tiene un caudal relativamente más rápido comprime la primera mezcla en el punto en el que el flujo de la primera mezcla se encuentra con el flujo de la segunda mezcla y, en este momento, debido a la fuerza repulsiva de la primera mezcla y la segunda mezcla, el polímero biodegradable y la deslorelina en la primera mezcla<generan micropartículas esféricas y, más específicamente, se forman las micropartículas en las que la>deslorelina está distribuida uniformemente en el polímero biodegradable esférico.
[0117] La etapa 5) es una etapa de recogida de micropartículas, y las micropartículas se recogen en un baño de agua que contiene la segunda mezcla, que es una solución mixta de tensioactivo y agua, evitando de ese modo la<agregación entre las micropartículas generadas inicialmente.>
[0119] En la etapa 5), se puede usar la segunda mezcla preparada en la etapa 2), es decir, una solución mixta de un tensioactivo y agua, o se puede usar una solución mixta que tiene un contenido diferente de los componentes de la segunda mezcla.
[0121] La segunda mezcla preparada en la etapa 2) puede contener de 1 a 2% en peso de un tensioactivo y el agua restante, y puede usarse en la etapa 5) según está, y a fin de evitar de manera más eficaz la agregación entre micropartículas en el baño de agua en la etapa 5), puede usarse una disolución mixta de un tensioactivo que usa dos tipos de tensioactivos y agua.
[0123] Cuando se usan dos tipos de tensioactivos como se ha descrito anteriormente, se pueden incluir de 0,1 a 2% en peso de poli(alcohol vinílico), de 1 a 10% en peso de manitol y el agua restante, basado en el peso de la solución mixta total.
[0125] <Cuando se prepara una solución mixta que incluye dos tipos de tensioactivos como se ha descrito anteriormente>y se usa en la etapa 5), puede evitarse eficazmente la agregación entre micropartículas.
[0127] En el caso de usar la segunda mezcla en la etapa 2) según está, después de prepararse en la etapa 2), una parte se inyecta en el canal, y la otra se mueve al baño de agua en la etapa 5), y la segunda mezcla se usa<para evitar la agregación entre las micropartículas recogidas.>
[0129] La etapa es, después de la etapa de recogida de las micropartículas, una etapa de agitación de las micropartículas recogidas en el baño de agua, las micropartículas se agitan en condiciones de temperatura constante y a una velocidad de agitación para evaporar y retirar el disolvente orgánico presente en la superficie<de las micropartículas. En este momento, la etapa de agitación de las micropartículas se realiza en el orden de:>una primera etapa de agitación en las condiciones de agitación de una velocidad de 200 a 600 rpm durante de 0,5 a 2 horas a de 15 a 25°C; después de la primera etapa de agitación, una segunda etapa de agitación en las condiciones de agitación de una velocidad de 200 a 800 rpm durante de 2 a 6 horas a de 30 a 50°C; y después de la segunda etapa de agitación, una tercera etapa de agitación en las condiciones de agitación de<una velocidad de 200 a 800 rpm durante de 0,5 a 1,5 horas a de 15 a 25°C.>
[0131] Como el procedimiento de agitación se realiza variando las condiciones de velocidad de agitación y de temperatura para la agitación de las micropartículas, puede regularse la velocidad de evaporación del disolvente orgánico presente en la superficie de las micropartículas. Es decir, evaporando el disolvente orgánico<presente en la superficie de las micropartículas a través del procedimiento de agitación, es posible retirar el>disolvente nocivo y preparar micropartículas que tengan una superficie lisa.
[0133] La temperatura a la que la primera mezcla y la segunda mezcla fluyen a través del microcanal también es de 15 a 20°C, preferiblemente 17°C. Es decir, después de fluir a través del microcanal y formar el punto de cruce<para generar micropartículas, la primera mezcla y la segunda mezcla se mantienen a una temperatura baja>constante de 15 a 20°C hasta que las micropartículas recogidas se someten a la primera agitación. Es posible preparar y mantener partículas esféricas solo cuando se mantiene una temperatura baja durante el procedimiento de preparación de micropartículas. Es decir, en el caso de condiciones de temperatura no baja, es difícil preparar partículas que tengan una conformación esférica constante.
[0135] Finalmente, en la etapa de lavado y secado de las micropartículas, las micropartículas de las que se retiran todos los disolventes orgánicos en la superficie mediante agitación se lavan varias veces con agua para retirar el tensioactivo que queda sobre las micropartículas, y a continuación se liofilizan.
[0137] <Las micropartículas pueden prepararse inyectando una mezcla en el canal formado sobre un microchip y>permitiendo que la mezcla fluya en el mismo. Más específicamente, el canal es un microcanal.
[0138] Más específicamente, se deposita aluminio sobre un microchip de silicio usando un evaporador de haz de electrones, y se modela una fotorresistencia sobre el aluminio usando una técnica de fotolitografía. Después de eso, el aluminio se graba usando una fotorresistencia como máscara, la fotorresistencia se retira, el silicio se graba con grabado reactivo iónico profundo (DRIE) usando aluminio como máscara y, a continuación, se<une anódicamente vidrio sobre el microchip que va a sellarse, después de retirar el aluminio, preparando de>ese modo los microcanales.
[0140] Las micropartículas producidas finalmente son una emulsión de O(Aceite)/O(Aceite)/W(Agua) y están en una forma en la que el fármaco deslorelina está distribuido uniformemente en micropartículas esféricas de polímero<biodegradable.>
[0142] Las micropartículas tienen un diámetro de partícula de 25 a 140 μm, e incluyen la deslorelina y el polímero biodegradable en una relación en peso de 1:4 a 1:30. Si el diámetro promedio de las micropartículas es inferior a 25 μm, es muy probable que las micropartículas sean engullidas por macrófagos después de la inyección en<el cuerpo del animal, afectando de ese modo a la liberación de fármacos desde las micropartículas y a la>absorción de los mismosin vivo. Si el diámetro promedio de las micropartículas supera 140 μm, se usa una aguja de jeringa de calibre grueso para el animal al que se administra el agente inyectable, aumentando de ese modo el dolor durante la administración del fármaco.
[0144] <La relación en peso del polímero biodegradable y la deslorelina contenidos en las micropartículas es la misma>que la de la primera mezcla. Por tanto, las micropartículas que contienen el polímero biodegradable y la deslorelina pueden prepararse en la misma relación que la relación en peso en la primera mezcla preparando las micropartículas y evaporando y retirando todos los disolventes orgánicos.
[0146] <En una realización de la presente divulgación, se pretende proporcionar una composición para inyección>subcutánea que contiene micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina para eliminar el olor sexual en cerdos macho.
[0148] En el caso de cerdos macho, se produce un olor peculiar (olor sexual) y los cerdos deben ser castrados varios<meses antes del sacrificio, de modo que la carne no huela y pueda ser comestible, pero existen aspectos de>ética animal y dificultades del procedimiento de castración real.
[0150] Es decir, en el caso de la castración física, existen problemas en los aspectos de ética animal y dificultades del procedimiento de castración real, por lo que la castración varios meses antes del sacrificio tiene muchas<dificultades en la práctica.>
[0152] Las micropartículas de liberación sostenida de la presente divulgación pueden exhibir un efecto de liberación de fármaco en el cuerpo de un animal durante de 2 a 36 meses ajustando el tamaño de las partículas.
[0154] <Por consiguiente, cuando las micropartículas de liberación sostenida de la presente divulgación se usan como>una composición para una inyección subcutánea para eliminar el olor sexual en cerdos macho, el efecto de liberación de la deslorelina se mantiene durante de 2 a 8 meses en el cuerpo de los cerdos macho, mejorando de este modo el efecto como agente de castración química.
[0156] Efectos ventajosos
[0158] Según las micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina según la presente divulgación, y un método de preparación para las mismas, se proporcionan micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina en una formulación para administración subcutánea, de modo que pueda aliviarse el dolor<durante la administración a animales, y un efecto de castración química pueda durar de 2 a 36 meses.>
[0160] Además, las micropartículas de liberación sostenida de la presente divulgación son eficaces como agente de castración química durante de 2 a 8 meses, y por tanto tienen un excelente efecto de eliminación del olor sexual en cerdos macho.
[0162] Breve descripción de los dibujos
[0164] La FIG. 1 es una fotografía de SEM de partículas para cada una de las condiciones de agitación según una realización de la presente divulgación.
[0166] La FIG. 2 es una fotografía de SEM de partículas para cada una de las condiciones de agitación según una realización de la presente divulgación.
[0167] Mejor modo
[0168] La presente divulgación se refiere a un método para preparar micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina, donde las micropartículas contienen la deslorelina y un polímero biodegradable en una<relación en peso de 1:4 a 1:30, comprendiendo el método las etapas de: 1) preparar una primera mezcla>mezclando una mezcla de principio activo (API) en la que la deslorelina está disuelta en un primer disolvente y una mezcla de polímero biodegradable en la que un polímero biodegradable está disuelto en un segundo disolvente; 2) disolver un tensioactivo en agua para preparar una segunda mezcla; 3) inyectar la primera mezcla de la etapa 1) en un canal en una dirección lineal y permitir que la primera mezcla fluya en el mismo; 4) inyectar<la segunda mezcla de la etapa 2) en un canal formado a cada lado o a un lado para formar un punto de cruce>con el canal en el que la primera mezcla de la etapa 3) fluye en la dirección lineal y permitir que la segunda mezcla fluya en el mismo, y a continuación cruzar el flujo en la dirección lineal con el flujo en una dirección lateral para preparar micropartículas en las que la deslorelina está distribuida uniformemente; 5) recoger las micropartículas generadas en el punto de cruce de la etapa 4); 6) retirar un disolvente orgánico presente en la<superficie de las micropartículas recogidas en la etapa 5); y 7) lavar y secar las micropartículas de la etapa 6),>donde las micropartículas preparadas son una emulsión de O<1>(Aceite)/O<2>(Aceite)/W(Agua) o una emulsión de W<1>(Agua)/O(Aceite)/W<2>(Agua) y tienen un diámetro promedio de 25 a 140 μm.
[0169] Modo para la invención
[0170] En lo sucesivo, se describirán en detalle realizaciones de la presente divulgación de modo que los expertos en la técnica a la que pertenece la presente divulgación puedan llevar a cabo fácilmente la presente divulgación. Sin embargo, la presente divulgación puede realizarse en una variedad de formas diferentes y no se limita a las realizaciones descritas en el presente documento.
[0171] 1. Preparación de micropartículas de liberación sostenida
[0172] Ejemplo 1
[0173] <Se disolvió acetato de deslorelina en metanol para preparar una mezcla de API. Se disolvió polilactida-co->glicolida (PLGA) en diclorometano para preparar una mezcla de polímero biodegradable.
[0174] La primera mezcla se preparó mezclando la mezcla de API y la mezcla de polímero biodegradable. En este momento, la relación en peso de polilactida-co-glicolida y acetato de deslorelina en la primera mezcla era 4:1. Como polilactida-co-glicolida (PLGA 7502), se usó un polímero biodegradable en el que la relación molar de una lactida y una glicolida es 75/25.
[0175] Se mezcló poli(alcohol vinílico), que es un tensioactivo, con agua para preparar la segunda mezcla que contenía<0,25% en peso de poli(alcohol vinílico).>
[0176] La primera mezcla y la segunda mezcla se inyectaron en microcanales formados sobre un microchip de silicona y se dejaron fluir en los mismos. En este momento, a fin de que la primera mezcla y la segunda mezcla fluyan a un caudal constante, la primera mezcla se dejó fluir en una condición de presión de 800 mbar, y la segunda<mezcla se dejó fluir en una condición de presión de 1400 mbar. La condición de temperatura se mantuvo a>17°C.
[0177] Las micropartículas generadas en el punto de cruce en el que el flujo de la primera mezcla se encuentra con el flujo de la segunda mezcla se recogieron en un baño de agua que contenía la segunda mezcla. Las<micropartículas recogidas en el baño de agua se agitaron en primer lugar a 17°C durante 1 hora a una velocidad>de 400 rpm, y a continuación se agitaron en segundo lugar durante 3 horas a una velocidad de 600 rpm con la temperatura elevada hasta 40°C, y se agitaron en tercer lugar a una velocidad de 600 rpm durante 1 hora con la temperatura reducida hasta 25°C.
[0178] <Después de que se completara la agitación, las micropartículas se lavaron varias veces con agua purificada>filtrada estérilmente, y se liofilizaron para preparar micropartículas.
[0179] Ejemplo 2
[0180] <El Ejemplo 2 se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se mezcló adicionalmente 5%>en peso de manitol basado en el % en peso total de la segunda mezcla.
[0181] Ejemplo 3
[0182] <El Ejemplo 3 se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la relación en peso de la>polilactida-co-glicolida y el acetato de deslorelina era 30:1.
[0183] Ejemplo 4
[0184] El Ejemplo 4 se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la relación en peso de la polilactida-co-glicolida y el acetato de deslorelina era 1:1.
[0185] Ejemplo 5
[0186] El Ejemplo 5 se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la relación en peso de la polilactida-co-glicolida y el acetato de deslorelina era 15:1.
[0187] Ejemplo 6
[0188] El Ejemplo 6 se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la relación en peso de la polilactida-co-glicolida y el acetato de deslorelina era 40:1.
[0189] Ejemplo 7
[0190] El Ejemplo 7 se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que las condiciones de temperatura durante la agitación eran 17°C para la primera agitación, 25°C para la segunda agitación y 40°C para la tercera<agitación.>
[0191] Ejemplo 8
[0192] El Ejemplo 8 se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se mezclaron 0,5% en peso de<poli(alcohol vinílico), 5% en peso de manitol y el agua restante para preparar una solución mixta, y la solución>mixta se usó en un baño de agua para recoger micropartículas generadas en el punto de cruce del flujo de la primera mezcla y el flujo de la segunda mezcla.
[0193] 2. Preparación de la composición para la inyección subcutánea
[0194] Las micropartículas preparadas en los Ejemplos 1 a 8 se añadieron a 2,0 ml de un disolvente de suspensión basado en una cantidad de 3 meses correspondiente a 26 μm/día de API, y a continuación se suspendieron uniformemente para preparar una composición para inyección subcutánea.
[0195] <El disolvente de la suspensión estaba compuesto por la composición mostrada en la Tabla 1 a continuación.>
[0196] [Tabla 1]
[0198]
[0200] [Ejemplo experimental 1: experimento de liberación de fármaco de micropartículas de liberación sostenida]
[0202] Se añadieron aproximadamente 100 mg de las micropartículas de los Ejemplos 1 a 6 a un recipiente de vidrio de prueba que tenía 120 ml de volumen interno, y se cargaron 100 ml de la solución de prueba de liberación. Como condición de experimento acelerado para la liberación de fármaco, se colocó en un baño de agua a 45°C,<y se sometió a un movimiento alternativo con una amplitud de 4 cm y una frecuencia de remoción de 120>veces/min para efectuar un experimento de liberación de fármaco. Tras una recogida de muestra, la botella se removió y se mezcló bien, y se tomó 1 ml de la misma. Después de la centrifugación a 13.000 rpm durante 3 minutos, el sobrenadante se recogió y se analizó mediante cromatografía de líquidos de alta resolución.<Los resultados de la prueba de liberación de fármaco se muestran en la Tabla 2 a continuación.>
[0203] [Tabla 2]
[0205]
[0207] (Unidad: ng/ml)
[0208] <Según la Tabla 2, en el caso del Ejemplo 4, el fármaco se liberaba demasiado al principio y, después de 14>días, la liberación casi se completó, por lo que es difícil mostrar un efecto de liberación del fármaco a largo plazo. Además, en el caso del Ejemplo 6, el fármaco se liberaba de forma demasiado inadecuada al principio, y el efecto terapéutico del fármaco deslorelina es insuficiente.
[0209] <Por otro lado, en el caso del Ejemplo 1, se confirmaba que la deslorelina se liberaba continuamente durante un>mes. En el caso del Ejemplo 2, se confirmaba que el fármaco se preparaba en la misma proporción de la deslorelina y el polímero biodegradable que en el Ejemplo 1, pero el efecto de liberación del fármaco se mantenía durante un tiempo prolongado.
[0210] <En el caso de los Ejemplos 3 y 5, se confirmaba que la deslorelina se liberaba continuamente durante hasta 3>meses.
[0211] Ejemplo experimental 2. Cambios en las propiedades de las micropartículas
[0212] <A fin de confirmar el cambio en las propiedades de las micropartículas dependiendo de las condiciones de>agitación, se confirmaron fotografías de SEM de las micropartículas preparadas de la misma manera que en los ejemplos 1, 7 y 8.
[0213] Los resultados experimentales son como se muestran en las FIGS.1 y 2.
[0214] Se confirmaba que la FIG.1 es un caso en el que la agitación se realizaba en las condiciones del Ejemplo 7, y la aglomeración entre partículas se producía cuando la agitación no se realizaba en las condiciones de 25°C como en el Ejemplo 7.
[0215] <Por otro lado, en el caso del Ejemplo 1, según se muestra en la FIG. 2, es posible no solo preparar>micropartículas que tengan un diámetro de partícula uniforme, sino también preparar micropartículas que tengan una superficie uniforme y no provoquen aglomeración entre partículas.
[0216] Además, en el caso del Ejemplo 8, según se muestra en la FIG. 2, se confirmó que era posible preparar<micropartículas en las que no se producía el fenómeno de agregación entre partículas.>
[0217] Aplicabilidad industrial
[0218] La presente divulgación se refiere a micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina y a un<método de preparación para las mismas y, más específicamente, a micropartículas de liberación sostenida que>contienen deslorelina capaces de mantener un efecto de castración química liberando continuamente la deslorelina durante un tiempo prolongado cuando se inyectan en el cuerpo de un animal, y a un método de preparación para las mismas.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina, donde las micropartículas contienen la deslorelina y un polímero biodegradable en una relación en peso de 1:4 a 1:30,<comprendiendo el método las etapas de:>
1) preparar una primera mezcla mezclando una mezcla de principio activo (API) en la que la deslorelina está disuelta en un primer disolvente y una mezcla de polímero biodegradable en la que un polímero biodegradable está disuelto en un segundo disolvente;
2) disolver un tensioactivo en agua para preparar una segunda mezcla;
3) inyectar la primera mezcla de la etapa 1) en un canal en una dirección lineal y dejar que la primera mezcla fluya en el mismo;
4) inyectar la segunda mezcla de la etapa 2) en un canal formado a ambos lados o a uno de los lados a fin de formar un punto de cruce con el canal en el que la primera mezcla de la etapa 3) fluye en la dirección lineal y permitir que la segunda mezcla fluya en el mismo, y a continuación cruzar el flujo en la dirección lineal con el flujo en una dirección lateral para preparar micropartículas en las que la deslorelina está distribuida<uniformemente;>
5) recoger las micropartículas generadas en el punto de cruce de la etapa 4);
6) retirar un disolvente orgánico presente en la superficie de las micropartículas recogidas en la etapa 5); y 7) lavar y secar las micropartículas de la etapa 6),
donde las micropartículas preparadas son una emulsión de O<1>(Aceite)/O<2>(Aceite)/W(Agua) o una emulsión de W<1>(Agua)/O(Aceite)/W<2>(Agua) y tienen un diámetro medio de 25 a 140 μm.
2. El método según la reivindicación 1, en el que la mezcla de API se mezcla con la deslorelina y el primer disolvente en una relación en peso de 1:3 a 1:8.
3. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la mezcla de polímero biodegradable<se mezcla con el polímero biodegradable y el segundo disolvente en una relación en peso de 1:10 a 3:10.>4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la primera mezcla se mezcla con la mezcla de API y la mezcla de polímero biodegradable en una relación en peso de 1:4 a 1:20.
<5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la segunda mezcla comprende>además un regulador de la presión osmótica.
6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, cloroformo, clorometano, diclorometano, tricloroetano, agua, etanol, dimetilsulfóxido<y una mezcla de los mismos.>
7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste en poli(ácido láctico), polilactida, poli(ácido láctico-co-glicólico), polilactidaco-glicolida (PLGA), polifosfazina, poliiminocarbonato, polifosfoéster, polianhídrido, poliortoéster,<policaprolactona, polihidroxivalato, polihidroxibutirato, poliaminoácido y una combinación de los mismos.>
8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la relación de una anchura (w) de la sección transversal del canal a un diámetro promedio (d') de las micropartículas está en el intervalo de 0,7 a 1,3.
9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la relación de una profundidad (d) de la sección transversal del canal a un diámetro promedio (d') de las micropartículas está en el intervalo de 0,7 a 1,3.
<10. Micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina preparadas mediante el método según>una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Una composición para inyección subcutánea que comprende micropartículas de liberación sostenida que contienen deslorelina, que comprende las micropartículas de liberación sostenida según la reivindicación 11 y<una solución en suspensión.>
12. Una formulación para inyección que contiene deslorelina para retirar el olor sexual en cerdos macho, comprendiendo la formulación las micropartículas de liberación sostenida según la reivindicación 10 y una solución en suspensión,
<donde la formulación se proporciona mediante inyección subcutánea o intramuscular.>
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