ES3062001T3 - Novel topical formulation that modulates nociception pathways - Google Patents

Novel topical formulation that modulates nociception pathways

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ES3062001T3
ES3062001T3 ES20731913T ES20731913T ES3062001T3 ES 3062001 T3 ES3062001 T3 ES 3062001T3 ES 20731913 T ES20731913 T ES 20731913T ES 20731913 T ES20731913 T ES 20731913T ES 3062001 T3 ES3062001 T3 ES 3062001T3
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Abstract

La invención se refiere a una nueva composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica, en particular en forma de aerosol, que comprende una combinación de carbómero, polisacárido natural y copolímeros modificados hidrofóbicamente, y a sus usos en la prevención y/o el tratamiento de sensaciones de picor y/o dolor en la piel, en particular debido a dermatosis inflamatorias. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Nueva formulación tópica que modula las vías de la nocicepción
[0003] Campo técnico
[0004] La invención se refiere a una nueva composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica, en forma de dispersión que comprende una combinación de carbómero, polisacárido natural y copolímero modificado hidrofóbicamente. Esta composición tiene la capacidad de modular las vías de la nocicepción, y también es útil en la protección y/o tratamiento de la piel que presenta sensaciones de malestar y/o piel irritada, o piel afectada por una dermatosis inflamatoria.
[0005] Técnica anterior
[0006] La epidermis es un epitelio multicapa que ejerce una función de barrera protectora frente a su entorno y sus agresiones. Entre sus muchas funciones fisiológicas, la epidermis actúa como barrera biológica, física y química contra los microorganismos que invaden el cuerpo. Esta propiedad de barrera física de la epidermis está vinculada, en particular, a su estructura. La epidermis se divide convencionalmente en una capa basal de queratinocitos, que constituyen la capa germinativa de la epidermis, una capa denominada espinosa formada por varias capas de células poliédricas y, por último, un conjunto de capas superiores denominado estrato córneo, formado por queratinocitos en la fase final de su diferenciación, denominados corneocitos. Una disfunción en la organización estructural de las células epidérmicas, o un defecto en la función de barrera química de la epidermis, puede dar lugar a un estado de inflamación cutánea. La piel es un órgano cuya inervación es muy densa y se extiende hasta las capas más superficiales, a excepción del estrato córneo. La epidermis también se caracteriza por numerosas terminaciones nerviosas libres hasta las capas más externas. Estas terminaciones nerviosas proceden de las neuronas sensoriales de los ganglios espinales situados a lo largo de la médula espinal. Por ello, estas neuronas tienen axones extremadamente largos que transmiten información sensorial -táctil, calor y también dolor- de la piel al cerebro. La densidad de inervación varía según la zona del cuerpo. En los seres humanos, por ejemplo, las manos y la cara están más densamente inervadas que la espalda o el abdomen.
[0007] En la piel se encuentran fibras sensoriales y fibras nerviosas autónomas, ambas pertenecientes al sistema nervioso periférico. Las terminaciones nerviosas sensoriales responden a diversos estímulos fisiológicos como el calor, el frío, el tacto, la distensión mecánica y la luz ultravioleta. Algunas fibras pueden incluso ser activadas por diversas sustancias químicas o por factores biológicos, como agentes microbiológicos o proteasas procedentes de plantas.
[0008] Todo el mundo ha experimentado dolor. El dolor no es una enfermedad, sino una advertencia. El dolor conocido de corta duración se considera normal. El dolor es una señal de alarma que informa al organismo. La IASP (Asociación Internacional para el Estudio del Dolor) lo define como "una experiencia sensorial y emocional desagradable, relacionada con una lesión tisular existente o potencial o descrita en términos de tal lesión". Esta definición explica claramente que cada persona tiene su propia experiencia del dolor. Puede tratarse de un dolor agudo, como el producido por una aguja o un corte, o de un dolor crónico debido a un problema persistente, como la artritis. Por supuesto, todas las partes del cuerpo pueden verse afectadas por el dolor, especialmente el agudo, y la piel no es una excepción. El dolor en el tejido cutáneo puede adoptar diversas formas: quemazón, escozor, descargas eléctricas, hormigueo, picor, etc. Además, algunos dolores cutáneos inexplicables y más recurrentes pueden deberse a neuropatías, conocidas como neuropatías de fibras pequeñas. Pueden ser responsables de un dolor inexplicable en forma de hormigueo o tirantez cuando la piel es normal: es lo que se conoce como alodinia.
[0009] La alodinia es el dolor desencadenado por un estímulo que normalmente es indoloro. Por ejemplo, un ligero roce de la piel o una ligera sensación de calor o frío pueden resultar dolorosos.
[0010] Las neuronas que responden selectivamente a estímulos generados por daño tisular se denominan nociceptores. Se componen de fibras Aδ y C. Las fibras Aδ son principalmente mecano-nociceptores implicados en el dolor agudo localizado. Las fibras C son nociceptores polimodales implicados en el dolor sordo poco localizado.
[0011] Entre el mensaje de dolor periférico y la percepción del dolor, existe pues una cascada eléctrica y química que se divide en cuatro etapas distintas:
[0012] ● la transducción, es la codificación del mensaje sensorial para transmitir la información nociceptiva al asta posterior de la médula espinal. La transducción está mediada por canales receptores que despolarizan el extremo libre de los nociceptores, activando canales de sodio dependientes de voltaje (NaV1.6 - 1.9) para la generación y propagación de potenciales de acción. A nivel de la terminación central del nociceptor en el asta posterior de la médula espinal, los potenciales de acción desencadenarán la entrada de calcio, que permitirá la liberación de numerosos neuromoduladores y moléculas de señalización en la hendidura sináptica. A este nivel, la señal nociceptiva se modula de forma excitatoria o inhibitoria;
[0013] ● en la transmisión, el potencial de acción nociceptivo viaja en el nociceptor hasta el asta dorsal de la médula, donde se transmite a una neurona espinotalámica de segundo orden. La neurona secundaria cruza inmediatamente a la médula, pasando por debajo del conducto ependimario para formar la vía espinotalámica en posición ventrolateral en la médula y lleva la información a diferentes regiones de los complejos ventrobasal y centromediano del tálamo somatosensorial donde hace contacto sináptico con la tercera neurona:
[0014] ● modulación: todos los mecanismos por los que se puede modular el mensaje nervioso nociceptor tanto a nivel espinal como central. En particular, existen controles inhibitorios descendentes desde el tronco encefálico sobre la transmisión espinal de mensajes nociceptivos. Tras la estimulación nociceptiva periférica, se pone en juego un control nociceptivo inhibitorio difuso, procedente de numerosas regiones del tronco encefálico y en el que intervienen vías noradrenérgicas, serotoninérgicas y encefalinérgicas; y
[0015] ● La percepción del dolor es efectiva cuando la información nociceptiva llega al cerebro a través de las vías talamocorticales. A continuación, la tercera neurona o tálamo-cortical conduce la información nociceptiva a distintas regiones del córtex somatosensorial y a determinadas estructuras límbicas. Los centros superiores del dolor nos permiten darnos cuenta de la complejidad del equilibrio entre los componentes sensoriales/discriminativos y afectivos/emocionales del dolor. La activación del córtex prefrontal podría estar relacionada con los aspectos cognitivos de la percepción del dolor.
[0016] La sensación de dolor en la piel es relativamente frecuente, y se cree que afecta aproximadamente a una de cada 3 personas. Es importante señalar que el 60% de los pacientes que se quejan de dolor cutáneo tienen una dermatosis. Además, alrededor del 50% de los pacientes con dermatosis refieren dolor cutáneo, mientras que sólo el 10-15% de los pacientes sin dermatosis refieren dolor cutáneo. Parece que las principales dermatosis dolorosas son la dermatitis atópica, el eczema y la psoriasis, la rosácea y la piel reactiva, es decir, la piel frágil e intolerante. Las características del dolor que sienten los pacientes son principalmente picor, quemazón y hormigueo.
[0017] Millones de personas se ven afectadas por estos dolores cutáneos, en Francia casi 4 millones de personas se quejan de dolores cutáneos y padecen dermatitis atópica, psoriasis o eczema de contacto.
[0018] Las dermatosis inflamatorias son afecciones de la piel y las mucosas, a menudo dolorosas, caracterizadas por manifestaciones antiestéticas como enrojecimiento y manchas escamosas. Varias patologías se agrupan bajo el nombre de dermatosis inflamatorias. Algunos ejemplos no limitantes son la dermatitis atópica, el eczema, la psoriasis, la rosácea, el liquen plano, el prurigo, la dermatitis seborreica y el acné. Estas dermatosis suelen ser el resultado de fenómenos inflamatorios y trastornos inmunitarios.
[0019] La dermatitis atópica es la manifestación cutánea de la atopia. Se trata de una dermatosis inflamatoria crónica, que se produce en un contexto genéticamente determinado. Afecta a entre el 15 y el 30% de los niños y entre el 2 y el 10% de los adultos. Su prevalencia no deja de aumentar en los países industrializados; se ha duplicado, incluso triplicado, en las tres últimas décadas y ahora se considera un importante problema de salud pública. La dermatitis atópica suele asociarse a otros trastornos atópicos, como la rinitis alérgica y el asma, conocidos como marcha atópica. Esta enfermedad suele aparecer en la primera infancia y se caracteriza por erupciones repetidas durante varios años. Evoluciona en brotes intercalados con remisiones espontáneas. Las lesiones se caracterizan por una sequedad cutánea grave asociada a manifestaciones inflamatorias: erupciones eritematosas, papulosas, vesiculares, escamosas y muy pruriginosas. Histológicamente, como muchas dermatosis, la dermatitis atópica se caracteriza por una infiltración de linfocitos, monocitos y polinucleares eosinófilos alrededor de pequeños vasos y capilares; bioquímicamente, se caracteriza por la expresión de citoquinas como la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), una proteína importante en el desencadenamiento de la inflamación asociada a la dermatitis atópica. Además, se ha demostrado que las quimiocinas, en particular la interleucina 8 (IL8) y los mediadores lipídicos de la inflamación, como la prostaglandina 6KF1α, están fuertemente implicados en dermatosis como la dermatitis atópica y en las enfermedades inflamatorias crónicas en general.
[0020] El eccema es una dermatosis pruriginosa caracterizada por la inflamación de la piel acompañada de enrojecimiento, vesículas finas, escamas y picor. Puede comenzar muy pronto en la vida, e incluso observarse en lactantes. Las personas con eczema pasan por periodos conocidos como "brotes de eczema", durante los cuales los síntomas empeoran. Estos brotes, de duración variable, se intercalan con períodos de remisión. Se cree que el eccema es un trastorno genético, pero factores ambientales como la presencia de irritantes químicos o el estrés influyen en su aparición.
[0021] La psoriasis, enfermedad inflamatoria de la piel por excelencia, se caracteriza por la aparición de parches gruesos de piel que se desprenden. Estas manchas se encuentran en diversas partes del cuerpo, con mayor frecuencia en los codos, las rodillas y el cuero cabelludo. Esta enfermedad crónica progresa por ciclos, con periodos de remisión. La psoriasis puede ser muy desagradable e incluso dolorosa cuando aparece en las palmas de las manos, las plantas de los pies o en los pliegues de la piel. Existen varios tipos de psoriasis, siendo la más común la psoriasis en placas o psoriasis vulgaris. Otras formas son la psoriasis guttata, eritrodérmica y pustulosa.
[0022] La rosácea es una dermatosis inflamatoria crónica y progresiva frecuente relacionada con la relajación vascular. Se trata de una enfermedad que afecta a los pequeños vasos de la cara. Afecta con frecuencia a personas de piel clara y puede tener importantes consecuencias psicoafectivas. El nombre de esta patología hace referencia al color característico que adquiere el rostro durante la enfermedad.
[0023] El liquen plano es una erupción cutánea pruriginosa que afecta sólo a adultos. Se trata de una afección inflamatoria de la piel de origen desconocido. Esta dermatosis afecta a la piel y las mucosas, así como al cabello y las uñas.
[0024] El prurigo es un prurito intenso de la piel con pápulas eritematosas y vesiculares con lesiones de rascado. En la mayoría de los casos se trata de una sensibilidad exagerada a las picaduras de insectos, una sensibilidad que dura anormalmente y es frecuente, sobre todo en los niños pequeños.
[0025] La dermatitis seborreica es una afección inflamatoria crónica de la piel que afecta a zonas ricas en glándulas sebáceas, concretamente el cuero cabelludo y la cara. Está causada por una levadura, Malassezia, que está presente en la piel y se desarrolla en el sebo. Esta afección se desarrolla en brotes, favorecidos por el estrés, la falta de luz solar y la contaminación.
[0026] El acné es una patología cutánea frecuente, resultado de la inflamación de los folículos pilosebáceos debida en gran parte a la colonización deCutibacterium acnesen el infundíbulo.
[0027] La inflamación es una reacción normal de defensa inmunitaria del organismo ante una agresión de los siguientes tipos: infecciosa, térmica, mecánica, química, lesional o alérgica. Se caracteriza por cuatro síntomas: enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor.
[0028] La inflamación cutánea aguda es una respuesta inmediata a un agente agresor, de corta duración (unos pocos días o semanas), a menudo de aparición brusca y caracterizada por una hinchazón intensa. Las inflamaciones agudas se curan espontáneamente o con tratamiento. La cronicidad se produce cuando la inflamación no se cura espontáneamente y persiste o empeora durante varios meses o incluso años. La reacción inflamatoria es un proceso dinámico que comprende varias etapas sucesivas: vascular (vasodilatación), diapédesis de los leucocitos y quimiotaxis de las células inmunitarias y, por último, disuasión. La diapédesis leucocitaria corresponde al cruce activo de las paredes vasculares por los leucocitos y a la acumulación de células inmunitarias circulantes, linfocitos, neutrófilos y monocitos en el lugar de la lesión. La función de los neutrófilos es atraer a otras células inflamatorias mediante quimiotaxis y limpiar el lugar lesionado secretando sustancias antimicrobianas y proteasas. Los monocitos migran por quimiotaxis y se diferencian en macrófagos, que limpian la zona lesionada. Segregan factores de crecimiento, citocinas inflamatorias como la IL-1, en particular la IL-1β, TNFα, proteasas, prostaglandinas e IFN, lo que permite mantener y/o amplificar la inflamación. La detersión sigue a la fase vascular y se produce al mismo tiempo que la diapédesis leucocitaria. Se trata de eliminar el tejido necrótico y los agentes patógenos.
[0029] La inflamación cutánea neurogénica se define como la inducción y/o amplificación de un proceso inflamatorio primario por terminaciones nerviosas, por lo que se trata de una inflamación de la piel inducida por la activación de fibras nerviosas intraepidérmicas que secretan neuropéptidos como la sustancia P. La inflamación cutánea neurogénica está particularmente implicada en la piel irritada, la piel que presenta sensaciones de malestar e incluso la piel que sufre dermatosis inflamatorias, en particular dermatosis pruriginosas. El prurito se define como una sensación desagradable que provoca la necesidad de rascarse. Recientemente ha surgido el concepto de pruriceptores, en particular pruriceptores específicos que permiten percibir el prurito, pero su distinción de la familia de receptores nociceptivos sigue siendo objeto de debate. Estos pruriceptores utilizan fibras intraepidérmicas de tipo Aδ y sobre todo de tipo C. Segregan neuropéptidos: sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y péptido intestinal vasoactivo (VIP). Segregan neuropéptidos: sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y péptido intestinal vasoactivo (VIP). Recientemente se ha establecido de manera clara el papel de las proteasas (tripsina, catepsina G, trombina, etc.) en la inducción del prurito. De hecho, su receptor PAR-2 se ha definido como la segunda vía principal de activación del prurito (Misery et al., Nat.. Rev. Neurol.10, 408-416, 2014).
[0030] Las fibras nerviosas intradérmicas interactúan directa o indirectamente con las células de la piel y las células de los sistemas endocrino, linfático e inmunitario. Estas comunicaciones condujeron a la definición de un sistema neuroinmuno-endocrino-cutáneo. Para funcionar, este sistema necesita un lenguaje común compuesto por distintos tipos de moléculas: neuromediadores, citoquinas y factores de crecimiento. Estas moléculas son sintetizadas y liberadas por las células de la piel, las células inmunitarias residentes y reclutadas y las terminaciones nerviosas intraepidérmicas. Las células epidérmicas y dérmicas también pueden producir neuromediadores, enzimas, neurotrofinas, citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento. Estos mediadores regulan la inervación cutánea y la respuesta inflamatoria. En caso de inflamación, las células inmunitarias en tránsito o constitutivamente presentes en la piel pueden ser activadas por estos mediadores secretados por las terminaciones nerviosas sensoriales y las células cutáneas. Este proceso conduce a una segunda oleada de liberación de citoquinas y neurotransmisores, creando un bucle de amplificación de la inflamación.
[0031] Recientemente ha surgido un nuevo concepto que sugiere que los queratinocitos también son actores principales en la inflamación neurogénica cutánea.
[0032] Junto con las dermatosis inflamatorias, el dolor cutáneo es frecuente en pacientes con piel reactiva, que reacciona a estímulos que no tienen efecto en otros tipos de piel. Esta hiperreactividad de la piel es el resultado de una reducción de su umbral de tolerancia. Cuanto más reactiva sea la piel, más bajo será el umbral.
[0033] La piel hiperreactiva o piel altamente reactiva es una afección cutánea desagradable para los afectados, pero muy frecuente, que puede causar reacciones cutáneas visibles como piel seca, enrojecimiento y descamación. Pero también puede provocar reacciones invisibles y, por tanto, subjetivas, descritas entre otras cosas como sensaciones de calor, picor, tirantez u hormigueo.
[0034] La piel dolorosa se define como la piel que es el lugar de sensaciones cutáneas desagradables, a saber, hormigueo, picor, sensación de quemazón, a veces en reacción a diversas agresiones de intensidades variables que serían bien toleradas por la piel normal. Una versión más extrema y frecuente de la piel dolorosa es la piel hipersensible, caracterizada por sensaciones desagradables de malestar y reacciones visibles al entrar en contacto con estímulos externos o internos que normalmente serían inofensivos, como temperaturas extremas, sustancias químicas o radiación UV. Estas sensaciones y su intensidad varían de una persona a otra, lo que dificulta aún más el diagnóstico. En las personas con piel dolorosa suelen observarse tres signos: una barrera cutánea alterada, fibras sensoriales altamente reactivas en la epidermis y enrojecimiento.
[0035] La barrera cutánea alterada también causa deshidratación trans-epidérmica, lo que hace que la piel sea más sensible a la penetración de factores irritantes externos.
[0036] Las fibras sensoriales epidérmicas hiperreactivas o sobreestimuladas reaccionan más rápida y marcadamente que las de la piel normal. Estas fibras sensoriales desencadenan sensaciones cutáneas desagradables que se han descrito como hormigueos, calentamiento o tirantez de la piel de la cara o el cuero cabelludo sin signos visibles. En los casos más graves, los signos invisibles van acompañados de sequedad cutánea, erupciones o enrojecimiento.
[0037] En ausencia de sensaciones cutáneas desagradables, la piel no se considera hipersensible. Sin embargo, el enrojecimiento en sí mismo no es específico de la piel hipersensible.
[0038] Las reacciones en la piel hipersensible pueden ser desencadenadas por factores ambientales, psicológicos, externos y/o mecánicos, como se enumeran a continuación de forma no limitativa. Entre los factores ambientales figuran los cambios bruscos de temperatura, el calor, el frío, el viento, el sol y la contaminación atmosférica. Los factores psicológicos incluyen las emociones fuertes y el estrés. Los factores externos incluyen la exposición a determinados productos de limpieza, alimentos picantes, alcohol, perfumes, detergentes, piscinas, agua excesivamente dura, baños y duchas. Los factores mecánicos implican presión sobre la piel.
[0039] La prevención o el tratamiento del dolor cutáneo implican una serie de soluciones. Existen composiciones dérmicas que contienen anestésicos locales como el butoformo, el etoformo u otros productos con funciones equivalentes. Sin embargo, los anestésicos de contacto suelen tener el inconveniente de provocar una sensibilización general en lugar de sólo local, como se desea. Es más, con frecuencia son responsables de reacciones alérgicas cuya gravedad varía desde una simple dermatitis hasta un choque anafiláctico.
[0040] Además, los analgésicos o calmantes son fármacos diseñados para reducir el dolor. Existen 3 niveles definidos en función de su actividad. El nivel 1 incluye paracetamol y antiinflamatorios no esteroideos como aspirina, ibuprofeno y noramidopirina, que se prescriben en primer lugar para el dolor leve a moderado. Actúan principalmente inhibiendo la ciclooxigenasa. El nivel 2 cubre los analgésicos opiáceos débiles como la codeína, la dihidrocodeína y el tramadol. Este tipo de sustancia actúa sobre receptores específicos del cerebro encargados de suprimir el dolor. El nivel 3 se refiere a los analgésicos opiáceos fuertes, como la morfina y sus derivados. Se utilizan en casos de dolor intenso o dolor que no responde a los analgésicos de nivel 2. Todos estos analgésicos tienen efectos secundarios, desde problemas estomacales hasta adicción.
[0041] Junto a todos estos fármacos existen soluciones más suaves, entre ellas ciertas plantas y cepas homeopáticas, como el árnica, que ha demostrado sus propiedades antiinflamatorias y analgésicas, sobre todo si se administra a los pocos minutos del choque.
[0042] También existen aerosoles sin moléculas terapéuticas, que proporcionan un frío instantáneo que anestesia el dolor. El frío hace que los vasos se contraigan e impide que la sangre se propague. El frío, a través de los mecanorreceptores y/o la activación de TRPM8, estimula las interneuronas para modular las vías de nocicepción como contraestímulos en el asta dorsal de la médula espinal. Estos aerosoles pueden contener gases utilizados habitualmente en crioterapia, como butano, isobutano, propileno o metilal. Tienen el inconveniente de contener propelentes, que son inflamables y criticables.
[0043] El documento US 2004/076696 A1 describe una composición a base de hamamelis y menta piperita que ejerce un efecto refrescante destinado a aliviar las quemaduras, picor y escozor causados por la depilación con pinzas y el afeitado, picor de la piel y el cuero cabelludo, dolores de cabeza, fatiga, quemaduras solares, urticaria y picaduras de insectos.
[0044] El documento EP 3269354 A1 describe composiciones cosméticas a base de agua que comprenden agar, goma xantana y un polímero hidrófilo y que proporcionan una sensación de frescor al usarlas.
[0045] El artículo "Topical acetylsalicylic, salicylic acid and indomethacin suppress pain from experimental tissue acidosis in human skin" de Kay H. Steen et al (Pain, 62 (1995) 339-347) describen un estudio en el que el ácido acetilsalicílico, el ácido salicílico y la indometacina se aplicaron tópicamente y se probaron en un modelo de dolor experimental que proporcionaba excitación nociceptora directa a través de la acidosis tisular cutánea..
[0046] El documento US 2010/256100 describe un aplicador roll-on que contiene una composición que comprende un alto nivel de ácido salicílico destinado en particular al cuidado de la piel grasa y/o acnéica y/o seborreica.
[0047] Existe una necesidad real de nuevas composiciones cosméticas o dermatológicas de uso tópico calmante, pero también útiles para modular las vías de nocicepción, para prevenir y/o tratar la inflamación neurogénica cutánea, para aliviar todo dolor cutáneo, evitando al mismo tiempo generar efectos secundarios, en particular los de los anestésicos locales, analgésicos, analgésicos y gases que proporcionan frío instantáneo.
[0048] Descripción detallada de la invención
[0049] Es un objeto de la presente invención satisfacer estas necesidades. De hecho, los inventores han demostrado, de forma bastante inesperada, que la combinación de 3 agentes gelificantes tiene características de interés para el uso tópico calmante. Esta combinación también es útil para modular las vías de nocicepción, prevenir y/o tratar la inflamación neurogénica cutánea, aliviar el dolor cutáneo y, más concretamente, el dolor cutáneo que se siente en las dermatosis inflamatorias. Estos efectos se obtienen en particular proporcionando un efecto de enfriamiento cuando se aplica una composición que comprende esta combinación de 3 agentes gelificantes; el efecto de enfriamiento ayuda entonces a reducir la formación de edema y a vasoconstringir los vasos sanguíneos, lo que limita la inflamación y tiene un efecto analgésico.
[0050] Un primer objeto de la invención se refiere a una composición cosmética o dermatológica que comprende una combinación de carbómero, polisacárido natural y copolímero modificado hidrofóbicamente; estos tres compuestos pueden definirse en el resto del presente texto por el término genérico "agentes gelificantes".
[0051] La composición cosmética o dermatológica se presenta en forma de emulsión que comprende una fase oleosa y una fase acuosa. La fase acuosa comprende una combinación de carbómero, polisacárido natural y copolímero modificado hidrofóbicamente.
[0052] Así, el objeto de la presente invención es una composición cosmética o dermatológica en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende:
[0053] ● una fase oleosa; y
[0054] ● una fase acuosa que comprende un carbómero, un polisacárido natural y un copolímero acrílico o metacrílico reticulado modificado hidrofóbicamente;
[0055] la composición que comprende de 0,10 a 0,25%, preferentemente de 0,05 a 0,20%, en peso, de carbómero en relación con el peso total de la composición.
[0056] A menos que se indique explícitamente lo contrario, "uno" se refiere a uno o más.
[0057] Así, la fase acuosa comprende uno o más carbómeros, uno o más polisacáridos naturales y uno o más copolímeros acrílicos o metacrílicos reticulados modificados hidrofóbicamente.
[0058] En otras palabras, el objeto de la presente invención es una composición cosmética que comprende una dispersión de una fase oleosa no gelificada en una fase acuosa gelificada, comprendiendo dicha fase acuosa al menos la combinación de carbómero, polisacárido natural y copolímero modificado hidrofóbicamente.
[0059] Los agentes gelificantes son macromoléculas de origen natural o sintético capaces de formar geles atrapando una gran cantidad de disolvente, generalmente agua, en una red tridimensional.
[0060] El primer agente gelificante es un carbómero. Los carbómeros son polímeros sintéticos hidrófilos de ácido acrílico reticulado con éteres alílicos de pentaeritritol o éteres alílicos de sacarosa. Los carbómeros se utilizan como emulsionantes estabilizadores o como agentes espesantes con apariencia de gel acuoso. Un ejemplo es el material comercial Carbopol<®>. El número CAS de esta sustancia es : 9007-16-3.
[0061] El segundo agente gelificante es un polisacárido natural. Los polisacáridos naturales están formados por cadenas lineales o ramificadas de unidades de sacáridos unidas por enlaces glucosídicos. Estos polisacáridos son producidos por una gran variedad de especies, como plantas, animales, bacterias y miembros de la familia de los hongos. El polisacárido natural puede elegirse entre una lista no limitativa de goma escleroglucana, goma xantana, goma guar, pectinas, carragenatos, alginatos, goma arábiga, goma tragacanto, almidones y agar. Preferiblemente, el polisacárido natural es la goma escleroglucana. Puede obtenerse por la acción fermentativa del hongo filamentosoSclerotium rolfsiisobre un sustrato de glucosa. La mezcla se purifica con alcohol (etanol o isopropanol), se prensa, se seca y se tritura. El polvo así obtenido puede esterilizarse por irradiación o alta presión. La goma escleroglucana es un homopolisacárido de peso molecular muy elevado cuya hidrólisis sólo produce glucosas. La cadena principal está formada por β-D glucosas unidas en β (1-3). Una de cada tres glucosas lleva una glucosa β-D unida en β (1-6), lo que impide la agregación de la cadena. La goma escleroglucana también se conoce como goma de esclerotium. Está disponible comercialmente y se comercializa especialmente bajo el nombre de ACTIGUM<®>CS por la empresa SANOFI BIO INDUSTRIES, y en particular ACTIGUM<®>CS 11, y bajo la denominación AMIGEL<®>, AMIGUM y AMIGEL<®>GRANULE por la empresa ALBAN MULLER INTERNATIONAL, o bajo la denominación Tinoderm<®>SG-L por el grupo BASF. Esta goma escleroglucana puede modificarse, en particular mediante tratamiento con enzimas o utilizando cepas modificadas. Sin embargo, en una realización preferente, la goma escleroglucana no está modificada. El tercer agente gelificante es un copolímero acrílico o metacrílico reticulado modificado hidrofóbicamente, en particular un copolímero de ácido acrílico o metacrílico y una cadena larga de acrilato de alquilo reticulado con, por ejemplo, un éter alílico de pentaeritritol o sacarosa. La cadena alquílica comprende ventajosamente al menos 10 átomos de carbono, más ventajosamente de 10 a 30 átomos de carbono. Un ejemplo es el Pemulen<®>TR-2. Los polímeros Pemulen<®>TR-1 y TR-2 tienen numerosos grupos hidrófilos en su estructura, que ofrecen propiedades gelificantes, y grupos alquílicos con afinidad por la fase grasa y responsables de sus funciones emulsionantes. Esta doble afinidad permite la formación de microgeles emulsionados para lociones y cremas. La fase de gel se adsorbe alrededor de cada gota de aceite, proporcionando estabilización por repulsión física.
[0062] La composición según la invención comprende el carbómero en un contenido comprendido entre 0,10 y 0,25%, en particular entre 0,15 y 0,20% en peso con relación al peso total de la composición. Se entiende que si la composición comprende varios carbómeros, el contenido total de carbómero está comprendido entre 0,10 y 0,25%, en particular entre 0,15 y 0,20% en peso con relación al peso total de la composición.
[0063] La composición según la invención puede comprender el polisacárido natural en un contenido comprendido entre 0,01 y 0,15%, en particular entre 0,05 y 0,10% en peso con relación al peso total de la composición. Se entiende que si la composición comprende varios polisacáridos naturales, el contenido total de polisacáridos naturales está comprendido entre 0,01 y 0,15%, en particular entre 0,05 y 0,10% en peso con relación al peso total de la composición.
[0064] La composición según la invención puede comprender el copolímero modificado hidrofóbicamente en un contenido comprendido entre 0,10 y 0,25%, en particular entre 0,12 y 0,20% en peso con respecto al peso total de la composición. Se entiende que si la composición comprende varios copolímeros modificados hidrofóbicamente, el contenido total de copolímeros modificados hidrofóbicamente está comprendido entre 0,10 y 0,25%, en particular entre 0,12 y 0,20% en peso con relación al peso total de la composición.
[0065] En una realización particular, cuando las cantidades de carbómero, polisacárido natural y copolímero modificado hidrofóbicamente en la combinación ternaria según la invención se expresan en partes, esta combinación comprende entre 1 y 5 partes de carbómero(s), entre 0,5 y 3 partes de polisacárido(s) natural(es) y entre 1 y 5 partes de copolímero(s) modificado(s) hidrofóbicamente. Preferentemente, la combinación según la invención comprende, en partes, de 1 a 3 partes de carbómero(s), de 0,5 a 2 partes de polisacárido(s) natural(es), y de 1 a 3 partes de copolímero(s) modificado(s) hidrofóbicamente. Aún más preferentemente, la combinación según la invención comprende, en partes, 2 partes de carbómero(s), 1 parte de polisacárido(s) natural(es), y 2 partes de copolímero(s) modificado(s) hidrofóbicamente.
[0066] Preferiblemente, la proporción de carbómero(s)/polisacárido(s) natural(es)/copolímero(s) modificado(s) hidrofóbicamente es una proporción en peso de 2/1/2, respectivamente.
[0067] En algunas realizaciones, la fase acuosa comprende un único carbómero, un único polisacárido natural y un único copolímero acrílico o metacrílico reticulado modificado hidrofóbicamente.
[0068] La fase acuosa de una composición según la invención comprende agua y opcionalmente al menos un disolvente soluble en agua.
[0069] Por "disolvente soluble en agua" se entiende en la presente invención un compuesto que es líquido a temperatura ambiente y miscible con agua. Los disolventes hidrosolubles que pueden utilizarse en la composición de la invención también pueden ser volátiles.
[0070] Entre los disolventes hidrosolubles que pueden utilizarse en la composición según la invención, pueden mencionarse en particular los monoalcoholes inferiores que tienen de 1 a 5 átomos de carbono como el etanol y el isopropanol, los polioles, en particular glicoles con 2 a 8 átomos de carbono, como etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol y dipropilenglicol, cetonas C<3>y C<4>y aldehídos C<2>-C<4>.
[0071] Según una realización de la invención, la fase acuosa de una composición según la invención puede comprender al menos un C<2>-C<32>poliol, preferentemente C<3>-C<16>.
[0072] Por "poliol" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier molécula orgánica que contenga al menos dos grupos hidroxilo libres.
[0073] Preferentemente, un poliol según la presente invención está presente en forma líquida a temperatura ambiente. Un poliol adecuado para la invención puede ser un compuesto alquilo saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que lleva al menos dos funciones -OH, en particular al menos tres funciones -OH, y más particularmente al menos cuatro funciones -OH, en la cadena alquilo.
[0074] Ventajosamente, el poliol puede seleccionarse de etilenglicol, pentaeritritol, trimetilolpropano, propilenglicol, 1,3-propanodiol, butilenglicol, isopreno glicol, pentilenglicol, hexilenglicol, glicerol, poligliceroles, tales como oligómeros de glicerol como el diglicerol, polietilenglicoles y mezclas de los mismos.
[0075] Según una realización preferente de la invención, dicho poliol se selecciona de etilenglicol, propilenglicol, 1,3-propanediol, butilenglicol, glicerol, poligliceroles, polietilenglicoles, y mezclas de los mismos.
[0076] Según una modalidad particular, la composición según la invención puede comprender al menos propilenglicol. Según otra modalidad particular, la composición según la invención puede comprender al menos glicerol.
[0077] La fase acuosa, que comprende la combinación de los tres agentes gelificantes, agua y opcionalmente al menos un disolvente miscible en agua, puede estar presente en la composición en un contenido que oscila entre el 5% y el 95%, preferentemente entre el 30% y el 90%, aún más preferentemente entre el 60% y el 90% en peso, aún más preferentemente entre el 85% y el 90% en peso, en relación con el peso total de dicha composición.
[0078] En el sentido de la invención, una fase oleosa se dispersa en una fase acuosa gelificada. Incluye todas las grasas líquidas, generalmente aceites.
[0079] La fase oleosa es ventajosamente no gelificada.
[0080] Por fase oleosa no gelificada se entiende que la fase oleosa no comprende agentes gelificantes y/o espesantes. En el sentido de la invención, la fase oleosa es típicamente no volátil.
[0081] Por fase oleosa no volátil según la invención se entiende una variedad de aceites no volátiles adecuados para una composición cosmética o dermatológica. La fase oleosa no volátil puede estar compuesta por una amplia variedad de aceites sintéticos, naturales u orgánicos, de los que se ofrece una lista no exhaustiva a título meramente informativo: ● ésteres: los ejemplos de aceites no volátiles que pueden utilizarse según la invención incluyen ésteres de fórmula RCO-OR' con R y R', que pueden ser idénticos o diferentes, representando una cadena lineal o ramificada de un alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo o alcoxicarboniloxialquilo que tenga de 1 a 25 átomos de carbono, preferentemente de 4 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de estos ésteres son isononato de isotricedilo, diheptanoato de PEG-4, neopentanoato de isostearilo, neopentanoato de tridecilo, octanoato de cetilo, palmitato de cetilo, ricinoleato de cetilo, estearato de cetilo, miristato de cetilo, dicaprilato/caprato de coco, isoestearato de decilo, oleato de isodecilo, neopentanoato de isodecilo, neopentanoato de isohexilo, palmitato de octilo, malato de dioctilo, octanoato de tridecilo, miristato de miristilo, octododecanol ;
[0082] ● Ésteres glicéridos de ácidos grasos: el aceite también puede incluir ésteres grasos de ácidos grasos naturales o triglicéridos de origen animal o vegetal. Tales ejemplos incluyen, aceite de ricino, aceite de lanolina, citrato de triisocetilo, triglicéridos que tienen de 10 a 18 átomos de carbono, triglicéridos caprílico/cáprico, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de linaza, aceite de visón, aceite de oliva, aceite de palma, manteca de illipe, aceite de colza, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de nuez y equivalentes;
[0083] ● glicéridos de ácidos grasos : También son adecuados los ésteres de glicerilo sintéticos o semisintéticos, como los mono-, di-, triglicéridos de ácidos grasos, que son aceites o grasas naturales modificados, por ejemplo, estearato de glicerilo, dioleato de glicerilo, diestearato de glicerilo, trioctanoato de glicerilo, diestearato de glicerilo, linoleato de glicerilo, miristato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, aceites de ricino PEG, oleatos de glicerilo PEG, estearatos de glicerilo PEG, y similares ; y
[0084] ● Hidrocarburos no volátiles: también se adaptan muy bien a la composición según la invención como fase oleosa no volátil, hidrocarburos no volátiles como parafinas, isoparafinas, aceites minerales y similares.
[0085] La fase oleosa no volátil preferida según la invención es un éster de glicérido de ácido graso, en particular un triglicérido caprílico/cáprico.
[0086] Ventajosamente, la composición según la invención comprende entre 5 y 95% en peso, preferentemente entre 10 y 70% en peso, aún más preferentemente entre 10 y 40% en peso, aún más preferentemente entre 10 y 15% en peso de fase oleosa con respecto al peso total de la composición.
[0087] Las composiciones según la invención también pueden comprender adicionalmente ingredientes activos cosméticos y dermatológicos adicionales. Las composiciones según la invención pueden comprender adyuvantes cosméticos elegidos entre opacificantes, estabilizantes, conservantes, polímeros, perfumes, agentes espesantes o gelificantes para la fase acuosa distintos del carbómero, esclerotium gum y Pemulen<®>, filtros solares, principios activos dermatológicos o cosméticos, cargas, agentes de suspensión, colorantes o cualquier otro ingrediente utilizado normalmente en cosmética para este tipo de aplicación. Forma parte de las operaciones rutinarias del experto en la materia ajustar la naturaleza y la cantidad de los aditivos presentes en las composiciones según la invención, de modo que no se vean afectadas las propiedades cosméticas deseadas de estas últimas.
[0088] Como se ha expuesto anteriormente, una composición según la invención puede ser ventajosamente cosmética o dermatológica.
[0089] En esta realización particular, puesto que una composición según la invención está destinada a aplicación tópica, contiene un medio fisiológicamente aceptable.
[0090] "Aplicación tópica" significa aplicación a la piel, membranas mucosas y/o apéndices.
[0091] A los efectos de la presente invención, "medio fisiológicamente aceptable" significa un medio compatible con la piel, las membranas mucosas y/o la caspa.
[0092] Así, el medio fisiológicamente aceptable es en particular un medio cosmética o dermatológicamente aceptable. En la presente invención, "cosmética o dermatológicamente aceptable" significa aquello que es útil en la preparación de una composición cosmética o dermatológica, que es generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otro modo indeseable y que es aceptable para uso cosmético o dermatológico particularmente por aplicación tópica. Según una modalidad particular de la invención, la composición cosmética o dermatológica es una composición tixotrópica.
[0093] La definición comúnmente aceptada de tixotropía es la siguiente: una composición se denomina comúnmente tixotrópica, si partiendo de un estado de reposo durante un período suficientemente largo, su viscosidad disminuye con el tiempo y su estructura cambia, cuando se le aplica un gradiente de cizalladura constante. Reversiblemente, si se interrumpe el cizallamiento, la viscosidad vuelve a aumentar y la composición recupera progresivamente la consistencia y la estructura que tenía en reposo. Este efecto tixotrópico se muestra en el ejemplo 3.
[0094] Una sensación acuosa se asocia a menudo con un efecto fresco persistente proporcionado por la composición. Por composición que proporciona un efecto de frescor duradero se entiende una composición que, tras su aplicación, induce una sensación perceptible de reducción de la temperatura cutánea, durando este efecto de frescor desde su aplicación hasta al menos 5 minutos después de la misma. El efecto de frescor no se puede medir; es una noción subjetiva. El efecto refrescante de la aplicación de la composición según la invención se demuestra claramente en el ejemplo 4. A efectos de esta descripción, los términos fresco, frío y fresco se utilizan indistintamente.
[0095] La composición según la invención está destinada más particularmente al tratamiento de la piel y de las mucosas y puede presentarse en forma de pomadas, cremas, leches, bálsamos, polvos, almohadillas empapadas, soluciones, geles, aerosoles, espumas, suspensiones, lociones, bastoncillos, champús. También puede adoptar la forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o parches poliméricos e hidrogeles de liberación controlada. Esta composición tópica puede presentarse en forma anhidra, acuosa o en forma de emulsión.
[0096] La composición según la invención se administra preferentemente en forma de composición pulverizable.
[0097] Ventajosamente, el pulverizador funciona sin propelente.
[0098] La pulverización puede obtenerse por medios de formulación convencionales conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, la composición puede pulverizarse mediante un pulverizador mecánico que bombee la composición a un recipiente, botella o equivalente. La composición pasa a través de una boquilla que puede dirigirse directamente a la zona de aplicación deseada. La boquilla puede elegirse para aplicar la composición en forma de pulverización o de chorro de gotitas, según las técnicas del experto en la materia. Una de las ventajas de aplicar la composición según la invención por pulverización es que se evita la aplicación en los dedos, que pueden ser una fuente de dolor al contacto y/o un vector de infección, especialmente cuando la barrera cutánea está deteriorada.
[0099] La composición según la invención puede pulverizarse desde cerca, es decir, a pocos centímetros de la piel, o desde más lejos, es decir, más allá de 10 cm de la piel; es interesante señalar que los efectos buscados sobre la piel serán diferentes en función de la distancia de pulverización con respecto a la piel.
[0100] Según una realización de la invención, la composición pulverizable según la invención se pulverizará de cerca, es decir, a menos de 10 cm de la piel, preferiblemente a 5-6 cm de la piel, e incluso más preferiblemente a 3-4 cm de la piel. Esta pulverización de cerca creará una capa de gel relativamente sólida sobre la piel, de unos pocos cm<2>de superficie, más o menos fina según la cantidad pulverizada.
[0101] La composición según la invención por su propiedad tixotrópica una vez pulverizada sobre la piel, se regela progresiva y uniformemente hasta formar una capa estable, formando un "efecto segunda piel".
[0102] Por "capa estable" se entiende, en el sentido de la presente invención, una capa que permanece sobre la piel más allá de un minuto, preferentemente más allá de 5 minutos y aún más preferentemente más allá de 10 minutos.
[0103] Esta capa relativamente sólida permite proteger la zona objetivo, actuando localmente a través de un efecto frío, al tiempo que modula las vías de nocicepción sobre esta zona así protegida. Esta administración altamente localizada es perfectamente adecuada para aliviar el dolor cutáneo agudo, como el producido por golpes o picaduras de insectos, pero también el postoperatorio, como intervenciones quirúrgicas menores como biopsias o resecciones cutáneas.
[0104] Preferiblemente, la administración tiene lugar inmediatamente después del procedimiento médico, como un golpe o una picadura de insecto.
[0105] Según otra realización de la invención, la composición pulverizable según la invención se pulverizará a más de 10 cm de la piel, preferentemente a más de 15 cm de la piel e incluso más preferentemente a más de 20 cm de la piel. La composición así pulverizada no formará una capa sólida, sino que permanecerá en finas gotitas.
[0106] La administración de la composición se realiza pulverizando la composición a más de 5 cm de la piel para sentir el efecto frío, preferentemente a más de 10 cm, más ventajosamente a más de 15 cm, y aún más preferentemente a unos 20 cm de la piel. Esta pulverización más difusa también producirá un efecto refrigerante, pero en una zona más amplia. Esta administración más difusa se adapta perfectamente a los dolores cutáneos más crónicos, sobre todo en las dermatosis inflamatorias, pero también a los que afectan a una zona más amplia de la piel.
[0107] Según una realización de la invención, el mecanismo de pulverización debe ser capaz de suministrar siempre la misma cantidad de producto. El experto también conoce los mecanismos para controlar la cantidad de composición que se administra mediante el pulverizador.
[0108] Según una realización de la invención, la composición cosmética o dermatológica según la invención comprende además un extracto de liana Uncaria Tomentosa.
[0109] La enredadera peruana o Uncaria Tomentosa es una planta perteneciente a la familia de las Rubiáceas. Es una enredadera trepadora de hasta 20-30 m de longitud, con un tallo principal de hasta 25 cm de diámetro. Tiene ramas cuadrangulares, generalmente puberulentas, y estípulas anchamente oval-triangulares, fina y densamente puberulentas en el exterior.
[0110] Las hojas son glabras o subglabras, opuestas, su envés puberulento a pubescente, el limbo oval a ovado-oblongo, con la base redondeada y el margen entero o crenado en la mitad superior. Las espinas están situadas en la base de las hojas y son fuertemente curvadas, tomentosas en las ramas jóvenes y glabras en las más viejas. Son estas espinas las que ayudan a la planta a trepar a los árboles, generalmente de 20 a 40 metros de altura, de ahí el nombre de "uña de gato".
[0111] La inflorescencia presenta brácteas reducidas, con pequeñas cabezuelas de 12 a 20 mm de diámetro, pedúnculos de 1,5 a 4 cm de longitud. Las flores son sésiles, con cáliz tubular y lóbulos obtusos. Los frutos sésiles son cápsulas de 0,8 a 1,2 cm de longitud, pubescentes en el exterior. Las semillas tienen dos alas largas y son estrechas.
[0112] Existen 34 especiesde Uncariacon propiedades medicinales.
[0113] Uncaria tomentosaes una planta sudamericana muy utilizada por los pueblos primitivos, especialmente de Perú. Las raíces o la corteza de los tallos se utilizan con fines medicinales, tanto por vía oral como tópica. Esta planta se utiliza en una amplia gama de tratamientos: reumatismo, artritis, úlceras gástricas, fiebre, asma, infecciones urinarias, infecciones víricas y alergias. Estos indicios apuntan a un proceso inflamatorio y/o a un trastorno inmunitario. Clínicamente se han reconocido efectos beneficiosos de laUncaria tomentosacontra la leucemia, los tumores, las úlceras, las infecciones y la artritis.
[0114] Tres clases de constituyentes desempeñan un papel importante en la actividad de laUncaria tomentosa: alcaloides, triterpenos polihidroxilados y polifenoles.
[0115] Desde el punto de vista terapéutico, los constituyentes más importantes de la corteza del tallode Uncariason los alcaloides indólicos, especialmente los de estructura pentacíclica (pteropodina, 25% del alcaloide total, isopteropodina, especiofilina, uncarina F, mitrafilina e isomitrafilina). En términos cuantitativos, los alcaloides tetracíclicos más importantes son la rinofilina y la isorinofilina.
[0116] Entre los esteroles, el b-sitosterol es mayoritario, seguido del estigmasterol y el campesterol. Se han aislado varios triterpenos de la corteza y el tallo deUncaria tomentosa,ácido ursólico, ácido oleanólico, ácido uncárico, ácido florídico, dos ácidos trihidroxi-ursenoicos, ácido dioxo-ursenoico, varios glucósidos de ácido quinóvico, tomentósidos A y B.
[0117] En cuanto a los polifenoles, se identificaron taninos y procianidinas, así como kaempferol y dihidrokaempferol. Entre los flavonoides aislados figuran la epicatequina y las cinconaínas Ia y Ib. Otros compuestos que pertenecen a la clase de los polifenoles son los ácidos protocatéquico, vanílico, cafeico, siríngico y elágico, así como los derivados del ácido p-cumárico.
[0118] A nivel farmacológico, están bien descritas dos actividades principales: actividad antiinflamatoria y analgésica. Para la vertiente antiinflamatoria, las decocciones de la cortezade Uncariainhiben la producción de TNF<α>y en menor medida la de PGE<2>(Goncalves et al., 2005, Phytochemistry, 66(1), 89). El extracto acuoso de la cortezade Uncaria tomentosapresenta una actividad antiinflamatoria que se cree debida, al menos en parte, a un glucósido del ácido quinovico. Este extracto reduce la inflamación intestinal crónica inducida por la indometacina en ratas. Inhibe la activación del factor NF<□B>en un 65-85% y es activo en la artritis, solo o como coadyuvante de las terapias tradicionales para tratar el dolor, la rigidez y la inflamación. Al comparar un extracto acuoso y un extracto etanólico al 80% de la corteza, se observó que la actividad antiinflamatoria era significativamente mayor en el caso del extracto hidroalcohólico. La mitrafilina, un alcaloide oxindólico pentacíclico presente en el extracto de cloroformo de la corteza deUncaria, se evaluóin vivosobre varias citocinas que desempeñan un papel en la inflamación. Inhibe la liberación de interleucinas 1α, 1β, 17 y TNF<-α>en un 50% del mismo modo que la dexametasona. La mitrafilina reduce la producción de IL-4 en un 40%, a diferencia del corticosteroide, que no tiene actividad (Rojas-Duran et al., 2012, J. Ethnopharmacol. 143(3), 801-804). Un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas de duración, realizado en 40 pacientes con artritis reumatoide que recibieron 3 x 20 mg de extracto acuoso deUncaria tomentosaal día, que contenía un 73,5% de alcaloides pentacíclicos, sin alcaloides tetracíclicos, mostró una mejoría significativa de sus síntomas (articulaciones dolorosas y rigidez matutina). Sin embargo, el tratamiento no tuvo ningún efecto sobre las articulaciones inflamadas ni sobre la percepción del paciente de la evolución de su enfermedad. En el dolor, una fracción alcaloide deUncaria tomentosamostró actividad antinociceptiva in vivo tras administración intraperitoneal (Jurgensen et al, 2005, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour, 81 :466-477). Los principales resultados fueron la supresión del dolor agudo inducido por la capsaicina y la respuesta al ácido acético abdominal. Con una prueba de formalina, se inhibió el dolor en las fases temprana y tardía. Uno de los presuntos mecanismos de acción es la activación de los receptores 5HT-2. Los alcaloides geissoschizina metil éter e isorhinofilina han mostrado actividad agonista 5-HT1A y antagonista 5HT2A/2C.
[0119] La planta procede exclusivamente de recolección organizada, realizada en Perú, y la vid tarda 3 años en ser productiva. La parte aérea se cosecha varias veces al año de la misma planta, dejando unos 50 cm de tallo para renovar la planta. Tras el descortezado, que tiene lugar en el lugar de recolección, la corteza se agrupa en haces de aproximadamente 1 m. Se seca al sol sobre una losa de hormigón o sobre una lámina de plástico durante 4 o 5 días, según la estación.
[0120] Según una realización de la invención, el extracto deUncaria tomentosaes un extracto líquido, más particularmente un extracto hidrófilo, aún más particularmente un extracto acuoso y aún más particularmente un extracto hidroalcohólico o hidroglicólico.
[0121] Este extracto puede obtenerse en particular por extracción con al menos un disolvente hidrófilo, preferentemente con al menos un disolvente acuoso y aún más preferentemente con al menos un disolvente hidroalcohólico.
[0122] Dicho extracto puede utilizarse tal cual (solución con el disolvente de extracción) o en forma de extracto concentrado o extracto seco tras la evaporación parcial o total del disolvente de extracción.
[0123] Según una realización preferente de la invención, cuando el extracto es un extracto hidroalcohólico, el alcohol se evapora y la solución acuosa obtenida se estabiliza añadiendo propilenglicol.
[0124] Según una realización de la invención, la composición cosmética o dermatológica según la invención comprende además un extracto de avena.
[0125] Preferentemente, el extracto de avena se obtiene a partir de plántulas de avena, y preferentemente como se describe en la solicitud WO 2010/054879 ; como se describe en la misma solicitud WO 2010/054879, dicho extracto de avena presenta actividad antiinflamatoria.
[0126] A los efectos de la presente invención, "plántula de avena" significa avena antes del espigado, es decir, en la fase después de la germinación (aproximadamente de 2 semanas a 2 meses después de la germinación) durante la fase de espigado hasta el espigado, pero sin incluirlo. La fase de crecimiento correspondiente al alargamiento del tallo y la aparición de la espiga en formación, antes de la floración, se conoce como "espigado". En la solicitud WO 2010/054879 se describen metabolitos secundarios como componentes de un extracto de plántula de avena: flavonoides y saponinas de tipo avenacósido. Dicho extracto se caracteriza por la presencia de 2 a 15% de flavonoides y de 0,2 a 2% de avenacosidos A y B.
[0127] El proceso para preparar el extracto de avena puede ser el siguiente:
[0128] ● Secado y triturado de partes de avena, preferentemente plántulas de avena,
[0129] ● extracción en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en cetonas, ésteres, alcoholes C1 a C4 y mezclas en cualquier proporción miscible de estos disolventes, y,
[0130] ● centrifugación o filtración.
[0131] Ventajosamente, el disolvente orgánico para el proceso se selecciona del grupo que consiste en acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetato de etilo, un alcohol C1 a C4 y una mezcla en cualquier proporción miscible de estos disolventes.
[0132] A continuación, el orujo obtenido en la etapa de extracción se separa del extracto por centrifugación o filtración y la solución puede concentrarse más o menos hasta obtener un extracto seco.
[0133] Según una realización de la invención, puede añadirse un portador durante la etapa de secado en proporciones en masa relativas a la materia seca extraída que pueden variar de 1 a 75%. El portador puede ser un azúcar como la maltodextrina, lactosa, sílice o cualquier otro portador cosmética o dermatológicamente aceptable.
[0134] En otra realización de la invención, la solución se concentra para obtener un mosto que comprende del 60 al 80% de materia seca, y preferentemente el 70% de materia seca, en peso relativo al peso total del mosto.
[0135] Según otra realización, la invención se dirige a una composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica como se ha descrito anteriormente para su uso calmante, tranquilizante y/o antiirritante.
[0136] Según otra realización, la invención se refiere a una composición cosmética o dermatológica de aplicación tópica como la descrita anteriormente para su uso en la prevención y/o tratamiento de la inflamación neurogénica cutánea. En particular, la prevención y/o el tratamiento de la inflamación neurogénica cutánea comprende o consiste en la protección y/o el tratamiento de la piel irritada o de la piel frágil.
[0137] Según otra realización, la invención se refiere a una composición cosmética o dermatológica de aplicación tópica como la descrita anteriormente para su uso en la prevención y/o tratamiento de dermatosis inflamatorias elegidas entre dermatitis atópica, eczema y psoriasis.
[0138] La composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica como se describe anteriormente puede ser útil para modular las vías de nocicepción.
[0139] Según otra realización, la invención se refiere a una composición cosmética o dermatológica de aplicación tópica como la descrita anteriormente para su uso en la prevención y/o tratamiento de sensaciones de picor y/o dolor cutáneo. Según una modalidad particular de la invención, el prurito y/o el dolor cutáneo se deben a dermatosis inflamatorias seleccionadas entre dermatitis atópica, eczema y psoriasis.
[0140] Según otra modalidad particular de la invención, el picor y/o el dolor cutáneo se deben a una picadura, un golpe o un procedimiento médico o quirúrgico, en particular una escisión.
[0141] Las composiciones según la invención son útiles para prevenir y/o tratar sensaciones de picor y/o dolor cutáneo, en particular picor y/o dolor cutáneo debido a una dermatosis inflamatoria, una picadura, un golpe o un procedimiento médico o quirúrgico.
[0142] Las composiciones según la invención son útiles para aliviar, suavizar o calmar la piel irritada y/o la piel frágil y/o la piel dolorosa.
[0143] En particular, el efecto calmante, tranquilizante, ultracalmante o de alivio incluye o consiste en una reducción de las sensaciones de malestar cutáneo.
[0144] En particular, la modulación de las vías nociceptivas, incluye o consiste en una sensación cutánea menos desagradable.
[0145] La composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica tal como se describe anteriormente es útil para la fabricación de una composición farmacéutica o dermatológica para suavizar, calmar y/o limitar la irritación de la piel. La composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica tal como se describe anteriormente es útil para la fabricación de una composición farmacéutica o dermatológica para prevenir y/o tratar la inflamación neurogénica cutánea.
[0146] La composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica tal como se describe anteriormente es útil para la fabricación de una composición farmacéutica o dermatológica destinada a prevenir y/o tratar dermatosis inflamatorias seleccionadas entre dermatitis atópica, eczema y psoriasis.
[0147] La composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica como se describe anteriormente es útil para la fabricación de una composición farmacéutica o dermatológica para modular las vías de nocicepción.
[0148] La composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica tal como se describe anteriormente es útil para la fabricación de una composición farmacéutica o dermatológica destinada a prevenir y/o tratar sensaciones de picor y/o dolores cutáneos, en particular picores y/o dolores cutáneos debidos a una dermatosis inflamatoria, una picadura, un golpe o un procedimiento médico o quirúrgico.
[0149] Un método para suavizar, calmar y/o limitar la irritación de la piel, comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica como se ha descrito anteriormente.
[0150] Un método de prevención y/o tratamiento de la inflamación neurogénica cutánea, comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica como se describe anteriormente.
[0151] Un método de prevención y/o tratamiento de dermatosis inflamatorias seleccionadas entre dermatitis atópica, eczema y psoriasis, comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica como la descrita anteriormente.
[0152] Un método de modulación de vías de nocicepción, comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de una composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica como se describe anteriormente. Un método para prevenir y/o tratar sensaciones de picor y/o dolor cutáneo, en particular picor y/o dolor cutáneo debido a una dermatosis inflamatoria, una picadura, un golpe o un procedimiento médico o quirúrgico, comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica como se describe anteriormente.
[0153] Estas composiciones tópicas pueden utilizarse diariamente, de una a varias veces al día, sin limitación de la duración del tratamiento.
[0154] Un método cosmético para proporcionar una acción tópica calmante o tranquilizante, comprende aplicar a la zona relevante de la piel una cantidad eficaz de la composición tópica según la invención.
[0155] Descripción de las figuras
[0156] La figura 1 representa la medición de la viscosidad (η, en la ordenada, expresada en Pa.s) de la composición según la invención a lo largo del tiempo (t, en la abscisa, expresada en segundos).
[0157] Ejemplos
[0158] Ejemplo 1: ejemplo de composición según la invención
[0159] Tabla 1
[0162]
[0164] Ejemplo 2: perfil sensorial de las fórmulas según la invención
[0165] El objetivo de esta prueba es comparar las características sensoriales de dos fórmulas según la invención.
[0167] Las dos fórmulas ensayadas son: la fórmula A corresponde a la del ejemplo 1, la fórmula B es la misma pero sin extracto de Uncaria Tomentosa.
[0169] Metodología
[0171] Las condiciones de evaluación son las siguientes:
[0172] Al comienzo de cada sesión, se registran la temperatura y la higrometría de la sala, siendo la temperatura aceptable de 22°C ± 2°C. Cada cubículo está equipado con un ordenador, un lavabo con un flujo regular de agua, una temperatura del agua y una iluminación normalizada.
[0174] La prueba la realizan 15 mujeres formadas en la técnica sensorial para productos tópicos; de hecho, son sujetos expertos que han completado y validado su periodo de formación, según la norma NF_ISO_8586:2012. El panel de expertos en análisis sensorial está formado por voluntarios con historiales médicos actualizados. Los sujetos expertos no tienen ninguna contraindicación médica para participar en una prueba de análisis sensorial. Tienen todo tipo de piel sana. Se pide a los panelistas que acudan a la sesión sin haberse aplicado ningún producto sin aclarar en la cara o los antebrazos (maquillaje, perfume, cremas, lociones, etc.), fumado, tomado café o utilizado productos mentolados en la hora anterior a la prueba.
[0176] El producto en forma de loción corporal se aplica en los antebrazos, una fórmula por antebrazo. Los productos se cuantifican durante la misma sesión. Se dispensan a razón de 0,5 ml por aplicación mediante jeringas o pipetas automáticas adaptadas a la cantidad de producto requerida.
[0178] Descriptores seleccionados para el estudio:
[0180] Fase (1) a la aplicación
[0182] ● Extensibilidad: capacidad del producto para extenderse sobre la piel sin oponer resistencia.
[0183] ● Velocidad de penetración: rapidez con la que el producto penetra en la piel
[0184] ● Frescor: sensación de temperatura cutánea reducida
[0185] ● Húmedo: sensación de humedad entre los dedos
[0186] ● Aceitoso: como aceite de cocina entre los dedos
[0187] ● Pegajoso: adherencia del dedo o la mano a la zona de aplicación.
[0188] ● Crujiente: agarre discontinuo del producto entre los dedos
[0190] Fase (2) 5 minutos después de la aplicación
[0192] ● Frescor: sensación de temperatura cutánea reducida
[0193] ● Tensión: sensación de tirantez
[0194] ● Brillo: capacidad de la piel para reflejar la luz
[0195] ● Graso: como aceite de cocina entre los dedos
[0196] ● Resistente: evita que el interior de la mano pase por la zona de aplicación
[0197] ● Pegajoso: adherencia del dedo o la mano a la zona de aplicación.
[0198] ● Formación de película: persistencia de una película en la mano
[0199] ● Sensación de polvo: como piel de melocotón (efecto difuminado)
[0200] ● Flexibilidad: elasticidad de la piel
[0201] ● Piel tersa: grosor de la piel al pellizcarla y golpearla.
[0202] ● Esponjoso: formación de pequeñas partículas en la zona de aplicación.
[0204] Fase (3) 30 minutos después de la aplicación
[0206] Lo mismo pero sin frescor.
[0208] Los descriptores se aprendieron durante el preentrenamiento. Se explican oralmente al principio de cada sesión. El cuestionario informático (software FIZZ Acquisition 2.51, Biosystemes) presenta en la pantalla del ordenador las escalas de medida analógicas 0-100 no estructuradas para cada descriptor en las diferentes fases. Para cada descriptor, las intensidades de los 2 productos se cuantifican en 2 escalas, una correspondiente al producto aplicado a la izquierda (fórmula A), la otra al producto aplicado a la derecha (fórmula B).
[0210] Al final de cada fase, se pidió a los sujetos que indicaran mediante el cuestionario informático si experimentaron alguna reacción adversa como hormigueo, calor, enrojecimiento, picor, quemazón y tirantez u otras por especificar, que indicaran sus intensidades (poco intensa, moderadamente intensa, intensa y muy intensa) y sus cambios (aumento, disminución, cese espontáneo durante la evaluación o resolución tras el aclarado normal de los productos al final de la sesión).
[0211] Las pruebas estadísticas se llevaron a cabo utilizando el software FIZZ treatment 2.60 (Biosystemes). El análisis se realiza descriptor por descriptor, con las medias representadas en forma de radar, y la significación de las diferencias entre las dos fórmulas se analiza mediante una prueba t de Student.
[0212] Los resultados se resumen en la Tabla 2.
[0213] Los inventores demuestran así claramente que una composición a base de los 3 gelificantes según la invención tiene un efecto fresco percibido por los sujetos experimentados en este tipo de prueba sensorial. Este efecto de frescor se califica incluso con un 70 en una escala de 0 a 100, en la que 0 corresponde a un efecto de frescor nulo y 100 a un efecto de frescor percibido máximo.
[0214] Se destacan pocas diferencias entre estas dos fórmulas. En los 15 sujetos, las mayores diferencias se dieron en los descriptores que se muestran en la Tabla 2:
[0215] Tabla 2
[0218]
[0220] En las condiciones en las que se realizó este estudio, las características sensoriales de las dos fórmulas eran muy próximas, 5 minutos después de la aplicación la fórmula A dejaba menos sensación de tensión, pero esta diferencia era pequeña. Otras sensaciones no se percibieron como significativamente diferentes.
[0221] Así, en el contexto de este estudio, con la comparación entre las dos fórmulas sobre la intensidad de frescor percibida, es importante señalar que la fórmula A que contiene un extracto de liana peruana, conocido por inducir un efecto frescor no difiere de la fórmula B que no contiene este extracto. Esta sensación de frescor se ve reforzada por la combinación de carbómero, polisacárido natural y copolímero modificado hidrofóbicamente.
[0222] Ejemplo 3: Demostración de que la composición según la invención es tixotrópica
[0223] La composición ensayada es la del Ejemplo 1.
[0224] El método comprende la medición de la viscosidad de la composición a lo largo del tiempo. La viscosidad se utiliza para medir la resistencia de un fluido a fluir. Para ello se utiliza un reómetro, el Haake MARS60 de Thermofisher. El estudio se realizó a 22°C, y se utilizó un cono plano de 1° como parte móvil. Se realizan tres etapas, la primera con rotación a 0,1 s<-1>durante 300 segundos, es decir, con una tensión realmente baja, que imita la viscosidad en reposo. La segunda etapa consiste en una rotación a 60 s<-1>durante 30 segundos, (esfuerzo muy elevado) esta etapa puede asimilarse al paso del producto por una bomba. Por último, la tercera etapa se lleva a cabo con rotación de nuevo a 0,1 s<-1>durante 300 segundos, lo que permite visualizar la reacción de la composición sometida a prueba.
[0225] Los resultados se muestran en la Figura 1. De ello se deduce que la composición según la invención es tixotrópica, ya que su viscosidad aumenta lentamente tras ser cizallada. Cuanto más lenta sea esta subida, mayor será el efecto tixotrópico. Los inventores han demostrado así perfectamente la tixotropía de la composición según la invención.Ejemplo 4: Estudio clínico de la eficacia de la composición descrita en el ejemplo 1 para su uso en piel irritada en adultos.
[0226] El estudio se llevó a cabo en 33 pacientes, hombres o mujeres mayores de 18 años, con un fototipo de I a IV. Todos estos pacientes presentaban irritaciones faciales y/o corporales relacionadas bien con factores externos (fricción, detergentes, clima) para n=11 sujetos, bien con el posafeitado para n=11 sujetos, bien con el eritema solar para n=11 sujetos. Todos estos pacientes experimentaron molestias relacionadas con estas irritaciones, que fueron percibidas como dolorosas, con una puntuación de 3 en una escala de dolor que va de 0 a 10 (la puntuación 0 corresponde a ausencia de dolor y la puntuación 10 al máximo dolor imaginable).
[0227] El estudio se lleva a cabo durante 22 días. Las instrucciones para aplicar la composición según la invención son agitar y pulverizar el producto a 20 cm de la zona irritada y masajear si es necesario, y utilizarlo hasta 6 veces al día.
[0228] Durante el primer día D1 del estudio clínico, antes y después de la aplicación, se realiza una evaluación dermatológica: ● signos físicos: eritema, edema, descamación, piel seca, ampolla, pápula, otros ;
[0229] ● Signos funcionales asociados a la irritación cutánea: sensación de quemazón, sensación de calor, picor, tirantez, hormigueo.
[0230] Junto con esta evaluación, también se realiza un cuestionario dermatológico de calidad de vida, una medición del efecto calmante en una escala de 0 a 3 (0 corresponde a ningún efecto calmante; 3 corresponde a un efecto calmante significativo) y una medición de la intensidad de las sensaciones de incomodidad percibidas como dolorosas en una EVA (Escala Visual Analógica, una escala que mide una sensación subjetiva de sensaciones de incomodidad). Todas estas evaluaciones se repiten en D3, D8 y D22 con la adición de un cuestionario de aceptabilidad (relativo a un efecto fresco y a un efecto ultracalmante).
[0231] Se realiza una comparación inicial para cada sujeto y en cada momento antes y después de la aplicación, este es el efecto inmediato. Una segunda comparación se evalúa para cada sujeto antes del tratamiento, es decir, antes de la aplicación de D1 frente a después de la aplicación de cada vez, se trata del efecto acumulativo. Un tiempo se define por una aplicación de la composición según la invención, cualquiera que sea el día de aplicación y cualquiera que sea el número de aplicaciones por día.
[0232] Cabe señalar que tras 21 días de uso en las zonas objeto de estudio y con aplicación de la composición según la invención de 1 a 6 veces al día, ningún sujeto informó de ningún signo funcional o físico durante el estudio. Ninguno de los sujetos mostró nuevos signos en D22, ni signos peores que en D1 (antes de la aplicación). Por lo tanto, la tolerancia de la composición según la invención se considera excelente.
[0233] Los resultados de los signos físicos se representan en la Tabla 3 a continuación:
[0234] Cada sujeto para cada visita recibe una puntuación de 0 a 4 (0 para ningún signo, 1 para muy leve, 2 para leve, 3 para moderado y 4 para grave) en una evaluación dermatológica de eritema, descamación y sequedad de la piel. Todas estas puntuaciones se promedian.
[0235] Tabla 3
[0238]
[0240] Estos resultados demuestran que la composición según la invención mejora significativamente los signos físicos desde la primera aplicación y que esta mejora se intensifica a medida que la composición según la invención se utiliza durante el periodo de estudio de 3 semanas.
[0241] Los resultados de los signos funcionales se representan en la Tabla 4 a continuación:
[0242] Cada sujeto para cada visita recibe una puntuación de 0 a 4 (0 para ningún signo, 1 para muy leve, 2 para leve, 3 para moderado y 4 para grave) en una evaluación dermatológica de ardor, picor, hormigueo y tirantez. Todas estas puntuaciones se promedian.
[0243] Tabla 4
[0246]
[0247]
[0249] Estos resultados demuestran que la composición según la invención mejora significativamente los signos funcionales desde la primera aplicación y a medida que la composición según la invención se utiliza durante el periodo de estudio de 3 semanas.
[0250] Los resultados de la evaluación del efecto calmante inmediato realizada mediante el Cuestionario de Calidad de Vida Dermatológica se representan en la Tabla 5 a continuación:
[0251] Tabla 5
[0254]
[0256] Los inventores destacan así claramente una eficacia calmante inmediata, con una diferencia significativa entre el antes y el después de la aplicación de la composición según la invención.
[0257] También es muy positivo el efecto de la composición según la invención sobre la calidad de vida al reducir las sensaciones de incomodidad percibidas como dolorosas. De hecho, el cuestionario dermatológico de calidad de vida mostró que en el día 1, el 82% de los sujetos indicaron que las sensaciones de incomodidad tenían un impacto de moderado a importante en su calidad de vida. En D3, hubo una reducción del impacto en la calidad de vida, con un 55% de los sujetos indicando que las sensaciones de malestar tenían un impacto de moderado a grande en su calidad de vida. En D8, se produjo una reducción aún mayor del impacto en la calidad de vida, ya que sólo el 33% de los sujetos indicaron que las sensaciones de malestar tenían un impacto de moderado a grande en su calidad de vida. A los 22 días, la gran mayoría de los sujetos había experimentado una mejora significativa de su calidad de vida (82%). Los inventores han demostrado así que la calidad de vida de los sujetos mejora al utilizar la composición según la invención.
[0258] El efecto de frescor sentido (valorado de 0 a 10 en el cuestionario de aceptabilidad del estudio clínico) por los sujetos (en %) al aplicar la composición según la invención se resume en la Tabla 6 siguiente:
[0259] Tabla 6
[0262]
[0264] Por lo tanto, el efecto fresco fue sentido (puntuación > 5) por alrededor del 90% de los pacientes al final de este estudio.
[0265] El efecto ultracalmante inmediato también se evalúa como parte del cuestionario de aceptabilidad del estudio clínico y se resume en la Tabla 7 a continuación (correspondiendo la puntuación 0 a ningún efecto ultracalmante inmediato y la puntuación 10 a un efecto ultracalmante inmediato significativo):
[0266] Tabla 7
[0269]
[0271] De este modo, el efecto ultra- tranquilizante inmediato fue sentido (puntuación > 5) por una mayoría de sujetos a lo largo del estudio, de hecho fue más del 90% de los sujetos los que dieron una puntuación de al menos 6/10 para juzgar este efecto.
[0272] Como conclusión de este estudio clínico realizado en 33 sujetos con piel irritada, los inventores demuestran la eficacia de la composición según la invención en todos los parámetros analizados.
[0273] Ejemplo 5: Estudio clínico de la eficacia de la composición descrita en el ejemplo 1 en la piel de pacientes que padecen psoriasis.
[0274] Se proporcionó información sobre el estudio a cada paciente antes del inicio del mismo. Esta información era accesible, comprensible y adaptada a cada sujeto de ensayo. Se dio oralmente y luego en un documento escrito. Cada paciente ha dado su consentimiento informado.
[0275] El estudio se llevó a cabo en 30 pacientes, hombres o mujeres, de edades comprendidas entre 26 y 60 años (media de 51 años), con un fototipo de I a IV. Todos estos pacientes sufren irritaciones en la cara y/o el cuerpo relacionadas con la psoriasis. Para todos los pacientes, la psoriasis debe afectar a menos del 10% de la superficie corporal y un PASI < 10 (Psoriasis Area Severity Index). El objetivo de este estudio es evaluar :
[0276] 1/ la tolerancia dermatológica de la composición según la invención y
[0277] 2/ eficacia en la mejora de los signos físicos y funcionales.
[0278] El estudio se realiza durante 21 días ± 48 horas, sin interrupción. Las instrucciones para aplicar la composición diaria según la invención son agitar y pulverizar el producto a 20 cm de la zona irritada y masajear si es necesario, y utilizarlo de 1 a 6 veces al día.
[0279] La tolerancia de la composición según la invención la estima el propio dermatólogo. Para cada sujeto, la evaluación dermatológica se llevó a cabo en cada visita, es decir, el Día 1 (D1, antes y entre 10 y 30 minutos después de la aplicación), en la segunda visita el Día 3 (D3), en la tercera visita el Día 8 (D8 ± 1 día) y en la visita final tras 21 días de aplicación (D22 ± 2 días).
[0280] Se valoran los siguientes signos:
[0281] ● Signos físicos: eritema, edema, descamación, sequedad de la piel, vesículas, pápulas, otros,
[0282] ● Signos funcionales referidos por el paciente: sensación de quemazón, sensación de calor, picor, sensación de tirantez, sensación de hormigueo, otros.
[0283] Para cada signo, se informa de la intensidad utilizando la siguiente escala:0: ningún signo; 1: muy leve; 2: leve; 3: moderado; 4: grave; a continuación, la localización, la duración y la frecuencia.
[0284] La estimación global de la tolerancia dermatológica se realiza teniendo en cuenta todos los criterios y se caracteriza por 5 niveles
[0285] ● Malo
[0286] ● Moderado
[0287] ● Bueno
[0288] ● Muy bueno
[0289] ● Excelente (ningún signo físico o funcional señalado por los sujetos).
[0290] La evaluación de la eficacia de la composición según la invención por la mejora de los signos físicos y funcionales. El dermatólogo registra la puntuación en D1 (antes y después de la aplicación), D3, D8 y D22 de los signos funcionales relacionados con la irritación cutánea en una escala de 0 a 4 (0: sin irritación; 1: muy leve; 2: leve; 3: moderada; 4: grave). Los signos físicos y funcionales son los mismos que los descritos para evaluar la tolerancia.
[0291] Resultados
[0292] Cabe señalar que tras 21 días de uso de la composición según la invención, aplicada de 1 a 6 veces al día, ningún sujeto informó de ningún signo físico o funcional durante el estudio. Ninguno de los sujetos mostró nuevos signos en D22, ni signos peores que en D1 (antes de la aplicación). Por lo tanto, la tolerancia de la composición según la invención se considera excelente.
[0293] Los resultados de los signos físicos se representan a continuación en la Tabla 8.
[0294] Tabla 8
[0297]
[0298]
[0300] La comparación entre los diferentes tiempos se realiza mediante análisis estadístico sobre los rangos con la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney. Se alcanza la significación cuando p<0,05. esm: error estándar de la media.
[0301] Para el criterio de presencia de pápula, no se realiza prueba estadística, demasiado pocos números.
[0302] Para los criterios presencia de eritema o edema, se observa una disminución estadísticamente significativa de las puntuaciones promediadas a partir de D3 y persiste en D22, en comparación con D1 antes de la aplicación de la composición según la invención. La reducción es más marcada en el caso del eritema.
[0303] Para la sequedad y descamación de la piel, se observan reducciones altamente significativas (p<0,001) en las puntuaciones medias desde la primera aplicación y persisten durante todo el tratamiento.
[0304] Los resultados de los signos funcionales se representan a continuación en la Tabla 9.
[0305] Tabla 9
[0308]
[0309]
[0311] La comparación entre los distintos tiempos se realiza mediante análisis estadístico sobre los rangos con la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney. Se alcanza la significación cuando p<0,05. esm: error estándar de la media.
[0312] Para el criterio de sensación térmica, no se realiza ninguna prueba estadística, tamaño de la muestra demasiado pequeño.
[0313] La puntuación media de la sensación de quemazón tiende a disminuir tras la aplicación de la composición según la invención, pero esta reducción no alcanza el umbral de significación. Lo mismo ocurre con la sensación de tirantez. Por otra parte, la sensación de hormigueo se atenuó significativamente a partir de D3 y persistió hasta D22.
[0314] El picor se reduce en gran medida con la aplicación de la composición según la invención, la puntuación media se reduce estadísticamente (p<0,001) desde la primera aplicación y durante todo el tratamiento.
[0315] En conclusión, en este estudio de 30 pacientes la composición según la invención fue extremadamente bien tolerada en pacientes con psoriasis. Es eficaz para mejorar los signos físicos presentes en los pacientes (eritema, edema, sequedad y descamación) y calma el picor. Actúa rápidamente, comenzando entre 10 y 30 minutos después de la aplicación y durando todo el tratamiento.
[0316] Ejemplo 6: Estudio clínico de la eficacia de la composición descrita en el ejemplo 1 en la piel de pacientes que padecen dermatitis atópica.
[0317] Se proporcionó información sobre el estudio a cada paciente antes del inicio del mismo. Esta información era accesible, comprensible y adaptada a cada sujeto de ensayo. Se dio oralmente y luego en un documento escrito. Cada paciente ha dado su consentimiento informado.
[0318] El estudio se llevó a cabo en 33 pacientes, hombres o mujeres, con edades comprendidas entre los 22 y los 61 años (media de 43 años), con un fototipo de I a IV. Todos los sujetos padecían dermatitis atópica según la definición de los Criterios Diagnósticos de Dermatitis Atópica del Grupo de Trabajo del Reino Unido. Tienen un SCORAD de 15 a 25, y su único tratamiento es un emoliente que siguen aplicándose una vez al día. Los sujetos tienen una sensación de incomodidad cutánea, percibida como dolorosa y relacionada con la dermatitis atópica. Para ser incluida, la sensación dolorosa debe puntuar al menos 3 en una escala visual de 0 a 10.
[0319] El objetivo del presente estudio es evaluar como en el Ejemplo 5:
[0320] 1/ la tolerancia dermatológica de la composición según la invención y
[0321] 2/ eficacia en la mejora de los signos físicos y funcionales.
[0322] El estudio se realiza durante 21 días ± 48 horas, sin interrupción. Las instrucciones para aplicar la composición diaria según la invención son agitar y pulverizar el producto a 20 cm de la zona irritada y masajear si es necesario, y utilizarlo de 1 a 6 veces al día.
[0323] El protocolo de administración y los criterios de tolerancia y eficacia son los mismos que los descritos en el Ejemplo 5. Cabe señalar que después de 21 días de uso de la composición según la invención, aplicada de 1 a 6 veces al día, aparecieron unas pocas reacciones, pero la mayoría de ellas fueron fugaces y tuvieron una intensidad juzgada leve. Además, las reacciones se produjeron generalmente en los primeros días y se resolvieron tras la primera semana de uso. Si se notificaron signos de malestar, sólo se notificó un signo físico. Por lo tanto, la tolerancia de la composición según la invención se considera buena, aunque la composición según la invención se ha probado en un panel de sujetos que padecen dermatitis atópica y, por lo tanto, tienen la piel sensible e irritada.
[0324] Los resultados de los signos físicos se representan a continuación en la Tabla 10.
[0325] Tabla 10
[0328]
[0329]
[0331] La comparación entre los distintos tiempos se realiza mediante análisis estadístico sobre los rangos con la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney. Se alcanza la significación cuando p<0,05. esm: error estándar de la media.
[0332] No se realizó ninguna prueba estadística para la presencia de edema, ya que el tamaño de la muestra era demasiado pequeño.
[0333] Inmediatamente después de la aplicación de la composición según la invención, se observan disminuciones estadísticamente significativas de la sequedad cutánea y la descamación en prácticamente todos los pacientes. Tras 3 días de aplicación, se observó una reducción del 35% del eritema en uno de los 2 pacientes, una reducción del 88% de la descamación en todos los pacientes y también se observó una menor sequedad cutánea. Estos resultados perduran durante todo el tratamiento y mejoran aún más, con una reducción del 80% de los signos físicos en todos los pacientes.
[0334] Los resultados de los signos funcionales se representan a continuación en la Tabla 11.
[0335] Tabla 11
[0338]
[0339]
[0341] La comparación entre los distintos tiempos se realiza mediante análisis estadístico sobre los rangos con la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney. Se alcanza la significación cuando p<0,05. esm: error estándar de la media.
[0342] Inmediatamente después de la aplicación de la composición según la invención, se observa una reducción estadísticamente significativa del prurito en casi todos los pacientes. Del mismo modo, se redujeron notable y significativamente las sensaciones de tirantez y hormigueo en casi todas las personas sometidas a la prueba. Tras 3 días de tratamiento, todos los signos funcionales se redujeron significativamente, con una reducción del 98% del picor, por ejemplo. Todos estos signos se redujeron significativamente a lo largo del tratamiento, aunque la sensación de calor no alcanzó el umbral de significación (p=0,06). Tras 22 días de tratamiento, el picor, la tirantez y el hormigueo incluso desaparecieron por completo en todos los pacientes, lo que demuestra la eficacia de la composición según la invención.
[0343] En conclusión, en este estudio de 33 pacientes la composición según la invención es bien tolerada en pacientes con dermatitis atópica. Es eficaz para mejorar los signos físicos y funcionales de los pacientes. Actúa rápidamente, comenzando entre 10 y 30 minutos después de la aplicación y durando todo el tratamiento.
[0344] Ejemplo 7: Estudio clínico de la eficacia de la composición descrita en el Ejemplo 1 sobre la piel de pacientes que sufren dolor en las manos debido a irritación.
[0345] Se proporcionó información sobre el estudio a cada paciente antes del inicio del mismo. Esta información era accesible, comprensible y adaptada a cada sujeto de ensayo. Se dio oralmente y luego en un documento escrito. Cada paciente ha dado su consentimiento informado.
[0346] El estudio se llevó a cabo en 16 pacientes, hombres o mujeres, con edades comprendidas entre los 26 y los 58 años (media de 47 años), con un fototipo de III a IV. Todos los sujetos tenían eczema en las manos, lo que les provocaba una sensación de incomodidad cutánea percibida como dolorosa. Los pacientes no recibían ningún tratamiento en el momento de la inclusión. Para ser incluido, cada paciente debe tener una sensación de dolor que alcance al menos una puntuación de 3 en una escala analógica visual de 0 a 10.
[0347] El protocolo experimental es el mismo que para los Ejemplos 5 y 6.
[0348] Se prueba la tolerancia dermatológica de la composición según la invención, los criterios de tolerancia son los mismos que los descritos en el ejemplo 5.
[0349] La eficacia calmante de la composición según la invención se evalúa en una escala de 0 a 3 (0: ninguna; 1: moderada; 2: buena; 3: muy buena). Su capacidad para reducir la intensidad de las molestias cutáneas percibidas como dolorosas se mide mediante una escala analógica visual de 0 a 10.
[0350] Resultados
[0351] Cabe señalar que tras 21 días de uso de la composición según la invención, aplicada de 1 a 6 veces al día, ningún sujeto informó de ningún signo físico o funcional durante el estudio. Ninguno de los sujetos mostró nuevos signos en D22, ni signos peores que en D1 (antes de la aplicación). Por lo tanto, la tolerancia de la composición según la invención se considera excelente a pesar de su aplicación en pieles muy irritadas.
[0352] La eficacia calmante se resume en la Tabla 12 siguiente.
[0353] Tabla 12
[0356]
[0357] La comparación entre los diferentes tiempos (con respecto a D1T0, antes de la aplicación) se realiza mediante análisis estadístico sobre los rangos con la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney. Se alcanza la significación cuando p<0,05. esm: error estándar de la media.
[0358] En estas condiciones experimentales, tras la aplicación de 1 a 6 veces al día de la composición según la invención, se observa una eficacia calmante inmediata significativa desde el primer uso del producto en D1 y de forma continuada hasta 21 días de aplicación.
[0359] Los resultados sobre el efecto inmediato de la aplicación de la composición según la invención se presentan a continuación en la Tabla 13.
[0360] Tabla 13
[0363]
[0365] La comparación entre los distintos tiempos (con respecto a D1T0, antes de la aplicación) se realiza mediante análisis estadístico sobre los rangos con la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney. Se alcanza la significación cuando p<0,05. esm: error estándar de la media.
[0366] Se demuestra un efecto inmediato significativo en la reducción de la sensación de molestia percibida como dolorosa desde el primer día y durante los 11 primeros días de aplicación y en una gran proporción de pacientes.
[0367] El efecto acumulativo se resume en la Tabla 14 siguiente.
[0368] Tabla 14
[0371]
[0372]
[0375] La comparación entre los distintos tiempos (en relación con JT0, antes de la aplicación) se realiza mediante análisis estadístico sobre rangos con la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney. Se alcanza la significación cuando p<0,05. esm: error estándar de la media.
[0377] Se demuestra claramente un efecto acumulativo estadísticamente significativo en la reducción de la sensación de incomodidad percibida como dolorosa desde el día3 y durante toda la duración del tratamiento.
[0379] En conclusión, en este estudio de 16 pacientes la composición según la invención fue extremadamente bien tolerada en pacientes con eczema. Mostró un efecto calmante inmediato que dura todo el tratamiento. También se ha demostrado un efecto en la reducción de la sensación de malestar percibida como dolorosa.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES
1. Composición cosmética o dermatológica en forma de emulsión para aplicación tópica, que comprende :
- una fase oleosa; y
- una fase acuosa que comprende un carbómero, un polisacárido natural y un copolímero acrílico o metacrílico reticulado modificado hidrofóbicamente;
dicha composición comprende del 0,10 al 0,25%, preferentemente del 0,15 al 0,20%, en peso, de carbómero con respecto al peso total de la composición.
2. Composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica según la reivindicación 1,caracterizada porquecomprende del 0,01 al 0,15%, en particular del 0,05 al 0,10%, en peso de polisacárido natural con respecto al peso total de la composición.
3. Composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica según una de las reivindicaciones 1 y 2,caracterizada porquecomprende del 0,10 al 0,25%, en particular del 0,12 al 0,20%, en peso de copolímero acrílico o metacrílico reticulado modificado hidrofóbicamente con respecto al peso total de la composición.
4. Composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,caracterizada porquecomprende además un extracto de plántula de avena.
5. Composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,caracterizada porqueestá formulada en forma de aerosol.
6. Composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica según reivindicación 5,caracterizada porqueel pulverizador funciona sin gases propelentes.
7. Composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso calmante, tranquilizante y/o antiirritante.
8. Composición dermatológica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de la inflamación neurogénica cutánea, mediante aplicación tópica.
9. Composición dermatológica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de dermatosis inflamatorias seleccionadas entre dermatitis atópica, eczema y psoriasis, mediante aplicación tópica.
10. Composición dermatológica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de sensaciones de picor y/o dolor cutáneo, mediante aplicación tópica.
11. Composición dermatológica para su uso según la reivindicación 10,caracterizada porqueel picor y/o dolor cutáneo se debe a una picadura, un golpe o un procedimiento médico o quirúrgico, mediante aplicación tópica.
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