ES3054693T3 - Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un uso con el fin de prevenir, aliviar o tratar el trastorno bipolar mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto carbamato de la siguiente fórmula química 1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Uso de compuestos de carbamato para prevención, alivio o tratamiento del trastorno bipolar

[0003] [Campo técnico]

[0004] La presente invención se relaciona al uso de un compuesto de carbamato de la siguiente Fórmula 2 para el propósito de prevenir, aliviar o tratar la manía del trastorno bipolar al administrar una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de carbamato:

[0007]

[0010] [Técnica antecedente]

[0011] El trastorno bipolar (BPD) es un trastorno del humor o estado de ánimo que está acompañado por manía y depresión, el cual es un trastorno psiquiátrico cíclico, crónico. De acuerdo con DSM-IV, el trastorno bipolar se clasifica como trastorno bipolar Tipo I, trastorno bipolar Tipo II, trastorno ciclotímico y trastorno bipolar no clasificado de otra manera. Cuando un paciente ha experimentado más de un episodio maníaco o un episodio mezclado en el cual ocurren los episodios depresivos y episodios maníacos simultáneamente, él está diagnosticado como trastorno bipolar Tipo I. El trastorno bipolar Tipo II se refiere a un caso en el cual un paciente que tiene una historia médica de por lo menos un episodio depresivo mayor ha experimentado adicionalmente por lo menos un episodio hipomaníaco (American Psychiatric Association, 2000).

[0012] La manía se caracteriza por al menos uno de los siguientes síntomas que duran por una semana: irritabilidad, euforia, necesidad disminuida por sueño, ideas grandiosas, comportamiento impulsivo, capacidad para hablar aumentada, pensamientos acelerados, actividad incrementada, capacidad de distracción, etc. La manía es una condición en donde estos síntomas causan interrupción severa a la vida tal que se requiere un grado de hospitalización. La hipomanía se refiere a una condición en la cual los síntomas son similares a aquellos de la manía pero la duración es más corta que aquella de la manía y el cambio funcional es leve de modo que no se requiere hospitalización. Durante los episodios depresivos, el paciente experimenta pérdida de atención, falta de valor, culpa, sensaciones de impotencia (letargia), pérdida de interés, fatiga, insomnio o sueño excesivo, ganancia o pérdida de peso, impulso o intento suicida, etc. De acuerdo con la Replicación de Estudio de Comorbidez Nacional, la prevalencia del tiempo de vida del trastorno bipolar se estima que es aproximadamente 4 %, y el trastorno bipolar tiene una alta tasa de morbidez con trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastorno de ansiedad generalizado, alcoholismo, abuso de drogas y los similares.

[0013] Hasta la fecha, la patofisiología y causas del trastorno bipolar no se han puesto en claro ampliamente. Se entiende que los factores genéticos, factores biológicos, factores psicosociales, etc., trabajan en combinación y causan el inicio del trastorno bipolar. Es conocido que el trastorno bipolar es un desequilibrio asociado de neurotransmisores, especialmente dopamina, serotonina y norepinefrina, y la sensibilidad de cada receptor antes que la cantidad absoluta influencía el efecto de un fármaco (es decir, alivio de los síntomas).

[0014] El objetivo del tratamiento del trastorno bipolar es tratar los síntomas tales como manía, hipomanía y depresión, y mantener el efecto terapéutico al reducir o prevenir las propiedades ciclotímicas de la enfermedad. El litio y antipsicóticos se utilizan como terapias para manía, y las benzodiazepinas se consideran como terapias adjuntas. Recientemente, muchos artículos han resaltado cuestiones acerca de la eficacia y la superioridad terapéutica del litio, pero todavía se considera el tratamiento estándar para la manía bipolar (Ketter y colaboradores, 2016). El inicio temprano de la terapia con litio puede conducir a dolores de cabeza, agitación de la mano, ganancia de peso, etc., y la detención repentina de la terapia puede causar manía, de modo que es importante mantener la concentración en sangre adecuada. Los antipsicóticos de segunda generación, tales como olanzapina, quetiapina, risperidona y clozapina, son probables para tratar la manía bipolar, pero los efectos secundarios tales como sedación, ganancia de peso y trastornos metabólicos son comunes (Vieta & Rosa, 2007). Los antidepresivos son efectivos para la depresión unipolar, pero las ventajas de utilizar antidepresivos en combinación con estabilizadores del humor en la depresión bipolar permanecen controversiales. Debido a los problemas acerca del cambio sintomático a manía o hipomanía, las guías recientes han restringido o prohibido el uso de antidepresivos para el tratamiento de la depresión bipolar (Pacchiarotti y colaboradores, 2013).

[0015] El documento WO 2006/112685 A1 se refiere a compuestos de azol como anticonvulsivos. Los documentos WO 02/067921 A1, WO 02/067924 A1 y WO 2008/054984 A1 describen compuestos de carbamato para su uso en el tratamiento de ambas fases de los trastornos bipolares, pero las estructuras químicas son diferentes del compuesto reivindicado.

[0016] Una variedad de fármacos se han utilizado para el tratamiento o prevención de trastorno bipolar, pero todavía hay limitaciones en su uso debido a un nivel insatisfactorio de la respuesta del fármaco o los efectos secundarios. De esta manera, hay una necesidad por nuevos fármacos para el trastorno bipolar con eficacia mejorada y menos efectos secundarios.

[0017] [Documentos de referencia]

[0018] Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington DC: American Psychiatric Association (2000)

[0019] Poitou P, Boulu R, Bohuon C, Effect of lithium and other drugs on the amphetamine chlordiazepoxide hyperactivity in mice. Experientia (1975) 31:99-101

[0020] Arban R, Maraia G, Brackenborough K, Winyard L, Wilson A, Gerrard P, Large C. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania. Behav Brain Res (2005) 158:123-132 Ketter TA, Miller S, Dell'Osso B, Wang PW. Treatment of bipolar disorder: Review of evidence regarding quetiapine and lithium. J. of Affect. Disord. (2016)191:256-273

[0021] Pacchiarotti, D.J. Bond, R.J. Baldessariniet al.The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am. J. Psychiatry (2013) 170:1249-1262

[0022] Vieta E, Rosa AR. Evolving trends in the long-term treatment of bipolar disorder. World J Biol Psychiatry.(2007) 8:4-11

[0023] [Descripción de la invención]

[0024] [Problema que es resuelto]

[0025] La presente invención se propone para proporcionar un método para la prevención, alivio o tratamiento de la manía del trastorno bipolar (manía bipolar).

[0026] La presente invención también se propone para proporcionar el uso de un compuesto de carbamato de la siguiente Fórmula 2, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención, alivio o tratamiento de la manía del trastorno bipolar (manía bipolar):

[0029]

[0032] [Solución técnica al problema]

[0033] La presente invención proporciona un medicamento para su uso en la prevención, alivio o tratamiento de la manía bipolar, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato de la siguiente Fórmula 2, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:

[0034]

[0037] Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en la prevención, alivio o tratamiento de la manía bipolar, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de carbamato de la Fórmula 2 anterior, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y además uno o más de un portador farmacéuticamente aceptable.

[0038] Además, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de carbamato de la Fórmula 2 anterior, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención, alivio o tratamiento del trastorno bipolar, particularmente manía bipolar, o para la mejora de síntomas asociadas con la misma.

[0039] De acuerdo con la presente invención, el compuesto de carbamato es éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il)etílico de ácido carbámico de la siguiente Fórmula 2:

[0042]

[0045] Una persona que tiene habilidad ordinaria en la técnica de síntesis de compuesto podría haber fácilmente preparado los compuestos de carbamato de la Fórmula 2 anterior utilizando compuestos conocidos o compuestos que se pueden preparar fácilmente a partir de los mismos. En particular, los métodos para preparar los compuestos de la Fórmula 1 siguiente se describen en detalle en las Publicaciones de PCT Nos. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 y WO 2011/046380 A2.

[0046] Los compuestos de la Fórmula 1 se pueden sintetizar químicamente por cualquiera de los métodos descritos en los documentos anteriores, pero los métodos son meramente ejemplares, y el orden de la operación unitaria y similares se puede cambiar selectivamente si es necesario. Por consiguiente, los métodos anteriores no se proponen para limitar el alcance de la invención.

[0049]

[0050] en donde,

[0051] R<1>y R<2>son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de C<1>-C<8>, halo-alquilo de C<1>-C<8>, ticalcoxi de C<1>-C<8>y alcoxi de C<1>-C<8>; y

[0052] uno de A<1>y A<2>es CH, y el otro es N.

[0053] Los compuestos de carbamato de la Fórmula 2 anterior se pueden utilizar para la prevención, alivio o tratamiento de la manía del trastorno bipolar.

[0054] De acuerdo con una realización de la presente invención, el trastorno bipolar puede ser uno o más seleccionado del grupo que consiste en trastorno bipolar Tipo I, trastorno bipolar Tipo II, trastorno ciclotímico y trastorno bipolar no clasificado de otra manera. Más específicamente, el trastorno bipolar puede ser el trastorno bipolar Tipo I o trastorno bipolar Tipo II.

[0055] La manía incluye una fase hipomaníaca, maníaca o de humor maníaco, sin considerar la causa. En la manía bipolar se refiere a la manía asociada con el trastorno bipolar.

[0056] En una realización, para confirmar la eficacia en el trastorno bipolar, particularmente en la manía del trastorno bipolar, el efecto de los compuestos se puede probar utilizando un modelo de hiperactividad inducido por Anfetamina. La administración de Anfetamina, un estimulante del sistema nervioso central que incrementa la neurotransmisión de dopamina, solo o en combinación con Clordiazepóxido, a roedores, puede inducir síntomas similares a la manía tal como hiperactividad, que da por resultado un incremento en el comportamiento en la prueba en campo abierto (Poitou y colaboradores, 1975; Arban y colaboradores, 2005).

[0057] La dosificación de los compuestos de carbamato de la Fórmula 2 para su uso en la prevención, alivio o tratamiento de las enfermedades anteriores puede variar típicamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, el peso corporal y el estado metabólico del sujeto. Una “cantidad terapéuticamente efectiva” para un paciente individual se refiere a una cantidad del compuesto activo suficiente para lograr el efecto farmacológico anterior, es decir, el efecto terapéutico como es descrito en lo anterior. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención es 50 a 500 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg, 50 a 200 mg o 100 a 200 mg, en base a la forma libre y la administración una vez al día a humanos. La cantidad terapéuticamente efectiva es de preferencia 50 a 300 mg, más de preferencia 50 a 200 mg.

[0058] Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por cualquier método convencional utilizado para la administración de un agente terapéutico, tal como la administración oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal.

[0059] El medicamento o composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención puede comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de carbamato de la presente invención, sus sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.

[0060] Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de carbamato de la Fórmula 2 anterior incluyen independientemente, acetato, bencensulfonato, benzoato, bitartrato, acetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicoloil arsanilato, hexilresorcinato, hidravamina, bromhidrato, clorhidrato, hidrógeno carbonato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato o hemi-succinato, sulfato o hemi-sulfato, tanato, tartrato, oxalato o hemi-tartrato, teoclato, trietiyoduro, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, amonio, tetrametilamonio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.

[0061] El medicamento o composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención se puede administrar oralmente o parenteralmente. La administración parenteral puede incluir la inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, administración endotelial, administración tópica, administración intranasal, administración intravaginal, administración intrapulmonar, administración rectal y los similares. En el caso de la administración oral, la composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención se puede formular como una tableta sencilla (tableta no recubierta) o tal que el agente activo se recubre o se protege contra la degradación en el estómago. Además, la composición se puede administrar por cualquier dispositivo capaz de transferir la sustancia objetivo en una célula objetivo. La ruta de administración puede variar dependiendo de la condición general y la edad del sujeto que es tratado, la naturaleza de la condición del tratamiento y el ingrediente activo seleccionado.

[0062] Una dosificación adecuada del medicamento o composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención puede variar dependiendo de factores tal como el método de formulación, método de administración, edad, peso corporal y género de los pacientes, condición patológica, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción y sensibilidad de reacción, y doctores que tienen habilidad ordinaria fácilmente pueden determinar y prescribir dosificaciones que son efectivas para el tratamiento deseado o profilaxis. La composición farmacéutica de acuerdo con una realización se puede administrar en una o más dosis, por ejemplo, una a cuatro veces por día. La composición farmacéutica de acuerdo con una realización puede contener los compuestos de la Fórmula 2 en la cantidad de 50 a 500 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg, 50 a 200 mg o 100 a 200 mg, de preferencia 50 a 300 mg, más de preferencia 50 a 200 mg, en base a la forma libre.

[0063] El medicamento o composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención se puede formular utilizando un portador farmacéuticamente aceptable y/o excipiente de acuerdo con un método que una persona que tiene habilidad en la técnica fácilmente podría llevar a cabo, para de esta manera preparar en forma de dosis unitaria o ser contenida en un recipiente de múltiples dosis. La formulación anterior puede ser una solución en aceite o un medio acuoso, una suspensión o una emulsión (solución emulsificada), un extracto, un polvo, gránulos, una tableta o una cápsula, y además puede incluir un agente dispersante o estabilizante. Además, la composición farmacéutica se puede administrar en la forma de supositorios, rocíos, ungüentos, cremas, geles, inhalantes o parches para la piel. La composición farmacéutica también se puede preparar para la administración a mamíferos, más de preferencia para la administración humana.

[0064] Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos, y pueden ser uno o más seleccionados de rellenadores, antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos, dispersantes, adsorbentes, surfactantes, aglutinantes, conservadores, desintegrantes, edulcorantes, sabores, agente de deslizamiento, agentes de control de liberación, agentes humectantes, estabilizadores, agentes de suspensión y lubricantes. Además, los portadores farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar de solución salina, agua estéril, solución de Ringer, solución amortiguada, solución de dextrosa, solución de maltodextrina, glicerol, etanol y mezclas de los mismos.

[0065] En una realización, los rellenadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, azúcar (por ejemplo, dextrosa, sacarosa, maltosa y lactosa), almidón (por ejemplo, almidón de maíz), alcohol de azúcar (por ejemplo, manitol, sorbitol, maltitol, eritritol y xilitol), hidrolizado de almidón (por ejemplo, dextrina y maltodextrina), celulosa o derivados de celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina) o mezclas de los mismos.

[0066] En una realización, los aglutinantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, povidona, copovidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietilcelulosa, gelatina, goma, sacarosa, almidón o mezclas de los mismos.

[0067] En una realización, los conservadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, galato, hidroxibenzoato, EDTA o mezclas de los mismos.

[0068] En una realización, los desintegrantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidón glicolato de sodio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidón, celulosa microcristalina o mezclas de los mismos.

[0069] En una realización, los edulcorantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, sucralosa, sacarina, sacarina sódica, sacarina potásica, sacarina de calcio, acesulfame de potasio, ciclamato de sodio, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa o mezclas de los mismos.

[0070] En una realización, los agentes de deslizamiento adecuados incluyen, pero no están limitados a, sílice, dióxido de silicio coloidal, talco y los similares.

[0071] En una realización, los lubricantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácidos grasos de cadena larga y sales de los mismos, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, cera de glicérido o mezclas de los mismos.

[0072] Como se utiliza en la presente, los términos “prevenir”, “previniendo” y “prevención” se refieren a la reducción o eliminación de la probabilidad de una enfermedad.

[0073] Como se utiliza en la presente, los términos “aliviar”, “aliviando” y “alivio” se refieren a mejorar una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes conjuntamente o en parte.

[0074] Como se utiliza en la presente, los términos “tratar”, “tratando” y “tratamiento” se refieren a la eliminación de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes conjuntamente o en parte.

[0075] Como se utiliza en la presente, el término “sujeto” se refiere a un animal que es el objetivo de terapia, observación o experimento, de preferencia un mamífero (tales como primates (por ejemplo, un humano), ganado vacuno, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, etc.), mucho más de preferencia un humano.

[0076] Como se utiliza en la presente, el término “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad de compuesto activo o formulación farmacéutica que induce una respuesta biológica o médica en el sistema, animal o humano, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que es tratado, en donde la cantidad es buscada por un investigador, veterinario, doctor (médico) u otro clínico.

[0077] Como se utiliza en la presente, el término “composición” abarca un producto que contiene una cantidad específica de un ingrediente particular y cualquier producto que resulta directamente o indirectamente de una combinación de cantidades específicas de ingredientes particulares.

[0078] [Efecto de la invención]

[0079] El medicamento y la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede tratar de manera efectiva y prevenir la manía bipolar.

[0080] [Breve descripción de los dibujos]

[0081] La Figura 1 muestra los cambios de comportamiento comparado con el grupo de control negativo administrado con vehículo después de la administración del éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico de ácido carbámico preparado en el Ejemplo de Preparación (el compuesto de la Fórmula 2, después en la presente referido como “el compuesto de prueba”) a ratones normales y ratones inducidos con manía bipolar.

[0082] La Figura 2 muestra los cambios de comportamiento comparados con el grupo de control negativo administrado con vehículo después de la administración del compuesto de control positivo, ácido valproico a los ratones normales y ratones inducidos con manía bipolar.

[0083] [Realizaciones específicas para llevar a cabo la invención]

[0084] Después en la presente, la presente invención será explicada en más detalle a través de los ejemplos de trabajo. Sin embargo, los siguientes ejemplos de trabajo se proponen únicamente para ilustrar una o más realizaciones y no se proponen para limitar el alcance de la invención.

[0085] Ejemplo de Preparación: Síntesis del éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico de ácido carbámicoEl éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il)etílico de ácido carbámico se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de Preparación 50 de la Publicación de PCT No. WO 2010/150946.

[0086] Ejemplo: Experimento del efecto farmacológico para el tratamiento de manía en el modelo de manía bipolar del ratón

[0087] Los ratones ICR macho que pesan 20 a 25 g se compraron de Orient Bio y se utilizaron en este experimento. Los animales se estabilizaron por más de 4 días bajo condiciones de temperatura estándar (19 a 25 °C), humedad (40 a 60 %), con libre acceso al alimento y agua, y luz controlada (iluminado 7 am a 7 pm) y luego se utilizaron. 158 ratones se dividieron en los siguientes grupos. Los compuestos que son administrados en los ratones en cada grupo se prepararon al disolverlos en polietilenglicol 400 al 30 % (Sigma), y se administraron oralmente a los ratones en un volumen de 10 ml/kg.

[0088] Grupo de ratones normales (7 a 8 ratones por grupo)

[0089] - Ratones como un grupo de control negativo, una vez oralmente administrado con PEG400 al 30 % como un vehículo en una dosis de 10 ml/kg.

[0090] - Ratones una vez administrados oralmente con el compuesto de prueba en una dosis de 3, 10 y 20 mg/kg.

[0091] - Ratones como un grupo de control positivo, una vez oralmente administrados con ácido valproico en una dosis de 300 mg/kg.

[0092] El grupo de ratones inducidos con manía bipolar (10 a 14 ratones por grupo, administrados con la combinación de anfetamina y clordiazepóxido después de la administración del siguiente compuesto de control y el compuesto de prueba)

[0093] - Ratones como un grupo de control negativo, una vez oralmente administrado con PEG400 al 30 % como un vehículo en una dosis de 10 ml/kg.

[0094] - Ratones una vez oralmente administrados con el compuesto de prueba en una dosis de 3, 10 y 20 mg/kg.

[0095] - Ratones como un grupo de control positivo, una vez oralmente administrados con ácido valproico en una dosis de 300 mg/kg.

[0096] Para determinar una concentración del compuesto de control positivo y el compuesto de prueba, ácido valproico en 300 mg/kg y el compuesto de prueba 3, 10 y 20 mg/kg cada uno se administraron oralmente en los ratones normales. Después de 1 hora, una prueba en campo abierto se condujo durante 30 minutos utilizando el equipo Opto-Varimax® (Columbus Instruments, Ohio, EUA), y se confirmó que el comportamiento en estos grupos no disminuyó significativamente comparado con el control negativo administrado con el vehículo [Figuras 1 y 2: ratones normales].

[0097] La preparación combinada de Anfetamina 2,5 mg/kg y Clordiazepóxido 2,5 mg/kg se administró intraperitonealmente a los ratones para inducir manía, y 30 minutos después de la administración el comportamiento se midió en una prueba de campo abierto durante 30 minutos. El análisis del comportamiento medido por la prueba t del Estudiante de una cola comparado con el grupo de control negativo administrado con únicamente el vehículo indicó que el comportamiento se incrementó significativamente (p < 0,05) [Figuras 1 y 2: grupo de control de ratón normal contra grupo de control de ratón inducido con manía bipolar]. Por consiguiente, éste se utilizó como la condición de inducción de manía bipolar (Arban y colaboradores, 2005).

[0098] Con el fin de confirmar el efecto del compuesto de control positivo y el compuesto de prueba para prevenir la manía en los modelos inducidos con manía (inhibición del comportamiento incrementado), el ácido valproico 300 mg/kg y el compuesto de prueba 3, 10 y 20 mg/kg cada uno se administraron oralmente a los ratones en cada grupo. Después de 30 minutos, la preparación combinada de Anfetamina y Clordiazepóxido se administró intraperitonealmente. 30 minutos después de la administración intraperitoneal, la prueba en campo abierto se condujo durante 30 minutos. Los cambios de comportamiento en el grupo de prueba comparado con el grupo de control negativo (100 %) se analizó por ANOVA de una vía, que confirmó la eficacia (p < 0,05), y los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2. La administración del compuesto de prueba en los ratones inducidos con manía redujo el comportamiento en la prueba en campo abierto contra el grupo tratado con vehículo (grupo de control negativo) (Figura 1) y especialmente en dosis de 10 mg/kg o más del compuesto de prueba la eficacia fue similar o mejor que aquella del ácido valproico en 300 mg/kg (Figura 2). El compuesto de prueba no afectó el comportamiento de los ratones normales hasta dosis de 20 mg/kg, mientras que redujo significativamente la manía en los ratones inducidos con manía, indicando que el compuesto de prueba puede tratar la manía bipolar sin afectar el comportamiento normal (Figura 1).

[0099] A partir de los resultados anteriores, se confirmó que los presentes compuestos mostraron suficiente efecto farmacológico para inhibir un incremento en el comportamiento en los modelos de manía bipolar y no afectan el comportamiento en los ratones normales, y de esta manera los presentes compuestos se pueden utilizar efectivamente como un fármaco para tratar manía bipolar.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de carbamato que es éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico de ácido carbámico de la siguiente Fórmula 2, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en la prevención, el alivio o el tratamiento de la manía del trastorno bipolar:

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno bipolar es uno o más seleccionado del grupo que consiste en trastorno bipolar Tipo I, trastorno bipolar Tipo II, trastorno ciclotímico y trastorno bipolar no clasificado de otra manera.

3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la manía incluye una fase hipomaníaca, maníaca o de humor maníaco.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se va a utilizar para la administración en mamíferos.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, que se administra por vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal.

6. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención, el alivio o el tratamiento de la manía del trastorno bipolar, que comprende un compuesto de carbamato que es éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico de ácido carbámico de la siguiente Fórmula 2, o una sal, un o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo; y además uno o más de un vehículo farmacéuticamente aceptable:

7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el trastorno bipolar es uno o más seleccionado del grupo que consiste en trastorno bipolar Tipo I, trastorno bipolar Tipo II, trastorno ciclotímico y trastorno bipolar no clasificado de otra manera.

8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la manía incluye una fase hipomaníaca, maníaca o de humor maníaco.

9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que se va a utilizar para la administración en mamíferos.

10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, que se administra por vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal.

11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que contiene el compuesto de carbamato de la Fórmula 2 en una cantidad de 50 mg a 500 mg basada en la forma libre.

12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, que contiene el compuesto de carbamato de la Fórmula 2 en una cantidad de 50 mg a 400 mg basada en la forma libre.

13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, que contiene el compuesto de carbamato de la Fórmula 2 en una cantidad de 50 mg a 200 mg basada en la forma libre.