ES3048138T3 - Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos tetracíclicos de fórmula (I): y a sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, donde R1 es como se define en el presente documento. La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico y a métodos de uso de dichos compuestos para el tratamiento o la prevención de la infección por VIH en un sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Compuestos heterocíclicos tetracíclicos útiles como inhibidores de la integrasa del VIH

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos tetracíclicos, a composiciones que comprenden al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico y a los compuestos heterocíclicos tetracíclicos para su uso en el tratamiento o la prevención de la infección por VIH en un sujeto.

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] Un retrovirus designado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), particularmente las cepas conocidas como virus VIH tipo 1 (VIH-1) y virus tipo 2 (VIH-2), es el agente etiológico de la compleja enfermedad que incluye la destrucción progresiva del sistema inmunitario (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida; SIDA) y la degeneración del sistema nervioso central y periférico. Una característica común de la replicación de retrovirus es la inserción mediante integrasa codificada por virus de ADN proviral en el genoma de la célula huésped, una etapa requerida en la replicación del VIH en células linfoides T y monocitoides humanas. Se cree que la integración está mediada por la integrasa en tres etapas: ensamblaje de un complejo de nucleoproteína estable con secuencias de ADN viral; escisión de dos nucleótidos desde los extremos terminales 3’ del ADN proviral lineal y unión covalente de los extremos 3' OH empotrados del ADN proviral en un corte escalonado realizado en el sitio objetivo del huésped. La cuarta etapa en el procedimiento, la síntesis de reparación de la brecha resultante, puede lograrse mediante enzimas celulares.

[0007] La secuenciación de nucleótidos del VIH muestra la presencia de un gen pol en un marco de lectura abierto [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. La homología de secuencia de aminoácidos proporciona evidencia de que la secuencia pol codifica transcriptasa inversa, integrasa y una proteasa de VIH [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Se ha demostrado que las tres enzimas son esenciales para la replicación del VIH.

[0008] Se sabe que algunos compuestos antivirales que actúan como inhibidores de la replicación del VIH son agentes eficaces en el tratamiento del SIDA y enfermedades similares, incluyendo inhibidores de la transcriptasa inversa tales como azidotimidina (AZT) e inhibidores de efavirenz y proteasa tales como indinavir y nelfinavir. Los compuestos de esta invención son inhibidores de la integrasa del VIH e inhibidores de la replicación del VIH.Sumario de la invención

[0009] Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

[0010] En un aspecto, la presente invención proporciona Compuestos de Fórmula (I):

[0013]

[0015] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

[0016] en la que:

[0017] R1 es CHR2-O-C(O)-Y-R3;

[0018] Y es un enlace u -O-;

[0019] R<2>es hidrógeno o alquilo C1-C6;

[0020] R<3>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, (CH2)x-O-alquilo C1-C6y (CH2)x-NR<4>R<5>, en donde dicho grupo alquilo C1-C6puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y etoxi;

[0021] R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

[0022] R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

[0023] x es un número entero de uno a cuatro.

[0024] Los compuestos de fórmula (I) (también denominados en el presente documento "compuestos heterocíclicos tetracíclicos") y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles, por ejemplo, para inhibir la replicación viral del VIH o la actividad de replicón, o para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto. Sin querer limitarse a ninguna teoría específica, se cree que los compuestos heterocíclicos tetracíclicos inhiben la replicación viral del VIH al inhibir la integrasa del VIH.

[0025] Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

[0026] Los detalles de la invención se presentan en la descripción detallada adjunta a continuación.

[0027] Aunque se pueden usar en la práctica o prueba de la presente invención métodos y materiales similares a los descritos en este documento, a continuación se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente en o serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

[0028] Descripción detallada de la invención

[0029] La presente invención incluye compuestos heterocíclicos tetracíclicos, composiciones que comprenden al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico y métodos de uso de los compuestos heterocíclicos tetracíclicos para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto.

[0030] Definiciones y abreviaturas

[0031] Los términos usados en el presente documento tienen su significado ordinario y el significado de tales términos es independiente en cada aparición de los mismos. A pesar de ello y salvo que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Los nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas pueden usarse de manera intercambiable para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo", así como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "-O-alquilo", etc.

[0032] Tal como se usa en el presente documento, y a lo largo de esta divulgación, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:

[0033] Un “sujeto” es un mamífero humano o no humano. En una realización, un sujeto es un ser humano. En otra realización, un sujeto es un primate. En otra realización, un sujeto es un mono. En una realización, un sujeto es un chimpancé. En todavía otra realización, un sujeto es un mono rhesus.

[0034] El término “cantidad eficaz” tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de compuesto heterocíclico tetracíclico y/o un agente terapéutico adicional, o una composición del mismo que es eficaz para inhibir la replicación del VIH y para producir el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado cuando se administra a un sujeto que padece infección por VIH o SIDA. En las terapias de combinación de la presente invención, una cantidad eficaz puede referirse a cada agente individual o a la combinación en su conjunto, en las que las cantidades de todos los agentes administrados son conjuntamente eficaces, pero en las que el agente componente de la combinación puede no estar presente individualmente en una cantidad eficaz.

[0035] Los términos “tratar” o “tratamiento” tal como se usan en el presente documento con respecto a una infección viral por VIH o SIDA, incluyen inhibir la gravedad de la infección por VIH o SIDA, es decir, detener o reducir el desarrollo de la infección por VIH o SIDA o sus síntomas clínicos; o aliviar la infección por VIH o SIDA, es decir, provocar la regresión de la gravedad de la infección por VIH o SIDA o sus síntomas clínicos.

[0036] Los términos “prevenir” o “profilaxis”, tal como se usan en el presente documento con respecto a una infección viral por VIH o SIDA, se refieren a reducir la probabilidad o gravedad de la infección por VIH o SIDA.

[0037] El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y contener desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquilo contiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. En diferentes realizaciones, un grupo alquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono (alquilo C1-C6) o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono (alquilo C1-C10). Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo. En una realización, un grupo alquilo es lineal. En otra realización, un grupo alquilo está ramificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo alquilo no está sustituido.

[0038] El término “halo” , tal como se usa en el presente documento, significa -F, -Cl, -Br o -I.

[0039] El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección desde el grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

[0040] El término “en forma sustancialmente purificada”, tal como se usa en el presente documento, se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se aísle de un procedimiento sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), una fuente natural o una combinación de los mismos. El término "en forma sustancialmente purificada" también se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se obtiene a partir de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en el presente documento o bien conocidos por el experto en la técnica (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), con suficiente pureza para ser caracterizables por técnicas analíticas estándar descritas en el presente documento o bien conocidas por el experto en la técnica.

[0041] También debe observarse que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas en el presente documento se supone que tiene el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias.

[0042] Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los expertos en la técnica reconocerán los grupos protectores adecuados, así como mediante referencia a libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.

[0043] Cuando cualquier sustituyente o variable(porejemplo,,R4) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula (I), su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia, a menos que se indique lo contrario.

[0044] Tal como se usa en el presente documento, el término “composición” pretende abarcar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas.

[0045] Los compuestos de la presente invención son profármacos de (11aS, 11bR)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11 b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-3-carboxamida, que también se denomina Compuesto A, y tiene la siguiente estructura química:

[0048]

[0050] La síntesis y la capacidad de (11aS,11bR)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11boctahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-3-carboxamida para inhibir la integrasa del VIH se describen en la Solicitud Internacional PCT WO2018/102485, publicada el 7 de junio de 2018 por Merck Sharp & Dohme Corp.

[0051] El término "profármaco" significa un compuesto(por ejemplo,un precursor de fármaco) que se transformain vivopara proporcionar un compuesto farmacológicamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede producirse por diversos mecanismos(por ejemplo,por procedimientos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre.

[0052] También se contemplan en el presente documento solvatos de los compuestos de la invención.

[0054] Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En determinadas situaciones, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de disolución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos incluyen etanolatos, metanolatos y similares. Un "hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es agua.

[0056] Uno o más compuestos de la invención pueden convertirse opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Así, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo, así como a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen por E. C. van Tonder et al, A<a>P<s>PharmSciTechours., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico, no limitativo, implica disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la disolución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego se aíslan por métodos estándar. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopía de IR, muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).

[0058] Los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto heterocíclico tetracíclico en el presente documento incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto heterocíclico tetracíclico contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitarse a, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones (“sales internas”) y se incluyen dentro del término “sal(es)” tal como se usa en el presente documento. En una realización, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable(es decir,no tóxica, fisiológicamente aceptable). En otra realización, la sal es distinta de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales de los Compuestos de Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto heterocíclico tetracíclico con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

[0060] Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartrato, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web).

[0062] Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina, t-butilamina, colina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior(por ejemplo,cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo(por ejemplo,sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga(por ejemplo,cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de arilalquilo(porejemplo,bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

[0064] Todas tales sales de ácido y sales de base pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.

[0066] Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado(porejemplo,auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo(por ejemplo,hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los compuestos esteroquímicamente puros también pueden prepararse mediante el uso de materiales de partida quirales o mediante el empleo de técnicas de resolución de sales. Además, algunos de los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden ser atropisómeros(por ejemplo,biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse directamente usando técnicas cromatográficas quirales.

[0068] También es posible que los compuestos heterocíclicos tetracíclicos puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas están abarcadas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención.

[0070] A menos que se indique lo contrario, todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Si un compuesto heterocíclico tetracíclico incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como trans, así como las mezclas, están abarcadas dentro del alcance de la invención.

[0072] Cuando se representa un sustituyente en un átomo de carbono quiral sin estereoquímica específica (mediante el uso de un enlace en línea recta a un centro quiral), debe entenderse que tanto las configuraciones alfa como beta de dicho grupo sustituyente deben considerarse parte de la presente invención. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención, que se dibuja de la siguiente manera:

[0075]

[0078] se entiende que abarca ambos estereoisómeros en el centro quiral indicado, cuyas estructuras son las siguientes:

[0080]

[0083] El enlace N-C en el anillo condensado del "lado derecho"

[0084]

[0086] de los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en cualquier orientación viable.

[0087] En la sección de Ejemplos a continuación, los compuestos de la presente invención que se han purificado como estereoisómeros individuales a veces se representan en forma no estereoespecífica pero se identifican usando uno o más de los términos: "diastereómero 1", "diastereómero 2", "isómero 1", "isómero 2", "enantiómero A" y "enantiómero B." En este caso, no se ha determinado la estereoquímica absoluta de cada diastereómero aislado y centro enantiomérico y los términos usados anteriormente se usan para representar cada compuesto estereoquímicamente puro purificado individual.

[0088] Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R tal como se define por las Recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal y solvato de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos de la invención.

[0089] En los Compuestos de Fórmula (I), los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula genérica I. Por ejemplo, diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento de deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como aumentar la semividain vivoo reducir los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los Compuestos enriquecidos isotópicamente de Fórmula (I) se pueden preparar sin experimentación indebida mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en el presente documento usando reactivos y/o productos intermedios enriquecidos isotópicamente apropiados. En una realización, un Compuesto de Fórmula (I) tiene uno o más de sus átomos de hidrógeno reemplazados con deuterio.

[0090] Los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden ser útiles en medicina humana y veterinaria para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto. En una realización, los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden ser inhibidores de la replicación viral del VIH. En una realización específica, los compuestos heterocíclicos tetracíclicos son inhibidores del VIH-1. Por consiguiente, los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden ser útiles para tratar infecciones por VIH y SIDA. Según la invención, los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden administrarse a un sujeto que necesita tratamiento o prevención de la infección por VIH.

[0091] Los compuestos de Fórmula (I)

[0092] La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos tetracíclicos de Fórmula (I):

[0095]

[0097] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

[0098] en la que:

[0099] R1 es CHR2-O-C(O)-Y-R3;

[0100] Y es un enlace u -O-;

[0101] R<2>es hidrógeno o alquilo C1-C6;

[0102] R<3>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, (CH2)x-O-alquilo C1-C6y (CH2)x-NR<4>R<5>, en donde dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y etoxi;

[0103] R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

[0104] R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

[0105] x es un número entero de uno a cuatro.

[0106] Según las presentes reivindicaciones, R1 es CHR2-O-C(O)-Y-R3. En algunos ejemplos (no reivindicados en el presente documento), R1 es alquilo C(O)-C1-C10. En algunos ejemplos (no reivindicados en el presente documento), R1 es c Hr<2>-O-P(O)(Oh )2. En algunos ejemplos (no reivindicados en el presente documento), R1 es

[0109]

[0111] En una realización, R1 se selecciona de:

[0114]

[0116] En una clase de la realización, R1 es

[0119]

[0121] En algunos ejemplos (no reivindicados en el presente documento), R1 se selecciona de:

[0124]

[0126] En una realización de la invención, R2 es hidrógeno o metilo. En una clase de la realización, R2 es hidrógeno. En otra clase de la realización, R2 es metilo.

[0127] En una realización de la invención, R<3>es alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y etoxi. En otra realización de la invención, R<3>es (CH2)x-O-alquilo (CH2VO -C1-C6. En otra realización de la invención, R<3>es (CH2)x-NR<4>R<5>. En una realización de la invención, R<4>es metilo.

[0128] En una realización de la invención, R<5>es metilo.

[0129] En una realización de la invención, Y es -O-. En otra realización de la invención, Y es un enlace.

[0130] En una realización de la invención, x es uno. En otra realización de la invención, x es dos. En otra realización de la invención, x es tres. En una realización de la invención, x es cuatro.

[0131] En otra realización, los compuestos de fórmula (I) están en forma sustancialmente purificada.

[0132] Debe entenderse que cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente puede combinarse con una o más realizaciones independientes.

[0133] Otras realizaciones de la presente invención incluyen lo siguiente:

[0134] (a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de Fórmula (I), y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0135] (b) La composición farmacéutica de (a), que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales contra el VIH, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.

[0136] (c) La composición farmacéutica de (b), en la que el agente antiviral contra el VIH es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en INTI del VIH (inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos) y INNTR de VIH (inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos).

[0137] (d) Una combinación farmacéutica que es (i) un Compuesto de la Fórmula (I) y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales contra el VIH, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos; en la que el Compuesto de la Fórmula (I) y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que hace que la combinación sea eficaz para inhibir la replicación del VIH, o para tratar la infección por VIH y/o reducir la probabilidad o gravedad de los síntomas de la infección por VIH.

[0138] (e) La combinación de (d), en la que el agente antiviral contra el VIH es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en INTI del VIH (inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos) y INNTR de VIH (inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos).

[0139] Las realizaciones adicionales de la presente invención incluyen lo siguiente:

[0140] (<l>) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de un Compuesto de Fórmula (I), y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0141] (m) La composición farmacéutica de (1), que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales contra el VIH, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.

[0142] (n) La composición farmacéutica de (m), en la que el agente antiviral contra el VIH es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en INTI del VIH (inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos) y INNTR de VIH (inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos).

[0143] (o) Una combinación farmacéutica que es (i) una sal farmacéuticamente aceptable de un Compuesto de la Fórmula (I) y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales contra el VIH, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos; en la que una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto de la Fórmula (I) y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que hace que la combinación sea eficaz para inhibir la replicación del VIH, o para tratar la infección por VIH y/o reducir la probabilidad o gravedad de los síntomas de la infección por VIH.

[0144] (p) La combinación de (o), en la que el agente antiviral contra el VIH es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en INTI del VIH (inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos) y INNTR de VIH (inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos).

[0145] Las realizaciones adicionales de la presente invención incluyen lo siguiente:

[0146] (w) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0147] (x) La composición farmacéutica de (w), que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales contra el VIH, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.

[0148] (y) La composición farmacéutica de (x), en la que el agente antiviral contra el VIH es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en INTI del VIH (inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos) y INNTR de VIH (inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos).

[0149] (z) Una combinación farmacéutica que es (i) un Compuesto de la Fórmula (I) y (ii) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales contra el VIH, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos; en la que el Compuesto de la Fórmula (I) y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que hace que la combinación sea eficaz para inhibir la replicación del VIH, o para tratar la infección por VIH y/o reducir la probabilidad o gravedad de los síntomas de la infección por VIH.

[0150] (aa) La combinación de (z), en la que el agente antiviral del VIH es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de INNTR del VIH.

[0151] La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención para su uso (i) en, (ii) como un medicamento para, o (iii) en la preparación de un medicamento para: (a) medicamento; (b) inhibir la replicación del VIH o (c) tratar la infección por VIH y/o reducir la probabilidad o gravedad de los síntomas de la infección por VIH. En estos usos, los compuestos de la presente invención pueden emplearse opcionalmente en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados de agentes antivirales contra el VIH, agentes antiinfecciosos e inmunomoduladores.

[0152] Las realizaciones adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones y métodos expuestos en (a)-(gg) anteriormente y los usos expuestos en el párrafo anterior, en los que el compuesto de la presente invención empleado en el mismo es un compuesto de una de las realizaciones, aspectos, clases, subclases o características de los compuestos descritos anteriormente. En todas estas realizaciones, el compuesto puede usarse opcionalmente en forma de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable según sea apropiado. Debe entenderse además que las realizaciones de composiciones y métodos proporcionados como (a) a (gg) anteriores se entiende que incluyen todas las realizaciones de los compuestos, incluyendo tales realizaciones como resultado de combinaciones de realizaciones.

[0153] Los ejemplos no limitativos de los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos1-8como se expone en los ejemplos a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0154] Métodos para preparar los compuestos de fórmula (I)

[0155] Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida conocidos o preparados fácilmente, siguiendo métodos conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los métodos útiles para preparar los Compuestos de Fórmula (I) se exponen en los Ejemplos a continuación y se generalizan en los Esquemas a continuación. Las rutas sintéticas alternativas y las estructuras análogas resultarán evidentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

[0156] Las abreviaturas y acrónimos empleados en el presente documento incluyen los siguientes:

[0158]

[0159]

[0162] Procedimientos generales

[0164] Los materiales de partida y los productos intermedios se adquieren o se preparan usando procedimientos conocidos, o como se ilustra de otro modo. La ruta general aplicada a la síntesis de compuestos de Fórmula I se describe en los Esquemas que siguen. En algunos casos, el orden de realización de las etapas de reacción en los esquemas puede variarse para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados.

[0166] Las reacciones sensibles a la humedad o al aire se realizaron bajo nitrógeno o argón usando disolventes y reactivos anhidros. El progreso de las reacciones se determinó mediante o bien cromatografía de capa fina (CCF) analítica realizada generalmente con placas de CCF pre-recubiertas de E. Merck, gel de sílice 60F-254, espesor de capa de 0,25 mm o bien cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC/EM).

[0168] Típicamente, el sistema analítico de LC-EM usado consistía en una plataforma Waters ZQ™con ionización por electropulverización en modo de detección de iones positivos con un Waters Acquity™Ultra Performance LC con automuestreador. La columna era comúnmente una Waters Acquity UPLC®BEH C18 1,0 x 50 mm, 1,7ym.La velocidad de flujo fue de 1 ^l/min y el volumen de inyección fue de 1o yL. La detección UV estaba en el intervalo de 210-400 nm. La fase móvil consistió en disolvente A (agua más T<f>A al 0,05%) y disolvente B (MeCN más TFA al 0,05%) con un gradiente de disolvente A al 100% durante 0,7 min cambiando a disolvente B al 100% durante 3,75 min, mantenido durante 1,1 min, después volviendo a disolvente A al 100% durante 0,2 min.

[0170] Las purificaciones de HPLC preparativa generalmente se realizaron usando un sistema no guiado por masas. Por lo general, se realizaron en un sistema UV Teledyne Isco ACCQPrep HP150 configurado con ELSD, Recolección activada por UV (254 y 215 NM) y ELSD, y una columna XBridge™C-18 de 5 micrómetros OBD™, 30 mm (id) x 250 mm. Las fases móviles consistieron en mezclas de acetonitrilo (10-100%) en agua que contenía TFA al 0,1%. Las velocidades de flujo se mantuvieron a 50 ml/min, el volumen de inyección osciló entre 1500-8000yLy el intervalo de detección UV fue de 210-400 nm. Los gradientes de fase móvil se optimizaron para los compuestos individuales. La cromatografía ultrarrápida se realizó generalmente usando un aparato ISCO CombiFlash®Rf o un Isco CombiFlash®Companion XL en gel de sílice (32-63 |<j>M, tamaño de poro de 60 Á) en cartuchos RediSep®High Performance Gold preenvasados del tamaño indicado. Se adquirieron espectros de<1>H-RMN en espectrómetros de 500 MHz en disoluciones de CDCh a menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos se informaron en partes por millón (ppm). Se usó tetrametilsilano (TMS) como referencia interna en disoluciones de CDsCl, y se usó el pico de CH3OH residual o TMS como referencia interna en disoluciones de CD3OD. Las constantes de acoplamiento (J) se notificaron en hercios (Hz).

[0172] En los ejemplos también se describen varios métodos para preparar los compuestos de esta invención. Los materiales de partida y los productos intermedios se compraron comercialmente de fuentes de catálogo comunes o se elaboraron usando procedimientos conocidos, o como se ilustra de otro modo.

[0174] Preparación del Producto Intermedio

[0177]

[0181]

[0182] Etapa 1:

[0184] Carbonato de yodometil(4-nitrofenilo) (PRODUCTO INTERMEDIO A)

[0187]

[0190] A una disolución de carbonato de dorometil(4-nitrofenilo) (10,0 g, 43,2 mmol) en acetona (43,2 ml) se le añadió yoduro de sodio (9,7 g, 64,8 mmol) a 25 °C. La disolución se agitó a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y después se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (150 mL) y se lavó con una disolución saturada de tiosulfato de sodio (50 mL). Después, la fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró produciendo carbonato de yodometil(4-nitrofenilo) (PRODUCTO INTERMEDIO A). Este material se llevó adelante sin purificación.

[0192] Preparación de Ejemplos

[0194] Ejemplo 1

[0197]

[0200] (2-Metoxietil)carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencM)carbamoN)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11 b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo

[0203]

[0206] A una mezcla de (11aS,11bR)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-3-carboxamida(Compuesto A)(10,0 g, 22,33 mmol) y carbonato de clorometilo y 2-metoxietilo (5,65 g, 33,5 mmol) en acetonitrilo (112 ml) se le añadieron carbonato de potasio (9,26 g, 67 mmol), yoduro de potasio (11,12 g, 67 mmol) y 18-corona-6(1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano) (0,59 g, 2,23 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C hasta que la reacción se consideró completa por LC-E<m>(5 horas). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM (200 ml) y MeCN (100 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La mezcla se filtró lavando con DCM (200 ml) y el filtrado se concentró. El residuo se recogió de nuevo en DCM (500 mL) y se filtró. El filtrado se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida (330 g de RediSep Rf Gold; MeOH al 0-10% en DCM en 60 minutos; el filtrado (DCM) se cargó mediante una bomba para el sistema CombiFlash Companion XL y luego se ejecutó en gradiente en el sistema CombiFlash Rf) y las fracciones puras se concentraron produciendo (2-metoxietil)carbonato de (((11aS,11bR-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo(Ejemplo 1).A continuación, el material se cristalizó en IPA al 100%. 1H-RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 10,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 9,0 Hz, 4H), 7,02 (td, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 5,91 - 5,84 (m, 2H), 4,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 4,65 (qd, J = 15,5, 5,9 Hz, 2H), 4,48 (ddd, J = 10,8, 6,9, 3,3 Hz, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 11,6, 4,8 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 19,2, 8,9 Hz, 1H), 3,93 (td, J = 12,4, 2,5 Hz, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 1H), 3,10 (td, J = 12,9, 2,9 Hz, 1H), 2,46 - 2,25 (m, 2H), 2,04 m, 1H), 1,54 (d, J = 13,9 Hz, 1H). LR-EM (M+H)+: 580,3.

[0208] Ejemplo 2

[0211]

[0214] Etapa 1:

[0216] (4-Nitrofenil)carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencM)carbamoN)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11 b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo

[0219]

[0222] A una mezcla de (11aS,11bR)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd] indolizin-3-carboxamida(Compuesto A)(7,5 g, 16,8 mmol) y carbonato de yodometil(4-nitrofenilo)(PRODUCTO INTERMEDIO A)(10,8 g, 33,5 mmol) en acetonitrilo (120 mL) se le añadió carbonato de potasio (8,0 g, 57,8 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM (120 mL) y se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La mezcla se filtró lavando con DCM (100 mL) y el filtrado se concentró. El residuo se recogió de nuevo en DCM (20 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida (330 g de RediSep Rf Gold; MeOH al 0-10% en DCM en 35 minutos; sistema CombiFlash Rf; DP eluye MeOH a ~4%). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron produciendo (4-nitrofenil) carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11 b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo. LR-EM (M+H)+: 643,3.

[0224] Etapa 2:

[0226] (2-(2-Metoxietoxi)etil)carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo

[0229]

[0232] A una disolución de (4-nitrofenil) carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo (6,5 g, 10,1 mmol) en DCM (25,3 ml) se le añadió 2-(2-metoxietoxi)etan-1-ol (11,9 ml, 101 mmol) seguido de DMAP (0,25 g, 2,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida (330 g de RediSep Rf Gold; mezcla de EtOAc/EtOH 3:1 al 30-100% en hexanos durante 50 minutos; sistema CombiFlash Rf). Parte del Compuesto A original coeluye con el producto deseado 2. Las fracciones que contenían el compuesto 2 se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvió en DMSO y se volvió a purificar mediante cromatografía de fase inversa preparativa (columna Waters XBridge™ OBD™ de 5 micrómetros 30x250 mm C18; 200-275 mg por inyección; MeCN al 20-80%/agua con modificador de TFA al 0,1 % durante 27 minutos). Las fracciones puras se neutralizaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, se extrajeron con DCM y se concentraron produciendo (2-(2-metoxietoxi)etil)carbonato de (((11aS,11 bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11boctahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4] pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo(Ejemplo 2).A continuación, el material se cristalizó en heptano/acetato de isopropilo 1:1 (300 mg/ml). 1H-RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 510,87 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,85 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 13,1, 4,3 Hz, 1H), 4,59-4,70 (m, 2H), 4,52 (ddd, J = 10,7, 7,0, 3,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 11,6, 4,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 19,1, 9,1 Hz, 1H), 3,93 (td, J = 12,4, 2,2 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 5,5, 3,6 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 2,27­ 2,43 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,55 (d, J = 13,7 Hz, 1H). LR-EM (M+H)+: 624,3.

[0234] Ejemplo 3

[0237]

[0240] Etapa 1:

[0242] 2,2,2-Trifluoroacetato de (3-(dimetilamino)propil)carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo

[0245]

[0248] A una disolución de (4-nitrofenil)carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo (1,09 g, 1,70 mmol) en DCM (8,5 ml) se le añadió 3-(dimetilamino)propan-1-ol (2,97 ml, 25,4 mmol) seguido de DMAP (21 mg, 0,17 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (LC-EM muestra que la reacción casi se completó después de 3 h). La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en DMF y se purificó directamente mediante cromatografía preparativa de fase inversa (columna Phenomenex Luna 5 micrómetros 50x250mm C18; 2 inyecciones; MeCN al 5-70%/agua con modificador TFA al 0,1% durante 30 minutos). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a presión reducida (destilación azeotrópica con MeCN) produciendo 2,2,2-trifluoroacetato de (3-(dimetilamino)propil)carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11 b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo. LR-EM (M+H)+: 607,4.

[0250] Etapa 2:

[0252]

[0253]

[0256] Clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoN)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,l0,11a,11b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo

[0259]

[0262] A una disolución de 2,2,2-trifluoroacetato de (3-(dimetilamino)propil)carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11 b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4]pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo (960 mg, 1,33 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió una disolución 4 N de HCl en dioxano (4,24 ml, 16,95 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se concentró, se redisolvió en MeOH (5 ml) y se concentró de nuevo y se secó a vacío produciendo clorhidrato de (3-(dimetilamino)propil)carbonato de (((11aS,11bR)-3-((3-cloro-2-fluorobencil)carbamoil)-4,6-dioxo-1,2,4,6,9,10,11a,11b-octahidro-8H-[1,3]oxazino[2',3':3,4] pirazino[2,1,6-cd]indolizin-5-il)oxi)metilo(Ejemplo 3).1H-RMN (500 MHz, Metanol-d4) 57,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,74 - 4,59 (m, 4H), 4,36 - 4,25 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 11,4, 4,6 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,89 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 2,90 (d, J = 15,6 Hz, 6H), 2,39 - 2,30 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 1H), 1,60 (d, J = 13,4 Hz, 1H). LR-EM (M+H)+: 607,4.

[0264] Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon de manera análoga a la descrita para el Ejemplo 1 anterior usando materiales de partida apropiados.

[0266] Estudios de farmacocinética en perros

[0268] Se usaron perros Beagle macho (Marshall Farms) para los estudios farmacocinéticos. Los estudios se realizaron bajo un protocolo aprobado por el WP-IACUC (Declaración de Procedimiento Animal n.° 2018-600787-MAR). Después del ayuno durante la noche, a los perros se les administró por vía oral el compuesto A a 10 mg/kg y 25 mg/kg o uno de los profármacos respectivos a la dosis equivalente a 10 mg/kg y 25 mg/kg del compuesto A formulado como una suspensión en metilcelulosa al 0,5% con lauril sulfato de sodio al 0,25% o Tween 80 al 10% - HCl 5 mM. El alimento se devolvió a las 4 horas después de la dosificación. Se extrajo sangre (0,5 mL) antes de la dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48, 72, 96 y 168 horas después de la dosificación en tubos de recolección recubiertos con EDTA que contenían 25 ^L de disolución de diclorvos 2 mM en agua. Los tubos se mantuvieron fríos antes de la recogida de sangre y durante la separación del plasma. El plasma se separó por centrifugación (2 minutos a 10000 g). Las muestras de plasma se congelaron inmediatamente y se mantuvieron a -70 °C hasta el análisis por LC-EM/EM.

[0270] Parámetros farmacocinéticos medios [± DE] para los compuestos después de la administración oral a perros Beagle en ayunas a una dosis equivalente a 10 mg/kg del Compuesto A.

[0272]

[0275] Parámetros farmacocinéticos medios [± DE] para los compuestos después de la administración oral a perros Beagle en ayunas a una dosis equivalente a 25 mg/kg del Compuesto A.

[0277]

[0280] Como se muestra anteriormente, los Compuestos1y6,que son compuestos representativos de la presente invención, muestran un aumento en la absorción frente a su metabolito, el Compuesto A.

[0282] Tratamiento o prevención de la infección por VIH

[0284] Los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden ser útiles en la inhibición del VIH, la inhibición de la integrasa del VIH, el tratamiento de la infección por VIH y/o la reducción de la probabilidad o gravedad de los síntomas de la infección por VIH y la inhibición de la replicación viral del VIH y/o la producción viral del VIH en un sistema basado en células. Por ejemplo, los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden ser útiles en el tratamiento de la infección por VIH después de la sospecha de exposición previa al VIH por medios tales como transfusión de sangre, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazo accidental con una aguja o exposición a la sangre del sujeto durante la cirugía u otros procedimientos médicos.

[0286] Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona métodos para tratar la infección por VIH en un sujeto, comprendiendo los métodos administrar al sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización específica, la cantidad administrada es eficaz para tratar o prevenir la infección por VIH en el sujeto. En otra realización específica, la cantidad administrada es eficaz para inhibir la replicación viral del VIH y/o la producción viral en el sujeto. En una realización, la infección por VIH ha progresado a SIDA.

[0288] Los compuestos heterocíclicos tetracíclicos también son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de detección de compuestos antivirales. Por ejemplo, los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden ser útiles para identificar líneas celulares de VIH resistentes que albergan mutaciones, que son excelentes herramientas de cribado para compuestos antivirales más potentes. Además, los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden ser útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros antivirales a la integrasa del VIH.

[0289] Las composiciones y combinaciones de la presente invención pueden ser útiles para tratar a un sujeto que padece una infección relacionada con cualquier genotipo de VIH.

[0291] Terapia de combinación

[0293] En otra realización, los presentes métodos para tratar o prevenir la infección por VIH pueden comprender además la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales que no son compuestos heterocíclicos tetracíclicos.

[0295] En una realización, el agente terapéutico adicional es un agente antiviral.

[0297] En otra realización, el agente terapéutico adicional es un agente inmunomodulador, tal como un agente inmunosupresor.

[0299] Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona métodos para tratar una infección viral en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto: (i) al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico (que puede incluir dos o más compuestos heterocíclicos tetracíclicos diferentes), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) al menos un agente terapéutico adicional que es distinto de un compuesto heterocíclico tetracíclico, en el que las cantidades administradas son juntas eficaces para tratar o prevenir una infección viral.

[0301] Cuando se administra una terapia de combinación de la invención a un sujeto, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, concurrentemente, juntos, simultáneamente y similares. Las cantidades de los diversos activos en tal terapia de combinación pueden ser diferentes cantidades (diferentes cantidades de dosificación) o las mismas cantidades (mismas cantidades de dosificación). Por lo tanto, con fines ilustrativos no limitativos, un compuesto heterocíclico tetracíclico y un agente terapéutico adicional pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una única unidad de dosificación(porejemplo,una cápsula, un comprimido y similares).

[0303] En una realización, al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico se administra durante un tiempo en el que el/los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) ejercen su efecto profiláctico o terapéutico, oviceversa.

[0305] En otra realización, al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico y el/los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) se administran en dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para tratar una infección viral.

[0307] En otra realización, al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico y el/los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) se administran en dosis inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para tratar una infección viral.

[0309] En aún otra realización, al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico y el/los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) actúan sinérgicamente y se administran en dosis inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para tratar una infección viral.

[0311] En una realización, al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico y el/los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) están presentes en la misma composición. En una realización, esta composición es adecuada para administración oral. En otra realización, esta composición es adecuada para administración intravenosa. En otra realización, esta composición es adecuada para administración subcutánea. En todavía otra realización, esta composición es adecuada para administración parenteral.

[0313] Las infecciones virales y los trastornos relacionados con virus que se pueden tratar o prevenir usando los métodos de terapia de combinación de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los enumerados anteriormente.

[0314] En una realización, la infección viral es la infección por VIH.

[0316] En otra realización, la infección viral es el SIDA.

[0318] El al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico y el/los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica puede permitir el uso de dosis más bajas de uno o más agentes y/o la administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosis más baja o una administración menos frecuente de uno o más agentes pueden reducir la toxicidad de la terapia sin reducir la eficacia de la terapia.

[0320] En una realización, la administración de al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico y el/los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) pueden inhibir la resistencia de una infección viral a estos agentes.

[0321] Tal como se indicó anteriormente, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I con uno o más agentes anti-VIH. Un "agente anti-VIH" es cualquier agente que es directa o indirectamente eficaz en la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH u otra enzima requerida para la replicación o infección por VIH, el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH, y/o el tratamiento, profilaxis o retraso en la aparición o progresión del SIDA. Se entiende que un agente anti-VIH es eficaz para tratar, prevenir o retrasar el inicio o la progresión de la infección por VIH o SIDA y/o enfermedades o afecciones derivadas de los mismos o asociadas con los mismos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse de manera eficaz, ya sea en períodos de exposición previa y/o exposición posterior, en combinación con cantidades eficaces de uno o más agentes anti-VIH seleccionados de agentes antivirales contra el VIH, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas útiles para tratar la infección por VIH o el SIDA. Los antivirales contra el VIH adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los enumerados en la Tabla A de la siguiente manera:

[0323] Tabla A

[0325]

[0326]

[0328] En una realización, uno o más fármacos anti-VIH se seleccionan de lamivudina, abacavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, emtricitabina, tenofovir, rilpivirina, doravirina, EFdA y lopinavir.

[0329] En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con lamivudina.

[0330] En aún otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con atazanavir.

[0331] En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con darunavir.

[0332] En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con rilpivirina.

[0333] En una realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con lamivudina y abacavir.

[0334] En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con islatravir.

[0335] En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con emtricitabina y tenofovir.

[0336] En aún otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con doravirina.

[0337] En aún otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con doravirina, lamivudina y tenofovir DF.

[0338] En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con ritonavir y lopinavir.

[0339] En una realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con abacavir y lamivudina.

[0340] En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con lopinavir y ritonavir.

[0341] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un portador farmacéuticamente aceptable; y (iii) uno o más agentes anti-VIH adicionales seleccionados entre lamivudina, abacavir, ritonavir, islatravir, doravirina y lopinavir, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en el que las cantidades presentes de los componentes (i) y (iii) son juntos eficaces para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o para el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA en el sujeto que lo necesita.

[0342] En otra realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o para el tratamiento, la profilaxis o el retraso en la aparición o la progresión del SIDA en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) uno o más agentes anti-VIH adicionales seleccionados de lamivudina, abacavir, ritonavir, islatravir, doravirina y lopinavir, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las cantidades administradas de los componentes (i) y (ii) son juntas eficaces para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o para el tratamiento, la profilaxis o el retraso en la aparición o la progresión del SIDA en el sujeto que lo necesita.

[0343] Se entiende que el alcance de las combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes anti-VIH no se limita a los antivirales contra el VIH enumerados en la Tabla A, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento o la profilaxis del SIDA. Los agentes antivirales contra el VIH y otros agentes se emplearán típicamente en estas combinaciones en sus intervalos de dosificación y regímenes convencionales como se informa en la técnica, incluyendo, por ejemplo, las dosificaciones descritas en Physicians 'Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57a edición (2003), la 58a edición (2004), la 59a edición (2005), y similares. Los intervalos de dosificación para un compuesto de la invención en estas combinaciones son los mismos que los expuestos anteriormente.

[0344] Las dosis y el régimen de dosificación de los otros agentes usados en las terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o la prevención de la infección por VIH pueden determinarse por el médico encargado, teniendo en consideración las dosis y el régimen de dosificación aprobados en el prospecto; la edad, el sexo y la salud general del sujeto; y el tipo y la gravedad de la infección viral o enfermedad o trastorno relacionado. Cuando se administran en combinación, el/los compuesto(s) heterocíclico(s) tetracíclico(s) y el /los otro(s) agente(s) pueden administrarse simultáneamente(es decir,en la misma composición o en composiciones independientes una justo después de la otra) o secuencialmente. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se administran en diferentes programas de dosificación,por ejemplo,un componente se administra una vez al día y otro componente se administra cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas son diferentes,por ejemplo,una es un comprimido y otra es una cápsula. Por lo tanto, es ventajoso un kit que comprenda las formas farmacéuticas independientes.

[0346] Composiciones y administración

[0348] Cuando se administran a un sujeto, los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden administrarse como un componente de una composición que comprende un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico y un portador farmacéuticamente aceptable. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los principios activos se administrarán típicamente en mezcla con materiales portadores adecuados seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista,es decir, comprimidos orales,cápsulas (ya sea cargadas de sólidos, cargadas de semisólidos o cargadas de líquidos), polvos para la constitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente de fármaco activo puede combinarse con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 95 por ciento de la composición de la invención. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.

[0350] Además, cuando se desee o necesite, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes pueden mencionarse para su uso en estas formas de dosificación, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. También pueden incluirse agentes edulcorantes y aromatizantes y conservantes cuando sea apropiado.

[0352] Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones y pueden incluir agua o disoluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral.

[0354] Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir disoluciones para administración intranasal.

[0356] También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones.

[0358] Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el principio activo se dispersa homogéneamente en ella mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, por lo tanto, se solidifica.

[0360] Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación controlada por velocidad de uno cualquiera o más de los componentes o principios activos para optimizar los efectos terapéuticos,es decir,actividad antiviral y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos en capas que contienen capas de velocidades de desintegración variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y conformadas en forma de comprimido o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.

[0362] En una realización, el uno o más compuestos heterocíclicos tetracíclicos se administran por vía oral.

[0364] En otra realización, el uno o más compuestos heterocíclicos tetracíclicos se administran por vía intravenosa.

[0365] En una realización, una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades eficaces de los componentes activos.

[0367] Las composiciones pueden prepararse según los métodos de mezclado, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y las presentes composiciones pueden contener, en una realización, desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 99% del/de los compuesto(s) heterocíclico(s) tetracíclico(s) en peso o volumen. En diversas realizaciones, las presentes composiciones pueden contener, en una realización, desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 70% o desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 60% del/ de los compuesto(s) heterocíclico(s) tetracíclico(s) en peso o volumen.

[0369] Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse por vía oral en un intervalo de dosificación de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo, ser humano) al día en una sola dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal por día por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación es de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por día por vía oral en dosis únicas o divididas. Para administración oral, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 500 miligramos del principio activo, en particular 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto que se va a tratar. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el huésped sometido a terapia.

[0371] Por comodidad, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea.

[0372] En una realización, la dosificación diaria se administra en una porción. En otra realización, la dosificación diaria total se administra en dos dosis divididas durante un periodo de 24 horas. En otra realización, la dosificación diaria total se administra en tres dosis divididas durante un periodo de 24 horas. En

otra realización, la dosificación diaria total se administra en cuatro dosis divididas durante un periodo de 24 horas.

[0374] Las dosificaciones unitarias de los compuestos heterocíclicos tetracíclicos pueden administrarse a frecuencias variables. En una realización, una dosificación unitaria de un compuesto heterocíclico tetracíclico puede administrarse una vez al día. En otra realización, se puede administrar una dosificación unitaria de un compuesto heterocíclico tetracíclico dos veces a la semana. En otra realización, se puede administrar una dosificación unitaria de un compuesto heterocíclico tetracíclico una vez a la semana. En aún otra realización, se puede administrar una dosificación unitaria de un compuesto heterocíclico tetracíclico una vez cada dos semanas. En otra realización, una dosificación unitaria de un compuesto heterocíclico tetracíclico puede administrarse una vez al mes. En aún otra realización, una dosificación unitaria de un compuesto heterocíclico tetracíclico puede administrarse una vez cada dos meses. En otra realización, se puede administrar una dosificación unitaria de un compuesto heterocíclico tetracíclico una vez cada 3 meses. En una realización adicional, se puede administrar una dosificación unitaria de un compuesto heterocíclico tetracíclico una vez cada 6 meses. En otra realización, una dosificación unitaria de un compuesto heterocíclico tetracíclico puede administrarse una vez al año.

[0376] La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos heterocíclicos tetracíclicos se regularán según el criterio del médico tratante teniendo en cuenta factores tales como la edad, el estado y el tamaño del sujeto, así como la gravedad de los síntomas que se están tratando. Las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales, seleccionados de los enumerados anteriormente en el presente documento.

[0378] Kits

[0380] En un aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

[0382] En otro aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto heterocíclico tetracíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos un agente terapéutico adicional enumerado anteriormente, en el que las cantidades de los dos o más principios activos dan como resultado un efecto terapéutico deseado. En una realización, el uno o más compuestos heterocíclicos tetracíclicos y el uno o más agentes terapéuticos adicionales se proporcionan en el mismo recipiente.

[0383] En una realización, el uno o más compuestos heterocíclicos tetracíclicos y el uno o más agentes terapéuticos adicionales se proporcionan en recipientes independientes.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES

1. Compuesto que tiene la fórmula (I):

en la que:

R<1>es CHR<2>-O-C(O)-Y-R<3>;

Y es un enlace u -O-;

R<2>es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R<3>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, (CH2)x-O-alquilo C1-C6y (CH2)x-NR<4>R<5>, en donde dicho grupo alquilo C1-C6puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y etoxi;

R<4>es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R<5>es hidrógeno o alquilo C1-C6;

x es un número entero de uno a cuatro;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es O, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R<2>es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R<3>es alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi y etoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R<3>es (CH2)x-O-alquilo C1-C6y x es dos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R<3>es (CH2)x-NR<4>R<5>; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R<4>es metilo y R<5>es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R<1>se selecciona de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para el tratamiento de infección por VIH o para el tratamiento, profilaxis o retraso en la aparición o progresión del SIDA en un sujeto que lo necesite.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la preparación de un medicamento para la inhibición de la integrasa del VIH, para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH, o para el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA en un sujeto que lo necesite.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la terapia.

15. Composición según la reivindicación 11, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en raltegravir, lamivudina, abacavir, ritonavir, dolutegravir, arunavir, atazanavir, emtricitabina, tenofovir, elvitegravir, rilpivirina, lopinavir, doravirina e islatravir.

16. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 12, en el que el método comprende además administrar al sujeto uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en raltegravir, lamivudina, abacavir, ritonavir, dolutegravir, arunavir, atazanavir, emtricitabina, tenofovir, elvitegravir, rilpivirina, lopinavir, doravirina e islatravir.