ES3036562T3 - Crystalline forms of pyrimidino diazepine derivative - Google Patents

Crystalline forms of pyrimidino diazepine derivative

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ES3036562T3 ES20758303T ES20758303T ES3036562T3 ES 3036562 T3 ES3036562 T3 ES 3036562T3 ES 20758303 T ES20758303 T ES 20758303T ES 20758303 T ES20758303 T ES 20758303T ES 3036562 T3 ES3036562 T3 ES 3036562T3
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Julian Northen
Chris Atherton
John Mykytiuk
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de un derivado de pirimidodiazepina que presenta una excelente actividad antitumoral. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene dichas formas cristalinas como principio activo y a su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades. La invención también se refiere a un proceso para la preparación de las formas cristalinas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de derivado de pirimidino diazepina
La presente invención se refiere a formas cristalinas de un derivado de pirimido-diazepina. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichas formas cristalinas como principio activo, y al uso de las mismas en la prevención o el tratamiento de enfermedades. La invención se refiere además a un proceso para preparar las formas cristalinas.
Antecedentes de la invención
Las cinasas similares a polo son una familia de serina-treonina cinasas que son reguladores críticos de la progresión del ciclo celular y de las respuestas al daño del ADN (Petronczkiet al., Curr Opin Cell Biol.Diciembre de 2008; 20(6):650-60). p LK1 se sobreexpresa con frecuencia en el cáncer y su nivel se correlaciona con la agresividad y tiene valor pronóstico para predecir el resultado (Kanajiet al. Oncology.2006; 70(2):126-33). La proliferación de células cancerosas se bloqueain vitroein vivomediante inhibidores de PLK1 de molécula pequeña y ARNip/antisentido de PLK1 (Spankuchet al., Oncogene,23 de agosto de 2007; 26(39):5793-807). Los inhibidores de PLK1 provocan la detención mitótica y la posterior inducción de la apoptosis. Debido a la función central de PLK1 en la mitosis y la división celular, las células normales de proliferación rápida también se ven afectadas por los inhibidores de PLK1. Como resultado, los inhibidores de PLK1 clínicos han mostrado ventanas terapéuticas estrechas y han demostrado provocar una toxicidad hemática significativa (Schoffskiet al., Eur J Cáncer,enero de 2012; 48(2):179-86). La identificación de marcadores de selección de pacientes/tumores y de pautas de tratamiento que amplíen la ventana terapéutica es fundamental para el éxito del desarrollo de estos agentes. Se ha demostrado que TP53 mutante puede ser uno de dichos marcadores predictivos de la sensibilidad hacia los inhibidores de PLK1 (Degenhardtet al., Clin Cancer Res.15 de enero de 2010; 16(2):384-9).
En la solicitud de patente internacional WO 2004/067000, a nombre de Cyclacel Limited, se describen inhibidores de PLK1 de benzotiazol-3-óxido de molécula pequeña y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos. Además, también se ha demostrado que una serie de moléculas de pirimido-diazepinona inhiben PLK1 potente y selectivamente (véase la solicitud de patente internacional WO 2009/040556; Cyclacel Limited), demostrando una fuerte actividad antiproliferativain vitroein vivo.
El Compuesto (I), también conocido como 4-((9'-ciclopentil-5'-metil-6-oxo-5',6',8',9-tetrahidroespiro-[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin]-2'-il)amino)-3-metoxi-N-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)benzamida o 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6-oxo-5',6',8',9-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[4,5-b][1,4]diazepina]-2'-ilamino)-N((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)-3-metoxibenzamida, se desveló por primera vez en el documento WO 2009/040556 y tiene la estructura que se muestra a continuación:
Los estudios han demostrado que el compuesto (I) es un inhibidor potente de la cinasa 1 similar a polo (PLK1), haciéndolo de este modo terapéuticamente útil en el tratamiento de una gama de trastornos proliferativos (incluyendo, pero sin limitación, cáncer, leucemia, linfoma, glomerulonefritis, artritis reumatoide y psoriasis, trastornos de origen inmunitario e inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y de origen autoinmunitario, trastornos renales y trastornos víricos.
Las diferentes formas en estado sólido (incluyendo las formas solvatadas) de un principio activo farmacéutico pueden poseer diferentes propiedades. Dichas variaciones en las propiedades de diferentes formas en estado sólido y solvatos pueden proporcionar una base para la mejora de la formulación, por ejemplo, al facilitar mejores características de procesamiento o manipulación, mejorar el perfil de disolución o mejorar la estabilidad (estabilidad polimórfica así como química) y la vida útil. Estas variaciones en las propiedades de diferentes formas en estado sólido también pueden proporcionar mejoras a la forma farmacéutica final, por ejemplo, si estas sirven para mejorar la biodisponibilidad. Las diferentes formas en estado sólido y solvatos de un principio activo farmacéutico también pueden dar lugar a una diversidad de polimorfos o formas cristalinas, lo que a su vez puede proporcionar oportunidades adicionales para usar variaciones en las propiedades y características de un principio activo farmacéutico sólido para proporcionar un producto mejorado.
El descubrimiento de nuevas formas en estado sólido y solvatos de un producto farmacéutico puede proporcionar materiales que tengan propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manipulación, facilidad de procesamiento, estabilidad en almacenamiento y facilidad de purificación, o en formas cristalinas intermedias deseables que faciliten la conversión en otras formas polimórficas. Las nuevas formas polimórficas y solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil también pueden proporcionar la oportunidad de mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico (perfil de disolución, biodisponibilidad, etc.). Esto amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para la optimización de la formulación, por ejemplo, al proporcionar un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, un hábito cristalino diferente, una mayor cristalinidad o estabilidad polimórfica que pueda ofrecer mejores características de procesamiento o manipulación, un perfil de disolución mejorado o una vida útil mejorada. Al menos por estas razones, existe la necesidad de diferentes formas en estado sólido del compuesto (I).
La presente invención busca proporcionar formas cristalinas del compuesto (I). En particular, la invención busca proporcionar formas cristalinas que conserven la actividad farmacológica deseada del compuesto. Más específicamente, pero no exclusivamente, la presente invención busca proporcionar formas cristalinas del compuesto (I) que presenten uno o más propiedades mejoradas con respecto a la forma amorfa.
Declaración de la invención
La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas y se refiere a formas en estado sólido del compuesto (I), particularmente, a formas de sal del compuesto (I).
Un primer aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I):
en donde dicho compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, o un cocristal, en donde la forma cristalina es una sal monohidrato de monoclorhidrato.
Las formas cristalinas de la invención normalmente muestran una o más propiedades mejoradas con respecto a la forma amorfa. Las propiedades adecuadas incluyen, por ejemplo, mejor estabilidad en el almacenamiento, facilidad de manipulación mejorada (fluidez, compresibilidad, estabilidad), purificación más fácil, perfil de higroscopia mejorado y aumento a escala sintético más fácil.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una o más formas cristalinas de acuerdo con la presente invención como principio activo y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a una o más formas cristalinas de acuerdo con la presente invención para su uso en medicina.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a una o más formas cristalinas de acuerdo con la presente invención para su uso en la prevención o el tratamiento de trastornos proliferativos, trastornos de origen inmunitario e inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y de origen autoinmunitario, trastornos renales y trastornos víricos.
Un quinto aspecto de la invención se refiere a procesos para preparar formas cristalinas de acuerdo con la presente invención.
Un sexto aspecto se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo dicho proceso mezclar una o más formas cristalinas de acuerdo con la invención con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona formas en estado sólido del compuesto (I) y sales del mismo de acuerdo con la presente invención, para su uso en la preparación de otras formas en estado sólido del compuesto (I) y/o cocristales y/o sales del compuesto (I), y formas en estado sólido de los mismos.
La presente invención también proporciona el uso de una o más formas cristalinas de acuerdo con la presente invención en la preparación de otra forma en estado sólido del compuesto (I) o sal del mismo o cocristal del mismo.
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar otra forma en estado sólido del compuesto (I) o sal o cocristal del mismo, comprendiendo dicho proceso preparar una forma cristalina de acuerdo con la invención y convertirla en otra forma en estado sólido del compuesto (I) o sal o cocristal del mismo.
La presente invención también se refiere al uso de una o más formas cristalinas de acuerdo con la presente invención en la preparación de una composición farmacéutica.
La presente invención también se refiere a una o más formas cristalinas de acuerdo con la presente invención para su uso en la preparación de una composición farmacéutica.
Descripción detallada
El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Un compuesto individual, como el compuesto (I), puede dar lugar a una diversidad de polimorfos que tengan distintas estructuras de cristal y propiedades físicas, como el punto de fusión, los comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos mediante análisis termogravimétrico, "TGA", por sus siglas en inglés, o calorimetría diferencial de barrido, "DSC", por sus siglas en inglés), el patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD, por sus siglas en inglés), la identificación de absorción de infrarrojos, la identificación de absorción de Raman y el espectro de RMN (13C) en estado sólido. Pueden usarse una o más de estas técnicas para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.
En particular, las formas cristalinas de la invención pueden caracterizarse mediante una gama de técnicas analíticas diferentes, incluyendo difracción de polvo de rayos X y calorimetría diferencial de barrido. En la sección de Ejemplos adjunta se exponen detalles adicionales sobre estas técnicas y equipos. Preferentemente, la caracterización por XRPD se realiza usando un difractómetro PANalytical usando radiación CuKa (45 kV, 40 mA). Como se usan en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, los picos de XRPD publicados en el presente documento se miden opcionalmente usando radiación CuKa, A = 1,5418 A. Los valores de XRPD se proporcionan en grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
Las formas en estado sólido del compuesto (I) y las sales del mismo de acuerdo con la presente invención pueden tener propiedades ventajosas seleccionadas de al menos una de: pureza química o polimórfica, fluidez, solubilidad, humectabilidad, higroscopia baja, contenido bajo de disolventes (por ejemplo, agua), velocidad de disolución, biodisponibilidad, morfología o hábito cristalino, estabilidad, tal como estabilidad química, así como estabilidad térmica y mecánica, con respecto a la conversión polimórfica, estabilidad hacia la deshidratación y/o estabilidad en almacenamiento, un menor grado de higroscopia, contenido bajo de disolventes residuales y características ventajosas de procesamiento y manipulación tales como compresibilidad o densidad aparente.
En el presente documento puede hacerse referencia a una forma cristalina como que está caracterizada por datos gráficos "como se muestra en" o "sustancialmente de acuerdo con" una Figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X de polvo y curvas de DSC. Como se sabe bien en la técnica, los datos gráficos proporcionan potencialmente información técnica adicional para definir adicionalmente la forma en estado sólido respectiva (una denominada "huella"), que no puede describirse necesariamente mediante la referencia a valores numéricos o posiciones de pico solos. El experto en la materia comprendería que dichas representaciones gráficas de los datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas de los picos y posiciones de los picos debido a factores tales como variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y la pureza de las muestras. No obstante, el experto en la materia sería capaz de comparar fácilmente los datos gráficos en las Figuras del presente documento con los datos gráficos generados para una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos caracterizan la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes. Se entenderá, por lo tanto, que una forma cristalina del compuesto (I) a la que se hace referencia en el presente documento como que se caracteriza por datos gráficos "como se muestran en" una Figura, incluye cualesquier formas cristalinas del compuesto (I) caracterizadas con los datos gráficos que tiene dichas pequeñas variaciones, que son bien conocidas por el experto en la materia, en comparación con la Figura.
En el presente documento puede hacerse referencia a una forma en estado sólido (o polimorfo) como polimórficamente pura o como sustancialmente libre de cualesquier otras formas en estado sólido (o polimórficas). Como se usa en el presente documento en este contexto, se entenderá que la expresión "sustancialmente libre de cualesquier otras formas" significa que la forma en estado sólido contiene aproximadamente el 20 % o menos, aproximadamente el 10 % o menos, aproximadamente el 5 % o menos, aproximadamente el 2 % o menos, aproximadamente el 1 % o menos o el 0 % de cualesquier otras formas cristalinas de esa sal en particular del compuesto (I) como se mide, por ejemplo, mediante XRPD. Por lo tanto, se entendería que la forma en estado sólido de una sal particular del compuesto (I) descrita en el presente documento como sustancialmente libre de cualesquiera otras formas en estado sólido de dicha sal contiene más de aproximadamente el 80 % (p/p), más de aproximadamente el 90 % (en p/p), más de aproximadamente el 95 % (en p/p), más de aproximadamente el 98 % (en p/p), más de aproximadamente el 99 % (p/p) o el 100 % de la forma en estado sólido objeto. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" o la expresión "forma solvatada" se refieren a un cristal que tiene asociadas una o más moléculas de disolvente en el mismo como parte inherente de la estructura cristalina. El disolvente en un solvato puede estar presente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Preferentemente, el solvato o forma solvatada es el hidrato, más preferentemente el monohidrato.
Como se usa en el presente documento, el término "aislado" en referencia a las formas en estado sólido del compuesto (I) y las sales del mismo corresponde a una forma en estado sólido que está físicamente separada de la mezcla de reacción en la que se forma.
Como se usa en el presente documento, el término "anhidro" en referencia a las formas en estado sólido del compuesto (I) y las sales del mismo corresponde a una forma en estado sólido que no contiene agua cristalina (u otros disolventes) en una cantidad estequiométrica definida dentro del cristal. Normalmente, una forma "anhidra" no contiene más del 1 % (p/p) ni de agua ni de disolventes orgánicos, como se mide, por ejemplo, mediante TGA.
Como se usa en el presente documento, "temperatura ambiente" significa a una temperatura cercana o a la misma temperatura que el espacio circundante (por ejemplo, sala o campana extractora) en el que se ubica la muestra. Normalmente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C, más preferentemente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C.
Como se usa a lo largo de todo el documento, el término "enfriamiento/enfriado" se refiere a la reducción de la temperatura, por ejemplo, de una mezcla de reacción. El término incluye métodos activos (por ejemplo, someter la mezcla de reacción a condiciones de enfriamiento, tales como sumergir el recipiente de reacción en un baño de enfriamiento), y métodos pasivos, por ejemplo, dejar que la mezcla de reacción se enfríe (por ejemplo, a temperatura ambiente) retirando la fuente de calor.
En general, pueden producirse diferentes formas cristalinas plurales (polimorfos) del mismo compuesto variando las condiciones de cristalización utilizadas. Estas diferentes formas cristalinas tienen diferentes estructuras tridimensionales y diferentes propiedades fisicoquímicas. Sin embargo, la existencia de polimorfos es inherentemente impredecible y los cálculos teóricos para predecir polimorfos son extremadamente poco fiables, prediciéndose muchos más polimorfos que los que pueden aislarse en la práctica.
La presente divulgación se refiere a la forma cristalina de diversas sales, hidratos y/o cocristales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I). En particular, la presente invención se refiere a formas cristalinas de la sal monohidrato de monocloruro del compuesto (I).
En una realización preferida, la invención se refiere a formas cristalinas que son cocristales o sales formadas por la interacción (o reacción) del compuesto (I) con ácido clorhídrico.
En una realización preferida, la forma cristalina es un cocristal. Como se usa en el presente documento, el término "cocristal" se refiere a un material cristalino compuesto por dos o más moléculas diferentes, una de las cuales es un principio activo farmacéutico (PAF) y una de las cuales es un formador de cocristales ("coformador"), en una relación estequiométrica definida dentro de la misma red cristalina que están asociadas por enlaces no iónicos y no covalentes (véase la definición enFDA Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry,Febrero de 2018). Como se usa en el presente documento, un "conformador" es un componente que interactúa de forma no iónica con el PAF en la red cristalina, que no es un disolvente (incluyendo el agua) y normalmente no es volátil. Los cocristales farmacéuticos han proporcionado oportunidades para la ingeniería de formas en estado sólido más allá de las formas en estado sólido convencionales de un PAF, tales como sales y polimorfos. Los cocristales pueden adaptarse para potenciar la biodisponibilidad y la estabilidad de los fármacos, y para potenciar la procesabilidad de los PAF durante la fabricación de medicamentos.
Los cocristales se distinguen de las sales porque, a diferencia de las sales, los componentes que coexisten en la red de cocristalina con una estequiometría definida interactúan de forma no iónica. Además, los cocristales difieren de los polimorfos, que se definen como que incluyen 1) formas cristalinas monocomponentes que tienen diferentes disposiciones o conformaciones de las moléculas en la red cristalina, 2) formas amorfas y 3) fases multicomponentes tales como formas de solvato e hidrato. En cambio, los cocristales son más parecidos a los solvatos, en el sentido de que ambos contienen más de un componente en la red. Desde la perspectiva de la química física, los cocristales pueden considerarse un caso especial de solvatos e hidratos, en donde el segundo componente, el coformador, no es un disolvente (incluyendo el agua) y normalmente no es volátil.
El experto en la materia comprenderá que el hecho de que el compuesto (I) forme una sal o un cocristal con un ácido particular dependerá en última instancia de los valores de pKa relativos. En términos generales, si el PAF (compuesto (I)) y su coformador tienen un ApKa (pKa (ácido conjugado de la base) - pKa (ácido)) > 1, se producirá una importante transferencia de protones que dará como resultado la ionización y la posible formación de una sal en lugar de un cocristal. Por otro lado, si el PAF y su coformador tienen un ApKa (pKa (ácido conjugado de la base) - pKa (ácido)) < 1, habrá una transferencia de protones menos que sustancial. Si se cumple este criterio, la entidad PAF-coformador se clasifica generalmente como un cocristal.
La presente invención abarca formas cristalinas de la sal monohidrato de monoclorhidrato del compuesto (I). Las formas cristalinas de las sales maleato, L-malato, succinato, p-toluenosulfonato y bromhidrato del compuesto (I) no son de acuerdo con la presente invención, pero se describen en el presente documento por ser útiles para comprender dicha invención.
Cuando las formas cristalinas del compuesto (I) se dejan en reposo de manera que queden abiertas a la atmósfera o se mezclan con agua o un disolvente, pueden absorber agua o un disolvente para formar un hidrato o un solvato. La presente invención abarca estos hidratos y solvatos, así como las formas anhidras/no solvatadas.
El compuesto (I) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 2009/040556, como se ilustra mediante los Esquemas 1-3 de la sección de Ejemplos adjunta.
En una realización preferida, las formas cristalinas de la invención pueden obtenerse a partir de una solución sobresaturada. La solución sobresaturada puede prepararse mediante la disolución de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) en un disolvente apropiado, el ajuste opcional del pH de dicha solución, la concentración de dicha solución, el enfriamiento de dicha solución, la adición de un disolvente en el que la sal del compuesto (I) es ligeramente soluble a una solución de la sal del compuesto (I) en un disolvente en el que el compuesto (I) es fácilmente soluble.
En una realización preferida, la forma de sal cristalina se prepara en una sola etapa mezclando una solución o suspensión del compuesto (I) con una solución del contraion apropiado (por ejemplo, HCl) y cristalizando el producto de las mismas.
En una realización preferida, la forma de sal cristalina se prepara en una sola etapa tratando una solución o suspensión del compuesto (I) en forma de base libre con el contraion apropiado (por ejemplo, HCl) y cristalizando el producto de los mismos. Preferentemente, el contraion está en forma de una solución, más preferentemente, una solución que comprende etanol o una mezcla de etanol/THF. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) está en forma de una solución o suspensión que comprende etanol. Preferentemente, el contraion está en forma de una solución, más preferentemente, en etanol o en una mezcla de etanol/THF. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) está en forma de una solución o suspensión en etanol. Más preferentemente, el etanol se usa en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 ml, o de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 ml, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 9 ml por gramo de compuesto (I).
Preferentemente, la mezcla se calienta y después se enfría de manera controlada, por etapas, a la temperatura ambiente, preferentemente con agitación. En una realización preferida, el proceso comprende añadir un antidisolvente (preferentemente, acetato de etilo) para facilitar la cristalización. Preferentemente, el antidisolvente se añade antes o durante el proceso de enfriamiento.
En una realización preferida, la solución o suspensión del compuesto (I) se calienta a una temperatura de al menos aproximadamente 70 °C, más preferentemente, al menos aproximadamente 75 °C, más preferentemente, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 85 °C. Preferentemente, la solución o suspensión del compuesto (I) se calienta a esta temperatura durante al menos 30 minutos, preferentemente, al menos 1 hora. Preferentemente, la solución o suspensión después se enfría a una temperatura de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 75 °C. Preferentemente, se añade la misma la solución de contraion a la misma y la mezcla resultante se mantiene de 65 °C a aproximadamente 75 °C durante al menos 10 minutos, más preferentemente, al menos 30 minutos. Preferentemente, la mezcla después se enfría a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C. Preferentemente, la mezcla se mantiene a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C durante al menos 2 horas, preferentemente al menos 4 horas, más preferentemente al menos 6 horas, más preferentemente al menos 8 horas, incluso más preferentemente al menos 12 horas. En una realización preferida, la mezcla se enfría adicionalmente a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 °C. Preferentemente, la suspensión resultante se filtra, se lava y se seca.
En otra realización preferida, la solución o suspensión del compuesto (I) se calienta a una temperatura de al menos aproximadamente 70 °C, más preferentemente, al menos aproximadamente 75 °C, más preferentemente, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 85 °C. Preferentemente, la solución o suspensión del compuesto (I) se calienta a esta temperatura durante al menos 30 minutos, preferentemente, al menos 1 hora. Después se añade el contraion a la misma. Preferentemente, la mezcla después se enfría a una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, más preferentemente, aproximadamente 60 °C. Preferentemente, la mezcla se mantiene a esta temperatura (de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, más preferentemente, aproximadamente 60 °C) durante al menos 1 hora, más preferentemente al menos 2 horas, incluso más preferentemente, aproximadamente 2 horas. Preferentemente, la mezcla después se enfría adicionalmente a una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 45 °C, más preferentemente, aproximadamente 40 °C. Preferentemente, la mezcla se mantiene a esta temperatura (de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 45 °C, más preferentemente, aproximadamente 40 °C) durante al menos 1 hora, más preferentemente al menos 2 horas, incluso más preferentemente, aproximadamente 2 horas. Preferentemente, la mezcla después se enfría a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C. Preferentemente, la mezcla se mantiene a esta temperatura (de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C) durante al menos 2 horas, preferentemente al menos 4 horas, más preferentemente al menos 6 horas, más preferentemente al menos 8 horas, incluso más preferentemente al menos 12 horas. En una realización preferida, la mezcla después se enfría adicionalmente a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 °C. Preferentemente, la suspensión resultante se filtra, se lava y se seca.
En otra realización preferida, una suspensión de un sólido cristalino o amorfo de la sal del compuesto (I) en un disolvente apropiado se convierte en una suspensión y después se agita para transformarla en una forma cristalina alternativa. Esto se conoce como transformación mediada por disolvente.
En otra realización preferida, la precipitación de los cristales tiene lugar espontáneamente en el recipiente de reacción o puede iniciarse o acelerarse mediante la adición de una semilla cristalina, mediante estimulación mecánica tal como mediante el uso de ondas ultrasónicas, o arañando el interior del recipiente de reacción.
La temperatura de cristalización es normalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 °C, preferentemente de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 75 °C.
Los cristales precipitados pueden recogerse mediante métodos de filtración, centrifugación o decantación. Los cristales aislados pueden lavarse con un disolvente apropiado.
Los cristales aislados se secan normalmente a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 °C, preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 °C, hasta que el peso de los cristales sea constante, si es necesario, en presencia de un agente desecante tal como gel de sílice o cloruro de calcio y opcionalmente a presión reducida (por ejemplo, de 1 Pa (10 |_ibar) a 5000 Pa (50 mbar)).
Los cristales secos pueden absorber agua en condiciones de humedad relativa de aproximadamente el 20 al 90 % a temperaturas de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 °C, preferentemente una humedad relativa de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 80 % a temperaturas de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 °C, hasta que el peso de la forma cristalina se vuelva constante.
Los cristales obtenidos de acuerdo con la invención pueden purificarse adicionalmente mediante recristalización o purificación en suspensión.
La recristalización puede realizarse mediante técnicas conocidas por los expertos en la materia, que incluyen los siguientes métodos:
(1) Método de enfriamiento: la sal del compuesto (I) se disuelve en un disolvente caliente y la solución resultante se enfría;
(2) Método de concentración: una solución de la sal del compuesto (I) se concentra;
(3) Método de precipitación: un disolvente en el que la sal del compuesto (I) es ligeramente soluble se añade a una solución de la sal del compuesto (I) en un disolvente en el que la sal del compuesto (I) es fácilmente soluble.
La purificación en suspensión normalmente comprende agitar una suspensión de la sal del compuesto (I) en un disolvente apropiado.
Los disolventes empleados en la preparación de las formas de sal cristalina del compuesto (I) incluyen disolventes de clase 2 de la ICH o preferentemente de clase 3. Por ejemplo, ésteres tales como acetato de
etilo, alcoholes tales como etanol, cetonas tales como metil etil cetona, éteres tales como metil ferc-butil éter,
alcanos tales como heptano, y agua. Estos disolventes pueden usarse individualmente o como mezclas. Los disolventes preferidos incluyen IMS, acetonitrilo, tetralina, cumeno, 3-metil-1-butanol, etanol, metanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, agua, heptano, TBME, THF, MEK, metil
isobutil cetona, nPrOH y nBuOAc y mezclas de los mismos.
La presente invención abarca formas cristalinas individuales como se han definido anteriormente, y mezclas
de las mismas con una o más de otras formas cristalinas.
Sal clorhidrato cristalina
En la presente invención, la forma cristalina del compuesto (I) es una sal monohidrato de monoclorhidrato.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X
que tiene dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 5,57 ± 0,2, 6,19 ± 0,2, 7,97
0,2, 8,32 ± 0,2, 10,48 ± 0,2, 10,72 ± 0,2, 11,83 ± 0,2, 12,53 ± 0,2, 12,74 ± 0,2, 13,34 ± 0,2, 13,86 ± 0,2, 14,69
± 0,2, 15,62 ± 0,2, 16,02 ± 0,2, 16,75 ± 0,2, 17,02 ± 0,2, 17,42 ± 0,2, 18,19 ± 0,2, 18,81 ± 0,2, 19,08 ± 0 ± 0,2, 19,83 ± 0,2, 20,15 ± 0,2, 20,55 ± 0,2, 21,12 ± 0,2, 22,82 ± 0,2, 23,78 ± 0,2, 24,68 ± 0,2, 25,10 ± 0 ± 0,2, 25,86 ± 0,2, 26,86 ± 0,2, 27,92 ± 0,2, 28,53 ± 0,2, 28,92 ± 0,2, 29,71 ± 0,2, 30,80 ± 0,2, 31,56 ± 0 ± 0,2, 32,98 ± 0,2 y 34,13 ± 0,2.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener dos de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más, cuatro o más, cinco o más, o seis
o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20....40 o más de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres
de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización
más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 8,32 ± 0,2, 10,48 ± 0,2, 11,83
± 0,2, 12,53 ± 0,2, 16,02 ± 0,2, 16,75 ± 0,2, 18,19 ± 0,2, 18,81 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 20,55 ± 0,2 y 25,70 ± 0,2. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7, 8, 9 o 10 de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X en el que las posiciones de los picos sustancialmente concuerdan con las posiciones de los picos del patrón mostrado en la Figura 25 o como se enumera en la Tabla 1. Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro, cinco o seis picos de difracción como se muestra en la Figura 25 o como se enumera en la Tabla 1.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 265 °C y aproximadamente 275 °C, más preferentemente entre aproximadamente 268 °C y aproximadamente 273 °C.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con el que se muestra en la Figura 4.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por:
(a) un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 5,57 ± 0,2, 6,19 ± 0,2, 7,97 ± 0,2, 8,32 0,2, 10,48 ± 0,2, 10,72 ± 0,2, 11,83 ±
0,2, 12,53 ± 0,2, 12,74 ± 0,2, 13,34 ± 0,2, 13,86 ± 0,2, 14,69 ± 0,2, 15,62 ± 0,2, 16,02 ± 0,2, 16,75 ± 0,2,
17,02 ± 0,2, 17,42 ± 0,2, 18,19 ± 0,2, 18,81 ± 0,2, 19,08 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 19,83 ± 0,2, 20,15 ± 0,2, 20,55
± 0,2, 21,12 ± 0,2, 22,82 ± 0,2, 23,78 ± 0,2, 24,68 ± 0,2, 25,10 ± 0,2, 25,70 ± 0,2, 25,86 ± 0,2, 26,86 ± 0,2,
27,92 ± 0,2, 28,53 ± 0,2, 28,92 ± 0,2, 29,71 ± 0,2, 30,80 0,2, 31,56 ± 0,2, 32,38 ± 0,2, 32,98 ± 0,2 y 34,13 ± 0,2, o un patrón de difracción de polvo de rayos X en el que las posiciones de los picos son como se muestran en la Figura 25; y/o
(b) un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 265 °C y aproximadamente 275 °C, más preferentemente entre aproximadamente 268 °C y aproximadamente 273 °C, o un trazado de calorimetría diferencial de barrido como se muestra en la Figura 4.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por (a) y (b) anteriores.
Ventajosamente, la sal monohidrato de monoclorhidrato cristalina/cocristal del compuesto (I) como se define en el presente documento es sólo ligeramente higroscópica (como se define por la clasificación de la Tabla 9; Clasificación de higroscopia adoptada de la Ph. Eur. y Sihorkaret al., Pharmaceutical Dev. & Technol.(2013), 18(2), 348-358).
En una realización preferida, la forma cristalina se aísla. En una realización preferida, la forma cristalina puede aislarse mediante cristalización.
En una realización, la forma cristalina está sustancialmente libre de cualesquier otras formas.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) que es una sal clorhidrato y que contiene no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el 5 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o aproximadamente el 0 % de cualesquier otras formas cristalinas de la sal clorhidrato del compuesto (I), por ejemplo, como se mide mediante XRPD.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) que es una sal monohidrato de monoclorhidrato y que contiene no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el 5 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o aproximadamente el 0 % de cualesquier otras formas cristalinas de la sal monohidrato de monoclorhidrato del compuesto (I), por ejemplo, como se mide mediante XRPD.
En una realización preferida, la forma cristalina de la sal clorhidrato del compuesto (I) se obtiene mediante un método de enfriamiento.
En una realización preferida, la invención se refiere a un proceso para preparar la sal clorhidrato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal clorhidrato en una solución de etanol o una mezcla etanol/THF.
En una realización preferida, la invención se refiere a un proceso para preparar la sal clorhidrato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso tratar una solución o suspensión del compuesto (I) en forma de base libre con HCl, y cristalizar el producto a partir de los mismos. Preferentemente, se usan de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,2 equivalentes de HCl con respecto al compuesto de fórmula (I). Preferentemente, el HCl está en forma de una solución, más preferentemente, que comprende etanol o una mezcla de etanol/THF. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) está en forma de una solución o suspensión que comprende etanol. En una realización preferida, el proceso comprende añadir un antidisolvente (preferentemente, acetato de etilo) para facilitar la cristalización. Preferentemente, el proceso comprende calentar la mezcla, seguido de un enfriamiento por etapas, como se ha establecido anteriormente en la descripción detallada.
Más preferentemente, la invención se refiere a un proceso para preparar una forma cristalina de la sal clorhidrato del compuesto (I), comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla que comprende el compuesto (I) y etanol, y calentar dicha mezcla a una temperatura de al menos aproximadamente 70 °C;
(ii) preparar una solución de ácido clorhídrico en etanol o etanol/THF, y cargarla a la mezcla formada en la etapa (i);
(iii) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a temperatura ambiente por etapas; y
(iv) aislar la forma cristalina de la mezcla.
En una realización preferida, puede añadirse EtOAc como antidisolvente antes de la etapa de enfriamiento. Ventajosamente, esto puede aumentar el rendimiento. Un antidisolvente es un disolvente en el que el compuesto es insoluble o poco soluble. El uso de un antidisolvente reduce la solubilidad del soluto en la solución e induce la cristalización.
Más preferentemente, la etapa (iii) comprende:
(a) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a aproximadamente 60 °C con agitación y mantener a aproximadamente 60 °C durante al menos 1 hora;
(b) enfriar la mezcla de la etapa (a) a aproximadamente 40 °C con agitación y mantener a aproximadamente 40 °C durante al menos 1 hora; y
(c) enfriar la mezcla de la etapa (b) a temperatura ambiente y agitar a temperatura ambiente durante al menos 12 horas.
Preferentemente, el proceso comprende calentar una mezcla del compuesto (I) en etanol a al menos aproximadamente 75 °C, preparar una solución de contraion (por ejemplo, HCl) en etanol o mezcla de etanol/THF y cargarla a la solución en etanol del compuesto (I), enfriar de manera gradual a temperatura ambiente con agitación de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 60 °C y mantener durante al menos 2 horas, enfriar a aproximadamente 40 °C y mantener durante al menos 2 horas, y después enfriar a temperatura ambiente y agitar durante al menos 18 horas.
Preferentemente, el sólido se aísla por filtración, más preferentemente filtración al vacío. Preferentemente, el sólido aislado se seca al vacío, preferentemente durante al menos 12 horas o al menos 24 horas, a una temperatura de al menos 40 °C, más preferentemente, al menos el 50 °C.
Otro aspecto de la invención se refiere a un producto obtenible por, u obtenido por, el proceso anterior.
Sal malato (no de acuerdo con la presente invención)
En una realización preferida, la forma cristalina es un cocristal o sal formado por la interacción (o reacción) del compuesto (I) con ácido L-málico.
En una realización preferida, la forma cristalina es una sal malato del compuesto (I), más preferentemente, una sal L-malato. Preferentemente, la relación de L-malato con respecto al compuesto (I) es de 2:1, es decir, una molécula del compuesto (I) con respecto a dos moléculas de ácido L-málico.
En una realización preferida, la forma cristalina es anhidra.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 4,48 ± 0,2, 5,57 ± 0,2, 5,89 ± 0,2, 7,64 ± 0,2, 9,02 ± 0,2, 9,95 ± 0,2, 10,20 ± 0,2, 10,90 ± 0,2, 12,20 ± 0,2, 12,81 ± 0,2, 13,47 ± 0,2, 14,15 ± 0,2, 14,69 ± 0,2, 14,95 ± 0,2, 15,67 ± 0,2, 16,06 ± 0,2, 17,91 ± 0,2, 18,56 ± 0,2, 19,25 ± 0,2, 20,15 ± 0,2, 20,65 ± 0,2, 21,35 ± 0,2, 21,94 ± 0,2, 22,85 ± 0,2, 24,07 ± 0,2, 24,28 ± 0,2, 24,98 ± 0,2, 25,63 ± 0,2, 26,82 ± 0,2, 27,70 ± 0,2, 29,25 ± 0,2, 30,24 ± 0,2, 31,28 ± 0,2, 32,16 ± 0,2, 33,03 ± 0,2 y 34,47 ± 0,2.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más, cuatro o más, cinco o más, o seis o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20....35 o más de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener dos de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 14,69 ± 0,2, 14,95 ± 0,2, 16,06 ± 0,2, 17,91 ± 0,2, 18,56 ± 0,2, 19,25 ± 0,2, 20,15 ± 0,2, 21,94 ± 0,2, 24,07 ± 0,2 y 24,28 ± 0,2. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7, 8, 9 o 10 de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X en el que las posiciones de los picos sustancialmente concuerdan con las posiciones de los picos del patrón mostrado en la Figura 26 o como se enumera en la Tabla 2. Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro, cinco o seis picos de difracción como se muestra en la Figura 26 o como se enumera en la Tabla 2.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 185 °C y aproximadamente 190 °C y un segundo pico más amplio a aproximadamente 220 °C. Preferentemente, el pico endotérmico máximo está a una temperatura de entre aproximadamente 186 °C y aproximadamente 189 °C, más preferentemente aproximadamente 188 °C.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con el que se muestra en la Figura 6.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por:
(a) un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene uno o más picos de difracción con valores 2[theta] seleccionados de 4,48 ± 0,2, 5,57 ± 0,2, 5,89 ± 0,2, 7,64 ± 0,2, 9,02 ± 0,2, 9,95 ± 0,2, 10,20 ± 0,2, 10,90 ±
0,2, 12,20 ± 0,2, 12,81 ± 0,2, 13,47 ± 0,2, 14,15 ± 0,2, 14,69 ± 0,2, 14,95 ± 0,2, 15,67 ± 0,2, 16,06 ± 0,2,
17,91 ± 0,2, 18,56 ± 0,2, 19,25 ± 0,2, 20,15 ± 0,2, 20,65 ± 0,2, 21,35 ± 0,2, 21,94 ± 0,2, 22,85 ± 0,2, 24,07
± 0,2, 24,28 ± 0,2, 24,98 ± 0,2, 25,63 ± 0,2, 26,82 ± 0,2, 27,70 ± 0,2, 29,25 ± 0,2, 30,24 ± 0,2, 31,28 ± 0,2,
32,16 ± 0,2, 33,03 ± 0,2 y 34,47 ± 0,2, o un patrón de difracción de polvo de rayos X en el que las posiciones de los picos son como se muestran en la Figura 26; y/o
(b) un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 185 °C y aproximadamente 190 °C y un segundo pico más amplio a aproximadamente 220 °C, o un trazado de calorimetría diferencial de barrido como se muestra en la Figura 6.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por (a) y (b) anteriores.
Ventajosamente, la sal L-malato cristalina/cocristal del compuesto (I) como se define en el presente documento es sólo ligeramente higroscópica (como se define por la clasificación de la Tabla 9; Clasificación de higroscopia adoptada de la Ph. Eur. y Sihorkaret al., Pharmaceutical Dev. & Technol.(2013), 18(2), 348-358).
En una realización preferida, la forma cristalina se aísla. En una realización preferida, la forma cristalina puede aislarse mediante cristalización.
En una realización, la forma cristalina está sustancialmente libre de cualesquier otras formas.
Un aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) que es una sal L-malato y que contiene no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el 5 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o aproximadamente el 0 % de cualesquier otras formas cristalinas de la sal L-malato del compuesto (I), por ejemplo, como se mide mediante XRPD.
En una realización preferida, la forma cristalina de la sal L-malato del compuesto (I) se obtiene mediante un método de enfriamiento.
En una realización preferida, en el presente documento se describe un proceso para preparar la sal L-malato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso tratar una solución o suspensión del compuesto (I) en forma de base libre con ácido L-málico y cristalizar el producto de los mismos. Preferentemente, se usan de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,2, o aproximadamente 2,2 equivalentes de ácido L-málico con respecto al compuesto de fórmula (I). Preferentemente, el ácido L-málico está en forma de una solución, más preferentemente, que comprende etanol o una mezcla de etanol/THF. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) está en forma de una solución o suspensión que comprende etanol. En una realización preferida, el proceso comprende añadir un antidisolvente (preferentemente, acetato de etilo) para facilitar la cristalización. Preferentemente, el proceso comprende calentar la mezcla, seguido de un enfriamiento por etapas, como se ha establecido anteriormente en la descripción detallada.
En una realización preferida, en el presente documento se describe un proceso para preparar la sal L-malato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal L-malato en una solución de etanol o una mezcla etanol/THF.
Más preferentemente, en el presente documento se describe un proceso para preparar una forma cristalina de la sal L-malato del compuesto (I), comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla que comprende el compuesto (I) y etanol, y calentar dicha mezcla a una temperatura de al menos aproximadamente 70 °C;
(ii) preparar una solución de ácido L-málico en etanol o etanol/THF, y cargarla a la mezcla formada en la etapa (i);
(iii) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a temperatura ambiente por etapas; y
(iv) aislar la forma cristalina de la mezcla.
Más preferentemente, la etapa (iii) comprende:
(a) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a aproximadamente 60 °C con agitación y mantener a aproximadamente 60 °C durante al menos 1 hora;
(b) enfriar la mezcla de la etapa (iii) a aproximadamente 40 °C con agitación y mantener a aproximadamente 40 °C durante al menos 1 hora; y
(c) enfriar la mezcla de la etapa (iv) a temperatura ambiente y agitar a temperatura ambiente durante al menos 12 horas.
Preferentemente, las condiciones de enfriamiento son como se han definido anteriormente para la sal clorhidrato (más específicamente, la sal monohidrato de monoclorhidrato).
Preferentemente, el sólido se aísla por filtración, más preferentemente filtración al vacío. Preferentemente, el sólido aislado se seca al vacío, preferentemente durante al menos 12 horas o al menos 24 horas, a una temperatura de al menos 40 °C, más preferentemente, al menos el 50 °C.
Otro aspecto se refiere a un producto obtenible por, u obtenido por, el proceso anterior.
Sal succinato (no de acuerdo con la presente invención)
En una realización preferida, la forma cristalina es un cocristal o sal formado por la interacción (o reacción) del compuesto (I) con ácido succínico.
En una realización preferida, la forma cristalina es una sal succinato del compuesto (I). Preferentemente, la relación de succinato con respecto al compuesto (I) es de 2:1, es decir, una molécula del compuesto (I) con respecto a dos moléculas de ácido succínico.
En una realización preferida, la forma cristalina es anhidra.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 3,16 ± 0,2, 5,47 ± 0,2, 9,01 ± 0,2, 10,10 ± 0,2, 11,45 ± 0,2, 12,12 ± 0,2, 12,94 ± 0,2, 13,17 ± 0,2, 14,19 ± 0,2, 14,43 ± 0,2, 14,67 ± 0,2, 15,08 ± 0,2, 15,51 ± 0,2, 15,69 ± 0,2, 16,76 ± 0,2, 17,55 ± 0,2, 17,69 ± 0,2, 18,54 ± 0,2, 18,95 ± 0,2, 19,52 ± 0,2, 19,84 ± 0,2, 20,30 ± 0,2, 20,45 ± 0,2, 21,04 ± 0,2, 21,36 ± 0,2, 21,83 ± 0,2, 22,12 ± 0,2, 22,76 ± 0,2, 23,11 ± 0,2, 23,44 ± 0,2, 23,96 ± 0,2, 24,60 ± 0,2, 24,98 ± 0,2, 25,21 ± 0,2, 25,44 ± 0,2, 25,61 ± 0,2, 25,83 ± 0,2, 26,18 0,2, 26,57 ± 0,2, 26,89 ± 0,2, 27,36 ± 0,2, 27,72 ± 0,2, 28,63 ± 0,2, 29,23 ± 0,2, 29,99 ± 0,2, 30,44 ± 0,2, 30,66 ± 0,2, 31,36 ± 0,2, 31,99 ± 0,2, 32,33 ± 0,2, 32,77 ± 0,2, 33,11 ± 0,2, 33,53 ± 0,2, 34,05 ± 0,2 y 34,50 ± 0,2.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más, cuatro o más, cinco o más, o seis o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20....54 o más de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener dos de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 10,10 ± 0,2, 14,67 ± 0,2,
15,08 ± 0,2, 15,51 ± 0,2, 15,69 ± 0,2, 17,55 ± 0,2, 18,54 ± 0,2, 18,94 ± 0,2, 19,52 ± 0,2 y 21,83 ± 0,2. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7, 8, 9 o 10
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de
rayos X en el que las posiciones de los picos sustancialmente concuerdan con las posiciones de los picos del
patrón mostrado en la Figura 27 o como se enumera en la Tabla 3.
Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro, cinco o seis picos de difracción como
se muestra en la Figura 27 o como se enumera en la Tabla 3.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de
barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotérmico
máximo a una temperatura de entre aproximadamente 185 °C y aproximadamente 190 °C. Preferentemente,
el pico endotérmico máximo está a una temperatura de entre aproximadamente 187 °C y aproximadamente
190 °C, más preferentemente aproximadamente 189 °C.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial
de barrido sustancialmente de acuerdo con el que se muestra en la Figura 10.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por:
(a) un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene dos o más picos de difracción con valores 2[theta] seleccionados de 3,16 ± 0,2, 5,47 ± 0,2, 9,01 ± 0,2, 10,10 ± 0,2, 11,45 ± 0,2, 12,12 ± 0,2, 12,94 ± 0,2, 13,17
± 0,2, 14,19 ± 0,2, 14,43 ± 0,2, 14,67 ± 0,2, 15,08 ± 0,2, 15,51 ± 0,2, 15,69 ± 0,2, 16,76 ± 0,2, 17,55 ± 0,2,
17,69 ± 0,2, 18,54 ± 0,2, 18,95 ± 0,2, 19,52 ± 0,2, 19,84 ± 0,2, 20,30 ± 0,2, 20,45 ± 0,2, 21,04 ± 0,2, 21, ± 0,2, 21,83 0,2, 22,12 ± 0,2, 22,76 ± 0,2, 23,11 ± 0,2, 23,44 ± 0,2, 23,96 ± 0,2, 24,60 ± 0,2, 2 25,21 ± 0,2, 25,44 ± 0,2, 25,61 ± 0,2, 25,83 ± 0,2, 26,18 ± 0,2, 26,57 ± 0,2, 26,89 ± 0,2, 27,36 ± ± 0,2, 28,63 ± 0,2, 29,23 ± 0,2, 29,99 ± 0,2, 30,44 ± 0,2, 30,66 ± 0,2, 31,36 ± 0,2, 31,99 ± 0,2, 3 32,77 ± 0,2, 33,11 ± 0,2, 33,53 ± 0,2, 34,05 ± 0,2 y 34,50 ± 0,2, o un patrón de difracción de polvo de ray X en el que las posiciones de los picos son como se muestran en la Figura 27; y/o
(b) un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C
por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 185 °C
y aproximadamente 190 °C, o un trazado de calorimetría diferencial de barrido como se muestra en la Figura
10.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por (a) y (b) anteriores.
Ventajosamente, la sal succinato cristalina/cocristal del compuesto (I) como se define en el presente documento
es sólo ligeramente higroscópica (como se define por la clasificación de la Tabla 9; Clasificación de higroscopia
adoptada de la Ph. Eur. y Sihorkaret al., Pharmaceutical Dev. & Technol.(2013), 18(2), 348-358).
En una realización preferida, la forma cristalina se aísla. En una realización preferida, la forma cristalina puede
aislarse mediante cristalización.
En una realización, la forma cristalina está sustancialmente libre de cualesquier otras formas.
Un aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) que es una sal succinato y que contiene
no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el
5 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o aproximadamente el 0 % de cualesquier otras formas cristalinas de la sal succinato del compuesto (I), por ejemplo, como se mide mediante
XRPD.
En una realización preferida, la forma cristalina de la sal succinato del compuesto (I) se obtiene mediante un
método de enfriamiento.
En una realización preferida, en el presente documento se describe un proceso para preparar la sal succinato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso tratar una solución o suspensión del compuesto (I) en forma de base libre con ácido succínico y cristalizar el producto de los mismos. Preferentemente, se usan de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,2, o aproximadamente 2,2 equivalentes de ácido succínico con respecto al compuesto de fórmula (I). Preferentemente, el ácido succínico está en forma de una solución, más preferentemente, que comprende etanol o una mezcla de etanol/THF. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) está en forma de una solución o suspensión que comprende etanol. En una realización preferida, el proceso comprende añadir un antidisolvente (preferentemente, acetato de etilo) para facilitar la cristalización. Preferentemente, el proceso comprende calentar la mezcla, seguido de un enfriamiento por etapas, como se ha establecido anteriormente en la descripción detallada.
En una realización preferida, en el presente documento se describe un proceso para preparar la sal succinato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal succinato en una solución de etanol o una mezcla etanol/THF.
Más preferentemente, en el presente documento se describe un proceso para preparar una forma cristalina de la sal succinato del compuesto (I), comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla que comprende el compuesto (I) y etanol, y calentar dicha mezcla a una temperatura de al menos aproximadamente 70 °C;
(ii) preparar una solución de ácido succínico en etanol o etanol/THF, y cargarla a la mezcla formada en la etapa (i);
(iii) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a temperatura ambiente por etapas; y
(iv) aislar la forma cristalina de la mezcla.
Más preferentemente, la etapa (iii) comprende:
(a) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a aproximadamente 60 °C con agitación y mantener a aproximadamente 60 °C durante al menos 1 hora;
(b) enfriar la mezcla de la etapa (iii) a aproximadamente 40 °C con agitación y mantener a aproximadamente 40 °C durante al menos 1 hora; y
(c) enfriar la mezcla de la etapa (iv) a temperatura ambiente y agitar a temperatura ambiente durante al menos 12 horas.
Preferentemente, las condiciones de enfriamiento son como se han definido anteriormente para la sal clorhidrato (más específicamente, la sal monohidrato de monoclorhidrato).
Preferentemente, el sólido se aísla por filtración, más preferentemente filtración al vacío. Preferentemente, el sólido aislado se seca al vacío, preferentemente durante al menos 12 horas o al menos 24 horas, a una temperatura de al menos 40 °C, más preferentemente, al menos el 50 °C.
Otro aspecto se refiere a un producto obtenible por, u obtenido por, el proceso anterior.
Sal maleato (no de acuerdo con la presente invención)
En una realización preferida, la forma cristalina es un cocristal o sal formado por la interacción (o reacción) del compuesto (I) con ácido maleico.
En una realización preferida, la forma cristalina es una sal maleato del compuesto (I). Preferentemente, la relación de maleato con respecto al compuesto (I) es de 2:1, es decir, una molécula del compuesto (I) con respecto a dos moléculas de ácido maleico.
En una realización preferida, la forma cristalina es anhidra.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 4,16 ± 0,2, 5,48 ± 0,2, 7,78 ± 0,2, 9,10 ± 0,2, 9,92 ± 0,2, 10,45 ± 0,2, 10,74 ± 0,2, 11,47 ± 0,2, 12,01 ± 0,2, 12,57 ± 0,2, 13,11 ± 0,2, 14,24 ± 0,2, 14,86 ± 0,2, 15,17 ± 0,2, 15,76 ± 0,2, 16,28 ± 0,2, 16,68 ± 0,2, 17,22 ± 0,2, 17,94 ± 0,2, 18,13 ± 0,2, 18,25 ± 0,2, 18,71 ± 0,2, 19,04 ± 0,2, 19,47 ± 0,2, 19,71 ± 0,2, 20,11 ± 0,2, 20,81 ± 0,2, 21,75 ± 0,2, 21,96 ± 0,2, 22,63 ± 0,2, 23,57 ± 0,2, 24,21 ± 0,2, 24,88 ± 0,2, 25,28 ± 0,2, 25,83 ± 0,2, 26,33 ± 0,2, 26,93 ± 0,2, 27,33 ± 0,2, 27,62 ± 0,2, 28,25 ± 0,2, 29,07 ± 0,2, 30,63 ± 0,2, 31,28 ± 0,2, 31,66 ± 0,2, 31,97 ± 0,2, 32,76 ± 0,2, 33,29 ± 0,2, 33,81 ± 0,2 y 34,31 ± 0,2.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más, cuatro o más, cinco o más, o seis o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20....48 o más de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener dos de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 9,92 ± 0,2, 14,86 ± 0,2, 15,76 ± 0,2, 17,94 ± 0,2, 18,13 ± 0,2, 18,25 ± 0,2, 19,04 ± 0,2, 19,47 ± 0,2, 19,71 ± 0,2 y 24,21 ± 0,2. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7, 8, 9 o 10 de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X en el que las posiciones de los picos sustancialmente concuerdan con las posiciones de los picos del patrón mostrado en la Figura 28 o como se enumera en la Tabla 4. Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro, cinco o seis picos de difracción como se muestra en la Figura 28 o como se enumera en la Tabla 4.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 200 °C y aproximadamente 205 °C. Preferentemente, el pico endotérmico máximo está a una temperatura de entre aproximadamente 202 °C y aproximadamente 205 °C, más preferentemente aproximadamente 204 °C.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con el que se muestra en la Figura 14.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por:
(a) un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene dos o más picos de difracción en valores de
2[theta] seleccionados de 4,16 ± 0,2, 5,48 ± 0,2, 7,78 ± 0,2, 9,10 ± 0,2, 9,92 ± 0,2, 10,45 ± 0,2, 10,74 ± 0,2,
11,47 ± 0,2, 12,01 ± 0,2, 12,57 ± 0,2, 13,11 ± 0,2, 14,24 ± 0,2, 14,86 ± 0,2, 15,17 ± 0,2, 15,76 ± 0,2, ± 0,2, 16,68 ± 0,2, 17,22 ± 0,2, 17,94 ± 0,2, 18,13 ± 0,2, 18,25 ± 0,2, 18,71 ± 0,2, 19,04 ± 0,2, 19,47 19,71 ± 0,2, 20,11 ± 0,2, 20,81 ± 0,2, 21,75 ± 0,2, 21,96 ± 0,2, 22,63 ± 0,2, 23,57 ± 0,2, 24,21 ± 0,2, ± 0,2, 25,28 ± 0,2, 25,83 ± 0,2, 26,33 ± 0,2, 26,93 ± 0,2, 27,33 ± 0,2, 27,62 ± 0,2, 28,25 ± 0,2, 30,63 ± 0,2, 31,28 ± 0,2, 31,66 ± 0,2, 31,97 ± 0,2, 32,76 ± 0,2, 33,29 ± 0,2, 33,81 ± 0,2 y 34,31 ± 0,2, o un
patrón de difracción de polvo de rayos X en el que las posiciones de los picos son como se muestran en la
Figura 28; y/o
(b) un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C
por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 200 °C
y aproximadamente 205 °C, o un trazado de calorimetría diferencial de barrido como se muestra en la Figura
14.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por (a) y (b) anteriores.
Ventajosamente, la sal maleato cristalina/cocristal del compuesto (I) como se define en el presente documento
es sólo ligeramente higroscópica (como se define por la clasificación de la Tabla 9; Clasificación de higroscopia
adoptada de la Ph. Eur. y Sihorkaret al., Pharmaceutical Dev. & Technol.(2013), 18(2), 348-358).
En una realización preferida, la forma cristalina se aísla. En una realización preferida, la forma cristalina puede
aislarse mediante cristalización.
En una realización, la forma cristalina está sustancialmente libre de cualesquier otras formas.
Un aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) que es una sal maleato y que contiene
no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el
5 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o aproximadamente el 0 % de cualesquier otras formas cristalinas de la sal maleato del compuesto (I), por ejemplo, como se mide mediante
XRPD.
En una realización preferida, la forma cristalina de la sal maleato del compuesto (I) se obtiene mediante un
método de enfriamiento.
En una realización preferida, en el presente documento se describe un proceso para preparar la sal maleato
del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso tratar una solución o suspensión del compuesto (I) en forma de base libre con ácido maleico y cristalizar el producto de los mismos.
Preferentemente, se usan de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,2, o aproximadamente 2,2 equivalentes de ácido maleico respecto al compuesto de
fórmula (I). Preferentemente, el ácido maleico está en forma de una solución, más preferentemente, que comprende etanol o una mezcla de etanol/THF. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) está en forma
de una solución o suspensión que comprende etanol. En una realización preferida, el proceso comprende
añadir un antidisolvente (preferentemente, acetato de etilo) para facilitar la cristalización. Preferentemente, el
proceso comprende calentar la mezcla, seguido de un enfriamiento por etapas, como se ha establecido anteriormente en la descripción detallada.
En una realización preferida, en el presente documento se describe un proceso para preparar la sal maleato
del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal maleato en una solución
de etanol o una mezcla etanol/THF.
Más preferentemente, en el presente documento se describe un proceso para preparar una forma cristalina de
la sal maleato del compuesto (I), comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla que comprende el compuesto (I) y etanol, y calentar dicha mezcla a una temperatura
de al menos aproximadamente 70 °C;
(ii) preparar una solución de ácido maleico en etanol o etanol/THF, y cargarla a la mezcla formada en la
etapa (i);
(iii) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a temperatura ambiente por etapas; y
(iv) aislar la forma cristalina de la mezcla.
Más preferentemente, la etapa (iii) comprende:
(a) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a aproximadamente 60 °C con agitación y mantener a aproximadamente 60 °C durante al menos 1 hora;
(b) enfriar la mezcla de la etapa (iii) a aproximadamente 40 °C con agitación y mantener a aproximadamente
40 °C durante al menos 1 hora; y
(c) enfriar la mezcla de la etapa (iv) a temperatura ambiente y agitar a temperatura ambiente durante al
menos 12 horas.
Preferentemente, las condiciones de enfriamiento son como se han definido anteriormente para la sal clorhidrato (más específicamente, la sal monohidrato de monoclorhidrato).
Preferentemente, el sólido se aísla por filtración, más preferentemente filtración al vacío. Preferentemente, el
sólido aislado se seca al vacío, preferentemente durante al menos 12 horas o al menos 24 horas, a una temperatura de al menos 40 °C, más preferentemente, al menos el 50 °C.
Otro aspecto se refiere a un producto obtenible por, u obtenido por, el proceso anterior.
Sal bromhidrato (no de acuerdo con la presente invención)
En una realización preferida, la forma cristalina es un cocristal o sal formado por la interacción (o reacción) del compuesto (I) con ácido bromhídrico.
En una realización preferida, la forma cristalina es una sal bromhidrato del compuesto (I), más preferentemente,
una sal monohidrato de monobromhidrato.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X
que tiene dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 4,23 ± 0,2, 5,38 ± 0,2, 5,66 ±
0,2, 8,11 ± 0,2, 8,31 0,2, 8,61 ± 0,2, 10,02 ± 0,2, 10,45 ± 0,2, 10,75 ± 0,2, 11,32 ± 0,2, 11,98 ± 0,2, 12,45 ±
0,2, 12,60 ± 0,2, 13,10 ± 0,2, 13,94 ± 0,2, 14,71 ± 0,2, 15,76 ± 0,2, 15,91 ± 0,2, 16,26 ± 0,2, 16,72 ± 0,2, 17,00
± 0,2, 17,24 ± 0,2, 17,64 ± 0,2, 17,97 ± 0,2, 18,91 ± 0,2, 19,19 ± 0,2, 19,51 ± 0,2, 19,76 ± 0,2, 20,05 ± 0,2, 20,19 ± 0,2, 20,77 ± 0,2, 21,53 ± 0,2, 22,07 ± 0,2, 22,60 ± 0,2, 23,14 ± 0,2, 23,47 ± 0,2, 24,16 ± 0,2, 24,62 ± 0,2, 25,21 ± 0,2, 25,41 ± 0,2, 25,85 ± 0,2, 26,57 ± 0,2, 26,76 ± 0,2, 27,39 ± 0,2, 28,32 ± 0,2, 28,89 ± 0,2, 29,58 ± 0,2, 30,33 ± 0,2, 31,28 ± 0,2, 31,79 ± 0,2, 32,25 ± 0,2, 32,85 ± 0,2, 33,36 ± 0,2, 33,83 ± 0,2 y 34,20 0,2.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más, cuatro o más, cinco o más, o seis
o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20....54 o más de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener dos de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener
cuatro de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve
de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 10,45 ± 0,2, 10,75 ± 0,2, 11,98 ± 0,2, 16,72 ± 0,2, 17,97 ± 0,2, 18,91 ± 0,2, 19,19 ± 0,2, 19,51 0,2, 25,21 ± 0,2 y 25,41 ± 0,2. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7, 8, 9 o 10 de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X en el que las posiciones de los picos sustancialmente concuerdan con las posiciones de los picos del patrón mostrado en la Figura 29 o como se enumera en la Tabla 5. Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro, cinco o seis picos de difracción como se muestra en la Figura 29 o como se enumera en la Tabla 5.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 248 °C y aproximadamente 253 °C. Preferentemente, el pico endotérmico máximo está a una temperatura de entre aproximadamente 249 °C y aproximadamente 251 °C, más preferentemente aproximadamente 250 °C.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con el que se muestra en la Figura 18.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por:
(a) patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene dos o más picos de difracción con valores 2[theta] seleccionados de 4,23 ± 0,2, 5,38 ± 0,2, 5,66 ± 0,2, 8,11 ± 0,2, 8,31 0,2, 8,61 ± 0,2, 10,02 ± 0,2, 10,45 ±
0,2, 10,75 ± 0,2, 11,32 ± 0,2, 11,98 ± 0,2, 12,45 ± 0,2, 12,60 ± 0,2, 13,10 ± 0,2, 13,94 ± 0,2, 14,71 ± 0,2,
15,76 ± 0,2, 15,91 ± 0,2, 16,26 ± 0,2, 16,72 ± 0,2, 17,00 ± 0,2, 17,24 ± 0,2, 17,64 ± 0,2, 17,97 ± 0,2, 18,91
± 0,2, 19,19 ± 0,2, 19,51 ± 0,2, 19,76 ± 0,2, 20,05 ± 0,2, 20,19 ± 0,2, 20,77 ± 0,2, 21,53 ± 0,2, 22,07 ± 0,2,
22,60 ± 0,2, 23,14 ± 0,2, 23,47 ± 0,2, 24,16 ± 0,2, 24,62 ± 0,2, 25,21 ± 0,2, 25,41 ± 0,2, 25,85 ± 0,2, 26,57
± 0,2, 26,76 ± 0,2, 27,39 ± 0,2, 28,32 ± 0,2, 28,89 ± 0,2, 29,58 ± 0,2, 30,33 ± 0,2, 31,28 ± 0,2, 31,79 ± 0,2,
32,25 ± 0,2, 32,85 ± 0,2, 33,36 ± 0,2, 33,83 ± 0,2 y 34,20 ± 0,2, o un patrón de difracción de polvo de rayos X en el que las posiciones de los picos son como se muestran en la Figura 29; y/o
(b) un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 248 °C y aproximadamente 253 °C, o un trazado de calorimetría diferencial de barrido como se muestra en la Figura 18.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por (a) y (b) anteriores.
Ventajosamente, la sal bromhidrato cristalina/cocristal del compuesto (I) como se define en el presente documento es sólo ligeramente higroscópica (como se define por la clasificación de la Tabla 9; Clasificación de higroscopia adoptada de la Ph. Eur. y Sihorkaret al., Pharmaceutical Dev. & Technol.(2013), 18(2), 348-358).
En una realización preferida, la forma cristalina se aísla. En una realización preferida, la forma cristalina puede aislarse mediante cristalización.
En una realización, la forma cristalina está sustancialmente libre de cualesquier otras formas.
Un aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) que es una sal bromhidrato y que contiene no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el 5 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o aproximadamente el 0 % de cualesquier otras formas cristalinas de la sal bromhidrato del compuesto (I), por ejemplo, como se mide mediante XRPD.
Un aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) que es una sal monohidrato de monobromhidrato y que contiene no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el 5 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o aproximadamente el 0 % de cualesquier otras formas cristalinas de la sal monohidrato de monobromhidrato del compuesto (I), por ejemplo, como se mide mediante XRPD.
En una realización preferida, la forma cristalina de la sal bromhidrato del compuesto (I) se obtiene mediante un método de enfriamiento.
En una realización preferida, en el presente documento se describe un proceso para preparar la sal bromhidrato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso tratar una solución o suspensión del compuesto (I) en forma de base libre con ácido bromhídrico y cristalizar el producto de los mismos. Preferentemente, se usan de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,2 equivalentes de HBr con respecto al compuesto de fórmula (I). Preferentemente, el ácido bromhídrico está en forma de una solución, más preferentemente, que comprende etanol o una mezcla de etanol/THF. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) está en forma de una solución o suspensión que comprende etanol. En una realización preferida, el proceso comprende añadir un antidisolvente (preferentemente, acetato de etilo) para facilitar la cristalización. Preferentemente, el proceso comprende calentar la mezcla, seguido de un enfriamiento por etapas, como se ha establecido anteriormente en la descripción detallada.
En una realización preferida, en el presente documento se describe un proceso para preparar la sal bromhidrato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal bromhidrato en una solución de etanol o una mezcla etanol/THF.
Más preferentemente, en el presente documento se describe un proceso para preparar una forma cristalina de la sal bromhidrato del compuesto (I), comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla que comprende el compuesto (I) y etanol, y calentar dicha mezcla a una temperatura de al menos aproximadamente 70 °C;
(ii) preparar una solución de ácido bromhídrico en etanol o etanol/THF, y cargarla a la mezcla formada en la etapa (i);
(iii) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a temperatura ambiente por etapas; y
(iv) aislar la forma cristalina de la mezcla.
Más preferentemente, la etapa (iii) comprende:
(a) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a aproximadamente 60 °C con agitación y mantener a aproximadamente 60 °C durante al menos 1 hora;
(b) enfriar la mezcla de la etapa (iii) a aproximadamente 40 °C con agitación y mantener a aproximadamente 40 °C durante al menos 1 hora; y
(c) enfriar la mezcla de la etapa (iv) a temperatura ambiente y agitar a temperatura ambiente durante al menos 12 horas.
Preferentemente, las condiciones de enfriamiento son como se han definido anteriormente para la sal clorhidrato (más específicamente, la sal monohidrato de monoclorhidrato).
Preferentemente, el sólido se aísla por filtración, más preferentemente filtración al vacío. Preferentemente, el sólido aislado se seca al vacío, preferentemente durante al menos 12 horas o al menos 24 horas, a una temperatura de al menos 40 °C, más preferentemente, al menos el 50 °C.
Otro aspecto se refiere a un producto obtenible por, u obtenido por, el proceso anterior.
Sal p-toluenosulfonato (no de acuerdo con la presente invención)
En una realización preferida, la forma cristalina es un cocristal o sal formado por la interacción (o reacción) del compuesto (I) con ácido p-toluenosulfónico.
En una realización preferida, la forma cristalina es una sal p-toluenosulfonato del compuesto (I). Preferentemente, la relación del compuesto (I) con respecto a p-toluenosulfonato es de 1:1.
En una realización preferida, la forma cristalina es anhidra.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 5,56 ± 0,2, 7,91 ± 0,2, 8,15 ± 0,2, 8,76 ± 0,2, 10,10 ± 0,2, 10,29 ± 0,2, 10,42 ± 0,2, 12,17 ± 0,2, 12,56 ± 0,2, 13,61 ± 0,2, 13,82 ± 0,2, 14,00 ± 0,2, 14,65 ± 0,2, 14,89 ± 0,2, 15,00 ± 0,2, 15,45 ± 0,2, 15,92 ± 0,2, 16,40 ± 0,2, 16,66 ± 0,2, 16,89 ± 0,2, 17,03 ± 0,2, 17,38 ± 0,2, 17,63 ± 0,2, 17,85 ± 0,2, 18,29 ± 0,2, 19,10 ± 0,2, 19,42 ± 0,2, 19,89 ± 0,2, 20,14 ± 0,2, 20,54 ± 0,2, 20,73 ± 0,2, 21,26 ± 0,2, 21,65 ± 0,2, 21,92 ± 0,2, 22,47 ± 0,2, 23,96 ± 0,2, 24,77 ± 0,2, 25,06 ± 0,2, 25,60 ± 0,2, 26,05 ± 0,2, 26,57 ± 0,2, 27,02 ± 0,2, 27,26 ± 0,2, 27,88 ± 0,2, 28,27 ± 0,2, 29,21 ± 0,2, 29,79 ± 0,2, 30,13 ± 0,2, 31,44 ± 0,2, 32,28 ± 0,2, 34,03 0,2 y 34,67 ± 0,2.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más, cuatro o más, cinco o más, o seis o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20....51 o más de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener dos de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener tres de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cuatro de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener seis de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener siete de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener ocho de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener nueve de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez o más de los picos de difracción mencionados anteriormente. En una realización más preferida, la forma cristalina se caracteriza por tener diez de los picos de difracción mencionados anteriormente.
Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 10,42 ± 0,2, 12,17 ± 0,2, 12,56 ± 0,2, 17,63 ± 0,2, 18,29 ± 0,2, 19,10 ± 0,2, 19,89 ± 0,2, 20,14 ± 0,2, 20,54 ± 0,2 y 22,47 ± 0,2. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difracción mencionados anteriormente. Más preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7, 8, 9 o 10 de los picos de difracción mencionados anteriormente.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X en el que las posiciones de los picos sustancialmente concuerdan con las posiciones de los picos del patrón mostrado en la Figura 30 o como se enumera en la Tabla 6. Preferentemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro, cinco o seis picos de difracción como se muestra en la Figura 30 o como se enumera en la Tabla 6.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 235 °C y aproximadamente 240 °C. Preferentemente, el pico endotérmico máximo está a una temperatura de entre aproximadamente 238 °C y aproximadamente 240 °C, más preferentemente aproximadamente 239 °C.
En una realización muy preferida, la forma cristalina se caracteriza por un trazado de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con el que se muestra en la Figura 22.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por:
(a) un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene dos o más picos de difracción en valores de
2[theta] seleccionados de 5,56 ± 0,2, 7,91 ± 0,2, 8,15 ± 0,2, 8,76 ± 0,2, 10,10 ± 0,2, 10,29 ± 0,2, 10,42 ±
0,2, 12,17 ± 0,2, 12,56 ± 0,2, 13,61 ± 0,2, 13,82 ± 0,2, 14,00 ± 0,2, 14,65 ± 0,2, 14,89 ± 0,2, 15,00 ± 0,2,
15,45 ± 0,2, 15,92 ± 0,2, 16,40 ± 0,2, 16,66 ± 0,2, 16,89 ± 0,2, 17,03 ± 0,2, 17,38 ± 0,2, 17,63 ± 0,2, ± 0,2, 18,29 ± 0,2, 19,10 ± 0,2, 19,42 ± 0,2, 19,89 ± 0,2, 20,14 ± 0,2, 20,54 ± 0,2, 20,73 ± 0,2, 21,26 21,65 ± 0,2, 21,92 ± 0,2, 22,47 ± 0,2, 23,96 ± 0,2, 24,77 ± 0,2, 25,06 ± 0,2, 25,60 ± 0,2, 26,05 ± 0,2, 27,02 ± 0,2, 27,26 ± 0,2, 27,88 ± 0,2, 28,27 ± 0,2, 29,21 ± 0,2, 29,79 ± 0,2, 30,13 ± 0,2, 32,28 ± 0,2, 34,03 ± 0,2 y 34,67 ± 0,2, o un patrón de difracción de polvo de rayos X en el que las posiciones
de los picos son como se muestran en la Figura 30; y/o
(b) un trazado de calorimetría diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 20 °C
por minuto que muestra un pico endotérmico máximo a una temperatura de entre aproximadamente 235 °C
y aproximadamente 240 °C, o un trazado de calorimetría diferencial de barrido como se muestra en la Figura
22.
En una realización preferida, la forma cristalina se caracteriza por (a) y (b) anteriores.
Ventajosamente, la sal p-toluenosulfonato cristalina/cocristal del compuesto (I) como se define en el presente documento es sólo ligeramente higroscópica (como se define por la clasificación de la Tabla 9; Clasificación de higroscopia adoptada de la Ph. Eur. y Sihorkaret al., Pharmaceutical Dev. & Technol.(2013), 18(2), 348-358).
En una realización preferida, la forma cristalina se aísla. En una realización preferida, la forma cristalina puede
aislarse mediante cristalización.
En una realización, la forma cristalina está sustancialmente libre de cualesquier otras formas.
Un aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) que es una sal p-toluenosulfonato y
que contiene no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el 5 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o aproximadamente el 0 % de cualesquier otras formas cristalinas de la sal p-toluenosulfonato del compuesto (I),
por ejemplo, como se mide mediante XRPD.
En una realización preferida, la forma cristalina de la sal p-toluenosulfonato del compuesto (I) se obtiene
mediante un método de enfriamiento.
En una realización preferida, en el presente documento se describe un proceso para preparar la salp-toluenosulfonato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal ptoluenosulfonato en una mezcla de etanol/THF.
En una realización preferida, en el presente documento se describe un proceso para preparar la salp-toluenosulfonato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso tratar una solución o suspensión del compuesto (I) en forma de base libre con ácido p-toluenosulfónico y cristalizar el producto de
los mismos. Preferentemente, se usan de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,2 equivalentes de ácido
p-toluenosulfónico con respecto al compuesto de fórmula (I). Preferentemente, el ácido p-toluenosulfónico está
en forma de una solución, más preferentemente, que comprende etanol o una mezcla de etanol/THF.
Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) está en forma de una solución o suspensión que comprende
etanol o una mezcla de etanol/THF. En una realización preferida, el proceso comprende añadir un antidisolvente (preferentemente, acetato de etilo) para facilitar la cristalización. Preferentemente, el proceso comprende calentar la mezcla, seguido de un enfriamiento por etapas, como se ha establecido anteriormente
en la descripción detallada.
Más preferentemente, en el presente documento se describe un proceso para preparar una forma cristalina de
la sal p-toluenosulfonato del compuesto (I), comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla que comprende el compuesto (I), etanol y THF, y calentar con agitación a al menos aproximadamente 55 °C;
(ii) preparar una solución de ácidop-toluenosulfónico en etanol y cargarla a la mezcla formada en la etapa
(i);
(iii) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a temperatura ambiente y agitar durante al menos aproximadamente 48 horas;
(iv) reducir el volumen de disolvente de la mezcla de la etapa (iii) en una corriente de nitrógeno para formar
una suspensión y agitar durante al menos 1 hora;
(v) añadir etanol a la suspensión de la etapa (iv) y agitar durante al menos 12 horas; y
(vi) aislar el sólido de la etapa (v).
Preferentemente, la relación de THF con respecto a EtOH es de al menos 3:1, más preferentemente, al menos
4:1,más preferentemente al menos 5:1, más preferentemente al menos 6:1, más preferentemente al menos 7:1, más preferentemente al menos 8:1, más preferentemente al menos 9:1, más preferentemente al menos 10:1.
En una realización preferida, la relación de THF con respecto a EtOH es de aproximadamente 3:1, más preferentemente, aproximadamente 4:1, más preferentemente aproximadamente 5:1, más preferentemente aproximadamente 6:1, más preferentemente aproximadamente 7:1, más preferentemente aproximadamente 8:1, más preferentemente aproximadamente 9:1, más preferentemente aproximadamente 7,5:1.
Más preferentemente, el proceso comprende las etapas de:
(i) preparar una mezcla que comprende el compuesto (I), etanol y THF, y calentar con agitación a al menos aproximadamente 60 °C;
(ii) preparar una solución de ácido p-toluenosulfónico en etanol y cargarla a la mezcla formada en la etapa (i);
(iii) enfriar la mezcla formada en la etapa (ii) a temperatura ambiente y agitar durante al menos aproximadamente 90 horas;
(iv) reducir el volumen de disolvente de la mezcla de la etapa (iii) en una corriente de nitrógeno para formar una suspensión y agitar durante al menos 3 horas;
(v) añadir etanol a la suspensión de la etapa (iv) y agitar durante al menos 20 horas; y
(vi) aislar el sólido de la etapa (v).
Preferentemente, el sólido se aísla por filtración, más preferentemente filtración al vacío. Preferentemente, el sólido aislado se seca al vacío, preferentemente durante al menos 12 horas o al menos 24 horas, a una temperatura de al menos 40 °C, más preferentemente, al menos el 50 °C.
Otro aspecto se refiere a un producto obtenible por, u obtenido por, el proceso anterior.
Uso terapéutico
El compuesto (I) ha demostrado presentar una actividad inhibidora potente sobre la cinasa similar a polo, más específicamente PLK1, por lo que se cree que puede usarse en el tratamiento de trastornos proliferativos (tales como cáncer, leucemia, linfoma y alopecia), trastornos de origen inmunitario e inflamatorios (tales como la enfermedad de injerto contra hospedador (EICH), rechazo de trasplantes y psoriasis), trastornos autoinmunitarios y de origen autoinmunitario (tales como tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes de tipo I, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso inducido por fármacos, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome de Reiter y enfermedad de Grave, pénfigo vulgar), trastornos renales (tales como glomerulonefritis, nefronoptisis y poliquistosis renal), trastornos víricos (tales como virus de la gripe, virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), citomegalovirus humano (VCMH) y virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1).
Por lo tanto, un aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina, o composición farmacéutica, de acuerdo con la presente invención para su uso en medicina o para su uso como medicamento.
Otro aspecto más de la invención se refiere a una forma cristalina, o composición farmacéutica, de acuerdo con la presente invención para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno proliferativo.
Preferentemente, la forma cristalina de la invención es para su uso en un animal de sangre caliente, aún más preferentemente, un mamífero, incluso más preferentemente, un ser humano.
Una realización preferida se refiere a uno o más compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos. Preferentemente, el trastorno proliferativo es un cáncer, leucemia o linfoma. La expresión trastorno proliferativo se usa en el presente documento en un sentido amplio para incluir cualquier trastorno que requiera el control del ciclo celular, por ejemplo, enfermedades proliferativas genéticas tales como la poliquistosis renal.
Como se define en el presente documento, un efecto antiproliferativo dentro del alcance de la presente invención puede demostrarse por la capacidad de inhibir la proliferación celular en un ensayo de células enterasin vitro.Usando dichos ensayos puede determinarse si un compuesto es antiproliferativo en el contexto de la presente invención.
En una realización preferida, el trastorno proliferativo es un tumor sólido. Preferentemente, el tumor sólido es un cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer de cerebro o nervioso, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, de ovario o de útero o cáncer esofágico.
En otra realización preferida, el trastorno proliferativo es un cáncer hemático. Preferentemente, el cáncer hemático es leucemia o linfoma, más preferentemente, leucemias avanzadas o síndromes mielodisplásicos (SMD). Otros ejemplos incluyen leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (LLA) o leucemia linfocítica crónica (LLC).
En otra realización preferida, el trastorno proliferativo se selecciona de glomerulonefritis, artritis reumatoide y psoriasis.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina, o composición farmacéutica, de acuerdo con la presente invención para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno de origen inmunitario o inflamatorio. Más preferentemente, el trastorno se selecciona de enfermedad de injerto contra hospedador (EICH), rechazo de trasplantes y psoriasis.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina, o composición farmacéutica, de acuerdo con la presente invención para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno autoinmunitario o de origen autoinmunitario. Más preferentemente, el trastorno se selecciona de tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes de tipo I, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso inducido por fármacos, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome de Reiter y enfermedad de Grave, pénfigo vulgar.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina, o composición farmacéutica, de acuerdo con la presente invención para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno renal. Más preferentemente, el trastorno se selecciona de glomerulonefritis, nefronoptisis y poliquistosis renal.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina, o composición farmacéutica, de acuerdo con la presente invención para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno vírico. Más preferentemente, el trastorno se selecciona de virus de la gripe, virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C (VHC), citomegalovirus humano (VCMH) y virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1).
Composición farmacéutica
Cuando las formas cristalinas de la invención se usan como medicamento, preferentemente como agente para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos, la forma cristalina puede administrarse sola, o en forma de una mezcla de la forma cristalina con uno o más excipientes, y/o uno o más diluyentes y/o uno o más vehículos farmacológicamente aceptables apropiados.
Otro aspecto de la invención se refiere por lo tanto a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con la presente invención y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, comprendiendo dicho proceso mezclar una forma cristalina de acuerdo con la invención con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma farmacéutica unitaria, tal como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, inyecciones, pomadas, soluciones, suspensiones, aerosoles, trociscos o similares para la administración oral, tópica (por ejemplo, para la psoriasis) o parenteral.
La elección del vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse con respecto a la vía prevista de administración y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además de, el vehículo, excipiente o diluyente, cualquier aglutinante o aglutinantes, lubricante o lubricantes, agente o agentes de suspensión, agente o agentes de recubrimiento, agente o agentes solubilizantes adecuados. Las composiciones farmacéuticas pueden ser para su uso en seres humanos o animales en medicina humana y veterinaria.
En una realización preferida, la composición farmacéutica está en forma sólida.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse de manera conocida mediante el uso de aditivos tales como excipientes, agentes aglutinantes, agentes disgregantes, agentes lubricantes, agentes estabilizantes, correctores, agentes de suspensión, diluyentes y disolventes.
Pueden encontrarse ejemplos de dichos excipientes adecuados para las diversas formas diferentes de composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en el"Handbook of Pharmaceutical Excipients",2.a edición, (1994), Editado por A Wade y PJ Weller. Un ejemplo de un excipiente incluye un derivado de azúcar tal como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; un derivado de almidón tal como almidón de maíz, almidón de patata, almidón alfa, dextrina, carboximetil almidón; un derivado de celulosa tal como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada internamente; goma arábiga; dextrano; pululano; un derivado de silicato tal como anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, metasilicato de aluminato de magnesio; un derivado de fosfato tal como fosfato de calcio; un derivado de carbonato tal como carbonato de calcio; un derivado de sulfato tal como sulfato de calcio; o similares.
Se conocen bien en la técnica farmacéutica vehículos o diluyentes aceptables para su uso terapéutico y se describen, por ejemplo, enRemington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit.
1985). Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de diluyentes adecuados incluyen etanol, glicerol y agua. Un ejemplo de agente disgregante incluye un excipiente descrito anteriormente en el presente documento, un derivado de almidón o celulosa modificado químicamente, tal como croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, polivinilpirrolidona reticulada o similares.
En la composición farmacéutica pueden proporcionarse conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso agentes aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres del ácido p-hidroxibenzoico. Pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión.
Un ejemplo de agente estabilizante incluye un derivado del éster del ácido parahidroxibenzoico tal como metilparabeno, propilparabeno; un derivado de alcohol tal como clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico; cloruro de benzalconio; un derivado de fenol tal como fenol, cresol; timerosal; anhídrido acético; ácido sórbico; o similares.
Un ejemplo de corrector incluye un agente edulcorante, acidulante y aromatizantes o similares, todos los cuales se usan habitualmente.
Un ejemplo de disolvente incluye agua, etanol, glicerina o similares.
Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen un excipiente descrito anteriormente en el presente documento; gelatina; polivinilpirrolidona; macrogol; o similares, almidón, azúcares naturales tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa y polietilenglicol.
Un ejemplo de agente lubricante incluye talco; ácido esteárico; un derivado de estearato de metal tal como estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio; sílice coloidal; veegum; una cera tal como cera de abejas o esperma de ballena; ácido bórico; un glicol; un derivado del ácido carboxílico tal como ácido fumárico, ácido adípico; un carboxilato de sodio tal como el benzoato de sodio; un sulfato tal como sulfato de sodio; leucina; un lauril sulfato tal como laurilsulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio; un derivado del ácido silícico tal como anhídrido de ácido silícico, hidrato de ácido silícico; un derivado de almidón descrito anteriormente como excipiente; oleato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares.
Administración
La composición farmacéutica de la presente invención puede adaptarse para la vía de administración oral, rectal, vaginal, parenteral, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intrabronquial, subcutánea, intradérmica, intravenosa, nasal, bucal o sublingual.
Para la administración oral, se hace un uso particular de comprimidos compactados, píldoras, comprimidos, cápsulas de gel, gotas y cápsulas. Preferentemente, estas composiciones contienen de 1 a 250 mg y más preferentemente 10-100 mg, de principio activo por dosis.
Otras formas de administración comprenden soluciones o emulsiones que pueden inyectarse por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía intratecal, por vía subcutánea, por vía intradérmica, por vía intraperitoneal o por vía intramuscular, y que se preparan a partir de soluciones estériles o esterilizables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden presentarse en forma de supositorios, óvulos vaginales, suspensiones, emulsiones, lociones, pomadas, cremas, geles, pulverizaciones, soluciones o polvos corporales.
Un medio alternativo de administración transdérmica es el uso de un parche cutáneo. Por ejemplo, el principio activo puede incorporarse en una crema que consiste en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. El principio activo también puede incorporarse, a una concentración de entre el 1 y el 10 % en peso, en una pomada que consiste en una base de cera blanca o de parafina blanca blanda junto con dichos estabilizantes y conservantes que puedan ser necesarios.
Las formas inyectables pueden contener entre 10 - 1000 mg, preferentemente entre 10 - 250 mg, de principio activo por dosis.
Las composiciones pueden formularse en una forma farmacéutica unitaria, es decir, en forma de porciones discretas que contienen una dosis unitaria, o un múltiplo o subunidad de una dosis unitaria.
Dosificación
La dosis de la forma cristalina del compuesto (I) dependerá de factores tales como el síntoma, el área de superficie corporal, el peso corporal y la edad del paciente. Una dosis adecuada es de 10 mg (preferentemente 200 mg) al día a 700 mg (preferentemente 400 mg) al día. La forma cristalina del compuesto de fórmula (I) puede administrarse como dosis unitaria única, o si se desea, la dosificación puede dividirse en cómodas subunidades administradas de una a varias veces a lo largo del día dependiendo de los síntomas del paciente. Un experto habitual en la materia puede determinar fácilmente una dosis apropiada de una de las presentes composiciones para administrar a un sujeto sin experimentación excesiva. Normalmente, un médico determinará la dosis real que será más adecuada para un paciente individual y dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el individuo que se somete a terapia. Las dosificaciones desveladas en el presente documento son ilustrativas del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que estén justificados intervalos de dosificación mayores o menores, y estos están dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención se describe adicionalmente con referencia a las siguientes figuras, en donde las figuras relativas a sales distintas de la sal monohidrato de monocloruro del compuesto (I) no son de acuerdo con la presente invención, y:
La Figura 1 muestra el cambio de peso (% en b.s.) frente a la humedad relativa (%) para la sal monoclorhidrato del compuesto (I).
La Figura 2 es un diagrama isotérmico para la sal monoclorhidrato del compuesto (I) que muestra el cambio de peso (%) (eje izquierdo) y la humedad relativa (%) (eje derecho) frente al tiempo (minutos) (eje horizontal) medido usando un analizador de sorción de humedad Hiden Isochema.
La Figura 3 muestra la comparación de XRPD de la sal monoclorhidrato del compuesto (I) (trazado superior), post GVS seco (trazado central) y post GVS humedad relativa del 90 % (trazado inferior).
La Figura 4 muestra el trazado de DSC/TGA para la sal monoclorhidrato del compuesto (I), junto con los trazados correspondientes para post GVS seco y post GVS humedad relativa del 90 %. El termograma de DSC (trazado inferior) se obtuvo usando un DSC PerkinElmer 4000 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min (pico máximo observado a aproximadamente 268 °C). El trazado superior muestra el análisis por TGA para la misma sal usando un TGA PerkinElmer Pyris 1 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min. La Figura 5 muestra el espectro de RMN 1H de la sal L-malato 1:2 del compuesto (I).
La Figura 6 muestra los termogramas de DSC y TGA para la sal L-malato 1:2 del compuesto (I). El termograma de DSC (trazado inferior) se obtuvo usando un DSC PerkinElmer 4000 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min (pico máximo observado a 187,57 °C). El trazado superior muestra el análisis por TGA para la misma sal usando un TGA PerkinElmer Pyris 1 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min.
La Figura 7 muestra el perfil de DVS de la sal L-malato 1:2 del compuesto (I), cambio de peso (%) frente a humedad relativa (%).
La Figura 8 muestra la comparación de XRPD de la sal L-malato 1:2 del compuesto (I) (trazado superior), post GVS seco (trazado central) y post GVS humedad relativa del 90 % (trazado inferior).
La Figura 9 muestra el espectro de RMN 1H de la sal succinato 1:2 del compuesto (I).
La Figura 10 muestra los termogramas de DSC y TGA para la sal succinato 1:2 del compuesto (I). El termograma de DSC (trazado inferior) se obtuvo usando un DSC PerkinElmer 4000 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min (pico máximo observado a 188,80 °C). El trazado superior muestra el análisis por TGA para la misma sal usando un TGA PerkinElmer Pyris 1 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min.
La Figura 11 muestra el perfil de DVS de la sal succinato 1:2 del compuesto (I), cambio de peso (%) frente a humedad relativa (%).
La Figura 12 muestra la comparación de XRPD de la sal succinato 1:2 del compuesto (I) (trazado superior), post GVS seco (trazado central) y post GVS humedad relativa del 90 % (trazado inferior). La Figura 13 muestra el espectro de RMN 1H de la sal maleato 1:2 del compuesto (I).
La Figura 14 muestra los termogramas de DSC y TGA para la sal maleato 1:2 del compuesto (I). El termograma de DSC (trazado inferior) se obtuvo usando un DSC PerkinElmer 4000 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min (pico máximo observado a 203,80 °C). El trazado superior muestra el análisis por TGA para la misma sal usando un TGA PerkinElmer Pyris 1 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min.
La Figura 15 muestra el perfil de DVS de la sal maleato 1:2 del compuesto (I), cambio de peso (%) frente a humedad relativa (%).
La Figura 16 muestra la comparación de XRPD de la sal maleato 1:2 del compuesto (I) (trazado superior), post GVS seco (trazado central) y post GVS humedad relativa del 90 % (trazado inferior).
La Figura 17 muestra el espectro de RMN 1H de la sal monohidrato de monobromhidrato del compuesto (I). La Figura 18 muestra los termogramas de DSC y TGA para la sal monohidrato de monobromhidrato del compuesto (I). El termograma de DSC (trazado inferior) se obtuvo usando un DSC PerkinElmer 4000 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min (pico máximo observado a 249,77 °C). El trazado superior muestra el análisis por TGA para la misma sal usando un TGA PerkinElmer Pyris 1 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min.
La Figura 19 muestra el perfil de DVS de la sal monohidrato de monobromhidrato del compuesto (I), cambio de peso (%) frente a humedad relativa (%).
La Figura 20 muestra la comparación de XRPD de la sal monohidrato de monobromhidrato del compuesto (I) (trazado superior), post GVS seco (trazado central) y post GVS humedad relativa del 90 % (trazado inferior).
La Figura 21 muestra el espectro de RMN 1H de la sal p-toluenosulfonato 1:1 del compuesto (I).
La Figura 22 muestra los termogramas de DSC y TGA para la sal p-toluenosulfonato 1:1 del compuesto (I). El termograma de DSC (trazado inferior) se obtuvo usando un DSC PerkinElmer 4000 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min (pico máximo observado a 238,99 °C). El trazado superior muestra el análisis por TGA para la misma sal usando un TGA PerkinElmer Pyris 1 a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min.
La Figura 23 muestra el perfil de DVS de la sal p-toluenosulfonato 1:1 del compuesto (I), cambio de peso (%) frente a humedad relativa (%).
La Figura 24 muestra la comparación de XRPD de la sal p-toluenosulfonato 1:1 del compuesto (I) (trazado superior), post GVS seco (trazado central) y post GVS humedad relativa del 90 % (trazado inferior).
La Figura 25 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la sal monohidrato de monoclorhidrato del compuesto (I).
La Figura 26 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la sal L-malato 1:2 del compuesto (I). La Figura 27 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la sal succinato 1:2 del compuesto (I). La Figura 28 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la sal maleato 1:2 del compuesto (I). La Figura 29 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la sal monohidrato de monobromhidrato del compuesto (I).
La Figura 30 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la sal p-toluenosulfonato 1:1 del compuesto (I).
La Figura 31 muestra el espectro de RMN 1H de la sal monohidrato de monoclorhidrato 1:1 del compuesto (I).
La presente invención se describe a continuación con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.Ejemplos
Abreviaturas
EtOH etanol
MeOH metanol
EtOAc acetato de etilo
DCM diclorometano
t-BuOK ferc-butóxido de potasio
Mel yoduro de metilo
TA temperatura ambiente
Et2O dietil éter
NMP N-metilpirrolidona
HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento
HBTU hexafluorofosfato de (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
HOBt hidroxibenzotriazol
HRGC cromatografía de gases de alta resolución
KF Karl Fischer
MeCN acetonitrilo
IMS licores metilados industriales
TBME metil ferc-butil éter
THF tetrahidrofurano
MEK metil etil cetona
nBuOAc acetato de n-butilo
nPrOH n-propanol
1. Instrumentos y métodos
1.1. RMN de protón en solución
Se recogieron espectros de RMN 1H usando un espectrómetro JEOL EX 270MHz equipado con un automuestreador. Las muestras se disolvieron en un disolvente deuterado adecuado para su análisis. Los datos se adquirieron usando el software Delta NMR Processing and Control versión 4.3.
1.2. Difracción de polvo de rayos X (XRPD)
Se recopilaron patrones de difracción de polvo de rayos X en un difractómetro PANalytical usando radiación Cu Ka (45 kV, 40 mA), un goniómetro 0 - 0, espejo de enfoque, rendija de divergencia (127 mm, 1/2"), rendijas de Soller en el haz incidente y divergente (4 mm) y un detector PlXcel. El programa informático utilizado para la recogida de datos fue X'Pert Data Collector, versión 2.2f y los datos se presentaron usando X'Pert Data Viewer, versión 1.2d. Los patrones de XRPD se adquirieron en condiciones ambientales mediante una etapa de muestra de lámina de transmisión (poliimida - Kapton, 12,7 |_im de espesor) en condiciones ambientales usando un PANalytical X'Pert PRO. El intervalo de recogida de datos fue de 2,994 - 35°20 con una velocidad de barrido continuo de 0,202004°s-1. Los valores de XRPD se proporcionan en grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta. Los valores de 2-theta en las tablas adjuntas se presentan con 4 decimales; en las reivindicaciones adjuntas, los valores de 2-theta se redondean a 2 decimales. El experto en la materia entendería que los valores de 2-theta en las tablas (que forman la base de los valores de 2-theta de las reivindicaciones) podrían igualmente redondearse a 1 decimal.
1.3. Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los datos de DSC se recogieron en un DSC 4000 de PerkinElmer equipado con un soporte para muestras de 45 posiciones. Se verificó la calibración de la energía y la temperatura del instrumento usando indio certificado. Una cantidad predefinida de la muestra, 0,5-3,0 mg, se colocó en un recipiente de aluminio perforado con alfiler y se calentó a 20 °C.min-1 de 30 a 300 °C, o se varió según dictara la experimentación. Se mantuvo una purga de nitrógeno seco a 60 ml.min-1 sobre la muestra. El control de los instrumentos, la adquisición y el análisis de datos se realizaron con el programa informático Pyris v9.0.1.0203.
1.4. Análisis termogravimétrico (TGA)
Los datos de TGA se recogieron en un TGA Pyris 1 de PerkinElmer equipado con automuestreador de 20 posiciones. El instrumento se calibró usando un peso certificado y Alumel y Perkalloy certificados para la temperatura. Una cantidad predefinida de la muestra, 1-5 mg, se cargó en un crisol de aluminio previamente tarado y se calentó a 20 °C.min-1 desde temperatura ambiente hasta 400 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno de 20 ml.min-1 sobre la muestra. El control de los instrumentos, la adquisición y el análisis de datos se realizaron con el programa informático Pyris v9.0.1.0203.
1.5. Sorción gravimétrica de vapor (DVS)
Las isotermas de sorción se obtuvieron usando un analizador de sorción de humedad Hiden Isochema (modelo IGAsorp), controlado por IGAsorp Systems Software V6.50.48. La muestra se mantuvo a una temperatura constante (25 °C) mediante los controles del instrumento. La humedad se controló mezclando corrientes de nitrógeno seco y húmedo, con un flujo total de 250 ml.min-1. Se verificó el contenido de humedad relativa del instrumento midiendo tres soluciones salinas calibradas Rotronic (10 - 50 - 88 %). El cambio de peso de la muestra se controló en función de la humedad mediante una microbalanza (precisión /- 0,005 mg). Se colocó una cantidad definida de muestra en una cesta de malla de acero inoxidable tarada en condiciones ambientales. Un ciclo experimental completo consistía normalmente en tres barridos (sorción, desorción y sorción) a temperatura constante (25 °C) e intervalos de HR del 10 % en un intervalo del 0 - 90 % (60 minutos para cada nivel de humedad). Este tipo de experimento debe demostrar la capacidad de las muestras estudiadas para absorber (o no) humedad en un conjunto de intervalos de humedad bien determinados.
1.6 Cromatografía de gases de alta resolución (HRGC)
Los espectros de HRGC se obtuvieron mediante cromatografía de gases Agilent serie 6890 equipada con un muestreador de espacio de cabeza. Las muestras se disolvieron en metanol.
2. Métodos de preparación para cada sal
El compuesto (I) en forma de base libre puede prepararse de acuerdo con la síntesis que se muestra a continuación en los Esquemas 1, 2 y 3 (véanse también los métodos descritos en el documento WO 2009/040556; en particular, el compuesto [384]):
Esquema 1: Síntesis del Intermedio A
Se lavó catalizador de níquel Raney (200 g, agua al 50 %) con EtOH (3x100 ml, el disolvente se decantó). Después, el catalizador se suspendió en etanol (200 ml). A una suspensión de níquel Raney (200 g, suspensión al 50 % en EtOH) en EtOH (3 l) se le añadió 1-cianociclopropanocarboxilato de etilo (600 g, 4,3119 mol). El hidrogenador se purgó con N2 (3x) y H2 (3x). La reacción se presurizó a 2 MPa (20 bar) con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite (500 g) y se lavó con etanol (2x0,6 l). El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM (1,8 l), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Esto proporcionó el producto en forma de un aceite transparente (580 g, rendimiento del 94 %).
Fase 2
A una solución de la amina de la Fase 1 (800 g, 5,5874 mol) y ciclopentanona (520 ml, 5,867 mol) en DCM (8 l) se le añadió NaBH(OAc)3 (1777 g, 8,381 mol) a temperatura ambiente en porciones durante ~1,5 h. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Para descomponer el exceso de agente reductor se añadió una solución saturada de K2CO3 en agua (8 l) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA (desprendimiento de gas, pH = 8). La capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (4 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con K2CO3 ac. (4 l), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Esto proporcionó 1210,3 g del producto en forma de un aceite transparente (1157 g activos (contenía DCM al 4,3 %), rendimiento del 98 %).
Fase 3
Una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1309,4 g, 6,750 mol) en acetona (11,4 l) se enfrió a 0-5 °C y se añadió K2CO3 (933 g, 6,750 mol). Después, se añadió una solución de la amina de la Fase 2 (1426,3 g, 6,750 mol) en acetona (2,9 l) gota a gota durante 1,5 h manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Después de 1 h, el análisis por RMN de 1H mostró ~6 % de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina y ninguna amina de la Fase 2. Se añadió amina de la Fase 2 (86 g, 0,407 mol) en acetona (50 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con acetona (1 l). El filtrado se concentró a 25 °C (a temperaturas más altas el producto se polimeriza), el residuo se disolvió en DCM (8 l), se lavó con agua (2 l), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a 25 °C. Esto proporcionó el producto en forma de un sólido aceitoso de color naranja (2755 g, puro al 85 % por CL). El producto se suspendió en Et2O (475 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió heptano (475 ml) y la suspensión se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Transcurrido ese tiempo, la mezcla se filtró, la torta de filtración se lavó con Et2O/heptano (1:1, 2x950 ml) y se secó a 25 °C en horno de vacío durante la noche. Esto proporcionó 1762,2 g del producto en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 71 %, puro al 96,99 % por CL).
Fase 4
Se calentó AcOH (7,6 l) a 60 °C y se retiró el manto calefactor. Se añadió polvo de Fe (431 g, 7,727 mol) en porciones a 60 °C durante 15 min (sin exotermia, pequeño desprendimiento de gas). Después, la mezcla se enfrió a 25 °C (baño de hielo) y el producto de la Fase 3 (950 g, 2,576 mol) se añadió en porciones a lo largo de 3 h (se observó una pequeña exotermia, se enfrió con hielo/agua, la temperatura de reacción se mantuvo entre 25-30 °C). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25 °C. Transcurrido ese tiempo, el control de finalización por CL indicó un 82,0 % de producto.
La mezcla se diluyó con agua (15,2 l, sin exotermia) y el producto se retiró por filtración usando tela de filtro. La torta de filtración se lavó con agua (500 ml) y después se trató con NaHCO3 ac. saturado (2 l, desprendimiento de gas). Los sólidos se filtraron (papel de filtro) y se lavaron con agua (3x500 ml). La torta húmeda (1717 g) se combinó con tres lotes del producto de la Fase 4 preparados mediante el mismo método [lote 1 (950 g)-húmedo 1668 g de agua, lote 2 (950 g)-húmedo 1701 g de agua, lote 3 (581,1 g) húmedo 1113 g de agua] y se agitó en agua (5 l) durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y se secaron a 50 °C durante 5 días en un horno de vacío. Esto proporcionó 2972,4 g del producto en forma de un sólido de color pardo (rendimiento ~100 %, pureza por CL del 94,5 %, KF al 0,65 %, contiene sales de Fe). El producto se usó en la siguiente fase sin purificación.
Fase 5
El producto de la Fase 4 (2019,1 g brutos, 1850,0 g activos - se supone un rendimiento del 100 % en la fase 4) se añadió en porciones a lo largo de 10 minutos dentro del intervalo especificado de 0-10 °C a una suspensión de t-BuOK (854,3 g) en THF (19,0 l). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos dentro del intervalo especificado de 0-10 °C (temperatura final 5,47 °C) y después se añadió yoduro de metilo (440 ml) gota a gota durante 23 minutos manteniendo la temperatura dentro del intervalo especificado de 0-5 °C. La mezcla se agitó dentro del intervalo especificado de 0-5 °C durante 15 minutos y después se calentó a 20 °C durante 2,5 horas y después se agitó dentro del intervalo especificado de 20-25 °C durante la noche (12 horas). El análisis de finalización por HPLC mostró que la reacción se había completado (quedaba un 0,5 % de producto de la Fase 4, objetivo no superior al 1,0 % restante). Las sales se filtraron y se lavaron con THF (1920 ml). El filtrado se concentró al vacío y el residuo (2321,2 g) se repartió entre DCM (5770 ml) y agua (1150 ml) (nota: el residuo no se disolvió totalmente antes de la repartición, habiendo presente una capa acuosa turbia, esto no impidió la separación de las fases). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 (426,2 g), se filtró, se lavó con DCM (1000 ml) y se concentró al vacío. Esto proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido (1924,3 g) que se secó en horno a 40 °C durante 24 horas para proporcionar el producto de la Fase 5. Rendimiento = (1502,2 g, 77,5 %). Material puro al 98,48 % por HPLC (0,0 % de producto de la Fase 4)
(ii) Intermedio D
Fases 1‘ y 2
Se calentaron 4-acetamidociclohexanona (850 g, 5,477 mol), N-metilpiperazina (729 ml, 6,573 mol) y MeSO3H (28,5 ml, 0,438) en tolueno (6,8 l) durante 5 h a reflujo empleando un separador Dean & Stark (se recogieron 94 ml de agua). El experto en la materia entendería que podrían usarse grupos protectores de amina alternativos en el compuesto XIII, por ejemplo, BOC, Bn2 y similares. Transcurrido ese tiempo, la mezcla se enfrió a 50 °C (a temperaturas inferiores la mezcla se solidifica) y se diluyó con EtOH (6,8 l). La enamina intermedia se trató con NaBH4 (207,2 g, 5,477 mol) en porciones a 15-20 °C y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El exceso de NaBH4 se descompuso con HCl 6 M (4l) a 10-15 °C. El experto en la materia entendería que podrían usarse agentes reductores alternativos, por ejemplo, LiBH4 en lugar de NaBH4. Las capas se separaron y la capa acuosa se trató con K2CO3 (1,2 kg, para conseguir un pH = 8). Los sólidos se filtraron y se lavaron con d Cm (2,5 l, esto se usó posteriormente para la extracción). El filtrado se concentró. El residuo se extrajo con DCM (2x2,5 l), se basificó con KOH 1,25 M (200 ml, hasta pH = 10) y se extrajo con DCM (2,5 l). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto (1020 g) se combinó con 3792 g del producto de los lotes 1- 3 preparado mediante el mismo método y se purificó en alúmina básica (16,5 kg) eluyendo con heptano al 50 %/DCM (16 l), heptano al 75 %/DCM (32 l), DCM (40 l) después 10 l de MeOH al 1 %/DCM. Esto proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco (2410 g, rendimiento del 47 %; relacióncis:trans36:64).
El producto se combinó con 753,7 g de productocis/trans,se disolvió en MeCN (9,32 l) a reflujo y se dejó enfriar a TA durante la noche. La suspensión se enfrió a 5-10 °C y se agitó durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó con MeCN (1x3,1 l, 1x2 l y 1x1 l) y se secó en el filtro. El producto se secó a 45 °C durante la noche. Esto proporcionó 544,9 g del producto en forma de un sólido de color blanco (1613,2 g, rendimiento ~25 %, puro al >95 % por RMN 1H, isómero cis no detectado por RMN 1H).
Fase 3‘
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (4500 ml) durante 5 minutos al agua para irrigación (2240 ml) manteniendo una temperatura dentro del intervalo especificado de 20-40 °C (temp. final 23,83 °C). Se añadió acetato de Intermedio D (1100,9 g) durante 4 minutos y la reacción se calentó después a 105 °C durante 60 minutos. La reacción se calentó a 95-106 °C durante toda la noche (17,5 horas), momento en el que una comprobación en proceso mediante RMN 1H mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió dentro del intervalo especificado de 15-25 °C durante 72 minutos. Se añadió hidróxido de potasio sólido (5890,1 g) en porciones durante aproximadamente 1 hora manteniendo la temperatura dentro del intervalo especificado de 20-45 °C para proporcionar un pH final de 12. La mezcla de reacción se enfrió dentro del intervalo especificado de 15-25 °C durante 5 minutos y se agitó dentro del intervalo especificado de 15-25 °C durante la noche (17,5 horas) (temperatura final 17,97 °C). La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con THF (6120 ml x 3 y después 4080 ml). El filtrado combinado se devolvió al recipiente y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró al vacío en porciones para proporcionar 1287,4 g de material. El agua residual se retiró mediante destilación azeotrópica con tolueno (2025 ml, después 2020 ml). Después, el producto se disolvió en DCM (2000 ml), los sólidos se retiraron por filtraron (se retiró una pequeña cantidad de material inorgánico), se lavaron con DCM (200 ml) y el filtrado se concentró al vacío. Esto proporcionó el producto en forma de un sólido de baja fusión (939,1 g, rendimiento cuantitativo, rendimiento activo (por RMN 1H) 888,4 g, 97,9 %). tolueno al 4,59 % y DCM al 0,81 % por RMN 1H, intermedio D trans al 90,1 % por HRGC.
Síntesis alternativa del Intermediario D
Como alternativa, la etapa de aminación reductora puede realizarse de la siguiente manera:
Se añadió Boc-4-aminociclohexanona (20 g, 93,8 mmol), seguida de N-metilpiperazina (13 ml, 117,2 mmol), ácido metanosulfónico (0,5 ml, 7,7 mmol) y tolueno (140 ml) a un matraz a TA en atmósfera de N2. La suspensión se calentó durante 30 minutos a reflujo en un equipo Dean-Stark [no se observó exotermia tras el calentamiento] y se formó una solución de color pardo pálido. La solución se agitó a 110 °C a 115 °C durante 6 h para retirar H2O y en este punto, la RMN 1H mostró un 83 % de enamina. La solución se enfrió a 50 °C durante 20 min (usando un baño de hielo/agua) y se añadió EtOH (100 ml). Después, la solución se enfrió adicionalmente a 20 °C durante 20 min y se añadió LiBH4 (2 M en THF, 100 ml, 200,0 mmol) gota a gota durante 30 min [exotermia 20-27 °C y desgasificación significativa observada]. La reacción se dejó agitar a TA durante 18 h. En este punto, la RMN 1H mostró <5 % de enamina. La reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de HCl 6 M (~150 ml, 900,0 mmol) [exotermia 20-25 °C y desgasificación minoritaria] durante 15 minutos hasta que se observó pH 2. Las fases se separaron y la capa orgánica se retiró. Después, la capa acuosa se basificó mediante la adición de K2CO3(s) (30 g, 217,1 mmol) durante 15 minutos [exotermia 20-28 °C y desgasificación significativa] hasta alcanzar un pH de 8. La suspensión se filtró y el filtrado se redujo al vacío para proporcionar un aceite de color pardo pálido. La torta de filtro se lavó con DCM (2 x 80 ml). El aceite de color pardo se repartió entre el DCM del lavado de la torta de filtro y NaOH 2 M (20 ml). La capa acuosa se retiró y se extrajo con DCM (90 ml). Los extractos combinados de DCM se secaron (MgSO4), se filtraron y se redujeron al vacío para proporcionar un aceite de color naranja pálido. El aceite se destiló azeotrópicamente con MeCN (100 ml) para proporcionar 23 g de un sólido de color beige (rendimiento del 82 % en bruto). La RMN 1H que mostró una relación ~75/25 detransacisy una pureza global del ~50 %. Una porción de 11 g del sólido se disolvió en MeCN (55 ml) y se calentó a 70 °C [se formó una solución a 67 °C], después se enfrió a TA durante 1 h. La suspensión se agitó a TA durante 18 h. La suspensión se filtró, se lavó (MeCN, 5 ml) y se secó al vacío para proporcionar 4,3 g del productotransprotegido con Boc (rendimiento del 32 %) en forma de un polvo de color blanco con una pureza del 95 % por RMN 1H con <1 % decis.
El productotransprotegido con Boc se desprotegió después mediante tratamiento con HCl concentrado en las mismas condiciones expuestas anteriormente para formar el Intermedio D.
Fases finales de síntesis del Compuesto (I)
Fase 6 (Intermedio C)
Una solución del producto de la Fase 5 (Intermedio A) (1490,6 g activos, 1492,7 g brutos) y el aminoácido (898,9 g) en NMP (2960 ml) se calentó hasta el intervalo especificado de 115-125 °C durante 51 minutos y, después, se calentó dentro del intervalo de 115-125 °C durante 36 h. El lote se enfrió con agitación durante 4 horas, transcurridas las cuales se dejó enfriar sin agitación (cuando se enfría, el lote contiene una cantidad significativa de sólido que no se agita fácilmente). Después de casi 29 horas de reposo, el lote se calentó a 52 °C para permitir su muestreo como suspensión homogénea móvil. El análisis por HPLC mostró que la reacción se había completado (83,35 % de producto de la Fase 6 presente, objetivo superior al 75 %). El lote se enfrió a 20 °C y la mezcla se diluyó con agua para irrigación (6000 ml) observándose una exotermia moderada que provocó que el lote se calentara a 26,8 °C, se aplicó enfriamiento externo y después el lote se agitó dentro del intervalo especificado de 10-25 °C durante 40 minutos, el producto se filtró, se lavó con agua de irrigación (2x1500 ml), se secó y se secó en horno dentro del intervalo especificado de 45-55 °C durante 18 20 horas, momento en el que el producto en cada una de las tres bandejas de secado en horno mostraba un contenido de agua no inferior al 10 % (mediante análisis por KF). El producto en bruto (2212,7 g) se sumergió en tolueno (6630 ml) durante 74 minutos a 10-25 °C (temperatura final 18,3 °C) con el fin de retirar el producto sin reaccionar de la Fase 5. El sólido se filtró, se lavó con tolueno (1520 ml) y se secó en horno dentro del intervalo especificado de 45-55 °C durante 17 horas. El análisis en proceso del sólido en cada una de las tres bandejas de secado en horno mostró el 0,21-0,35 % de producto de la Fase 5 por HPLC (objetivo inferior al 0,5 %); NMP del 1,56-1,85 % por RMN 1H (objetivo no superior al 2,5 %) con tolueno no detectado por RMN 1H (resultado fuera del instrumento). Después, el sólido se envasó. Rendimiento 1905,8 g (rendimiento del 89,7 %). Puro al 93,16 % por HPLC (0,30 % de fase 5).
Fase 7
A una suspensión del producto de la Fase 6 (1869,8 g activos, 1896,5 g brutos) en DCM (18640 ml) se le añadió HBTU (1801,9 g) aclarando con DCM (20 ml) dentro del intervalo de 15-25 °C especificado. Después se añadió gota a gota DIPEA (1500 ml) dentro del intervalo de 15-25 °C. La mezcla de reacción se agitó en el intervalo especificado de 15-25 °C durante 31 minutos, momento en el que el análisis por TLC indicó el consumo completo del producto de la Fase 6. Se añadió Intermediario D (905,1 g) en porciones durante 30 minutos, manteniendo la temperatura dentro del intervalo especificado de 15-25 °C. La mezcla de reacción se agitó dentro del intervalo especificado de 15-25 °C durante 69 minutos. Después se tomó una muestra del lote y el análisis por HPLC mostró que quedaba un 0,02 % de producto de la Fase 6 (objetivo inferior al 0,5 %). La mezcla se lavó con solución de NaOH (9440 ml, después 9400 ml, después 9420 ml, NaOH 0,4 M) y agua (9400 ml) con el fin de retirar el HOBt. Después del lavado final, el análisis en proceso indicó HOBt al 0,05 % por HPLC (objetivo inferior al 1 %). Se observó que había precipitado una cantidad importante de sólido en la capa orgánica. La capa orgánica no pudo secarse inmediatamente sobre MgSO4 puesto que el sólido se perdería durante la filtración. La suspensión en la fase orgánica se filtró y la torta del filtro se lavó con DCM (500 ml). Después, el filtrado se secó sobre MgSO4 (1284,3 g), se filtró y se lavó con DCM (1500 ml). Después, los extractos orgánicos se concentraron al vacío a 40 °C. Después se añadió el sólido filtrado para proporcionar 3489,9 g de sólido. El producto en bruto (en 6 matraces) se evaporó en EtOAc (total 6500 ml). El producto se devolvió al recipiente de 50 l y se suspendió en EtOAc (8500 ml) dentro del intervalo especificado de 10-25 °C durante 36 minutos, se filtró, se lavó con EtOAc (2160 ml, después 2150 ml) y se secó dentro del intervalo especificado de 45-55 °C durante 64,5 horas. Esto proporcionó 2475,3 g del producto (EtOAc al 0 %, DCM al 10,6 % por RMN 1H). El producto se disolvió en MeOH (5980 ml) dentro del intervalo especificado de 60-70 °C (temperatura final 62,7 °C). La solución se filtró inmediatamente en el recipiente de 50 l (temperatura final 54,17 °C). La solución se calentó dentro del intervalo especificado de 60-70 °C (temperatura final 60,3 °C). Se añadió agua para irrigación (5760 ml) gota a gota durante 39 minutos manteniendo la temperatura dentro del intervalo especificado de 60-70 °C. La mezcla se agitó dentro del intervalo especificado de 60-70 °C durante 10 minutos y después se enfrió a 25 °C durante 123 minutos. Después de agitar dentro del intervalo especificado de 15-25 °C durante 21 minutos (temperatura final 19,16 °C), la suspensión se filtró, se lavó con una solución (1:1) de MeOH en agua para irrigación (2880 ml, después 2700 ml), se secó sobre el filtro y se secó en horno dentro del intervalo especificado de 45-55 °C durante 19,5 horas para proporcionar 2076,3 g (rendimiento del 78,8 %) de producto. puro al 96,43 % por HPLC (0,33 % de producto de la Fase 7cis,0,01 % de producto de la Fase 6, HOBt al 0,01 %, especificación no superior al 95,0 %); 2,75 % de agua por KF.
2.2 Monohidrato de monoclorhidrato
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La formación de sal final se inició con 2033,6 g activos (2067,3 g brutos). El lote cristalizó en la mezcla de HCl/etanol/acetato de etilo como se esperaba y, después de la filtración, el análisis por XRPD de la torta de filtración mostró una forma cristalina de acuerdo con la Tabla 1. El producto se secó durante 5 días para retirar el disolvente y, después, se equilibró durante 1 día para alcanzar el contenido de agua requerido. El producto se obtuvo con un rendimiento del 84,8 % (objetivo del 86 %) y dentro de la pureza requerida.
Una suspensión del compuesto de base libre (I) (2033,6 g activos, 2067,3 g brutos) en etanol filtrado pulido (14240 ml) se calentó a 75 °C durante 55 minutos. Después de agitar dentro del intervalo especificado de 75 85 °C durante 30 minutos (temperatura final 77,26 °C), la mezcla se enfrió después hasta situarse dentro del intervalo especificado de 65-75 °C durante 5 minutos (temperatura final 74,98 °C) y se añadió HCl 1,25 M en EtOH (2640 ml) filtrado y pulido durante 16 minutos manteniendo la temperatura dentro del intervalo especificado de 65-75 °C y después se agitó dentro del intervalo especificado durante 10 minutos (temperatura final 69,83 °C). Se cargó EtOAc filtrado pulido (20500 ml) durante 50 minutos manteniendo la temperatura dentro del intervalo especificado de 50-70 °C. Después de agitar dentro del intervalo especificado de 50-70 °C durante 10 minutos, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura especificada de 15-25 °C durante dos horas y, después, se agitó dentro del intervalo especificado de 15-25 °C durante 12,5 horas (temperatura final de 19,62 °C). La suspensión se enfrió dentro del intervalo especificado de 0-10 °C y se agitó durante 3 horas (temperatura final 5,00 °C). La suspensión se filtró, se lavó con acetato de etilo filtrado (2000 ml) y el análisis indicó una forma cristalina de acuerdo con la Tabla 1. El sólido se secó en horno dentro del intervalo de temperatura especificado de 45-55 °C durante 5 días para retirar el disolvente (masa 1834,5 g). El horno se apagó y se hizo pasar aire filtrado (tamaño de filtro 1,2 |_im) durante 25 horas para equilibrar (absorber humedad) y proporcionar 1875,5 g de producto en forma de un sólido de color blanquecino. Puro al 97,22 % por HPLC; agua al 3,29 % por KF; 1878 ppm de acetato de etilo y 689 ppm de etanol por HRGC.
2.3 Procedimiento general utilizado para L-Malato 2:1*, Succinato 2:1*, Maleato 2:1*, Monohidrato de monoclorhidrato y Monohidrato de monobromuro* (*no de acuerdo con la presente invención)
Una solución clarificada, 4,297 ml, del compuesto (I), 0,5 g, en etanol se cargó en tubos de reacción y se suspendió con agitación y se calentó a 75 °C. Se cargaron soluciones de contraiones (es decir, HCl, HBr, ácido L-málico, ácido maleico, ácido succínico) en etanol o mezcla de etanol/THF que equivalían a los equivalentes requeridos del compuesto (I) a la solución de PAF y las mezclas se enfriaron de forma controlada a temperatura ambiente con agitación de 75 °C a 60 °C y se mantuvieron durante aprox. 2 horas, después a 40 °C y se mantuvieron durante aprox. 2 horas. Los equivalentes de contraiones (volumen (ml) y concentración (mg/ml) se establecen en la Tabla 7. El procedimiento puede adaptarse para añadir EtOAc como antidisolvente antes de la etapa de enfriamiento; esto puede aumentar el rendimiento. Después, las mezclas se enfriaron a temperatura ambiente y se agitaron a temperatura ambiente durante aprox. 18 horas. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron al vacío durante aprox. 20 horas a 50 °C. Las observaciones de las mezclas a distintas temperaturas se detallan en la Tabla 7. Las recuperaciones y el aspecto de los sólidos se detallan en la Tabla 8.
Todas las formas de sal tienen puntos de fusión elevados y son muy cristalinas, según XRPD. El monohidrato de monoclorhidrato era una forma cristalina estable con una higroscopia relativamente baja.
Las formas actualmente reivindicadas se caracterizan por ser ligeramente higroscópicas como se definen según la clasificación de la Tabla 9 (Clasificación de higroscopia (adoptada de Ph.Eur. y Sihorkaret al., Pharmaceutical Dev. & Technol.(2013), 18(2), 348-358) y los datos de sorción (Tabla 10) tomados del análisis por GVS en el intervalo de HR del 40-80 % a 25 °C. Por el contrario, otras sales (por ejemplo, citrato 1:1 y L-tartrato 1:0,5) se caracterizaron como higroscópicas usando la misma clasificación.
2.4 p-Toluenosulfonato(no de acuerdo con la presente invención)
El Compuesto (I), 0,5 g, se disolvió en THF (7,5ml) y etanol (1ml) con agitación y se calentó a 60 °C. Se cargó ácido p-toluenosulfónico, 1,0 equivalente, en forma de solución en etanol, 0,430ml, 358,52 mg/ml, y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después, la solución transparente se concentró en condiciones ambientales con agitación durante aprox. 90 horas sin pérdida significativa de disolvente ni indicios de cristalización. El volumen de la mezcla de reacción se redujo con una corriente de nitrógeno aproximadamente una cuarta parte, lo que proporcionó una suspensión de color blanco espesa después de aprox. 3 horas de agitación. Después se cargó etanol, 4 x 0,5 ml, a la mezcla para mejorar la amovilidad de la mezcla y se equilibró a temperatura ambiente durante aprox. 21 horas. El sólido se aisló por filtración y se secó al vacío durante aprox. 19 horas a 50 °C. La recuperación y el aspecto del sólido se detallan en la Tabla 8.
Tabla 1: Picos de XRPD para monohidrato de monoclorhidrato
Pos. [°2Th.] Altura [rec.] FWHM [°2Th.]<Espaciamiento d>Ancho de la punta [A]Int. rel. [%]
[°2Th.] 5,5727 146,66 0,5117 15,85893 4,14 0,6140 6,1899 105,12 0,1023 14,27896 2,97 0,1228
7,9661 228,77 0,1279 11,09885 6,46 0,1535
8,3198 1239,14 0,0768 10,62777 34,99 0,0921 10,4750 3541,14 0,0768 8,44542 100,00 0,0921 10,7156 761,73 0,0768 8,25635 21,51 0,0921 11,8258 1147,84 0,1279 7,48360 32,41 0,1535 12,5271 1410,37 0,1023 7,06621 39,83 0,1228 12,7414 390,66 0,0768 6,94783 11,03 0,0921 13,3354 897,39 0,1279 6,63967 25,34 0,1535 13,8623 258,19 0,1023 6,38846 7,29 0,1228 14,6856 381,64 0,1279 6,03210 10,78 0,1535 15,6246 128,80 0,1023 5,67166 3,64 0,1228 16,0187 1519,61 0,0768 5,53300 42,91 0,0921 16,7491 2305,46 0,1535 5,29331 65,11 0,1842 17,0164 533,71 0,1023 5,21077 15,07 0,1228 17,4206 630,42 0,1023 5,09077 17,80 0,1228 18,1884 2029,03 0,1535 4,87756 57,30 0,1842 18,8055 1151,69 0,1279 4,71886 32,52 0,1535 19,0757 554,71 0,1023 4,65262 15,66 0,1228 19,4911 3023,05 0,1791 4,55441 85,37 0,2149 19,8313 352,65 0,1535 4,47703 9,96 0,1842 20,1531 256,16 0,1535 4,40627 7,23 0,1842 20,5539 1350,02 0,1791 4,32123 38,12 0,2149 21,1167 648,28 0,1535 4,20733 18,31 0,1842 22,8161 240,78 0,1535 3,89765 6,80 0,1842 23,7830 784,30 0,2558 3,74134 22,15 0,3070 24,6761 207,60 0,2558 3,60792 5,86 0,3070 25,1025 411,63 0,1535 3,54759 11,62 0,1842 25,6996 1319,57 0,1535 3,46651 37,26 0,1842 25,8576 953,38 0,1023 3,44569 26,92 0,1228 26,8558 573,23 0,1279 3,31983 16,19 0,1535 27,9208 226,00 0,1535 3,19558 6,38 0,1842 28,5267 102,36 0,1535 3,12907 2,89 0,1842 28,9236 90,06 0,1535 3,08703 2,54 0,1842 29,7128 240,19 0,1791 3,00681 6,78 0,2149 30,8020 71,64 0,3070 2,90292 2,02 0,3684 31,5558 618,68 0,1535 2,83527 17,47 0,1842 32,3826 372,08 0,1535 2,76475 10,51 0,1842 32,9781 257,84 0,1535 2,71617 7,28 0,1842 34,1254 94,48 0,3070 2,62743 2,67 0,3684
Tabla 2: Picos de XRPD para L-malato 1:2
Pos. [°2Th.] Altura [rec.] FWHM [°2Th.] Espaciamiento d [A] Int. rel. [%] 4,4832 120,45 0,1279 19,71031 5,44 5,5686 207,05 0,1535 15,87077 9,35 5,8863 164,43 0,1535 15,01475 7,42 7,6361 104,60 0,1023 11,57765 4,72 9,0248 635,20 0,1279 9,79897 28,67 9,9451 568,82 0,1023 8,89425 25,68 10,1964 452,58 0,1023 8,67560 20,43 10,8980 419,84 0,1535 8,11854 18,95 12,2046 335,18 0,1023 7,25219 15,13 12,8147 195,01 0,0768 6,90827 8,80 13,4689 142,86 0,1279 6,57416 6,45 14,1501 166,98 0,1023 6,25918 7,54 14,6906 1530,81 0,1279 6,03008 69,10 14,9526 1548,53 0,1279 5,92499 69,90 15,6655 610,69 0,1535 5,65694 27,57 16,0610 655,92 0,1279 5,51851 29,61 17,9110 1218,71 0,1535 4,95247 55,01 18,5585 1161,92 0,2047 4,78111 52,45 19,2509 2215,25 0,1535 4,61069 100,00 20,1476 1607,35 0,2047 4,40745 72,56 20,6489 285,39 0,1535 4,30158 12,88 21,3540 398,41 0,1535 4,16111 17,98 21,9362 896,74 0,1791 4,05197 40,48 22,8534 511,79 0,1023 3,89138 23,10 24,0703 775,22 0,1791 3,69733 34,99 24,2755 802,01 0,1279 3,66654 36,20 24,9750 207,77 0,0768 3,56541 9,38 25,6251 401,02 0,1791 3,47642 18,10 26,8245 74,65 0,2047 3,32363 3,37 27,7022 199,15 0,1279 3,22029 8,99 29,2546 159,15 0,1535 3,05285 7,18 30,2363 195,09 0,2558 2,95593 8,81 31,2804 75,70 0,2047 2,85961 3,42 32,1638 60,85 0,4093 2,78306 2,75 33,0314 144,00 0,3070 2,71191 6,50 34,4670 39,01 0,2558 2,60217 1,76
Tabla 3: Picos de XRPD para succinato 1:2
Pos. [°2Th.] Altura [rec.] FWHM [°2Th.] Espaciamiento d [A] Int. rel. [%] 3,1636 161,24 0,3070 27,92864 5,36 5,4686 212,16 0,3582 16,16073 7,05 9,0113 212,32 0,1023 9,81363 7,06 10,1005 1259,77 0,1023 8,75776 41,88 11,4470 357,28 0,1023 7,73037 11,88 12,1239 361,77 0,0768 7,30031 12,03 12,9361 286,94 0,1023 6,84369 9,54 (continuación)
Pos. [°2Th.] Altura [rec.] FWHM [°2Th.] Espaciamiento d [A] Int. rel. [%]
13,1664 512,90 0,1023 6,72453 17,05 14,1863 195,18 0,1535 6,24326 6,49 14,4301 455,41 0,0768 6,13832 15,14 14,6734 1555,54 0,1023 6,03711 51,72 15,0803 1294,54 0,1023 5,87509 43,04 15,5078 1180,67 0,1023 5,71411 39,26 15,6862 1519,34 0,1279 5,64951 50,51 16,7616 215,41 0,1279 5,28940 7,16 17,5510 1169,22 0,1535 5,05323 38,87 17,6911 848,06 0,0768 5,01351 28,20 18,5421 1088,03 0,1279 4,78530 36,17 18,9460 1276,78 0,1023 4,68419 42,45 19,5216 3007,70 0,1279 4,54736 100,00 19,8358 455,65 0,0768 4,47604 15,15 20,2987 566,92 0,0768 4,37500 18,85 20,4508 766,86 0,1023 4,34280 25,50 21,0411 410,57 0,1023 4,22228 13,65 21,3603 294,38 0,0768 4,15989 9,79 21,8324 1604,25 0,1279 4,07100 53,34 22,1164 737,51 0,1023 4,01937 24,52 22,7571 212,74 0,1535 3,90763 7,07 23,1050 299,84 0,1023 3,84957 9,97 23,4414 227,92 0,1023 3,79508 7,58 23,9645 664,43 0,1023 3,71341 22,09 24,6018 408,27 0,1535 3,61864 13,57 24,9779 509,37 0,1023 3,56500 16,94 25,2122 304,97 0,1023 3,53240 10,14 25,4390 389,00 0,1279 3,50143 12,93 25,6082 440,66 0,1023 3,47867 14,65 25,8262 305,48 0,1279 3,44980 10,16 26,1753 93,80 0,1279 3,40457 3,12 26,5747 106,24 0,1023 3,35430 3,53 26,8909 128,61 0,1535 3,31558 4,28 27,3599 283,61 0,1279 3,25980 9,43 27,7216 193,53 0,1535 3,21808 6,43 28,6274 205,41 0,1279 3,11829 6,83 29,2346 304,33 0,1535 3,05489 10,12 29,9930 74,07 0,3070 2,97935 2,46 30,4368 226,28 0,1279 2,93692 7,52 30,6576 210,50 0,1279 2,91626 7,00 31,3602 30,54 0,1535 2,85251 1,02 31,9942 212,84 0,1791 2,79742 7,08 32,3294 123,59 0,1023 2,76917 4,11 32,7738 96,71 0,0768 2,73264 3,22 33,1136 120,27 0,2047 2,70537 4,00 33,5266 89,49 0,2558 2,67298 2,98 (continuación)
Pos. [°2Th.] Altura [rec.] FWHM [°2Th.] Espaciamiento d [A] Int. rel. [%]
34,0544 70,96 0,1023 2,63275 2,36 34,4950 115,08 0,1023 2,60013 3,83
Tabla 4: Picos de XRPD para maleato 1:2
Pos. [°2Th.] Altura [rec.] FWHM [°2Th.] Espaciamiento d [A] Int. rel. [%] 4,1638 37,74 0,4093 21,22175 1,79 5,4770 203,10 0,2047 16,13601 9,65 7,7807 158,59 0,0768 11,36278 7,54 9,0970 127,53 0,1023 9,72140 6,06 9,9245 731,13 0,1279 8,91259 34,75 10,4477 438,42 0,1023 8,46745 20,84 10,7392 171,28 0,0768 8,23824 8,14 11,4741 325,38 0,1279 7,71219 15,46 12,0136 446,17 0,1023 7,36709 21,20 12,5657 336,37 0,1535 7,04457 15,99 13,1101 151,20 0,0768 6,75326 7,19 14,2351 170,61 0,1279 6,22197 8,11 14,8587 2049,38 0,1279 5,96221 97,40 15,1662 375,70 0,1023 5,84202 17,86 15,7611 687,76 0,1279 5,62285 32,69 16,2816 525,01 0,1279 5,44423 24,95 16,6760 264,69 0,1535 5,31636 12,58 17,2183 143,76 0,1535 5,15011 6,83 17,9423 721,44 0,1023 4,94388 34,29 18,1336 1095,95 0,0768 4,89218 52,09 18,2478 1017,52 0,1279 4,86181 48,36 18,7128 516,08 0,1023 4,74203 24,53 19,0371 918,05 0,1535 4,66197 43,63 19,4748 999,90 0,0768 4,55818 47,52 19,7112 2104,11 0,1535 4,50404 100,00 20,1090 445,20 0,1279 4,41583 21,16 20,8089 372,57 0,1791 4,26885 17,71 21,7515 529,50 0,1023 4,08596 25,16 21,9565 487,73 0,1535 4,04827 23,18 22,6313 578,30 0,1791 3,92907 27,48 23,5670 265,41 0,0768 3,77513 12,61 24,2129 705,84 0,1791 3,67587 33,55 24,8778 394,08 0,1535 3,57912 18,73 25,2788 447,41 0,1023 3,52325 21,26 25,8333 364,24 0,1279 3,44886 17,31 26,3288 135,72 0,2558 3,38507 6,45 26,9251 174,50 0,1023 3,31145 8,29 27,3272 160,89 0,1535 3,26363 7,65 27,6197 226,79 0,1535 3,22972 10,78 28,2532 116,25 0,1535 3,15873 5,52 (continuación)
Pos. [°2Th.] Altura [rec.] FWHM [°2Th.] Espaciamiento d [A] Int. rel. [%]
29,0692 239,42 0,1023 3,07189 11,38 30,6312 123,95 0,2558 2,91871 5,89 31,2799 58,84 0,1535 2,85965 2,80 31,6568 105,98 0,1535 2,82646 5,04 31,9721 96,22 0,1535 2,79930 4,57 32,7596 90,69 0,1535 2,73379 4,31 33,2925 75,34 0,2047 2,69124 3,58 33,8116 45,37 0,2047 2,65110 2,16 34,3134 96,15 0,2047 2,61347 4,57
Tabla 5: Picos de XRPD para monohidrato de monobromhidratoPos. [°2Th.] Altura [rec.] Espaciamiento d [A] Int. rel. [%] 4,2296 3,83 0,1279 20,89146 0,08 5,3809 183,89 0,3070 16,42400 4,01 5,6586 177,22 0,2047 15,61851 3,86 8,1081 206,84 0,0768 10,90478 4,51 8,3105 358,35 0,1023 10,63965 7,81 8,6091 205,71 0,0768 10,27118 4,48 10,0215 573,10 0,0768 8,82658 12,49 10,4476 4444,14 0,1023 8,46756 96,88 10,7452 1982,31 0,0768 8,23369 43,21 11,3179 93,96 0,2047 7,81833 2,05 11,9790 1663,10 0,1023 7,38826 36,26 12,4546 886,80 0,1023 7,10717 19,33 12,5960 952,60 0,0768 7,02771 20,77 13,1036 1413,42 0,1023 6,75660 30,81 13,9373 178,74 0,1023 6,35426 3,90 14,7102 602,43 0,1279 6,02208 13,13 15,7553 472,73 0,0768 5,62488 10,31 15,9131 767,41 0,1023 5,56946 16,73 16,2630 286,68 0,1023 5,45043 6,25 16,7236 2136,28 0,2047 5,30133 46,57 17,0031 451,84 0,0768 5,21480 9,85 17,2417 987,91 0,1279 5,14319 21,54 17,6418 349,05 0,0768 5,02742 7,61 17,9684 3667,08 0,1279 4,93678 79,94 18,9133 2494,74 0,1279 4,69221 54,39 19,1934 1875,63 0,1279 4,62436 40,89 19,5140 4587,12 0,1023 4,54911 100,00 19,7617 1002,22 0,0768 4,49264 21,85 20,0456 1066,29 0,1023 4,42966 23,25 20,1890 1093,65 0,1023 4,39851 23,84 20,7673 962,13 0,1279 4,27732 20,97 21,5262 258,13 0,1535 4,12821 5,63 22,0670 126,35 0,1023 4,02825 2,75 (continuación)
Pos. [°2Th.] Altura [rec.] FWHM [°2Th.] Espaciamiento d [A] Int. rel. [%] 22,6028 516,68 0,2047 3,93396 11,26 23,1412 757,35 0,1279 3,84363 16,51 23,4720 1168,55 0,1791 3,79021 25,47 24,1627 971,45 0,1535 3,68340 21,18 24,6179 673,58 0,1535 3,61631 14,68 25,2071 2098,00 0,2047 3,53311 45,74 25,4079 1840,97 0,1023 3,50564 40,13 25,8528 657,01 0,1279 3,44632 14,32 26,5668 668,27 0,1023 3,35529 14,57 26,7573 845,66 0,1535 3,33183 18,44 27,3923 603,84 0,1791 3,25602 13,16 28,3220 350,69 0,1791 3,15122 7,65 28,8893 198,52 0,1535 3,09061 4,33 29,5787 437,36 0,2047 3,02013 9,53 30,3258 186,42 0,1279 2,94741 4,06 31,2815 531,37 0,1023 2,85951 11,58 31,7944 746,33 0,1279 2,81454 16,27 32,2527 208,25 0,1535 2,77558 4,54 32,8476 263,24 0,1791 2,72666 5,74 33,3569 84,11 0,1279 2,68619 1,83 33,8336 105,37 0,1872 2,64723 2,30 34,2035 95,39 0,1248 2,62595 2,08
Tabla 6: Picos de XRPD para P-toluenosulfonato 1:1
Pos. [°2Th.] Altura [rec.] FWHM [°2Th.] Espaciamiento d [A] Int. rel. [%] 5,5625 204,31 0,3070 15,88815 3,81 7,9149 218,88 0,0768 11,17042 4,08 8,1534 320,08 0,1023 10,84424 5,97 8,7634 580,12 0,0768 10,09069 10,82 10,1025 558,37 0,0768 8,75600 10,41 10,2883 830,70 0,0512 8,59824 15,49 10,4196 1133,78 0,1023 8,49024 21,14 12,1662 2262,17 0,1023 7,27501 42,19 12,5554 2429,44 0,1023 7,05037 45,31 13,6081 217,48 0,0768 6,50721 4,06 13,8163 315,45 0,0768 6,40964 5,88 13,9991 418,32 0,1023 6,32633 7,80 14,6470 311,20 0,1023 6,04794 5,80 14,8886 732,16 0,1023 5,95031 13,65 14,9996 622,61 0,0768 5,90655 11,61 15,4471 84,35 0,1279 5,73640 1,57 15,9186 319,18 0,1279 5,56756 5,95 16,4019 653,26 0,1023 5,40457 12,18 16,6588 280,73 0,1023 5,32181 5,24 16,8925 629,30 0,0512 5,24871 11,74 17,0331 744,49 0,0768 5,20567 13,88 (continuación)
Pos. [°2Th.] Altura [rec.] FWHM [°2Th.] Espaciamiento d [A] Int. rel. [%] 17,3790 881,83 0,0768 5,10286 16,45 17,6286 1190,40 0,1023 5,03115 22,20 17,8504 517,97 0,0768 4,96913 9,66 18,2924 3612,18 0,1279 4,85006 67,36 19,0992 2074,49 0,1023 4,64696 38,69 19,4178 368,75 0,0768 4,57143 6,88 19,8923 2200,16 0,1023 4,46343 41,03 20,1350 5362,12 0,1023 4,41018 100,00 20,5368 1375,86 0,1023 4,32479 25,66 20,7302 513,86 0,0512 4,28489 9,58 21,2584 103,48 0,1279 4,17960 1,93 21,6535 323,76 0,1279 4,10422 6,04 21,9238 158,36 0,0768 4,05423 2,95 22,4688 1477,26 0,1535 3,95711 27,55 23,9560 166,45 0,1791 3,71471 3,10 24,7681 844,30 0,1791 3,59473 15,75 25,0587 419,75 0,1279 3,55370 7,83 25,5965 280,10 0,1279 3,48023 5,22 26,0529 69,42 0,1535 3,42029 1,29 26,5712 686,45 0,1535 3,35474 12,80 27,0160 452,59 0,1279 3,30051 8,44 27,2550 263,79 0,0768 3,27210 4,92 27,8847 414,21 0,1791 3,19963 7,72 28,2692 517,01 0,1279 3,15699 9,64 29,2126 286,13 0,1535 3,05715 5,34 29,7878 204,65 0,2558 2,99940 3,82 30,1354 116,67 0,1023 2,96559 2,18 31,4416 179,18 0,1279 2,84531 3,34 32,2757 171,98 0,1023 2,77366 3,21 34,0346 109,48 0,1279 2,63424 2,04 34,6744 156,32 0,1791 2,58708 2,92
Tabla 7: Las observaciones de las mezclas a diversas tem eraturas
continuación
Tabla 8: Recu eraciones as ecto de las sales
Tabla 9: Clasificación de higroscopia (adoptada de la Ph. Eur. y Sihorkaret al., Pharmaceutical Dev. &
Technol.2013
T l 1: An li i r V n l in rv l HR 4 - 2 °

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina del compuesto (I),
    en donde dicho compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, o un cocristal, en donde la forma cristalina es una sal monohidrato de monoclorhidrato.
  2. 2. La forma cristalina de la reivindicación 1 que secaracteriza porun patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 5,57 ± 0,2, 6,19 ± 0,2, 7,97 ± 0,2, 8,32 ± 0,2, 10,48 ± 0,2, 10,72 ± 0,2, 11,83 ± 0,2, 12,53 ± 0,2, 12,74 ± 0,2, 13,34 ± 0,2, 13,86 ± 0,2, 14,69 ± 0,2, 15,62 ± 0,2, 16,02 ± 0,2, 16,75 ± 0,2, 17,02 ± 0,2, 17,42 ± 0,2, 18,19 ± 0,2, 18,81 ± 0,2, 19,08 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 19,83 ± 0,2, 20,15 ± 0,2, 20,55 ± 0,2, 21,12 ± 0,2, 22,82 ± 0,2, 23,78 ± 0,2, 24,68 ± 0,2, 25,10 ± 0,2, 25,70 ± 0,2, 25,86 ± 0,2, 26,86 ± 0,2, 27,92 ± 0,2, 28,53 ± 0,2, 28,92 ± 0,2, 29,71 ± 0,2, 30,80 ± 0,2, 31,56 ± 0,2, 32,38 ± 0,2, 32,98 ± 0,2 y 34,13 ± 0,2.
  3. 3. La forma cristalina de la reivindicación 2 que secaracteriza porun patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene tres o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 5,57 ± 0,2, 6,19 ± 0,2, 7,97 ± 0,2, 8,32 ± 0,2, 10,48 ± 0,2, 10,72 ± 0,2, 11,83 ± 0,2, 12,53 ± 0,2, 12,74 ± 0,2, 13,34 ± 0,2, 13,86 ± 0,2, 14,69 ± 0,2, 15,62 ± 0,2, 16,02 ± 0,2, 16,75 ± 0,2, 17,02 ± 0,2, 17,42 ± 0,2, 18,19 ± 0,2, 18,81 ± 0,2, 19,08 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 19,83 ± 0,2, 20,15 ± 0,2, 20,55 ± 0,2, 21,12 ± 0,2, 22,82 ± 0,2, 23,78 ± 0,2, 24,68 ± 0,2, 25,10 ± 0,2, 25,70 ± 0,2, 25,86 ± 0,2, 26,86 ± 0,2, 27,92 ± 0,2, 28,53 ± 0,2, 28,92 ± 0,2, 29,71 ± 0,2, 30,80 ± 0,2, 31,56 ± 0,2, 32,38 ± 0,2, 32,98 ± 0,2 y 34,13 ± 0,2.
  4. 4. La forma cristalina de la reivindicación 2 que secaracteriza porun patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene cuatro o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 5,57 ± 0,2, 6,19 ± 0,2, 7,97 ± 0,2, 8,32 ± 0,2, 10,48 ± 0,2, 10,72 ± 0,2, 11,83 ± 0,2, 12,53 ± 0,2, 12,74 ± 0,2, 13,34 ± 0,2, 13,86 ± 0,2, 14,69 ± 0,2, 15,62 ± 0,2, 16,02 ± 0,2, 16,75 ± 0,2, 17,02 ± 0,2, 17,42 ± 0,2, 18,19 ± 0,2, 18,81 ± 0,2, 19,08 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 19,83 ± 0,2, 20,15 ± 0,2, 20,55 ± 0,2, 21,12 ± 0,2, 22,82 ± 0,2, 23,78 ± 0,2, 24,68 ± 0,2, 25,10 ± 0,2, 25,70 ± 0,2, 25,86 ± 0,2, 26,86 ± 0,2, 27,92 ± 0,2, 28,53 ± 0,2, 28,92 ± 0,2, 29,71 ± 0,2, 30,80 ± 0,2, 31,56 ± 0,2, 32,38 ± 0,2, 32,98 ± 0,2 y 34,13 ± 0,2.
  5. 5. La forma cristalina de la reivindicación 2 que secaracteriza porun patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene cinco o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 5,57 ± 0,2, 6,19 ± 0,2, 7,97 ± 0,2, 8,32 ± 0,2, 10,48 ± 0,2, 10,72 ± 0,2, 11,83 ± 0,2, 12,53 ± 0,2, 12,74 ± 0,2, 13,34 ± 0,2, 13,86 ± 0,2, 14,69 ± 0,2, 15,62 ± 0,2, 16,02 ± 0,2, 16,75 ± 0,2, 17,02 ± 0,2, 17,42 ± 0,2, 18,19 ± 0,2, 18,81 ± 0,2, 19,08 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 19,83 ± 0,2, 20,15 ± 0,2, 20,55 ± 0,2, 21,12 ± 0,2, 22,82 ± 0,2, 23,78 ± 0,2, 24,68 ± 0,2, 25,10 ± 0,2, 25,70 ± 0,2, 25,86 ± 0,2, 26,86 ± 0,2, 27,92 ± 0,2, 28,53 ± 0,2, 28,92 ± 0,2, 29,71 ± 0,2, 30,80 ± 0,2, 31,56 ± 0,2, 32,38 ± 0,2, 32,98 ± 0,2 y 34,13 ± 0,2.
  6. 6. La forma cristalina de la reivindicación 2 que secaracteriza porun patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene seis o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 5,57 ± 0,2, 6,19 ± 0,2, 7,97 ± 0,2, 8,32 ± 0,2, 10,48 ± 0,2, 10,72 ± 0,2, 11,83 ± 0,2, 12,53 ± 0,2, 12,74 ± 0,2, 13,34 ± 0,2, 13,86 ± 0,2, 14,69 ± 0,2, 15,62 ± 0,2, 16,02 ± 0,2, 16,75 ± 0,2, 17,02 ± 0,2, 17,42 ± 0,2, 18,19 ± 0,2, 18,81 ± 0,2, 19,08 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 19,83 ± 0,2, 20,15 ± 0,2, 20,55 ± 0,2, 21,12 ± 0,2, 22,82 ± 0,2, 23,78 ± 0,2, 24,68 ± 0,2, 25,10 ± 0,2, 25,70 ± 0,2, 25,86 ± 0,2, 26,86 ± 0,2, 27,92 ± 0,2, 28,53 ± 0,2, 28,92 ± 0,2, 29,71 ± 0,2, 30,80 ± 0,2, 31,56 ± 0,2, 32,38 ± 0,2, 32,98 ± 0,2 y 34,13 ± 0,2.
  7. 7. La forma cristalina de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el patrón de difracción de polvo de rayos X comprende dos o más picos de difracción en valores de 2[theta] seleccionados de 8,32 ± 0,2, 10,48 ± 0,2, 11,83 ± 0,2, 12,53 ± 0,2, 16,02 ± 0,2, 16,75 ± 0,2, 18,19 ± 0,2, 18,81 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 20,55 ± 0,2 y 25,70 ± 0,2.
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