ES3036041T3 - Bosentan monohydrate loaded liquid self nanoemulsifying drug carrier system and tablet formulation - Google Patents
Bosentan monohydrate loaded liquid self nanoemulsifying drug carrier system and tablet formulationInfo
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Abstract
La invención se refiere a la conversión del polvo en una tableta sólida mediante la adsorción del sistema líquido de administración de fármacos autoemulsionante (SNEDDS) que contiene bosentán monohidrato a un vehículo adsorbente (S-SNEDDS). El sistema líquido SNEDD consta de ciertas proporciones de monolinoleato de glicerilo (Maisine®), aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor®RH 40) y glicéridos de caprilacaproil polioxil-8 (Labrasol®). En la solidificación del sistema líquido, se utilizó aluminometasilicato de magnesio (Neusilin® US2) como adsorbente y se formó una tableta mediante el método de compresión directa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sistema portador de fármaco autonanoemulsionante líquido cargado con monohidrato bosentán y formulación de comprimidos
Área técnica
Trata de la adsorción de SNEDDS líquido que contiene monohidrato de bosentán a un vehículo adsorbente mediante la técnica de adsorción y la conversión de la forma en polvo en forma de comprimido sólido (S-SNEDDS) mediante compresión directa.
Antecedentes de la invención
Aunque sólo 8% de las nuevas moléculas químicas muestran alta solubilidad y alta permeabilidad, aproximadamente 40% de ellas muestran dificultad en la formulación debido a la escasa solubilidad en agua y fracasan en los estudios de desarrollo de fármacos. La solubilidad limitada debido a la escasa solubilidad en agua da como resultado la baja biodisponibilidad de los fármacos. Si la solubilidad en agua de los fármacos del BCS Clase 2 se aumenta según the Biopharmaceutics Classification System (BCS), que tiene poca solubilidad en agua y buena permeabilidad, también aumentarán las actividadesin vivoy la biodisponibilidad de los fármacos. Se usan diversas técnicas para aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos que son poco solubles en agua. Estas son técnicas tales como uso de codisolventes, micronización, modificación química de fármacos, uso de tensioactivos, tecnología de reducción del tamaño de partícula, tecnología de nanopartículas, tecnología nanocristalina, nanosuspensión, sistemas basados en lípidos autoemulsionantes y la técnica de dispersión sólida.
Los sistemas de administración de fármacos basados en lípidos son una de las estrategias más importantes usadas para aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos con baja solubilidad en agua y estructura lipófila. Dependiendo de la tecnología y requisitos de desarrollo, se desarrolla como diferentes formas de dosificación tales como soluciones oleosas, emulsiones, microemulsiones, sistemas portadores de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, SEMEDDS y SENDDS) y liposomas.
Los SNEDDS se conocen como mezclas isotrópicas autoemulsionantes que contienen aceite, tensioactivo y cotensioactivo. En sistemas que son autonanoemulsionantes cuando se combinan con la fase acuosa en el tracto gastrointestinal, el tamaño de gotícula está por debajo de 100 nm y se usa para mejorar la disolución y absorción de fármacos del BCS Clase 2. Los SNEDDS muestran un aumento significativo en la velocidad de disolución, la solubilidad y la permeabilidad, y también reducen significativamente la descarga de p-gp, el efecto de primer paso a través del hígado y la variabilidad intraindividual e interindividual dependiendo de las condiciones en el tracto gastrointestinal. Existen en el mercado muchos fármacos desarrollados en forma de sistemas autoemulsionantes: Neoral®, Vesanoid®, Accutane®, Sandimmune®, Kaletra®, Aptivus®, Norvir®, Fortovase®, Agenerase®, Solufen® y Lipirex®.
Los sistemas autoemulsionantes tienen muchas ventajas; sin embargo, la observación de problemas generales de estabilidad en sistemas basados en lípidos, la fuga desde el sistema oleoso durante el envasado y el transporte, la posibilidad de irritación en el sistema gastrointestinal de la alta cantidad de tensioactivo usada en estos sistemas, la cápsula de gelatina blanda en la que pueden cargarse las formulaciones de SEDDS líquido tiene desventajas tales como ser una tecnología cara.
Los sistemas autonanoemulsionantes sólidos (S-SNEDDS) son un enfoque alternativo para superar los problemas de los sistemas autoemulsionantes. Los S-SEDDS combinan las ventajas de las formas de dosificación sólidas, tales como bajo coste de producción, facilidad de control del procedimiento, alta estabilidad y reproducibilidad, mejor cumplimiento terapéutico del paciente, con el aumento de la solubilidad y biodisponibilidad de los SEDDS. Además, los S-SEDDS se prefieren generalmente a los SEDDS líquidos debido a su facilidad de transporte y estabilidad.
Existen métodos tales como adsorción, secado por pulverización, emulsión en seco, dispersión sólida, extrusión en estado fundido sobre vehículos sólidos para obtener S-SNEDDS, y los S-SNEDDS preparados pueden convertirse a continuación en gránulos, comprimidos y cápsulas.
Los vehículos sólidos tienen la capacidad de adsorber los sistemas autoemulsionantes líquidos/semisólidos. Se obtiene una masa de polvo que fluye libremente mediante mezcladura, que es un procedimiento sencillo. Posteriormente, esta masa de polvo que fluye libremente se formula con excipientes apropiados y se prepara para la compresión de comprimidos. Con esta técnica se obtienen formas de dosificación sólidas con mejor uniformidad de contenido.
Como material portador para la absorción del sistema autoemulsionante pueden usarse materiales inorgánicos microporosos, adsorbentes inorgánicos coloidales con gran superficie específica, polímeros reticulados o nanopartículas.
El aluminometasilicato de magnesio tiene una gran superficie específica, alta porosidad y alta capacidad de adsorción de aceite. El aluminometasilicato de magnesio ha sido aceptado en todo el mundo para ser usado en formulaciones que contienen antibióticos, principios activos lipófilos, ingredientes activos ligeramente solubles, mezclas herbales y vitaminas. En aplicaciones farmacéuticas, se usa ampliamente como vehículo y carga para mejorar la calidad de comprimidos, polvos, gránulos y cápsulas, así como vehículos para dispersiones sólidas y sistemas farmacológicos autoemulsionantes. Es útil para aumentar la compresibilidad y fluidez de los polvos, aumentar la dureza de los comprimidos incluso a fuerzas de compresión bajas, aumentar la estabilidad de sustancias activas sensibles a la humedad y formular aceites lipófilos o sustancias activas con capacidad de adsorción.
El monohidrato de bosentán es un antagonista no peptídico del receptor de endotelina, administrado específicamente por vía oral en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH). Productos de referencia y equivalentes usados en el tratamiento de la PAH están disponibles en el mercado farmacéutico en forma de comprimidos de 62,5 y 125 mg. Para observar el efecto terapéutico de los productos en pacientes, deben usarse a una dosis de 62,5 mg dos veces al día en las primeras cuatro semanas de tratamiento y a continuación a una dosis de 125 mg dos veces al día. Este tratamiento requiere el uso de fármacos de por vida. Puesto que es un tratamiento muy caro, su coste económico tanto para los pacientes como para la sociedad es bastante alto. El bosentán, un fármaco del BCS Clase 2, tiene un problema de solubilidad, biodisponibilidad y efectos secundarios dependientes de la dosis. Para resolver estos problemas, es necesario aumentar la biodisponibilidad con estrategias de formulación apropiadas y reducir los efectos secundarios y la cantidad/el número de dosis.
Se prepararon diversas formas de dosificación para el monohidrato de bosentán, tales como comprimidos controlados osmóticamente, dispersión sólida, comprimidos de matriz de liberación prolongada preparados con polímeros sintéticos/naturales, microesferas mucoadhesivas, gránulos de liberación prolongada, un sistema de liberación controlada con microesferas preparadas con mezcla polimérica biodegradable, un parche transdérmico, un coloide polimérico de liberación controlada inhalado, una nanosuspensión de disolución rápida, un nanocompuesto, sistemas automicroemulsionantes y autonanoemulsionantes. Vadlamudi H.C. et al. (Drug Development and Industrial Pharmacy 2017, vol. 43(6), páginas 989-995) divulga estudios de caracterizaciónin vitrode sistemas de bosentán autonanoemulsionantes líquidos y sólidos. Con estos sistemas, se pretende aumentar la solubilidad/velocidad de disolución de la sustancia activa y, por tanto, aumentar la eficacia del tratamiento.
En la presente invención, se pretende combinar las ventajas de la forma de dosificación sólida y los sistemas convencionales con un nuevo sistema autonanoemulsionante. Además, se cree que el diseño de la forma de dosificación sólida de S-SNEDDS de monohidrato de bosentán será más ventajoso que la forma de dosificación en el mercado, considerando la ventaja del uso del paciente y la reducción de los posibles costes farmacoeconómicos del tratamiento.
Descripción de la invención
Se prepararon comprimidos de S-SNEDDS para aumentar la disolución y biodisponibilidadin vitrodel monohidrato de bosentán, que tiene una solubilidad y una velocidad de disolución en agua muy bajas. En la preparación de SNEDDS, se usaron monolinoleato de glicerilo (Maisine®) como aceite, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 (Cremophor® RH 40) como tensioactivo y glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8 (Labrasol®) como cotensioactivo. Se usó aluminometasilicato de magnesio (Neusilin® US2) para la solidificación del sistema SNEDD líquido. En la preparación del sistema sólido, se eligió el método de adsorción sobre un adsorbente portador.
Después del procedimiento de adsorción, se llevaron a cabo los estudios de caracterización de la masa de polvo mediante microscopía electrónica de barrido, análisis de difracción de rayos X, calorimetría diferencial de barrido, volumen total de poros y análisis de la superficie específica.
Se usaron croscarmelosa sódica y estearato de magnesio como excipiente para formar comprimidos de la masa de polvo mediante compresión directa, y se llevaron a cabo controles de comprimidos sobre los comprimidos obtenidos. Se llevaron a cabo estudios de disoluciónin vitrousando un entorno de agua destilada que contenía SLS al 1%, que es el medio de disoluciónin vitrorecomendado por la FDA, y en medios biorrelevantes de líquido intestinal que simula el estado de ayuno (FaSSIF) y líquido intestinal que simula el estado posprandial (FeSSIF). Como resultado, se cargó con éxito monohidrato de bosentán en SNEDDS líquidos y aluminometasilicato de magnesio, los comprimidos con buenas propiedades del polvo y obtenidos mediante compresión directa de este polvo pasaban los controles de comprimidos con éxito.
La formulación de SNEDDS líquido en agua destilada que contenía 1% de SLS liberaba más de 80% del comprimido comercial en un plazo de 15 minutos y todo el monohidrato de bosentán en un plazo de 30 minutos. El comprimido de S-SNEDDS liberaba 87% al final de 90 minutos. En medio de FaSSIF, que imita medios biorrelevantes, el comprimido comercial liberaba aproximadamente 33% de la sustancia activa después de 90 minutos, mientras que la formulación de SNEDDS líquido cargada con monohidrato de bosentán liberaba 96% y el comprimido de S-SNEDDS 79%. En el medio de FeSSIF, el comprimido comercial liberaba 11% de la sustancia activa después de 90 minutos, mientras que la formulación de SNEDDS líquido cargada con monohidrato de bosentán liberaba 86% y el comprimido de S-SNEDDS 81%.
La relación de componentes en una formulación de SNEDDS líquido ejemplar es 0,9:7,2:0,8 en peso, que es aceite:tensioactivo:cotensioactivo. Por consiguiente, la relación de monolinoleato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 y glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8 en peso es 0,9:7,2:0,8 (p/p/p).
En la formulación de SNEDDS líquido, el tamaño de partícula es inferior a 50 nm y el índice de polidispersidad (PDI) es inferior a 0,2. El SNEDDS líquido tiene un tamaño de partícula de las gotículas de 17,11 nm y un índice de polidispersidad de 0,180.
1 gramo de la formulación de SNEDDS líquido contiene 30 mg de monohidrato de bosentán.
La relación de la formulación de SNEDDS líquido a aluminometasilicato de magnesio puede estar entre 1:1 y 1,5:1 (p/p) en peso. La relación SNEDDS líquido:aluminometasilicato de magnesio es preferiblemente 1,25:1 (p/p).
Se usaron croscarmelosa sódica al 5% (p/p) y estearato magnésico al 1% (p/p) como excipientes en la formulación en comprimidos de una masa de polvo de SNEDDS líquido:aluminometasilicato de magnesio.
Ejemplos
Ejemplo 1
Obtención de SNEDDS líquido con diagrama de fases ternario
Se han llevado a cabo estudios de solubilidad del monohidrato de bosentán en diferentes grupos de aceites. Considerando los valores del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB), se eligieron como aceite, tensioactivo y cotensioactivo el monolinoleato de glicerilo, el aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, los glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8 de mayor solubilidad. Se obtuvo un tipo de mezclas examinando la relación de tensioactivo y cotensioactivo entre 9:1 y 1:9. Se determinó que Smezcla (relación tensioactivo:cotensioactivo) era 9:1. Las mezclas homogéneas obtenidas se mezclaron a continuación con aceite en la relación de 9:1-1:9 para crear un sistema homogéneo. A continuación, estos sistemas se titularon con agua y se determinaron los límites de los diagramas de fases ternarios que contenían el campo de nanoemulsión.
Optimización de la formulación de SNEDDS
Se diluyeron mezclas de diferentes proporciones dentro de los confines de los diagramas de fases ternarios con agua destilada 1:250 para determinar si se formaba una nanoemulsión. Los valores extremos determinados se evaluaron con el programa Design Expert® y se creó la formulación óptima de SNEDDS y la fuerza de la formulación estaba apoyada por estudios de caracterización. Basándose en la formulación de SNEDDS apoyada por los estudios, se prepararon formulaciones de SNEDDS líquido cargadas con monohidrato de bosentán. Se ensayaron diferentes cantidades de sustancia activa y se mezclaron con formulaciones en blanco y se agitaron con vórtex hasta obtener preparaciones homogéneas. A continuación, se dejó disolver completamente en un baño de agua a 37°C durante 24 horas, y las formulaciones de SNEDDS cargadas con monohidrato de bosentán resultantes se almacenaron a temperatura ambiente hasta su uso. En este estudio, se cargaron 30 mg de monohidrato de bosentán en 1 g de formulación de SNEDDS líquido.
Conversión de la formulación de SNEEDS en S-SNEEDS
1 g de formulación de SNEDDS líquido cargada con 30 mg de monohidrato de bosentán se añadió al aluminometasilicato de magnesio seleccionado como adsorbente en un mortero y se convirtió en una forma en polvo solidificada (S-SNEDDS). Con este fin, se probaron tres relaciones diferentes de SNEDDS líquido cargado con monohidrato de bosentán:aluminometasilicato de magnesio como 1:1, 1,25:1, 1,5:1. Para preparar comprimidos, se determinó 5% de la masa principal como croscarmelosa sódica y estearato de magnesio al 1% como excipientes y se mezclaron en un mezclador cúbico. Después de examinar las propiedades de flujo del polvo y los estudios de caracterización, se seleccionó la relación de 1:1 y se obtuvieron comprimidos mediante la técnica de compresión directa.
Estudios de disoluciónin vitro
Se dan posteriormente las condiciones de prueba del estudio de disoluciónin vitroseguidas con el producto de referencia, el comprimido Tracleer® (fecha de caducidad 10/20 y número de lote IW067A0401), formulación de SNEDDS líquido cargada con BOS y el comprimido de S-SNEDDS cargado con BOS. Los estudios de disolución se llevaron a cabo según las condiciones experimentales especificadas. Se extrajeron 5 ml de las partes alícuotas a intervalos de tiempo predeterminados (15, 30, 45, 60 y 90 min) del medio de disolución y con un volumen igual de medio reciente para mantener el volumen total. Las muestras extraídas se filtraron usando un filtro de 0,45 mm.
Se prepararon medios biorrelevantes disolviendo 2,24 g de polvo de SIF en un litro de tampón de pH 6,5 para FaSSIF y disolviendo 11,2 g de polvo de SIF en un litro de tampón de pH 5,0 para FeSSIF.
Condiciones de prueba de estudios de disoluciónin vitro
MétodoAparato II de la USP (método de paletas)Medios de disoluciónSLS, FaSSIF, FeSSIF al 1%Volumen de medio900 ml
Longitud de onda220 nm
Velocidad50 rpm
Temperatura37°C ± 0,5°C
Intervalos de muestreo15, 30, 45, 60 y 90 minutos
Método de análisisHPLC
Muestras de comprimidos - cápsulas3
El sistema SNEDD líquido que lleva 30 mg de monohidrato de bosentán obtenido consiste en 10,11% de monolinoleato de glicerilo, 80,90% de aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 y 8,99% de glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8 glicéridos. La relación de componentes es de aproximadamente 0,9:7,2:0,8 en peso (p/p/p).
El sistema SNEDD líquido cargado con monohidrato de bosentán tiene un tamaño de gotícula de 17,11 nm y un índice de polidispersidad de 0,180.
Las propiedades del polvo de la relación de SNEDDS líquido cargado con monohidrato de bosentán:aluminometasilicato de magnesio 1,25:1 se encontraron adecuadas (Tabla 1).
Tabla 1.Propiedades del polvo de la relación 1,25:1 de SNEDDS líquido cargado con ____________________ BOS:aluminometasilicato de magnesio____________________Densidad aparente Densidad compactada Ángulo de reposo Índice de Carr Relación de Hausner
0,36 0,44 22,6 18 1,22
Se realizaron análisis morfológicos del monohidrato de bosentán, el aluminometasilicato de magnesio y SNEDDS líquido:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1) y SNEDDS líquido cargado con BOS:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1) mediante SEM. Se observó que el SNEDDS líquido cargado con monohidrato de bosentán se adsorbía con éxito al adsorbente y la estructura lisa esférica del aluminometasilicato de magnesio no se alteraba (Figura 2).
Se realizaron análisis de DSC para el monohidrato de bosentán, los excipientes de los comprimidos, el aluminometasilicato de magnesio y SNEDDS líquido:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1) y SNEDDS líquido cargado con BOS:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1) y el monohidrato de bosentán es compatible con los excipientes de los comprimidos. Se determinó mediante termogramas que el SNEDDS líquido cargado con monohidrato se adsorbía con éxito al adsorbente (Figura 3).
Se obtuvieron resultados de análisis de XRD para el monohidrato de bosentán, el aluminometasilicato de magnesio, SNEDDS líquido:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1), y SNEDDS líquido cargado con BOS:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1). Los resultados mostraban que el SNEDDS líquido cargado con BOS se adsorbía con éxito sobre el adsorbente (Figura 4).
Los estudios de caracterización realizados en el comprimido de S-SNEDDS se encontraron apropiados (Tabla 2).
Tabla 2.Caracterización de comprimidos de S-SNEDDS
Dureza* Diámetro* Grosor* Variación de Friabilidad Tiempo de Uniformidad del (N) (mm) (mm) peso* (g) (%) disgregación* (min) contenido (%)153±10 11,11±0,001 8,91±0,03 1,929±0,027 0,00093 23,74±0,50 102,6 *media ± desviación estándar
Más de 85% del monohidrato de bosentán se disolvía después de 90 minutos desde productos comerciales y formulaciones en agua destilada que contenía 1% de SLS, como se muestra en la Figura 1A.
Como se observa en la Figura 1B en medio de FaSSIF, después de 90 minutos desde productos comerciales y formulaciones, el monohidrato de bosentán se disolvía al 33% desde el producto comercial, mientras que 79% desde el comprimido de S-SNEDDS. El comprimido de S-SNEDDS cargado con BOS mostraba una disolución acumulativa 2,39 veces mayor que el producto comercial para el monohidrato de bosentán.
Como se observa en la Figura 1C en medio de FeSSIF, después de 90 minutos de productos comerciales y formulaciones, el monohidrato de bosentán se disolvía al 11% desde el producto comercial y al 81% desde el comprimido de S-SNEDDS. El comprimido de S-SNEDDS cargado con BOS mostraba una disolución acumulativa 7,27 veces mayor que el producto comercial para el monohidrato de bosentán.
Como resultado, la característica del comprimido de S-SNEDDS que contiene monohidrato de bosentán, que es el objeto de la invención, es que el SNEDDS líquido que contiene monohidrato de bosentán como sustancia activa se adsorbe sobre aluminometasilicato de magnesio. El sistema de SNEDD líquido contiene monolinoleato de glicerilo como aceite, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 como tensioactivo y glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8 como cotensioactivo.
El método de producción del comprimido de S-SNEDDS que contiene monohidrato de bosentán de la presente invención incluye las siguientes etapas:
- El SNEDDS se obtiene con monolinoleato de glicerilo como aceite, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 como tensioactivo y glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8 como cotensioactivo.
- Se cargan monohidrato de bosentán:monolinoleato de glicerilo:aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40:glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8 en el sistema SNEDDS.
- El S-SNEDDS se obtiene cargando SNEDDS líquido sobre aluminometasilicato de magnesio como adsorbente.
- Se mezclan el S-SNEDDS y los excipientes de comprimidos.
- Los comprimidos se obtienen mediante el método de compresión directa.
Aplicación de la invención a la industria
El SNEDDS líquido se usa para preparar formas farmacéuticas sólidas aumentando la solubilidad y disolución de solutos difíciles convirtiendo la forma en polvo en forma de comprimido sólido con la técnica de adsorción sobre un portador adsorbente (S-SNEDDS).
Explicación de las figuras
Figura 1.Perfiles de velocidad de disolución de SNEDDS líquido, formulación de comprimido de S-SNEDDS y producto comercial de monohidrato de bosentán (las barras de error representan la desviación estándar). A - medio de agua destilada con SLS al 1% recomendado por la FDA,
B - Medio de FaSSIF,
C- Medio de FeSSIF,
T1 = producto comercial (Tracleer); T2 = SNEDDS líquido; T3 = comprimido de S-SNEDDS
Figura 2.Imágenes de SEM. A - Monohidrato de bosentán, B - Aluminometasilicato de magnesio, C - SNEDDS líquido en blanco:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1), D - SNEDDS líquido cargado con monohidrato de bosentán:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1)
Figura 3.Termogramas de DSC.
A - Resultados del análisis térmico
1 - Monohidrato de bosentán; 2 - Mezcla física; 3 - Aluminometasilicato de magnesio, 4 - Estearato de Mg; 5 -croscarmelosa sódica
B - Resultados del análisis térmico
1 - Monohidrato de bosentán; 2 - Mezcla física; 3 - Monohidrato de bosentán aluminometasilicato de magnesio, 4 - Monohidrato de bosentán estearato de Mg; 5 - Monohidrato de bosentán croscarmelosa sódica
C - Resultados del análisis térmico
1 - Monohidrato de bosentán; 2 - Mezcla física; 3 - SNEDDS en blanco:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1), 4 - SNEDDS líquido cargado con monohidrato de bosentán:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1)Figura 4.Difractograma de XRD.
1 - Monohidrato de bosentán, 2 - Aluminometasilicato de magnesio, 3 - SNEDDS líquido en blanco:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1), 4 - SNEDDS líquido cargado con monohidrato de bosentán:aluminometasilicato de magnesio (1,25:1)
Claims (10)
1. Comprimido de sistema autonanoemulsionante sólido que comprende monohidrato de bosentán, donde el sistema autonanoemulsionante líquido que contiene monohidrato de bosentán está adsorbido sobre aluminometasilicato de magnesio y el sistema autonanoemulsionante líquido comprende monolinoleato de glicerilo como aceite, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 como tensioactivo y glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8 como cotensioactivo.
2. El comprimido de sistema autonanoemulsionante sólido según la reivindicación 1, donde la relación de componentes del sistema autonanoemulsionante líquido que son monolinoleato de glicerilo como aceite, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 como tensioactivo y glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8 como cotensioactivo es de 0,9:7,2:0,8 (p/p/p) en peso.
3. El comprimido de sistema autonanoemulsionante sólido según la reivindicación 1, donde el tamaño de partícula del sistema autonanoemulsionante líquido está por debajo de 50 nm y el valor de polidispersidad es menor que 0,2.
4. El comprimido de sistema autonanoemulsionante sólido según la reivindicación 3, donde el tamaño de partícula del sistema autonanoemulsionante líquido está entre 10-50 nm y el valor de polidispersidad está entre 0,1-0,2.
5. El comprimido de sistema autonanoemulsionante sólido según la reivindicación 4, donde el tamaño de partícula del sistema autonanoemulsionante líquido es 17,11 nm y el índice de polidispersidad es 0,180.
6. El comprimido de sistema autonanoemulsionante sólido según la reivindicación 1, donde 1 gramo de sistema autonanoemulsionante líquido comprende 30 mg de monohidrato de bosentán.
7. El comprimido de sistema autonanoemulsionante sólido según la reivindicación 1, donde la relación de sistema autonanoemulsionante líquido:aluminometasilicato de magnesio está entre 1:1 y 1,5:1 (p/p) en peso.
8. El comprimido de sistema autonanoemulsionante sólido según la reivindicación 7, donde la relación de sistema autonanoemulsionante líquido:aluminometasilicato de magnesio es 1,25:1 (p/p) en peso.
9. El comprimido de sistema autonanoemulsionante sólido según la reivindicación 8, donde comprende croscarmelosa sódica al 5% (p/p) y estearato de magnesio al 1% como excipiente.
10. Un procedimiento para obtener el comprimido de sistema autonanoemulsionante sólido que comprende monohidrato de bosentán según la reivindicación 9, que comprende las etapas siguientes:
- El sistema autonanoemulsionante se obtuvo con monolinoleato de glicerilo como aceite, aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 como tensioactivo y glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8 como cotensioactivo.
- El monohidrato de bosentán se cargó al sistema autonanoemulsionante, que consiste en monolinoleato de glicerilo:aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40:glicéridos de caprilocaproilpolioxilo-8.
- Obtener el sistema autonanoemulsionante sólido cargando sistema autonanoemulsionante líquido sobre aluminometasilicato de magnesio como adsorbente.
- Mezclar el sistema autonanoemulsionante sólido y los excipientes de comprimidos.
- Obtener un comprimido mediante el método de compresión directa.
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