ES3024944T3 - Modified release composition comprising a cannabinoid - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una nueva forma farmacéutica oral de dosificación de cannabinoides, o composición farmacéutica, que comprende una formulación farmacéutica basada en una formulación de Tipo IV o similar a Tipo IV, según la clasificación del Sistema de Clasificación de Formulaciones Lípidas (SCL). La composición farmacéutica oral comprende una formulación farmacéutica y al menos un agente de liberación modificada. Por similar a Tipo IV, se entiende que la formulación farmacéutica no contiene aceite, por ejemplo, triglicéridos ni glicéridos mixtos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición de liberación modificada que comprende un cannabinoide
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación modificada. La composición farmacéutica comprende un agente de liberación modificada y una formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica comprende un cannabinoide.
Antecedentes de la invención
Los cannabinoides son sustancias lipofílicas que se sabe que son poco solubles en agua (menos de 1 pg/mL). Por ejemplo, el CBD es soluble en etanol (36 mg/mL) y dimetilsulfóxido DMSO (60 mg/mL).
La biodisponibilidad de las sustancias farmacéuticas administradas por vía oral depende, en primer lugar, del grado en que la sustancia farmacéuticamente activa se absorbe desde el entorno intestinal a través de la mucosa intestinal. Las sustancias farmacéuticas lipofílicas generalmente se absorben mal en el ambiente intestinal, entre otras cosas debido a su baja solubilidad y/o dispersabilidad en agua. La biodisponibilidad de una sustancia farmacéutica administrada por vía oral depende además de la susceptibilidad de la sustancia al llamado efecto de primer paso. Las sustancias absorbidas desde el intestino, antes de distribuirse por todo el organismo, deben pasar primero por el hígado, donde pueden metabolizarse inmediatamente. En general, se supone que el CBD es bastante susceptible a la metabolización hepática de primer paso. La biodisponibilidad oral del CBD es baja e impredecible (S. Zhornitsky, S. Potvin, Pharmaceuticals (2012) 5, 529-552). Además, el CBD es un fármaco inestable (A. J. Poortman, H. Huizer, Forensic Science International (1999) 101, 1-8).
En el documento WO 2012/033478 se han utilizado sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) para ofrecer una mejor administración de cannabinoides.
Los SEDDS (sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes) generalmente consisten en cápsulas duras o blandas llenas de un líquido o un gel que consta de un ingrediente farmacéutico activo (API) lipofílico, aceite (para disolver el API) y un tensioactivo. Al entrar en contacto con el líquido gástrico, los SEDDS se emulsionan espontáneamente debido a la presencia de tensioactivos. Sin embargo, muchos tensioactivos tienen como base lípidos e interactúan con las lipasas en el tracto gastrointestinal (GIT). Esto puede conducir a una capacidad reducida de los tensioactivos basados en lípidos para emulsionar el API así como el vehículo de aceite, reduciendo ambos la biodisponibilidad.
En el documento WO 2015/184127se divulga una formulación libre de alcohol que comprende un cannabinoide, un polietilenglicol y propilenglicol.
En el documento WO 2012/033478 se utilizaron formulaciones de SEDDS basadas en Tipo I, Tipo II y Tipo III.
En el documento PCT/GB2017/051943 (aún no publicado) se divulga una formulación Tipo IV o similar al Tipo IV que comprende un cannabinoide.
Otros documentos relevantes para los antecedentes de la presente invención son los documentos: CN103110582; CN101040855; US2012/183606; Thumma S Et Al, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. vol 70, no. 2, 1 de octubre de 2008, págs. 605-614; y Edward Maa et al., Epilepsia, vol. 55, no. 6, 1 de junio de 2014, pp 783-786.
El documento WO 2017/072774 divulga composiciones diseñadas para administración transmucosa que comprenden compuestos lipofílicos (tales como CBD o THC), un polímero anfifílico (tal como poloxámero 407) y un polímero hidrofílico (tal como carboximetilcelulosa sódica). El documento AU 2016/203127 y US 2016/184258 divulgan formulaciones de SEDDS de tipo I, tipo II y tipo III a base de aceite que comprenden tetrahidrocannabinol (THC).
El Sistema de Clasificación de Formulaciones Lipídicas (LFCS) se introdujo para ayudar a identificar las características de los sistemas lipídicos (C.W. Pouton, Eur. J.Pharm. Sci., 11 (Supl. 2) (2000), pp. S93-S98). Según la clasificación del LFCS, las formulaciones de Tipo I son aceites que requieren digestión, las formulaciones de Tipo II son sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes insolubles en agua (SEDDS), los sistemas de Tipo III son SEDDS o sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes micro (SMEDDS) o sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes nano (SNEDDS) que contienen algunos tensioactivos y/o codisolventes solubles en agua (Tipo IIIA) o una mayor proporción de componentes solubles en agua (Tipo IIIB). La categoría Tipo IV representa una tendencia reciente hacia formulaciones que contienen tensioactivos y codisolventes excipientes predominantemente hidrofílicos. A continuación se muestra una descripción general del Sistema de Clasificación de Formulación de Lípidos en forma de tabla tomada del documento US 2015/111939:
Contenido de la formulación (% en peso)
Excipientes en la formulación Tipo I Tipo II Tipo IIIA Tipo IIIB Tipo IV
Aceite: triglicéridos o mono y 100 40-80 40-80 <20 -diglicéridos mixtos
Tensioactivos insolubles en - 20-60 - - 0-20 agua(H LB<12)
Tensioactivos solubles en agua - - 20-40 20-50 30-80 (HLB > 12)
Codisolvente hidrofílico<- ->0-40 20-50 0-50
También se puede encontrar una descripción más detallada del Sistema de Clasificación de Formulaciones Lipídicas en FABAD J. Pharm. Sci., páginas 55-64, 2013.
Como se puede ver en la tabla anterior, las formulaciones Tipo IIIB comprenden <20 % en peso de aceite, basándose en la composición total. Sin embargo, cabe señalar que, por definición, las formulaciones Tipo IIIB contienen algo de aceite, aunque sea una cantidad muy pequeña.
La administración oral de productos farmacéuticos es una de las vías de administración más preferidas de productos farmacéuticos. Sin embargo, muchos ingredientes farmacéuticamente activos (APIs) se degradan en el estómago, por ejemplo, debido al pH ácido del ácido gástrico en el estómago y/o debido a la degradación enzimática del API expuesto. Además, muchos API son irritantes del estómago, por lo que su administración debe ser específica para evitar la liberación del API en el estómago. Los inventores de la presente invención han descubierto que los cannabinoides, por ejemplo la cannabidivarina (CBDV), se metabolizan rápidamente cuando se administran por vía oral, lo que en última instancia da como resultado una biodisponibilidad deficiente de los cannabinoides cuando se administran por vía oral. Por lo tanto, otro factor que afecta la biodisponibilidad de los cannabinoides tomados por vía oral es la degradación del cannabinoide en el tracto gastrointestinal.
Por lo tanto, es deseable proporcionar una vía de administración oral de productos farmacéuticos que comprendan cannabinoides que mejore la liberación de cannabinoides.
También existe la necesidad de proporcionar una composición farmacéutica oral que comprenda un cannabinoide que exhiba propiedades mejoradas tales como biodisponibilidad, estabilidad de almacenamiento y homogeneidad.
Breve resumen de la invención
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
La presente invención se refiere a una nueva forma de dosificación farmacéutica oral de cannabinoides, o composición farmacéutica, que comprende una formulación farmacéutica basada en una formulación Tipo IV o similar al Tipo IV, según se clasifica utilizando el Sistema de Clasificación de Formulaciones Lipídicas. La composición farmacéutica oral comprende una formulación farmacéutica y al menos un agente de liberación modificada. Por similar al Tipo IV se entiende que la formulación farmacéutica no contiene aceite, por ejemplo, ni triglicéridos ni glicéridos mixtos.
Se proporciona una composición farmacéutica oral que comprende:
un núcleo que comprende una formulación farmacéutica; y
una concha que comprende al menos un agente de liberación modificada seleccionado del grupo que consiste en un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa (HPMC-AS), ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), un copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico, ftalato de acetato de celulosa (CAP), butirato de acetato de celulosa (CAB), trimelitato de acetato de celulosa (CAT), succinato de acetato de celulosa (CAS), etil celulosa, metil celulosa, goma laca, goma gellan, zeína, ácido algínico y ceras;
en donde la formulación farmacéutica comprende:
cannabidiol en una cantidad de 10 a 50 % en peso;
un disolvente, en una cantidad de 20 a 50%en peso, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en diacetina, propilenglicol, triacetina, monoacetina, diacetato de propilenglicol, citrato de trietilo y mezclas de los mismos; y
al menos un poloxámero en una cantidad de 30 a 60 % en peso, en donde el poloxámero es poloxámero 124 o poloxámero 188 o una mezcla de los mismos; y
en donde la formulación está libre de aceite.
Esta formulación mejora la biodisponibilidad de los cannabinoides (cannabidiol) en comparación con otras formulaciones basadas en Tipo I, Tipo II, Tipo IIIA y Tipo IIIB, según la clasificación del Sistema de Clasificación de Formulaciones Lipídicas. Por consiguiente, la formulación farmacéutica no es a base de aceite, es decir, no contiene aceite. Estas formulaciones se clasifican como Tipo IV o similares al Tipo IV.
Debido a que la composición farmacéutica oral de acuerdo con la invención es una forma de liberación modificada, el API está protegido de las duras condiciones del estómago, por ejemplo la acidez y la presencia de enzimas. Además, la liberación de la API a una determinada parte del GIT puede ser selectiva, por ejemplo, el yeyuno o el colon. Por lo tanto, los inventores han descubierto que la composición de la invención mejora la biodisponibilidad de los cannabinoides administrados por vía oral.
Al mejorar la biodisponibilidad, se puede reducir la cantidad total de cannabinoides y excipientes necesarios durante un período de tiempo determinado en el tratamiento de una enfermedad específica.
La composición de acuerdo con la presente invención exhibe una excelente estabilidad bajo diversas condiciones de almacenamiento, en particular secas.
Al mejorar la estabilidad, se puede aumentar el tiempo durante el cual las composiciones son aptas para el consumo, en particular para la administración oral.
Descripción detallada de la invención
El cannabinoide
La formulación de acuerdo con la presente invención comprende cannabidiol (CBD).
El cannabidiol está presente en una cantidad de 10 a 50 % en peso, con base en la formulación farmacéutica, preferiblemente de aproximadamente 20 a 30 % en peso. El cannabidiol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 30% en peso.
Preferiblemente, el cannabidiol se produce sintéticamente o se purifica altamente a partir de su fuente natural (por ejemplo, una forma recristalizada derivada de plantas, tal como una forma recristalizada derivada de plantas de CBD). Cuando se utiliza una fuente altamente purificada, se purifica de tal manera que el cannabidiol esté presente en más del 95%, más preferiblemente en más del 98% del extracto total (p/p). El uso de un cannabidiol producido sintéticamente o altamente purificado es ventajoso porque contiene cantidades relativamente bajas de cera. Esto ayuda a prevenir la formación de una formulación aceitosa, aumentando la estabilidad física de la formulación y la humectabilidad en un entorno acuoso.
La dosis unitaria de cannabidiol en la composición farmacéutica oral puede estar en el rango de 0.001 a 350 mg, preferiblemente de 0.1 a 350 mg, más preferiblemente de 1 a 250 mg.
Por ejemplo, se prevé que, cuando esté en forma de dosis unitaria de comprimidos o cápsulas, la cantidad de cannabidiol presente puede ser de 0.5, 2, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 o 350 mg.
La cantidad de cannabidiol presente en la formulación puede ser de 20 a 30 % en peso, con base en la información farmacéutica. Se ha descubierto que la formulación es estable y es un sólido a temperatura y presión ambiente (definidas en el presente documento como 20 °C y 1 atm) incluso cuando el contenido de cannabinoides es relativamente alto, tal como 25, 30 o 35 % en peso. Sin querer limitarnos a la teoría, se cree que al menos un poloxámero es esencial para la estabilidad de la formulación, particularmente para un alto contenido de cannabinoides.
El disolvente
La formulación de acuerdo con la presente invención comprende un disolvente, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en diacetina, propilenglicol, triacetina, monoacetina, diacetato de propilenglicol, citrato de trietilo y mezclas de los mismos.
La diacetina también se conoce como diacetato de glicerol.
La triacetina también se conoce como 1,2,3-triacetoxipropano, 1,2,3-triacetilglicerol o triacetato de glicerol.
La monoacetina también se conoce como monoacetato de glicerol o acetato de glicerol.
El citrato de trietilo también se conoce como éster etílico del ácido cítrico.
Los disolventes preferidos son propilenglicol, diacetato de propilenglicol y citrato de trietilo. Preferiblemente, el disolvente es citrato de trietilo o propilenglicol. Se utiliza preferiblemente citrato de trietilo.
El disolvente está presente en una cantidad de 20 a 50 % en peso, más preferiblemente de 20 a 30 % en peso. El disolvente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 25% en peso.
Cuando el disolvente utilizado es propilenglicol, se prefiere que esté presente en una cantidad de aproximadamente 20 a 30 % en peso, con base en la información farmacéutica.
Cuando el disolvente es citrato de trietilo, se prefiere que esté presente en una cantidad de aproximadamente 20 a 30 % en peso, con base en la información farmacéutica.
Cuando sólo está presente un poloxámero, como se describirá a continuación, se prefiere que el disolvente esté presente en una cantidad de 45 a 50 % en peso, con base en la información farmacéutica.
El disolvente o la mezcla de disolventes de acuerdo con la invención reivindicada puede ser el único disolvente de la formulación. Por ejemplo, la formulación puede ser sustancialmente libre de agua y/o sustancialmente libre de alcohol. Por "sustancialmente libre de agua" y "sustancialmente libre de alcohol", se entiende que la formulación comprende menos del 2 % en peso, preferiblemente menos del 1 % en peso de agua y/o alcohol con base en la formulación farmacéutica.
La formulación está preferiblemente sustancialmente libre de etanol. Más preferiblemente, la formulación está sustancialmente libre de alcohol.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se utiliza en un paciente pediátrico, es decir, un paciente menor de 18 años. En pacientes pediátricos, puede ser preferible que la formulación esté prácticamente libre de alcohol.
La formulación es libre de aceite. La formulación puede estar libre de o no comprender triglicéridos, diglicéridos o monoglicéridos o mezclas de los mismos derivados de glicerol y al menos un ácido graso seleccionado del grupo que consiste en ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapienico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido erúcico y ácido docosahexaenoico y mezclas de los mismos. Preferiblemente, la formulación puede estar libre de o no comprender triglicéridos, diglicéridos o monoglicéridos o mezclas de los mismos.
La formulación puede estar libre de aceites vegetales hidrogenados, aceites de frutos secos, aceite de anís, aceite de soja, aceite de soja hidrogenado, aceite de semilla de albaricoque, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de almendras, aceite de nueces, aceite de anacardo, aceite de salvado de arroz, aceite de semilla de amapola, aceite de semilla de algodón, aceite de canola, aceite de sésamo, aceite de sésamo hidrogenado, aceite de coco, aceite de linaza, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de nuez moscada, aceite de cilantro, aceite de limón, aceite de naranja, aceite de cártamo, manteca de cacao, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de girasol, aceite de colza, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, derivados del aceite de ricino polioxietilenado, aceite de borraja, cera de abejas, lanolina, vaselina, aceite mineral y aceite mineral ligero.
Más preferiblemente, la formulación puede estar libre de triglicéridos, diglicéridos o monoglicéridos o mezclas de los mismos derivados de glicerol y ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapienico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido erúcico y ácido docosahexaenoico y mezclas de los mismos, aceites vegetales hidrogenados, aceites de nueces, aceite de anís, aceite de soja, aceite de soja hidrogenado, aceite de semilla de albaricoque, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de almendras, aceite de nuez, aceite de anacardo, aceite de salvado de arroz, aceite de semilla de amapola, aceite de semilla de algodón, aceite de canola, aceite de sésamo hidrogenado, aceite de coco, aceite de linaza, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de nuez moscada, aceite de cilantro, aceite de limón, aceite de naranja, aceite de cártamo, manteca de cacao, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de girasol, aceite de colza, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, derivados del aceite de ricino polioxietilenado, aceite de borraja, cera de abejas, lanolina, vaselina, aceite mineral y aceite mineral ligero.
El poloxámero
La formulación de acuerdo con la presente invención comprende al menos un poloxámero, en donde el poloxámero es poloxámero 124 o poloxámero 188 o una mezcla de los mismos.
Un poloxámero se define de acuerdo con la fórmula (II)
en donde a es un número entero de 10 a 110 y b es un número entero de 20 a 60.
Cuando a es 12 y b es 20, esto se conoce como poloxámero 124.
Cuando a es 80 y b es 27, esto se conoce como poloxámero 188.
La cantidad total de poloxámero presente está en una cantidad de 30 a 60 % en peso, con base en la información farmacéutica. Más preferiblemente, la cantidad total de poloxámero presente es de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 % en peso. La cantidad total de poloxámero presente puede ser de aproximadamente 45 % en peso.
Cuando la formulación comprende poloxámero 124 y poloxámero 188, la cantidad de poloxámero 124 puede ser 5 % en peso y la cantidad de poloxámero 188 puede ser 40 % en peso, con base en la información farmacéutica.
En algunos casos, la formulación puede comprender solo un poloxámero, en donde el poloxámero es el poloxámero 188.
Se ha descubierto que la formulación de la invención tiene excelentes propiedades de rehidratación. La formulación se rehidrata rápidamente y de forma homogénea. Tras la rehidratación, la formulación tiene excelentes propiedades de liberación.
Se ha encontrado que la formulación de la invención tiene una excelente estabilidad. Sin querer limitarnos a la teoría, se cree que la presencia de al menos un poloxámero en la formulación proporciona una excelente estabilidad.
Formas de dosificación oral y de liberación modificada
La forma de dosificación farmacéutica oral o composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un agente de liberación modificada seleccionado del grupo que consiste en un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa (HPMC-AS), ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), un copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico, ftalato de acetato de celulosa (CAP), butirato de acetato de celulosa (CAB), trimelitato de acetato de celulosa (CAT), succinato de acetato de celulosa (CAS), etil celulosa, metil celulosa, goma laca, goma gellan, zeína, ácido algínico y ceras.
El agente de liberación modificada puede ser un agente resistente al ácido.
El agente de liberación modificada puede ser un agente entérico.
La composición farmacéutica oral puede estar en una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en gel mucoadhesivo, una tableta, un polvo, una cápsula de gel líquido, una cápsula sólida, una solución oral, gránulos o extrudidos.
La composición farmacéutica oral comprende un núcleo y una concha, en donde el núcleo comprende la formulación farmacéutica y el núcleo está sustancialmente, por ejemplo completamente, rodeado por la concha, y en donde la concha comprende el agente de liberación modificada. La concha puede ser una cápsula. La concha puede ser un recubrimiento. La composición farmacéutica oral puede comprender al menos una capa intermedia posicionada entre el núcleo y la concha. Los ejemplos de la capa intermedia incluyen una cápsula.
Un grupo preferido de formas de dosificación orales es el grupo que consiste en una cápsula de gel y una cápsula sólida. Cuando la composición farmacéutica oral está en la forma de dosificación de una cápsula, la formulación farmacéutica está contenida en la cápsula y la cápsula comprende el agente de liberación modificada (ya sea como parte del material de la cápsula o la cápsula comprende un recubrimiento que comprende el agente de liberación modificada).
La cápsula puede comprender el agente de liberación modificada como parte del material de la cápsula, por ejemplo, una cápsula que está hecha de un material que comprende un agente de liberación modificada. La cápsula puede estar recubierta con un recubrimiento que comprende el agente de liberación modificada, por ejemplo, una cápsula que no está hecha de un material que comprende un agente de liberación modificada, sino que está recubierta con un recubrimiento que comprende el agente de liberación modificada.
La forma de dosificación oral puede ser una cápsula que comprende un agente de liberación modificada, por ejemplo, una cápsula que está hecha de un material que comprende un agente de liberación modificada y que está recubierta con un recubrimiento que comprende el agente de liberación modificada.
La forma de dosificación oral puede ser una forma de dosificación resistente al ácido.
La forma de dosificación oral puede ser una forma de dosificación entérica, tal como una cápsula entérica. La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede envasarse en cápsulas con un recubrimiento de liberación modificada, en donde el recubrimiento comprende al menos un agente de liberación modificada.
La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede introducirse en cápsulas de liberación modificada que comprenden al menos un agente de liberación modificada como parte del material de la cápsula. Preferiblemente, la cápsula de liberación modificada comprende acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS).
Preferiblemente, la cápsula de liberación modificada comprende un recubrimiento que comprende ftalato de acetato de celulosa (CAP).
Agentes adicionales
La formulación puede comprender además un agente aromatizante, tal como menta.
La formulación puede comprender adicionalmente un edulcorante, tal como sacarosa.
La formulación puede comprender además un antioxidante, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0.001 a 5 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0.001 a 2.5 % en peso, con base en la información farmacéutica.
El antioxidante puede seleccionarse del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, alfa-tocoferol (vitamina E), palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido etilendiaminotetraacético, clorhidrato de cisteína, ácido cítrico, citrato de sodio, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, lecitina, galato de propilo, sulfato de sodio, monotioglicerol y mezclas de los mismos.
Un grupo preferido de antioxidantes es el alfa-tocoferol (vitamina E), el monotioglicerol, el ácido ascórbico, el ácido cítrico y mezclas de los mismos. Un antioxidante preferido es el alfa-tocoferol (vitamina E).
Formulaciones preferidas
Se prefiere que la formulación oral tipo IV de acuerdo con la invención sea un sólido a temperatura y presión ambiente, es decir, preferiblemente la formulación es un sólido a 20 °C y 1 atm. Estas formulaciones suelen fluirse durante su fabricación, sólidas a temperatura ambiente y refluidas a 37 °C. A efectos de la invención, un gel se considera un sólido.
La formulación puede comprender aproximadamente 20 a 30 % en peso de disolvente y dos poloxámeros, en donde la cantidad total de poloxámero es de aproximadamente 30 a 60 % en peso, con base en la información farmacéutica.
Preferiblemente, la formulación comprende aproximadamente 20 a 30 % en peso de cannabinoide, aproximadamente 20 a 30 % en peso de disolvente y dos poloxámeros, en donde los poloxámeros son poloxámero 124 y poloxámero 188, en donde la cantidad total de poloxámero es aproximadamente 30 a 60 % en peso, con base en la formulación farmacéutica.
Preferiblemente, la formulación comprende CBD; al menos dos poloxámeros, en donde los poloxámeros son poloxámero 124 y poloxámero 188; y un disolvente, en donde el disolvente es citrato de trietilo. Más preferiblemente, la formulación comprende aproximadamente 20 a 30 % en peso de CBD; aproximadamente 20 a 30 % en peso de citrato de trietilo; y dos poloxámeros, en donde los poloxámeros son poloxámero 124 y poloxámero 188, en donde la cantidad total de poloxámero es aproximadamente 30 a 60 % en peso, con base en la información farmacéutica.
En una formulación altamente preferida, la formulación comprende aproximadamente 20 a 30%en peso de CBD; aproximadamente 20 a 30 % en peso de citrato de trietilo; un antioxidante, en donde el antioxidante es alfa-tocoferol; y dos poloxámeros, en donde los poloxámeros son poloxámero 124 y poloxámero 188, en donde la cantidad total de poloxámero es aproximadamente 40 a 50 % en peso, con base en la información farmacéutica. En esta formulación preferida, la formulación está en forma de una forma de dosificación oral, en donde la forma de dosificación oral es una cápsula; y la cápsula comprende el agente de liberación modificada. A continuación se presentan formulaciones preferidas de acuerdo con la invención que son capaces de formar un gel a temperatura corporal.
Una formulación farmacéutica oral preferida (gel sólido a temperatura ambiente) comprende
25% en peso de cannabidiol;
34% en peso de poloxámero 124;
15 % en peso de poloxámero 188; y
26% en peso de propilenglicol.
Otra formulación farmacéutica oral preferida (gel a temperatura ambiente) comprende
25% en peso de cannabidiol;
34% en peso de poloxámero 124;
15 % en peso de poloxámero 188; y
26% en peso de diacetina.
Otra formulación farmacéutica oral preferida (sólida a temperatura ambiente) comprende
25% en peso de cannabidiol;
35 % en peso de poloxámero 124;
20 % en peso de poloxámero 188; y
20% en peso de propilenglicol.
Otra formulación farmacéutica oral preferida (gel a temperatura ambiente) comprende
35% en peso de cannabidiol;
28 % en peso de poloxámero 124;
16 % en peso de poloxámero 188; y
22% en peso de propilenglicol.
Otra formulación farmacéutica oral preferida (sólida a temperatura ambiente) comprende
12.5 % en peso de cannabidiol;
38% en peso de poloxámero 124;
19 % en peso de poloxámero 188; y
30% en peso de propilenglicol.
Otra formulación farmacéutica oral preferida (sólida a temperatura ambiente) comprende
25% en peso de cannabidiol;
35 % en peso de poloxámero 124;
20 % en peso de poloxámero 188; y
20% en peso de citrato de trietilo.
Tratamiento
La composición es para uso terapéutico, preferiblemente para uso en epilepsia pediátrica.
La composición también se puede usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en síndrome de Dravet, síndrome de Lennox Gastaut, convulsiones miocolónicas, epilepsia miocolónica juvenil, epilepsia refractaria, esquizofrenia, espasmos juveniles, síndrome de West, espasmos infantiles, espasmos infantiles refractarios, complejo de esclerosis tuberosa, tumores cerebrales, dolor neuropático, trastorno por consumo de cannabis, trastorno de estrés postraumático, ansiedad, psicosis temprana, enfermedad de Alzheimer y autismo.
Como ya se ha dicho, se prefiere el uso de cannabidiol en la presente invención. El cannabidiol se puede utilizar en el tratamiento de convulsiones atónicas, de ausencia o parciales, en particular, convulsiones simples o complejas. Es particularmente eficaz para reducir las convulsiones en pacientes que padecen etiologías que incluyen: Síndrome de Lennox-Gastaut; Complejo de esclerosis tuberosa; Síndrome de Dravet; Síndrome de Doose; CDKL5; Dup15q; Síndrome de Jeavons; Epilepsia de ausencia mioclónica; Lipofuscinosis neuronales ceroideas (NCL) y anomalías cerebrales.
Además, una composición que comprende CBDV y/o CBDA se puede utilizar en el tratamiento de trastornos del espectro autista, en particular el síndrome de Rett, el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Angelman, el ADHD y los trastornos hipercinéticos, tales como el síndrome de Tourette y las distonías. Por tanto, la composición que comprende CBDV y/o CBDA puede ser útil en un método de tratamiento de dichos trastornos.
La composición de la invención puede ser útil en un método para tratar a un paciente que tiene un trastorno seleccionado del grupo que consiste en síndrome de Dravet, síndrome de Lennox Gastaut, convulsiones mioclónicas, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia refractaria, esquizofrenia, espasmos juveniles, síndrome de West, espasmos infantiles, espasmos infantiles refractarios, complejo de esclerosis tuberosa, tumores cerebrales, dolor neuropático, trastorno por consumo de cannabis, trastorno de estrés postraumático, ansiedad, psicosis temprana, enfermedad de Alzheimer y autismo.
Cuando se utiliza cannabidiol en la composición, la composición puede ser útil en un método de tratamiento de convulsiones atónicas, de ausencia o parciales en un paciente, en particular, convulsiones simples o complejas. Es particularmente eficaz en un método de reducción de convulsiones en pacientes que sufren etiologías que incluyen: Síndrome de Lennox-Gastaut; Complejo de esclerosis tuberosa; Síndrome de Dravet; Síndrome de Doose; CDKL5; Dup15q; Síndrome de Jeavons; Epilepsia de ausencia mioclónica; Lipofuscinosis neuronales ceroideas (NCL) y anomalías cerebrales.
El método de tratamiento comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición o de un cannabinoide en una composición de acuerdo con la presente invención.
Definiciones
Los "cannabinoides" son un grupo de compuestos que incluye los endocannabinoides, los fitocannabinoides y aquellos que no son ni endocannabinoides ni fitocannabinoides, en adelante "sintocannabinoides".
Los "endocannabinoides" son cannabinoides endógenos, que son ligandos de alta afinidad de los receptores CB1 y CB2.
Los "fitocannabinoides" son cannabinoides que tienen su origen en la naturaleza y se pueden encontrar en la planta de cannabis. Los fitocannabinoides pueden estar presentes en un extracto que incluye una sustancia farmacológica botánica, aislados o reproducidos sintéticamente.
Los “sintocannabinoides” son aquellos compuestos capaces de interactuar con los receptores cannabinoides (CB1 y/o CB2) pero que no se encuentran de forma endógena ni en la planta de cannabis. Los ejemplos incluyen WIN 55212 y rimonabant.
Un "fitocannabinoide aislado" es aquel que se ha extraído de la planta de cannabis y purificado hasta tal punto que se han eliminado todos los componentes adicionales, tal como los cannabinoides secundarios y menores, y la fracción no cannabinoide.
Un "cannabinoide sintético" es aquel que se ha producido mediante síntesis química. Este término incluye la modificación de un fitocannabinoide aislado, por ejemplo, formando una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un cannabinoide "sustancialmente puro" se define como un cannabinoide que está presente en una pureza superior al 95 % (p/p). Más preferiblemente, mayor que 96% (p/p) hasta 97% (p/p) hasta 98% (p/p) a 99% (p/p) y mayor.
Un cannabinoide "altamente purificado" se define como un cannabinoide que se ha extraído de la planta de cannabis y purificado hasta el punto de que otros cannabinoides y componentes no cannabinoides que se coextraen con los cannabinoides se han eliminado sustancialmente, de modo que el cannabinoide altamente purificado tiene una pureza mayor o igual al 95 % (p/p).
Una "sustancia farmacológica botánica" o "BDS" se define en la Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, agosto de 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research como: "Un fármaco derivado de una o más plantas, algas u hongos microscópicos. Se prepara a partir de materias primas botánicas mediante uno o más de los siguientes procesos: pulverización, decocción, expresión, extracción acuosa, extracción etanólica u otros procesos similares."
Una sustancia farmacológica botánica no incluye una sustancia altamente purificada o químicamente modificada derivada de fuentes naturales. Por lo tanto, en el caso del cannabis, los BDS derivados de plantas de cannabis no incluyen cannabinoides de grado farmacopeico altamente purificados.
Un "aceite" se define típicamente como un compuesto único o una mezcla de compuestos que son tanto hidrófobos como lipofílicos. Los aceites ejemplares incluyen triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos. Los triglicéridos, diglicéridos y monoglicéridos son ésteres derivados del glicerol y de tres, dos o un ácidos grasos. Los diglicéridos y triglicéridos pueden tener los mismos o diferentes ácidos grasos para cada enlace éster. Los ácidos grasos ejemplares incluyen ácidos carboxílicos con cadenas de carbono saturadas o insaturadas, lineales o ramificadas, tales como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapienico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido erúcico y ácido docosahexaenoico. Las mezclas ejemplares de aceites incluyen grasas vegetales y animales y ceras tales como aceites vegetales hidrogenados, aceites de nueces, aceite de anís, aceite de soja, aceite de soja hidrogenado, aceite de semilla de albaricoque, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de almendras, aceite de nueces, aceite de anacardo, aceite de salvado de arroz, aceite de semilla de amapola, aceite de semilla de algodón, aceite de canola, aceite de sésamo, aceite de sésamo hidrogenado, aceite de coco, aceite de linaza, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de nuez moscada, aceite de cilantro, aceite de limón, aceite de naranja, aceite de cártamo, manteca de cacao, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de girasol, aceite de colza, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, aceite de borraja, cera de abejas, lanolina, vaselina, aceite mineral y aceite mineral ligero. A los efectos de la presente invención los cannabinoides no se consideran aceites.
Un "alcohol" tiene su significado estándar dentro de la técnica Incluye etanol, propanol, etc.
"Temperatura y presión ambiente" se define en el presente documento como 20 °C y 1 atm.
"Liberación modificada", como se utiliza en el presente documento, se refiere al proceso y resultado de modificar una forma de dosificación oral o una composición farmacéutica para liberar un fármaco con un retraso después de su administración oral, o durante un período prolongado de tiempo, o a un objetivo específico. Para los fines de la presente invención, la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) no se considera un agente de liberación modificada.
"Resistente a los ácidos" o "resistencia a los ácidos", tal como se utiliza en el presente documento, significa que la forma de dosificación oral o la composición farmacéutica no se disuelve (o se desintegra) sustancialmente en soluciones con un pH inferior a 5, preferiblemente inferior a 4, más preferiblemente inferior a 3, incluso más preferiblemente inferior a 2; pero sí se disuelve en soluciones con un pH superior a 5. Por ejemplo, la forma de dosificación oral o la composición farmacéutica pueden no disolverse en el ácido gástrico.
El término "entérico" significa que la forma de dosificación oral o la composición farmacéutica no se disuelve (o se desintegra) sustancialmente en el ácido gástrico (ya sea en estado de alimentación o de ayuno) o en el estómago, pero sí se disuelve en los intestinos (intestino delgado, intestino grueso). Por ejemplo, la forma de dosificación oral o la composición farmacéutica puede disolverse sustancialmente en el yeyuno o el colon, etc.
Ejemplos
1. Procedimientos analíticos, cannabinoides y excipientes utilizados en los ejemplos
1.1. Procedimiento de rehidratación (RH)
Una formulación farmacéutica oral (OPF) de tipo IV que comprende al menos un cannabinoide, al menos un disolvente y al menos un poloxámero se rehidrató agregando 20 mL de agua para inyecciones a temperatura ambiente (RH-TA) o agregando 20 mL de agua para inyecciones a 37 °C (RH-37) en viales transparentes incoloros de vidrio de clase 3. Los viales se agitaron durante 10 segundos.
1.2. Prueba de aparición de OPF
Se comprobó visualmente la viscosidad, homogeneidad y claridad del OPF.
1.3. Aspecto del OPF rehidratado
Después de la rehidratación, se verifica visualmente la formulación para comprobar su homogeneidad y presencia de partículas y/o OPF no rehidratado. La presencia de espuma es una indicación de que se utiliza suficiente poloxámero para rehidratar el/los cannabinoide(s).
1.4. Liberación de cannabinoides en el líquido de rehidratación
La liberación de cannabinoides en el líquido de rehidratación se probó de la siguiente manera:
El OPF rehidratado se envió para análisis por HPLC. Equipo: Sistema HPLC con detector UV de longitud de onda variable o detector de matriz de diodos. Columna: Ace C18-AR 150 x 4.6 mm, 3 pm. Precolumna: Cartucho de protección Ace C18-AR. Fase móvil: Acetonitrilo: 0.25% de ácido acético (62%: 38%). Temperatura de la columna: 38°C. Caudal: 1.0 ml min-1. Detección: 220 nm. Volumen de inyección: 10 pl. Duración 25 minutos. Preparación de muestras: prepare con precisión muestras de prueba a una concentración aproximada de 0.15 mg/ml por triplicado. Las muestras se pueden preparar en una concentración más alta para garantizar una cuantificación precisa de sustancias relacionadas o degradantes. Se diluyeron 0.1 mL de OPF rehidratado con 10 mL de etanol; se inyectaron 10 pL en el sistema HPLC.
1.5. Cannabinoides
CBD: CBD sintético derivado de plantas que contiene ceras y CBD recristalizado derivado de plantas (CBD-r). CBDV derivado de plantas y CBDV sintético.
1.6. Excipientes
Lutrol L44 (BASF, poloxámero 124: P124), Lutrol F68 (BASF, poloxámero 188: P188), Lutrol F87 (BASF, poloxámero 237: P237), Lutrol F108 (BASF, poloxámero 338: P338), Lutrol F127<( B a S f ,>poloxámero 407, P407), glicerol (Sigma: gly), diacetina (Sigma: di), triacetina (Sigma: tri), propilenglicol (Sigma: PG), etanol (Fischer), diacetato de propilenglicol (Sigma: PGDA), citrato de trietilo (Sigma: TEC).
1.7. Procedimiento de fusión
A menos que se indique lo contrario, todas las formulaciones se produjeron utilizando el siguiente método. Los excipientes y cannabinoides se pesan en un recipiente y se calientan hasta que se funden. Una vez enfriado, el gel se envasa en cápsulas o viales según su peso. La viscosidad del gel es una función de la temperatura que permite la flexibilidad de llenado en cápsulas de HPMC, gelatina y gelatina blanda.
Como alternativa, se pueden fabricar formulaciones a base de gel en las que los excipientes y cannabinoides se pueden disolver en un disolvente orgánico tal como etanol, metanol, propanol y llenar en viales de vidrio con un paso de proceso de evaporación del disolvente orgánico para dejar el gel en el vial.
2. Estabilidad
La estabilidad de OPF se ejecutó de acuerdo con la Guía ICH Q1A - Q1F. Las muestras se almacenaron a 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 %, 30 °C ± 2 °C/65 % RH ± 5 % RH y 40 °C ± 2 °C/75 % RH ± 5 %. La estabilidad de OPF se evaluó mediante el análisis químico y la apariencia descrita anteriormente. El análisis químico se realizó mediante un método HPLC indicador de estabilidad, descrito anteriormente. El número de experimentos repetidos para cada punto de tiempo fue 3, excepto a los 6 meses, cuando se realizaron 6 experimentos repetidos. Preparación de la muestra: Se diluyeron 0.1 mL de OPF rehidratado con 10 mL de etanol; se inyectaron 10 pL en el sistema HPLC.
La siguiente formulación se preparó para su uso en el estudio de estabilidad.
Formulación tipo IV (150 mg/cápsula): 30% p/p de CBD; 5% p/p de P124; 40% p/p de P188; y 25% p/p de citrato de trietilo.
El propósito de las pruebas de estabilidad es proporcionar evidencia sobre cómo la calidad de un producto farmacéutico varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores ambientales tal como la temperatura y la humedad. Para ilustrar que las formulaciones Tipo IV de acuerdo con la invención exhiben una excelente estabilidad, la estabilidad de OPF se ejecutó de acuerdo con la Guía ICH Q1A - Q1F.
Los resultados del estudio de estabilidad se representan en las Tablas 1-3 a continuación. En la Tabla 1 se presentan los datos de las muestras almacenadas a 25°C ± 2°C/60% RH ± 5%. En la Tabla 2 se presentan los datos de las muestras almacenadas a 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH. En la Tabla 3 se presentan los datos de las muestras almacenadas a 40°C ± 2°C/75% RH ± 5%.
Tabla 1
Tabla 2
Tabla 3
Como se muestra en las Tablas 1-3, las formulaciones Tipo IV de acuerdo con la invención exhiben una excelente estabilidad, incluso en condiciones extenuantes, tales como 40°C ± 2°C/75% RH ± 5%. Incluso en condiciones de almacenamiento de 40 °C ± 2 °C/75 % RH ± 5 %, se recuperó el 98 % del contenido inicial de CBD después de 6 meses.
En resumen, se ha demostrado que una formulación Tipo IV de acuerdo con la invención, exhibe una excelente estabilidad.
3. Producción de composiciones farmacéuticas de liberación modificada
La siguiente formulación farmacéutica se preparó para su uso en la composición farmacéutica de este estudio.
30% p/p de CBD; 5% p/p de P124; 40% p/p de P188; y 25% p/p de citrato de trietilo.
El siguiente recubrimiento de liberación modificada se preparó para su uso en la composición farmacéutica en este estudio.
15% ftalato de acetato de celulosa (CAP), 3% propilenglicol, 1% tween 80, 40.5% etanol, 40.5% acetona. Los excipientes y cannabinoides de la formulación farmacéutica se pesan en un recipiente y se calientan hasta que se funden. Una vez enfriado, el gel se envasa en cápsulas o viales según su peso. La viscosidad del gel es una función de la temperatura que permite la flexibilidad de llenado en cápsulas de HPMC, gelatina y gelatina blanda. Después de que el gel se llena en cápsulas, las cápsulas se sellan con una solución de agua y etanol 50/50.
Como alternativa, se pueden fabricar formulaciones a base de gel en las que los excipientes y cannabinoides se pueden disolver en un disolvente orgánico tal como etanol, metanol, propanol y llenar en viales de vidrio con un paso de proceso de evaporación del disolvente orgánico para dejar el gel en el vial.
Una vez formada la formulación farmacéutica a base de gel o la cápsula que contiene el gel, se recubre tres veces con el recubrimiento de liberación modificada mencionado anteriormente y se seca a 40 °C entre cada capa.
4. Estudio de disolución
La disolución de composiciones farmacéuticas que comprenden un agente de liberación modificada se midió de acuerdo con el aparato USP 2 con una paleta ajustada a 75 rpm. En el primer ejemplo, las cápsulas recubiertas de liberación modificada descritas anteriormente se colocaron en una solución de HCl 0.1 M (pH 1.1). En el segundo ejemplo, las cápsulas recubiertas de liberación modificada descritas anteriormente se colocaron en una solución de tampón de fosfato que contenía 3 % de labrasol (pH 6.8). El número de experimentos repetidos fue 6. Se midió la concentración de CBD en alícuotas tomadas de las soluciones descritas anteriormente a intervalos de tiempo establecidos. Esto es indicativo de la disolución de la cápsula a pH 1.1 y 6.8. El CBD se cuantificó utilizando el método HPLC como se describió anteriormente. Los resultados del estudio se presentan a continuación en la Tabla 4.
Tabla 4
Como se muestra en la Tabla 4, la composición farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con la invención no se disolvió sustancialmente en la solución ácida (pH 1.1) y no liberó sustancialmente el cannabinoide después de 2 horas. Por el contrario, la composición farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con la invención liberó rápidamente el 100% del cannabinoide después de 45 minutos en la solución de pH 6.8. Estos datos sugieren que la composición farmacéutica oral de acuerdo con la invención exhibirá una excelente biodisponibilidad y la administración del cannabinoide puede dirigirse.
5. Biodisponibilidad
Para ilustrar que las formulaciones Tipo IV de acuerdo con la invención exhiben una biodisponibilidad mejorada con respecto a las formulaciones Tipo I y Tipo III, se realizó una comparación y se midió la biodisponibilidad de cada formulación. Los resultados del estudio de biodisponibilidad se representan en la Tabla 5 a continuación.
El resultado del estudio también se muestra en la Figura 1. Como se puede observar, la formulación Tipo IV, de acuerdo con la presente invención, exhibe una biodisponibilidad mejorada en comparación con las formulaciones Tipo I y Tipo III que tienen la misma concentración de CBD. Como se muestra en la Tabla 5, el resultado del sujeto 50 parece ser una anomalía porque queda fuera de la tendencia general de mejora de la biodisponibilidad. Esto se muestra claramente en la Figura 1, a pesar de la inclusión de la anomalía.
En resumen, se ha demostrado que una formulación de tipo IV, de acuerdo con la clasificación del Sistema de Clasificación de Formulaciones Lipídicas, exhibe una biodisponibilidad mejorada para el CBD.
5.1. Detalles del estudio PK para la medición de la biodisponibilidad
Los perros Beagle (suministrados por Charles River, Reino Unido) recibieron dosis de cápsulas orales a un nivel objetivo PREFERIBLE CAMBIAR POR de 15 mg/kg. Las cápsulas utilizadas fueron cápsulas de gelatina de tamaño '0' y los animales recibieron un enjuague con 100 mL de agua después de administrar cada cápsula. El volumen de sangre extraído en cada momento de muestreo fue de 2 mL y se recolectó principalmente de la vena yugular. En algunas ocasiones se recogieron muestras de la vena cefálica. Los tiempos de muestreo fueron: 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 h postdosis. La determinación de CBD, 6-<o>H CBD, THC y 11 OH THC en plasma canino se realizó mediante precipitación de proteínas con cromatografía líquida de fase reversa con detección espectrométrica de masas en tándem. El LLOQ del CBD fue de 1 ng/ml y todos los metabolitos tuvieron un<l>L<o>Q de 0.5 ng/ml.
La dosis equivalente humana (HED) se puede estimar utilizando la siguiente fórmula:
HED = Dosis de animal (mg/kg) multiplicado por Animal<K m>
Humano<K m>
La Km para un perro es 20 y la Km para un humano es 37.
Por lo tanto, para un humano una dosis de 15 mg/kg en un perro equivale a una dosis humana de aproximadamente 8.1 mg/kg.
5.2. Formulaciones para la medición de la biodisponibilidad
La diacetina se pesó por peso en un vial y luego se añadió P124 directamente encima. Se pesó el P188 y se agregó al recipiente que contenía la diacetina y el P124. Finalmente, se pesa la cantidad deseada de CBD y se añade al recipiente y se calienta (100 °C) hasta que se funde con un vórtice para asegurar un gel homogéneo. Una vez enfriado (30-40 °C), el gel se envasa en cápsulas o viales según su peso. La viscosidad del gel es una función de la temperatura que permite la flexibilidad de llenado en cápsulas de HPMC, gelatina y gelatina blanda. A temperatura ambiente, los geles de dosis baja de CBD eran sólidos, mientras que las formulaciones de CBD con mayor carga permanecieron como un gel.
Las siguientes formulaciones se prepararon para su uso en el estudio farmacocinético.
Gel tipo IV (125 mg/g): 12.5% p/p de CBD; 38% p/p de P124; 19% p/p de P188; y 30% p/p de diacetina. Liberación = 99.3%. Aspecto = gel sólido.
Gel tipo IV (250 mg/g): 25% p/p de CBD; 34% p/p de P124; 15% p/p de P188; y 26% p/p de diacetina. Liberación = 97.4%. Apariencia = gel transparente.
En ambas formulaciones de gel, el CBD utilizado fue una forma altamente purificada.
SEDDS tipo III(i) (250 mg/g): CBD formulado con 15 % en peso de aceite, 45 % en peso de tensioactivos solubles en agua y 40 % en peso de codisolvente hidrófilo.
SEDDS tipo IN(ii) (250 mg/g): CBD formulado con 31% en peso de aceite, 45% en peso de tensioactivos solubles en agua y 24% en peso de codisolvente hidrofílico.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica oral que comprende:
un núcleo que comprende una formulación farmacéutica; y
una concha que comprende al menos un agente de liberación modificada seleccionado del grupo que consiste en un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa (HPMC-AS), ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), un copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico, ftalato de acetato de celulosa (CAP), butirato de acetato de celulosa (CAB), trimelitato de acetato de celulosa (CAT), succinato de acetato de celulosa (CAS), etil celulosa, metil celulosa, goma laca, goma gellan, zeína, ácido algínico y ceras;
en donde la formulación farmacéutica comprende:
cannabidiol en una cantidad de 10 a 50 % en peso;
un disolvente, en una cantidad de 20 a 50 % en peso, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en diacetina, propilenglicol, triacetina, monoacetina, diacetato de propilenglicol, citrato de trietilo y mezclas de los mismos; y
al menos un poloxámero en una cantidad de 30 a 60 % en peso, en donde el poloxámero es poloxámero 124 o poloxámero 188 o una mezcla de los mismos; y
en donde la formulación está libre de aceite.
2. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación farmacéutica comprende dos poloxámeros.
3. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 2, en la que los dos poloxámeros son el poloxámero 124 y el poloxámero 188.
4. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, diacetato de propilenglicol, citrato de trietilo y mezclas de los mismos.
5. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, citrato de trietilo y mezclas de los mismos.
6. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disolvente es citrato de trietilo.
7. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disolvente está presente en una cantidad de 20 a 30 % en peso.
8. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el cannabidiol es sintético o altamente purificado a partir de su fuente natural.
9. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el cannabidiol está presente en una cantidad de 20 a 30 % en peso.
10. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un antioxidante, preferiblemente en una cantidad de 0.001 a 5 % en peso.
11. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, alfa-tocoferol (Vitamina E), palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido etilendiaminotetraacético, clorhidrato de cisteína, ácido cítrico, citrato de sodio, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, lecitina, galato de propilo, sulfato de sodio, monotioglicerol y mezclas de los mismos.
12. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en alfa-tocoferol (Vitamina E), monotioglicerol, ácido ascórbico, ácido cítrico y mezclas de los mismos.
13. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la formulación farmacéutica es un sólido a 20 °C y 1 atm.
14. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica oral es una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en un gel mucoadhesivo, una tableta, un polvo, una cápsula de gel líquido, una cápsula sólida, una solución oral, un gránulo o extrudidos.
15. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la formulación farmacéutica está solo en el núcleo y el agente de liberación modificada está solo en la concha.
16. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica oral es una forma de dosificación oral seleccionada del grupo que consiste en una cápsula de gel líquido y una cápsula sólida.
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