ES3023949T3 - Method for preparing 2-[2-(2-chlorothiazol-5-yl)-2-oxo-ethyl]sulfanyl-6-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-pyrimidin-4-one - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para preparar 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona o un tautómero del mismo, a 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona o un tautómero del mismo y a su uso como intermedio en la preparación de compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio, y específicamente de 5-olato de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io y formas enantioméricamente enriquecidas del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método para preparar 2-[2-(2-dorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona
La presente invención se refiere a un método para preparar 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona o un tautómero de la misma, a 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona o un tautómero de la misma y a su uso como un compuesto intermedio en la preparación de compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio, y específicamente de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato y formas enantioméricamente enriquecidas de los mismos. El método también se refiere a 2-hidroxi-4-metil-5-fenil-2-sulfanil-pirimidinona, a sales de tiolato y a tautómeros de los mismos, así como al uso de las mismas como compuestos intermedios en la preparación de compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio, y específicamente de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato y formas enantioméricamente enriquecidas de las mismas.
Antecedentes técnicos
Se ha encontrado que 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona (o su tautómero) y su precursor 2-hidroxi-4-metil-5-fenil-2-sulfanil-pirimidinona ya sea en su forma de tiol o tioalto (o tautómeros de los mismos) son compuestos intermedios valiosos en la preparación de compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio, y más específicamente de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato y formas enantioméricamente enriquecidas de los mismos. Estos compuestos de piriminidio tienen propiedades insecticidas y se conocen, por ejemplo, de WO 2018/177970 o WO 2014/167084.
Los métodos conocidos hasta ahora para la preparación de estos compuestos de piriminidio son engorrosos y aún no satisfactorios.
En WO 2018/177970, WO 2018/197541 y WO 2018/202654, se preparan compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio no racémicos por reacción de una tiazolidin-2-imina 4-heteroaril-sustituida no racémica con un derivado de ácido malónico 2-sustituido. En WO 2018/177970 y WO 2018/197541, la tiazolidin-2-imina 4-heteroarilsustituida no racémica se prepara a su vez por hidrogenación asimétrica catalítica de una etanimina 1 -heteroarilsustituida que porta en la posición 2 un grupo saliente. La amina resultante se hace reaccionar entonces con un isotiocianato a la tiazolidin-2-imina. La secuencia de reacción se describe en WO 2018/197541 como sigue:
RA es un grupo sulfanilo o sulfinilo, fosforoxi, alcoxi o bencilo; Het es piridin-3-ilo, tiazol-5-ilo o pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido, W y LG son grupos salientes, R1 es un grupo (ciclo)alifático y R2 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros.
En WO 2018/177970, la amina VII se obtiene mediante otra ruta de reacción a partir de la sulfinilimina correspondiente.
WO 2018/177970 y WO 2018/202654 describen un acceso adicional a la tiazolidin-2-imina 4-heteroaril-sustituida no racémica. Aquí se prepara a partir de una heteroarilmetil cetona, en donde el grupo metilo porta un grupo saliente, la conversión de este grupo saliente en un grupo alquilcarboniloxi, la hidrólisis de este último en un grupo hidroxilo, la reacción de la heteroarilhidroximetil cetona resultante con un haluro de sulfamoílo a un 2,2-dióxido de 4-heteroaril-5H-oxatiazol, el sometimiento de este último a una hidrogenación asimétrica catalítica para producir un 2,2-dióxido de 4-heteroariloxatiazo-lidina no racémico y la reacción del mismo con un isotiocianato a la tiazolidin-2-imina. La secuencia de reacción se describe en WO 2018/202654 como sigue:
Het es piridin-3-ilo, tiazol-5-ilo o pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido, W y LG son grupos salientes, M2 es Li, Na, K, Al, Ba, Cs, Ca o Mg, RAC es alquilcarbonilo, X1 es halógeno, R1 es un grupo (cido)alifático y R2 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros.
Sin embargo, estos métodos no son muy económicos. Algunos reactivos son caros, el reciclaje de algunos de los reactivos que no se consumen o no se consumen completamente es difícil, el rendimiento general no es satisfactorio y se implican demasiados pasos de reacción.
WO 2015/200619 describe la preparación de 2-[2-fenil-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona al hacer reaccionar N-metiltiourea con 2-fenilmalonato de dimetilo a 6-hidroxi-3-metil-5-fenil-2-sulfanil-pirimidin-4-ona y, después del aislamiento, reacción de esta última con 2-bromo-1-fenil-etanona. Se aplican secuencias de reacción similares para la síntesis de 2-[2-fenil-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-onas que portan sustituyentes en el anillo de fenilo. Sin embargo, esta referencia no enseña ni sugiere la preparación de análogos heteroaromáticos de estos compuestos ni la modificación del átomo de halógeno en el reactivo de etanona. Además, los rendimientos son bastante moderados.
Sumario de la invención
El objeto de la presente invención fue proporcionar un proceso más económico para la preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona que evita los inconvenientes de los métodos de técnica anterior.
El problema se resuelve por un método para preparar 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona de la fórmula (I):
o un tautómero de la misma,
método que comprende
(a) hacer reaccionar N-metiltiourea de la fórmula 1 con un 2-fenilmalonato de la fórmula 2 en la presencia de una base
en donde R1 y R2, independientemente uno de otro, son alquilo C1-C4;
para obtener una mezcla de reacción que contiene el compuesto de pirimidinona de la fórmula 3
en donde M+ es un equivalente de catión;
o un tautómero del mismo;
(b) opcionalmente aislar el compuesto de pirimidinona de la fórmula 3 (o su tautómero) de la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) ya sea en forma de su sal (es decir, como el compuesto 3 mostrado anteriormente) o en la forma de tiol (es decir, como el compuesto 3-SH mostrado posteriormente); y
(c) hacer reaccionar ya sea la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) (sin aislamiento de 3 o su tautómero) o el compuesto obtenido en el paso (b) con la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona de la fórmula 4
en donde X es un grupo saliente,
para obtener el compuesto de la fórmula (I) o un tautómero del mismo.
La invención se refiere además a 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona de la fórmula (I) representada anteriormente o un tautómero de la misma. Como se dijo, este compuesto es un compuesto intermedio útil en la preparación de compuestos insecticidas de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio, y más específicamente de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato y formas enantioméricamente enriquecidas de los mismos. Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de este compuesto (o su tautómero) como compuesto intermedio en la preparación de compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio, y específicamente de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato y formas enantioméricamente enriquecidas de los mismos.
La invención se refiere también a 2-hidroxi-4-metil-5-fenil-2-sulfanil-pirimidinona y a sales de tiolato, así como a tautómeros de la misma. Las sales de tiolato se representan anteriormente como la fórmula 3. Estos compuestos de tiol y tiolato son compuestos intermedios valiosos en la preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxoetil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona (I) y, por lo tanto, también en la preparación de compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio insecticidas de etapa posterior, y más específicamente de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato y formas enantioméricamente enriquecidas de los mismos. Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de estos compuestos de tiol o tiolato (o tautómeros de los mismos) como compuestos intermedios en la preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona de la fórmula (I) y a su uso como compuestos intermedios en la preparación de compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio, y específicamente de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato y formas enantioméricamente enriquecidas de los mismos. Descripción detallada de la invención
Definiciones
Halógeno como se usa en términos de la presente invención es F, Cl, Br o I.
El término alquilo C<1>-C<4>denota un radical alifático lineal o ramificado saturado con de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ter-butilo.
Los alcanoles C<1>-C<4>son monoalcoholes alifáticos saturados, es decir, grupos alquilo C<1>-C<4>, como se define anteriormente, en los que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo hidroxilo. Los ejemplos son metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol y ter-butanol.
Los alcanolatos C<1>-C<4>son las sales de alcanoles C<1>-C<4>, es decir, en los que el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo se reemplaza por un equivalente de catión, por ejemplo, un catión de metal. Los ejemplos son metanolato, etanolato, n-propanolato, isopropanolato, n-butanolato, sec-butanolato, isobutanolato y ter-butanolato.
Los glicoles son dioles alifáticos saturados. Los ejemplos son etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol y trietilenglicol.
Los acetatos de alquilo C<1>-C<4>son los ésteres de alquilo C<1>-C<4>de ácido acético. Los ejemplos son acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de sec-butilo, acetato de isobutilo y acetato de ter-butilo.
M<+>es un equivalente de catión. Significa un catión de metal o un catión de amonio (amonio en este caso significa tanto el catión de amonio NH<4+>en el sentido correcto, como también cationes de amonio sustituido). En el caso de cationes con carga doble o triple, el equivalente de catión se puede representar como (M<n+>)<1/n>, en donde n es el número de carga. En el compuesto 3, M<+>en general proviene de la base utilizada en el paso (a). Por lo tanto, si, por ejemplo, se usa un alcanolato de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino o un fosfato de metal alcalino como una base en el paso (a), M<+>en el compuesto 3 es en general un catión de metal alcalino; si se usa un carbonato de metal alcalinotérreo o un hidróxido de metal alcalinotérreo como una base, M<+>en el compuesto 3 es en general un catión de metal alcalinotérreo [(M<2+>)<1/2>], y si se usa una base orgánica no nucleófila en el paso (a), M<+>en el compuesto 3 es en general la forma protonada de esta base. Sin embargo, M<+>también puede provenir de las bases utilizadas en el tratamiento de la mezcla de reacción del paso (a) en el paso de aislamiento (b).
El compuesto (I) puede estar presente como un tautómero del mismo o como una mezcla de diferentes formas tautoméricas. Un ejemplo de una forma tautomérica del compuesto de la fórmula (I) como se representa anteriormente es la siguiente fórmula:
Las mezclas de diferentes formas tautoméricas son, por ejemplo, mezclas de este tautómero, el tautómero representado anteriormente como fórmula (I).
También el compuesto de la fórmula 3 y la forma de tiol neutral 3-H del mismo pueden estar presentes como tautómeros del mismo o como mezclas de diferentes formas tautoméricas. Un ejemplo de una forma tautomérica del compuesto de la fórmula 3 como se representa anteriormente es la siguiente fórmula:
En el tiolato, la carga negativa también puede estar presente en el átomo de oxígeno, tal como se muestra a continuación:
pero en general, está predominantemente presente en el átomo de azufre.
Los ejemplos para las formas tautoméricas de la forma de tiol 3-H son los siguientes:
Por el bien de la simplicidad, a continuación sólo se mencionan los compuestos (I), 3 y 3-H. Sin embargo, todas las realizaciones también se refieren a sus tautómeros y mezclas de diferentes formas tautoméricas de los mismos. Realizaciones (E.x) de la invención
Las realizaciones generales y preferidas E.x se resumen en la siguiente lista no exhaustiva. Otras realizaciones preferidas llegarán a ser evidentes a partir de los párrafos que siguen a esta lista.
E.1. Un método para preparar 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona de la fórmula (I):
método que comprende
(a) hacer reaccionar N-metiltiourea de la fórmula 1 con un 2-fenilmalonato de la fórmula 2 en la presencia de una base
donde R1 y R2, independientemente uno de otro, son alquilo<C 1 - C 4 ;>
para obtener una mezcla de reacción que contiene el compuesto de pirimidinona de la fórmula 3
en donde M+ es un equivalente de catión;
(b) opcionalmente aislar el compuesto de pirimidinona de la fórmula 3 de la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) ya sea en la forma de su sal o en forma de tiol; y
(c) hacer reaccionar ya sea la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) (sin aislamiento de 3) o el compuesto obtenido en el paso (b) con la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona de la fórmula 4
en donde X es un grupo saliente,
para obtener el compuesto de la fórmula (I).
E.2. El método de acuerdo con la realización E.1, en donde R<1>y R<2>, independientemente entre sí, son metilo o etilo.
E.3. El método de acuerdo con la realización E.2, en donde R<1>y R<2>son ambos metilo o son ambos etilo.
E.4. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde la base utilizada en el paso (a) se selecciona del grupo que consta de alcanolatos C<1>-C<4>de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinotérreos, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, fosfatos de metales alcalinos, bases orgánicas no nucleófilas y mezclas de los mismos.
E.5. El método de acuerdo con la realización E.4, en donde la base utilizada en el paso (a) se selecciona del grupo que consta de alcanolatos C<1>-C<4>de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos y mezclas de los mismos; y en particular de alcanolatos C<1>-C<4>de metales alcalinos.
E.6. El método de acuerdo con la realización E.5, en donde la base utilizada en el paso (a) se selecciona del grupo que consta de metanolato de sodio, etanolato de sodio, isopropanolato de sodio, ter-butanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, ter-butanolato de potasio, metanolato de litio, y mezclas de los mismos.
E.7. El método de acuerdo con la realización E.6, en donde la base utilizada en el paso (a) se selecciona del grupo que consta de metanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de sodio, etanolato de potasio y mezclas de los mismos; y es específicamente metanolato de sodio o metanolato de potasio.
E.8. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde en el paso (a) el 2-fenilmalonato 2 se utiliza en una cantidad de 0,8 a 2,0 mol por mol de N-metiltiourea 1.
E.9. El método de acuerdo con la realización E.8, en donde en el paso (a) el 2-fenilmalonato 2 se usa en una cantidad de 1,0 a 1,3 mol por mol de N-metiltiourea 1.
E.10. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde en el paso (a) la base se utiliza en una cantidad de 0,8 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1
E.11. El método de acuerdo con la realización E.10, en donde en el paso (a) la base se usa en una cantidad de 1,0 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1.
E.12. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde la reacción en el paso (a) y (c) se lleva a cabo en un disolvente.
E.13. El método de acuerdo con la realización E.12, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consta de disolventes próticos polares, disolventes apróticos polares, acetatos de alquilo C<1>-C<4>, dialquil éteres, disolventes aromáticos, disolventes heterocíclicos y mezclas de los mismos.
E.14. El método de acuerdo con la realización E.13, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consta de alcanoles C<1>-C<4>, glicoles, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, los dioxanos, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetatos de alquilo C<1>-C<4>, di-n-propil éter, di-n-butil éter, metil-ter-butil éter, acetonitrilo, benceno, tolueno, los xilenos, clorobenceno, diclorobenceno, N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos.
E.15. El método de acuerdo con la realización E.14, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consta de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, ter-butanol, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno, N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos; y preferentemente del grupo que consta de metanol, etanol, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno y mezclas de los mismos.
E.16. El método de acuerdo con la realización E.15, en donde el paso (a) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol, una mezcla de metanol y etanol, y una mezcla de metanol y/o etanol con al menos un disolvente adicional que se selecciona del grupo que consta de dimetilacetamida, tolueno y clorobenceno, y el paso (c) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno y mezclas de al menos dos de los disolventes mencionados anteriormente.
E.17. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el paso (a) se lleva a cabo a una temperatura de 10 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
E.18. El método de acuerdo con la realización E.17, en donde el paso (a) se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
E.19. El método de acuerdo con la realización E.18, en donde el paso (a) se lleva a cabo a una temperatura de 45 a 75 °C.
E.20. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el tiempo de reacción del paso (a) es de 1 h a 60 h.
E.21. El método de acuerdo con la realización E.20, en donde el tiempo de reacción del paso (a) es de 4 h a 18 h. E.22. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde en el paso (a) ya sea (a.1) el 2-fenilmalonato 2 se adiciona a una solución opcionalmente calentada de metiltiourea 1 y la base en un disolvente; o
(a.2) la base, opcionalmente en un disolvente, se adiciona a una mezcla opcionalmente calentada de metiltiourea 1, el 2-fenilmalonato 2 y opcionalmente un disolvente; o
(a.3) se prepara una mezcla de metiltiourea 1, el 2-fenilmalonato 2, la base y opcionalmente un disolvente y se hace reaccionar, opcionalmente bajo calentamiento; o
(a.4) la metiltiourea 1, opcionalmente en un disolvente, se adiciona a una mezcla opcionalmente calentada del 2-fenilmalonato 2, la base y opcionalmente un disolvente;
donde se prefiere el procedimiento de acuerdo con (a.1) o (a.2).
E.23. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde en el paso (c) la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula 4.
E.24. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde X en el compuesto de la fórmula 4 se selecciona del grupo que consta de halógeno, triflato, mesilato, tosilato y nonaflato.
E.25. El método de acuerdo con la realización 24, en donde X en el compuesto de la fórmula 4 se selecciona del grupo que consta de Cl, Br e I.
E.26. El método de acuerdo con la realización 25, en donde X en el compuesto de la fórmula 4 se selecciona del grupo que consta de Cl y Br.
E.27. El método de acuerdo con la realización 26, en donde X en el compuesto de la fórmula 4 es Cl.
E.28. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde en el paso (c) la 1-(2-clorotiazol-5-il) etanona 4 se utiliza en una cantidad de 0,8 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1 utilizada en el paso (a).
E.29. El método de acuerdo con la realización E.28, en donde en el paso (c) la 1-(2-clorotiazol-5-il) etanona 4 se utiliza en una cantidad de 1,0 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1 utilizada en el paso (a).
E.30. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el paso (c) se lleva a cabo a una temperatura de -20 a 120 °C
E.31. El método de acuerdo con la realización E.30, en donde el paso (c) se lleva a cabo a una temperatura de 25 a 80 °C.
E.32. El método de acuerdo con la realización E.31, en donde el paso (c) se lleva a cabo a una temperatura de 40 a 80 °C.
E.33. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el paso (c) se lleva a cabo en la presencia de un aditivo seleccionado del grupo que consta de bromuros de metales alcalinos, yoduros de metales alcalinos, bromuros de amonio, yoduros de amonio y mezclas de los mismos.
E.34. El método de acuerdo con la realización E.33, en donde el aditivo se selecciona del grupo que consta de NaBr, KBr, Nal, KI, bromuro de tetrabutilamonio y mezclas de los mismos.
E.35. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones E.33 o E.34, en donde el aditivo se usa en una cantidad tal que la relación molar del aditivo y la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 esté en el intervalo de preferentemente de 1:100 a 10:1, más preferentemente de 1:20 a 2:1, en particular de 1:2 a 2:1.
E.36. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde en el paso (c) ya sea (c.1) la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) o el producto obtenido en el paso (b) se adiciona a una solución de la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4; o
(c.2) se adiciona una solución o una fusión de la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 a la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) o a una solución del producto obtenido en el paso (b).
E.37. El método de acuerdo con la realización E.36, en donde el paso (c) se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento (c.2).
E.38. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones E.36 o E.37, en donde en el caso del procedimiento de acuerdo con (c.2), la solución o la fusión de la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 se adiciona en un período de 15 min a 12 h a la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) o a la solución del producto obtenido en el paso (b). E.39. El método de acuerdo con la realización E.38, en donde la solución o la fusión de la 1-(2-clorotiazol-5-il) etanona 4 se adiciona en un período de 0,5 h a 6 h a la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) o la solución del producto obtenido en el paso (b).
E.40. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde después de mezclar la cantidad completa de la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) o el producto obtenido en el paso (b) y la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4, la mezcla de reacción se hace reaccionar durante 0 a 60 h.
E.41. El método de acuerdo con la realización E.40, en donde la mezcla de reacción se hace reaccionar durante 1 h a 40 h.
E.42. El método de acuerdo con la realización E.41, en donde la mezcla de reacción se hace reaccionar durante 1 a 18 h.
E.43. 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pirimidin-4-ona de la fórmula (I):
E.44. Compuesto de pirimidinona de la fórmula 3
en donde M+ es un equivalente de catión, preferentemente un catión de metal alcalino, en particular Na+ o K+; o el tiol correspondiente (es decir, -SH en lugar de -S-M+).
La secuencia de reacción del método de la invención se puede representar como sigue:
Los corchetes alrededor del compuesto 3 indican que la reacción se puede llevar a cabo con o sin aislamiento del compuesto 3.
En el 2-fenilmalonato de la fórmula 2, R<1>y R<2>, independientemente entre sí, son preferentemente metilo o etilo. En particular, R<1>y R<2>son ambos metilo o son ambos etilo.
La base utilizada en el paso (a) se selecciona preferentemente del grupo que consta de alcanolatos C<1>-C<4>de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinotérreos, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, fosfatos de metales alcalinos, bases orgánicas no nucleófilas y mezclas de los mismos.
Los cationes de metales alcalinos adecuados como contracationes en los alcanolatos, carbonatos, hidróxidos y fosfatos son, por ejemplo, Li<+>, Na<+>, K<+>y Cs<+>. Entre estos, se da preferencia a Na<+>y K<+>. Los metales alcalinotérreos adecuados como contracationes en los alcanolatos, carbonatos e hidróxidos son, por ejemplo, Mg<2+>y Ca<2+>. Los ejemplos de alcanolatos C<1>-C<4>de metales alcalinos adecuados son metanolato de litio, sodio, potasio, o cesio, etanolato de litio, sodio, potasio, o cesio, n-propanolato de litio, sodio, potasio, o cesio, isopropanolato de litio, sodio, potasio, o cesio, n-butanolato de litio, sodio, potasio, o cesio, sec-butanolato de litio, sodio, potasio, o cesio, isobutanolato de litio, sodio, potasio, o cesio y ter-butanolato de litio, sodio, potasio, o cesio.
Los ejemplos de carbonatos de metales alcalinos adecuados son carbonato de litio, sodio, potasio, o cesio. Los ejemplos de carbonatos de metales alcalinotérreos adecuados son carbonato de magnesio y calcio.
Los ejemplos de fosfatos de metales alcalinos adecuados son fosfato de litio, sodio, potasio, o cesio.
Las bases orgánicas no nucleófilas son en general bases orgánicas estéricamente impedidas, tal que los protones se puedan unir al centro básico, pero se inhibe la alquilación y formación de complejos. Los ejemplos son 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,5-diazabiciclo [4.3.0]-non-5-eno (DBN).
La base utilizada en el paso (a) se selecciona preferentemente del grupo que consta de alcanolatos C<1>-C<4>de metales alcalinos, tal como aquellos listados anteriormente, carbonatos de metales alcalinos, tal como aquellos listados anteriormente, y mezclas de los mismos. Más preferentemente, la base se selecciona de alcanolatos C<1>-C<4>de metales alcalinos.
En particular, la base utilizada en el paso (a) se selecciona del grupo que consta de metanolato de sodio, etanolato de sodio, isopropanolato de sodio, ter-butanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, terbutanolato de potasio, metanolato de litio, y mezclas de los mismos; más particularmente del grupo que consta de metanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de sodio, etanolato de potasio y mezclas de los mismos; y es específicamente metanolato de sodio o metanolato de potasio.
El 2-fenilmalonato 2 se utiliza en el paso (a) en una cantidad de preferentemente 0,8 a 2,0 mol por mol de N-metiltiourea 1; en particular en una cantidad de 1,0 a 1,3 mol por mol de N-metiltiourea 1.
La base se utiliza en el paso (a) en una cantidad de preferentemente 0,8 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1; en particular en una cantidad de 1,0 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1.
Las reacciones en los pasos (a) y (c) se llevan a cabo preferentemente en un disolvente.
El disolvente se selecciona preferentemente del grupo que consta de disolventes próticos polares, disolventes apróticos polares, acetatos de alquilo C<1>-C<4>, dialquil éteres, disolventes aromáticos, disolventes heterocíclicos y mezclas de los mismos. Los disolventes próticos polares son, por ejemplo, alcanoles, tal como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol y ter-butanol, y glicoles, tal como etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol y trietilenglicol. Los disolventes apróticos polares son, por ejemplo, éteres cíclicos, tal como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y los dioxanos (es decir, 1,3- y 1,4-dioxano), dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo. Los acetatos de alquilo C<1>-C<4>son, por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de sec-butilo, acetato de isobutilo y acetato de ter-butilo. Los dialquil éteres son, por ejemplo, dietil éter, di-n-propil éter, di-n-butil éter o metilter-butil éter. Los disolventes aromáticos son, por ejemplo, benceno, tolueno, los xilenos, clorobenceno o diclorobenceno. Un disolvente heterocíclico adecuado es, por ejemplo, metilpirrolidona.
Más preferentemente, el disolvente se selecciona del grupo que consta de alcanoles C<1>-C<4>, glicoles, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, los dioxanos, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetatos de alquilo C<1>-C<4>, di-n-propil éter, di-n-butil éter, metil-ter-butil éter, acetonitrilo, benceno, tolueno, los xilenos, clorobenceno, diclorobenceno, N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos. Más preferentemente, el disolvente se selecciona del grupo que consta de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, ter-butanol, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno, N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos; y en particular del grupo que consta de metanol, etanol, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno y mezclas de los mismos.
En una realización específica, el paso (a) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol, una mezcla de metanol y etanol, y una mezcla de metanol y/o etanol con al menos un disolvente adicional que se selecciona del grupo que consta de dimetilacetamida, tolueno y clorobenceno, y el paso (c) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno y mezclas de al menos dos de los disolventes mencionados anteriormente. Más específicamente, el paso (a) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol y una mezcla de metanol y etanol, y el paso (c) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno y mezclas de al menos dos de los disolventes mencionados anteriormente.
El paso (a) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de 10 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, más preferentemente de 20 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en particular de 45 a 75 °C.
El tiempo de reacción del paso (a) depende de varios factores, tal como la temperatura de reacción, la concentración de los reactivos en la mezcla de reacción y similares. Habitualmente, está en el intervalo de aproximadamente 1 h a 60 h, preferentemente de 4 h a 18 h.
El orden de adición de los reactivos, disolvente, si lo hay, y base en el paso (a) no es crítico. Por ejemplo,
(a.1) el 2-fenilmalonato 2 se puede adicionar a una solución opcionalmente calentada de metiltiourea 1 y la base en un disolvente; o
(a.2) la base, opcionalmente en un disolvente, se puede adicionar a una mezcla opcionalmente calentada de metiltiourea 1, el 2-fenilmalonato 2 y opcionalmente un disolvente; o
(a.3) se prepara una mezcla de todos los componentes, es decir, de metiltiourea 1, el 2-fenilmalonato 2, la base y opcionalmente un disolvente, y se hace reaccionar, opcionalmente bajo calentamiento; o
(a.4) la metiltiourea 1, opcionalmente en un disolvente, se puede adicionar a una mezcla opcionalmente calentada del 2-fenilmalonato 2, la base y opcionalmente un disolvente.
Sin embargo, se prefiere el procedimiento de acuerdo con (a.1) o (a.2).
En el paso opcional (b), el compuesto de pirimidinona de la fórmula 3 se puede aislar de la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) por métodos habituales, por ejemplo, al remover de manera parcial o completamente el disolvente, opcionalmente bajo presión reducida, o al adicionar un disolvente a la mezcla de reacción en la que 3 no tiene o tiene baja solubilidad, opcionalmente después de concentrar la mezcla de reacción. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos y cicloalifáticos, tal como pentano, hexano, heptano, ciclohexano y similares, éteres acíclicos, tal como dietil éter, di-n-propil éter, di-n-butil éter y metil ter-butil éter, disolventes aromáticos, tal como benceno, tolueno, los xilenos, clorobenceno o diclorobenceno, y alcanos halogenados, tal como diclorometano, triclorometano y dicloroetano. Dependiendo de las condiciones de reacción del paso (a), especialmente la temperatura de reacción y el disolvente utilizado, el compuesto 3 también puede precipitar justo después de enfriar la mezcla de reacción. El precipitado entonces se puede aislar por medios habituales, tal como filtración. La purificación adicional del producto aislado, si se desea, se puede llevar a cabo por métodos habituales, tal como trituración o recristalización. Sin embargo, en general, el producto se puede utilizar en el paso (c) sin purificación adicional.
el compuesto 3 se puede acidificar, lo que en general se lleva a cabo en solución. La acidificación también se puede llevar a cabo principalmente antes de aislar el compuesto 3 de la mezcla de reacción obtenida en el paso (a). Los ácidos adecuados pueden ser inorgánicos (por ejemplo, HCl, H<2>SO<4>, H<3>PO<4>, etc.) u orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, etc.).
En el paso (c), ya sea la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) (sin aislamiento de 3) o el compuesto 3 obtenido en el paso (b) o el tiol 3-SH correspondiente se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula 4. Si el tiol 3-SH se utiliza como material de partida, es conveniente convertirlo primero en el tiolato 3 o llevar a cabo el paso (c) en la presencia de una base. Las bases adecuadas son aquellas listadas anteriormente en el contexto del paso (a).
Sin embargo, se da preferencia a hacer reaccionar la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) con 4, es decir, omitir el paso de aislamiento (b).
En la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 X es un grupo saliente. Los grupos salientes adecuados son, por ejemplo, átomos de halógeno, en particular Cl, Br o I, y sulfonatos, tal como triflato, mesilato, tosilato o nonaflato. Se da preferencia a que X sea un átomo de halógeno, preferentemente Cl, Br o I, más preferentemente Cl o Br y en particular CI.
En el paso (c), la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 se utiliza en una cantidad de preferentemente 0,8 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1; en particular en una cantidad de 1,0 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1 utilizada en el paso (a).
Si en el paso (c) el compuesto 3 obtenido en el paso (b) o el tiol 3-SH correspondiente se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula 4, la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 se usa en una cantidad de preferentemente de 0,8 a 1,5 moles por mol de N-metiltiourea 1; en particular en una cantidad de 1,0 a 1,5 moles por mol de compuesto 3 o 3-SH.
El paso (c) se lleva a cabo a una temperatura preferentemente de -20 a 120°C, más preferentemente de 25 a 80°C, en particular de 40 a 80°C.
En una realización específica, el paso (c) se lleva a cabo en la presencia de un aditivo (especialmente si X es Cl; ver la siguiente explicación). Estos aditivos son para facilitar el ataque nucleófilo del grupo tiol o tiolato en 3 en el átomo de carbono alifático sustituido con X en 4. El efecto de estos aditivos es de pertinencia particular si X es Cl. Los aditivos adecuados se seleccionan del grupo que consta de bromuros de metales alcalinos, yoduros de metales alcalinos, bromuros de amonio, yoduros de amonio y mezclas de los mismos, en donde el aditivo se selecciona preferentemente del grupo que consta de NaBr, KBr, Nal, KI, bromuro de tetrabutilamonio y mezclas de los mismos. Sin desear limitarse por la teoría, para el caso de que X sea Cl, se supone que el bromuro o yoduro sustituye una parte del Cl unido a CH<2>en 4. Un aspecto es que los bromuros y yoduros son en general más reactivos que los cloruros, lo que acelera la reacción. Otro aspecto es que C-Br y C-I son centros de reacción más blandos que C-Cl. Por consiguiente, de acuerdo con el concepto de HSAB, la reacción con el tiol blando o nucleófilo de tiolato 3 se ve favorecida.
El aditivo se usa en una cantidad tal que la relación molar del aditivo y la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 esté preferentemente en el intervalo de 1:100 a 10:1, más preferentemente de 1:20 a 2:1, en particular de 1:2 a 2:1.
El orden de adición de los reactivos en el paso (c) no es crítico. Por ejemplo,
(c.1) la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) o el producto obtenido en el paso (b) se pueden adicionar a una solución de la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4; o
(c.2) se puede agregar una solución de 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 a la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) o al producto obtenido en el paso (b).
En (c.1), el producto obtenido en el paso (b) se puede adicionar como tal (en general se obtiene como un sólido) o en solución o dispersión. Si el producto se adiciona en forma disuelta o dispersa, el disolvente utilizado con este propósito es adecuadamente uno en el que se va a llevar a cabo el paso (c).
Si en (c.2) se adiciona una solución o una fusión de la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 al producto obtenido en el paso (b), el producto está convenientemente presente en forma disuelta o dispersa; el disolvente utilizado con este propósito es nuevamente adecuadamente uno en el que el paso (c) se va a llevar a cabo.
Se da preferencia al procedimiento de acuerdo con (c.2).
En caso de que el paso (c) se lleve a cabo de acuerdo con el procedimiento de (c.2), la solución o la fusión de la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 se adiciona preferentemente en un período de 15 min a 12 h, en particular en un período de 0,5 h a 6 h, a la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) o al producto obtenido en el paso (b), adecuadamente a su solución o dispersión.
Después de mezclar la cantidad completa de la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) o el producto obtenido en el paso (b) y la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4, la mezcla de reacción se hace reaccionar preferentemente durante 0 a 60 h, más preferentemente durante 1 h a 40 h, en particular 1 a 18 h. La reacción durante "0 h" en este contexto significa que después de la adición completa de los reactivos, la reacción puede ser lo suficientemente completa para continuar con el aislamiento del compuesto deseado (I). Este puede ser el caso, por ejemplo, si la adición de los reactivos ha durado bastante tiempo o si se pretende reciclar el material de partida no reaccionado.
El compuesto (I) se puede aislar de la mezcla de reacción por medios conocidos. Puesto que tiene baja solubilidad a temperatura ambiente en la mayoría de los disolventes que se utilizan preferentemente en el paso (c), especialmente en los más polares, se puede aislar, por ejemplo, por precipitación. Parcialmente, el producto precipita aún durante la reacción, especialmente si la reacción se lleva a cabo a temperaturas bastante bajas, por ejemplo, por debajo de 30 °C y si la mezcla de reacción no está demasiado diluida. La precipitación se puede promover por la reducción de la temperatura, por la remoción de una parte del disolvente y/o por la adición de agua a la mezcla de reacción.
El precipitado se puede aislar por métodos habituales, tal como filtración, centrifugación, sedimentación y remoción del sobrenadante, etc., en donde se prefiere la filtración. La torta de filtro se puede purificar adicionalmente por lavado con disolventes adecuados, tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno, dimetilacetamida, agua, soluciones acuosas básicas, tal como soluciones acuosas de NaHCO<3>, Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, NaOH, KOH o NH<3>, o mezclas de los mismos. El lavado con agua o soluciones acuosas se puede llevar a cabo en un amplio intervalo de temperatura, tal como 0-100 °C, preferentemente de 25-80 °C. El lavado con disolventes orgánicos también se puede llevar a cabo en un amplio intervalo de temperatura, tal como 0-100 °C, pero se realiza preferentemente con disolventes que tienen una temperatura de 0 a 35 °C, en particular de 10 a 25 °C.
Los compuestos 1 y 2 están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos estándar.
El compuesto 4 se puede preparar, por ejemplo, como se describe en WO 2018/197541 o WO 2018/202654 por reacción de 2-clorotiazol con un reactivo de Grignard a la especie de cloro-(2-clorotiazol-5-il)magnesio correspondiente y reacción de la misma con 2-halógeno-N-metoxi-N-metil-acetamida. De manera alternativa, el compuesto 4 se puede preparar a partir de tiourea de acuerdo con el método descrito por T Chalopin et al. en Org. Bio-mol. Chem., 2016, 14, 3913-3925.
El presente método conduce al compuesto (I) con altos rendimientos y purezas y requiere sólo unos pocos pasos a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Al contrario del método descrito en WO 2015/200619, no requiere el uso de compuestos de bromo orgánicos, que son bastante caros, como material de partida. Por supuesto, sin embargo, es posible usar los compuestos de bromo o incluso yodo, es decir, los compuestos 4 donde X es Br o I; pero dado que los compuestos 4 donde X es otro grupo saliente y especialmente Cl conducen a excelentes rendimientos, el uso de los compuestos 4 donde X es Br o I no es imperativo, sino sólo una opción alternativa.
La invención se refiere además a 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona de la fórmula (I) o un tautómero de la misma o una mezcla de formas tautoméricas de la misma, que es un compuesto intermedio valioso en la preparación de compuestos insecticidas de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio, y más específicamente de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato y formas enantioméricamente enriquecidas de los mismos. La invención también se refiere al uso del compuesto (I) o un tautómero del mismo o una mezcla de formas tautoméricas del mismo como compuesto intermedio en la preparación de compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio, y específicamente de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato y formas enantioméricamente enriquecidas del mismo.
El compuesto (I) (o un tautómero del mismo o una mezcla de formas tautoméricas del mismo) se puede convertir en sólo dos pasos adicionales en 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato, y especialmente en formas enantioméricamente enriquecidas del mismo. Para obtener formas enantioméricamente enriquecidas, el compuesto (I) (o un tautómero del mismo o una mezcla de formas tautoméricas del mismo) se somete a una hidrogenación asimétrica del grupo ceto al respectivo alcohol en una forma enantioméricamente enriquecida, y este alcohol se somete a una ciclación interna por un ataque nucleofílico del átomo de nitrógeno no sustituido del anillo de pirimidina en el átomo de carbono que lleva el grupo OH alifático. Por supuesto, para obtener la forma racémica de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato, la hidrogenación de (I) (o un tautómero del mismo o una mezcla de formas tautoméricas del mismo) se puede llevar a cabo en condiciones no quirales. La secuencia de reacción se puede representar como sigue:
Estas reacciones se describen en más detalle en las solicitudes EP núm, 21153034.0, 21153036.5 y 21153038.1.
La invención también se refiere a compuestos de pirimidinona de la fórmula 3 como se define anteriormente o un tautómero de los mismos o una mezcla de formas tautoméricas de los mismos y al correspondiente tautómero de tiol 3-SH o una mezcla de formas tautoméricas de los mismos; y al uso de los mismos como compuestos intermedios en la preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona de la fórmula (I) o un tautómero de los mismos o una mezcla de formas tautoméricas de los mismos, así como el uso de los mismos como compuestos intermedios en la preparación de compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidinio, y específicamente de 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato y formas enantioméricamente enriquecidas de los mismos.
El tiol de 3 tiene la siguiente fórmula 3-SH:
Como se entiende a partir de lo anterior, el compuesto 3 o 3-SH (o un tautómero del mismo o una mezcla de formas tautoméricas del mismo) se puede convertir en tres pasos adicionales en 3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato, y especialmente en formas enantioméricamente enriquecidas del mismo; el primer paso que es la reacción de 3 o 3-SH con 4 al compuesto (I) (o a un tautómero del mismo o una mezcla de formas tautoméricas del mismo).
La presente invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Métodos
Los compuestos se pueden caracterizar por cromatografía líquida de alto rendimiento acoplada/ espectrometría de masas (HPLC/MS), por RMN o por puntos de fusión.
Método de HPLC: Agilent Eclipse XDB-C18, 150 mm x 4,6 mm ID x 5gm
Gradiente A = 0,5% de H<2>SO<4>en agua, B = acetonitrilo.
Flujo= 1,1 mL/min
Temperatura de horno de columna = 30° C
Programa de gradiente = 20% B - 100% B - 15 min
Tiempo de ejecución = 15 min
Método 1 de LCMS: Columna C18 (50 mm x 2,1 mm x1,7gm)
Gradiente A = TFA al 0,1% en agua, B = acetonitrilo
Flujo = 0,8 mL/min a 1,0 mL/min en 1,5 min
Temperatura de horno de columna = 60° C
Programa de gradiente = 10 % B a 100 % B en 15 min, mantener durante 1 min 100 % B, 1 min - 10 % B Tiempo de ejecución: 1,75 min
RMN 1H: Las señales se caracterizan por el desplazamiento químico (ppm) versus tetrametilsilano, por su multiplicidad y por su integral (número relativo de átomos de hidrógeno determinado). Las siguientes abreviaturas se utilizan para caracterizar la multiplicidad de las señales: m = multiplete, q = cuarteto, t = triplete, d = doblete y s = singlete.
Las abreviaturas utilizadas son: h por hora(s), min para minuto(s), rt para tiempo de retención, TA para la temperatura ambiente (20-25°C), TFA para ácido trifluoroacético.
Ejemplo 1: Preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pi rimidin-4-ona
En un reactor con chaqueta de 20 L, una solución de N-metiltiourea (778 g, 8,38 mol) y NaOCH3 (1584 g, 8,79 mol, solución al 30% en peso en metanol) y metanol (384 g, 12 mol) bajo N2 se calentó a una temperatura interna de 65 °C. Entonces se dosificó 2-fenilmalonato de dietilo (2121 g, 8,79 mol) durante 30 min, y la bomba se lavó con metanol (384 g, 12 mol). La reacción entonces se agitó durante 4 h a una temperatura interna de 65 °C, y luego durante 18 h a 50 °C. Durante este tiempo se formó una suspensión. Entonces se dosificó una solución de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (1859 g, 9,00 mol) en etanol (8,050 g, 175 mol) durante 30 min. La reacción se agitó 75 min a 50 °C, y se presentó una gran precipitación de sólido. En este punto se adicionó etanol (2,300 g, 50 mol), y se incrementó la velocidad de agitación. La reacción se agitó a 50 °C durante 36 h adicionales y entonces la reacción se enfrió a 20 °C durante 16 h. El sólido formado se aisló entonces mediante filtración en tres embudos fritados de 4 L. Cada torta de filtro se lavó con 500 mL de etanol. La torta de filtro se retornó entonces al reactor de 20 L y se hizo suspensión espesa con 15 L de agua a 75 °C durante 1 h. La suspensión se filtró entonces en embudos fritados de 4 L, y cada torta de filtro se lavó tres veces con 500 mL de agua a temperatura ambiente, y entonces se secó a 80 °C y 0,5 KPa (5 mbar) en un horno de secado al vacío. Después de secar, se aislaron 3040 g (91%) del compuesto de título en forma de un sólido marrón con 99% en peso de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,75 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 5H), 4,9 (s, 2H), 3,46 (s, 3H).
Ejemplo 2: Preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pi rimidin-4-ona
En un reactor con chaqueta de 20 L, una solución de N-metiltiourea (778 g, 8,38 mol) y NaOCH3 (1584 g, 8,79 mol, solución al 30% en peso en metanol) y metanol (384 g, 12 mol) bajo N2 se calentó a una temperatura interna de 65 °C. Entonces se dosificó 2-fenilmalonato de dietilo (2121 g, 8,79 mol) durante 30 min, y la bomba se lavó con metanol (384 g, 12 mol). La reacción entonces se agitó durante 4 h a una temperatura interna de 65 °C, y luego durante 18 h a 50 °C. Durante este tiempo se formó una suspensión. Entonces se dosificó una solución de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (1859g, 9,00 mol) en etanol (10.000 g, 217 mol) durante 6 h. La bomba se limpió con etanol (350 g, 7,61 mol). La reacción se agitó a 50 °C durante 36 h después de que se completó la adición, y la reacción se enfrió entonces a 20 °C durante 16 h. Dos horas después de que se inició la adición de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona, se formó una suspensión beige en el reactor. El sólido formado se aisló mediante filtración en tres embudos fritados de 4 L. Cada torta de filtro se lavó con 500 mL de etanol tres veces. La torta de filtro se retornó entonces al reactor de 20 L y se hizo suspensión espesa con 15 L de agua a 75 °C durante 1 h. La suspensión se filtró entonces en dos embudos fritados de 4 L, y cada torta de filtro se lavó tres veces con 500 mL de agua a temperatura ambiente, y entonces se secó a 80 °C y 0,5 KPa (5 mbar) en un horno de secado al vacío. Después de secar, se aíslan 3055 g (91%) del compuesto de título en forma de un sólido marrón claro con 99% en peso de pureza.
Ejemplo 3: Preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pi rimidin-4-ona
En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador elevado y un condensador de reflujo, se preparó una solución de N-metiltiourea (15,56 g, 167,4 mmol) y 2-fenilmalonato de dietilo (42,38 g, 175,8 mmol) bajo N2 a 35 °C. Entonces, a esta solución se le dosificó NaOCH3 (31,56 g, 175,8 mol, 30% en peso de solución en metanol) durante 2 h, durante las cuales se formó una suspensión. La reacción se agitó 24 h adicionales a 35 °C, y entonces se dosificó una solución de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (35,8 g, 180,0 mmol) en etanol (204 g, 444 mol) durante 2 h. La reacción se agitó a 50 °C durante 36 h después de que se completó la adición, y entonces se enfrió a 20 °C. El sólido formado se aisló mediante filtración en un embudo fritado. La torta de filtro se lavó con 100 mL de etanol tres veces, hasta que el producto filtrado se volvió incoloro. Entonces, la torta de filtro se retornó al reactor y se hizo suspensión espesa con 400 g de agua a 70 °C durante 1 h. La suspensión espesa se filtró en un embudo fritado, y la torta de filtro se lavó tres veces con 40 mL de agua a temperatura ambiente, y entonces se secó a 80 °C y 0,5 KPa (5 mbar) en un horno de secado al vacío para proporcionar 59,1 g (90% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color crema.
Ejemplo 4: Preparación de 2-[2-(2-dorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona
En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador elevado y un condensador de reflujo, se preparó una solución de N-metiltiourea (15,56 g, 167,4 mmol) y 2-fenilmalonato de dietilo (42,38 g, 175,8 mmol) bajo N2 a 20 °C. Entonces, a esta solución se le dosificó NaOCH3 (31,56 g, 175,8 mol, 30% en peso de solución en metanol) durante 2 h, durante las cuales se formó una suspensión. La reacción se agitó 48 h adicionales a 20 °C, y entonces se dosificó una solución de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (35,8 g, 180,0 mmol) en etanol (204 g, 444 mol) durante 2 h. La reacción se agitó a 20 °C durante 48 h después de que se completó la adición, y entonces se enfrió a 20 °C. El sólido formado se aisló mediante filtración en un embudo fritado. La torta de filtro se lavó con 100 mL de etanol tres veces, hasta que el producto filtrado se volvió incoloro. La torta de filtro se retornó entonces al reactor y se hizo suspensión espesa con 400 g de agua a 70 °C durante 1 h. La suspensión se filtró entonces en un embudo fritado, y la torta de filtro se lavó tres veces con 40 mL de agua a temperatura ambiente, y entonces se secó a 80 °C y 0,5 KPa (5 mbar) en un horno de secado al vacío para proporcionar 43,3 g (65% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color crema.
Ejemplo 5: Preparación de 2-[2-(2-cloroti azol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pi rimidin-4-ona
Se mezclaron 10 g de N-metiltiourea (97%, 1,0 eq) y 28,5 g de 2-fenilmalonato de dietilo (98%, 1,1 eq) y se calentaron a 50 °C. Se adicionaron 21,3 g de metilato de sodio (30% en metanol, 1,1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 12 h. 26,4 g de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona, disuelta en 90 g de tolueno, se dosificaron en 1 h y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 10 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se adicionaron 150 g de agua, y la mezcla se agitó durante 2 h. El precipitado se filtró, y la torta de filtro se lavó con tolueno (2 x 50 g). El sólido se suspendió en agua (120 g) y se agitó durante 3 h, se filtró y se lavó con agua (100 g). El producto se secóin vacuodurante la noche, proporcionando 40,0 g (98%, 92 % de rendimiento) del compuesto de título.
Ejemplo 6: Preparación de 2-[2-(2-cloroti azol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pi rimidin-4-ona
Se disolvieron 10 g de N-metiltiourea (97%, 1,0 eq) y 28,5 g de 2-fenilmalonato de dietilo (98%, 1,1 eq) en 25 g de metanol y se calentaron a 50 °C. Se adicionaron 21,3 g de metilato de sodio (30% en metanol, 1,1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 12 h. Se adicionaron 26,4 g de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona, disuelta en 75 g de dimetilacetamida, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 15 h. Se adicionaron 200 g de agua, y la mezcla se enfrió a 20 °C. El precipitado se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua (400 g). El producto se secóin vacuodurante la noche, proporcionando 44,0 g (93%, 96 % de rendimiento) del compuesto de título.
Ejemplo 7: Preparación de 2-[2-(2-cloroti azol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pi rimidin-4-ona
Se disolvieron 10 g de N-metiltiourea (97%, 1,0 eq.) y 23,7 g de 2-fenilmalonato de dimetilo (99%, 1,05 eq.) en 100 g de metanol a 25 °C. Se adicionaron 21,3 g de metilato de sodio (30% en metanol, 1,1 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con el paso del tiempo. 28,9 g de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (95% 1,3 eq), disuelto en 70 g de metanol, se adicionaron a 50 °C, la mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con 150 g de metanol y se agitó durante 15 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con 2 x 50 g de agua. La torta de filtro se transfirió a un matraz y se adicionaron 400 g de agua. La suspensión se agitó durante 1 h, se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (2x50 g). El producto se secóin vacuodurante la noche, proporcionando 36,5 g (98%, 85 % de rendimiento) del compuesto de título.
Ejemplo 8: Preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pirimidin-4-ona con aislamiento del compuesto intermedio 3
8.1 Preparación del compuesto intermedio 3, en donde M+ es Na+
A una solución de metiltiourea (20,0 g, 218,7 mmol) y metilato de sodio (42,6 g, 236,7 mmol, solución al 30% en metanol usado) y metanol (20 g) a 25°C se adicionó dietil-2-fenilpropanodioato (57,1 g, 236,7 mmol). La reacción entonces se calentó 70 °C durante 6 h. Entonces, la reacción se enfrió a 25 °C, después de lo cual se formó un precipitado. El precipitado se aisló por filtración, y la torta de filtro se trituró con metil ter-butil éter (100 g), se filtró, y entonces se secó a 100 °C durante 48 h para proporcionar el compuesto de título como un sólido marrón claro.
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,62(s,1H),7,70(dd,2H,J=1,33, 8,37 Hz),7,13(dd,2H,J= 7,11, 8,35Hz),6,98-6,90 (m, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,50-3,47 (s, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H)
8.2 Preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pirimidi n-4-ona
A una suspensión del compuesto intermedio 3 en donde M+ es Na+ (20,0 g, 69,45 mmol) como se obtiene en el paso 8.1 en metanol (50 g) a 75°C se adicionó una solución de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etenona (16,2 g, 81,97 mmol) en metanol (50 g) durante 30 min. La reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. Entonces la reacción se enfrió a 50 °C, y se adicionó agua (50 g) durante 15 min. La reacción se agitó entonces durante 2 h a 50 °C, y entonces se enfrió a 25 °C y se agitó durante 30 min donde se formó una suspensión. Se adicionó agua (100 g) y el sólido formado se aisló por filtración. La torta de filtro se lavó con agua (100 g) y se secó a 80 °C durante 18 hin vacuopara proporcionar el compuesto de título como un sólido marrón (27,4 g, 95% de rendimiento).
Ejemplo 9: Preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pi rimidin-4-ona
En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador elevado y un condensador de reflujo, se preparó una solución de N-metiltiourea (47,5 g, 500 mmol) y 2-fenilmalonato de dietilo (125,9 g, 525 mmol) y clorobenceno (60 g) bajo N<2>a 60 °C. A esta solución se le dosificó NaOCH3 (99,1 g, 550 mmol, 30% en peso de solución en metanol) durante 30 min. La reacción se agitó durante 16 h adicionales a 60 °C, durante las cuales se formó una suspensión. Entonces se incrementó la temperatura a 70 °C y se dosificó una solución de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (115,6 g, 560 mmol) en clorobenceno (230 g) durante 2 h. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 h después de que se completó la adición, y entonces se enfrió a 20 °C. Se adicionó agua (460 g) y la mezcla se agitó 1 h a 20 °C, después de lo cual se formó una suspensión. El sólido formado se aisló mediante filtración en un embudo fritado. La torta de filtro se lavó con 35 g de clorobenceno tres veces, hasta que el producto filtrado se volvió incoloro. La torta de filtro se lavó dos veces con 225 g de agua, y entonces se secó a 80 °C y 0,5 KPa (5 mbar) en un horno de secado al vacío durante 48 h para proporcionar 164 g (83% de rendimiento) del compuesto de título en forma de un sólido de color marrón claro.
Ejemplo 10: Preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pi rimidin-4-ona
En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador elevado y un condensador de reflujo, se preparó una solución de N-metiltiourea (7,78 g, 83,7 mmol) y KOCH<3>(24,7 g, 87,9 mmol, solución al 25% en peso en metanol) y metanol (4 g) bajo N<2>a 60-65 °C. Entonces se dosificó 2-fenilmalonato de dietilo (21,21 g, 87,9 mmol) durante 30 min. La reacción se agitó 16 h adicionales a 65 °C, durante lo cual se formó una suspensión; entonces se dosificó una solución de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (18,6 g, 90,0 mmol) en etanol (100 g) durante 1 h. La reacción se enfrió a 50 °C y se agitó a 50 °C durante 16 h después de que se completó la adición. Entonces, la reacción se enfrió a 20 °C y el sólido formado se aisló mediante filtración en un embudo fritado. La torta de filtro se lavó con 50 g de etanol tres veces, hasta que el producto filtrado se volvió incoloro. La torta de filtro se retornó entonces al reactor y se hizo suspensión espesa con 150 g de agua a 75 °C durante 1 h. La suspensión se filtró entonces con un embudo fritado, y la torta de filtro se lavó tres veces con 40 mL de agua a temperatura ambiente, y se secó a 90 °C y 0,5 KPa (5 mbar) en un horno de secado al vacío para proporcionar 29,4 g (89% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color crema.
Ejemplo 11: Preparación de 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2—oxo-etil]sulfanil—6-hidroxi-3-metil-5-fenil—pi rimidin-4-ona
En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador superior y un condensador de reflujo, se preparó una solución de N-metiltiourea (15,56 g, 167,4 mmol) y NaOCH3 (31,56 g, 175,8 mol, solución al 30% en peso en metanol) bajo N<2>a 60 °C. Entonces, a esta solución se le dosificó 2-fenilmalonato de dietilo (42,38 g, 175,8 mmol) durante 30 min, durante los cuales se formó una suspensión. La reacción se agitó 10 h adicionales a 60 °C, y entonces se dosificó una solución de 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (35,8 g, 180,0 mmol) en etanol (204 g, 444 mol) durante 6 h. La reacción se agitó a 60 °C durante 8 h después de que se completó la adición, y entonces se enfrió a 20 °C. El sólido formado se aisló mediante filtración en un embudo fritado. La torta de filtro se lavó una vez con 100 mL de etanol seguido de 2 lavados con 400 g de agua a 70 °C durante 1 h y entonces se secó a 100 °C y 0,5 KPa (5 mbar) en un horno de secado al vacío para proporcionar 60,4 g (92% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color crema con 99% en peso de pureza.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar 2-[2-(2-dorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona de la fórmula (I):o un tautómero de la misma, método que comprende (a) hacer reaccionar N-metiltiourea de la fórmula 1 con un 2-fenilmalonato de la fórmula 2 en la presencia de una baseen donde R<1>y R<2>, independientemente uno de otro, son alquilo C<1>-C<4>; para obtener una mezcla de reacción que contiene el compuesto de pirimidinona de la fórmula 3en donde M+ es un equivalente de catión; y/o un tautómero del mismo; (b) opcionalmente aislar el compuesto de pirimidinona de la fórmula 3 o un tautómero del mismo de la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) ya sea en la forma de su sal o en forma de tiol; y (c) hacer reaccionar ya sea la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) (sin aislamiento de 3 o su tautómero) o el compuesto obtenido en el paso (b) con la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona de la fórmula 4en donde X es un grupo saliente, para obtener el compuesto de la fórmula (I) o un tautómero del mismo.
- 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R<1>y R<2>, independientemente entre sí, son metilo o etilo, en donde en particular R<1>y R<2>son ambos metilo o son ambos etilo.
- 3. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la base utilizada en el paso (a) se selecciona del grupo que consta de alcanolatos C<1>-C<4>de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinotérreos, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, fosfatos de metales alcalinos, bases orgánicas no nucleófilas y mezclas de los mismos; y preferentemente del grupo que consta de alcanolatos C<1>-C<4>de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos y mezclas de los mismos.
- 4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la base utilizada en el paso (a) se selecciona del grupo que consta de metanolato de sodio, etanolato de sodio, isopropanolato de sodio, ter-butanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, ter-butanolato de potasio, metanolato de litio, y mezclas de los mismos; preferiblemente del grupo que consta de metanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de sodio, etanolato de potasio y mezclas de los mismos; y es específicamente metanolato de sodio o metanolato de potasio.
- 5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en el paso (a) el 2-fenilmalonato 2 se utiliza en una cantidad de 0,8 a 2,0 mol por mol de N-metiltiourea 1; preferentemente en una cantidad de 1,0 a 1,3 mol por mol de N-metiltiourea 1.
- 6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en el paso (a) la base se usa en una cantidad de 0,8 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1; preferentemente en una cantidad de 1,0 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1.
- 7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la reacción en los pasos (a) y (c) se lleva a cabo en un disolvente; donde el disolvente se selecciona preferentemente del grupo que consta de disolventes próticos polares, disolventes apróticos polares, acetatos de alquilo C<1>-C<4>, dialquil éteres, disolventes aromáticos, disolventes heterocíclicos y mezclas de los mismos; y en particular del grupo que consta de alcanoles C<1>-C<4>, glicoles, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, los dioxanos, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetatos de alquilo C<1>-C<4>, di-n-propil éter, din-butil éter, metil-ter-butil éter, acetonitrilo, benceno, tolueno, los xilenos, clorobenceno, diclorobenceno, N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos.
- 8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consta de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, ter-butanol, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno, N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos; y preferentemente del grupo que consta de metanol, etanol, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno y mezclas de los mismos.
- 9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el paso (a) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol, una mezcla de metanol y etanol, y una mezcla de metanol y/o etanol con al menos un disolvente adicional que se selecciona del grupo que consta de dimetilacetamida, tolueno y clorobenceno, y el paso (c) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno y mezclas de al menos dos de los disolventes mencionados anteriormente.
- 10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en el paso (c) la mezcla de reacción obtenida en el paso (a) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula 4.
- 11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X en el compuesto de la fórmula 4 se selecciona del grupo que consta de halógeno, triflato, mesilato, tosilato y nonaflato; preferentemente de Cl y Br.
- 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde X en el compuesto de la fórmula 4 es Cl.
- 13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en el paso (c) la 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 se usa en una cantidad de 0,8 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1; preferentemente en una cantidad de 1,0 a 1,5 mol por mol de N-metiltiourea 1 usada en el paso (a).
- 14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paso (c) se lleva a cabo en presencia de un aditivo seleccionado del grupo que consta de bromuros de metales alcalinos, yoduros de metales alcalinos, bromuros de amonio, yoduros de amonio y mezclas de los mismos, en donde el aditivo se selecciona preferentemente del grupo que consta de NaBr, KBr, Nal, Kl, bromuro de tetrabutilamonio y mezclas de los mismos, en donde el aditivo se usa en una cantidad tal que la relación molar de aditivo y 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona 4 está en el intervalo de preferentemente de 1:100 a 10:1, más preferentemente de 1:20 a 2:1, en particular de 1:2 a 2:1. 15. 2-[2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil]sulfanil-6-hidroxi-3-metil-5-fenil-pirimidin-4-ona de la fórmula (I):o un tautómero del mismo.
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