ES2970571T3 - Composición farmacéutica líquida que comprende ensifentrina y glicopirrolato - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida adecuada para administración por inhalación que comprende: (i) partículas de ensiftrina; (ii) glicopirrolato; y (iii) un diluyente, diluyente que comprende agua, en el que: el glicopirrolato se disuelve en el diluyente; la concentración de glicopirrolato es menor o igual a 5,0 mg/ml; y el pH de la composición farmacéutica líquida es de 3,0 a 6,0. La invención también se refiere a un nebulizador que comprende la composición farmacéutica líquida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica líquida que comprende ensifentrina y glicopirrolato
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida inhalable que comprende ensifentrina y glicopirrolato. La invención también se refiere a un nebulizador que comprende la composición farmacéutica líquida.
Antecedentes de la invención
La ensifentrina (N-(2-{(2£)-9,10-dimetoxi-4-oxo-2-[(2,4,6-trimetilfenil)imino]-6,7-dihidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-il}etil)urea; también conocida como RPL554) es un inhibidor dual de PDE3/PDE4 y se describe en el documento WO 00/58308 A1.
Como inhibidor de la PDE3/PDE4 combinadas, la ensifentrina tiene una actividad tanto broncodilatadora como antiinflamatoria y es útil en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La estructura de la ensifentrina se muestra a continuación.
El documento WO 2016/042313 A describe formulaciones de ensifentrina en forma de una suspensión de partículas en un diluyente acuoso.
La ensifentrina puede usarse en combinación con el antagonista de los receptores muscarínicos glicopirrolato. Como se usa en el presente documento, "glicopirrolato" significa una sal que comprende el catión glicopirronio. El glicopirronio tiene la fórmula 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetato de (1,1 -dimetilpirrolidin-1 -io-3-ilo). La estructura del glicopirronio se muestra a continuación.
En el documento WO 2014/140648 A se describe una combinación de ensifentrina y glicopirrolato útil para tratar trastornos respiratorios.
La formulación de compuestos farmacéuticos es compleja e impredecible. Este es particularmente el caso de las composiciones farmacéuticas líquidas para la administración por inhalación. Por ejemplo, dichas composiciones farmacéuticas líquidas inhalables deben ser suficientemente estables para que se administre una dosis adecuadamente uniforme durante la inhalación, incluso después del almacenamiento durante un período de tiempo. Las dificultades asociadas a la preparación de una composición farmacéutica inhalable se agravan cuando esa composición comprende dos agentes activos, por ejemplo, en el caso de la combinación de ensifentrina y glicopirrolato. Para dichas formulaciones de combinación, debe controlarse la estabilidad de ambos compuestos farmacéuticos. Existe la necesidad de desarrollar una composición farmacéutica líquida que comprenda ensifentrina y glicopirrolato en la que ambos compuestos sean estables. También es deseable preparar una composición farmacéutica líquida que sea adecuada para la administración por inhalación.
Sumario de la invención
Un hallazgo sorprendente de la presente invención es que se puede producir una composición farmacéutica en la que tanto la ensifentrina como el glicopirrolato son estables formulando la ensifentrina en forma de una suspensión de partículas y el glicopirrolato en forma de una solución en un diluyente acuoso a un pH bajo y en la que la concentración de glicopirrolato es baja con respecto a la concentración de ensifentrina. Se ha demostrado que esta formulación específica en la que se suspende ensifentrina y se disuelve glicopirrolato es estable con respecto a la degradación química de ambos agentes activos después del almacenamiento durante al menos tres meses.
En consecuencia, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida adecuada para la administración por inhalación que comprende: (i) partículas de ensifentrina; (ii) glicopirrolato; y (iii) un diluyente, diluyente que comprende agua, en donde: la concentración de las partículas de ensifentrina es de 0,1 a 5,0 mg/ml; el glicopirrolato se disuelve en el diluyente; la concentración de glicopirrolato es inferior o igual a 5,0 mg/ml; y el pH de la composición farmacéutica líquida es de 3,0 a 6,0.
La invención también proporciona un nebulizador que comprende una composición farmacéutica líquida de acuerdo con la invención.
La invención también proporciona una composición farmacéutica líquida de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Descripción detallada de la invención
La composición farmacéutica líquida comprende glicopirrolato. El glicopirrolato normalmente está presente en la composición farmacéutica líquida en forma de una sal de glicopirronio farmacéuticamente aceptable. El glicopirrolato normalmente es la sal bromuro, bromuro de glicopirronio, pero pueden usarse otras sales farmacéuticamente aceptables de glicopirronio, por ejemplo, cloruro de glicopirronio. El glicopirrolato es preferentemente bromuro de glicopirronio.
El glicopirrolato se disuelve en el diluyente. En consecuencia, de la masa total de glicopirrolato presente en la composición farmacéutica líquida, al menos una parte (por ejemplo al menos el 50 % en peso) se disuelve en el diluyente. Normalmente, sustancialmente todo el glicopirrolato se disuelve en el diluyente. Por ejemplo, puede disolverse en el diluyente al menos el 99,0 % en peso del glicopirrolato, con respecto a la masa total de glicopirrolato en la composición farmacéutica líquida. El término "disuelto" toma su significado normal en la técnica, por ejemplo, que el glicopirrolato está en solución en el diluyente y no puede recuperarse mediante filtración convencional.
La composición farmacéutica es una composición farmacéutica líquida y, como tal, es líquida en condiciones ambientales (por ejemplo, a temperaturas de 10 a 40 °C).
El pH de la composición farmacéutica líquida es de 3,0 a 6,0. Normalmente, el pH de la composición farmacéutica líquida es de 3,5 a 5,0. Por ejemplo, el pH de la composición farmacéutica líquida puede ser de 4,3 a 4,7. El pH de la composición farmacéutica líquida puede ser de 3,5 a 4,5, por ejemplo, de 3,8 a 4,2.
El pH de la composición farmacéutica líquida normalmente es el pH medido a una temperatura de 20 °C. El pH de la composición farmacéutica líquida puede medirse mediante cualquier técnica adecuada. Por ejemplo, el pH puede medirse usando un medidor de pH potenciométrico.
La composición farmacéutica líquida normalmente comprende además un tampón. El tampón puede usarse para controlar el pH de la composición farmacéutica líquida. Un tampón normalmente comprende un ácido débil y su base conjugada. Los ejemplos de tampones incluyen un tampón de citrato, un tampón de fosfato, un tampón de acetato y un tampón de bicarbonato.
Preferentemente, el tampón es un tampón de citrato. Un tampón de citrato normalmente comprende ácido cítrico y una sal de citrato. Por ejemplo, el tampón de citrato puede comprender ácido cítrico y citrato trisódico. El ácido cítrico puede ser monohidrato de ácido cítrico. El citrato trisódico puede ser dihidrato de citrato trisódico.
La concentración del tampón normalmente es de 10,0 a 40,0 mg/ml. Preferentemente, la concentración del tampón es de 20,0 a 30,0 mg/ml. La concentración del tampón incluye los componentes tanto de ácido como de base conjugada del tampón.
La concentración de glicopirrolato en la composición farmacéutica líquida es inferior o igual a 5,0 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de glicopirrolato puede ser de 0,001 a 5,0 mg/ml. Normalmente, la concentración de glicopirrolato es de 0,01 mg/ml a 2,0 mg/ml, por ejemplo, de 0,01 a 1,0 mg/ml.
Preferentemente, la concentración de glicopirrolato es de 0,02 mg/ml a 0,25 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de glicopirrolato puede ser de 0,14 a 0,16 mg/ml. La concentración de glicopirrolato puede ser de 0,02 a 0,03 mg/ml, por ejemplo, aproximadamente 0,025 mg/ml (25 pg/ml).
La composición farmacéutica líquida comprende partículas de ensifentrina. Las partículas de ensifentrina comprenden ensifentrina (es decir, base libre de ensifentrina) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Normalmente, las partículas de ensifentrina comprenden ensifentrina. Las partículas de ensifentrina normalmente comprenden al menos el 90,0 % en peso de ensifentrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, más preferentemente al menos el 95,0 % en peso. Las partículas de ensifentrina pueden consistir esencialmente en ensifentrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o pueden consistir en ensifentrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, las partículas de ensifentrina pueden consistir en una base libre de ensifentrina.
Una composición que consiste esencialmente en un componente comprende normalmente solo ese componente y otro componente que no afecte materialmente a las características esenciales del componente en el que consiste esencialmente la composición. Una composición que consiste esencialmente en un componente puede comprender al menos el 99,5 % en peso de ese componente con respecto al peso total de la composición.
Las partículas de ensifentrina en la composición farmacéutica líquida normalmente están suspendidas en el diluyente. En consecuencia, la composición farmacéutica líquida comprende normalmente una suspensión de las partículas de ensifentrina. También puede darse el caso de que algunas o todas las partículas de ensifentrina en la composición farmacéutica líquida hayan precipitado en el fondo de un receptáculo que contiene la composición farmacéutica líquida, por ejemplo, después del almacenamiento durante un período de tiempo. Las partículas de ensifentrina pueden volverse a suspender de cualquier manera adecuada, por ejemplo, mediante agitación de la composición farmacéutica líquida.
La relación en peso de ensifentrina:glipirrolato en la composición farmacéutica líquida puede ser de 1:5 a 200:1. Por ejemplo, por cada 1 gramo de ensifentrina en la composición, puede haber de 0,005 a 5,0 gramos de glicopirrolato. Normalmente, la concentración total de ensifentrina en la composición farmacéutica líquida es superior a la concentración total de glicopirrolato en la composición farmacéutica líquida. Preferentemente, la relación en peso de ensifentrina:glipirrolato en la composición farmacéutica líquida es de 5:1 a 150:1. La relación en peso de ensifentrina:glipirrolato en la composición farmacéutica líquida puede ser de 15:1 a 120:1, por ejemplo, de 8:1 a 12:1.
La concentración de partículas de ensifentrina en la composición farmacéutica líquida es de 0,1 a 5,0 mg/ml. Preferentemente, la concentración de partículas de ensifentrina es de 0,1 a 2,5 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de partículas de ensifentrina puede ser de 0,15 a 0,5 mg/ml o de 1,0 a 2,0 mg/ml.
Las partículas de ensifentrina tienen normalmente un Dv50 de 0,5 pm a 5,0 pm. Las partículas de ensifentrina tienen preferentemente un Dv50 de 1,0 pm a 2,0 pm. Normalmente, el Dv10 de las partículas de ensifentrina es de 0,2 pm a 1,0 pm y el Dv90 de las partículas de ensifentrina es de 2,5 pm a 6,0 pm. Por ejemplo, el Dv10 de las partículas de ensifentrina puede ser de 0,4 pm a 0,6 pm y el Dv90 de las partículas de ensifentrina puede ser de 2,8 pm a 3,8 pm.
Los tamaños de partículas se describen en el presente documento por referencia al valor de Dv50, que es la mediana del tamaño de partícula para una distribución de volumen. Por lo tanto, la mitad del volumen de las partículas tiene diámetros inferiores al valor de Dv50 y la mitad del volumen de las partículas tiene diámetros superiores al valor de Dv50. Esta es una manera perfectamente conocida de describir las distribuciones de tamaño de partícula. Los parámetros de Dv10 y Dv90 también pueden usarse para caracterizar una distribución de tamaño de partícula de una muestra. El 10 % del volumen de las partículas tiene un diámetro inferior al valor de Dv10. El 90 % del volumen de las partículas tiene un diámetro inferior al valor de Dv90.
La técnica utilizada para medir los valores de Dv50 (y Dv10 y Dv90) como se indica en el presente documento normalmente es la difracción láser. La distribución de tamaño de partícula de las partículas de ensifentrina puede medirse mediante difracción láser usando un sistema de dispersión de polvo en húmedo. Por ejemplo, la distribución de tamaño de partícula puede medirse mediante difracción láser usando un Malvern Spraytec en conjunto con una célula de dispersión en húmedo. Normalmente, los parámetros del instrumento para el Malvern Spraytec son los siguientes:
partícula - partícula opaca patrón;
índice de refracción de la partícula - 1,50;
índice de refracción (imaginario) - 0,50;
densidad de la partícula - 1,00;
índice de refracción del dispersante - 1,33;
unidad de control - 1000 RPM;
tipo de medición - regulado;
tiempo de muestreo inicial - 30 s;
turbidez - 20 % - 30 %;
dispersante - Polisorbato 20 al 1 % en agua desionizada.
Las partículas de ensifentrina pueden producirse mediante cualquier proceso de reducción de tamaño farmacéuticamente aceptable o proceso de producción controlado por tamaño de partícula. Por ejemplo, las partículas pueden producirse mediante secado por pulverización de una solución de ensifentrina, mediante cristalización controlada o mediante reducción de tamaño de una forma sólida de ensifentrina, por ejemplo, mediante molienda por chorro de aire, micronización mecánica o molienda con medios.
El diluyente comprende agua. El diluyente puede comprender, por ejemplo, agua y un disolvente secundario tal como etanol. Normalmente, la composición farmacéutica líquida comprende al menos el 50 % en peso de agua basándose en el peso total de la composición farmacéutica líquida. Preferentemente, el diluyente es agua y la composición farmacéutica líquida comprende al menos el 80 % en peso del diluyente basándose en el peso total de la composición farmacéutica líquida. El diluyente normalmente es estéril. La composición farmacéutica líquida normalmente es estéril.
La composición farmacéutica líquida normalmente comprende además un ajustador de la tonicidad. Los ejemplos de ajustadores de la tonicidad incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, glucosa, glicerina y manitol. Preferentemente, el ajustador de la tonicidad es cloruro de sodio.
La concentración del ajustador de la tonicidad normalmente es superior o igual a 1,0 mg/ml (por ejemplo, de 1,0 a 50,0 mg/ml). Preferentemente, la concentración del ajustador de la tonicidad es de 4,0 a 20,0 mg/ml, más preferentemente de 6,0 a 12,0 mg/ml.
La composición farmacéutica líquida normalmente comprende además uno o más tensioactivos. El uno o más tensioactivos pueden comprender un tensioactivo no iónico, un tensioactivo aniónico, un tensioactivo catiónico, un tensioactivo zwitteriónico o una mezcla de los mismos. Normalmente, el uno o más tensioactivos comprenden un tensioactivo no iónico.
Los ejemplos de tensioactivos incluyen lecitina, ácido oleico, ésteres alquílicos de polioxietilenglicol (por ejemplo, PEG 300, Pe G 600, PEG 1000, Brij 30, Brij 35, Brij 56, Brij 76 y Brij 97), polipropilenglicol (por ejemplo, PPG 2000), glucósido alquil éteres, polioxietilenglicol octilfenol éteres, polioxietilenglicol alquilfenol éteres, ésteres alquílicos de glicerol, ésteres alquílicos de polioxietilenglicol sorbitano (polisorbatos, por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80), ésteres alquílicos de sorbitano (por ejemplo, monolaurato de sorbitano (Span 20), monooleato de sorbitano (Span 80) y trioleato de sorbitano (Span 85)), cocamida MEA, cocamida DEA, óxido de dodecildimetilamina, copolímeros de bloque de polietilenglicol y propilenglicol (poloxámeros), copolímeros de bloque de polietilenglicol y óxido de polipropileno (por ejemplo, tensioactivos Pluronic), polivinilpirrolidona K25, alcohol polivinílico, ácido oligoláctico, dioctilsulfosuccinato de sodio y amina de sebo polietoxilada (POEA).
Preferentemente, el uno o más tensioactivos comprenden un polisorbato y/o un éster alquílico de sorbitano. El uno o más tensioactivos pueden comprender, por ejemplo, polisorbato 20 (monolaurato de polioxietilen (20) sorbitano), polisorbato 40 (monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitano), polisorbato 60 (monoestearato de polioxietilen (20) sorbitano) y polisorbato 80 (monooleato de polioxietilen (20) sorbitano). El uno o más tensioactivos pueden comprender, por ejemplo, monolaurato de sorbitano (Span 20), monooleato de sorbitano (Span 80) o trioleato de sorbitano (Span 85). Preferentemente, la composición farmacéutica líquida comprende polisorbato 20 y/o monolaurato de sorbitano (Span 20).
La composición farmacéutica líquida puede comprender dos o más tensioactivos, o la composición farmacéutica líquida puede comprender un único tensioactivo. Por ejemplo, la composición puede comprender un único tensioactivo que es un polisorbato, por ejemplo, polisorbato 20. La composición puede comprender dos o más tensioactivos. Por ejemplo, la composición farmacéutica líquida puede comprender polisorbato 20 y monolaurato de sorbitano (Span 20).
La concentración total del uno o más tensioactivos normalmente es de 0,01 a 2,0 mg/ml. Preferentemente, la concentración de tensioactivo total es de 0,1 a 1,0 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de tensioactivo total en la composición farmacéutica líquida puede ser de 0,25 a 0,75 mg/ml. La composición farmacéutica líquida puede comprender, por ejemplo, un polisorbato a una concentración de 0,1 a 1,0 mg/ml y opcionalmente un éster alquílico de sorbitano a una concentración de 0,01 a 0,1 mg/ml.
La composición farmacéutica líquida normalmente comprende:
(i) partículas de ensifentrina;
(ii) glicopirrolato;
(iii) el diluyente;
(iv) un tensioactivo de polisorbato;
(v) un tampón de citrato; y
(vi) cloruro de sodio.
Por ejemplo, la composición farmacéutica líquida puede comprender:
(i) partículas de ensifentrina de 0,1 a 2,5 mg/ml, opcionalmente partículas de ensifentrina de 0,5 a 2,5 mg/ml; (ii) bromuro de glicopirronio de 0,01 mg/ml a 2,0 mg/ml;
(iii) agua;
(iv) polisorbato 20 de 0,1 a 1,0 mg/ml;
(v) ácido cítrico de 5,0 a 15,0 mg/ml;
(vi) citrato trisódico de 10,0 a 20,0 mg/ml; y
(vii) cloruro de sodio de 5,0 a 15,0 mg/ml.
La composición farmacéutica líquida puede comprender, por ejemplo:
(i) partículas de ensifentrina;
(ii) glicopirrolato;
(iii) el diluyente;
(iv) un tensioactivo de polisorbato;
(v) un tensioactivo de éster alquílico de sorbitano;
(vi) un tampón de citrato; y
(vii) cloruro de sodio.
Por ejemplo, la composición farmacéutica líquida puede comprender:
(i) partículas de ensifentrina de 0,1 a 2,5 mg/ml, opcionalmente partículas de ensifentrina de 0,5 a 2,5 mg/ml; (ii) bromuro de glicopirronio de 0,01 mg/ml a 2,0 mg/ml;
(iii) agua;
(iv) polisorbato 20 de 0,1 a 1,0 mg/ml;
(v) monolaurato de sorbitano de 0,01 a 0,1 mg/ml;
(vi) ácido cítrico de 5,0 a 15,0 mg/ml;
(vii) citrato trisódico de 10,0 a 20,0 mg/ml; y
(viii) cloruro de sodio de 5,0 a 15,0 mg/ml.
La composición farmacéutica líquida puede consistir, o consistir esencialmente en, los componentes (i) a (vi), los componentes (i) a (vii) o los componentes (i) a (viii).
La composición farmacéutica líquida es ventajosamente estable. En particular, la composición farmacéutica líquida normalmente es estable con respecto a la degradación química de ensifentrina y glicopirrolato durante al menos un mes cuando se almacena a una temperatura de 25 °C y una humedad relativa del 60 %. Por ejemplo, la composición farmacéutica líquida puede ser estable en estas condiciones durante al menos tres meses.
La composición farmacéutica líquida puede producirse mediante métodos de formulación convencionales. La composición farmacéutica líquida normalmente se produce mediante un método que comprende disolver glicopirrolato en el diluyente para producir una solución de glicopirrolato y mezclar las partículas de ensifentrina con la solución de glicopirrolato para producir una suspensión de partículas de ensifentrina. Como alternativa, la composición farmacéutica líquida puede producirse mediante un método que comprende mezclar las partículas de ensifentrina con el diluyente para producir una suspensión de partículas de ensifentrina y después disolver el glicopirrolato en la suspensión.
La composición farmacéutica líquida es adecuada para la administración por inhalación. Normalmente, la composición farmacéutica líquida es adecuada para la administración mediante un nebulizador.
La invención proporciona un nebulizador que comprende una composición farmacéutica líquida de acuerdo con la invención. El nebulizador normalmente se carga con la composición farmacéutica líquida. El nebulizador normalmente comprende de aproximadamente 1,0 ml a aproximadamente 200 ml, más normalmente de 1,0 ml a 20 ml de la composición farmacéutica líquida. El nebulizador preferentemente comprende de 2,0 ml a 5,0 ml de la composición farmacéutica líquida, por ejemplo, aproximadamente 2,5 ml.
Los nebulizadores aerosolizan una composición farmacéutica líquida en un aerosol que se inhala en el tracto respiratorio de un sujeto. Los ejemplos de nebulizadores incluyen un nebulizador de bruma suave, un nebulizador de malla vibratoria, un nebulizador de chorro y un nebulizador de ondas ultrasónicas. Los dispositivos nebulizadores adecuados incluyen el Philips I-neb™ (Philips), el Philips SideStream (Philips), el AeroNeb® (Philips), el Philips InnoSpire Go (Philips), el Pari LC Sprint (Pari GmbH), el Sistema de suministro pulmonar AERxR™ (Aradigm Corp) y el Nebulizador reutilizable Pari LC Plus (Pari GmbH).
La ensifentrina es útil en el tratamiento de enfermedades respiratorias y enfermedades inflamatorias. El glicopirrolato es útil en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Se ha descubierto que la ensifentrina y el glicopirrolato interactúan sinérgicamente para provocar la relajación del músculo liso bronquial. La invención proporciona una composición farmacéutica líquida de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Normalmente, la composición farmacéutica líquida se administra por inhalación.
La composición farmacéutica líquida normalmente se usa en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, asma alérgica, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica, bronquitis, enfisema, bronquiectasia, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), asma resistente a esteroides, asma grave, asma pediátrica, fibrosis quística, fibrosis de pulmón, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, un trastorno cutáneo, dermatitis atópica, psoriasis, inflamación ocular, isquemia cerebral, una enfermedad inflamatoria y una enfermedad autoinmunitaria. Preferentemente, la enfermedad o afección es EPOC o asma. Más preferentemente, la enfermedad o afección es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Una cantidad eficaz de ensifentrina normalmente es de aproximadamente 0,001 mg/kg a 50 mg/kg para una dosis única, por ejemplo, de 0,01 mg/kg a 1 mg/kg para una dosis única. Una cantidad eficaz de ensifentrina puede ser una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 0,1 mg a 100 mg, o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 6 mg. Una dosis única de ensifentrina puede ser de 0,3 mg a 3 mg. Una cantidad eficaz de glicopirrolato normalmente es de aproximadamente 0,001 mg/kg a 25 mg/kg para una dosis única, por ejemplo, de 0,001 mg/kg a 0,5 mg/kg para una dosis única. Una cantidad eficaz de glicopirrolato puede ser una dosis de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 0,02 mg a 3 mg. Una dosis única de glicopirrolato puede ser de 0,02 mg a 2,0 mg.
La composición farmacéutica líquida puede administrarse una vez, dos o tres veces al día, o puede administrarse dos veces, tres veces, cuatro veces o cinco veces a la semana. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede administrarse dos veces al día.
También se describe el uso de una composición farmacéutica líquida como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección como se define en el presente documento.
La invención se describe con más detalle mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplos
Métodos
El ensayo y las pruebas de sustancias relacionadas se realizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución con una fase móvil de acetonitrilo:agua.
Ejemplo 1- preparación de formulaciones
Se prepararon cinco formulaciones farmacéuticas (formulaciones A a E) que comprendían ensifentrina y bromuro de glicopirronio (GP).
La composición de las cinco formulaciones se muestra en la Tabla 1.
En cada caso, en primer lugar se preparó una suspensión de partículas de ensifentrina a una concentración de 1.5 mg/ml en uno de dos vehículos:
(i) una solución acuosa de polisorbato 20, monolaurato de sorbitano, monohidrato de fosfato monosódico, fosfato de sodio dibásico anhidro y cloruro de sodio para las formulaciones A a C; o
(ii) una solución acuosa de polisorbato 20, monohidrato de ácido cítrico, dihidrato de citrato trisódico y cloruro de sodio para las formulaciones D y E.
Después se disolvió bromuro de glicopirronio en la suspensión de ensifentrina a la concentración indicada (0,15 mg/ml, 1.5 mg/ml o 15,0 mg/ml). Las formulaciones resultantes tenían el aspecto de suspensiones de color amarillo pálido que estaban exentas de aglomerados visibles después de la resuspensión.
Se determinó que el pH de las formulaciones A a C era de 6,7. Se determinó que el pH de las formulaciones D y E era de 4,5.
Ejemplo 2- estabilidad de las formulaciones
Se evaluó la estabilidad de las formulaciones A a E con respecto a la degradación química de los principios activos. Se almacenaron muestras de 5 ml de las formulaciones en viales de vidrio con tapón en tres condiciones diferentes: (a) 25 °C/humedad relativa (HR) del 60 %; (b) 40 °C/HR del 75 %; y (c) 60 °C. Todas las formulaciones se probaron después del almacenamiento en estas condiciones durante dos semanas. Las formulaciones D y E se probaron adicionalmente después del almacenamiento en estas condiciones durante tres meses.
Los resultados de la evaluación de estabilidad después de dos semanas se exponen en la Tabla 2.
Puede observarse que las formulaciones tamponadas con fosfato de pH 6,7 (A, B y C) eran inestables en todas las condiciones después de dos semanas observándose degradación de glicopirronio. La formulación C después del almacenamiento a 60 °C se había degradado significativamente y las partículas de ensifentrina no se pudieron resuspender incluso después de una agitación vigorosa.
Por el contrario, las formulaciones D y E (formulaciones tamponadas con citrato de pH 4,5) fueron más estables después de dos semanas que las formulaciones A a C. No se observó degradación para la formulación D después del almacenamiento a 25 °C/HR del 60 % o 40 °C/HR del 75 %. Se observó una degradación de glicopirronio ligera para la formulación D después del almacenamiento a 60 °C.
Se observó un cierto nivel bajo de degradación de glicopirronio para la formulación E después del almacenamiento a 25 °C/HR del 60 % o 40 °C/HR del 75 % y una degradación más significativa después del almacenamiento a 60 °C.
En vista de la inestabilidad de las formulaciones A a C, no se realizó ninguna evaluación adicional de la estabilidad de esas formulaciones. La estabilidad de las formulaciones D y E se evaluó de nuevo a los 3 meses y los resultados se muestran en la Tabla 3.
Se descubrió que la formulación D era estable después del almacenamiento durante 3 meses tanto a 25 °C/HR del 60 % como a 40 °C/HR del 75 %. Se observó una degradación de glicopirronio ligera después del almacenamiento a 60 °C durante 3 meses.
Se observó cierta degradación química después del almacenamiento de la formulación E durante 3 meses a 25 °C/HR del 60 %. Se observó una degradación más significativa después del almacenamiento durante 3 meses a 40 °C/HR del 75 % y 60 °C.
Conclusión
De las cinco formulaciones probadas, se ha observado que sólo la fórmula D tiene características de estabilidad adecuadas después del almacenamiento. En consecuencia, los inventores han descubierto que un pH bajo y una concentración de glicopirrolato baja con respecto a la concentración de ensifentrina son importantes para la formulación estable de la combinación de glicopirrolato y ensifentrina para su uso como producto inhalado.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica líquida adecuada para la administración por inhalación que comprende:
(i) partículas de ensifentrina;
(ii) glicopirrolato; y
(iii) un diluyente, diluyente que comprende agua,
en donde:
la concentración de partículas de ensifentrina es de 0,1 a 5,0 mg/ml;
el glicopirrolato se disuelve en el diluyente;
la concentración de glicopirrolato es inferior o igual a 5,0 mg/ml; y
el pH de la composición farmacéutica líquida es de 3,0 a 6,0.
2. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el pH de la composición farmacéutica líquida es de 3,5 a 5,0.
3. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica líquida comprende además un tampón, preferentemente en donde el tampón es un tampón de citrato,
opcionalmente en donde la concentración del tampón es de 10,0 a 40,0 mg/ml, preferentemente de 20,0 a 30,0 mg/ml.
4. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
la concentración de glicopirrolato es de 0,01 mg/ml a 2,0 mg/ml, preferentemente de 0,02 mg/ml a 0,25 mg/ml; y/o la relación en peso de ensifentrina:glipirrolato en la composición farmacéutica líquida es de 1:5 a 200:1, preferentemente de 15:1 a 120:1; y/o
la concentración de partículas de ensifentrina es de 0,15 a 2,5 mg/ml; y/o
las partículas de ensifentrina tienen un Dv50 de 0,5 a 5,0 pm.
5. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el glicopirrolato es una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirronio,
preferentemente en donde el glicopirrolato es bromuro de glicopirronio o cloruro de glicopirronio,
más preferentemente en donde el glicopirrolato es bromuro de glicopirronio.
6. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
el diluyente es agua y la composición farmacéutica líquida comprende al menos el 80 % en peso del diluyente basándose en el peso total de la composición farmacéutica líquida; y/o
la composición farmacéutica líquida comprende además un ajustador de la tonicidad, preferentemente en donde el ajustador de la tonicidad es cloruro de sodio,
opcionalmente en donde la concentración del ajustador de la tonicidad es superior o igual a 1,0 mg/ml, preferentemente de 4,0 a 20,0 mg/ml, más preferentemente de 6,0 a 12,0 mg/ml.
7. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica líquida comprende además uno o más tensioactivos, preferentemente en donde uno o más tensioactivos se seleccionan de un polisorbato y un éster alquílico de sorbitano,
opcionalmente en donde la concentración total del uno o más tensioactivos es de 0,01 a 2,0 mg/ml, preferentemente de 0,1 a 1,0 mg/ml.
8. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica líquida comprende:
(i) partículas de ensifentrina;
(ii) glicopirrolato;
(iii) el diluyente;
(iv) un tensioactivo de polisorbato;
(v) opcionalmente un tensioactivo de éster alquílico de sorbitano;
(vi) un tampón de citrato; y
(vii) cloruro de sodio.
9. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica líquida comprende:
(i) partículas de ensifentrina de 0,1 a 2,5 mg/ml, opcionalmente partículas de ensifentrina de 0,5 a 2,5 mg/ml; (ii) bromuro de glicopirronio de 0,01 mg/ml a 2,0 mg/ml;
(iii) agua;
(iv) polisorbato 20 de 0,1 a 1,0 mg/ml;
(v) opcionalmente monolaurato de sorbitano de 0,01 a 0,1 mg/ml;
(vi) ácido cítrico de 5,0 a 15,0 mg/ml;
(vii) citrato trisódico de 10,0 a 20,0 mg/ml; y
(viii) cloruro de sodio de 5,0 a 15,0 mg/ml.
10. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, composición farmacéutica líquida que es estable con respecto a la degradación química de ensifentrina y glicopirrolato durante al menos 1 mes cuando se almacena a una temperatura de 25 °C y una humedad relativa del 60 %.
11. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, composición farmacéutica líquida que es adecuada para la administración mediante un nebulizador.
12. Un nebulizador que comprende una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
13. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
14. Una composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, asma alérgica, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica, bronquitis, enfisema, bronquiectasia, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), asma resistente a esteroides, asma grave, asma pediátrica, fibrosis quística, fibrosis de pulmón, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, un trastorno cutáneo, dermatitis atópica, psoriasis, inflamación ocular, isquemia cerebral, una enfermedad inflamatoria y una enfermedad autoinmunitaria.
15. Una composición farmacéutica líquida para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad o afección es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
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