CN115279343A - 包含恩塞芬汀和格隆铵的液体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于通过吸入给药的液体药物组合物，其包含：(i)恩塞芬汀颗粒；(ii)格隆铵；以及(iii)稀释剂，所述稀释剂包含水，其中所述格隆铵溶解在所述稀释剂中；所述格隆铵的浓度小于或等于5.0mg/mL；并且所述液体药物组合物的pH为3.0至6.0。本发明还涉及包含液体药物组合物的雾化器。

Description

包含恩塞芬汀和格隆铵的液体药物组合物
发明领域
本发明涉及包含恩塞芬汀(ensifentrine)和格隆铵(glycopyrrolate)的可吸入的液体药物组合物。本发明还涉及包含液体药物组合物的雾化器。
发明背景
恩塞芬汀(N-(2-{(2E)-9,10-二甲氧基-4-氧代-2-[(2,4,6-三甲基苯基)亚氨基]-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-3(4H)-基}乙基)脲；也被称为RPL554)是双PDE3/PDE4抑制剂并且记载于WO 00/58308 A1。
作为组合的PDE3/PDE4抑制剂，恩塞芬汀具有支气管扩张和抗炎活性，并用于治疗诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸障碍。下面示出恩塞芬汀的结构。
Figure BDA0003811636060000011
WO 2016/042313 A描述了恩塞芬汀制剂，其为颗粒的水性稀释剂的混悬液。
恩塞芬汀可以与毒蕈碱受体拮抗剂格隆铵结合使用。如本文所用，“格隆铵”系指包含阳离子格隆季铵的盐。格隆季铵盐为(1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)2-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸盐。下面示出格隆季铵的结构。
Figure BDA0003811636060000021
WO 2014/140648 A中描述了可用于治疗呼吸障碍的恩塞芬汀和格隆铵的组合。
药物化合物的制剂是复杂且不可预测的。对于通过吸入给药的液体药物组合物尤其如此。例如，这样的可吸入液体药物组合物必须足够稳定，使得即使在储存一段时间之后，在吸入期间也递送适当一致的剂量。当该组合物包含两种活性剂时，例如对于恩塞芬汀和格隆铵的组合，与制备可吸入药物组合物相关的困难是复合的。对于这样的组合制剂，必须控制两种药物化合物的稳定性。
亟需开发包含恩塞芬汀和格隆铵的液体药物组合物，其中这两种化合物是稳定的。还希望制备适于通过吸入给药的液体药物组合物。
发明概述
本发明令人惊讶的发现是，通过将恩塞芬汀配制为颗粒的混悬液以及将格隆铵配制为低pH的水性稀释剂的溶液，能够制备恩塞芬汀和格隆铵都是稳定的并且格隆铵的浓度比恩塞芬汀的浓度低的药物组合物。在储存至少三个月后，已经显示了对于两种活性剂的化学降解，其中混悬了恩塞芬汀和溶解了格隆铵的该特定制剂是稳定的。
因此，本发明提供适于通过吸入给药的液体药物组合物，其包含：(i)恩塞芬汀颗粒；(ii)格隆铵；以及(iii)稀释剂，所述稀释剂包含水，其中所述格隆铵溶解在所述稀释剂中；所述格隆铵的浓度小于或等于5.0mg/mL；并且所述液体药物组合物的pH为3.0至6.0。
本发明还提供雾化器，其包含本发明的液体药物组合物。
本发明还提供用于治疗人或动物的本发明的液体药物组合物。
发明详述
液体药物组合物包含格隆铵。格隆铵通常以格隆季铵的药物可接受的盐的形式存在于液体药物组合物中。格隆铵通常是溴化物盐，即格隆溴铵，但是可以使用格隆季铵的其他药物可接受的盐，例如格隆氯铵。格隆铵优选为格隆溴铵。
将格隆铵溶解在稀释剂中。因此，在液体药物组合物中存在的格隆铵的总质量中，至少某些(例如至少50％重量比)溶解在稀释剂中。通常，基本上所有的格隆铵溶解在稀释剂中。例如，相对于液体药物组合物中格隆铵的总质量，至少99.0％重量比的格隆铵可以溶解在稀释剂中。术语“溶解”采用其在本领域中的通常含义，例如，格隆铵在稀释剂的溶液中，并且不能通过标准过滤回收。
药物组合物是液体药物组合物，其本身在环境条件下(例如在10℃至40℃的温度下)是液体。
液体药物组合物的pH为3.0至6.0。通常，液体药物组合物的pH为3.5至5.0。例如，液体药物组合物的pH可以为4.3至4.7。液体药物组合物的pH可以为3.5至4.5，例如3.8至4.2。
液体药物组合物的pH通常是在20℃的温度下测量的pH。液体药物组合物的pH可以通过任何合适的技术测量。例如，pH可以使用电位pH计测量。
液体药物组合物通常还包含缓冲剂。缓冲剂能用于控制液体药物组合物的pH。缓冲液通常包含弱酸及其共轭碱。缓冲剂的实例包括柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和碳酸氢盐缓冲剂。
优选地，缓冲液是柠檬酸盐缓冲剂。柠檬酸盐缓冲剂通常包含柠檬酸和柠檬酸盐。例如，柠檬酸盐缓冲剂可以包含柠檬酸和柠檬酸三钠。柠檬酸可以是柠檬酸一水合物。柠檬酸三钠可以是柠檬酸三钠二水合物。
缓冲剂的浓度通常为10.0mg/mL至40.0mg/mL。优选地，缓冲剂浓度为20.0mg/mL至30.0mg/mL。缓冲剂的浓度包括缓冲剂的酸和共轭碱组分。
液体药物组合物中格隆铵的浓度小于或等于5.0mg/mL。例如，格隆铵的浓度可以是0.001mg/mL至5.0mg/mL。通常，格隆铵的浓度为0.01mg/mL至2.0mg/mL，例如0.01mg/mL至1.0mg/mL。
优选地，格隆铵浓度为0.02mg/mL至0.25mg/mL。例如，格隆铵的浓度可以是0.14mg/mL至0.16mg/mL。格隆铵的浓度可以是0.02mg/mL至0.03mg/mL，例如约0.025mg/mL(25μg/mL)。
液体药物组合物包含恩塞芬汀颗粒。恩塞芬汀颗粒包括恩塞芬汀(即恩塞芬汀游离碱)或其药物可接受的盐。通常，恩塞芬汀颗粒包括恩塞芬汀。恩塞芬汀颗粒通常包含至少90.0％重量比，更优选至少95.0％重量比的恩塞芬汀或其药物可接受的盐。恩塞芬汀颗粒可以基本上由恩塞芬汀或其药物可接受的盐组成，或者可以由恩塞芬汀或其药物可接受的盐组成。例如，恩塞芬汀颗粒可以由恩塞芬汀游离碱组成。
基本上由组分组成的组合物通常仅包含该组分和不实质上影响基本上组成该组合物的该组分的基本特性的其他组分。基本上由组分组成的组合物可以包含相对于组合物总重量至少99.5％重量比的该组分。
液体药物组合物中的恩塞芬汀颗粒通常混悬在稀释剂中。因此，液体药物组合物通常包括恩塞芬汀颗粒的混悬液。也可以是这样的情况：液体药物组合物中的某些或全部恩塞芬汀颗粒例如在储存一段时间后已经沉降到容纳液体药物组合物的容器的底部。恩塞芬汀颗粒可以任何合适的方式重新混悬，例如通过搅动液体药物组合物。
恩塞芬汀与格隆铵在液体药物组合物中的重量比可以为1:5至200:1。例如，对于组合物中的每1克恩塞芬汀，可以存在0.005至5.0克格隆铵。通常，液体药物组合物中恩塞芬汀的总浓度大于液体药物组合物中格隆铵的总浓度。优选地，液体药物组合物中恩塞芬汀与格隆铵的重量比为5:1至150:1。恩塞芬汀与格隆铵在液体药物组合物中的重量比可以为1:5至120:1，例如8:1至12:1。
液体药物组合物中恩塞芬汀颗粒的浓度能够是任何合适的浓度，例如0.01mg/mL至400mg/mL。通常，恩塞芬汀颗粒的浓度为0.1mg/mL至5.0mg/mL。优选地，恩塞芬汀颗粒的浓度为0.1mg/mL至2.5mg/mL。例如，恩塞芬汀颗粒的浓度可以为0.15mg/mL至0.5mg/mL，或1.0mg/mL至2.0mg/mL。
恩塞芬汀颗粒通常具有0.5μm至5.0μm的Dv50。恩塞芬汀颗粒优选具有1.0μm至2.0μm的Dv50。通常，恩塞芬汀颗粒的Dv10为0.2μm至1.0μm，并且恩塞芬汀颗粒的Dv90为2.5μm至6.0μm。例如，恩塞芬汀颗粒的Dv10可以为0.4μm至0.6μm，并且恩塞芬汀颗粒的Dv90可以为2.8μm至3.8μm。
本文通过参考Dv50值描述粒度，Dv50值是体积分布的中值粒度。因此，一半体积的颗粒具有小于Dv50值的直径，一半体积的颗粒具有大于Dv50值的直径。这是描述粒度分布的众所周知的方式。也可以用Dv10和Dv90的参数来表征样品的粒度分布。10％体积的颗粒具有小于Dv10值的直径。90％体积的颗粒具有小于Dv90值的直径。
用于测量如本文所述的Dv50(以及Dv10和Dv90)值的技术通常是激光衍射。可以使用湿粉末分散体系通过激光衍射来测量恩塞芬汀颗粒的粒度分布。例如，能够使用与湿式分散元件连接的Malvern Spraytec通过激光衍射来测量粒度分布。通常，MalvernSpraytec的仪器参数如下：
·颗粒–标准不透明颗粒；
·颗粒折射率–1.50；
·折射率(假想)–0.50；
·颗粒密度–1.00；
·分散剂的折射率–1.33；
·控制器单元–1000RPM；
·测量类型–定时；
·初始采样时间–30s；
·遮蔽–20％至30％；
·分散剂–1％聚山梨醇酯20的去离子水溶液。
可以通过任何药物可接受的尺寸减小方法或粒度受控的生产方法来生产恩塞芬汀颗粒。例如，可以通过喷雾干燥恩塞芬汀溶液，通过受控的结晶，或者通过固体形式恩塞芬汀的尺寸减小，例如通过气流粉碎、机械微粉化或介质研磨来生产颗粒。
稀释剂包括水。稀释剂可以例如包括水和诸如乙醇的辅助溶剂。通常，基于液体药物组合物的总重量，液体药物组合物包含至少50％重量比的水。优选地，稀释剂是水，并且基于液体药物组合物的总重量，液体药物组合物包含至少80％重量比的稀释剂。稀释剂通常是无菌的。液体药物组合物通常是无菌的。
液体药物组合物通常还包含渗涨度调节剂。渗涨度调节剂的实例包括氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘油和甘露醇。优选地，渗涨度调节剂是氯化钠。
渗涨度调节剂的浓度通常大于或等于1.0mg/mL(例如，1.0mg/mL至50.0mg/mL)。优选地，渗涨度调节剂浓度为4.0mg/mL至20.0mg/mL，更优选6.0mg/mL至12.0mg/mL。
液体药物组合物通常还包含一种或多种表面活性剂。一种或多种表面活性剂可包括非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或其混合物。通常，一种或多种表面活性剂包括非离子表面活性剂。
表面活性剂的实例包括卵磷脂、油酸、聚氧乙烯乙二醇烷基醚(如PEG 300、PEG600、PEG 1000、Brij 30、Brij 35、Brij 56、Brij 76和Brij 97)、聚丙二醇(例如PPG2000)、葡糖苷烷基醚、聚氧乙烯乙二醇辛基酚醚、聚氧乙烯乙二醇烷基酚醚、甘油烷基酯、聚氧乙烯乙二醇山梨烷基酯(聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80)、失水山梨醇烷基酯(如山梨醇酐单月桂酸酯(Span 20)、山梨醇酐单油酸酯(Span 80)和山梨醇酐三油酸酯(Span 85))、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、十二烷基二甲基胺氧化物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(泊洛沙姆)、聚乙二醇和聚环氧丙烷的嵌段共聚物(例如Pluronic表面活性剂)、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯醇、寡乳酸、磺基琥珀酸钠二辛酯和聚乙氧基化牛脂胺(POEA)。
优选地，一种或多种表面活性剂包括聚山梨醇酯和/或失水山梨醇烷基酯。一种或多种表面活性剂可以例如包括聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯)或聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。一种或多种表面活性剂可以例如包括失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)、失水山梨醇单油酸酯(Span 80)或失水山梨醇三油酸酯(Span 85)。优选地，液体药物组合物包含聚山梨醇酯20和/或失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)。
液体药物组合物可包含两种或更多种表面活性剂，或者液体药物组合物可包含单一表面活性剂。例如，组合物可包含单一表面活性剂，其为聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20。组合物可包含两种或更多种表面活性剂。例如，液体药物组合物可包含聚山梨醇酯20和失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)。
一种或多种表面活性剂的总浓度通常为0.01mg/mL至2.0mg/mL。优选地，总表面活性剂浓度为0.1mg/mL至1.0mg/mL。例如，液体药物组合物中总表面活性剂浓度可以为0.25mg/mL至0.75mg/mL。液体药物组合物可以例如包含浓度为0.1mg/mL至1.0mg/mL的聚山梨醇酯和任选地浓度为0.01mg/mL至0.1mg/mL的失水山梨醇烷基酯。
液体药物组合物通常包含：
(i)恩塞芬汀颗粒；
(ii)格隆铵；
(iii)稀释剂；
(iv)聚山梨醇酯表面活性剂；
(v)柠檬酸盐缓冲剂；以及
(vi)氯化钠。
例如，液体药物组合物可以包含：
(i)0.1mg/mL至2.5mg/mL的恩塞芬汀颗粒，任选地0.5mg/mL至2.5mg/mL的恩塞芬汀颗粒；
(ii)0.01mg/mL至2.0mg/mL的格隆溴铵；
(iii)水；
(iv)0.1mg/mL至1.0mg/mL的聚山梨醇酯20；
(v)5.0mg/mL至15.0mg/mL的柠檬酸；
(vi)10.0mg/mL至20.0mg/mL的柠檬酸三钠；以及
(vii)5.0mg/mL至15.0mg/mL的氯化钠。
液体药物组合物可以例如包含：
(i)恩塞芬汀颗粒；
(ii)格隆铵；
(iii)稀释剂；
(iv)聚山梨醇酯表面活性剂；
(v)失水山梨醇烷基酯表面活性剂；
(vi)柠檬酸盐缓冲剂；以及
(vii)氯化钠。
例如，液体药物组合物可以包含：
(i)0.1mg/mL至2.5mg/mL的恩塞芬汀颗粒，任选地0.5mg/mL至2.5mg/mL的恩塞芬汀颗粒；
(ii)0.01mg/mL至2.0mg/mL的格隆溴铵；
(iii)水；
(iv)0.1mg/mL至1.0mg/mL的聚山梨醇酯20；
(v)0.01mg/mL至0.1mg/mL的失水山梨醇单月桂酸酯；
(vi)5.0mg/mL至15.0mg/mL的柠檬酸；
(vii)10.0mg/mL至20.0mg/mL的柠檬酸三钠；以及
(viii)5.0mg/mL至15.0mg/mL的氯化钠。
液体药物组合物可由或主要由以下组成：组分(i)至(vi)、组分(i)至(vii)或组分(i)至(vii)或者组分(i)至(viii)。
液体药物组合物是有利地稳定的。特别地，当储存在25℃的温度和60％的相对湿度时，对于恩塞芬汀和格隆铵的化学降解，液体药物组合物通常稳定至少一个月。液体药物组合物可以例如在这些条件下稳定至少三个月。
可以通过标准制剂方法制备液体药物组合物。液体药物组合物通常通过如下方法制备，其包括将格隆铵溶解在稀释剂中，以产生格隆铵的溶液，并将恩塞芬汀颗粒与格隆铵的溶液混合，以产生恩塞芬汀颗粒的混悬液。或者可以通过如下方法生产液体药物组合物，其包括将恩塞芬汀颗粒与稀释剂混合以产生恩塞芬汀颗粒的混悬液，然后将格隆铵溶解在混悬液中。
液体药物组合物适于通过吸入给药。通常，液体药物组合物适于通过雾化器给药。
本发明提供雾化器，其包含本发明的液体药物组合物。雾化器通常装填了液体药物组合物。雾化器通常包含约1.0mL至约200mL，更通常地1.0mL至20mL的液体药物组合物。优选地，雾化器包含2.0mL至5.0mL，例如约2.5mL的液体药物组合物。
雾化器将液体药物组合物雾化为被吸入个体的呼吸道的气溶胶。雾化器的实例包括软雾雾化器、振动网雾化器、喷射雾化器和超声波雾化器。合适的雾化装置包括PhilipsI-nebTM(Philips)、Philips SideStream(Philips)、
Figure BDA0003811636060000091
(Philips)、PhilipsInnoSpire Go(Philips)、Pari LC Sprint(Pari GmbH)、AERxRTM肺递送系统(AradigmCorp)和Pari LC Plus可重复使用的雾化器(Pari GmbH)。
恩塞芬汀用于治疗呼吸性疾病和炎症性疾病。格隆铵用于治疗呼吸性疾病。已发现恩塞芬汀和格隆铵对引起支气管平滑肌松弛协同相互作用。本发明提供用于治疗人或动物身体的本发明的液体药物组合物。通常，液体药物组合物通过吸入给药。
该液体药物组合物通常用于治疗或预防选自以下疾病或疾病状态：哮喘、过敏性哮喘、枯草热、过敏性鼻炎、支气管炎、肺气肿、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、类固醇抵抗型哮喘、严重哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、肺纤维化(lung fibrosis)、肺部纤维化(pulmonary fibrosis)、间质性肺病、皮肤病、特应性皮炎、牛皮癣、眼部炎症、脑缺血、炎症性疾病和自身免疫性疾病。优选地，疾病或疾病状态是COPD或哮喘。更优选地，疾病或疾病状态是慢性阻塞性肺病(COPD)。
对于单次剂量，有效量的恩塞芬汀通常为约0.001mg/kg至50mg/kg，例如对于单次剂量，0.01mg/kg至1mg/kg。有效量的恩塞芬汀可以是约0.1mg至约500mg、或约0.1mg至约100mg、或约0.1mg至约6mg的剂量。恩塞芬汀的单次剂量可以是0.3mg至3mg。
对于单次剂量，有效量的格隆铵通常为约0.001mg/kg至25mg/kg，例如对于单次剂量，0.001mg/kg至0.5mg/kg。有效量的格隆铵可以是约0.01mg至约250mg、或约0.02mg至约3mg的剂量。格隆铵的单次剂量可以是0.02mg至2.0mg。
液体药物组合物可以每天给予一次、两次或三次，或者可以每周给予两次、三次、四次或五次。例如，药物组合物可以每天给予两次。
本发明还提供了本文所定义的液体药物组合物在制造用于治疗本文所定义的疾病或疾病状态的药剂中的用途。
通过以下实施例更详细地描述本发明。
实施例
方法
使用具有乙腈:水流动相的高效液相色谱法进行分析和相关物质检测。
实施例1-制剂的制备
制备五种包含恩塞芬汀和格隆溴铵(GP)的药物制剂(制剂A至E)。
五种制剂的组成在表1中示出。
Figure BDA0003811636060000101
Figure BDA0003811636060000111
在每种情况下，首先制备浓度为1.5mg/mL的恩塞芬汀颗粒在以下两个载体之一中的混悬液：
(i)用于制剂A至C的聚山梨醇酯20、失水山梨醇单月桂酸酯、一水磷酸一钠、无水磷酸二钠和氯化钠的水溶液；或者
(ii)用于制剂D和E的聚山梨醇酯20、一水柠檬酸、二水合柠檬酸三钠和氯化钠的水溶液。
然后将格隆溴铵以所述浓度(0.15mg/mL、1.5mg/mL或15.0mg/mL)溶解于恩塞芬汀混悬液中。所得制剂具有浅黄色混悬液的外观，其在再混悬后不含可见的团块。
制剂A至C的pH为6.7。制剂D和E的pH为4.5。
实施例2-制剂的稳定性
评估制剂A至E对于活性成分的化学降解的稳定性。在三种不同的条件下：(a)25℃/60％相对湿度(RH)；(b)40℃/75％RH；和(c)60℃，将5mL的制剂样品储存在塞住的玻璃小瓶中。在这些条件下储存两周后测试所有制剂。在这些条件下储存三个月后，进一步测试制剂D和E。
两周后稳定性评估的结果在表2中列出。
Figure BDA0003811636060000112
能够看出，pH 6.7的磷酸盐缓冲制剂(A、B和C)在两周后的所有条件下不稳定，观察到格隆季铵盐的降解。在60℃储存后的制剂C显著降解，并且即使在剧烈摇动之后，恩塞芬汀的颗粒也不能再混悬。
相反地，制剂D和E(pH 4.5的柠檬酸盐缓冲制剂)在两周之后比制剂A至C更稳定。在25℃/60％RH或40℃/75％RH下储存之后，对于制剂D，没有观察到降解。在60℃下储存之后，对于制剂D，观察到格隆季铵盐的轻微降解。
在25℃/60％RH或40℃/75％RH下储存之后，对于制剂E，观察到格隆季铵盐的一些低水平降解，并且在60℃下储存之后观察到更显著的降解。
鉴于制剂A至C的不稳定性，不进行这些制剂的进一步稳定性评估。在3个月再次评估制剂D和E的稳定性，结果示于表3中。
Figure BDA0003811636060000121
发现制剂D在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存3个月后是稳定的。在60℃下储存3个月后，观察到格隆季铵盐的轻微降解。
在25℃/60％RH下将制剂E储存3个月后，观察到一些化学降解。在40℃/75％RH和60℃下储存3个月后观察到更显著的降解。
结论
在所测试的五种制剂中，已经观察到，在储存之后，只有制剂D具有合适的稳定性特征。本发明人已经相应地发现，低pH和格隆铵的浓度比恩塞芬汀的浓度低对于用作吸入产品的格隆铵和恩塞芬汀的组合的稳定制剂是重要的。

Claims (23)

1.适于通过吸入给药的液体药物组合物，其包含：
(i)恩塞芬汀颗粒；
(ii)格隆铵；以及
(iii)稀释剂，所述稀释剂包含水，
其中：
将所述格隆铵溶解在所述稀释剂中；
所述格隆铵的浓度小于或等于5.0mg/mL；以及
所述液体药物组合物的pH为3.0至6.0。
2.如权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物的pH为3.5至5.0。
3.如权利要求1或2所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物还包含缓冲剂，优选其中所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的液体药物组合物，其中所述缓冲剂的浓度为10.0mg/mL至40.0mg/mL，优选20.0mg/mL至30.0mg/mL。
5.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，其中所述格隆铵的浓度为0.01mg/mL至2.0mg/mL，优选0.02mg/mL至0.25mg/mL。
6.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物中恩塞芬汀与格隆铵的重量比为1:5至200:1，优选15:1至120:1。
7.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，其中所述恩塞芬汀颗粒的浓度为0.1mg/mL至5.0mg/mL，优选0.15mg/mL至2.5mg/mL。
8.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，其中所述恩塞芬汀颗粒具有0.5μm至5.0μm的Dv50。
9.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，其中所述格隆铵是药物可接受的格隆季铵盐，
优选其中所述格隆铵是格隆溴铵或格隆氯铵，
更优选其中所述格隆铵是格隆溴铵。
10.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，其中所述稀释剂是水，并且基于所述液体药物组合物的总重量，所述液体药物组合物包含至少80％重量比的稀释剂。
11.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物还包含渗涨度调节剂，优选其中所述渗涨度调节剂是氯化钠。
12.如权利要求11所述的液体药物组合物，其中所述渗涨度调节剂的浓度大于或等于1.0mg/mL，优选4.0mg/mL至20.0mg/mL，更优选6.0mg/mL至12.0mg/mL。
13.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物还包含一种或多种表面活性剂，优选其中所述一种或多种表面活性剂选自聚山梨醇酯和失水山梨醇烷基酯。
14.如权利要求13所述的液体药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂的总浓度为0.01mg/mL至2.0mg/mL，优选0.1mg/mL至1.0mg/mL。
15.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物包含：
(i)恩塞芬汀颗粒；
(ii)格隆铵；
(iii)稀释剂；
(iv)聚山梨醇酯表面活性剂；
(v)任选地失水山梨醇烷基酯表面活性剂；
(vi)柠檬酸盐缓冲剂；以及
(vii)氯化钠。
16.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物包含：
(i)0.1mg/mL至2.5mg/mL的恩塞芬汀颗粒，任选0.5mg/mL至2.5mg/mL的恩塞芬汀颗粒；
(ii)0.01mg/mL至2.0mg/mL的格隆溴铵；
(iii)水；
(iv)0.1mg/mL至1.0mg/mL的聚山梨醇酯20；
(v)任选地0.01mg/mL至0.1mg/mL的失水山梨醇单月桂酸酯；
(vi)5.0mg/mL至15.0mg/mL的柠檬酸；
(vii)10.0mg/mL至20.0mg/mL的柠檬酸三钠；以及
(viii)5.0mg/mL至15.0mg/mL的氯化钠。
17.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，当储存在25℃的温度和60％的相对湿度时，对于恩塞芬汀和格隆铵的化学降解，所述液体药物组合物稳定至少1个月。
18.如任一前述权利要求所述的液体药物组合物，所述液体药物组合物适合于通过雾化器给药。
19.雾化器，其包含任一前述权利要求所述的液体药物组合物。
20.用于治疗人或动物的权利要求1至18中任一权利要求所述的液体药物组合物。
21.用于治疗或预防选自以下疾病或疾病状态的权利要求1至18中任一权利要求所述的液体药物组合物：慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、过敏性哮喘、枯草热、过敏性鼻炎、支气管炎、肺气肿、支气管扩张、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、类固醇抵抗型哮喘、严重哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、肺纤维化(lung fibrosis)、肺部纤维化(pulmonary fibrosis)、间质性肺病、皮肤病、特应性皮炎、牛皮癣、眼部炎症、脑缺血、炎症性疾病和自身免疫性疾病。
22.如权利要求21所述的液体药物组合物，其中所述疾病或疾病状态是慢性阻塞性肺病(COPD)。
23.治疗或预防个体中权利要求21或22所定义的疾病或疾病状态的方法，所述方法包括向需要所述方法的个体给予有效量的权利要求1至18中任一权利要求所述的液体药物组合物。
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