ES2967259T3 - Detección y tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a MK-0677 para su uso en un método para tratar la deficiencia de la hormona del crecimiento (GH) (GHD) en niños, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de MK-0677 a un niño que se sabe que tiene baja estatura y potencial de crecimiento equivalente en comparación con rhGH, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es 0,1-2,0 mg/kg/d y un niño tiene un potencial de crecimiento equivalente en comparación con rhGH cuando el niño tiene (i.) un pico de GH sérica >5 μg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y (ii.) un IGF-I sérico inicial de >30 ng/ml. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Detección y tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento
Campo de la invención
La presente invención se refiere a MK-0677 para su uso en un método para detectar la deficiencia de la hormona del crecimiento (GH) (GHD) en pacientes. La presente invención se refiere, además, a MK-0677 para su uso en un método para tratar la deficiencia de la hormona del crecimiento (GH) (GHD) en niños con un eje hipotalámicopituitario de GH funcional.
Antecedentes de la invención
La hormona del crecimiento (GH) es una hormona anabólica de la hipófisis anterior, que estimula la proliferación y diferenciación celular a través de la acción sinérgica de la GH y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). La biosíntesis y secreción de GH in vivo se regula por el equilibrio entre la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) y la somatostatina (SST). La secreción de GH está sujeta, además, a mecanismos de control de retroalimentación tanto en el hipotálamo como en la hipófisis. La secreción de GH es fundamental para el crecimiento esquelético normal durante la infancia, y la secreción máxima se produce durante la pubertad. La secreción deficiente de GH en los niños produce baja estatura, retraso en la velocidad de crecimiento y retraso en la maduración ósea.
Un subconjunto del 3 % de los niños con baja estatura tienen deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD), con una prevalencia de aproximadamente 1 niño por cada 3700 a 4000. Actualmente el diagnóstico de deficiencia de GH (GHD) se realiza en los niños primero basado en su lento crecimiento y baja estatura, y retraso en la edad ósea. El diagnóstico se confirma después mediante la realización de una prueba de estimulación de la secreción de GH. Estas pruebas estándar de estimulación incluyen hipoglucemia inducida por insulina, infusión de arginina, administración de glucagón por vía subcutánea o administración oral de levodopa o clonidina. Aunque la hipoglucemia inducida por insulina se considera la más confiable, requiere que el niño sea supervisado por un médico durante las dos horas que dura la prueba; adicionalmente, se han producido efectos adversos que incluyen dos muertes informadas durante la hipoglucemia inducida por insulina.
Por estas razones, los endocrinólogos pediátricos no usan la hipoglucemia inducida por insulina y sí se usan otras pruebas. La prueba de glucagón es probablemente la más fiable pero, para mejorar aún más la fiabilidad, usualmente se realizan dos pruebas. Recientemente se han usado agonistas del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R) y tienen la ventaja de ser fiables, pero la respuesta máxima de GH que define la deficiencia de GH está deficientemente caracterizada. Sería beneficioso desarrollar una prueba de GHD que sea más fácil de usar, más segura y/o más fiable que las pruebas actuales.
El mesilato de ibutamoren (MK-0677) se desarrolló en Merck Research Laboratories (Merck) como un secretagogo específico activo por vía oral de la hormona del crecimiento. Merck llevó a cabo un estudio de fase IIb en niños con grados variables de baja estatura y deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) en 1996-98. Trataron a los niños con placebo o con el agonista del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento MK-0677 o con rhGH (hormona del crecimiento recombinante). MK-0677 imita el efecto del ahora reconocido ligando natural para el receptor secretagogo de la hormona del crecimiento, que es la hormona grelina. El objetivo fue determinar si la terapia oral con MK0677 aceleraría eficazmente el crecimiento en niños con baja estatura. Además de esto, el documento US 2007/0037861 A1 describe el tratamiento de trastornos del crecimiento en jóvenes, mediante el uso de al menos un regulador de ácidos grasos libres en combinación con la hormona del crecimiento, tal como por ejemplo MK-0677. Además, Coder y otros (documento Pharmacology and Therapeutics, 2001, 70(1), 91-98) describen a MK-0677 como un secretagogo no peptídico activo por vía oral de la hormona del crecimiento. Además, se ha descrito en el documento WO 94/00759 A1, un método de medición del efecto de un compuesto liberador de la hormona del crecimiento y GHRP-6, en los niveles sanguíneos de la hormona del crecimiento en un niño de corta estatura.
En el estudio de fase IIb, se trataron 24 niños con 0,8 mg/kg/d de MK-0677. Estos niños tenían una tasa de crecimiento inicial de 3,4 ± 1,7 cm/año (centímetro/año), que aumentó a 6,8 ± 2,0 cm/año a los 6 meses con un cambio significativo en la tasa de crecimiento de 3,4 ± 2,1 cm/año. Esto puede expresarse además como una desviación estándar (SD) de la velocidad de crecimiento (o desviaciones estándar, también SD) al inicio de 0,4 ± 2,1 y 3,5 ± 2,0 a los 6 meses. Por el contrario, un grupo de 22 niños tratados con placebo tuvo una tasa de crecimiento inicial de 4,2 ± 1,8 cm/año y 4,6 ± 1,4 cm/año a los 6 meses, con un cambio estadísticamente insignificante en la tasa de crecimiento de 0,4 ± 2,3 cm/año. El cambio en la SD de la velocidad de crecimiento para la edad cronológica fue de 0,4 ± 2,1 para el placebo, y de 3,5 ± 2,0 para el tratamiento con MK-0677 después de 6 meses a una dosis de 0,8 mg/kg/d. Veinte de los 22 niños tratados con placebo se trataron después con un tratamiento estándar con hormona del crecimiento (GH) (inyección subcutánea diaria de rhGH, 0,043 mg/kg/día). Estos mostraron un aumento en su puntuación de SD de la velocidad de crecimiento para la edad cronológica de 0,3 ± 2,2 al inicio (es decir, 6 meses de tratamiento con placebo) a 7,6 ± 5,6. Dado que el aumento en la SD de la velocidad de crecimiento fue dos veces mayor para el tratamiento con GH que para el tratamiento con MK-0677, el proyecto se suspendió porque MK-0677 se consideró menos efectivo y no competitivo con la terapia estándar con GH.
La GHD que conduce a una estatura baja en niños (-2 SD de la altura para la edad cronológica) es un trastorno que se encuentra en todo el mundo. El tratamiento de los niños con deficiencia de hormona del crecimiento y baja estatura subsiste, típicamente, muchos años desde el diagnóstico en la infancia hasta que alcanzan la altura final. Los resultados obtenidos de la evaluación de 6 meses del tratamiento en niños recién diagnosticados pueden ser muy variables debido a las diferencias en la etiología subyacente de la deficiencia de GH y a los patrones y tasas de crecimiento recuperador al inicio del tratamiento. Típicamente, es necesario un tratamiento durante 1 año o más para establecer una nueva trayectoria de crecimiento durante el tratamiento. En lo sucesivo, a menudo se requiere tratamiento durante 10 años o más, para alcanzar una altura adulta óptima en estos niños. Los niños con GHD se tratan, usualmente, con inyecciones subcutáneas diarias de GH, que pueden ser dolorosas, incómodas y causar aflicción en algunos niños, especialmente en los más pequeños. Sería beneficioso en términos de facilidad de tratamiento, conveniencia para el paciente y adherencia a largo plazo desarrollar terapias sin inyecciones, por ejemplo, un tratamiento oral una vez al día, si pudiera demostrarse que dichas terapias tienen una eficacia similar a la GH en algunos grupos de pacientes con GHD.
Resumen de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones anexas. En la presente descripción se describe un método nuevo de prueba para la GHD.
La presente invención se refiere a MK-0677 para su uso en un método para tratar la deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) en niños, en donde se administra una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño que se conoce que tiene baja estatura y potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH, en donde un niño tiene un potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH cuando el niño tiene (i.) un máximo de GH en suero > 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y (ii.) un IGF-1 inicial en suero de > 30 ng/ml. En un aspecto, el método comprende tratar la GHD en niños con potencial de crecimiento equivalente comparado con el tratamiento con rhGH.
En la presente descripción se describe un método nuevo para probar e identificar pacientes para el potencial de secreción de GH adecuado.
Se describe, además, un método nuevo para probar e identificar pacientes con un potencial de crecimiento equivalente comparado con el tratamiento con rhGH.
Estos y otros aspectos, que resultarán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se lograron gracias al descubrimiento de los inventores de que MK-0677 puede usarse para realizar pruebas de GHD, así como también, para tratar determinadas subpoblaciones de niños con GHD.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra la velocidad de crecimiento después del tratamiento con GH (inyecciones sc de 0,3 mg/kg/semana; -0,043 mg/kg/día) (N=20) y con MK-0677 (0,8 mg/kg/día) una vez al día (N=24) durante 6 meses para los pacientes. La respuesta a rhGH en el grupo general de pacientes es superior a MK-0677.
La Figura 2 compara el IGF-1 inicial con la respuesta aguda de GH a MK-0677. Se observa una estrecha correlación entre el IGF-1 inicial y la respuesta aguda de GH a MK-0677 (R2= 0,7186). No se muestra una correlación débil observada entre el IGF-1 inicial y la respuesta aguda de GH para las pruebas diagnósticas estándar de provocación (R2= 0,3316).
Las Figuras 3A y 3B muestran la velocidad de crecimiento obtenida para pacientes con bajo potencial de crecimiento (BAJO) (definido más abajo) y potencial de crecimiento equivalente en respuesta a 0,8 mg/k/día de MK-0677 comparado con pacientes con rhGH (EQUIVALENTE) que recibieron GH o MK- 0677, respectivamente. La Figura 3A y la Figura 3B muestran que la velocidad de crecimiento después del tratamiento con MK-0677 durante 6 meses es igual al tratamiento con GH en el grupo EQUIVALENTE de pacientes.
Las Figuras 4A y 4B comparan la respuesta a GH y MK-0677 en todos los pacientes (Figura 4A) y en pacientes de EQUIVALENTE (Figura 4B). La respuesta a GH en el grupo general de pacientes es superior a MK-0677. Por el contrario, la respuesta a MK-0677 es igual que con GH en el grupo EQUIVALENTE de pacientes.
Las Figuras 5A y 5B comparan la respuesta a GH y MK-0677 en los pacientes de BAJO y EQUIVALENTE. Los pacientes de BAJO son extremadamente sensibles a la GH. Los pacientes de EQUIVALENTE tienen una respuesta menor a la GH. Los pacientes de potencial de crecimiento BAJO muestran una respuesta de crecimiento inadecuada a MK-0677. Por el contrario, los pacientes con potencial de crecimiento EQUIVALENTE muestran una respuesta de crecimiento a MK-0677 que no difiere significativamente de la de GH (P=0,125). Descripción detallada de aspectos preferidos
En un aspecto de la presente invención, se ha desarrollado una prueba nueva con dos objetivos:
(i.) Proporcionar una prueba simple, confiable y fácil de realizar para establecer la GHD que pueda realizar un profesional de enfermería en lugar de requerir un médico; y,
(ii.) Identificar a los niños con GHD que tendrán un aumento equivalente en la velocidad de crecimiento con la terapia oral de MK-0677 una vez al día, como lo harían con las inyecciones diarias subcutáneas (sc) de GH recombinante (rhGH).
En el estudio de fase IIb de MK-0677 descrito anteriormente, Merck agrupó juntos a todos los niños con GHD. Sin embargo, el análisis de las características mostró que estos pacientes exhibieron una amplia variación en la gravedad de la GHD y en las velocidades de crecimiento. Cuando se volvieron a analizar estos datos al tener en cuenta la gravedad de la GHD y su capacidad para responder con una respuesta de GH a un reto con MK-0677, descubrimos que las respuestas de crecimiento de una subpoblación de niños al tratamiento oral con MK-0677 fueron sorprendentemente similares a sus respuestas a las inyecciones de GH (es decir, rhGH). Los niños que tenían una deficiencia grave de GH identificada por su incapacidad para aumentar su máximo de GH a > 5 pg/l y/o que tenían un IGF-1 inicial de < 30 pg/l, tuvieron un aumento en la velocidad de crecimiento en respuesta a la terapia con GH exógena; mientras que los tratados con MK-0677 fueron menos reactivos. Sin embargo, los niños en el grupo de potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH (respuesta aguda máxima de GH de > 5 pg/l a una dosis única de MK-0677 y un IGF-1 inicial en suero de > 30 pg/l) (grupo de pacientes EQUIVALENTE) respondieron con una respuesta de crecimiento equivalente a las inyecciones exógenas de GH y a una dosis oral diaria de MK-0677. Al evitar las inyecciones, la administración oral una vez al día de MK-0677 tendría muchas ventajas como método de tratamiento comparado con las inyecciones de GH, y permitiría una adherencia mucho más fácil y mayor del paciente. Dado que la adherencia es un componente crítico de cualquier tratamiento, la facilidad del tratamiento con MK-0677 frente a GH (oral frente a inyectable) permitiría al médico elegir el tratamiento a largo plazo con MK-0677 oral en lugar de inyecciones de GH, dada una eficacia similar en términos de velocidad de crecimiento.
La deficiencia profunda de GH se asocia con niveles bajos de IGF-1 en suero. El IGF-1 en suero es un biomarcador de la acción de la hormona del crecimiento y el 80 % del IGF-1 circulante en suero se produce en el hígado. Al inicio del estudio, la relación entre el IGF-1 inicial en suero y la respuesta máxima a las pruebas estándar de estimulación (clonidina, insulina, arginina, glucagón y L-Dopa) fue r2 = 0,3, mientras que la relación entre el IGF-1 inicial en suero y la respuesta máxima de GH a MK-0677 fue r2 = 0,7, lo que demuestra que la prueba de MK-0677 es un mejor indicador de la secreción endógena de la hormona del crecimiento que las pruebas estándar. Además, en dependencia del umbral que se use para las pruebas estándar, la respuesta a MK-0677 aumenta. El máximo de GH en suero medido durante la prueba de provocación con MK-0677 (una sola dosis de MK-0677) es robusto. La presencia de un máximo de GH de > 5 pg/l indica que el eje hipotalámico-pituitario de GH puede estimularse mediante MK-0677, lo que caracteriza al paciente como con potencial de secreción de GH. La deficiencia de GH puede estar asociada con una deficiencia profunda, donde el eje hipotalámico-pituitario de la GH está dañado y no responde a la administración de MK-0677. Alternativamente, la disfunción del eje hipotalámico-pituitario de la GH puede hacer que el paciente sea incapaz de secretar suficiente GH para mantener un crecimiento normal. En tales pacientes, la prueba de MK-0677 determinará si son completamente deficientes o si tienen una secreción insuficiente de GH y pueden generar una respuesta de GH que indique que el eje responde a MK-0677.
La presente invención se refiere a MK-0677 para su uso en un método para tratar la deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) en niños, en donde se administra una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño que se conoce que tiene baja estatura y potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH, en donde un niño tiene un potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH cuando el niño tiene (i.) un máximo de GH en suero > 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y (ii.) un IGF-1 inicial en suero de > 30 ng/ml. En otro aspecto, comprende administrar una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño que se conoce que tiene baja estatura y potencial de secreción de GH adecuado. En otro aspecto, se sabe que el niño tiene retraso en el crecimiento.
En otra modalidad, el método comprende administrar una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño que se conoce que tiene baja estatura y potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH. En otro aspecto, se sabe que el niño tiene retraso en el crecimiento.
En otro aspecto, el método comprende:
a. realizar prueba de baja estatura a un niño;
b. realizar prueba para GHD mediante el uso de una prueba teranóstica; y,
c. administrar por vía oral una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño con baja estatura y potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH.
En otro aspecto, el método comprende:
a. realizar prueba para GHD a un niño que se conoce que tiene baja estatura mediante el uso de una prueba teranóstica; y,
b. administrar por vía oral una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño con potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH.
En otro aspecto, la prueba teranóstica, comprende:
(i.) realizar pruebas para la GH máxima en suero > 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y, (ii.) realizar prueba para el IGF-1 inicial en suero de > 30 ng/ml.
En otro aspecto, la prueba teranóstica, comprende además:
(iii.) realizar prueba para GH máxima en suero de <10 pg/l en respuesta a una prueba de provocación estándar. Alternativamente, la prueba es para un nivel máximo de Gh en suero de <7 pg/l con respecto a una prueba estándar de provocación.
En otro aspecto, se trata la GHD pediátrica.
En otro aspecto, los minicomprimidos, que comprenden: MK-0677, se administran por vía oral.
En otro aspecto, el número de minicomprimidos puede ajustarse para permitir una dosificación basada en el peso. En otro aspecto, la administración oral comprende además: la administración con la ayuda de un dispositivo capaz de dispensar al menos un minicomprimido de MK-0677.
En otro aspecto, el dispositivo es capaz, además, de realizar al menos uno de lo siguiente:
a. recordarle a un paciente o cuidador cuándo debe administrarse el medicamento;
b. dispensar la cantidad prescrita de minipíldoras;
c. registrar la fecha y hora en que se dispensan las minipíldoras;
d. conectarse de forma remota con un médico;
e. tener la dosis establecida por un médico o mediante la aprobación del médico; y,
f. ser lo suficientemente seguro como para evitar que un paciente cambie el número de píldoras dispensadas. En otro aspecto, el dispositivo es capaz de: tener la dosis de forma remota (por ejemplo, a través de una conexión inalámbrica o por cable a Internet) establecida por un médico o mediante la aprobación del médico.
En algunos pacientes, específicamente niños, el eje hipotalámico-pituitario de la hormona del crecimiento está intacto y una mayor estimulación aumentará el crecimiento. Por lo tanto, la presente descripción se refiere, además, al tratamiento de indicaciones fuera de las indicaciones estándar de la GHD (por ejemplo, la GHD pediátrica).
En la presente descripción se describe un método nuevo para tratar una indicación pediátrica, que comprende: a. realizar prueba a un niño para la GHD mediante el uso de una prueba teranóstica; y,
b. administrar por vía oral una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño con potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH;
en donde la indicación pediátrica se selecciona de:
(i) bebés nacidos pequeños para su edad gestacional que no recuperan las curvas de crecimiento normales a los 2 años;
(ii) síndrome de Turner;
(iii) deficiencia del gen SHOX;
(iv) síndrome de Noonan;
(v) insuficiencia renal crónica; y,
(vi) talla idiopática baja;
En la presente descripción se describe un método nuevo para tratar la GHD en niños, que comprende:
(i.) realizar prueba a un niño que tiene baja estatura (y opcionalmente retraso en el crecimiento) para determinar si tiene un potencial de secreción de GH adecuado;
(ii.) administrar una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño que se conoce que tiene potencial de secreción de GH adecuado.
En otro aspecto, el método comprende realizar prueba al niño para el potencial de secreción de GH adecuado, que comprende:
(i.) realizar prueba para una GH máxima en suero de <10 pg/l en respuesta a una prueba estándar de provocación; y,
(ii.) realizar prueba para una GH máxima en suero > 5 |jg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677. Estos valores umbral para las pruebas estándar de provocación se basan en directrices actuales comúnmente aceptadas y dependen del uso de ensayos clínicos bien validados. Alternativamente, la prueba es para un nivel máximo de GH en suero de <7 jg/l con respecto a una prueba estándar de provocación.
En otro aspecto, el método comprende
(i.) realizar prueba a un niño que tiene baja estatura (y opcionalmente retraso en el crecimiento) para determinar si tiene un potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH;
(ii.) administrar por vía oral una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño con potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH.
En otro aspecto, el método comprende realizar prueba al niño para determinar un potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH mediante un método, que comprende:
(i.) realizar pruebas para la GH máxima en suero > 5 jg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y, (ii.) realizar prueba para IGF-1 inicial en suero de > 30 jg/l.
Estos valores umbral se basan en directrices actuales comúnmente aceptadas y dependen del uso de ensayos clínicos bien validados.
En otro aspecto, el método comprende además: realizar prueba al niño para determinar si es prepúber y proceder con la administración, si se determina que el niño es prepúber, adicionalmente a los hallazgos mencionados anteriormente.
En otro aspecto, el método comprende además: realizar prueba al niño para determinar si es peripuberal y proceder con la administración si se determina que el niño es peripuberal, adicionalmente a los hallazgos mencionados anteriormente.
En otro aspecto, el método comprende una prueba teranóstica nueva para determinar si un paciente responderá a la terapia con MK-0677, que comprende:
(i.) realizar prueba a un paciente para una GH máxima en suero > 5 jg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y,
(ii.) realizar prueba a un paciente para un IGF-1 inicial en suero de > 30 ng/ml;
en donde un paciente que cumple con (i) y (ii) se considera que responde a la terapia con MK-0677.
En otro aspecto, la prueba para determinar el máximo en suero comprende:
a. administrar una dosis oral única de MK-0677 al paciente; y,
b. realizar la prueba para los niveles en suero de GH alcanzados después de administrar MK-0677, para determinar el nivel máximo de GH en suero del paciente.
En otro aspecto, el método comprende una prueba teranóstica nueva para determinar si un paciente responderá a la terapia con MK-0677, que comprende:
(i.) realizar prueba a un paciente para una GH máxima en suero > 5 jg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677;
en donde un paciente que cumple con (i) se considera que responde a la terapia con MK-0677.
En otro aspecto, el método comprende una prueba teranóstica nueva para diagnosticar la deficiencia de la hormona del crecimiento, que comprende:
(i.) realizar prueba a un paciente para una GH máxima en suero > 5 jg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677;
en donde un paciente que cumple con (i) se considera deficiente en hormona del crecimiento.
En la presente descripción se describe un método nuevo para tratar la insuficiencia de la hormona del crecimiento (GHI) en niños, que comprende: administrar una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño que se conoce que tiene baja estatura y un potencial de secreción de GH adecuado. En otro aspecto, se sabe que el niño tiene retraso en el crecimiento.
En la presente descripción se describe un método nuevo para tratar la insuficiencia de la hormona del crecimiento (GHI) en niños, que comprende: administrar una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño que se conoce que tiene baja estatura y un potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH. En otro aspecto, se sabe que el niño tiene retraso en el crecimiento.
En la presente descripción se describe una prueba teranóstica nueva para diagnosticar GHI, que comprende:
(i.) realizar prueba a un paciente para una GH máxima en suero > 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y,
(ii.) realizar prueba a un paciente para un IGF-1 inicial en suero de > 30 ng/ml;
en donde un paciente que cumple (i) y (ii) se considera que tiene insuficiencia de hormona del crecimiento.
En la presente descripción se describe una prueba teranóstica nueva para diagnosticar GHI, que comprende:
(i.) realizar prueba a un paciente para una GH máxima en suero > 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677;
en donde un paciente que cumple (i) se considera que tiene insuficiencia de hormona del crecimiento.
En la presente descripción se describe un método nuevo para tratar la GHI, que comprende:
(i.) administrar por vía oral minicomprimidos una vez al día, que comprenden: 2 mg de MK-0677;
en donde MK-0677 administrado una vez al día por vía oral en forma de minicomprimidos, es igualmente efectivo comparado con las inyecciones diarias de hormona del crecimiento humana recombinante en el tratamiento de baja estatura en niños con insuficiencia de hormona del crecimiento, quienes se consideran que tienen un potencial de crecimiento equivalente con la terapia de MK-0677 como con rhGH. Estos niños se identifican por el hallazgo de un IGF-1 en suero, previo al tratamiento, de > 30 pg/l y un máximo de hormona del crecimiento en suero de > 5 pg/l después de una dosis única de 0,8 mg/kg de peso corporal de ibutamoren administrada con minicomprimidos que comprende: 2 mg de MK-0677.
La prueba para determinar el potencial de secreción de GH adecuado y/o equivalente es una prueba ambulatoria que identifica una población de niños que responden a la terapia oral con MK-0677, así como también, al tratamiento estándar diario con GH.
En otro aspecto, la presente invención proporciona MK-0677 para su uso en terapia.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una indicación mencionada en la presente descripción.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición nueva que comprende una actuación activa que es MK-0677 para su uso en el tratamiento de una indicación mencionada en la presente descripción.
Paciente se refiere a un paciente humano, ya sea niño o adulto. Los ejemplos incluyen un niño, un niño prepúber, un niño peripuberal y un adulto.
En otro aspecto, se sabe que el niño tiene retraso en el crecimiento.
En otro aspecto, el niño es prepúber.
En otro aspecto, el niño es peripuberal.
Pruebas para GH: los niveles máximos en suero de GH de un sujeto pueden medirse mediante el uso de una prueba de provocación bien conocida.
Prueba de provocación: Las pruebas de provocación se conocen bien e incluyen la prueba de clonidina, la prueba de insulina, la prueba de arginina, la prueba de glucagón y la prueba de levodopa (L-dopa) (ver el ejemplo 4 más abajo). En estas pruebas, el agente de interés se administra al paciente (la dosis típicamente se establece en función del peso) y se extraen suficientes muestras de sangre (por ejemplo, antes de la administración y t=15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración) para determinar la secreción máxima de GH. Las muestras de sangre pueden analizarse para GH mediante el uso de uno de los muchos ensayos de GH bien conocidos (por ejemplo, un ensayo inmunorradiométrico de GH (IRMA)). En la prueba de insulina se mide además la glucosa en sangre.
Prueba para la secreción de GH con MK-0677: Se administra una dosis oral única de MK-0677 a un paciente y se toman suficientes muestras de sangre antes y después de la administración (por ejemplo, 15 minutos antes y t=0, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración) para medir el máximo de secreción de GH. Un ejemplo de la cantidad de MK-0677 administrada es 0,8 mg/kg. En un aspecto, el paciente que se somete a la prueba habrá ayunado durante la noche (abstinencia de toda comida y bebida excepto agua).
Prueba para el nivel de IGF-1 en suero previo al tratamiento: El nivel de IGF-1 en suero previo al tratamiento es el nivel de IGF-1 de un paciente determinado antes del tratamiento con GH exógena o MK-0677.
Niño o niños: masculino o femenino mayor de 4 años.
Adulto: masculino o femenino cuyo crecimiento está completo y tiene epífisis fusionada según rayos X basados en el atlas de Gruelich y Pyle.
Prepuberal: niño que tiene una edad ósea < 8 años para las niñas y < 9 años para los niños. La edad ósea puede determinarse mediante el uso de un método bien conocido, tal como el método de concordancia del atlas de Greulich y Pyle o el sistema de calificación por puntos de Tanner y Whitehouse. Otros ejemplos de edad ósea incluyen < 7 para hembras y < 8 para machos.
Peripuberal: niño que ha comenzado a atravesar la pubertad, lo que se evalúa clínicamente mediante la estadificación de Tanner. La etapa 1 de Tanner es prepuberal y cualquier cosa posterior hasta que se complete la pubertad (etapa 4 de Tanner) se considera peripuberal.
Estatura baja: cuando la estatura de un niño está por debajo del percentil 2,3 (~ -2 SD respecto a la altura por la edad cronológica) para su edad cronológica. Otros ejemplos incluyen estar por debajo del 5to, 4to, 3ro, 2do, y 1er percentil para su edad cronológica.
Retraso del crecimiento o velocidad de crecimiento lenta: una velocidad de crecimiento menor que el 25to percentil por edad y sexo, según se registra durante al menos un período de 6 meses. Otros ejemplos incluyen estar por debajo del 24to, 23 r°, 22do, 21ro, 20mo, 19no, 18vo, 17mo, 16to, 15to, 14to, 13ro, 12do, 11no, 10mo, 9no, 8vo, 7mo, 6to, 5to, 4to, 3ro, 2do, y 1er percentil por edad y sexo, según se registra durante al menos un período de 6 meses.
Potencial de secreción de GH adecuado: se considera que un paciente tiene un potencial de secreción de GH adecuado si el paciente:
(i.) tiene un máximo de GH de < 10 pg/l (o < 7 pg/l) en respuesta a una prueba estándar de provocación; y, (ii.) tiene un máximo de GH en suero > 5 pg/l en respuesta a una dosis única de MK-0677 (por ejemplo, 0,8 mg/kg).
Potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH: se considera que un paciente tiene un potencial de crecimiento equivalente comparado con las inyecciones subcutáneas crónicas de rhGH (potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH) si el paciente:
(i.) tiene un máximo de GH en suero > 5 pg/l en respuesta a una dosis única de MK-0677 (por ejemplo, 0,8 mg/kg); y,
(ii.) tiene un IGF-1 inicial en suero de > 30 pg/l.
Otros ejemplos de GH máxima en suero, en respuesta a una dosis única de MK-0677 incluyen > 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 15; 20; 25; 30; 35; 40; 45; 50; 55; 60; 65; 70; 75; 80; 85; 90; 95; 100; 105; 110; 115; 120 y 125 pg/l. Potencial de secreción de GH bajo: un paciente se clasifica como con un potencial de secreción de GH bajo (o con una deficiencia grave de GH) (BAJO) si muestra un máximo de GH en suero < 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677 (0,8 mg/kg).
En otro aspecto, se administra 0,8 mg/kg/d de MK-0677. Otros ejemplos de la cantidad de MK-0677 administrada incluyen 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,9; 1; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9 y 2,0 mg/kg/d y dosis divididas dentro de este intervalo. Otros ejemplos de la cantidad de MK-0677 administrada incluyen al menos 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9 y 2,0 mg/kg/d y cualquiera de las dosis divididas dentro de este intervalo.
En otro aspecto, en las pruebas descritas en la presente descripción, la dosis oral única de MK-0677 es una dosis oral única de 0,8 mg/kg. Otros ejemplos de la cantidad de MK-0677 administrada para una prueba incluyen 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,9; 1; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9 y 2,0 mg/kg/d y dosis divididas dentro de este intervalo. Otros ejemplos de la cantidad de MK-0677 administrada para una prueba incluyen al menos 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9 y 2,0 mg/kg/d y cualquiera de las dosis divididas dentro de este intervalo.
En otro aspecto, MK-0677 se administra por vía oral en forma de minicomprimido. En un ejemplo, el minicomprimido comprende: 2 mg de MK-0677. En otro ejemplo, el minicomprimido, comprende: de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, a 20 mg de MK-0677. En otro ejemplo, el minicomprimido, consiste esencialmente en: 2 mg de MK-0677. En otro ejemplo, el minicomprimido, consiste esencialmente en: de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, a 20 mg de MK-0677.
El minicomprimido de MK-0677 es un pequeño comprimido que puede dispensarse mecánicamente (por ejemplo, desde un cartucho que contiene una pluralidad de comprimidos). En un aspecto, la dimensión más grande (por ejemplo, altura, ancho o profundidad) del minicomprimido es de aproximadamente 1, 2, 3, 4 a 5 mm. Otros ejemplos incluyen una dimensión más grande de aproximadamente 2, 3 a 4 mm. En otro ejemplo, la dimensión más grande del minicomprimido es de aproximadamente 3 mm.
En otro aspecto, el tratamiento se mantiene por más de 6 meses. Otros ejemplos incluyen tratamiento durante al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 meses. Otros ejemplos incluyen el tratamiento durante al menos 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5 años o hasta que se agote el potencial de crecimiento.
En otro aspecto, el niño a tratar nunca se ha tratado con hormona del crecimiento (sin tratamiento previo).
En otro aspecto, el niño a tratar puede haber recibido tratamiento previo con GH que se interrumpió, siempre que el niño cumpla con los criterios de potencial de secreción de GH adecuado como se verificó anteriormente.
En otro ejemplo, si se demuestra que el niño tiene deficiencia de GH cuando se completa el crecimiento, puede continuarse el tratamiento con MK-0677 para mantener la secreción normal de GH hasta la edad adulta.
En otro aspecto, el nivel de GH después de una dosis oral aguda de 0,8 mg/kg de MK-0677 es > 5 pg/ml en un radioinmunoensayo realizado por Endocrine Sciences.
Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos de la invención señalados en la presente descripción. Se entiende que todas y cada una de las modalidades de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir modalidades adicionales. Debe entenderse además que se pretende que cada elemento individual de las modalidades se tome individualmente como su propia modalidad independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad está destinado a combinarse con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier modalidad para describir una modalidad adicional.
En un aspecto, la invención se refiere a MK-0677 para su uso en un método para tratar la deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) en niños, que comprende: administrar una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño que se conoce que tiene baja estatura y potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH. En una modalidad de este aspecto, se administra una única dosis oral de 0,8 mg/kg/d de MK-0677. En una modalidad, los minicomprimidos comprenden: MK-0677, se administran por vía oral. En una modalidad, el minicomprimido comprende: 2 mg de MK-0677. En una modalidad, se trata la GHD pediátrica. En una modalidad, la administración oral comprende además: administrar con la ayuda de un dispositivo capaz de dispensar al menos un minicomprimido de MK-0677.
En un aspecto, la invención se refiere a MK-0677 para su uso en un método para tratar la GHD en niños, que comprende:
a. realizar prueba a un niño que se conoce que tiene baja estatura por GHD mediante el uso de una prueba teranóstica; b. administrar por vía oral una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño con baja estatura y potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH. En una modalidad, se administra una dosis oral única de 0,8 mg/kg/d de MK-0677. En una modalidad, los minicomprimidos comprenden: MK-0677, se administran por vía oral. En una modalidad, el minicomprimido comprende: 2 mg de MK-0677. En una modalidad, la administración oral comprende además: administrar con la ayuda de un dispositivo capaz de dispensar al menos un minicomprimido de MK-0677. En una modalidad, el método de la reivindicación 7, en donde se trata la GHD pediátrica. En una modalidad, la prueba teranóstica comprende: i. realizar prueba de un máximo de GH en suero > 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y, ii. realizar prueba de IGF-1 inicial en suero de > 30 ng/ml. En una modalidad, se administra una dosis oral única de 0,8 mg/kg/d de MK-0677 en la etapa (i).
En un aspecto, la presente descripción se refiere a una prueba teranóstica que comprende: i. realizar prueba de un máximo de GH en suero > 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y, ii. realizar prueba de IGF-1 inicial en suero de > 30 ng/ml. En una modalidad, la prueba para determinar el máximo en suero comprende: a. administrar una dosis oral única de MK-0677 al paciente; y b. realizar prueba para los niveles de GH en suero alcanzados después de administrar MK-0677 para determinar el nivel máximo de GH en suero del paciente.
Ejemplos
Ejemplo 1
Estudio terapéutico en la deficiencia de GH pediátrica: Se ejecutó un estudio de fase IIb para determinar si MK-0677 podría usarse o no para tratar la GHD pediátrica. MK-0677 se comparó con inyecciones de placebo y rhGH de acuerdo con el siguiente protocolo. La edad ósea se determinó mediante el uso del método de concordancia del atlas de Greulich y Pyle.
Protocolo: 6 meses de solución de formulación de sacarosa oral una vez al día.
Placebo n=22
A los 6 meses cambió para rhGH n=20
MK-0677 (0,4 mg/kg/d) n=22
MK-0677 (0,8 mg/kg/d) n=24
T l 1: R l l MK- 77 n l l i n n r l niñ n HD.
Tabla 2: Caracterización de pacientes basada en la secreción de hormona del crecimiento en respuesta a una dosis a uda de MK-067708 m /k /día^
Máximo de GH con MK-0677: el máximo de hormona del crecimiento con MK-0677 se determina mediante administración de una dosis única de MK-0677 (0,8 mg/kg) y después se mide el máximo de GH resultante de la dosis de MK-0677.
Potencial bajo: potencial de secreción de GH bajo (excluido de la presente invención).
Potencial alto: potencial de secreción de GH adecuado (incluido en la presente invención).
Prueba de prov.: prueba de provocación.
IGF-1 inicial (factor de crecimiento similar a la insulina): Puede determinarse mediante medición en suero, por ejemplo, mediante inmunoensayo o por cromatografía líquida acoplada a espectroscopia de masas.
La tabla 3A muestra las características iniciales de los pacientes con bajo potencial de secreción de GH (máximo de GH con MK-0677 < 5 pg/l) que se trataron con MK-0677 (0,8 mg/kg/d) o placebo/rhGH 0,3 mg/kg/semana (5 de los 24 niños que recibieron placebo durante 6 meses y después cambiaron a rhGH tenían un potencial de secreción de GH bajo). Los pacientes tratados con MK-0677 (0,8 mg/kg/día) tuvieron más retraso en el crecimiento que el grupo tratado con placebo/GH, basado en la SD de la velocidad de crecimiento para CA. Sin embargo, cuando se corrigieron según la edad ósea, fueron similares.
Tabla 3A: Datos iniciales sobre niños con bajo potencial de secreción de GH (máximo de GH a MK-0677 < 5 pg/l) ___________ tratados subsecuentemente con^ MK-0677 o placebo seguido de rhGH __________
- p
La tabla 3B muestra que para pacientes con bajo potencial de secreción de GH, la respuesta a las inyecciones de GH es superior que la respuesta a MK-0677 administrado por vía oral.
T l B: R MK- 77 fr n H r i n n n i l r i n H
La tabla 4A muestra las características iniciales de los pacientes con potencial de secreción de GH adecuado (máximo de GH con MK-0677 > 5 pg/l) que se trataron con MK-0677 (0,8 mg/kg/d) o placebo/rhGH 0,3 mg/kg/semana (15 de los 24 niños que recibieron placebo durante 6 meses y después cambiaron a rhGH tenían un potencial de secreción de GH adecuado).
Tabla 4A: Datos iniciales sobre niños con potencial de secreción de GH adecuado (máximo de GH a MK-0677 > 5 l r n m n n MK- 77 l i rh H.
La tabla 4B muestra que para los pacientes con un potencial de secreción de GH adecuado, la respuesta a MK-0677, aunque menor frente a las inyecciones de GH, es comparable con la GH y no fue estadísticamente diferente. Esto demuestra que MK-0677 es una terapia efectiva que promueve el crecimiento en aquellos pacientes con GHD con un potencial de secreción de GH adecuado.
Tabla 4B: Respuesta de crecimiento con MK-0677 frente a GH para pacientes con potencial de secreción de GH adecuado
La tabla 5A muestra las características iniciales de los pacientes con bajo potencial de crecimiento (máximo de GH con MK-0677 < 5 pg/l) que se trataron con MK-0677 (0,8 mg/kg/d) o con placebo/rhGH 0,3 mg/kg/semana (9 de los 24 niños que recibieron placebo durante 6 meses y después cambiaron a rhGH tenían un potencial de crecimiento bajo).
Tabla5A:Incremento de la respuesta a GH frente a MK-0677 en niños con bajo potencial de crecimiento (ver Fi uras 5A 5B
La tabla 5B muestra las características iniciales de los pacientes con alto potencial de crecimiento (máximo de GH con MK-0677 < 5 jg/l) que se trataron con MK-0677 (0,8 mg/kg/d) o con placebo/rhGH 0,3 mg/kg/semana (11 de los 24 niños que recibieron placebo durante 6 meses y después cambiaron a rhGH tenían un potencial de crecimiento alto).
Tabla 5B: Respuesta de crecimiento similar con GH y MK-0677 en niños con potencial de crecimiento equivalente v r Fi r A B
Las tablas 6A-6E muestran la velocidad de crecimiento para niños con potencial de crecimiento EQUIVALENTE tratados con 0,8 mg/kg/día por vía oral o 0,4 mg/kg/día de MK-0677 por vía oral comparado con rhGH (0,3 mg/kg/semana; ~42 jg/kg/inyección sc diaria). Los pacientes con BAJO potencial de crecimiento son aquellos que no satisfacen el potencial de crecimiento equivalente comparado con la prueba de rhGH (EQUIVALENTE) descrita anteriormente. Los valores son medios (SD).
Tabla 6A: Velocidad de crecimiento BAJA y EQUIVALENTE combinadas, MK de 6 meses 0,8 mg/kg/día frente a GH ____________________ de 6 meses (0,3 mg/kg/semana)_________ __________
MK-6770,8 mg/kg (N=24) GH (N=20) Valor de p
Velocidad de crecimiento 6,9 (1,9) 11,1 (4,0) <,0001 Tabla 6B: Velocidad de crecimiento BAJA y EQUIVALENTE combinadas, MK de 6 meses 0,8 mg/kg/día frente a Placebo de 6 meses
Tabla 6C: Velocidad de crecimiento BAJA y EQUIVALENTE combinadas, MK de 6 meses 0,4 mg/kg/día frente a Placebo de 6 meses
Tabla 6D: Velocidad de crecimiento BAJA y EQUIVALENTE combinadas, MK de 6 meses 0,4 mg/kg/día frente a MK ____________________________ de 6 meses 0,8 mg/kg/día__________________ __________
MK-6770,4 mg/kg (N=22) MK-6770,8 mg/kg (N=24) Valor de p Velocidad de crecimiento 6,0 (1,9) 6,9 (1,9) 0,1325 Tabla 6E: Velocidad de crecimiento BAJA y EQUIVALENTE combinadas, Prueba T pareada para placebo de 6 meses frent ^ meses más).
Las tablas 7A-7C comparan la velocidad de crecimiento para pacientes de bajo potencial de crecimiento (BAJO) con potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH (EQUIVALENTE). Los valores son medios (SD).
Tabla 7B: Velocidad de crecimiento EQUIVALENTE frente a BAJA MK de 6 meses 08 m /kg/día
Tabla 7C: Velocidad de crecimiento EQUIVALENTE frente a BAJA rhGH de 6 meses
Tener en cuenta que con MK-0677 la velocidad de crecimiento en el grupo BAJA es menor que con el grupo EQUIVALENTE. En contraste, la velocidad de crecimiento con GH es mayor en el grupo BAJO que en el grupo EQUIVALENTE (ver Figuras 5A y 5B). Esto se explica por una mayor sensibilidad al reemplazo de<G h>en niños con deficiencia grave de GH que en los niños tratados con rhGH. En los niños tratados con 0,8 mg/kg/día por vía oral de MK-0677, los niños con BAJO potencial de crecimiento no pueden secretar suficiente GH endógena para mantener la misma velocidad de crecimiento comparado con las inyecciones exógenas de rhGH, mientras que en los pacientes con potencial de crecimiento EQUIVALENTE pueden secretar suficiente GH endógena para producir la misma respuesta de crecimiento que las inyecciones diarias de rhGH exógena.
Ejemplo 2
Dosis de MK-0677 para niños con deficiencia de hormona del crecimiento
Ejemplo 3
Identificación de los niños deficientes de la hormona del crecimiento que tendrán un aumento equivalente en la velocidad de crecimiento con la terapia oral de MK-0677 una vez al día, como lo harían con las inyecciones diarias subcutáneas de la recombinante.
IGF-1 inicial en suero frente a la respuesta máxima a MK-0677 (0,8 mg/kg) por vía oral:
Para cada punto de corte de IGF1 (30 a 100 por 10) usado para definir la "verdad", en la tabla más abajo, el área bajo la curva ROC y los puntos de corte para las respuestas a la prueba teranóstica con MK-0677 (0,8 mg/kg por vía oral) en cada uno de los criterios.
(i.) La distancia desde cada punto de la curva ROC hasta la esquina superior izquierda del área de trazado (sensibilidad = 1 y 1-especificidad = 0). El punto de corte es el valor asociado a la distancia mínima desde la curva hasta este punto.
(ii.) El segundo da igual peso a la sensibilidad y la especificidad y calcula la diferencia absoluta entre las dos. El punto de corte es el valor asociado a la diferencia mínima entre sensibilidad y especificidad.
(iii.) El tercero calculó la distancia desde la línea diagonal no informativa en una curva hasta cada punto. El punto de corte es el valor que maximiza esta distancia. Esta es la estadística de Youden.
El orden de clasificación del IGF1 y el máximo de GH estimulados por MK-0677 son muy similares, con una correlación de Spearman de 0,82.
Resultados de la prueba de estimulación estándar y resultados de la prueba teranóstica con MK-0677 (0,8 g/kg) en niños con deficiencia de la hormona del crecimiento:
3 criterios diferentes para determinar el mejor punto de corte de cada curva ROC
(i.) La distancia desde cada punto de la curva ROC hasta la esquina superior izquierda del área de trazado (sensibilidad = 1 y 1-especificidad = 0). El punto de corte es el valor asociado a la distancia mínima desde la curva hasta este punto.
(ii.) El segundo da igual peso a la sensibilidad y la especificidad y calcula la diferencia absoluta entre las dos. El punto de corte es el valor asociado a la diferencia mínima entre sensibilidad y especificidad.
(iii.) El tercero calculó la distancia desde la línea diagonal no informativa en una curva hasta cada punto. El punto de corte es el valor que maximiza esta distancia. Esta es la estadística de Youden.
Punto de corte de GH de 3 pg/l, uso de un punto de corte para MK-0677 de 7 pg/l
Punto de corte de GH de 4 pg/l, uso de un punto de corte para MK-0677 de 12 pg/l
Punto de corte de GH de 5 o 6 pg/l, uso de un punto de corte para MK-0677 de 17 pg/l
Punto de corte de GH de 7 u 8 pg/l, uso de un punto de corte para MK-0677 de 35 pg/l
Puede realizarse la siguiente segregación de pacientes basado en los datos anteriores.
(i.) Potencial de crecimiento bajo: Cuando los niños con deficiencia de hormona del crecimiento se separaron según su IGF-1 inicial en suero de < 30 |jg/l y/o su respuesta a la prueba teranóstica con una GH en suero de < 5 |jg/l a una dosis oral única de 0,8 mg/kg de MK-0677, se consideró que tenían un potencial de crecimiento bajo para MK-0677 pero un potencial de crecimiento alto para la hormona del crecimiento humana recombinante. (ii.) Potencial de Crecimiento Equivalente: Sin embargo, si su IGF-1 inicial en suero fue > 30 jg/l y su GH máxima en suero de > 5 jg/l con una dosis oral única de 0,8 mg/kg de MK-0677, se consideran que tienen un potencial de crecimiento equivalente (EQUIVALENTE) respecto a MK-0677 oral (0,8 mg/kg/día) como a inyecciones sc de hormona del crecimiento humana recombinante diariamente.
Ejemplo 4
Prueba teranóstica MK-0677:
Los sujetos se presentarán en la clínica por la mañana después de un ayuno nocturno de todos los alimentos y bebidas, excepto agua. Se insertará un catéter aproximadamente 1 hora antes de la administración de MK 0677. Se tomarán dos medidas iniciales a t = -15 minutos y t = 0 minutos (momento en el que al sujeto se le administra la dosis). Los sujetos recibirán una dosis de 0,8 mg/kg de MK-0677 en comprimidos de 2 mg para tomar por vía oral. Subsecuentemente se tomarán muestras de sangre en t = 30, 60, 90, 120 minutos. Adicionalmente, en t = -15 y 120 minutos, se extraerán muestras para un panel de química del suero. Al finalizar la prueba, se retirará el catéter. Todas las muestras de sangre serán analizadas para GH, prolactina y cortisol en un laboratorio clínico central. No hay datos disponibles sobre la combinación de una prueba de respuesta a MK-0677 con una prueba de provocación de GH estándar. Por este motivo, la prueba de provocación de MK-0677 debe separarse de otras pruebas de provocación al menos 3 días.
Pruebas de provocación estándar de la hormona del crecimiento
Adicionalmente a la prueba teranóstica de MK-0677, el paciente debe someterse además a una prueba de provocación de GH. Estas pruebas incluyen las bien conocidas prueba de clonidina, prueba de insulina, prueba de arginina, prueba de glucagón y la prueba de levodopa (L-dopa). Se proporcionan más abajo ejemplos de protocolos de ensayo para estas pruebas.
Prueba de clonidina
Se insertará un catéter al menos 1 hora antes de la administración de clonidina. Deben obtenerse dos muestras de sangre iniciales, una en t = -15 minutos y otra inmediatamente antes de la dosis de clonidina. La clonidina se administrará al paciente por vía oral en forma de comprimido. Los pacientes que pesen entre 20 y 35 kilogramos recibirán una dosis de 100 microgramos. Los pacientes que pesen más de 35 kilogramos recibirán una dosis de 200 microgramos. Se tomarán muestras de sangre subsecuentes en t = 30, 60, 90 y 120 minutos. Se controlará la presión arterial después de cada muestra de sangre.
Los riesgos asociados con las pruebas de clonidina incluyen posibles efectos secundarios de hipotensión y somnolencia.
Prueba de insulina
Debe insertarse un catéter al menos 1 hora antes de la administración de insulina. Deben obtenerse dos muestras de sangre iniciales, una en t = -15 minutos y otra inmediatamente antes de la dosis de insulina. Se inyectará una décima unidad de kilogramos de insulina. Las muestras de sangre deben tomarse en t = 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos.
La prueba de insulina solo se considerará exitosa si el nivel de azúcar en sangre disminuye al menos a la mitad de su valor en ayunas. Los posibles riesgos de esta prueba incluyen palpitaciones, temblores, hipoglucemia grave, convulsiones y, en algunos casos, la muerte. Deben prepararse glucosa y glucagón y estar disponibles para inyección en caso de una emergencia. Un médico experimentado debe estar junto a la cama durante la prueba para controlar los efectos secundarios. Al finalizar la prueba, se le debe dar comida al paciente inmediatamente.
Prueba de arginina
Debe insertarse un catéter y una vía intravenosa 1 hora antes de la administración de arginina. Deben tomarse dos muestras de sangre iniciales, una en t = -15 minutos y otra justo antes de la inyección de arginina. La arginina debe administrarse en una dosis de 0,5 g/kg, con una dosis máxima que no debe exceder los 30 g. La inyección intravenosa de arginina debe administrarse continuamente durante los primeros 30 minutos de la prueba. Las muestras de sangre subsecuentes deben extraerse en t = 30, 60, 90 y 120 minutos.
No existen riesgos graves asociados con esta prueba. Los posibles efectos secundarios incluyen enrojecimiento, náuseas, vómitos, entumecimiento, dolores de cabeza e irritación venosa local.
Prueba de glucagón
Debe insertarse un catéter al menos 1 hora antes de la administración de glucagón. Deben extraerse muestras de sangre iniciales en t = -15 minutos e inmediatamente antes de la inyección. El glucagón se administrará mediante inyección intramuscular en una dosis de 1 ml a pacientes que pesen entre 10 y 35 kilogramos. Las muestras de sangre subsecuentes deben extraerse en t = 30, 60, 90, 120 y 150 minutos.
No existen riesgos graves asociados con esta prueba. En algunos pacientes pueden producirse náuseas y vómitos. Prueba de levodopa (L-dopa)
Se insertará un catéter al menos 1 hora antes de la administración de L-dopa. Deben extraerse muestras de sangre en t = -30 y -15 minutos e inmediatamente antes de la dosificación. Se administrarán doscientos cincuenta miligramos de L-dopa en forma de comprimido a pacientes que pesen entre 15 y 30 kilogramos y 500 miligramos de L-dopa por vía oral en forma de tableta a pacientes que pesen más de 30 kilogramos. Se extraerán muestras de sangre subsecuentes en t = 30, 60, 90 y 120 minutos.
No existen riesgos graves asociados con esta prueba. Los posibles efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos y dolores de cabeza.
Muchas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto debe entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede ponerse en práctica de otra manera que como se describe específicamente en la presente descripción.
Claims (20)
1. MK-0677 para su uso en un método para tratar la deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) en niños, que comprende: en donde se administra una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño que se conoce que tiene baja estatura y potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH, en donde un niño tiene un potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH cuando el niño tiene:
(i.) un máximo en suero de GH > 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y,
(ii.) un IGF-1 inicial en suero de > 30 ng/ml.
2. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se administra una dosis oral única de 0,8 mg/kg/d de MK-0677.
3. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde MK-0677 se administra por vía oral a través de al menos un minicomprimido, que comprende: MK-0677.
4. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el minicomprimido comprende: 2 mg de MK-0677.
5. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la GHD es GHD pediátrica.
6. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde MK-0677 se administra por vía oral y administrar por vía oral comprende además: administrar con la ayuda de un dispositivo capaz de dispensar al menos un minicomprimido de MK-0677.
7. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad con eficacia terapéutica es 0,1-2,0 mg/kg/d.
8. MK-0677 para uso en un método para tratar la GHD en niños de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento comprende:
a) realizar prueba para GHD a un niño que se conoce que tiene baja estatura mediante el uso de una prueba teranóstica; y,
b) administrar por vía oral una cantidad con eficacia terapéutica de MK-0677 a un niño con baja estatura y potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH;
en donde un niño tiene un potencial de crecimiento equivalente comparado con rhGH cuando el niño tiene: (i.) un máximo en suero de GH > 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y,
(ii.) un IGF-1 inicial en suero de > 30 ng/ml.
9. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde se administra una dosis oral única de 0,8 mg/kg/d de MK-0677.
10. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde MK-0677 se administra por vía oral a través de al menos un minicomprimido, que comprende: MK-0677.
11. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el minicomprimido comprende: 2 mg de MK-0677.
12. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la administración oral comprende además: administrar con la ayuda de un dispositivo capaz de dispensar al menos un minicomprimido de MK-0677.
13. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 en donde la cantidad con eficacia terapéutica es de 0,1 2,0 mg/kg/d.
14. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la GHD es GHD pediátrica.
15. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la prueba teranóstica comprende:
(i.) realizar prueba para una GH máxima en suero > 5 pg/l en respuesta a una dosis oral única de MK-0677; y,
(ii.) realizar prueba para el IGF-1 inicial en suero de > 30 ng/ml.
16. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde en la etapa (i) se administra una dosis oral única de 0,8 mg/kg/d de MK-0677.
17. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, en donde la cantidad con eficacia terapéutica es 0,8 mg/kg/d de MK-0677.
18. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, en donde la cantidad con eficacia terapéutica es 1,6 mg/kg/d de MK-0677.
19. MK-0677 para uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 10, en donde el minicomprimido comprende: 4 mg de MK-0677.
20. MK-0677 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, en donde el tratamiento se mantiene durante más de 6 meses, durante al menos 7 meses, o hasta que se agote el potencial de crecimiento.
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