JP2018529766A - 成長ホルモン欠乏症の検出および治療 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)医師を必要とすることなく、看護師が実施することができる、GHDを確立するために簡単で信頼性が高く、容易に実施される試験を提供すること。
(ii)1日1回の経口MK−0677治療に対し、毎日の皮下(sc)組換えGH(rhGH)注射と同等の成長速度増加を生じるGHD小児を特定すること。
注射を避けることにより、MK−0677の1日1回の経口投与は、治療方法が、GH注射と比較して、かなり容易であり、患者のアドヒアランスを大きくすることができるため、多くの利点を有するだろう。アドヒアランスは、どの治療においても重要な要素であるため、GH(注射)に対し、MK−0677(経口)を用いた治療の容易さにより、医師は、身長発育速度という観点で類似の効能を与えるGH注射に優先して、経口MK−0677を用いた長期間の治療を選択することができるだろう。
a.低身長について、小児を試験することと;
b.セラノスティクス試験を用いてGHDについて試験することと;
c.治療有効量のMK−0677を、身長が低く、rhGHと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に経口投与することを含む、新規な方法を提供する。
a.セラノスティクス試験を用い、低身長を有することが知られている小児をGHDについて試験することと;
b.治療有効量のMK−0677を、rhGHと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に経口投与することを含む、方法を提供する。
(i)MK−0677の単回経口用量に応答して、ピーク血清がGH5μg/L以上であることについて試験することと;
(ii)ベースライン血清IGH−Iが30ng/mLより大きいことについて試験することとを含む。
(iii)標準的な誘発試験に応答して、ピーク血清GHが10μg/L未満であることについて試験することをさらに含む。
あるいは、この試験は、標準的な誘発試験に対して、ピーク血清GHレベルが7μg/L未満であることについての試験である。
a.いつ医薬が投与されるべきかを患者または介護者に思い出させること、
b.処方された数のミニ丸薬を分配すること、
c.ミニ丸薬を分配する日付および時間を記録すること、
d.医療従事者と遠隔で接続すること、
e.医療従事者によって設定された投薬量を有するか、または医療従事者の承認を得て設定された投薬量を有すること、
f.患者が分配された丸薬の数を変更するのを防ぐのに十分なほど確実であることのうち、少なくとも1つも可能である。
a.セラノスティクス試験を用い、GHDについて小児を試験することと、
b.rhGHと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に治療有効量のMK−0677を経口投与することとを含み、
小児適応症が、
(i)2歳までに正常な成長曲線に追いつくことができない、妊娠期間に比べて小さな幼児;
(ii)Turner症候群;
(iii)SHOX遺伝子欠損;
(iv)Noonan症候群;
(v)慢性腎不全;および
(vi)特発性低身長から選択される、方法を提供する。
(i)身長が低い(場合により発育遅延である)小児を試験し、十分なGH分泌能を有するか否かを決定することと、
(ii)十分なGH分泌能を有することがわかった場合には、その小児に治療有効量のMK−0677を投与することとを含む、方法を提供する。
(i)標準的な誘発試験に応答して、ピーク血清GHが10μg/L未満であることについて試験することと;
(ii)単回経口用量のMK−0677に応答して、ピーク血清GHが5μg/L以上であることについて試験することとを含む、ある方法によって十分なGH分泌能について小児を試験する。
標準的な誘発試験のこれらのカットオフ値は、一般に受け入れられている現行のガイドラインに基づいており、十分に検証された臨床アッセイの使用に依存する。あるいは、この試験は、標準的な誘発試験に対して、ピークピーク血清GHレベルが7μg/L未満であることについての試験である。
(i)身長が低い(場合により発育遅延である)小児を試験し、rhGHと比較して同等の成長可能性を有するか否かを決定することと;
(ii)rhGHと比較して、同等の成長可能性を有することがわかった場合には、その小児に治療有効量のMK−0677を投与することとを含む、方法を提供する。
(i)MK−0677の単回経口用量に応答して、ピーク血清GHが5μg/L以上であることについて試験することと、
(ii)ベースライン血清IGF−Iが30μg/Lを超えることについて試験することとを含む、ある方法によってrhGHと比較して同等の成長可能性について小児を試験する。
これらのカットオフ値は、一般に受け入れられている現行のガイドラインに基づいており、十分に検証された臨床アッセイの使用に依存する。
(i)MK−0677の単回経口用量に応答して、ピーク血清GHが5μg/L以上であることについて患者を試験することと、
(ii)ベースライン血清IGF−Iが30ng/mLを超えることについて患者を試験することとを含み、
(i)および(ii)を満足する患者は、MK−0677を用いた治療に応答性であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
a.患者にMK−0677の経口用量を単回投与することと;
b.MK−0677を投与し、患者のピーク血清GHレベルを決定した後に達成されるGH血清レベルを試験することとを含む。
(i)MK−0677の単回経口用量に応答して、ピーク血清GHが5μg/L以上であることについて患者を試験することを含み、
(i)を満足する患者は、MK−0677を用いた治療に応答性であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
(i)MK−0677の単回経口用量に応答して、ピーク血清GHが5μg/L以上であることについて患者を試験することを含み、
(i)を満足する患者は、成長ホルモン欠乏症であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
(i)MK−0677の単回経口用量に応答して、ピーク血清GHが5μg/L以上であることについて患者を試験することと、
(ii)ベースライン血清IGF−Iが30ng/mLを超えることについて患者を試験することとを含み、
(i)および(ii)を満足する患者は、成長ホルモンが不十分であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
(i)MK−0677の単回経口用量に応答して、ピーク血清GHが5μg/L以上であることについて患者を試験することを含み、
(i)を満足する患者は、成長ホルモンが不十分であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
(i)1日に1回、2mgのMK−0677を含むミニタブレットを経口投与することを含み、ミニタブレットとして1日に1回経口投与されるMK−0677は、成長ホルモンが不十分であり、rhGHを用いたときと同様にMK−0677治療を用いて同等の成長可能性を有すると判断されている小児において、低身長の治療において、毎日の組換えヒト成長ホルモン注射と比較して同等に有効である、方法を提供する。そのような小児は、処理前血清IGF−Iが30μg/Lを超え、2mgのMK−0677を含むミニタブレットと共に0.8mg/体重kgのイブタモレンを1回投与した後に、ピーク血清成長ホルモンが5μg/Lを超えるという知見によって特定される。
(i)標準的な誘発試験に応答して、ピークGHが10μg/L未満(または7μg/L未満)であり、
(ii)MK−0677(例えば、0.8mg/kg)の単回投与に応答して、ピーク血清GHが5μg/L以上である場合、患者は十分なGH分泌能を有するとみなされる。
(i)MK−0677(例えば、0.8mg/kg)の単回投与に応答して、ピーク血清GHが5μg/L以上であり、
(ii)ベースライン血清IGF−Iが30μg/Lを超える場合、患者は、rhGHの長期的な皮下注射と比較して、同等の成長可能性(rhGHと比較して同等の成長可能性)を有するとみなされる。
プラセボ n=22
6ヶ月でrhGHに切り替えた n=20
MK−0677(0.4mg/kg/日) n=22
MK−0677(0.8mg/kg/日) n=24
MK−0677に対するピークGH:MK−0677に対するピーク成長ホルモンは、単回投薬量のMK−0677(0.8mg/kg)を投与し、次いで、MK−0677投薬から生じるピークGHを測定することによって決定される。
低い可能性:低いGH分泌能(本発明から除外)。
高い可能性:十分なGH分泌能(本発明に含まれる)。
Prov.Test:誘発試験
ベースラインIGF−I(インスリン様成長因子):血清測定、例えばイムノアッセイまたは液体クロマトグラフィー質量分析によって決定することができる。
(i)ROC曲線上の各点からプロット領域の左上隅までの距離(感度=1および1−特異性=0)。カットポイントは、曲線からこの点までの最小距離に関連する値である。
(ii)第二に、感度と特異性に等しい重み付けを与え、二者間の差の絶対値を計算する。カットポイントは、感度と特異性との間の最小差に関連する値である。
(iii)第三に、ある曲線の情報を与えられていない対角線から各点までの距離を計算した。カットポイントは、この距離を最大にする値である。これはYoudenの統計である。
(i)ROC曲線上の各点からプロット領域の左上隅までの距離(感度=1および1−特異性=0)。カットポイントは、曲線からこの点までの最小距離に関連する値である。
(ii)第二に、感度と特異性に等しい重み付けを与え、二者間の差の絶対値を計算する。カットポイントは、感度と特異性との間の最小差に関連する値である。
(iii)第三に、ある曲線の情報を与えられていない対角線から各点までの距離を計算した。カットポイントは、この距離を最大にする値である。これはYoudenの統計である。
(i)低成長可能性:成長ホルモン欠乏症の小児が、ベースライン血清IGF−1が30μg/L未満、および/または0.8mg/kgの経口MK−0677の単回投与に対する血清GHが5μg/L未満であるセラノスティクス試験の応答に基づいて分離されるとき、MK−0677に対して低い成長可能性を有するが、組換えヒト成長ホルモンに対して高い成長可能性を有するとみなされる。
(ii)同等の成長可能性:しかし、そのベースライン血清IGF−1が30μg/Lを超え、0.8mg/kgの経口MK−0677の単回投与に対するピーク血清GHが5μg/L以上である場合には、組換えヒト成長ホルモンを毎日皮下注射するのと同等の(EQUAL)の経口MK−0677(0.8mg/kg/日)に対する成長可能性を有するとみなされる。
Claims (16)
- 小児における成長ホルモン欠乏症(GHD)を治療する方法であって、治療有効量のMK−0677を、身長が低く、rhGHと比較して同等の成長可能性を有することが知られている小児に投与することを含む、方法。
- 用量0.8mg/kg/日のMK−0677を単回経口投与する、請求項1に記載の方法。
- MK−0677を含むミニタブレットが経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ミニタブレットが、2mgのMK−0677を含む、請求項3に記載の方法。
- 小児GHDが治療される、請求項1に記載の方法。
- 前記経口投与が、少なくとも1つのMK−0677ミニタブレットを投与することができる機器を用いて投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 小児におけるGHDを治療する方法であって、
a.GHDのために身長が低いことが知られている小児を、セラノスティクス試験を用いて試験することと;
b.治療有効量のMK−0677を、身長が低く、rhGHと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に経口投与することを含む、方法。 - 用量0.8mg/kg/日のMK−0677を1回経口投与する、請求項7に記載の方法。
- MK−0677を含むミニタブレットが経口投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記ミニタブレットが、2mgのMK−0677を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記経口投与が、少なくとも1つのMK−0677ミニタブレットを投与することができる機器を用いて投与することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 小児GHDが治療される、請求項7に記載の方法。
- 前記セラノスティクス試験が、
(i)MK−0677の単回経口用量に応答して、ピーク血清がGH5μg/L以上であることについて試験することと;
(ii)ベースライン血清IGH−Iが30ng/mLより大きいことについて試験することとを含む、請求項7に記載の方法。 - 用量0.8mg/kg/日のMK−0677を工程(i)で単回経口投与する、請求項13に記載の方法。
- セラノスティクス試験であって、
(i)MK−0677の単回経口用量に応答して、ピーク血清がGH5μg/L以上であることについて患者を試験することと;
(ii)ベースライン血清IGH−Iが30ng/mLより大きいことについて患者を試験することとを含む、セラノスティクス試験。 - ピーク血清について試験することが、
a.患者にMK−0677の単回経口用量を投与することと;
b.MK−0677を投与し、患者のピーク血清GHレベルを決定した後に達成されるGH血清レベルを試験することとを含む、請求項15に記載の方法。
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