JP7104768B2 - 成長ホルモン欠乏症の検出および治療 - Google Patents
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Description
本発明は、患者において成長ホルモン（ＧＨ）欠乏症（ＧＨＤ）を検出するためにＭＫ－０６７７を使用するための新規な経口法に関する。本発明は、機能的な視床下部－下垂体ＧＨ軸を有する小児において成長ホルモン（ＧＨ）欠乏症（ＧＨＤ）を治療する方法にも関する。
成長ホルモン（ＧＨ）は、ＧＨとインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）の相乗作用によって細胞増殖と分化を刺激するタンパク同化下垂体前葉ホルモンである。インビボでは、ＧＨの生合成および分泌は、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）およびソマトスタチン（ＳＳＴ）の均衡によって調節される。ＧＨ分泌は、視床下部と下垂体の両方における制御のフィードバック機構の影響も受ける。ＧＨの分泌は、小児期の正常な骨格成長にとって重要であり、最大分泌は思春期に起こる。小児におけるＧＨの不十分な分泌によって、身長が低くなり、身長発育速度が遅くなり、骨の成熟が遅くなる。
低身長の小児の一部である３％は、成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）であり、３７００～４０００人の１人の小児が罹患している。現在、ＧＨ欠乏症（ＧＨＤ）の診断は、小児の発育の遅れ、低身長、骨年齢の遅れに基づいてなされる。次いで、ＧＨ分泌の刺激試験を実施することによって診断を確認する。これらの標準的な刺激試験には、インスリン誘発性低血糖、アジニン注入、皮下グルカゴン投与、またはレボドーパまたはクロニジンの経口投与が含まれる。インスリン誘発性低血糖は、最も信頼性が高いと考えられているが、検査にかかる２時間は、医師による小児の管理指導が必要である。それに加え、インスリン誘発性低血糖（ＲＥＦＳ）の間に、２例の死亡例の報告を含めた副作用が起こっている。これらの理由から、インスリン誘発性低血糖は、小児内分泌学者には使用されず、他の試験が使用される。グルカゴン試験はおそらく最も信頼性が高いが、信頼性をさらに高めるために、通常２つの試験が行われる。最近、成長ホルモン分泌促進受容体（ＧＨＳ－Ｒ）のアゴニストが使用されており、信頼性が高いという利点を有するが、ＧＨ欠乏症を定義するピークＧＨ応答はあまり特徴付けられていない。現在のテストよりも使用が容易であり、安全で、および／または信頼性の高いＧＨＤ試験を開発することは有益であろう。
イブタモレンメシレート（ＭＫ－０６７７）は、特定の経口活性のある成長ホルモン分泌促進薬としてＭｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｅｒｃｋ）で開発された。Ｍｅｒｃｋ社は、１９９６～９８年に様々な程度の低身長および成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）を有する小児について第ＩＩｂ相試験を実施した。プラセボまたは成長ホルモン分泌促進受容体アゴニストＭＫ－０６７７またはｒｈＧＨ（組換えホルモン成長ホルモン）のいずれかで小児を治療した。ＭＫ－０６７７は、成長ホルモン分泌促進受容体（グレリンホルモンである）について現在認識されている天然リガンドの効果を模倣する。その理由は、ＭＫ０６７７を用いた経口療法が、低身長の小児の成長を効果的に促進するかどうかを決定するためであった。
第ＩＩｂ相試験では、２４人の小児に０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７を投与した。これらの小児のベースライン成長率は、３．４±１．７ｃｍ／ｙ（センチメートル／年）であり、６ヶ月で６．８±２．０ｃｍ／ｙまで増加し、３．４±２．１ｃｍ／ｙの成長率の有意な変化を示した。これは、６ヶ月間で０．４±２．１および３．５±２．０のベースラインでの身長発育速度の標準偏差（ＳＤ）（または標準偏差、ＳＤとも）として表すこともできる。これとは対照的に、プラセボで治療した２２人の小児群は、ベースライン成長率が６ヶ月間で４．２±１．８ｃｍ／ｙおよび４．６±１．４ｃｍ／年であり、０．４±２．３ｃｍ／ｙの成長率の統計的に有意な変化はなかった。暦年齢についての身長発育速度ＳＤの変化は、プラセボでは０．４±２．１、０．８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で６ヶ月後のＭＫ－０６７７治療では３．５±２．０であった。次いで、２２人のプラセボ治療した小児のうち２０人に、標準的な成長ホルモン（ＧＨ）治療を行った（ｒｈＧＨを毎日皮下注射、０．０４３ｍｇ／ｋｇ／日）。これらは、暦年齢について、ベースラインで０．３±２．２（すなわち、６ヶ月間のプラセボ治療）から７．６±５．６の身長発育速度ＳＤスコアの増加を示した。身長発育速度ＳＤの増加は、ＭＫ－０６７７治療よりもＧＨの方が２倍大きいため、ＭＫ－０６７７はあまり効果的ではなく、標準的なＧＨ療法との競争力がないと判断されたため、このプロジェクトは中止された。
小児の低身長（暦年齢の－２ＳＤの身長）を引き起こすＧＨＤは、世界中で見られる障害である。身長が低く、成長ホルモン欠乏症の小児の治療は、典型的には、小児期の診断から最終的な身長に達するまで、何年にもわたって続く。新たに診断された小児における６ヶ月間の治療評価から得られた結果は、ＧＨ欠乏症の根底にある病因の違い、治療開始時のパターンおよび追いつき成長の速度に起因して、非常に様々に変動し得る。治療に対する新たな成長軌跡を確立するのに、典型的には１年以上の治療が必要である。その後、治療は、これらの小児が最適な成人の身長に達するまで、１０年以上が必要になることが多い。ＧＨＤの小児は、通常、ＧＨを毎日皮下注射することによって治療され、この治療は痛みを伴い、簡便ではなく、一部の小児、特に幼い小児に苦痛を与えることがある。このような治療が、一部のＧＨＤ患者群において、ＧＨと同様の効力を有することを示すことができる場合には、治療の容易さ、患者の簡便さ、注射に基づかない治療（例えば、１日に１回の経口治療）を進めるための長期間のアドヒアランスという観点で有益であろう。
一態様では、本発明は、ＧＨＤを試験するための新規な方法を提供する。
一態様では、本発明は、適切なＧＨ分泌能を有する小児においてＧＨＤを治療する新規な方法を提供する。
一態様では、本発明は、ｒｈＧＨを用いた治療と比較して、同等の成長可能性を有する小児においてＧＨＤを治療する新規な方法を提供する。
別の態様では、本発明は、十分なＧＨ分泌能について患者を試験し、特定する新規な方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ｒｈＧＨを用いた治療と比較して、同等の成長可能性を有する患者を試験し、同定する新規な方法を提供する。
以下の詳細な説明の中で明らかになるであろうこれらの態様および他の態様は、ＭＫ－０６７７を使用してＧＨＤを試験することができ、ＧＨＤを有する小児の特定の部分集合を治療することができるという本願発明者らの発見によって達成された。
他の記載と重複するが、本発明を以下に示す。
［発明１］
小児における成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）を治療する方法であって、治療有効量のＭＫ－０６７７を、身長が低く、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することが知られている小児に投与することを含む、方法。
［発明２］
用量０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７を単回経口投与する、発明１に記載の方法。
［発明３］
ＭＫ－０６７７を含むミニタブレットが経口投与される、発明１に記載の方法。
［発明４］
前記ミニタブレットが、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含む、発明３に記載の方法。
［発明５］
小児ＧＨＤが治療される、発明１に記載の方法。
［発明６］
前記経口投与が、少なくとも１つのＭＫ－０６７７ミニタブレットを投与することができる機器を用いて投与することをさらに含む、発明１に記載の方法。
［発明７］
小児におけるＧＨＤを治療する方法であって、
ａ．ＧＨＤのために身長が低いことが知られている小児を、セラノスティクス試験を用いて試験することと；
ｂ．治療有効量のＭＫ－０６７７を、身長が低く、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に経口投与することを含む、方法。
［発明８］
用量０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７を１回経口投与する、発明７に記載の方法。
［発明９］
ＭＫ－０６７７を含むミニタブレットが経口投与される、発明７に記載の方法。
［発明１０］
前記ミニタブレットが、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含む、発明９に記載の方法。
［発明１１］
前記経口投与が、少なくとも１つのＭＫ－０６７７ミニタブレットを投与することができる機器を用いて投与することをさらに含む、発明７に記載の方法。
［発明１２］
小児ＧＨＤが治療される、発明７に記載の方法。
［発明１３］
前記セラノスティクス試験が、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清がＧＨ５μｇ／Ｌ以上であることについて試験することと；
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＨ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬより大きいことについて試験することとを含む、発明７に記載の方法。
［発明１４］
用量０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７を工程（ｉ）で単回経口投与する、発明１３に記載の方法。
［発明１５］
セラノスティクス試験であって、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清がＧＨ５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することと；
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＨ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬより大きいことについて患者を試験することとを含む、セラノスティクス試験。
［発明１６］
ピーク血清について試験することが、
ａ．患者にＭＫ－０６７７の単回経口用量を投与することと；
ｂ．ＭＫ－０６７７を投与し、患者のピーク血清ＧＨレベルを決定した後に達成されるＧＨ血清レベルを試験することとを含む、発明１５に記載の方法。
他の記載と重複するが、本発明を以下に示す。
［発明１］
小児における成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）を治療する方法であって、治療有効量のＭＫ－０６７７を、身長が低く、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することが知られている小児に投与することを含む、方法。
［発明２］
用量０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７を単回経口投与する、発明１に記載の方法。
［発明３］
ＭＫ－０６７７を含むミニタブレットが経口投与される、発明１に記載の方法。
［発明４］
前記ミニタブレットが、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含む、発明３に記載の方法。
［発明５］
小児ＧＨＤが治療される、発明１に記載の方法。
［発明６］
前記経口投与が、少なくとも１つのＭＫ－０６７７ミニタブレットを投与することができる機器を用いて投与することをさらに含む、発明１に記載の方法。
［発明７］
小児におけるＧＨＤを治療する方法であって、
ａ．ＧＨＤのために身長が低いことが知られている小児を、セラノスティクス試験を用いて試験することと；
ｂ．治療有効量のＭＫ－０６７７を、身長が低く、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に経口投与することを含む、方法。
［発明８］
用量０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７を１回経口投与する、発明７に記載の方法。
［発明９］
ＭＫ－０６７７を含むミニタブレットが経口投与される、発明７に記載の方法。
［発明１０］
前記ミニタブレットが、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含む、発明９に記載の方法。
［発明１１］
前記経口投与が、少なくとも１つのＭＫ－０６７７ミニタブレットを投与することができる機器を用いて投与することをさらに含む、発明７に記載の方法。
［発明１２］
小児ＧＨＤが治療される、発明７に記載の方法。
［発明１３］
前記セラノスティクス試験が、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清がＧＨ５μｇ／Ｌ以上であることについて試験することと；
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＨ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬより大きいことについて試験することとを含む、発明７に記載の方法。
［発明１４］
用量０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７を工程（ｉ）で単回経口投与する、発明１３に記載の方法。
［発明１５］
セラノスティクス試験であって、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清がＧＨ５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することと；
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＨ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬより大きいことについて患者を試験することとを含む、セラノスティクス試験。
［発明１６］
ピーク血清について試験することが、
ａ．患者にＭＫ－０６７７の単回経口用量を投与することと；
ｂ．ＭＫ－０６７７を投与し、患者のピーク血清ＧＨレベルを決定した後に達成されるＧＨ血清レベルを試験することとを含む、発明１５に記載の方法。
本発明の一態様では、以下の２つの目的を有する新規な試験が開発された。
（ｉ）医師を必要とすることなく、看護師が実施することができる、ＧＨＤを確立するために簡単で信頼性が高く、容易に実施される試験を提供すること。
（ｉｉ）１日１回の経口ＭＫ－０６７７治療に対し、毎日の皮下（ｓｃ）組換えＧＨ（ｒｈＧＨ）注射と同等の成長速度増加を生じるＧＨＤ小児を特定すること。
（ｉ）医師を必要とすることなく、看護師が実施することができる、ＧＨＤを確立するために簡単で信頼性が高く、容易に実施される試験を提供すること。
（ｉｉ）１日１回の経口ＭＫ－０６７７治療に対し、毎日の皮下（ｓｃ）組換えＧＨ（ｒｈＧＨ）注射と同等の成長速度増加を生じるＧＨＤ小児を特定すること。
上述のＭＫ－０６７７第ＩＩｂ相試験では、全てのＧＨＤ小児は、Ｍｅｒｃｋによってグループ分けされていた。しかし、これらの特徴を分析したところ、これらの患者は、ＧＨＤの重症度および身長成長速度に大きなばらつきを示した。これらのデータを、ＧＨＤの重症度、ＭＫ－０６７７チャレンジに対するＧＨ応答に応答する能力を考慮して再分析すると、本願発明者らは、ＭＫ－０６７７を用いた経口治療に対する小児の部分集合の成長応答が、驚くべきことに、ＧＨ（すなわち、ｒｈＧＨ）注射に対するこの集合の応答と同様であることを発見した。ピークＧＨを５μｇ／Ｌを超えて増加させることができないこと、および／またはベースラインＩＧＦ－Ｉが３０μｇ／Ｌ未満であることによって特定されるように、重篤なＧＨ欠乏症であった小児は、外からのＧＨ療法に応答して身長発育速度が増加した。一方、ＭＫ－０６７７を用いて治療した小児は、応答性が低かった。しかし、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性の群の小児（ＭＫ－０６７７の単回投与に対し、急性ピークＧＨ応答が５μｇ／Ｌ以上およびベースライン血清ＩＧＦ－Ｉが３０μｇ／Ｌを超える）（ＥＱＵＡＬ患者群）は、外からのＧＨ注射およびＭＫ－０６７７の１日経口投薬に対し、同等の成長応答で応答した。
注射を避けることにより、ＭＫ－０６７７の１日１回の経口投与は、治療方法が、ＧＨ注射と比較して、かなり容易であり、患者のアドヒアランスを大きくすることができるため、多くの利点を有するだろう。アドヒアランスは、どの治療においても重要な要素であるため、ＧＨ（注射）に対し、ＭＫ－０６７７（経口）を用いた治療の容易さにより、医師は、身長発育速度という観点で類似の効能を与えるＧＨ注射に優先して、経口ＭＫ－０６７７を用いた長期間の治療を選択することができるだろう。
注射を避けることにより、ＭＫ－０６７７の１日１回の経口投与は、治療方法が、ＧＨ注射と比較して、かなり容易であり、患者のアドヒアランスを大きくすることができるため、多くの利点を有するだろう。アドヒアランスは、どの治療においても重要な要素であるため、ＧＨ（注射）に対し、ＭＫ－０６７７（経口）を用いた治療の容易さにより、医師は、身長発育速度という観点で類似の効能を与えるＧＨ注射に優先して、経口ＭＫ－０６７７を用いた長期間の治療を選択することができるだろう。
重大なＧＨ欠乏症は、低レベルの血清ＩＧＦ－Ｉと関連がある。血清ＩＧＦ－１は、成長ホルモン作用のバイオマーカーであり、血中の血清ＩＧＦ－１の８０％が、肝臓で産生される。ベースライン時に、ベースライン血清ＩＧＦ－１と、標準刺激試験（クロニジン、インスリン、アルギニン、グルカゴン、およびＬ－ドーパ）に対するピーク応答との関係は、ｒ２＝０．３であり、一方、ベースライン血清ＩＧＦ－１と、ＭＫ－０６７７に対するピークＧＨ応答との関係は、ｒ２＝０．７であり、ＭＫ－０６７７試験が、標準試験よりも内因性成長ホルモン分泌の良好な指標であることを示している。さらに、標準試験にどのカットオフが使用されているかに応じて、ＭＫ－０６７７に対する応答が増加する。ＭＫ－０６７７チャレンジ試験（ＭＫ－０６７７単回投与）中に測定されるピーク血清ＧＨは、安定している。５μｇ／Ｌ以上のピークＧＨの存在は、視床下部－下垂体ＧＨ軸が、患者がＧＨ分泌能を有することを特徴付けるＭＫ－０６７７によって刺激され得ることを示す。ＧＨ欠乏症は、重篤な欠乏症と関連する場合があり、このとき、視床下部－下垂体ＧＨ軸が損傷を受けており、ＭＫ－０６７７の投与に応答しない。または、視床下部－下垂体ＧＨ軸の機能不全により、患者は正常な成長を維持するのに十分なＧＨを分泌することができなくなる可能性がある。そのような患者では、ＭＫ－０６７７試験は、完全に欠損しているか、またはＧＨ分泌が不十分であり、軸がＭＫ－０６７７に応答することを示すＧＨ応答を増加させることができるかどうかを決定する。
別の態様では、本発明は、小児における成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）を治療する新規な方法であって、治療有効量のＭＫ－０６７７を、低い身長を有し、十分なＧＨ分泌能を有することが知られている小児に投与することを含む、方法を提供する。別の態様では、その小児には、発育遅延があることが知られている。
別の実施形態では、本発明は、小児におけるＧＨＤを治療する新規な方法であって、治療有効量のＭＫ－０６７７を、身長が低く、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することが知られている小児に投与することを含む、方法を提供する。別の態様では、その小児には、発育遅延があることが知られている。
別の態様では、本発明は、小児におけるＧＨＤを治療する方法であって、
ａ．低身長について、小児を試験することと；
ｂ．セラノスティクス試験を用いてＧＨＤについて試験することと；
ｃ．治療有効量のＭＫ－０６７７を、身長が低く、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に経口投与することを含む、新規な方法を提供する。
ａ．低身長について、小児を試験することと；
ｂ．セラノスティクス試験を用いてＧＨＤについて試験することと；
ｃ．治療有効量のＭＫ－０６７７を、身長が低く、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に経口投与することを含む、新規な方法を提供する。
別の態様では、本発明は、小児におけるＧＨＤを治療する新規な方法であって、
ａ．セラノスティクス試験を用い、低身長を有することが知られている小児をＧＨＤについて試験することと；
ｂ．治療有効量のＭＫ－０６７７を、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に経口投与することを含む、方法を提供する。
ａ．セラノスティクス試験を用い、低身長を有することが知られている小児をＧＨＤについて試験することと；
ｂ．治療有効量のＭＫ－０６７７を、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に経口投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、セラノスティクス試験は、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清がＧＨ５μｇ／Ｌ以上であることについて試験することと；
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＨ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬより大きいことについて試験することとを含む。
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清がＧＨ５μｇ／Ｌ以上であることについて試験することと；
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＨ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬより大きいことについて試験することとを含む。
別の態様では、セラノスティクス試験は、
（ｉｉｉ）標準的な誘発試験に応答して、ピーク血清ＧＨが１０μｇ／Ｌ未満であることについて試験することをさらに含む。
あるいは、この試験は、標準的な誘発試験に対して、ピーク血清ＧＨレベルが７μｇ／Ｌ未満であることについての試験である。
（ｉｉｉ）標準的な誘発試験に応答して、ピーク血清ＧＨが１０μｇ／Ｌ未満であることについて試験することをさらに含む。
あるいは、この試験は、標準的な誘発試験に対して、ピーク血清ＧＨレベルが７μｇ／Ｌ未満であることについての試験である。
別の態様では、小児ＧＨＤが治療される。
別の態様では、ＭＫ－０６７７を含むミニタブレットが経口投与される。
別の態様では、ミニタブレットの数は、体重に基づく投薬が可能であるように調整することができる。
別の態様では、経口投与が、少なくとも１つのＭＫ－０６７７ミニタブレットを投与することができる機器を用いて投与することをさらに含む。
別の態様では、本機器は、
ａ．いつ医薬が投与されるべきかを患者または介護者に思い出させること、
ｂ．処方された数のミニ丸薬を分配すること、
ｃ．ミニ丸薬を分配する日付および時間を記録すること、
ｄ．医療従事者と遠隔で接続すること、
ｅ．医療従事者によって設定された投薬量を有するか、または医療従事者の承認を得て設定された投薬量を有すること、
ｆ．患者が分配された丸薬の数を変更するのを防ぐのに十分なほど確実であることのうち、少なくとも１つも可能である。
ａ．いつ医薬が投与されるべきかを患者または介護者に思い出させること、
ｂ．処方された数のミニ丸薬を分配すること、
ｃ．ミニ丸薬を分配する日付および時間を記録すること、
ｄ．医療従事者と遠隔で接続すること、
ｅ．医療従事者によって設定された投薬量を有するか、または医療従事者の承認を得て設定された投薬量を有すること、
ｆ．患者が分配された丸薬の数を変更するのを防ぐのに十分なほど確実であることのうち、少なくとも１つも可能である。
別の態様では、この機器は、医療従事者によって設定されるか、または医療従事者の承認を得て、遠隔で（例えば、インターネットへの無線接続または有線接続を介して）設定された投薬量を有することができる。
一部の患者、具体的には小児では、視床下部－下垂体成長ホルモン軸は無傷であり、さらなる刺激は成長を増加させる。したがって、本発明はまた、標準的なＧＨＤ徴候（例えば、小児ＧＨＤ）以外の適応症の治療にも関する。
別の態様では、本発明は、小児適応症を治療する新規な方法であって、
ａ．セラノスティクス試験を用い、ＧＨＤについて小児を試験することと、
ｂ．ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に治療有効量のＭＫ－０６７７を経口投与することとを含み、
小児適応症が、
（ｉ）２歳までに正常な成長曲線に追いつくことができない、妊娠期間に比べて小さな幼児；
（ｉｉ）Ｔｕｒｎｅｒ症候群；
（ｉｉｉ）ＳＨＯＸ遺伝子欠損；
（ｉｖ）Ｎｏｏｎａｎ症候群；
（ｖ）慢性腎不全；および
（ｖｉ）特発性低身長から選択される、方法を提供する。
ａ．セラノスティクス試験を用い、ＧＨＤについて小児を試験することと、
ｂ．ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に治療有効量のＭＫ－０６７７を経口投与することとを含み、
小児適応症が、
（ｉ）２歳までに正常な成長曲線に追いつくことができない、妊娠期間に比べて小さな幼児；
（ｉｉ）Ｔｕｒｎｅｒ症候群；
（ｉｉｉ）ＳＨＯＸ遺伝子欠損；
（ｉｖ）Ｎｏｏｎａｎ症候群；
（ｖ）慢性腎不全；および
（ｖｉ）特発性低身長から選択される、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、小児においてＧＨＤを治療する新規な方法であって、
（ｉ）身長が低い（場合により発育遅延である）小児を試験し、十分なＧＨ分泌能を有するか否かを決定することと、
（ｉｉ）十分なＧＨ分泌能を有することがわかった場合には、その小児に治療有効量のＭＫ－０６７７を投与することとを含む、方法を提供する。
（ｉ）身長が低い（場合により発育遅延である）小児を試験し、十分なＧＨ分泌能を有するか否かを決定することと、
（ｉｉ）十分なＧＨ分泌能を有することがわかった場合には、その小児に治療有効量のＭＫ－０６７７を投与することとを含む、方法を提供する。
別の態様では、
（ｉ）標準的な誘発試験に応答して、ピーク血清ＧＨが１０μｇ／Ｌ未満であることについて試験することと；
（ｉｉ）単回経口用量のＭＫ－０６７７に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて試験することとを含む、ある方法によって十分なＧＨ分泌能について小児を試験する。
標準的な誘発試験のこれらのカットオフ値は、一般に受け入れられている現行のガイドラインに基づいており、十分に検証された臨床アッセイの使用に依存する。あるいは、この試験は、標準的な誘発試験に対して、ピークピーク血清ＧＨレベルが７μｇ／Ｌ未満であることについての試験である。
（ｉ）標準的な誘発試験に応答して、ピーク血清ＧＨが１０μｇ／Ｌ未満であることについて試験することと；
（ｉｉ）単回経口用量のＭＫ－０６７７に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて試験することとを含む、ある方法によって十分なＧＨ分泌能について小児を試験する。
標準的な誘発試験のこれらのカットオフ値は、一般に受け入れられている現行のガイドラインに基づいており、十分に検証された臨床アッセイの使用に依存する。あるいは、この試験は、標準的な誘発試験に対して、ピークピーク血清ＧＨレベルが７μｇ／Ｌ未満であることについての試験である。
別の態様では、本発明は、小児におけるＧＨＤを治療する新規な方法であって、
（ｉ）身長が低い（場合により発育遅延である）小児を試験し、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有するか否かを決定することと；
（ｉｉ）ｒｈＧＨと比較して、同等の成長可能性を有することがわかった場合には、その小児に治療有効量のＭＫ－０６７７を投与することとを含む、方法を提供する。
（ｉ）身長が低い（場合により発育遅延である）小児を試験し、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有するか否かを決定することと；
（ｉｉ）ｒｈＧＨと比較して、同等の成長可能性を有することがわかった場合には、その小児に治療有効量のＭＫ－０６７７を投与することとを含む、方法を提供する。
別の態様では、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて試験することと、
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＦ－Ｉが３０μｇ／Ｌを超えることについて試験することとを含む、ある方法によってｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性について小児を試験する。
これらのカットオフ値は、一般に受け入れられている現行のガイドラインに基づいており、十分に検証された臨床アッセイの使用に依存する。
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて試験することと、
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＦ－Ｉが３０μｇ／Ｌを超えることについて試験することとを含む、ある方法によってｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性について小児を試験する。
これらのカットオフ値は、一般に受け入れられている現行のガイドラインに基づいており、十分に検証された臨床アッセイの使用に依存する。
別の態様では、本発明の方法は、小児を試験し、小児が思春期前であるかどうかを決定することと、その小児が、上述の知見に加え、思春期前であることがわかった場合には投与を続けることとをさらに含む。
別の態様では、この方法は、小児を試験し、小児が思春期前後であるかどうかを決定することと、その小児が、上述の知見に加え、思春期前後であることがわかった場合には投与を続けることとをさらに含む。
別の態様では、本発明は、患者がＭＫ－０６７７を用いた治療に応答性であるかどうかを決定するための新規なセラノスティクス試験であって、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することと、
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＦ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬを超えることについて患者を試験することとを含み、
（ｉ）および（ｉｉ）を満足する患者は、ＭＫ－０６７７を用いた治療に応答性であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することと、
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＦ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬを超えることについて患者を試験することとを含み、
（ｉ）および（ｉｉ）を満足する患者は、ＭＫ－０６７７を用いた治療に応答性であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
別の態様では、ピーク血清について試験することが、
ａ．患者にＭＫ－０６７７の経口用量を単回投与することと；
ｂ．ＭＫ－０６７７を投与し、患者のピーク血清ＧＨレベルを決定した後に達成されるＧＨ血清レベルを試験することとを含む。
ａ．患者にＭＫ－０６７７の経口用量を単回投与することと；
ｂ．ＭＫ－０６７７を投与し、患者のピーク血清ＧＨレベルを決定した後に達成されるＧＨ血清レベルを試験することとを含む。
別の態様では、本発明は、患者がＭＫ－０６７７を用いた治療に応答性であるかどうかを決定するための新規なセラノスティクス試験であって、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することを含み、
（ｉ）を満足する患者は、ＭＫ－０６７７を用いた治療に応答性であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することを含み、
（ｉ）を満足する患者は、ＭＫ－０６７７を用いた治療に応答性であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
別の態様では、本発明は、成長ホルモン欠乏症を診断するための新規なセラノスティクス試験であって、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することを含み、
（ｉ）を満足する患者は、成長ホルモン欠乏症であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することを含み、
（ｉ）を満足する患者は、成長ホルモン欠乏症であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
別の態様では、本発明は、小児における成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＩ）を治療する新規な方法であって、治療有効量のＭＫ－０６７７を、低い身長を有し、十分なＧＨ分泌能を有することが知られている小児に投与することを含む、方法を提供する。別の態様では、その小児には、発育遅延があることが知られている。
別の実施形態では、本発明は、小児におけるＧＨＩを治療する方法であって、治療有効量のＭＫ－０６７７を、身長が低く、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することが知られている小児に投与することを含む、新規な方法を提供する。別の態様では、その小児には、発育遅延があることが知られている。
別の態様では、本発明は、ＧＨＩを診断するための新規なセラノスティクス試験であって、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することと、
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＦ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬを超えることについて患者を試験することとを含み、
（ｉ）および（ｉｉ）を満足する患者は、成長ホルモンが不十分であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することと、
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＦ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬを超えることについて患者を試験することとを含み、
（ｉ）および（ｉｉ）を満足する患者は、成長ホルモンが不十分であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
別の態様では、本発明は、ＧＨＩを診断するための新規なセラノスティクス試験であって、
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することを含み、
（ｉ）を満足する患者は、成長ホルモンが不十分であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であることについて患者を試験することを含み、
（ｉ）を満足する患者は、成長ホルモンが不十分であるとみなされる、セラノスティクス試験を提供する。
別の態様では、本発明は、ＧＨＩを治療する新規な方法であって、
（ｉ）１日に１回、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含むミニタブレットを経口投与することを含み、ミニタブレットとして１日に１回経口投与されるＭＫ－０６７７は、成長ホルモンが不十分であり、ｒｈＧＨを用いたときと同様にＭＫ－０６７７治療を用いて同等の成長可能性を有すると判断されている小児において、低身長の治療において、毎日の組換えヒト成長ホルモン注射と比較して同等に有効である、方法を提供する。そのような小児は、処理前血清ＩＧＦ－Ｉが３０μｇ／Ｌを超え、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含むミニタブレットと共に０．８ｍｇ／体重ｋｇのイブタモレンを１回投与した後に、ピーク血清成長ホルモンが５μｇ／Ｌを超えるという知見によって特定される。
（ｉ）１日に１回、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含むミニタブレットを経口投与することを含み、ミニタブレットとして１日に１回経口投与されるＭＫ－０６７７は、成長ホルモンが不十分であり、ｒｈＧＨを用いたときと同様にＭＫ－０６７７治療を用いて同等の成長可能性を有すると判断されている小児において、低身長の治療において、毎日の組換えヒト成長ホルモン注射と比較して同等に有効である、方法を提供する。そのような小児は、処理前血清ＩＧＦ－Ｉが３０μｇ／Ｌを超え、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含むミニタブレットと共に０．８ｍｇ／体重ｋｇのイブタモレンを１回投与した後に、ピーク血清成長ホルモンが５μｇ／Ｌを超えるという知見によって特定される。
十分なＧＨ分泌能および／または同等のＧＨ分泌能についての試験は、経口ＭＫ－０６７７療法に応答する小児の集合および標準的な毎日のＧＨ治療に応答する小児の集合を特定する通院試験である。
別の態様では、本発明は、治療における使用のためのＭＫ－０６７７を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書中に列挙される適応症の治療のための医薬の製造のための本発明の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書中に列挙される適応症の治療における使用のための、ＭＫ－０６７７である活性作用を含む新規な組成物を提供する。
患者は、小児または成人のいずれかのヒト患者を指す。例としては、小児、思春期前の小児、思春期前後の小児、成人が挙げられる。
別の態様では、その小児には、発育遅延があることが知られている。
別の態様では、小児は、思春期前である。
別の態様では、小児は、思春期前後である。
ＧＨの試験：被験者のピークＧＨ血清レベルは、周知の誘発試験を用いて測定することができる。
誘発試験：誘発試験は周知であり、クロニジン試験、インスリン試験、アルギニン試験、グルカゴン試験、およびレボドーパ（Ｌ－ドーパ）試験を含む（以下の実施例４参照）。これらの試験では、目的の薬剤を患者に投与し（投与量は、典型的には体重に基づいて設定される）、十分な血液サンプル（例えば、投与前および投与からｔ＝１５、３０、６０および１２０分後）に抜き取り、ピークＧＨ分泌を決定する。血液サンプルは、多くの周知のＧＨアッセイ（例えば、ＧＨ免疫放射線測定（ＩＲＭＡ）アッセイ）の１つを用い、ＧＨについて分析することができる。インスリン試験では、血糖値も測定する。
ＭＫ－０６７７を用いたＧＨ分泌の試験：ＭＫ－０６７７の単回経口用量を患者に投与し、投与の前後に十分な血液サンプルを採取し（例えば、１５分前および投与からｔ＝０、３０、６０、９０、１２０分後）、ピークＧＨ分泌を測定する。投与されるＭＫ－０６７７の量の一例は、０．８ｍｇ／ｋｇである。一態様では、試験される患者は、一晩絶食される（全ての食物と、水以外の飲料は禁止）。
処理前血清ＩＧＦ－Ｉレベルの試験：処理前血清ＩＧＦ－Ｉレベルは、外からのＧＨまたはＭＫ－０６７７のいずれかを用いた治療前に決定された患者のＩＧＦ－Ｉレベルである。
１人以上の小児：４歳より上の男性または女性
成人：成長が完了し、ＧｒｕｌｉｃｈおよびＰｙｌｅのアトラスに基づくＸ線によって融合した骨端を有する男性または女性。
思春期前：女性の小児の場合には８歳未満、男性の小児の場合には９歳未満の骨年齢を有する小児。骨年齢は、ＧｒｅｕｌｉｃｈおよびＰｙｌｅのアトラスマッチング法またはＴａｎｎｅｒおよびＷｈｉｔｅｈｏｕｓｅの加点スコアリングシステムのような周知の方法を用いて決定することができる。骨年齢の他の例には、女性で７歳未満、男性で８歳未満が含まれる。
思春期前後：Ｔａｎｎｅｒ病期分類によって臨床的に評価される、思春期を経験し始めた小児。Ｔａｎｎｅｒ段階１は思春期前であり、思春期が終わる（Ｔａｎｎｅｒ段階４）までに過ぎる任意の段階は、思春期前後とみなされる。
低身長：小児の身長が、小児の暦年齢について、２．３パーセンタイル（暦年齢の約－２ＳＤの身長である）を下回る場合。他の例としては、暦年齢について、５パーセンタイル、４パーセンタイル、３パーセンタイル、２パーセンタイル、１パーセンタイルを下回るものが挙げられる。
発育遅延または遅い身長発育速度：少なくとも６ヶ月間にわたって記録された場合、年齢および性別について、２５パーセンタイルを下回る身長発育速度。他の例としては、少なくとも６ヶ月間にわたって記録された場合、年齢および性別について、２４パーセンタイル、２３パーセンタイル、２２パーセンタイル、２１パーセンタイル、２０パーセンタイル、１９パーセンタイル、１８パーセンタイル、１７パーセンタイル、１６パーセンタイル、１５パーセンタイル、１４パーセンタイル、１３パーセンタイル、１２パーセンタイル、１１パーセンタイル、１０パーセンタイル、９パーセンタイル、８パーセンタイル、７パーセンタイル、６パーセンタイル、５パーセンタイル、４パーセンタイル、３パーセンタイル、２パーセンタイル、１パーセンタイルを下回るものが挙げられる。
十分なＧＨ分泌能：患者が、
（ｉ）標準的な誘発試験に応答して、ピークＧＨが１０μｇ／Ｌ未満（または７μｇ／Ｌ未満）であり、
（ｉｉ）ＭＫ－０６７７（例えば、０．８ｍｇ／ｋｇ）の単回投与に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上である場合、患者は十分なＧＨ分泌能を有するとみなされる。
（ｉ）標準的な誘発試験に応答して、ピークＧＨが１０μｇ／Ｌ未満（または７μｇ／Ｌ未満）であり、
（ｉｉ）ＭＫ－０６７７（例えば、０．８ｍｇ／ｋｇ）の単回投与に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上である場合、患者は十分なＧＨ分泌能を有するとみなされる。
ｒｈＧＨと比較して、同等の成長可能性：患者が、
（ｉ）ＭＫ－０６７７（例えば、０．８ｍｇ／ｋｇ）の単回投与に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であり、
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＦ－Ｉが３０μｇ／Ｌを超える場合、患者は、ｒｈＧＨの長期的な皮下注射と比較して、同等の成長可能性（ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性）を有するとみなされる。
（ｉ）ＭＫ－０６７７（例えば、０．８ｍｇ／ｋｇ）の単回投与に応答して、ピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上であり、
（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＦ－Ｉが３０μｇ／Ｌを超える場合、患者は、ｒｈＧＨの長期的な皮下注射と比較して、同等の成長可能性（ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性）を有するとみなされる。
ＭＫ－０６７７の単回投与に応答するピーク血清ＧＨの他の例には、５．５μｇ／Ｌ以上、６μｇ／Ｌ以上、６．５μｇ／Ｌ以上、７μｇ／Ｌ以上、７．５μｇ／Ｌ以上、８μｇ／Ｌ以上、８．５μｇ／Ｌ以上、９μｇ／Ｌ以上、９．５μｇ／Ｌ以上、１０μｇ／Ｌ以上、１５μｇ／Ｌ以上、２０μｇ／Ｌ以上、２５μｇ／Ｌ以上、３０μｇ／Ｌ以上、３５μｇ／Ｌ以上、４０μｇ／Ｌ以上、４５μｇ／Ｌ以上、５０μｇ／Ｌ以上、５５μｇ／Ｌ以上、６０μｇ／Ｌ以上、６５μｇ／Ｌ以上、７０μｇ／Ｌ以上、７５μｇ／Ｌ以上、８０μｇ／Ｌ以上、８５μｇ／Ｌ以上、９０μｇ／Ｌ以上、９５μｇ／Ｌ以上、１００μｇ／Ｌ以上、１０５μｇ／Ｌ以上、１１０μｇ／Ｌ以上、１１５μｇ／Ｌ以上、１２０μｇ／Ｌ以上、１２５μｇ／Ｌ以上が挙げられる。
低ＧＨ分泌能：ＭＫ－０６７７の単回経口投与（０．８ｍｇ／ｋｇ）に応答してピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以下を示す場合、患者は低ＧＨ分泌能（または重度のＧＨ欠乏）を有する（ＬＯＷ）と分類される。
別の態様では、０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７を投与する。投与されるＭＫ－０６７７の量の他の例には、０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．６ｍｇ／ｋｇ／日、０．７ｍｇ／ｋｇ／日、０．９ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、１．１．ｍｇ／ｋｇ／日、１．２ｍｇ／ｋｇ／日、１．３ｍｇ／ｋｇ／日、１．４ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．６ｍｇ／ｋｇ／日、１．７ｍｇ／ｋｇ／日、１．８ｍｇ／ｋｇ／日、１．９ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、およびこれらの範囲内の分割された用量が挙げられる。投与されるＭＫ－０６７７の量のさらなる例には、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．６ｍｇ／ｋｇ／日、０．７ｍｇ／ｋｇ／日、０．８ｍｇ／ｋｇ／日、０．９ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、１．１ｍｇ／ｋｇ／日、１．２ｍｇ／ｋｇ／日、１．３ｍｇ／ｋｇ／日、１．４ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．６ｍｇ／ｋｇ／日、１．７ｍｇ／ｋｇ／日、１．８ｍｇ／ｋｇ／日、１．９ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、およびこれらの範囲内の任意の分割された用量が挙げられる。
別の態様では、本明細書に記載の試験において、ＭＫ－０６７７の単回経口用量は、０．８ｍｇ／ｋｇの単回経口用量である。試験のために投与されるＭＫ－０６７７の量の他の例には、０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．６ｍｇ／ｋｇ／日、０．７ｍｇ／ｋｇ／日、０．９ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、１．１．ｍｇ／ｋｇ／日、１．２ｍｇ／ｋｇ／日、１．３ｍｇ／ｋｇ／日、１．４ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．６ｍｇ／ｋｇ／日、１．７ｍｇ／ｋｇ／日、１．８ｍｇ／ｋｇ／日、１．９ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、およびこれらの範囲内の分割された用量が挙げられる。試験のために投与されるＭＫ－０６７７の量のさらなる例には、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．６ｍｇ／ｋｇ／日、０．７ｍｇ／ｋｇ／日、０．８ｍｇ／ｋｇ／日、０．９ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、１．１ｍｇ／ｋｇ／日、１．２ｍｇ／ｋｇ／日、１．３ｍｇ／ｋｇ／日、１．４ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．６ｍｇ／ｋｇ／日、１．７ｍｇ／ｋｇ／日、１．８ｍｇ／ｋｇ／日、１．９ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、およびこれらの範囲内の任意の分割された用量が挙げられる。
別の態様では、ＭＫ－０６７７は、ミニタブレットの形態で経口投与される。一例では、ミニタブレットは、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含む。別の例では、ミニタブレットは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９から２０ｍｇまでのＭＫ－０６７７を含む。別の例では、ミニタブレットは、本質的に、２ｍｇのＭＫ－０６７７からなる。別の例では、ミニタブレットは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９から２０ｍｇまでのＭＫ－０６７７から本質的になる。
ＭＫ－０６７７ミニタブレットは、（例えば、複数の錠剤を含むカートリッジから）機械的に分配することができる小型の錠剤である。一態様では、ミニタブレットの最大寸法（例えば、高さ、幅または深さ）は、約１、２、３、４から５ｍｍまでである。他の例は、約２、３、４ｍｍまでの最大寸法を含む。さらなる例では、ミニタブレットの最大寸法は約３ｍｍである。
別の態様では、治療は、６ヶ月より長く維持される。他の例には、少なくとも７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１３ヶ月間、１４ヶ月間、１５ヶ月間、１６ヶ月間、１７ヶ月間、１８ヶ月間、１９ヶ月間、２０ヶ月間、２１ヶ月間、２２ヶ月間、２３ヶ月間または２４ヶ月間の治療が含まれる。さらなる例には、少なくとも２．５年間、３年間、３．５年間、４年間、４．５年間、５年間、または成長可能性がなくなるまでの治療が含まれる。
別の態様では、治療される小児は、成長ホルモンで治療されていない（未投薬）。
別の態様では、治療される小児は、上で確認された十分なＧＨ分泌能の基準を小児が満たしていれば、以前に中止されたＧＨ治療を受けていてもよい。
別の例では、成長が完了したときに小児がＧＨ欠乏症であることが示される場合、成人期を通して正常なＧＨ分泌を維持するためにＭＫ－０６７７を用いた治療を継続してもよい。
別の態様では、０．８ｍｇ／ｋｇのＭＫ－０６７７の急性経口投薬の後のＧＨのレベルは、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって実施されるラジオイムノアッセイで５μｇ／ｍＬ以上である。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意の実施形態および全ての実施形態は、追加の実施形態を説明するために任意の他の実施形態と組み合わせてもよいことが理解される。実施形態のそれぞれの個々の要素は、それ自体の独立した実施形態として個別に考慮することを意図していることも理解されたい。さらに、実施形態の任意の要素は、追加の実施形態を説明するために、任意の実施形態からの任意の要素および全ての他の要素と組み合わせられることを意味する。
実施例１
小児ＧＨ欠乏症における治療研究：ＭＫ－０６７７を使用し、小児ＧＨＤを治療することができるか否かを決定するために、第ＩＩｂ相試験を実施した。以下のプロトコルに従い、ＭＫ－０６７７をプラセボおよびｒｈＧＨ注射と比較した。骨年齢は、ＧｒｅｕｌｉｃｈおよびＰｙｌｅのアトラスマッチング法を用いて決定した。
プロトコル：経口スクロース製剤溶液を１日１回、６ヶ月。
プラセボ ｎ＝２２
６ヶ月でｒｈＧＨに切り替えた ｎ＝２０
ＭＫ－０６７７（０．４ｍｇ／ｋｇ／日） ｎ＝２２
ＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ／日） ｎ＝２４
プラセボ ｎ＝２２
６ヶ月でｒｈＧＨに切り替えた ｎ＝２０
ＭＫ－０６７７（０．４ｍｇ／ｋｇ／日） ｎ＝２２
ＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ／日） ｎ＝２４
ＭＫ－０６７７に対するピークＧＨ：ＭＫ－０６７７に対するピーク成長ホルモンは、単回投薬量のＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ）を投与し、次いで、ＭＫ－０６７７投薬から生じるピークＧＨを測定することによって決定される。
低い可能性：低いＧＨ分泌能（本発明から除外）。
高い可能性：十分なＧＨ分泌能（本発明に含まれる）。
Ｐｒｏｖ．Ｔｅｓｔ：誘発試験
ベースラインＩＧＦ－Ｉ（インスリン様成長因子）：血清測定、例えばイムノアッセイまたは液体クロマトグラフィー質量分析によって決定することができる。
表３Ａは、ＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ／日）またはプラセボ／ｒｈＧＨ ０．３ｍｇ／ｋｇ／週のいずれかで治療した低ＧＨ分泌能（ＭＫ－０６７７に対するピークＧＨが５μｇ／Ｌ以下）を有する患者のベースライン特徴を示す（６ヶ月間プラセボを投与した後ｒｈＧＨに切り替えた２４人の小児のうち５人は、ＧＨ分泌能が低かった）。ＣＡについての身長発育速度ＳＤに基づき、ＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ／日）で治療した患者は、プラセボ／ＧＨ治療群よりもよりさらに発育遅延があった。しかし、骨年齢について修正すると、これらの群は、同様であった。
表３Ｂは、低ＧＨ分泌能を有する患者では、ＧＨ注射に対する応答が、経口投与されたＭＫ－０６７７に対する応答よりも優れていることを示している。
表４Ａは、ＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ／日）またはプラセボ／ｒｈＧＨ ０．３ｍｇ／ｋｇ／週のいずれかで治療した、十分なＧＨ分泌能（ＭＫ－０６７７に対するピークＧＨが５μｇ／Ｌ以上）を有する患者のベースライン特徴を示す（６ヶ月間プラセボを投与した後ｒｈＧＨに切り替えた２４人の小児のうち１５人は、十分なＧＨ分泌能を有していた）。
表４Ｂは、十分なＧＨ分泌能を有する患者について、ＭＫ－０６７７に対する応答が、ＧＨ注射に対して低いが、ＧＨとは同等であり、統計学的に差異はないことを示す。このことは、十分なＧＨ分泌能を有するＧＨＤ患者において、ＭＫ－０６７７が効果的な成長促進療法であることを示している。
表５Ａは、ＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ／日）またはプラセボ／ｒｈＧＨ ０．３ｍｇ／ｋｇ／週のいずれかで治療した低成長可能性（ＭＫ－０６７７に対するピークＧＨが５μｇ／Ｌ以下）を有する患者のベースライン特徴を示す（６ヶ月間プラセボを投与した後ｒｈＧＨに切り替えた２４人の小児のうち９人は、成長可能性が低かった）。
表５Ｂは、ＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ／日）またはプラセボ／ｒｈＧＨ ０．３ｍｇ／ｋｇ／週のいずれかで治療した高成長可能性（ＭＫ－０６７７に対するピークＧＨが５μｇ／Ｌ以下）を有する患者のベースライン特徴を示す（６ヶ月間プラセボを投与した後ｒｈＧＨに切り替えた２４人の小児のうち１１人は、成長可能性が高かった）。
表６Ａ～６Ｅは、０．８ｍｇ／ｋｇ／日（経口）または０．４ｍｇ／ｋｇ／日（経口）のＭＫ－０６７７のいずれかで治療した、等しい（ＥＱＵＡＬ）成長可能性の小児の身長発育速度を、ｒｈＧＨ（０．３ｍｇ／ｋｇ／週；約４２μｇ／ｋｇ／日の皮下注射）と比較して示す。低い（ＬＯＷ）成長可能性の患者は、すでに記載したｒｈＧＨ（ＥＱＵＡＬ）試験と比較して、同等の成長可能性を満足しない患者である。値は、平均（ＳＤ）である。
表７Ａ～７Ｃは、成長可能性が低い患者（ＬＯＷ）の身長発育速度と、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性（ＥＱＵＡＬ）とを比較する。値は、平均（ＳＤ）である。
ＭＫ－０６７７を用いると、ＬＯＷ群での身長発育速度は、ＥＱＵＡＬ群よりも低いことを注記しておく。これとは対照的に、ＧＨを用いた身長発育速度は、ＥＱＵＡＬ群よりもＬＯＷ群の方が大きい（図５Ａおよび５Ｂを参照）。このことは、ｒｈＧＨで治療した小児のうち、重篤なＧＨ欠乏症の小児において、ＧＨ補充に対する感度が大きいことによって説明される。０．８ｍｇ／ｋｇ／日（経口）のＭＫ－０６７７で治療した小児では、ＬＯＷ成長可能性の小児は、外からのｒｈＧＨ注射と比較して同じ身長発育速度を維持するのに十分な内因性ＧＨを分泌することができず、一方、ＥＱＵＡＬ成長可能性の患者では、毎日の外からのｒｈＧＨ注射と比較して同じ成長応答を生じるのに十分な内因性ＧＨを分泌することができる。
実施例２
実施例３
毎日の皮下組換え注射と同様の毎日１回の経口ＭＫ－０６７７治療に対し、成長速度が同等に増加する成長ホルモン欠乏症の小児の特定
ベースライン血清ＩＧＦ－１ 対 ＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ）経口に対するピーク応答：
「真（ｔｒｕｔｈ）」を定義するために使用される各ＩＧＦ１カットポイント（３０～１００×１０）について、以下の表において、ＲＯＣ曲線の下の面積と、それぞれの基準に対してＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ、経口）を用いたセラノスティクス試験に対する応答のカットポイント。
（ｉ）ＲＯＣ曲線上の各点からプロット領域の左上隅までの距離（感度＝１および１－特異性＝０）。カットポイントは、曲線からこの点までの最小距離に関連する値である。
（ｉｉ）第二に、感度と特異性に等しい重み付けを与え、二者間の差の絶対値を計算する。カットポイントは、感度と特異性との間の最小差に関連する値である。
（ｉｉｉ）第三に、ある曲線の情報を与えられていない対角線から各点までの距離を計算した。カットポイントは、この距離を最大にする値である。これはＹｏｕｄｅｎの統計である。
（ｉ）ＲＯＣ曲線上の各点からプロット領域の左上隅までの距離（感度＝１および１－特異性＝０）。カットポイントは、曲線からこの点までの最小距離に関連する値である。
（ｉｉ）第二に、感度と特異性に等しい重み付けを与え、二者間の差の絶対値を計算する。カットポイントは、感度と特異性との間の最小差に関連する値である。
（ｉｉｉ）第三に、ある曲線の情報を与えられていない対角線から各点までの距離を計算した。カットポイントは、この距離を最大にする値である。これはＹｏｕｄｅｎの統計である。
ＩＧＦ１の順位付けとＭＫ－０６７７によって刺激されたピークＧＨの順位付けは非常に類似しており、Ｓｐｅａｒｍａｎ相関は、０．８２であった。
成長ホルモン欠乏症の小児における、標準刺激試験結果と、ＭＫ－０６７７（０．８ｇ／ｋｇ）を用いたセラノスティクス試験の結果：
各ＲＯＣ曲線から最良のカットポイントを決定する３つの異なる基準
（ｉ）ＲＯＣ曲線上の各点からプロット領域の左上隅までの距離（感度＝１および１－特異性＝０）。カットポイントは、曲線からこの点までの最小距離に関連する値である。
（ｉｉ）第二に、感度と特異性に等しい重み付けを与え、二者間の差の絶対値を計算する。カットポイントは、感度と特異性との間の最小差に関連する値である。
（ｉｉｉ）第三に、ある曲線の情報を与えられていない対角線から各点までの距離を計算した。カットポイントは、この距離を最大にする値である。これはＹｏｕｄｅｎの統計である。
（ｉ）ＲＯＣ曲線上の各点からプロット領域の左上隅までの距離（感度＝１および１－特異性＝０）。カットポイントは、曲線からこの点までの最小距離に関連する値である。
（ｉｉ）第二に、感度と特異性に等しい重み付けを与え、二者間の差の絶対値を計算する。カットポイントは、感度と特異性との間の最小差に関連する値である。
（ｉｉｉ）第三に、ある曲線の情報を与えられていない対角線から各点までの距離を計算した。カットポイントは、この距離を最大にする値である。これはＹｏｕｄｅｎの統計である。
３μｇ／ＬのＧＨカットポイント、７μｇ／ＬのＭＫ－０６７７カットポイントを使用する
４μｇ／ＬのＧＨカットポイント、１２μｇ／ＬのＭＫ－０６７７カットポイントを使用する
５μｇ／Ｌまたは６μｇ／ＬのＧＨカットポイント、１７μｇ／ＬのＭＫ－０６７７カットポイントを使用する
７μｇ／Ｌまたは８μｇ／ＬのＧＨカットポイント、３５μｇ／ＬのＭＫ－０６７７カットポイントを使用する
上のデータに基づいて、以下の患者の分離を行うことができる。
（ｉ）低成長可能性：成長ホルモン欠乏症の小児が、ベースライン血清ＩＧＦ－１が３０μｇ／Ｌ未満、および／または０．８ｍｇ／ｋｇの経口ＭＫ－０６７７の単回投与に対する血清ＧＨが５μｇ／Ｌ未満であるセラノスティクス試験の応答に基づいて分離されるとき、ＭＫ－０６７７に対して低い成長可能性を有するが、組換えヒト成長ホルモンに対して高い成長可能性を有するとみなされる。
（ｉｉ）同等の成長可能性：しかし、そのベースライン血清ＩＧＦ－１が３０μｇ／Ｌを超え、０．８ｍｇ／ｋｇの経口ＭＫ－０６７７の単回投与に対するピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上である場合には、組換えヒト成長ホルモンを毎日皮下注射するのと同等の（ＥＱＵＡＬ）の経口ＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ／日）に対する成長可能性を有するとみなされる。
（ｉ）低成長可能性：成長ホルモン欠乏症の小児が、ベースライン血清ＩＧＦ－１が３０μｇ／Ｌ未満、および／または０．８ｍｇ／ｋｇの経口ＭＫ－０６７７の単回投与に対する血清ＧＨが５μｇ／Ｌ未満であるセラノスティクス試験の応答に基づいて分離されるとき、ＭＫ－０６７７に対して低い成長可能性を有するが、組換えヒト成長ホルモンに対して高い成長可能性を有するとみなされる。
（ｉｉ）同等の成長可能性：しかし、そのベースライン血清ＩＧＦ－１が３０μｇ／Ｌを超え、０．８ｍｇ／ｋｇの経口ＭＫ－０６７７の単回投与に対するピーク血清ＧＨが５μｇ／Ｌ以上である場合には、組換えヒト成長ホルモンを毎日皮下注射するのと同等の（ＥＱＵＡＬ）の経口ＭＫ－０６７７（０．８ｍｇ／ｋｇ／日）に対する成長可能性を有するとみなされる。
実施例４
ＭＫ－０６７７セラノスティクス試験：
被験者は、水以外の全ての食物および飲料を一晩絶食した後の朝に診療所に報告する。ＭＫ０６７７投与の約１時間前にカテーテルを挿入する。２つのベースライン測定は、ｔ＝－１５分およびｔ＝０分（被験者に用量を投与する時間）とする。被験者には、２ｍｇの錠剤として０．８ｍｇ／ｋｇのＭＫ－０６７７の用量を経口で服用させる。その後、ｔ＝３０、６０、９０、１２０分で血液サンプルを採取する。さらに、ｔ＝－１５分および１２０分で、血清化学パネルのためにサンプルを抜き取る。試験終了時に、カテーテルを除去する。全ての血液サンプルは、中核となる臨床試験機関によって、ＧＨ、プロラクチンおよびコルチゾールについて分析される。
ＭＫ－０６７７応答試験と標準的なＧＨ誘発試験との組み合わせについては、データは入手できない。このため、ＭＫ－０６７７の誘発試験は、他の誘発試験と少なくとも３日間分離する必要がある。
標準的な成長ホルモン誘発試験
ＭＫ－０６７７セラノスティクス試験に加えて、患者は、誘発ＧＨ試験も受けなければならない。これらの試験には、既知のクロニジン試験、インスリン試験、アルギニン試験、グルカゴン試験、およびレボドープ（Ｌ－ドーパ）試験が含まれる。これらの試験のための試験プロトコルの例を以下に示す。
クロニジン試験
クロニジン投与の少なくとも１時間前に、カテーテルを挿入する。２つのベースライン血液サンプルを得なければならず、１つはｔ＝－１５分に、もう１つはクロニジン投与直前に採取する。クロニジンを、錠剤の形態で患者に経口投与する。体重２０～３５ｋｇの患者には、１００μｇの用量が投与される。３５キログラムを超える患者には、２００μｇの用量が投与される。その後の血液サンプルは、ｔ＝３０、６０、９０、１２０分に採取する。各血液サンプリングの後に血圧をモニタリングする。
クロニジン試験に伴うリスクには、降圧作用の副作用や眠気が含まれる。
インスリン試験
インスリン投与の少なくとも１時間前に、カテーテルを挿入しておくべきである。２つのベースライン血液サンプルを得なければならず、１つはｔ＝－１５分に、もう１つはインスリン投与直前に採取する。１０分の１キログラムのインスリンを投与する。血液サンプルは、ｔ＝１５、３０、４５、６０、９０、１２０分に採取しなければならない。
インスリン試験は、血糖値が空腹時値の少なくとも半分に低下した場合にのみ、成功したとみなされる。この試験の可能性のあるリスクには、動悸、振戦、重度の低血糖、発作、場合によっては死亡が含まれる。グルコースとグルカゴンは、緊急事態の際に準備され、注射可能でなければならない。副作用を監視するために、経験豊富な医師が、試験中にベッドのそばにいなければならない。試験終了時には、患者は直ちに食事を与えられるべきである。
アルギニン試験
アルギニン投与の１時間前に、カテーテルとＩＶを挿入しておくべきである。２つのベースライン血液サンプルを採取しなければならず、１つはｔ＝－１５分に、もう１つはアルギニン注射の直前に採取する。アルギニンは０．５ｇ／ｋｇの用量で３０ｇを超えない最大用量で投与すべきである。アルギニンの静脈内注射は、試験の最初の３０分間にわたって連続的に投与されるべきである。その後の血液サンプルは、ｔ＝３０、６０、９０、１２０分に採取しなければならない。
この試験に関連する重大なリスクはない。考えられる副作用には、顔が赤くなる、吐き気、嘔吐、しびれ、頭痛、局所静脈炎などが挙げられる。
グルカゴン試験
グルカゴン投与の少なくとも１時間前に、カテーテルを挿入しておくべきである。ベースライン血液サンプルを、ｔ＝－１５分、注射直前に抜き取らなければならない。グルカゴンは、体重１０～３５キロの患者に対して、１ｍＬの用量で筋肉内注射として投与される。その後の血液サンプルは、ｔ＝３０、６０、９０、１２０、１５０分に採取しなければならない。
この試験に関連する重大なリスクはない。一部の患者では、悪心および嘔吐が起こることがある。
レボドーパ（Ｌ－ドーパ）試験
Ｌ－ドーパ投与の少なくとも１時間前に、カテーテルを挿入する。血液サンプルは、ｔ＝－３０および－１５分、投与直前に抜き取らなければならない。Ｌ－ドーパ２５０ｍｇを体重１５～３０ｋｇの患者に錠剤形態で投与し、Ｌ－ドーパ５００ｍｇを体重３０ｋｇを超える患者に錠剤形態で経口投与する。その後の血液サンプルは、ｔ＝３０、６０、９０、１２０分に抜き取られる。
この試験に関連する重大なリスクはない。考えられる副作用には、吐き気、嘔吐、頭痛などがある。
上記の教示の観点で、本発明の多くの改変および変形が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載されているように、本発明を別の方法で実施することができることを理解されたい。
Claims (26)
- 小児における成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）を治療するための組成物であって、ＭＫ－０６７７を含み、
ＭＫ－０６７７が、０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日で、身長が低く、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することが知られている小児に投与され、
小児が、（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清がＧＨ５μｇ／Ｌ以上であり、かつ、（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＨ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬより大きいとき、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を小児が有する、
組成物。 - 用量０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７が単回経口投与される、請求項１に記載の組成物。
- ＭＫ－０６７７を含む少なくとも１つのミニタブレットを経てＭＫ－０６７７が経口投与される、請求項１に記載の組成物。
- 前記ミニタブレットが、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含む、請求項３に記載の組成物。
- 前記ＧＨＤが小児ＧＨＤである、請求項１に記載の組成物。
- ＭＫ－０６７７が経口投与され、前記経口投与が、少なくとも１つのＭＫ－０６７７ミニタブレットを投与することができる機器を用いて投与することをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
- ０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７が投与される、請求項１に記載の組成物。
- １．６ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７が投与される、請求項１に記載の組成物。
- ミニタブレットが４ｍｇのＭＫ－０６７７を含む、請求項３に記載の組成物。
- 投与が６ヶ月間より長く維持される、請求項１に記載の組成物。
- 投与が少なくとも７ヶ月間維持される、請求項１に記載の組成物。
- 成長可能性がなくなるまで投与が維持される、請求項１に記載の組成物。
- 小児における成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）を治療するための組成物であって、ＭＫ－０６７７を含み、
ＧＨＤのために、セラノスティクス試験を用いて、身長が低いことが知られている小児が試験され；
ＭＫ－０６７７が、０．１～２．０ｍｇ／ｋｇ／日で、身長が低く、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を有することがわかっている小児に経口投与され、
小児が、（ｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清がＧＨ５μｇ／Ｌ以上であり、かつ、（ｉｉ）ベースライン血清ＩＧＨ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬより大きいとき、ｒｈＧＨと比較して同等の成長可能性を小児が有する、
組成物。 - 用量０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７が単回経口投与される、請求項１３に記載の組成物。
- ＭＫ－０６７７を含む少なくとも１つのミニタブレットを経てＭＫ－０６７７が経口投与される、請求項１３に記載の組成物。
- 前記ミニタブレットが、２ｍｇのＭＫ－０６７７を含む、請求項１５に記載の組成物。
- 前記経口投与が、少なくとも１つのＭＫ－０６７７ミニタブレットを投与することができる機器を用いて投与することをさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
- 前記ＧＨＤが小児ＧＨＤである、請求項１３に記載の組成物。
- 前記セラノスティクス試験が、
（ｉｉｉ）ＭＫ－０６７７の単回経口用量に応答して、ピーク血清がＧＨ５μｇ／Ｌ以上であることについて試験することと；
（ｉｖ）ベースライン血清ＩＧＨ－Ｉが３０ｎｇ／ｍＬより大きいことについて試験することと
を含む、請求項１３に記載の組成物。 - 用量０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７が工程（ｉ）で単回投与される、請求項１９に記載の組成物。
- ０．８ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７が投与される、請求項１３に記載の組成物。
- １．６ｍｇ／ｋｇ／日のＭＫ－０６７７が投与される、請求項１３に記載の組成物。
- ミニタブレットが４ｍｇのＭＫ－０６７７を含む、請求項１５に記載の組成物。
- 投与が６ヶ月間より長く維持される、請求項１３に記載の組成物。
- 投与が少なくとも７ヶ月間維持される、請求項１３に記載の組成物。
- 成長可能性がなくなるまで投与が維持される、請求項１３に記載の組成物。
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