ES2960830T3 - Composición para prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas a la hiperalgesia - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición que comprende palmitoiletanolamida, curcumina o un extracto vegetal perteneciente al género Curcuma que comprende curcumina y, opcionalmente, piperina o un extracto vegetal perteneciente a la familia Piperaceae que comprende piperina. La presente invención se refiere además al uso de dicha composición para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y/o la hiperalgesia y de las enfermedades asociadas a las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición para prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas a la hiperalgesia

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una composición que comprende palmitoiletanolamida, curcumina o un extracto vegetal perteneciente al género Curcuma que comprende curcumina, y piperina o un extracto vegetal perteneciente a la familia Piperaceae que comprende piperina para uso en el tratamiento de la hiperalgesia y de enfermedades asociadas a la misma.

Estado de la técnica

Los procesos inflamatorios están muy extendidos y asociados a un elevado número de enfermedades. Los fármacos disponibles actualmente para la prevención o tratamiento de la inflamación tienen diferentes desventajas en términos de toxicidad y efectos secundarios. Por lo tanto, se siente mucho el problema de proporcionar nuevas composiciones que no tengan estas desventajas. Además, se plantea el problema de proporcionar nuevas composiciones que, además de tener un efecto beneficioso sobre los procesos inflamatorios, tengan al mismo tiempo también un efecto analgésico.

La solicitud de patente EP 3 130 336 A1 divulga composiciones alimenticias y/o nutracéuticas que comprenden palmitoiletanolamida (PEA) y un segundo ingrediente (por ejemplo, Curcuma longa) que modifica su liberación en el organismo, para un efecto analgésico, antioxidante y antiinflamatorio.

La solicitud internacional WO 2016/183134 A1 divulga composiciones que comprenden PEA en combinación con un curcuminioide (por ejemplo, curcumina), para aliviar dolor e inflamación.

El objeto de la presente invención es proporcionar una composición alternativa a las conocidas en el estado de la técnica para uso en el tratamiento de la hiperalgesia.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en la investigación y la identificación de una nueva combinación de principios activos que ejercen tanto efectos de prevención y reducción de la respuesta inflamatoria como un efecto analgésico debido a la acción de cada elemento de la combinación y a la acción sinérgica y potenciada de los diversos componentes de la combinación relacionada con la invención.

La presente invención se relaciona con composiciones que comprenden o consisten en una mezcla de palmitoiletanolamida, curcumina o un extracto de planta perteneciente al género Curcuma que comprende curcumina, y que incluye además piperina o un extracto de planta perteneciente a la familia Piperaceae que comprende piperina, para uso en el tratamiento de hiperalgesia y enfermedades asociadas a la misma. Otras ventajas y características de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo.

La presente invención describe una composición que comprende como ingredientes activos principales palmitoiletanolamida, curcumina y piperina. La presente invención se relaciona con composiciones que consisten en mezclas de palmitoiletanolamida, curcumina o un extracto de planta perteneciente al género Curcuma que comprende curcumina, piperina o un extracto de planta perteneciente a la familia Piperaceae que comprende piperina para uso en el tratamiento de hiperalgesia.

La palmitoiletanolamida, también conocida como PEA, N-palmitoiletanolamina, N-(2-hidroxietil)hexadecanamida o Palmidrol, es una amida derivada del ácido palmítico y etanolamina. Pertenece a la familia de las N-aciletanolaminas, a la que también pertenecen la anandamida, el ligando endógeno de los receptores cannabinoides, y la oleiletanolamida. La PEA fue identificada por primera vez en los años 50, como un compuesto antiinflamatorio aislado en la yema del huevo.

En animales, la biosíntesis de PEA se produce mediante hidrólisis de su precursor fosfolipídico directo, la N-palmitoilfosfatidiletanolamina, por la acción de la fosfolipasa D selectiva para la N-acil-fosfatidiletanolamina. La degradación de la PEA a ácido palmítico y etanolamina se produce debido a la acción de dos enzimas hidrolíticas diferentes, la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) y, más específicamente, la amidasa del ácido hidrolizante de N-aciletanolamina (NAAA).

Estudios preclínicos y clínicos sugieren que la PEA podría ser potencialmente útil en el tratamiento de diversas enfermedades, como eczema, dolor y degeneración neuronal y que, al mismo tiempo, podría no tener efectos no deseados en los seres humanos. La palmitoiletanolamida demostró su eficacia en una variedad de modelos de dolor, entre ellos la hiperalgesia inducida por carragenano y prostaglandina, en la prueba de dolor persistente inducido por formalina, en hiperalgesia visceral producida por la instilación de NGF (factor de crecimiento nervioso) en la vejiga y en el modelo de dolor neuropático inducido por el enlace del nervio ciático. Sin embargo, no demostró ser particularmente eficaz en la hiperalgesia térmica.

Existen diferentes mecanismos que explican la acción farmacológica de la PEA. Este compuesto, de hecho, puede actuar directa o indirectamente sobre diferentes receptores. El receptor PPAR-a es un receptor nuclear que pertenece a la familia de los PPAR, los receptores activados por proliferadores peroxisomales, proteínas capaces de transferirse en el núcleo celular, de interactuar con el ADN y de modular la transcripción génica. El receptor PPAR-a se expresa en diferentes tejidos y órganos, como intestino, corazón, hígado, riñón, músculo y tejido adiposo y en algunas células del sistema inmunológico. La expresión de esta proteína en las células del sistema inmunológico le permite modular los procesos de inflamación. La capacidad de la PEA de comportarse como agonista de los receptores PPAR-a quedó demostrada, como lo demostró un estudio de LoVerme et al. que demostró la capacidad de activación directa del receptor, con EC50 de 3 pM, un poder comparable al del compuesto de síntesis Way-14643, que era capaz de producir una marcada respuesta antiinflamatoria. Se supuso además que, como todos los agonistas de PPAR, el enlace de PEA a PPAR-a podría inducir la heterodimerización de este receptor con el receptor del ácido retinoico (RXR), formando un complejo que se transfiere al núcleo e inhibe la transcripción de genes proinflamatorios.

El receptor huérfano GPR55 pertenece a la familia de receptores GPCR y, aunque muestra una baja homología estructural con receptores CB1 y CB2, podría ser activado por cannabinoides como el A9-tetrahidrocannabinol y la anandamida. Bajas concentraciones de PEA tienen la capacidad de activar este receptor, con EC50 de 4 nM.

Recientemente, este receptor ha aparecido como potencial diana para el tratamiento farmacológico de inflamación. Se expresa en la mayor parte de las áreas del cerebro y en el sistema gastrointestinal. El mecanismo de acción antiinflamatoria de este receptor aún no se ha explicado completamente.

Entre las dianas moleculares sobre los que actúa indirectamente la PEA se encuentran los receptores endocannabinoides. Los receptores CB1 y CB2 también pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G. En el cerebro, el receptor CB1 a menudo se expresa en las terminales presinápticas y, debido a su localización, su activación implica una inhibición de la liberación de neurotransmisores. El receptor CB1 también se encuentra en el sistema nervioso periférico y en la mayor parte de órganos y tejidos. El receptor CB2 se expresa ampliamente en células (monocitos, macrófagos, células B y T, mastocitos) y en órganos periféricos (bazo, amígdalas, timo, tracto gastrointestinal y piel) que desempeñan un papel clave en los procesos inmunológicos. A diferencia del receptor CB1 , el receptor CB2 se expresa pobremente a nivel del sistema nervioso central: entonces, participa más en la respuesta inflamatoria. La activación de los receptores CB1 y CB2 no es directa, por el contrario, está asociada a un mecanismo de séquito conocido.

El receptor del canal TRPV1 es un receptor que se activa por altas temperaturas, por bajos valores de pH y por compuestos químicos como la capsaicina. Es un canal iónico no selectivo que permite el paso de cationes mono y bivalentes. Este receptor se expresa principalmente a nivel de los ganglios de la raíz dorsal y en las fibras nerviosas sensoriales de tipo A8 y C. Sin embargo, también se expresa a nivel de las neuronas cerebrales, de queratinocitos y de otros tipos de células. Se propusieron 2 mecanismos, mediante los cuales la PEA podría actuar sobre los receptores TRPV1. El primer mecanismo se relaciona con la activación indirecta del receptor TRPV1 mediante efecto séquito. En particular, la PEA, probablemente a través de efectos alostéricos, tiene la capacidad de aumentar la activación y desensibilización del receptor por anandamida y 2-araquidonoilglicerol.

El segundo mecanismo es la activación del receptor TRPV1 después de la activación de PPAR-a.

Actualmente existen pocos estudios que relacionen la farmacocinética de la palmitoiletanolamida. De hecho, los valores de biodisponibilidad oral (F<o s>) y valores aparentes de distribución (Vd) aún no se han establecido. En un estudio preclínico se determinó el área bajo la curva del nivel plasmático de PEA, después de la administración en ratones Wistar. Después de la administración oral, la PEA alcanzó la concentración plasmática máxima (Cmáx = 420 ± 132 nm), correspondiente a un aumento de 20 veces en los niveles plasmáticos basales (21 ± 4 nM) después de un período de tiempo de 15 minutos (tmáx). Después de 2 horas desde la administración, la concentración de PEA volvió a niveles comparables al basal. La vida media de eliminación de la PEA es de aproximadamente 12 minutos. El área bajo la curva del nivel plasmático de PEA (AUC1-8h) corresponde a 6525 ± 1372 ng PEA min ml-1, como se muestra en el estudio de Vacondio et al. También se estudió la distribución tisular de la palmitoiletanolamida. En un estudio de Artamonov et al., se evaluó la distribución de N-[9,10-3H] PEA, en ratones Wistar que pesaban entre 150-200 g, 20 minutos después de la administración (dosis de aproximadamente 100 mCi, 3.3*10<'5>mol/100 g de peso corporal, correspondiente aproximadamente a 100 mg/kg). Los autores del estudio observaron que aproximadamente 0.95 % de la PEA administrada se administraba al cerebro, con una distribución heterogénea en las diferentes porciones del cerebro. Esto es sorprendente para un compuesto lipófilo y sugeriría una retención preferencial en el hipotálamo. Una explicación de este fenómeno podría ser una porción del hipotálamo equipada con una afinidad de enlace particular por la PEA. La palmitoiletanolamida puede ser útil en el tratamiento de enfermedades asociadas o derivadas de neurodegeneración, de hiperalgesia e inflamación, así como de daños cerebrales derivados de la isquemia.

El potencial efecto protector de la PEA ha sido demostrado en diferentes estudios preclínicos, en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, así como de otras enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, en un estudio en modelo murino de Alzheimer, la administración subcutánea de este compuesto redujo los trastornos de conducta, la peroxidación lepídica, la inducción de iNOS y la activación de caspasa-3 inducida por la administración intracerebrovascular de p-amiloide 25-35.

La PEA ejerce una acción protectora incluso sobre los trastornos neurológicos inducidos por isquemia cerebral y por daño cerebral traumático. Bajo estas condiciones, de hecho, se observa a menudo un aumento de los niveles tisulares de PEA en el sistema nervioso central, ya que esta molécula tiene la función de proteger las neuronas de los daños inducidos por isquemia y trauma cerebral.

Numerosos estudios demostraron la acción analgésica de la PEA. Un primer estudio, realizado por Calignano et al., demostró la capacidad de la PEA para reducir la hiperalgesia inducida por formalina. Se supuso un mecanismo con base en la activación del receptor CB<2>. Otro estudio demostró la capacidad de la PEA para inhibir el dolor por hiperalgesia del modelo de daño por compresión crónica (enlace del nervio ciático). Dado que la administración de PEA en ratones sin receptor PPAR-a no produjo ningún efecto analgésico, se supuso que este receptor participaba en el mecanismo de acción analgésico de esta sustancia. Diferentes estudios clínicos demostraron la acción analgésica de la PEA. En los estudios clínicos que proporcionaron la administración de PEA micronizada, sola o en combinación con estilbeno o polidatina, se demostró que la administración de PEA micronizada, a una dosis de 300 mg 2 veces/día, tiene la capacidad de reducir las puntuaciones asociadas al dolor en pacientes diabéticos que padecen de neuropatías periféricas. La administración de PEA no provocó efectos no deseados durante el tratamiento. En otro estudio clínico, realizado en 610 pacientes que padecían dolor de diferentes etiopatogenias, se demostró que la administración de PEA, a una dosis de 600 mg 2 veces/día, es capaz de reducir el dolor tanto sola como asociada a otros analgésicos. La reducción del dolor se observa incluso en ausencia de terapias analgésicas concomitantes y no se encuentran efectos secundarios. Un metanálisis reciente implementado recientemente demostró la eficacia de la PEA para reducir la intensidad del dolor en pacientes que padecen dolor crónico o neuropático. Este estudio confirmó que el alivio del dolor inducido por la PEA es progresivo, independiente de edad y sexo y no se correlaciona con la etiopatogenia del dolor crónico.

Los efectos antiinflamatorios de la PEA parecen estar más asociados a su capacidad de modular la activación y la desgranulación de los mastocitos, acción conocida como mecanismo ALIA (antagonismo autacoide de inflamación local). La primera prueba experimental de la actividad de la PEA sobre la inflamación se demostró en 1996, con la demostración de la capacidad de esta molécula para reducir la cantidad de mastocitos degranulados y el edema inducido por la sustancia P en el oído del ratón. La administración de PEA también se asocia a la reducción del edema por carragenano, derivado de la inactivación de mastocitos y de la consiguiente reducción de todos los eventos iniciados por la activación de los mastocitos. Posteriormente se demostró incluso la implicación del receptor CB<2>en el mecanismo antiinflamatorio de esta molécula. Posteriormente se demostró que el mecanismo de acción antiinflamatoria de la PEA también deriva de la activación del receptor PPAR-a.

Se investigaron los efectos antiinflamatorios de la PEA en varias enfermedades. La eficacia de este compuesto fue demostrada en modelos animales de enfermedades inflamatorias crónicas intestinales, colitis ulcerosa, angiogénesis asociada a inflamación, de lo que se deduce el efecto protector sobre la mucosa intestinal, tanto en caso de inflamación como de cáncer. La actividad se demostró incluso en dermatitis alérgica por contacto.

La composición podría incluir una cantidad de PEA entre 10 mg y 5000 mg, preferiblemente entre 400 y 800 mg.

Curcuma longa es una planta utilizada desde hace miles de años en la medicina tradicional china para el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades. Es una planta perenne perteneciente a la familia de las Zingiberaceae y se cultiva en la India y el sudeste asiático. La Curcuma longa incluye principalmente metabolitos secundarios: curcumina (diferuloilmetano), demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina.

La curcumina, el principal metabolito secundario existente de Curcuma longa, cuenta con varias actividades farmacológicas, como actividad antiinflamatoria, inmunomoduladora, antitumoral y neuroprotectora. Es uno de los fármacos antiinflamatorios de origen natural más potentes. Se estudiaron ampliamente los principales mecanismos moleculares de inflamación. Se identificaron diferentes enzimas, citoquinas, quimiocinas y hormonas polipeptídicas como mediadores de inflamación. Entre ellas recordamos COX-2, 5-lipoxigenasa, factor de necrosis tumoral a, interleucinas (IL-1, IL-6, IL-17, IL-21, IL-23) y proteína MCP-1. Entre ellos, el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) es uno de los principales mediadores de la inflamación.

Los estudios demuestran que la curcumina es una molécula altamente pleiotrópica, capaz de interactuar con varias dianas moleculares involucrados en la inflamación. Los mecanismos de acción de la curcumina son varios, pero el principal consiste en la modulación de la expresión de varias proteínas, entre ellas citoquinas proinflamatorias (TNF-a, IL-8, IL-1p, IL-6), proteínas apoptóticas, NF-kB, COX-2, STAT3, MDA, etc. La curcumina modula la respuesta inflamatoria subregulando la actividad de la ciclooxigenasa-2, de lipoxigenasa y de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). La inhibición de COX-2 y de iNOS, muy probablemente, se obtiene gracias a la supresión de la activación del factor nuclear kappa-B (NF-kB) por la curcumina. NF-kB es un factor de transcripción ubicuo que participa en la regulación de la inflamación, proliferación celular y carcinogénesis. Se cree que la curcumina puede inhibir la activación de NF-kB bloqueando la fosforilación del factor inhibidor de la quinasa IKB. Otro posible mecanismo de acción antiinflamatoria de curcumina consiste en regular el factor de transcripción AP-1 en macrófagos.

Los estudios en animales demostraron que la curcumina se metaboliza rápidamente, se conjuga en el hígado y se excreta con las heces, por lo que se asocia a una biodisponibilidad sistémica limitada. Los datos sobre la farmacocinética de la curcumina en el hombre son limitados y provienen principalmente de estudios clínicos realizados en pacientes con cáncer. En un estudio clínico de fase I, realizado en 25 pacientes con diferentes lesiones precancerosas, se demostró que las dosis de 4, 6 y 8 g/día de curcumina durante un período de 3 meses conducen a concentraciones séricas de 0.51 ± 0.11, 0.63 ± 0.06 y 1.77 ± 1.87 pM respectivamente, lo que demuestra que la biodisponibilidad oral de este compuesto es muy limitada. Incluso el aclaramiento sistémico es alto y la vida media es muy baja.

Varios estudios evaluaron los efectos antiinflamatorios de la curcumina. En un modelo de edema por carragenina en ratones se demostró el efecto antiinflamatorio de dosis de curcumina entre 50 y 200 mg/kg. La curcumina también es capaz de inhibir la artritis inducida por formaldehído, en ratones, a una dosis de 40 mg/kg, lo que también se asocia a un índice ulcerogénico menor que el de la fenilbutazona a dosis similares (0.60 vs 1.70). En un estudio se administró una dosis de 50 mg/kg de curcumina durante 10 días antes de inducir la colitis ulcerosa con 1,4,6-trinitrobencenosulfonato: el pretratamiento con este compuesto condujo a una reducción estadísticamente significativa de la diarrea, a una mejora de la arquitectura del colon, así como a la reducción de la infiltración de neutrófilos y la peroxidación lipídica. Se realizaron otros estudios preclínicos sobre modos de artritis reumatoide, pancreatitis y cáncer.

La acción antiinflamatoria de la curcumina fue evaluada incluso en diferentes estudios clínicos. En un estudio clínico realizado en 45 pacientes que padecían edema posquirúrgico, los pacientes fueron divididos en 3 grupos, tratados respectivamente con 400 mg de curcumina, lactosa (un placebo) o 100 mg de fenilbutazona 3 veces al día durante 3 días. La curcumina demostró ser mejor que la fenilbutazona, gracias a su capacidad de reducir todos los parámetros de inflamación. En otro estudio clínico, la administración de 1200 mg de curcumina al día demostró ser eficaz para mejorar los síntomas de la artritis reumatoide, la hinchazón de las articulaciones, la rigidez matutina y el tiempo de deambulación. En diferentes estudios clínicos, la curcumina se utilizó para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas intestinales (IBD), en particular la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Se realizó un estudio piloto en pacientes con IBD tratados previamente con fármacos para la colitis ulcerosa o enfermedad deCrohn.5 pacientes con proctitis recibieron 550 mg de curcumina 2 veces/día durante un mes y 3 veces/día durante otro mes. Otros 5 pacientes, que padecen de la enfermedad deCrohn,fueron tratados con 360 mg de curcumina 3 veces/día durante un mes y 4 veces/día durante el mes siguiente. En ambos grupos se observaron mejoras en los índices inflamatorios en los pacientes tratados.

Otros estudios clínicos sobre la eficacia de la curcumina se realizaron en pacientes que padecían osteoartritis, uveítis, dispepsia y úlcera gástrica, síndrome del intestino irritable, pancreatitis y cáncer.

Aunque el principal mecanismo de acción de la Curcumina es el antiinflamatorio, no faltan otros efectos farmacológicos importantes, como los efectos antioxidantes e hipolipidémicos.

La curcumina, preferiblemente extraída deCurcuma longa L.podría estar presente en la composición en una cantidad entre 10 mg y 10000 mg, preferiblemente entre 200 y 800 mg. La composición de la invención podría incluir entonces incluso un extracto de plantas pertenecientes al género Curcuma, en particular pertenecientes a la especieCurcuma longa.Por ejemplo, en la composición podría estar presente un extracto de Curcuma longa. Dicho extracto incluirá el principio activo curcumina titulado por ejemplo en el intervalo comprendido entre el 1 % y el 99 % en peso.

La piperina es un compuesto químico perteneciente al grupo de los "vaniloides", provisto de una porción molecular que puede superponerse a la de la vainillina. Es el principal alcaloide de la pimienta negra (Piper nigrum L.) y de otras plantas de la familia Piperaceae, dotado de un sabor fuerte, debido a su capacidad de activar el receptor TRPV1. Es un metabolito secundario, su biosíntesis proporciona la reacción entre L-lisina y cinamoil-CoA.

Los estudios de biodisponibilidad, realizados en ratones, demostraron que la piperina se absorbe rápidamente a través de las paredes intestinales y que los principales metabolitos, incluidos el ácido piperonílico, alcohol piperonílico, ácido piperonal y vainilínico, se excretan principalmente por vía renal.

La piperina es ampliamente reconocida como unpotenciadorde biodisponibilidad, que se deriva de su capacidad de inhibir el citocromo CYP3A4 y la glicoproteína-P Esta capacidad de inhibir el metabolismo y la salida de xenobióticos dio lugar a diferentes estudios que evaluaron la capacidad de este compuesto de aumentar la biodisponibilidad de principios activos de origen natural y sintético.

En estos estudios, la piperina demostró ser capaz de aumentar la biodisponibilidad oral de varios fármacos y nutracéuticos, entre ellos antioxidantes, antiinflamatorios no esteroideos, hipoglucemiantes orales, antihistamínicos, antiepilépticos, antirretrovirales y otros fármacos.

La capacidad de la piperina para aumentar la absorción oral de estos compuestos podría tener un impacto clínico significativo en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una alta prevalencia entre la población. La actividad creciente de la biodisponibilidad no es la única actividad farmacológica de la piperina. De hecho, mostró actividad antitumoral, antiinflamatoria y antimicrobiana.

Uno de los principales problemas de la curcumina es su baja biodisponibilidad oral, debido a su escasa solubilidad. Sin embargo, se encontró que diferentes soluciones podían aumentar su biodisponibilidad oral. De hecho, uno de los métodos más prometedores consiste en la coadministración de curcumina con piperina. Este compuesto, de hecho, al inhibir la unión con el ácido glucurónico de la curcumina y su metabolismo intestinal, es capaz de aumentar considerablemente su biodisponibilidad oral. Un estudio clínico demostró la capacidad de la piperina para aumentar los niveles plasmáticos de curcumina de 30 minutos a 1 hora después de la administración, con un aumento de la biodisponibilidad del 2000 %. Un efecto análogo se observó en otro estudio clínico, que preveía la administración de 2 g de curcumina a voluntarios sanos. La administración de curcumina sólo ha producido variaciones mínimas en la biodisponibilidad de la curcumina. La coadministración de 2 g de curcumina con 20 mg de piperina produjo concentraciones plasmáticas de curcumina decididamente más altas de 0.251 hora después de la administración, con un aumento de la biodisponibilidad oral de 20 veces. La piperina podría estar presente en la composición en una cantidad comprendida entre 0.01 mg y 500 mg, preferiblemente entre 10 y 100 mg. La piperina podría extraerse dePiper nigrumu otras plantas del género Piper o de la familia Piperaceae. La composición de la invención podría comprender entonces incluso un extracto vegetal perteneciente a la familia Piperaceae. Por ejemplo, en la composición puede estar presente un extracto dePiper nigrum,en donde dicho extracto incluirá el principio activo de piperina titulado por ejemplo en el intervalo entre 1 % y 99 % en peso.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención podrían formularse bajo cualquier forma y ruta de administración y asociarse a cualquier otro componente, en una variedad de formas, preferiblemente por ejemplo se formularán cápsulas, cápsulas blandas, comprimidos, píldoras, gelatinas, polvos o gránulos para uso oral. Dichos excipientes podrían seleccionarse entre los habitualmente conocidos en el estado de la técnica e incluyen, pero no se limitan a: a) portadores, tales como por ejemplo citrato de sodio y fosfato de calcio, b) agentes de relleno tales como por ejemplo almidón, lactosa, celulosa microcristalina, sacarosa, glucosa, manitol y sílice coloidal, c) agentes humectantes, como por ejemplo glicerol, d) agentes desintegrantes, como alginatos, carbonato de calcio, almidones, almidón, celulosa y polivinilpirrolidona, silicatos y carbonato de sodio e) agentes aglomerantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, derivados poliméricos de celulosa, derivados de almidón f) agentes retardantes tales como parafina, polímeros de celulosa, ésteres de ácidos grasos g) acelerómetros de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, h) agentes humectantes y tensioactivos tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, i) adsorbentes, tales como arcillas bentónicas y caolín, k) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio j) deslizantes tales como talco, sílice coloidal.

Las formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas blandas, gelatinas, pastillas y gránulos, podrían estar recubiertas con recubrimientos entéricos, gástricos o de cualquier otro tipo conocido en el estado de la técnica. Podrían incluir opacificantes y podrían ser del tipo que permitan la liberación de los ingredientes activos sólo o preferiblemente en un determinado tracto del intestino, en caso de que sea de forma retardada. Las sustancias que podrían permitir dicho uso retardado incluyen, pero no se limitan a, polímeros y ceras.

Las cápsulas blandas podrían albergar las sustancias activas antioxidantes en forma líquida solas o en soluciones, suspensiones o emulsiones de las sustancias activas en un disolvente líquido. Las cápsulas blandas podrían caracterizarse por una envoltura cualitativamente similar a la de las cápsulas rígidas, pero más gruesa y blanda.

Las formas líquidas adecuadas para una administración oral son, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones preparadas o improvisadas, jarabes y elixires. Los excipientes adecuados para las formulaciones de acuerdo con la presente invención en formas líquidas para uso oral incluyen, sin limitarse a ellos, diluyentes tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes seleccionados entre alcohol etílico, polialcoholes, propilenglicol, glicerol, polietilenglicol y ésteres de sorbitán. Estas formulaciones pueden incluso incluir edulcorantes y aromas.

Las composiciones serán, por ejemplo, un complemento alimenticio, una composición nutracéutica, dietética y nutricional, un alimento, una bebida, un nutracéutico, un medicamento, un alimento medicinal, un alimento para fines médicos especiales, un alimento. Las composiciones estarán destinadas principalmente a ser utilizadas por seres humanos, pero podrían utilizarse incluso en animales.

La combinación de los ingredientes activos mencionados anteriormente podría formularse en una única composición de acuerdo con las diversas realizaciones descritas anteriormente o en un kit que incluye los diferentes ingredientes separados, por ejemplo, en composiciones únicas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos para uso secuencial o administración contemporánea de los diferentes ingredientes.

Las composiciones descritas anteriormente podrían usarse/administrarse/tomarse para el tratamiento de la hiperalgesia y de enfermedades asociadas a la misma tales como por ejemplo enfermedades osteoarticulares y musculoesqueléticas, dolor de cabeza, neuropatías, cistitis, prostatitis, etc. Preferiblemente, independientemente del tipo de formulación utilizada, la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la presente invención se administrará con un régimen de dosificación diario de acuerdo con las concentraciones mencionadas anteriormente.

A continuación, se muestra en detalle una descripción de las enfermedades inflamatorias e hiperalgesia.

La respuesta inflamatoria que aparece al nivel del sistema nervioso central y periférico está fuertemente implicada en el desarrollo y persistencia de muchas condiciones dolorosas, a través de la liberación de mediadores inflamatorios como citoquinas y prostaglandinas. Entre las citoquinas proinflamatorias más implicadas en la manifestación del dolor y en la modulación de la actividad neuronal se detectan IL-1 p, IL-6 y TNF-a. Las quimiocinas son citoquinas conocidas por su participación en la quimiotaxis. Estos incluyen MIP-1ALFA, MCP-1 y GRO/KC, que resultan estar sobrerregulados en modelos de neuroinflamación, de alteración de la vaina de mielina, en algunos modelos de traumatismo del SNC y de los nervios periféricos. Además de las citoquinas, en la aparición del dolor neuropático intervienen también las prostaglandinas. Entre ellos, la PGE2 determina la activación de la señal a nivel de las células microgliales. La respuesta inmune que se desencadena en el SNC está en la base de algunos eventos patológicos como isquemias, enfermedades neurodegenerativas y trastornos inmunomediados, además de poder contribuir al daño neuronal. Entre las enfermedades neurodegenerativas en donde la inflamación parece tener implicación se incluyen Alzheimer, Parkinson, ictus derivado de la oclusión de los vasos del SNC, Esclerosis Lateral Amiotrófica y Esclerosis Múltiple.

El dolor e inflamación caracterizan varios trastornos. La cistitis es una inflamación del tracto urinario inferior, que puede manifestarse por disuria, aumento de la frecuencia miccional, urgencia urinaria, hematuria y dolor suprapúbico. Entre las causas más frecuentes del proceso inflamatorio se puede encontrar la infección provocada por algunas especies bacterianas, especialmente E. coli. La prostatitis, una inflamación de la próstata, está muy difundida en el campo urológico y puede desencadenarse por causas infecciosas y no infecciosas. Incluso esta afección suele ir acompañada de dolor en la zona afectada por la inflamación.

Hiperalgesia

El dolor es definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como una experiencia sensorial y emocional desagradable que se asocia a daño o potencial daño tisular.

El componente fisiológico del dolor se denomina "nocicepción" y comprende una serie de procesos de transducción, transmisión y modulación de señales neuronales que generan como respuesta un estímulo externo.

La primera porción del proceso comprende el hecho de transducir señales de tipo mecánico, químico o térmico en impulsos eléctricos a través de determinadas terminaciones nerviosas conocidas como nociceptores.

Los nociceptores se encuentran en cualquier tejido excepto en el cerebro, al mismo transmiten estímulos de diferente naturaleza. Cuando se activa un nociceptor, la información se transmite a través de los axones nerviosos primero en los troncos (propiamente llamados nervios), luego en las raíces y luego a la médula espinal constituyendo el tracto espinotalámico. Desde los cuernos dorsales de la médula la señal se transfiere al cerebro. El pulso nociceptivo aquí se distribuye en diferentes sitios produciendo una respuesta (dolor).

Los nociceptores se clasifican comúnmente en tres categorías según el tipo de estímulo al que responden y el diámetro y velocidad para transmitir el pulso a lo largo de los axones: los Ap con mayor diámetro del axón (entre 6 y 22 micras), están mielinizados y son capaces de transmitir el pulso eléctrico muy rápidamente (entre 33 y 75 m/s). Por el contrario, los nociceptores A5 tienen un diámetro intermedio del axón (entre 2 y 5 micras) y una velocidad de transmisión entre 5 y 30 m/s; por último, los nociceptores de tipo C tienen un diámetro menor (0.3-3 micras), son amielínicos y transmiten el pulso muy lentamente. Se cree que las fibras A5 y C son las que más participan en el transporte de las señales nociceptivas y, en particular, representan las rutas de transporte preferenciales para las señales relacionadas con el dolor agudo y el dolor crónico, respectivamente.

Tras una lesión tisular de diferente origen o localización (órganos internos, piel) y la estimulación de los nociceptores, normalmente se liberan iones de potasio y varios autacoides, como bradicinina y serotonina. Posteriormente, la bradicinina determina la activación de las fibras nerviosas y posteriormente activa la cascada inflamatoria a partir de la fosfolipasa A2 con la consiguiente activación de la ciclooxigenasa y lipoxigenasa con producción de prostaglandina, prostaciclina y leucotrienos que amplifican la sensación de dolor. Para contrarrestar la sensación de dolor, las fibras de la médula espinal, el cerebro y los tejidos periféricos liberan neuromoduladores conocidos como opioides endógenos (dinorfinas y p endorfinas) que inhiben la acción de las neuronas implicadas en la transmisión del pulso del dolor.

Comúnmente, el dolor según su duración se clasifica como dolor agudo y dolor crónico.

El dolor agudo es importante para el organismo ya que representa una llamada de atención ante una situación potencialmente peligrosa. Puede ser de naturaleza somática (procedente de la piel o de los tejidos subcutáneos), naturaleza visceral (órganos internos) o referida (sentida en una zona distinta respecto del sitio original que determinó el estímulo nervioso).

El dolor crónico generalmente se caracteriza por una inflamación persistente (como artritis) o por una disfunción del sistema nervioso como en el caso del dolor neuropático.

En el organismo se considera que el sistema endocannabinoide es responsable de mantener la homeostasis de diferentes funciones fisiológicas como por ejemplo inflamación y dolor. Este sistema complejo constituido por diferentes ligandos, receptores, enzimas implicadas en la biosíntesis y degradación de ligandos, explica su acción tanto a nivel central como periférico. En particular, modula la neurotransmisión a nivel central y, a nivel periférico, explica su acción impidiendo la desgranulación de mastocitos.

Los endocannabinoides más conocidos son la anandamida, 2 acilglicerol y palmitoiletanolamida (PEA). Estos lípidos bioactivos son capaces de unirse a los receptores de endocannabinoides como el CB1 y CB2 su activación es responsable de diferentes propiedades como eméticas, antioxidantes, inmunosupresoras, antiinflamatorias, analgésicas, antiepilépticas y estimulantes del apetito. Estos receptores sensibles a los cannabinoides endógenos, derivados de plantas y de derivación sintética, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G. La activación del receptor determina una reducción dependiente de dosis y estereoselectiva de la actividad del adenilato ciclasa con el consiguiente bloqueo de la producción cíclica de AMP.

Los dos receptores son estructuralmente muy similares con una similitud del 44 %. En el caso específico, los receptores CB1 están presentes en abundancia en el hipocampo y en las regiones corticales asociadas, en el cerebro y en los ganglios basales. Dicho receptor participa en la mitigación de la transmisión sináptica y parcialmente incluso en la acción analgésica periférica de los endocannabinoides.

Por el contrario, los receptores CB2 están más presentes en células T, los mastocitos, linfocitos B y a nivel de las células hematopoyéticas, así como en las terminaciones nerviosas periféricas, desempeñando un papel importante en la actividad antinociceptiva, antálgica y antiinflamatoria. En diferentes modelos preclínicos como los de alodinia táctil y térmica, hiperalgesia mecánica y térmica, se demostró la reducción de la nocicepción después de la activación de receptores CB2.

Los endocannabinoides de origen natural, entre ellos la PEA, representan una importante alternativa a los fármacos antiinflamatorios tradicionales para el tratamiento de diferentes enfermedades caracterizadas por neurodegeneración, inflamación (neuroinflamación u otros tipos de afecciones inflamatorias como dolor pélvico, cistitis) y en todas las enfermedades caracterizadas por sintomatología dolorosa.

Ejemplos

A continuación, se muestran algunos ejemplos no limitantes de dosificaciones diarias de la combinación de ingredientes activos utilizados en las composiciones de la presente invención.

Ejemplo 1

Ejemplo 2

Ejemplo 3

Ejemplo 4

Ejemplo 5

Ejemplo 6

Ejemplo 7

Ejemplo 8

Ejemplo 9 (no de acuerdo con la invención)

Ejemplo 10 (no de acuerdo con la invención)

Ejemplo 11 Composición

Ejemplo 12

La composición del ejemplo 11 se preparó mezclando palmitoiletanolamida, curcumina y piperina con excipientes y luego reduciéndola en forma de comprimido. Posteriormente, el comprimido se recubrió con una película a base de hidroxipropilcelulosa y dióxido de titanio.

Datos experimentales

Analgesia y neuropatía periférica

El dolor neuropático se considera una patología real por lo que actualmente no se dispone de tratamientos farmacológicos eficaces. Por este motivo, el dolor neuropático puede considerarse una patología que no puede tratarse. Esta forma de dolor está respaldada por la activación de las células gliales y microgliales y, a menudo, por una remodulación funcional y neuroanatómica compleja de los circuitos neurales espinales y supraespinales (matriz del dolor) involucrados en la transmisión e integración del dolor. Las diferentes intervenciones que se realizan actualmente (farmacológica, física o apoyo psicológico/cognitivo) proporcionan un resultado positivo sólo en un bajo porcentaje de sujetos (30 %), y dicho valor puede superponerse al obtenido con placebo. Por ello, creemos fundamental estudiar el dolor desde un punto de vista multidisciplinar y sobre todo experimentando terapias innovadoras. Creemos que estos últimos se basan en el conocimiento de nuevos mecanismos neurobiológicos y, en particular, en la comprensión de las bases de la interacción funcional glia-neurona.

Objetivo de los experimentos

1) Caracterización fenotípica de animales sometidos a neuropatía periférica de 2 semanas con interés en el componente sensorial (respuesta dolorosa táctil y térmica).

2) Evaluación de la eficacia farmacológica de los compuestos individuales y de las combinaciones relacionadas en las alteraciones de conducta inducidas por neuropatía.

3) Estudio de los posibles mecanismos moleculares y celulares en la base de los potenciales efectos neuroprotectores de los compuestos mencionados anteriormente, mediante el análisis de factores de transcripción y proteicos en las diferentes zonas espinales y supraespinales implicadas en los mecanismos de inducción del dolor.

Esquema de tratamiento

Los grupos de animales fueron tratados crónicamente por vía intraperitoneal de acuerdo con el esquema mostrado y las concentraciones antes mencionadas:

1. Portador

2. PEA CÚRCUMA

3. CÚRCUMA PIPERINA

4. Cúrcuma+piperina+PEA5. Animales de control del grupo simulado

Inducción de neuropatía (SNI)

La neuropatía inducida mediante la técnica de lesión del nervio preservado (SNI) se realiza cortando el componente tibial y peroneo del nervio ciático, dejando intacto el componente sural. Se anestesia al animal y después de monitorizar la profundidad de la anestesia comprobando el reflejo de presentación podálica, se coloca en decúbito del lado izquierdo sobre una mesa de exploración calentada para mantener constante la temperatura corporal y se procede a la tricotomía del campo quirúrgico. La extremidad trasera derecha se posiciona sobre una pequeña plataforma con el fin de mantenerla elevada y se fija con cinta adhesiva. En la zona a operar se realiza una incisión en la porción lateral posterior, por encima del muslo, dejando ver el nervio ciático. Este último se origina en los segmentos espinales L4-L6 y se divide en tres ramas, el nervio sural, el nervio tibial, el nervio peroneo común y esta trifurcación se observa debajo del músculo bíceps femoral. Los nervios peroneo común y tibial se aíslan del nervio sural, se atan con un hilo de seda 5.0, y a una distancia entre 2-4 mm del atado se realiza el corte: todo esto evitando el estiramiento y el contacto con los instrumentos quirúrgicos del nervio sural. La herida se cerrará con un punto de sutura interno y dos externos (sutura quirúrgica absorbible 6.0). Los animales de control (grupo simulado) se someten únicamente a la exposición del nervio y al posterior cierre del acceso cutáneo.

Prueba para evaluar déficits motores

En la prueba Rotarod (Ugo Basile, Varese, Italia), también llamada prueba de rollo giratorio, se coloca el ratón sobre un cilindro giratorio y se mide el tiempo (en segundos) en donde es capaz de equilibrarse antes de caer. El cilindro parece estar dividido por 6 discos en 5 secciones, lo que permite someter a la prueba a 5 ratones simultáneamente, uno por sección. Debajo se encuentra una plataforma, a su vez dividida en 5 placas (en las 5 secciones) cada una de las cuales está conectada a un imán que, activado por la caída del ratón sobre la placa, permite registrar su tiempo de residencia en el cilindro. Después de un período de adaptación de 30 segundos, se aumenta gradualmente la velocidad de rotación de 3 a 30 rpm durante un período de tiempo máximo de 5 minutos. El mismo día, los animales se someten a dos pruebas separadas entre sí por un intervalo de tiempo de aproximadamente una hora. El tiempo de residencia del ratón sobre el cilindro se expresa como latencia (seg).

Prueba para evaluar la conducta dolorosa

1) La alodinia táctil se mide por Von Frey. Dicho método prevé el uso de filamentos numerados (pelos de Von Frey) que tienen diferente espesor, proporcionando una fuerza incremental de acuerdo con una escala logarítmica. Los animales están alojados en jaulas de plástico con suelo de rejilla metálica. Después de un período de habituación de 30 minutos, los filamentos se aplican con fuerza constante sobre la superficie plantar de la pata trasera durante 3-5 segundos, con el fin de determinar el tiempo umbral de respuesta. El umbral mecánico de retirada de la pata se cuantifica mediante el método arriba-abajo, que consiste en aplicar como primer filamento el correspondiente al 50 % del umbral de retirada de la pata bajo condiciones basales y posteriormente un filamento con fuerza decreciente o uno con fuerza creciente, en presencia o ausencia de respuesta nociceptiva, respectivamente. Cada medición se realiza a una distancia de al menos tres minutos de la siguiente, para evitar la presencia de respuestas amplificadas debido a estimulaciones cercanas.

2) La hiperalgesia se evalúa mediante prueba Plantar (Ugo Basile, Varese, Italia). Cada ratón se coloca en una jaula hecha de plexiglás (22 cm * 17 cm * 14 cm; largo * largo * alto) con piso de vidrio. Después de 1 hora de adaptación, la superficie plantar de la pata del ratón se expone a un haz de calor radiante a través del piso de vidrio (bombilla halógena bellaphot Osram; 8 V, 50 W). Una célula fotoeléctrica detecta la luz rechazada por la pata y apaga el haz cuando el ratón, tras la sensación dolorosa, mueve la pata interrumpiendo el haz de luz reflejado. El aparato mide el tiempo (en segundos) que transcurre entre la aplicación del estímulo y la respuesta nociceptiva del animal. El tiempo máximo de exposición al calor radiante es de 10 segundos, para prevenir posibles daños en los tejidos. La respuesta nociceptiva de la sensibilidad térmica se expresa como latencia de retirar la pata al estímulo térmico (TWL, Thermal Withdrawal Latency).

Al finalizar las pruebas de comportamiento todos los animales serán sometidos a eutanasia y se recolectarán los órganos con el fin de procesarlos para estudios bioquímicos e inmunohistoquímicos (inmunoprecipitación Western, PCR e Inmunofluorescencia). Dichas evaluaciones se realizarán durante el curso del estado patológico y en presencia de tratamiento farmacológico. En particular, la dosificación de citoquinas y factores pro/antiinflamatorios y la caracterización de poblaciones celulares específicas (neuronas, glía, microglía) se realizarán mediante el análisis de antígenos de superficie y expresión de receptores implicados en los procesos neuroinflamatorios asociados a la aparición y desarrollo del dolor neuropático.

Los resultados mostrados en las pruebas en animales descritas anteriormente mostraron el efecto obtenido al administrar los tres compuestos PEA-CÚRCUMA-PIPERINA al mismo tiempo, siendo las dosificaciones iguales es significativamente mayor que la administración de solo dos ingredientes activos PEA-CÚRCUMA o CÚRCUMA-PIPERINA añadida al efecto del tercer principio activo solo. En otras palabras, el uso contemporáneo de los tres principios activos muestra un efecto sinérgico inesperado sobre la hiperalgesia y el dolor neuropático con respecto a los ingredientes activos individuales.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende o consiste en una mezcla de palmitoiletanolamida, curcumina o un extracto vegetal perteneciente al género Curcuma que comprende curcumina, y piperina o un extracto vegetal perteneciente a la familiaPiperaceaeque comprende piperina, para uso en el tratamiento de la hiperalgesia.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición es para uso oral.

3. La composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en donde la cantidad de curcumina está entre 10 mg y 10000 mg y/o la cantidad de palmitoiletanolamida está entre 10 y 5000 mg.

4. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cantidad de piperina está entre 0.01 y 500 mg.

5. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en una forma seleccionada entre cápsula, cápsula blanda, comprimido, píldora, gelatina, polvo, gránulo, emulsión, solución o jarabe.

6. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además uno o más portadores y/o excipientes.

7. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha composición es un complemento alimenticio, una composición nutracéutica, dietética y nutricional, un alimento, una bebida, un nutracéutico, un medicamento, un alimento medicinal o un alimento para fines médicos especiales.

8. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la hiperalgesia está asociada a una enfermedad seleccionada entre osteoartritis, neuropatía, dolor de cabeza, migraña, cistitis o prostatitis.