ES2944701T3 - Un proceso para la preparación de sales de derivados del ácido etilendiamina-N,N'-diacético N,N'-disustituidos y su uso - Google Patents

Abstract

Un proceso para la preparación de las sales de derivados del ácido etilendiamino-N,N'-diacético N,N'-disustituido de fórmula (IA), por alquilación del derivado de glicina N-sustituido de fórmula (II) con 1,2 -dicloroetano; y un proceso para la preparación de sales de adición de ácido de fórmula (IB), por acidificación de la sal de fórmula (IB) con un ácido adecuado; y el uso de las sales de fórmula (IA) y (IB) así obtenidas en la preparación de quelatos de hierro (III) o zinc (II). En las fórmulas, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo CH3, M representa un catión de sodio o potasio y X representa HCl o H2SO4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Un proceso para la preparación de sales de derivados del ácido etilendiamina-N,N'-diacético N,N'-disustituidos y su uso

Campo de la invención

La invención se refiere a un proceso para la preparación de sales de derivados del ácido etilendiamina-N,N'-diacético N,N'-disustituidos. Dichos derivados encuentran su uso para la preparación de quelatos que comprenden microelementos tal como Fe o Zn. Los quelatos se usan como fertilizantes para la reducción de deficiencias en nutrientes en los cultivos llevados a cabo en suelos de alto pH y altos contenidos de hidrocarbonato.

Antecedentes técnicos

Los agentes quelantes conocidos para metales, incluyendo en especial Fe(III) y Zn(II), usados para la preparación de fertilizantes de micronutrientes que comprenden quelatos de metal son derivados del ácido etilendiamina-N,N-diacético N,N'-disustituidos, es decir, HBED (ácido N,N'-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-N,N'-diacético) y su derivado 5Me-HBED con sustituyente metilo en el anillo aromático (ácido N,N-di(2-hidroxi-5-metilbencil)-etilendiamina-N,N-diacético), también conocido como HJB o 5M-HBED.

Dichos agentes quelantes forman con Fe(III) y Zn(II) quelatos solubles en agua que tienen estabilidad excepcionalmente alta en soluciones. Es una ventaja principal cuando dichos agentes quelantes se usan para unir micronutrientes de metal, tal como Fe(III) y Zn(II), en la preparación de fertilizantes agrícolas, especialmente para áreas que son propensas a deficiencias en hierro y cinc. Tales quelatos se preparan en la reacción de la sal de un metal, por ejemplo, Fe o Zn, con un agente quelante en forma de su sal de sodio o potasio, o sal de adición de ácido.

Los procesos para la preparación de HBED y su derivado 5Me-HBED son conocidos.

El documento US2967196 divulga un proceso para la preparación de derivados del ácido N,N'-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-N,N'-diacético (HBED) sustituidos en el anillo de fenilo, incluyendo 5Me-HBED, en la reacción de Mannich. El proceso comprende una reacción ternaria entre p-cresol, formaldehído y sal sódica del ácido etilendiaminadiacético para obtener un producto deseado. La desventaja de este método es la producción simultánea de o,o'-dihidroxidifenilmetano. También se divulga la modificación de este proceso, en donde en la primera etapa el formaldehído se hace reaccionar con la sal sódica del ácido etilendiaminadiacético para obtener un derivado dimetilol que se condensa en la segunda etapa con fenol sustituido en la posición para. El documento US2967196 divulga también la preparación de quelatos de Fe(III) en la reacción de solución acuosa de sal de sodio del agente quelante así obtenido con cloruro de hierro(III).

F. L. Eplattenier et al. en J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4, 837-843 divulga un proceso para la preparación de ácido N,N'-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-N,N'-diacético (HBED) que comprende la reacción de la sal sódica del ácido etilendiamina-N,N'-diacético con bromuro de o-acetoxibencilo. La reacción se lleva a cabo en alcohol etílico en el periodo de dos horas. El HBED así obtenido se recupera de la mezcla de reacción como diclorhidrato por acidificación del sistema de reacción con ácido clorhídrico al pH en el intervalo de 1-1,5. El rendimiento del proceso es el 52%.

De una manera similar se obtiene diclorhidrato de HBED según el documento US3632637. A la sal sódica del ácido etilendiamina-N,N'-diacético disuelta en una mezcla de alcohol etílico al 70%-agua al 30% se añade cloruro de oacetoxibencilo, y el cloruro obtenido se neutraliza con hidróxido de sodio durante 6 horas. Después de completar la reacción, el alcohol etílico se evapora de la mezcla de reacción. La mezcla se acidifica al pH = 1,0 para recuperar el producto como diclorhidrato. El rendimiento del proceso es el 70%.

El documento US3632637 también divulga un proceso para la preparación de ácidos N-(2-hidroxibencil)-aminopolicarboxílicos, incluyendo HBED, que comprende la reacción de alcohol o-hidroxibencílico con un agente de esterificación, seleccionado del grupo que comprende ácidos grasos de bajo peso molecular y sus anhídridos, después halogenación del compuesto éster así obtenido con la solución de un hidruro de halógeno, reacción del haluro de oaciloxibencilo así obtenido con un ácido aminoacético adecuado en presencia de un agente alcalino, y eliminación del grupo éster protector de fenol.

El documento US6646157 divulga un proceso para la preparación de sal mono- o disódica de HBED por N-alquilación de N,N'-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina con éster tert-butílico de ácido 2-halogenoacético en presencia de carbonato de potasio y dimetilsulfóxido, seguido por hidrólisis con ácido fórmico para obtener HBED en forma ácida, que después se neutraliza con solución acuosa de hidróxido de sodio para obtener la forma soluble en agua. El uso de síntesis multietapa, solventes orgánicos y proceso de purificación multifásico del producto lleva a obtener el producto con bajo rendimiento (26%) y compromete el uso de este proceso a escala técnica.

A. L. Martell et al. en Can. J. Chem. 1986, 64, 449-456 describe un proceso de la preparación de HBED en la reacción de N,N'-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina con formaldehído y cianuro de hidrógeno. El N,N'-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-WW-diacetonitrilo así obtenido no se hidroliza a HBED ni en medio ácido ni básico; en condiciones de reacción se obtiene WW'-di^-hidroxibenci^monocetopiperadna. El WW-dip-hidroxibenci^-etilendiamina-WW-diacetonitrilo se convierte a WW-di^-hidroxibenci^-etilendiamina-WW-diamida en la reacción con peróxido de hidrógeno a 5-10°C, en presencia de cantidades catalíticas de hidróxido de sodio. La HBED diamida así obtenida no se hidroliza a HBED ni en condiciones ácidas ni básicas, o en presencia de nitrato de sodio en ácido acético. La hidrólisis de la diamida es posible solo con el uso de cantidades catalíticas de cobre(II) o hiero(III).

N. A. Thiele et al. en Chem. Med. Chem 2016, 11, 1596-1599 describe un proceso de la preparación de HBED en forma de sales de dimesilo en una reacción de cuatro etapas. Los compuestos obtenidos en forma de HBED carboxílico y ésteres borato se hidrolizan en presencia de peróxido de hidrógeno. Los compuestos obtenidos encuentran su uso en medicina como una alternativa para desferrioxamina en la eliminación del exceso de hierro del cuerpo por transfusión.

Del documento US303879 se conoce un proceso de la preparación de agentes quelantes-derivados de HBED que contiene sustituyente/sustituyentes alquilo en el grupo fenólico, en una reacción de dos fases, que comprende la condensación de la sal disódica del ácido etilendiamina-WW'-diacético con formaldehído, seguido por la condensación del compuesto así obtenido con derivados de fenol en medio acuoso/alcohólico a la temperatura por debajo de 100°C y pH en el intervalo de 8-10. Según el proceso descrito, el agente quelante se obtiene con el rendimiento de aproximadamente el 70-80%. El agente quelante obtenido se puede unir a hierro. No se describió la preparación de un agente quelante que no incluye sustituyentes alquilo en el grupo fenólico.

La modificación del proceso anterior es un proceso para la preparación de HBED según el documento WO2016/207266, que comprende la reacción entre formaldehído, ácido etilendiaminadiacético (EDDA) o su sal, y fenol en presencia de 0,2 a 1,1 mol de iones de metal alcalino, calculado sobre EDDA introducido. Es característico para el proceso que no menos del 50% molar de iones de metal alcalino sea potasio. El proceso da HBED con el rendimiento de aproximadamente el 80-85%. El proceso comprende el uso de exceso de fenol, sin embargo, no se describió la posibilidad de su retorno al ciclo de producción.

Un proceso de la preparación de HBED descrito en los documentos US2001039295 y WO0146114 comprende la reacción de salicilaldehído y etilendiamina para obtener salen, después reducción de salen a salan usando borohidruro de sodio o hidrógeno, alquilación del compuesto obtenido con éster tert-butílico de ácido haloacético, y, por último, hidrólisis del éster tert-butílico a HBED. Las reacciones se llevan a cabo en solventes orgánicos tal como THF, DMSO, en varias etapas, y usando materias primas caras, tal como salicilaldehído. Esto aumenta significativamente los costes de la preparación del producto.

Del documento EP2039679B1 se conoce un proceso para la preparación de HBED y 5Me-HBED en la reacción de aminación reductora de salan (WW-di^-hidroxibenci^-etilendiamina) con una cantidad estequiométrica de ácido glioxálico. La aminación reductora tiene lugar en presencia de un catalizador, especialmente uno de paladio o níquel, en un medio de hidrógeno a presión elevada. El producto de reacción se recupera de la mezcla de reacción como monoclorhidrato o sales de sodio, amonio o potasio.

Compendio de la invención

La presente invención resuelve el problema de proporcionar un nuevo proceso de la preparación de las sales de derivados W,W'-disustituidos del ácido etilendiamina-WW'-diacético HBED y 5Me-HBED, en particular sales disódicas y dipotásicas, y sales de adición de los mismos con ácido clorhídrico y sulfúrico. La presente invención utiliza materiales de partida fácilmente accesibles y relativamente no tóxicos y no requiere el uso de fenol o sus derivados o formaldehído.

Descripción detallada de la invención

El objeto de la invención es, por tanto, un proceso de la preparación de las sales de derivados del ácido etilendiamina-W,W-diacético W,W'-disustituidos, dichas sales están representadas por la fórmula (IA)

en donde ambos R tienen el mismo significado y representan un átomo de hidrógeno o un grupo CH³ , y ambos M tienen el mismo significado y representan catión de sodio o potasio,

que comprende la reacción de alquilación de un derivado de glicina N-sustituido de la fórmula (II)

en donde R tiene el significado dado para la fórmula (IA),

con 1,2-dicloroetano en agua en presencia de hidróxido MOH, en donde M representa catión de sodio o potasio, respectivamente, a un pH de 10 a 12,5, y en donde la proporción molar del compuesto de fórmula (II) respecto a 1,2-dicloroetano es desde 1:1 a 1:15.

En una forma de realización, el proceso se refiere a la preparación del compuesto de fórmula (IA), en donde R representa H. En tal caso, el compuesto de fórmula (IA) es la sal del ácido W,W-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-W,W-diacético (HBED).

En otra forma de realización, el proceso se refiere a la preparación del compuesto de fórmula (IA), en donde R representa un grupo CH³. En tal caso, el compuesto de fórmula (IA) es la sal del ácido W,W'-di(2-hidroxi-5-metilbencil)-etilendiamina-W,W'-diacético (5Me-HBED).

En una de las formas de realización, el proceso de la invención se refiere a la preparación de la sal de fórmula (IA), en donde M representa catión de sodio, es decir, sales disódicas de HBED y 5Me-HBED.

El proceso de la invención se refiere también a la preparación de la sal de fórmula (IA), en donde M representa catión de potasio, es decir sales dipotásicas de HBED y 5Me-HBED.

Preferiblemente, la reacción de alquilación se lleva a cabo de 30 a 70°C, especialmente de 40 a 60°C. Se ha encontrado que una temperatura de reacción demasiado alta lleva a la descomposición del producto. Cuando la temperatura es demasiado baja, la reacción procede lentamente.

Preferiblemente, el 1,2-dicloroetano sin reaccionar se retira de la mezcla de reacción por decantación de una fase orgánica y después extracción de una fase acuosa con un solvente orgánico, preferiblemente con acetato de etilo o acetato de isobutilo, para obtener el compuesto de la fórmula (IA) en forma de una solución o suspensión acuosa.

Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (II) usado en el proceso de la invención como se describe anteriormente se obtiene por condensación de glicina con el compuesto de la fórmula (III)

en donde R tiene el significado que se ha definido para la fórmula (IA), seguido por reducción del producto de condensación llevada a cabo sin su aislamiento en el mismo recipiente de reacción, con gas hidrógeno en presencia de un catalizador heterogéneo.

En el proceso de la invención la condensación de glicina con el compuesto de la fórmula (III) y la reducción del producto de condensación se puede llevar a cabo en un solvente polar.

En el proceso de la invención la condensación de glicina con el compuesto de la fórmula (III) y la reducción del producto de condensación se puede llevar a cabo alternativamente en agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio. En tal caso, la mezcla de reacción después de la reducción del producto de condensación y la separación del catalizador se neutraliza con un ácido.

En el proceso de la invención la condensación de glicina con el compuesto de la fórmula (III) y la reducción del producto de condensación también se puede llevar a cabo en agua en presencia de una amina terciaria, preferiblemente trietilamina, como una sustitución de iones de sodio o potasio. En tal caso, la mezcla de reacción después de la reducción del producto de condensación y la separación del catalizador se alcaliniza a un pH de al menos 12, la fase orgánica que contiene la amina terciaria se separa de la fase acuosa, y la fase acuosa se neutraliza con un ácido.

En la primera de las variantes, la condensación de la glicina con el compuesto de la fórmula (III) y la reducción del producto de condensación para obtener el compuesto de la fórmula (II) se lleva a cabo en un solvente polar. Se usan con la mayor frecuencia alcohol metílico, alcohol isopropílico o mezcla alcohol metílico-agua. La proporción molar del compuesto de la fórmula (III) respecto a glicina es desde 1:1 a 1:1,05. El pH de la mezcla de reacción después de completar la adición de reactivos está en el intervalo de 9 a 10,5.

En la segunda variante, la condensación de la glicina con el compuesto de la fórmula (III) y la reducción del producto de condensación para obtener el compuesto de la fórmula (II) se lleva a cabo en agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio. La mezcla de reacción después de la reducción del producto de condensación y separación del catalizador, preferiblemente por filtración, especialmente por filtración a presión, se neutraliza con un ácido. Esta variante de llevar a cabo la reacción es ventajosa, ya que en tal caso se obtiene una mezcla homogénea. Para este fin, la glicina se neutraliza con hidróxido de sodio o potasio en una proporción molar de 1:0,8 a 1:1 (glicina:hidróxido de sodio o potasio), después el compuesto de la fórmula (III) se añade gota a gota (salicilaldehído cuando R representa H o 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído cuando R representa un grupo CH³). Después de la reducción del producto de condensación, se obtiene intermedio N-(2-hidrox¡benc¡l¡deno)gl¡cinato de sodio o potasio soluble en agua (cuando R representa H) o intermedio W-(2-hidroxi-5-metilbencilideno)glicinato de sodio o potasio soluble en agua (cuando R representa un grupo CH³). Para obtener el compuesto de la fórmula (II), la mezcla de reacción después de la reducción y separación del catalizador se neutraliza con un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico, tal como ácido clorhídrico al 37%, a pH = 4. El compuesto sólido precipitado de la fórmula (II) se filtra y seca.

En la tercera variante, la condensación de la glicina con el compuesto de la fórmula (III) y la reducción del producto de condensación para obtener el compuesto de la fórmula (II) se lleva a cabo en agua, en presencia de una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina. En tal caso, después de la reducción del producto de condensación y separación del catalizador, la mezcla de reacción se alcaliniza a pH al menos 12 para separar la fase orgánica que contiene trietilamina y la fase acuosa (en un medio alcalino la amina se aísla de la solución acuosa). Para recuperar el compuesto de la fórmula (II), la fase acuosa separada posteriormente se acidifica a pH = 4, preferiblemente con ácido clorhídrico, tal como ácido clorhídrico al 37%. El compuesto sólido de la fórmula (II) así precipitado se filtra y seca.

La reducción de N-(2-hidroxibencilideno)glicina y W-(2-hidroxi-5-metilbencilideno)glicina o sus sales de sodio o potasio al derivado de glicina de la fórmula (II) se lleva a cabo directamente en la mezcla de reacción obtenida después de la condensación del aldehído de la fórmula (III) y glicina. La reducción se lleva a cabo a presión de hidrógeno de 1-10 baros y en presencia de un catalizador heterogéneo. El catalizador preferido es paladio o platino apoyado en un portador inorgánico, carbono, alúmina o sílice, especialmente paladio sobre carbono (Pd/C). En cada una de las variantes presentadas, después de completar la reducción el catalizador heterólogo se aísla de la mezcla de reacción por filtración, preferiblemente por filtración a presión. El catalizador recuperado se puede usar en una reacción de reducción adicional. Después del uso múltiple, el catalizador se regenera y reactiva.

Si la reacción de condensación se lleva a cabo en metanol, la reducción tiene lugar en una mezcla homogénea cuando se usa una gran cantidad de un solvente, o en una suspensión cuando se supera la solubilidad máxima del compuesto de fórmula (III) en un solvente inorgánico.

Si se usa agua como un solvente e hidróxido de sodio o potasio, la reducción tiene lugar en una mezcla completamente homogénea, ya que los W-(2-hidroxibencilideno)glicinatos y los N-(2-h¡droxi-5-met¡lbenc¡l¡deno)gl¡c¡natos son solubles en agua.

La alquilación del derivado de glicina de la fórmula (II) con 1,2-dicloroetano procede en un sistema de dos fases. La reacción tiene lugar en un medio acuoso en presencia de hidróxido de sodio o potasio, la segunda fase es el agente alquilante, 1,2-dicloroetano. El 1,2-dicloroetano se usa en exceso molar con respecto al derivado de glicina de la fórmula (II). La proporción molar del derivado de glicina de la fórmula (II) respecto a 1,2-dicloroetano está en el intervalo desde 1:1 a 1:15, preferiblemente desde 1:5 a 1:15, especialmente desde 1:5 a 1:10. La alquilación se lleva a cabo a 30-70°C, preferiblemente a 40-60°C. Después de completar la reacción, el agente alquilante sin reaccionar se elimina por decantación de la fase superior de 1,2-dicloroetano (fase orgánica).

Además, el residuo de 1,2-dicloroetano se elimina de la fase acuosa por extracción con un solvente orgánico. Se usan solventes tal como acetato de etilo o acetato de isobutilo para la extracción. La operación de extracción se lleva a cabo después de bajar el pH de la fase acuosa a 8-10.

El producto de extracción (refinado) así obtenido en forma de una solución o suspensión acuosa de sal de sodio o potasio de la fórmula (IA) es un material de partida para la síntesis de quelatos de microelementos.

La reutilización del 1,2-dicloroetano decantado es posible por recirculación a ciclos de reacción adicionales. Después del uso múltiple, el 1,2-dicloroetano se regenera por destilación fraccional, en donde se recoge la fracción que hierve a 65-72°C de pureza superior al 90%. El material de partida así regenerado está listo para la reutilización en la producción.

Las sales de sodio y potasio de derivados del ácido etilendiamina-W,W'-diacético W,W-disustitu¡dos representadas por la fórmula (IA) y obtenidas usando el proceso descrito anteriormente se pueden opcionalmente convertir a sales de adición de ácido, en particular monoclorhidrato y monosulfato.

Por tanto, el objeto de la invención es también un proceso de la preparación de sales de adición de ácido de derivados de ácido etilendiamina-W,W'-diacético W,W-disustitu¡dos representadas por la fórmula (IB)

en donde ambos R tienen el mismo significado y representan un átomo de hidrógeno o un grupo CH³ , y X representa HCl o H²SO⁴ , es decir, monoclorhidrato y monosulfato.

Según la invención, una solución acuosa del compuesto de fórmula (IA) obtenido por el proceso como se ha descrito anteriormente se acidifica a pH en el intervalo 0,5-2,0, con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico y ácido sulfúrico(VI), respectivamente, y opcionalmente se aísla un precipitado de dicha sal de adición de ácido.

Preferiblemente, la acidificación se lleva a cabo sin aislamiento del compuesto de la fórmula (IA) de la solución o suspensión acuosa obtenida después de la eliminación del 1,2-dicloroetano de la mezcla de reacción después de dicha alquilación con 1,2-dicloroetano.

El objeto de la invención también es un proceso para la preparación de quelatos de hierro(III) y cinc(II) de derivados de ácido etilendiamina-N,N'-diacético N,N'-disustituidos, que comprende la preparación de las sales de derivados de ácido etilendiamina-N,N'-diacético N,N'-disustituidos de la fórmula (IA) según el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o sales de adición de ácido de derivados de ácido etilendiamina-N,N'-diacético N,N’-disustituidos de la fórmula (IB) según el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, y una reacción de quelación de los compuestos de fórmula (IA) o (IB) así obtenidos con una sal de hierro(II) o hierro(NI), o una sal de cinc(II), respectivamente.

Si se usa un compuesto de la fórmula (IA) para la quelación, el proceso de quelación preferiblemente se lleva a cabo usando solución o suspensión acuosa de la sal de sodio o potasio obtenida directamente después de la extracción de la fase de 1,2-dicloroetano (refinado). Si se usa un compuesto de la fórmula (IB) para la quelación, el agente quelante en forma de clorhidrato o sulfato primero se disuelve en agua con la adición de una cantidad estequiométrica de hidróxido de sodio o potasio, requerida para la neutralización de los iones cloruro o sulfato y se obtiene sal monosódica o monopotásica. La fuente de hierro son sales de hierro(II) o hierro(III), con la mayor frecuencia nitrato(V) de hierro(II), cloruro de hierro(II), cloruro de hierro(NI), sulfato(VI) de hierro(II) y sulfato(VI) de hierro(III).

Preferiblemente, la quelación se lleva a cabo con soluciones acuosas de las sales de hierro mencionadas anteriormente. La quelación tiene lugar en un medio acuoso a pH = 7-11,5 y a 20-50°C, preferiblemente a 20-30°C. El proceso de quelación empieza con la disminución del pH de la solución o suspensión acuosa a 7-9 con ácido mineral (ácido clorhídrico o ácido sulfúrico(VI)). Al mismo tiempo, se añade una solución acuosa de una sal de hierro y una cantidad adicional de hidróxido de sodio o potasio para mantener el pH en el intervalo de 7 a 11. Preferiblemente, el proceso de quelación se lleva a cabo en el pH en el intervalo de 7 a 9.

Dependiendo de la cantidad del solvente (agua) usado para la quelación, se obtiene una solución o suspensión del quelato de hierro(III). En ambos casos la mezcla obtenida se seca por rociado para eliminar el agua y el producto obtenido además se granula. Alternativamente, después de completar la quelación, la suspensión se filtra a presión para disminuir el contenido de sales inorgánicas en el producto. El precipitado obtenido de quelato de hierro(III) en forma de sal de sodio o potasio se seca a 105-125°C a una masa seca. Se obtiene de esta manera un quelato de hierro(III) que tiene una concentración de hierro(NI) del 7-8% en peso. Para la eliminación de agua de la suspensión del quelato se usan métodos convencionales industrialmente disponibles, que consisten en evaporación de agua a una temperatura por encima de 100°C o a presión reducida. Se usan métodos de secado combinados con granulación mecánica en granuladores giratorios o granuladores de lecho fluido.

La fuente de cinc para la preparación de quelatos de cinc(II) con HBED y 5Me-HBED es carbonato(IV) de cinc(II). La quelación del cinc se lleva a cabo en agua en un medio ácido a pH en el intervalo de 0,5 a 1,5. La proporción molar del agente quelante respecto a los iones de cinc está en el intervalo de 1:1 a 1:0,95. El agente quelante se añade en forma de monoclorhidrato o monosulfato aislado de la mezcla de reacción después de la extracción del exceso de agente alquilante 1,2-dicloroetano. La suspensión acuosa del agente quelante y carbonato(IV) de cinc(II) se agita durante 2 a 12 horas a 20-80°C, preferiblemente a 25-35°C. El proceso de quelación procede in situ para formar quelato de cinc(II) en forma ácida, insoluble en agua y una cantidad estequiométrica de dióxido de carbono.

Después de parar la liberación de dióxido de carbono de la mezcla de reacción, que es característico de la finalización del proceso de quelación, el quelato de cinc en forma ácida se disuelve por la adición de una cantidad estequiométrica de hidróxido de sodio o potasio. La homogenización completa de la mezcla y la conversión del quelato de cinc(II) a una forma soluble en agua se alcanza al pH en el intervalo de 8-12, preferiblemente en el intervalo de pH 8-10. La concentración del quelato cinc(II)HBED es del 15-20% p/p. El producto sólido se obtiene por evaporación del agua a su contenido en el producto final del 0,5-5% p/p. La evaporación se lleva a cabo usando métodos convencionales. El producto se granula mecánicamente para prevenir la formación de polvo en el producto comercial.

Ejemplos

Métodos analíticos

HPLC para determinar el contenido de agentes quelantes HBED y 5Me-HBED: según el estándar EN 13368-2:2018-02.

Los análisis de HPLC se llevaron a cabo usando una unidad Dionex UltiMate 3000 equipada con un detector UV-Vis-DAD, que opera a longitud de onda de 280 nm. Se usó como columna Thermo Scientific Hypersil Gold C18 (150 mm/4,6 mm con tamaño de partícula estacionaria de 5 μm). La fase móvil era una mezcla en gradiente de 0,1 mol de formiato de amonio y acetonitrilo en una proporción de 100:0 a 0 min, 40:60 a 11,6 min, 90:10 a 20 min, y 100:0 a 22 min, a una velocidad de flujo de 1 ml min-1. El tiempo de análisis fue 20 minutos, y el volumen de inyección fue igual a 20 μl. Las concentraciones se determinaron en base a una curva de calibración en el intervalo de 10-500 ppm.

HPLC para determinar el contenido de cinc(II) y hierro(IN) quelados por HBED y 5Me-HBED: según el estándar EN 13368-2:2018-02.

Preparación de materiales de partida

Ejemplo 1: Preparación de N-(2-hidroxibencil)glicina (en metanol como solvente)

Se cargó un autoclave calentado equipado con un agitador mecánico con 100 ml de metanol, y 7,58 g (100 mmol) de glicina (pureza del 99%). A esta solución, se añadieron gota a gota 12,59 g (100 mmol) de salicilaldehído (pureza del 97%) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la homogeneidad completa. Después, se añadió el catalizador Pd/C en una cantidad del 1% en peso con respecto al salicilaldehído. Después, el aire se eliminó del sistema de reacción usando el flujo de nitrógeno, y el autoclave se presurizó con gas hidrógeno. El proceso de reducción se llevó a cabo durante 5 horas a una presión de hidrógeno de 5 baros y una temperatura de 65°C. Después, el hidrógeno se eliminó del sistema de reacción usando el flujo de nitrógeno, y el catalizador se filtró. Después, se eliminó el metanol usando un evaporador giratorio, y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron 50 ml de agua, el precipitado se filtró a presión reducida, se lavó con 20 ml de agua y se secó a presión reducida a 60°C. Se obtuvieron 15,57 g de N-(2-hidroxibencil)glicina con un rendimiento global de 86%. El análisis de HPLC mostró una pureza a un nivel del 96%. La estructura se confirmó por medio de ¹H RMN (D²O) 8: 7,07-6,51 (m, 4H, ArH), 3,71 (s, 2H, ArCH²N), 3,21 (s, 2H, NCH²C), ¹³C RMN (D²O) 8: 173,11, 157,55, 129,29, 128,44, 122,30, 121,08, 115,48, 51,31, 50,04; y la pureza se confirmó por análisis elemental: C⁹H¹¹NO³ , calculado: C 59,66%, H 6,12%, N 7,73%, O 26,49%, obtenido: C 59,19%, H 6,41%, N 7,33%, O 26,99%.

Ejemplo 2: Preparación de N-(2-hidroxibencil)glicina en solución acuosa en presencia de hidróxido de sodio

Se cargó un autoclave calentado equipado con un agitador mecánico con 100 ml de agua, 7,58 g (100 mmol) de glicina (pureza del 99%) y 16,00 g de una solución al 25% p/p (100 mmol) de hidróxido de sodio. A esta solución, se añadieron gota a gota 13,22 g (105 mmol) de salicilaldehído (pureza del 97%) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se agitó durante 70 minutos a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la homogeneidad completa. Después, se añadió el catalizador Pd/C en una cantidad del 1% en peso con respecto al salicilaldehído. Después, el aire se eliminó del sistema de reacción usando el flujo de nitrógeno, y el autoclave se presurizó con gas hidrógeno. El proceso de reducción se llevó a cabo durante 6 horas a una presión de hidrógeno de 4 baros y una temperatura de 70°C. Después, el hidrógeno se eliminó del sistema de reacción usando el flujo de nitrógeno, y el catalizador se filtró. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó usando 14,2 ml de ácido clorhídrico al 37% hasta pH = 4, después se enfrió a temperatura ambiente otra vez, y se dejó sin agitar durante la noche. Después, el precipitado formado se filtró a presión reducida, se lavó con 20 ml de agua y se secó a presión reducida a 60°C. Se obtuvieron 16,47 g de N-(2-hidroxibencil)glicina con un rendimiento global de 91%. El análisis de HPLC mostró una pureza a un nivel del 96%. La estructura se confirmó por medio de ¹H RMN (D²O) 8: 7,02-6,54 (m, 4H, ArH), 3,72 (s, 2H, ArCH²N), 3,24 (s, 2H, NCH²C), ¹³C RMN (D²O) 8: 173,11, 157,55, 129,29, 128,44, 122,30, 121,08, 115,48, 51,31, 50,04; y la pureza se confirmó por análisis elemental: C⁹H¹¹NO³, calculado: C 59,66%, H 6,12%, N 7,73%, O 26,49%, obtenido: C 59,22%, H 6,42%, N 7,12%, O 27,06%.

Ejemplo 3: Preparación de N-(2-hidroxibencil)glicina en solución acuosa en presencia de trietilamina

Se cargó un autoclave calentado equipado con un agitador mecánico con 100 ml de agua, 7,58 g (100 mmol) de glicina (pureza del 99%) y 10,22 g (100 mmol) de trietilamina (pureza del 99%). A esta solución, se añadieron gota a gota 13,22 g (105 mmol) de salicilaldehído (pureza del 97%) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la homogeneidad completa. Después, se añadió el catalizador Pd/C en una cantidad del 1% en peso con respecto al salicilaldehído. Después, el aire se eliminó del sistema de reacción usando el flujo de nitrógeno, y el autoclave se presurizó con gas hidrógeno. El proceso de reducción se llevó a cabo durante 4 horas a una presión de hidrógeno de 6 baros y una temperatura de 70°C. Después, el hidrógeno se eliminó del sistema de reacción usando el flujo de nitrógeno, y el catalizador se filtró. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 48 g de una solución al 25% p/p (300 mmol) de hidróxido de sodio. Después de la separación de fases, la fase orgánica se recogió, y la fase acuosa se acidificó usando 36,30 ml de ácido clorhídrico al 37% hasta pH = 4, se enfrió a temperatura ambiente otra vez, y se dejó sin agitar durante la noche. Después, el precipitado se filtró a presión reducida, se lavó con 20 ml de agua y se secó a presión reducida a 60°C. Se obtuvieron 14,84 g de N-(2-hidroxibencil)glicina con un rendimiento global de 82%. El análisis de HPLC mostró una pureza a un nivel del 94%. La estructura se confirmó por medio de ¹H RMN (D²O) 8: 7,00-6,50 (m, 4H, ArH), 3,70 (s, 2H, ArCH²N), 3,20 (s, 2H, NCH²C), ¹³C RMN (D²O) 8: 173,11, 157,55, 129,29, 128,44, 122,30, 121,08, 115,48, 51,31, 50,04; y la pureza se confirmó por análisis elemental: C⁹H¹¹NO³, calculado: C 59,66%, H 6,12%, N 7,73%, O 26,49%, obtenido: C 59,15%, H 6,55%, N 7,13%, O 26,50%.

Ejemplo 4: Preparación de N-(2-hidroxi-5-metilbencil)glicina en solución acuosa en presencia de hidróxido de sodio Se cargó un autoclave calentado equipado con un agitador mecánico con 100 ml de agua, 7,58 g (100 mmol) de glicina (pureza del 99%) y 16,00 g de una solución al 25% p/p (100 mmol) de hidróxido de sodio. A esta solución, se añadieron gota a gota 14,74 g (105 mmol) de 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (pureza del 97%) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se agitó durante 70 minutos a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la homogeneidad completa. Después, se añadió el catalizador Pd/C en una cantidad del 1% en peso con respecto al 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído. Después, el aire se eliminó del sistema de reacción usando el flujo de nitrógeno, y el autoclave se presurizó con gas hidrógeno. El proceso de reducción se llevó a cabo durante 6 horas a una presión de hidrógeno de 4 baros y una temperatura de 70°C. Después, el hidrógeno se eliminó del sistema de reacción usando el flujo de nitrógeno, y el catalizador se filtró. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó usando 14,0 ml de ácido clorhídrico al 37% hasta pH = 4, después se enfrió a temperatura ambiente otra vez, y se dejó sin agitar durante la noche. Después, el precipitado formado se filtró a presión reducida, se lavó con 20 ml de agua y se secó a presión reducida a 60°C. Se obtuvieron 16,47 g de N-(2-hidroxi-5-metilbencil)glicina con un rendimiento global de 92%. El análisis de HPLC mostró una pureza a un nivel del 96%. La estructura se confirmó por medio de 1H RMN (D²O) 6: 7,12-6,65 (m, 3H, ArH), 3,72 (s, 2H, ArCH²N), 3,24 (s, 2H, NCH²C), 1,88 (s, 3H, ArCHs), 13C RMN (D²O) 6: 173,11, 157,55, 129,29, 128,44, 122,30, 121,08, 120,15, 115,48, 51,31, 50,04; y la pureza se confirmó por análisis elemental: C¹⁰H¹³NO³, calculado: C 61,53%, H 6,71%, N 7,18%, O 24,59%, obtenido: C 60,44%, H 6,31%, N 6,99%, O 25,80%.

Preparación de sales disódicas y dipotásicas

Ejemplo 5: Preparación de una solución acuosa de sal disódica del ácido N,N-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-N,N-diacético (HBED)

Un matraz de 100 ml con un agitador magnético y un condensador de reflujo se cargó con 19,99 g (200 mmol) de 1,2-dicloroetano (pureza del 99%) y se calentó a 60°C. Se añadió al matraz una solución de 3,76 g (20 mmol) de N-(2-hidroxibencil)glicina (pureza del 96%) y 3,20 g de solución al 50% p/p (40 mmol) de hidróxido de sodio en 9 ml de agua. La mezcla se agitó a 55°C. Después de 3 horas, se añadieron a la mezcla 1,60 g de una solución al 50% p/p (20 mmol) de hidróxido de sodio. Después de 3 horas, se añadieron a la mezcla otros 1,60 g de una solución al 50% p/p (20 mmol) de hidróxido de sodio. Después de 3 horas, se añadieron a la mezcla otros 1,60 g de una solución al 50% p/p (20 mmol) de hidróxido de sodio. Después de 3 horas finales, se añadieron a la mezcla otros 1,60 g de una solución al 50% p/p (20 mmol) de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó a 55°C durante otras 8 horas. Después de 20 horas de tiempo de reacción total, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dejó sin agitación durante 1 hora, que produjo la separación de fases. La fase orgánica, que contenía un 95% de 1,2-dicloroetano se recogió. La fase acuosa se lavó 3 veces con 20 ml de acetato de isobutilo. Después de la extracción, se obtuvieron 21,12 g de refinado (una suspensión acuosa del producto del título). La concentración de producto en el refinado fue el 15,11% en peso según el análisis de HPLC. El rendimiento total de la reacción fue el 73,9%.

Ejemplo comparativo 5a

El proceso se llevó a cabo como en el ejemplo 5, excepto que la temperatura de reacción fue 20°C en lugar 60°C. El rendimiento de reacción global fue el 12,1%, y la concentración de producto en el refinado fue el 2,18% en peso. La concentración de material de partida sin reaccionar en el refinado fue el 14,9% en peso.

Ejemplo comparativo 5b

El proceso se llevó a cabo como en el ejemplo 5, excepto que la temperatura de reacción fue 80°C en lugar 60°C. Después de la extracción, se obtuvieron 19,85 g de refinado. No se identificó producto en el refinado. El análisis de HPLC mostró una mezcla compleja de compuestos no identificados, que pueden ser productos de degradación.

Ejemplo comparativo 5c

El proceso se llevó a cabo como en el ejemplo 5, excepto que se usó proporción estequiométrica de N-(2-hidroxibencil)glicina respecto a 1,2-dicloroetano (proporción molar 1:0,5) más que un exceso de 1,2-dicloroetano, empezando de 1,00 g (10 mmol) de 1,2-dicloroetano y 3,76 g (20 mmol) de N-(2-hidroxibencil)glicina. El rendimiento de reacción global fue el 14,5% y la concentración de producto en el refinado fue el 2,78 en peso.

Ejemplo 6: Preparación de una solución acuosa de sal disódica del ácido N,N'-di(2-hidroxi-5-metilbencil)-etilendiamina-N,N-diacético (5Me-HBED)

Un matraz de 100 ml con un agitador magnético y un condensador de reflujo se cargó con 19,99 g (200 mmol) de 1,2-dicloroetano (pureza del 99%) y se calentó a 60°C. Se añadió al matraz una solución de 4,06 g (20 mmol) de N-(2-hidroxi-5-metilbencil)glicina (pureza del 96%) y 3,20 g de solución de hidróxido de sodio al 50% p/p (40 mmol) en 9 ml de agua. La mezcla se agitó a 55°C. Después de 3 horas, se añadieron a la mezcla 1,60 g de una solución al 50% p/p (20 mmol) de hidróxido de sodio. Después de 3 horas, se añadieron a la mezcla otros 1,60 g de una solución al 50% p/p (20 mmol) de hidróxido de sodio. Después de otras 3 horas, se añadieron a la mezcla 1,60 g de una solución al 50% p/p (20 mmol) de hidróxido de sodio. Después de 3 horas finales, se añadieron a la mezcla otros 1,60 g de una solución al 50% p/p (20 mmol) de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó a 55°C durante otras 8 horas. Después de 20 horas de tiempo de reacción total, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dejó sin agitación durante 1 hora, que produjo la separación de fases. La fase orgánica, que contenía un 95% de 1,2-dicloroetano se recogió. La fase acuosa se lavó 3 veces con 20 ml de acetato de isobutilo. Después de la extracción, se obtuvieron 21,50 g de refinado (solución acuosa del producto del título). La concentración de producto en el refinado fue el 15,02% en peso según el análisis de HPLC. El rendimiento total de la reacción fue el 77,6%.

Ejemplo comparativo 6a

El proceso se llevó a cabo como en el ejemplo 6, excepto que se usó proporción estequiométrica de W-(2-hidroxi-5-metilbencil)glicina respecto a 1,2-dicloroetano (proporción molar 1:0,5) más que un exceso de 1,2-dicloroetano, empezando de 1,00 g (10 mmol) de 1,2-dicloroetano y 4,06 g (20 mmol) de W-(2-hidroxi-5-metilbencil)glicina. El rendimiento de reacción global fue el 15,2% y la concentración de producto en el refinado fue el 3,05 en peso.

Ejemplo 7: Preparación de una solución acuosa de sal dipotásica del ácido W,W-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-W,W-diacético (HBED)

Procediendo de forma análoga al ejemplo 5 y usando cantidades adecuadas de una solución de hidróxido de potasio al 50% p/p en lugar de hidróxido de sodio, se obtuvieron 22,05 g de refinado (suspensión acuosa del producto del título) después de la extracción. El análisis de HPLC mostró la concentración de producto en el refinado del 15,57% en peso. El rendimiento de reacción global fue el 74,0%.

Ejemplo 8: Preparación de una solución acuosa de sal dipotásica del ácido W,W'-di(2-hidroxi-5-metilbencil)-etilendiamina-W,W'-diacético (5Me-HBED)

Procediendo de forma análoga al ejemplo 6 y usando cantidades adecuadas de una solución de hidróxido de potasio al 50% p/p en lugar de hidróxido de sodio, se obtuvieron 22,30 g de refinado (solución acuosa del producto del título) después de la extracción. El análisis de HPLC mostró la concentración de producto en el refinado del 16,55% en peso. El rendimiento de reacción global fue el 75,0%.

Preparación de sales de adición de ácido

Ejemplo 9: Preparación de monoclorhidrato del ácido W,W-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-W,W'-diacético (HBED) sólido

Una solución acuosa (refinado) de la sal disódica del ácido W,W-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-W,W'-diacético obtenida en el ejemplo 5 se acidificó a pH = 1,5 usando 6,2 ml de ácido clorhídrico al 37% y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dejó a temperatura ambiente sin agitación durante la noche. Después, el precipitado formado se filtró a presión reducida y se lavó con agua. Después se secar a presión reducida a 60°C, se obtuvieron 3,66 g de monoclorhidrato del ácido W,W-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-W,W'-diacético con un rendimiento del 84%. El análisis de HPLC mostró una pureza a un nivel del 88%. La estructura y la pureza se confirmaron por medio de 1H RMN (CDCla) 8: 7,20-6,65 (m, 8H, ArH), 3,85 (s, 4H, NCH²CH²), 2,72 (s, 4H, ArCH²N), y análisis elemental: C²cH²⁴N²O⁶ -HCl, calculado: C 61,84%, H 6,23%, N 7,21%, O 24,71%, obtenido: C 59,21%, H 7,15%, N 6,59%, O 26,02%.

Ejemplo 10: Preparación de monoclorhidrato del ácido W,W-di(2-hidroxi-5-metilbencil)-etilendiamina-W,W'-diacético (5Me-HBED) sólido

Una solución acuosa (refinado) de la sal disódica del ácido W,W-di(2-hidroxi-5-metilbencil)-etilendiamina-W,W'-diacético obtenida en el ejemplo 6 se acidificó a pH = 1,5 usando 6,2 ml de ácido clorhídrico al 37% y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dejó a temperatura ambiente sin agitación durante la noche. Después, el precipitado formado se filtró a presión reducida y se lavó con agua. Después se secar a presión reducida a 60°C, se obtuvieron 4,37 g de monoclorhidrato del ácido Ñ,W'-di(2-hidroxi-5-metilbencil)-etilendiamina-W,W'-diacético con un rendimiento del 82%. El análisis de HPLC mostró una pureza a un nivel del 85%. La estructura y la pureza se confirmaron por medio de 1H RMN (CDCla) 8: 7,25-6,60 (m, 8H, ArH), 3,84 (s, 4H, NCH²CH²), 2,78 (s, 4H, ArCH²N), 1,85 (s, 3H, ArCHa), y análisis elemental: C²²H²sN²O⁶-HCl, calculado: C 58,34%, H 6,45%, N 6,18%, O 21,19%, Cl 7,83%, obtenido: C 58,99%, H 6,66%, N 6,50%, O 22,02%.

Ejemplo 11: Preparación de monosulfato del ácido W,W-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-W,W'-diacético (HBED) sólido

Una solución acuosa (refinado) de la sal disódica del ácido W,W-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-W,W'-diacético obtenida en el ejemplo 5 se acidificó a pH = 1,45 usando 1,9 ml de ácido sulfúrico al 98% y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dejó a temperatura ambiente sin agitación durante la noche. Después, el precipitado formado se filtró a presión reducida y se lavó con agua. Después se secar a presión reducida a 60°C, se obtuvieron 4,46 g de monosulfato del ácido W,W-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-W,W'-diacético con un rendimiento del 78%. El análisis de HPLC mostró una pureza a un nivel del 85%. La estructura y la pureza se confirmaron por medio de 1H RMN (CDCh) 8: 7,18-6,64 (m, 8H, ArH), 3,82 (s, 4H, NCH²CH²), 2,72 (s, 4H, ArCH²N), y análisis elemental: C²⁰H²⁴N²O⁶ H²SO⁴ , calculado: C 49,38%, H 5,39%, N 5,76%, O 32,89%, S 6,59%, obtenido: C 49,01%, H 5,15%, N 5,49%, O 33,22%.

Ejemplo 12: Preparación de monosulfato del ácido N,N'-d¡(2-h¡drox¡-5-met¡lbenc¡l)-et¡lend¡am¡na-N,N'-d¡acét¡co (5Me-HBED) sól¡do

Una soluc¡ón acuosa (ref¡nado) de la sal d¡sód¡ca del ác¡do N,N'-d¡(2-h¡drox¡-5-met¡lbenc¡l)-et¡lend¡am¡na-N,N'-d¡acét¡co obten¡da en el ejemplo 6 se ac¡d¡f¡có a pH = 1,55 usando 1,8 ml de ác¡do sulfúr¡co al 98% y se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla se dejó a temperatura amb¡ente s¡n ag¡tac¡ón durante la noche. Después, el prec¡p¡tado formado se f¡ltró a pres¡ón reduc¡da y se lavó con agua. Después se secar a pres¡ón reduc¡da a 60°C, se obtuv¡eron 4,72 g de monosulfato del ác¡do N,N'-d¡(2-h¡drox¡-5-met¡lbenc¡l)-et¡lend¡am¡na-N,N'-d¡acét¡co con un rend¡m¡ento del 79%. El anál¡s¡s de HPLC mostró una pureza a un n¡vel del 86%. La estructura y la pureza se confirmaron por med¡o de 1H RMN (CDCla) 8: 7,18-6,64 (m, 8H, ArH), 3,82 (s, 4H, NCH²CH²), 2,72 (s, 4H, ArCH²N), 1,89 (s, 3H, ArCHa), y anál¡s¡s elemental: C²²H²sN²O⁶ - H²SO⁴, calculado: C 51,35%, H 5,88%, N 5,44%, O 31,09%, S 6,23%, obten¡do: C 50,88%, H 6,10%, N 5,20%, O 32,22%.

Preparac¡ón de quelatos de h¡erro(III)

Ejemplo 13: Proced¡m¡ento para la preparac¡ón de quelato de híerro(III) sól¡do de la sal sód¡ca del ác¡do N,N'-d¡(2-h¡drox¡benc¡l)-et¡lend¡am¡na-N,N'-d¡acét¡co (Fe(III)HBED) y quelato de h¡erro(III) sól¡do de la sal sód¡ca del ác¡do N,N’-d¡(2-h¡drox¡-5-met¡lbenc¡l)-et¡lend¡am¡na-N,N'-d¡acét¡co (Fe(III)5Me-HBED) a part¡r de la soluc¡ón acuosa de la sal d¡sód¡ca del agente quelante.

Un matraz de fondo redondo equ¡pado con un ag¡tador magnét¡co y un pH-metro se cargó con una soluc¡ón de la soluc¡ón acuosa (ref¡nado) preparada en el ejemplo 5, que cont¡ene 15,11 g (34,95 mmol) de sal d¡sód¡ca de HBED, o 100 g de la soluc¡ón acuosa (refinado) preparada en el ejemplo 6, que cont¡ene 16,29 g (35,42 mmol) de sal d¡sód¡ca de 5Me-HBED, respect¡vamente. La mezcla se ac¡d¡f¡ca con 14,00 ml de ác¡do clorhídr¡co al 37% a pH = 9. Después, se añade la soluc¡ón acuosa de una sal de h¡erro(II) o h¡erro(III), que cont¡ene 1,88 g (33,66 mmol) de h¡erro selecc¡onada de las s¡gu¡entes:

- cloruro de h¡erro(II) (14,41 ml de la soluc¡ón acuosa al 13,04% de Fe pN)

- cloruro de h¡erro(III) (10,50 ml de la soluc¡ón acuosa al 17,9% de Fe pN)

- sulfato(VI) de h¡erro(II) (10,62 ml de la soluc¡ón acuosa al 17,7% de Fe pN)

- sulfato(VI) de h¡erro(III) (10,16 ml de la soluc¡ón acuosa al 18,5% de Fe pN)

Durante la ad¡c¡ón de la soluc¡ón acuosa de la sal de h¡erro, el pH se mant¡ene en un ¡ntervalo de 6-9 con soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o al 25% p/p. Después de la ad¡c¡ón, la mezcla se ag¡ta durante 3 horas a temperatura amb¡ente. S¡ se usan sales de h¡erro(II), después se añaden gota a gota 4,59 g de soluc¡ón de peróx¡do de h¡drógeno al 50% p/p (67,30 mmol) en este momento. Después de ag¡tar durante 3 horas ad¡c¡onales, la mezcla se alcal¡n¡za con una soluc¡ón al 25% p/p de h¡dróx¡do de sod¡o hasta pH = 11,5. La mezcla se ag¡ta durante 3 horas a temperatura amb¡ente. Después de este t¡empo, el prec¡p¡tado formado se filtra a pres¡ón reduc¡da, se seca durante 3 horas a 105°C y se ensaya para un conten¡do de h¡erro(III) según el estándar e N 13368-2:2018-02.

Según el proced¡m¡ento anter¡or:

A. se usaron sal d¡sód¡ca de HBED, cloruro de h¡erro(II) y 12,2 ml de soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o al 25% p/p para mantener el pH a 6-9; se obtuv¡eron 24,29 g de quelato de h¡erro Fe(III)HBED que t¡ene una concentrac¡ón de h¡erro(III) del 7,35% en peso;

B. se usaron sal d¡sód¡ca de HBED, cloruro de h¡erro(III) y 10,4 ml de soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o al 25% p/p para mantener el pH a 6-9; se obtuv¡eron 25,28 g de quelato de h¡erro Fe(III)HBED que t¡ene una concentrac¡ón de h¡erro(III) del 7,05% en peso;

C. se usaron sal d¡sód¡ca de HBED, sulfato(VI) de h¡erro(II) y 7,5 ml de soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o al 25% p/p para mantener el pH a 6-9; se obtuv¡eron 24,77 g de quelato de h¡erro Fe(III)HBED que t¡ene una concentrac¡ón de h¡erro(III) del 7,20% en peso;

D. se usaron sal d¡sód¡ca de HBED, sulfato(VI) de h¡erro(III) y 8,0 ml de soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o al 25% p/p para mantener el pH a 6-9; se obtuv¡eron 24,21 g de quelato de h¡erro Fe(III)HBED que t¡ene una concentrac¡ón de h¡erro(III) del 7,19% en peso;

E. se usaron sal d¡sód¡ca de 5Me-HBED, cloruro de h¡erro(II) y 11,9 ml de soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o al 25% p/p para mantener el pH a 6-9; se obtuv¡eron 24,55 g de quelato de h¡erro Fe(III)5-MeHBED que t¡ene una concentrac¡ón de h¡erro(III) del 7,27% en peso;

F. se usaron sal d¡sód¡ca de 5Me-HBED, cloruro de h¡erro(III) y 10,4 ml de soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o al 25% p/p para mantener el pH a 6-9; se obtuv¡eron 23,99 g de quelato de h¡erro Fe(III)5Me-HBED que t¡ene una concentrac¡ón de h¡erro(III) del 7,12% en peso;

G. se usaron sal d¡sód¡ca de 5Me-HBED, sulfato(VI) de h¡erro(II) y 7,5 ml de soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o al 25% p/p para mantener el pH a 6-9; se obtuv¡eron 25,20 g de quelato de h¡erro Fe(III)5-MeHBED que t¡ene una concentrac¡ón de h¡erro(III) del 7,01% en peso; y

H. se usaron sal disódica de 5Me-HBED, sulfato(VI) de hierro(III) y 8 ml de solución de hidróxido de sodio al 25% p/p para mantener el pH a 6-9; se obtuvieron 24,49 g de quelato de hierro Fe(III)5-MeHBED que tiene una concentración de hierro(III) del 7,23% en peso.

Los quelatos Fe(III)HBED y Fe(III)5Me-HBED se pueden preparar de una manera análoga, usando cantidades adecuadas de sal dipotásica de HBED o 5Me-HBED dipotásico en lugar de sales disódicas, y cantidades adecuadas de hidróxido de potasio en lugar de hidróxido de sodio,

Ejemplo 14: Procedimiento para la preparación de quelato de hierro(III) sólido de la sal sódica del ácido N,N'-di(2-hidroxibencil)-etilendiamina-N,N'-diacético (Fe(III)HBED) y quelato de hierro(III) sólido de la sal sódica del ácido N,N-di(2-hidroxi-5-metilbencil)-etilendiamina-N,N'-diacético (Fe(III)5Me-HBED) a partir del monoclorhidrato o monosulfato del agente quelante

A la suspensión acuosa de monoclorhidrato o monosulfato del agente quelante preparada en los ejemplos 9 a 12 se añade la solución acuosa de una base hasta que se alcanza pH = 9, de modo que se obtenga una solución acuosa del agente quelante a aprox. el 18% p/p. La base se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco acuoso, y una mezcla de hidróxidos de sodio y potasio. Después de homogeneizar, se añade la solución acuosa de una sal de hierro seleccionada, mientras el pH en el intervalo 6-9 se mantiene durante esta adición usando la misma base seleccionada. Cuando la adición de la sal de hierro se completa, la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. En caso de usar sales de hierro(II), se añade gota a gota una solución de peróxido de hidrógeno en este momento. Después de agitar durante otras 3 horas, la mezcla se alcaliniza con una solución de la misma base seleccionada a pH = 11,5. La mezcla se agita durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se seca durante 3 horas a 105°C. El producto final se ensaya para el contenido de hierro(III) en % en peso según EN 13368-2:2018-02.

Ejemplo 14A: Preparación de quelato de hierro(III) sólido del ácido N,N'-di(2-hidroxi-5-metilbencil)etilendiamina-N,N-diacético (Fe(III)5Me-HBED) a partir de cloruro de hierro(II) y monoclorhidrato de 5Me-HBED

Un matraz de fondo de redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, condensador de reflujo, y pH-metro se cargó con 82 g de agua y 18 g (34,97 mmol) de monoclorhidrato del ácido N,N-di(2-hidroxi-5-metilbencil)etilendiamina-N,N-diacético (5Me-HBED) (pureza del 88%). Se añadieron 6,12 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p a la suspensión hasta que se alcanzó un pH = 9. Después de la homogeneización completa, se añadieron 14,23 ml (33,22 mmol) de solución de cloruro de hierro(II) con Fe al 13,04% p/v en porciones. Durante la adición del cloruro de hierro(II), se mantuvo un pH en el intervalo de 6-9, usando 11,0 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p. Después de la adición completa, la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se añadieron 4,51 g (66,44 mmol) de una solución de peróxido de hidrógeno al 50% p/p en porciones, y la mezcla se agitó durante otras 3 horas. Después, la mezcla se alcalinizó a un pH = 11,5 usando 8,0 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p. Después de otras 3 horas, la mezcla se secó durante 3 horas a 105°C. Se obtuvieron 30,41 g de quelato de hierro(III) del ácido N,N'-di(2-hidroxi-5-metilbencil)etilendiamina-N,N-diacético (Fe(III)5Me-HBED). La concentración de hierro(III) en el producto final era el 6,12%.

Ejemplo 14B: Preparación de quelato de hierro(III) sólido del ácido N,N'-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N'-diacético (Fe(III)HBED) a partir de una solución cloruro de hierro(II) y monoclorhidrato de HBED

Un matraz de fondo de redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, condensador de reflujo, y pH-metro se cargó con 82 g de agua y 18 g (37,28 mmol) de monoclorhidrato del ácido N,N-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N'-diacético (pureza del 88%). Se añadieron 6,20 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p a la suspensión hasta que se alcanzó un pH = 9. Después de la homogeneización completa, se añadieron 15,17 ml (35,42 mmol) de solución de cloruro de hierro(II) con Fe al 13,04% p/v en porciones. Durante la adición del cloruro de hierro(II), se mantuvo un pH en el intervalo de 6-9, usando 12,0 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p. Después de la adición completa, la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se añadieron 4,81 g (70,84 mmol) de una solución de peróxido de hidrógeno al 50% p/p en porciones, y la mezcla se agitó durante otras 3 horas. Después, la mezcla se alcalinizó a un pH = 11,5 usando 8,0 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p. Después de otras 3 horas, la mezcla se secó a 105°C durante 3 horas. Se obtuvieron 31,12 g de quelato de hierro(IIl) del ácido N,N'-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N-diacético (Fe(III)HBED). La concentración de hierro(III) en el producto final era el 6,33%.

Ejemplo 14C: Preparación de quelato de hierro(III) sólido del ácido N,N'-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N'-diacético (Fe(III)HBED) a partir de una solución cloruro de hierro(III) y monoclorhidrato de HBED

Un matraz de fondo de redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, condensador de reflujo, y pH-metro se cargó con 82 g de agua y 18 g (37,28 mmol) de monoclorhidrato del ácido N,N-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N'-diacético (HBED) (pureza del 88%). Se añadieron 6,20 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p a la suspensión hasta que el pH alcanzó 9. Después de la homogeneización completa, se añadieron 11,03 ml (35,42 mmol) de solución de cloruro de hierro(III) con Fe al 17,9% p/v en porciones. Durante la adición del cloruro de hierro(II), se mantuvo un pH en el intervalo de 6-9, usando 10,5 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p. Después de la adición completa, la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se alcalinizó a un pH = 11,5 usando 8,0 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p. Después de otras 3 horas, la mezcla se secó durante 3 horas a 105°C. Se obtuvieron 30,81 g de quelato de hierro(III) del ácido N,N'-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N'-diacético (Fe(III)HBED). La concentración de hierro(III) en el producto final era el 6,28%.

Ejemplo 14D: Preparación de quelato de hierro(III) sólido del ácido N,N'-di(2-hidroxi-5-metilbencil)etilendiamina-N,N-diacético (Fe(III)5M-HBED) a partir de una solución sulfato(VI) de hierro(III) y monoclorhidrato de 5Me-HBED

Un matraz de fondo de redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, condensador de reflujo, y pH-metro se cargó con 82 g de agua y 18 g (34,97 mmol) de clorhidrato del ácido N,N-di(2-hidroxi-5-metilbencil)etilendiamina-N,N-diacético (5Me-HBED) (pureza del 88%). Se añadieron 6,12 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p a la suspensión hasta que el pH alcanzó 9. Después de la homogeneización completa, se añadieron 10,28 ml (33,22 mmol) de solución de sulfato de hierro(III) con Fe al 18,5% p/v en porciones. Durante la adición del sulfato de hierro(III), se mantuvo un pH en el intervalo de 6-9, usando 8,0 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p. Después de la adición completa, la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se alcalinizó a un pH = 11,5 usando 8,0 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p. Después de otras 3 horas, la mezcla se secó durante 3 horas a 105°C. Se obtuvieron 30,55 g de quelato de hierro(III) del ácido N,N-di(2-hidroxi-5-metilbencil)etilendiamina-N,N-diacético (Fe(III)5Me-HBED). La concentración de hierro(III) en el producto final era el 6,00%.

Los quelatos de hierro(III) se pueden obtener de forma análoga a esa en los ejemplos 14 a 14D, usando cantidades adecuadas de monosulfato de HBED o monosulfato de 5Me-HBED.

Preparación de quelatos de cinc(II)

Ejemplo 15: Preparación de un quelato de cinc(II) sólido del ácido N,N'-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N'-diacético (Zn(II)HBED) a partir de una solución carbonato(IV) de cinc(II) y monoclorhidrato de HBED

Un matraz de fondo de redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, condensador de reflujo, y pH-metro se cargó con 82 g de agua y 18 g (37,28 mmol) de monoclorhidrato del ácido N,N-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N'-diacético (HBED) (pureza del 88%). A esta suspensión, se añadieron 4,49 g (35,42 mmol) de carbonato(IV) de cinc(II) (pureza del 99%) en porciones. La mezcla se agitó durante 12 horas. Después se añadieron 6,80 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p a la suspensión hasta que el pH alcanzó 9. Después de la homogeneización completa, la mezcla se secó durante 3 horas a 105°C. Se obtuvieron 33,02 g de quelato de cinc(II) del ácido N,N'-di(2-hidroxibencil)etilendiamina-N,N'-diacético, Zn(II)HBED. La concentración de cinc(II) del producto final fue el 7,02%.

Ejemplo 16: Preparación de un quelato de cinc(II) sólido del ácido N,N'-di(2-hidroxi-5-metilbencil)etilendiamina-N,N-diacético (Zn(II)5Me-HBED) a partir de una solución carbonato(IV) de cinc(II) y monoclorhidrato de 5Me-HBED

Un matraz de fondo de redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, condensador de reflujo, y pH-metro se cargó con 82 g de agua y 18 g (34,97 mmol) de monoclorhidrato del ácido N,N-di(2-hidroxi-5-metilbencil)etilendiamina-N,N-diacético (5Me-HBED) (pureza del 88%). A esta suspensión, se añadieron 4,21 g (33,22 mmol) de carbonato(IV) de cinc(II) (pureza del 99%) en porciones. La mezcla se agitó durante 12 horas. Se añadieron 6,80 ml de una solución de hidróxido de sodio al 25% p/p a la suspensión hasta que el pH alcanzó 9. Después de la homogeneización completa, la mezcla se secó durante 3 horas a 105°C. Se obtuvieron 30,45 g de quelato de cinc(II) del ácido N,N-di(2-hidroxi-5-metilbencil)etilendiamina-N,N'-diacético, Zn(II)5Me-HBED. La concentración de cinc(II) del producto final fue el 6,80%.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de las sales de derivados del ácido etilendiamina-N,N'-diacético N,N-disustituidos, dichas sales están representadas por la fórmula (IA)

en donde ambos R tienen el mismo significado y representan un átomo de hidrógeno o un grupo CH³, y ambos M tienen el mismo significado y representan un catión de sodio o potasio,

caracterizado en que comprende una reacción de alquilación de un derivado de glicina N-sustituido de la fórmula (II)

en donde R tiene el significado que se ha definido para la fórmula (IA),

con 1,2-dicloroetano en agua en presencia del hidróxido MOH, en donde M representa un catión de sodio o potasio, respectivamente, a un pH desde 10 a 12,5,

en donde la proporción molar del compuesto de fórmula (II) respecto a 1,2-dicloroetano es desde 1:1 a 1:15.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde R representa un átomo de hidrógeno.

3. El proceso de la reivindicación 1, en donde R representa un grupo CH³.

4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde M representa un catión de sodio.

5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde M representa un catión de potasio.

⁶. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la reacción de alquilación se lleva a cabo de 30 a 70°C.

7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶ , en donde el 1,2-dicloroetano sin reaccionar se elimina de la mezcla de reacción por decantación de una fase orgánica y después extracción de una fase acuosa con un solvente orgánico, preferiblemente con acetato de etilo o acetato de isobutilo, para obtener el compuesto de fórmula (IA) en forma de una solución o suspensión acuosa.

8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de la fórmula (II) se obtiene por una reacción de condensación de glicina con el compuesto de la fórmula (III)

en donde R tiene el significado que se ha definido para la fórmula (I), seguido por reducción del producto de condensación sin su aislamiento, en el mismo recipiente de reacción, con gas hidrógeno en presencia de un catalizador heterogéneo.

9. El proceso de la reivindicación 8, en donde la condensación y la reducción se llevan a cabo en un solvente polar.

10. El proceso de la reivindicación 8, en donde la condensación y la reducción se llevan a cabo en agua en presencia de hidróxido de sodio o potasio, y la mezcla de reacción después de la reducción del producto de condensación y separación del catalizador se neutraliza con un ácido.

11. El proceso de la reivindicación 8, en donde la condensación y la reducción se llevan a cabo en agua en presencia de una amina terciaria, preferiblemente trietilamina, y después de la reducción del producto de condensación y separación del catalizador la mezcla de reacción se alcaliniza a un pH de al menos 12 para separar la fase orgánica que contiene la amina terciaria y la fase acuosa, y la fase acuosa se neutraliza con un ácido.

12. Un proceso para la preparación de sales de adición de ácido de derivados del ácido etilendiamina-N,N'-diacético N,N'-disustituidos representadas por la fórmula (IB)

en donde ambos R tienen el mismo significado y representan un átomo de hidrógeno o un grupo CH³ , y X representa HCl o H²SO⁴ , caracterizado en que la sal de la fórmula (IA) se obtiene en el proceso como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y después se acidifica en la solución acuosa a un pH en el intervalo de 0,5 a 2,0 con un ácido seleccionado del grupo que consiste en HCl y H²SO⁴, respectivamente, y opcionalmente se aísla la sal de adición de ácido precipitada.

13. El proceso de la reivindicación 12, caracterizado en que esa acidificación se lleva a cabo sin aislamiento del compuesto de fórmula (IA) de la solución o suspensión acuosa obtenida después de la eliminación del 1,2-dicloroetano sin reaccionar de la mezcla de reacción después de dicha alquilación con 1,2-dicloroetano.

14. Un proceso para la preparación de quelatos de hierro(III) y cinc(II) de derivados del ácido etilendiamina-N,N-diacético N,N'-disustituidos, que comprende la preparación de las sales de derivados del ácido etilendiamina-N,N-diacético N,N-disustitu¡dos de la fórmula (IA) según el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o sales de adición de ácido de derivados del ácido etilendiamina-N,N'-diacético N,N-disustituidos de la fórmula (IB) según el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, y una reacción de quelación de los compuestos de la fórmula (IA) o (IB) así obtenidos con una sal de hierro(II) o hierro(MI), o una sal de cinc(N), respectivamente.