ES2941608T3 - Agente para el tratamiento de heridas sangrantes - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a productos en forma de almohadillas o películas para el tratamiento de heridas sangrantes, estando formados dichos productos a partir de un material de polímero orgánico que contiene al menos un polifosfato inorgánico cristalino en partículas finamente dividido en el material de polímero orgánico, y el polifosfato que tiene una solubilidad en agua desionizada a 20°C de menos de 5 g/L, particularmente menos de 1 g/L, y el anión del polifosfato en promedio (promedio numérico) que tiene al menos cuatro átomos de fósforo por anión de polifosfato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Agente para el tratamiento de heridas sangrantes

La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de heridas sangrantes en mamíferos, en particular para el tratamiento de heridas sangrantes en humanos y especialmente en pacientes cuya coagulación sanguínea se ha visto afectada por la administración de anticoagulantes.

Debido a lesiones en las capas de tejido humano y animal se pueden dañar los vasos sanguíneos que se encuentran en ellas, lo que puede llevar a una fuga de sangre en el punto afectado de la piel o en el interior del cuerpo. Después de una fase de fuga de sangre, comienza la coagulación sanguínea natural. La coagulación de la sangre designa la solidificación de la sangre líquida como mecanismo de protección fisiológica. La coagulación de la sangre se basa en dos vías complejas de reacción enzimáticas en cascada en las que intervienen varios factores de coagulación. Ambas vías, que comúnmente se denominan vías intrínseca y extrínseca, dan como resultado la formación de hebras de fibrina insolubles, que desempeñan un papel decisivo en la formación de coágulos de sangre que cierran heridas. La trombina, también conocida como factor de coagulación IIa, adopta aquí una posición clave, ya que no solo provoca la formación de fibrina, sino que también la activa en varios puntos de la cascada de la coagulación a través de una retroalimentación positiva. El factor XII, también conocido como factor de Hagemann, se encuentra al comienzo de la vía intrínseca de la cascada de la coagulación y, en última instancia, desencadena la formación de trombina a partir de protrombina.

Aunque la coagulación natural de la sangre comienza casi inmediatamente después de que ocurre el trauma, es un proceso relativamente lento que requiere algún tiempo para el cierre de la herida y la hemostasia que acompaña a este. Por lo tanto, una hemostasia acelerada es deseable en muchos casos, por ejemplo, por razones de higiene o si se debe temer una pérdida excesiva de sangre debido al tamaño de la herida o a la fuerza del flujo sanguíneo. Los métodos conocidos en el pasado para la hemostasia, como por ejemplo la cubierta de la herida, la aplicación de vendajes y vendas de compresión o la sutura de la herida, a menudo son inadecuados y, en particular en el caso de lesión de vasos de los órganos internos, no son posibles o solo son posibles con dificultad. Por lo tanto, por el estado de la técnica se conocen procedimientos que deben contribuir a mejorar la hemostasia, por ejemplo, la introducción de sustancias activas para la coagulación de la sangre, como la cola de fibrina, en el área de la herida.

El uso de sustancias inorgánicas como agentes hemostáticos se ha descrito de diversas formas. Por ejemplo, los documentos US 4,822,349 y US 2003/0133990 describen el uso de agentes a base de zeolitas deshidratadas para el tratamiento de heridas sangrantes. Se postula que la zeolita deshidratada desencadena la coagulación sanguínea mediante absorción de agua de la sangre saliente y el calor liberado en este caso favorece el cierre de la herida. Tales agentes se distribuyeron ocasionalmente bajo el nombre comercial QuickClot®. Sin embargo, en la aplicación se produjo daño tisular severo en reiteradas ocasiones (véase Fig. J. K. Wright et al.,J. Trauma 57 (2004), 224-230). Se obtuvo una reducción de las desventajas de los agentes a base de zeolitas deshidratadas mediante los tamices moleculares a base de fosfato de aluminio descritos en el documento US 2006/0039994.

El documento WO 2006/088912 describe el efecto hemostático de minerales arcillosos como bentonita o caolín. Los agentes hemostáticos correspondientes a base de caolín se comercializaron bajo el nombre comercial Woundstat®. También se supone aquí que la coagulación de la sangre se desencadena mediante la absorción de agua de la sangre saliente y que el ácido poliacrílico contenido asimismo en estos agentes provoca el cierre mecánico de la herida. Sin embargo, estos agentes ya no se utilizan debido al daño tisular producido y la aparición de embolias (véase G. Lawton et al., JR. Army Med. Corps 155(4) (2009) 309-314 con más pruebas).

El documento WO 2015/063190 describe el efecto hemostático de polifosfatos inorgánicos cristalinos, insolubles en agua. Se supone que el efecto hemostático de estos polifosfatos se basa en la activación por contacto de la cascada de coagulación, que presumiblemente está mediada por el factor XII, que a su vez desencadena la formación de trombina y, por tanto, la formación de fibrina a partir de fibrinógeno a través de la vía intrínseca. La aplicación de estos polifosfatos se efectúa normalmente en forma de un polvo.

Sin embargo, en el caso de heridas sangrantes, el manejo de sustancias en partículas como polvos es problemático. Existe el riesgo de que, en caso de hemorragias abundantes, la sustancia se elimine rápidamente de la zona de la herida y, por lo tanto, se vuelva ineficaz, mientras que en caso de hemorragias más débiles, puede llegar al torrente sanguíneo y tener efectos no deseados en puntos del cuerpo muy alejados de la herida, como por ejemplo la formación de coágulos de sangre trombóticos.

Por lo tanto, la tarea de la invención es la puesta a disposición de un agente fácil de manejar con un efecto hemostático que no presente las desventajas de la técnica anterior. El agente debe poder usarse en humanos tanto en heridas que sangran fácilmente como también en hemorragias abundantes, en particular en heridas causadas por cirugía y/o en pacientes cuya coagulación sanguínea se redujo debido a la administración de anticoagulantes. El agente debería detener eficazmente las hemorragias que se producen. Además, este debe poder producirse de manera fácil y económica y ser aplicable de manera sencilla y segura en la práctica por medio de métodos habituales. Sorprendentemente, el efecto hemostático de los polifosfatos inorgánicos cristalinos insolubles en agua, como se describen en el documento WO 2015/063190, no se pierde si están insertados en una matriz polimérica en forma finamente distribuida. Esto permite, por ejemplo, la producción de almohadillas o láminas con efecto hemostático, que se pueden aplicar más fácilmente que los polvos correspondientes sobre heridas sangrantes de mamíferos, en particular de humanos.

Esto es sorprendente puesto que, como ya se mencionó, debe partirse de que el efecto hemostático de los polifosfatos inorgánicos insolubles en agua se basa en la activación por contacto del factor XII.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a agentes para uso en el tratamiento de heridas sangrantes de mamíferos en forma de tejidos flexibles, en particular en forma de almohadillas o láminas, que se forman a partir de un material polimérico orgánico que contiene al menos un polifosfato inorgánico cristalino en forma de partículas, formando el material polimérico orgánico una matriz plana en la que las partículas del polifosfato inorgánico cristalino en partículas están presentes en forma finamente distribuida, teniendo el polifosfato una solubilidad en agua desionizada de menos de 5 g/L, en particular menos de 1 g/l a 20 °C, presentando el anión de polifosfato en promedio (promedio en número) al menos cuatro átomos de fósforo por anión polifosfato.

En particular, la invención se refiere a tales agentes para su uso en el tratamiento de heridas sangrantes de seres humanos, y especialmente de pacientes cuya coagulación sanguínea se ha visto afectada por la administración de anticoagulantes.

Los productos laminares son básicamente macroscópicos, productos planos con áreas generalmente de al menos 1 cm2, en particular al menos 2 cm2 o al menos 3 cm2. El límite superior del área es de importancia secundaria en principio. Para el uso según la invención, el área de la estructura no sobrepasará generalmente un valor de 2000 cm2, y en concreto 1000 cm2. Esta se sitúa en particular en el rango de 1 a 2000 cm2 o en el rango de 2 a 1500 cm2 o en el rango de 3 a 1000 cm2. El grosor puede variar en un amplio rango y, según el tipo de tejido, se encuentra en el rango de 1 gm a 20 mm, en particular en el rango de 10 gm a 10 mm. La determinación del grosor se puede efectuar de manera conocida en sí. Los valores dados aquí son valores medios de los valores de espesor, que se determinaron al menos en cinco puntos de prueba diferentes del tejido.

Los tejidos de la presente invención son flexibles, es decir, pueden deformarse elásticamente bajo la acción de fuerzas mecánicas, al menos con respecto a la normal de su superficie. Esta deformabilidad está asegurada por el hecho de que el tejido está formado por un material polimérico que tiene una elasticidad adecuada en relación con las dimensiones, en particular con su espesor. El módulo de elasticidad de los materiales poliméricos típicos se sitúa típicamente en el rango de 0,001 a 3,0 GPa, en particular en el rango de 0,1 a 1,2 GPa a 20°C.

Según la invención, los tejidos se forman a partir de un material polimérico orgánico en el que el polifosfato inorgánico cristalino en partículas está presente en forma finamente distribuida. A diferencia de los tejidos que están constituidos por fibras, el material polimérico orgánico en los tejidos según la invención forma una matriz plana en la que están presentes las partículas del polifosfato inorgánico cristalino en partículas, en lo sucesivo denominadas partículas de polifosfato. en forma finamente distribuida, o bien en el que las partículas de polifosfato están insertadas en forma finamente distribuida. En otras palabras, el material polimérico orgánico forma una capa coherente en la que se insertan las partículas de polifosfato. En este caso, las partículas de polifosfato pueden estar total o parcialmente envueltas por el material polimérico orgánico.

Los tejidos flexibles típicos son láminas y almohadillas. Se entiende por láminas tejidos con un espesor de normalmente no más de 1 mm, a menudo no más de 500 gm, en particular no más de 250 gm o 200 gm, por ejemplo espesores en el rango de 1 a 1000 gm, a menudo de 5 a 500 gm, especialmente en el rango de 10 a 250 gm o en el rango de 20 a 200 gm. Las almohadillas son tejidos en forma de cojín con espesores de más de 1 mm, por ejemplo espesores en el rango de 1 a 20 mm, en particular en el rango de 2 a 10 mm.

En principio, como polifosfatos entran en consideración todos aquellos polifosfatos inorgánicos cristalinos descritos en el documento WO 2015/063190, que son cristalinos y esencialmente insolubles en agua, es decir, presentan a 20°C una solubilidad en agua desionizada inferior a 5 g/L, en particular inferior a 1 g/L.

Los polifosfatos inorgánicos contenidos en los tejidos según la invención son cristalinos y presentan generalmente un grado de cristalinidad de al menos 90 %, preferentemente de al menos 95 % y en particular de al menos 98 %. El grado de cristalinidad del polifosfato se puede determinar de una manera conocida en sí por medio de difractometría de rayos X en polvo, por ejemplo según el método descrito en el documento WO 2015/063190. A este respecto, se recurre a las anchuras medias de los reflejos detectados de los difractogramas de una manera en sí conocida para la cuantificación de la cristalinidad.

Los aniones polifosfato de los polifosfatos inorgánicos cristalinos contenidos en los tejidos según la invención presentan típicamente en promedio (promedio en número) al menos 6, en particular al menos 8 o al menos 10 y especialmente al menos 12 o al menos 15 átomos de fósforo por anión polifosfato. El especialista sabe que en tales polifosfatos no todos los aniones polifosfato presentan típicamente el mismo número de átomos de fósforo por anión, sino que difieren en el número de átomos de fósforo por anión polifosfato. En particular, los aniones polifosfato de los polifosfatos según la invención tienen en promedio (promedio en número) 4 a 2000, frecuentemente 6 a 1000 u 8 a 500, preferiblemente 10 a 400 o 12 a 300 y en particular 15 a 200 átomos de fósforo por anión polifosfato. La cantidad en promedio en número de átomos de fósforo en el anión polifosfato se puede determinar de una manera conocida en sí, por ejemplo a través de 31P RMN de estado sólido, por ejemplo, por medio del procedimiento descrito en el documento WO 2015/063190.

Preferiblemente, los polifosfatos inorgánicos cristalinos se seleccionan entre polifosfatos cristalinos de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio que son esencialmente insolubles en agua. En el caso de los cationes de los polifosfatos cristalinos se trata, por lo tanto, preferiblemente de iones de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o amonio, que se seleccionan en particular entre Na⁺, K⁺, NH⁴⁺, Ca²⁺ y Mg²⁺, y preferiblemente entre Na⁺, K⁺, NH⁴⁺ y Ca²⁺.

Los aniones de los polifosfatos inorgánicos, cristalinos insolubles en agua suelen ser esencialmente lineales o cíclicos, es decir al menos 80 % en moles, preferiblemente al menos 90 % en moles y en particular al menos 95 % en moles, referido a la cantidad total de los aniones polifosfato en el polifosfato cristalino. En consecuencia, en el caso de los aniones de tales polifosfatos se trata de cadenas de unidades de metafosfato PO^3- , en las que dos átomos de fósforo respectivamente están unidos entre sí a través de un átomo de oxígeno. Correspondientemente, se entiende por "longitud de cadena" el número de unidades metafosfato PO^3- contenidas en el anión polifosfato. Los polifosfatos cristalinos lineales de la invención se pueden describir mediante la Fórmula A:

En la fórmula A, n representa es en promedio (promedio en número) un número de 4 a 2000, frecuentemente 6 a 1000 o de 8 a 500, preferiblemente 10 a 400 o 12 a 300 y en particular de 15 a 200. M representa un catión, o bien un catión equivalente seleccionado preferentemente entre iones de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio, entre Na⁺, K⁺, NH⁴⁺, 1/2 Ca²⁺ y 1V Mg²⁺, y preferiblemente entre Na⁺, K⁺, NH⁴⁺ y 1V Ca²⁺. Las expresiones "1/2 Ca²⁺", o bien "1/2 Mg²⁺" explican aquí que cada Ca²⁺, o bien Mg²⁺, que está contenido en el polifosfato de la Fórmula A, representa dos cationes M en la Fórmula A debido a su doble carga positiva.

El polifosfato inorgánico cristalino se selecciona preferentemente entre polifosfatos de sodio inorgánicos cristalinos, en particular polifosfatos de sodio lineales de la Fórmula A. Especialmente, en el caso del polifosfato inorgánico cristalino se trata de una denominada sal de Maddrell, que también se designa sal de tipo Maddrell. Un especialista entiende por sal de Maddrell, que también se denomina sal de Maddrell, un polifosfato de sodio lineal altamente condensado que presenta típicamente en promedio al menos 20 átomos de fósforo por anión polifosfato.

Los polifosfatos cristalinos contenidos en las almohadillas y láminas según la invención se distinguen por purezas elevadas. Estos contienen solo pequeñas cantidades de componentes hidrosolubles. En este caso se denominan hidrosolubles aquellos componentes que se disuelven en agua en forma de polvo a 25°C con una tasa de al menos 50 % en peso por hora. En el caso de dichos componentes hidrosolubles se trata típicamente de mono-, piro- y trifosfatos, así como metafosfatos cíclicos, como tri-, tetra- o hexametafosfatos, que poseen una alta solubilidad en agua. La proporción de componentes hidrosolubles es generalmente inferior a 8 % en peso, preferentemente inferior a 5 % en peso y en particular inferior a 3 % en peso, con respecto al peso total del polifosfato. La proporción de agua que todavía puede estar contenida en el polifosfato cristalino como humedad residual es normalmente inferior a 1 % en peso, preferiblemente inferior a 0,5 % en peso y en particular inferior a 0,3 % en peso, con respecto al peso total del polifosfato. La proporción de ingredientes en cuyo caso no se trata de (poli)fosfatos o agua es generalmente inferior a 0,1 % en peso, preferentemente inferior a 0,05 % en peso y en particular inferior a 0,01 % en peso, con respecto al peso total del polifosfato.

Los polifosfatos inorgánicos cristalinos contenidos en los agentes según la invención se presentan en el material polimérico que forma el tejido en forma finamente distribuida, es decir, en forma de partículas de polifosfato cristalino. En consecuencia, el material polimérico normalmente forma una matriz continua que envuelve o rodea al menos parcialmente las partículas de polifosfato distribuidas en este.

El tamaño de partícula de las partículas de polifosfato inorgánicas cristalinas generalmente corresponde al polifosfato inorgánico cristalino usado para la producción. Las partículas de polifosfato cristalino tienen típicamente tamaños de partícula en el rango de 0,1 a 80 pm, en particular en el rango de 0,3 a 50 pm. Las partículas de polifosfato cristalinas presentan normalmente un diámetro de partícula promedio en peso en el rango de 3 a 50 pm, en particular en el rango de 5 a 40 pm y especialmente en el rango de 10 a 30 pm. Los valores aquí indicados son los llamados valores d⁵⁰ de la distribución de masa integral de los tamaños de partícula, o bien tamaños de grano del polifosfato inorgánico cristalino utilizado para la producción.

La determinación del tamaño de partícula de las partículas de polifosfato inorgánicas cristalinas se efectúa típicamente mediante dispersión de luz láser estática de acuerdo con el método descrito en la norma ISO 13320:2009. A partir de esto, se pueden determinar las proporciones másicas de los respectivos tamaños de grano. Alternativamente, las proporciones másicas de los respectivos tamaños de grano, o bien rangos de tamaño de grano, se pueden determinar de acuerdo con la norma DIN 66165:2016-08 mediante fraccionamiento del polifosfato bajo uso de varios tamices por medio de tamizado mecánico en sistemas precalibrados. A menos que se indique lo contrario aquí y más adelante, la determinación de la distribución del tamaño de partículas de las sustancias en partículas se efectúa mediante dispersión de luz láser estática de acuerdo con el método descrito en la norma ISO 13320:2009.

A menos que se indique lo contrario, los datos porcentuales en relación con tamaños de partícula, o bien grano, deben entenderse como datos en % en peso. En este contexto, el valor d90 designa aquel tamaño de grano, o bien partícula, que no alcanza un 90 % en peso de las partículas de polifosfato. El valor d10 designa aquel de partícula de grano que no alcanza un 10 % en peso de las partículas de polifosfato. El valor d50 designa el tamaño de grano, o bien partícula promedio en peso de los gránulos. La distribución del tamaño de partícula del polifosfato cristalino usado para la producción presenta preferiblemente un valor d90 de un máximo de 70 pm, en particular un máximo de 50 pm y en especial un máximo de 40 pm. La distribución de tamaños de partícula del polifosfato cristalino usado para la producción presenta preferiblemente un valor d10 de al menos 0,5 pm, en particular al menos 1 pm y especialmente al menos 2 pm.

Los agentes según la invención contienen típicamente el polifosfato inorgánico cristalino en una cantidad en el rango de 1 a 30 % en peso, en particular en una cantidad en el rango de 2 a 20 % en peso y especialmente en una cantidad en el rango de 3 a 15 % en peso, referido al peso total del agente.

En el caso de los materiales poliméricos orgánicos que forman el tejido se trata generalmente de materiales poliméricos termoplásticos o hidrogeles basados en polímeros orgánicos.

Según un primer grupo de formas de realización de la invención, en el caso de los materiales poliméricos se trata de materiales poliméricos termoplásticos. Estos están constituidos normalmente por al menos 50 % en peso, referido a la masa total del material polimérico polifosfato, por uno o más polímeros termoplásticos orgánicos. En particular, la proporción de polímeros termoplásticos orgánicos en tales materiales poliméricos termoplásticos asciende al menos a 60 % en peso y específicamente al menos 65 % en peso, referido a la masa total del material polimérico polifosfato. La proporción de polímeros termoplásticos orgánicos en tales materiales poliméricos termoplásticos asciende frecuentemente de 50 a 99 % en peso, en particular al menos 60 a 97 % en peso y especialmente 65 a 95 % en peso, referido a la masa total del material polimérico polifosfato. En este grupo de formas de realización, el contenido en polifosfato en los agentes según la invención se sitúa típicamente en el rango de 1 a 30 % en peso, en particular en el rango de 2 a 20 % en peso y especialmente en el rango de 3 a 15 % en peso, referido a la masa total del material polimérico polifosfato.

Ejemplos de polímeros termoplásticos orgánicos adecuados en materiales poliméricos termoplásticos son sobre todo polímeros de condensación como poliésteres, incluyendo poliésteres alifáticos, poliésteres parcialmente aromáticos, así como poliésteres aromáticos, además de poliamidas, incluyendo poliamidas alifáticas y poliamidas parcialmente aromáticas, poliesteramidas, incluyendo poliesteramidas alifáticas y poliesteramidas parcialmente aromáticas, policarbonatos, poliestercarbonatos, pero también polímeros de adición como poliestirenos, poliacrilatos, poliolefinas, incluyendo polietileno como HDPE, LDPE, LLDPE, HMW y UHMW, polipropilenos como polipropileno atáctico, sindiotáctico o isotáctico y poliisoprenos, por ejemplo poliisopreno atáctico, sindiotáctico, poliureas y poliuretanos, incluyendo poliesteruretanos y polieteruretanos, además de polisiloxanos, así como combinaciones de los polímeros mencionados anteriormente. Los polímeros termoplásticos preferidos se seleccionan entre polihidroxialcanoatos, polilactidas, poliésteres alifático-aromáticos, poliamidas alifático-aromáticas, poliolefinas y/o sus mezclas. En particular, el material polimérico comprende al menos un polímero de condensación, que se selecciona en particular entre poliésteres y poliestercarbonatos y sus mezclas.

El material polimérico procesable termoplásticamente comprende preferiblemente al menos un polímero orgánico que presenta una temperatura de transición vítrea o un punto de fusión en el rango de 75 a 250°C. Si el polímero tiene un punto de fusión, es decir, es parcialmente cristalino o cristalino, este presenta preferiblemente un punto de fusión en el rango de 75 a 250°C. Si el polímero es amorfo, este presenta preferiblemente una temperatura de transición vítrea en el rango de 75 a 250°C. En este caso, el punto de fusión, o bien la temperatura de transición vítrea, se determina habitualmente mediante calorimetría diferencial dinámica (DSC) según la norma DIN EN ISO 11357:2017.

En una forma preferida de realización de la invención, el material polimérico procesable termoplásticamente contiene como componente principal, es decir, al menos en 50 % en peso, en particular al menos en 60 % en peso, especialmente al menos en 80 % en peso o al menos en 90 % en peso, referido a los polímeros orgánicos contenidos en este, al menos un polímero que se selecciona entre polihidroxialcanoatos, polilactidas, poliésteres alifáticoaromáticos, poliamidas alifático-aromáticas, poliolefinas y/o sus mezclas.

En esta forma preferida de realización de la invención, el material polimérico procesable termoplásticamente contiene como componente principal en particular:

i. una mezcla de al menos una polilactida y al menos un poliéster alifático-aromático;

o

ii. al menos un copoliéster de un ácido hidroxibutírico con un ácido hidroxialcanoico que presenta 6 a 12 átomos de C, o una mezcla de tal copoliéster con polilactida;

o

iii. al menos una poliolefina, preferiblemente polietileno o polipropileno;

o

iv. poliisopreno sindiotáctico, isotáctico o atáctico;

o

v. polisiloxano.

En una forma preferida de realización de la invención, el material polimérico procesable termoplásticamente contiene como componente principal, es decir, al menos en 50 % en peso, en particular al menos en 60 % en peso, especialmente al menos en 80 % en peso o al menos en 90 % en peso, referido a los polímeros orgánicos contenidos en este, al menos un polímero biodegradable.

Bajo el término "biodegradable" se entiende que la sustancia en cuestión, aquí el polímero, en la prueba de la directriz 301B de la OCDE de 1992 (medición del desprendimiento de CO2 durante el compostaje en un lodo mineral y comparación con el desprendimiento de CO2 máximo teóricamente posible) se ha degradado en al menos un 5% después de siete días a 25 °C.

Ejemplos de polímeros biodegradables preferidos son polihidroxialcanoatos, polilactidas, poliésteres alifáticoaromáticos, poliamidas alifático-aromáticas, poliesteramidas alifático-aromáticas y sus mezclas. En particular, el polímero biodegradable se selecciona entre poliésteres alifático-aromáticos y sus mezclas con polihidroxialcanoatos y/o polilactidas.

Los poliésteres parcialmente aromáticos también se denominan poliésteres alifático-aromáticos, es decir, poliésteres a base de ácidos dicarboxílicos aromáticos y dihidroxicompuestos alifáticos, así como poliésteres a base de mezclas de ácidos dicarboxílicos aromáticos con ácidos dicarboxílicos alifáticos y dihidroxicompuestos alifáticos. En el caso de los poliésteres alifático-aromáticos se trata, en particular, de poliésteres a base de mezclas de ácidos dicarboxílicos alifáticos con ácidos dicarboxílicos aromáticos y dihidroxicompuestos alifáticos.

Ejemplos de ácidos dicarboxílicos alifáticos son ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido 2-metilsuccínico, ácido glutárico, ácido 2-metilglutárico, ácido 3-metilglutárico, ácido a-cetoglutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido brasílico, ácido fumárico, ácido 2,2-dimetilglutárico, ácido subérico (diácido octanoico), ácido diglicólico, ácido oxaloacético, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido itacónico, ácido maleico y sus mezclas. Los ácidos dicarboxílicos alifáticos preferidos se seleccionan entre ácido succínico, ácido adípico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido brasilílico y sus mezclas.

En el caso del ácido dicarboxílico aromático se trata en particular del ácido tereftálico.

En el caso de los dioles alifáticos se trata en particular de alcanodioles ramificados o lineales con de 2 a 12 átomos de carbono, en particular de 4 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de alcanodioles adecuados son etilenglicol, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,2-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 2,4-dimetil-2-etilhexano-1,3-diol, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2-etil-2-butil-1,3-propanodiol, 2-etil-2-isobutil-1,3-propanodiol, 2,2,4- trimetil-1,6-hexanodiol, especialmente etilenglicol, 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol y 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (neopentilglicol).

El poliéster alifático-aromático se selecciona con especial preferencia entre azelato de polibutileno-co-tereftalato de butileno (PBAzeT), brasilato de polibutileno-co-tereftalato de butileno (PBBrasT), adipato tereftalato de polibutileno (PBAT), sebacato tereftalato de polibutileno (PBSeT) y succinato tereftalato de polibutileno ( PBST) y sus mezclas.

Las polilactidas incluyen ácido poliláctico, así como copolímeros de ácido poliláctico, como polilactida-co-ácido poliglicólico (PLGA). Los polihidroxialcanoatos incluyen, en particular, homo- y copoliésteres de ácidos 3- o 4-hidroxialcanoicos con 4 a 12 átomos de carbono, por ejemplo polihidroxibutiratos como poli-4-hidroxibutiratos y poli-3-hidroxibutiratos, polihidroxivaleratos como homo- y copoliésteres del ácido 3-hidroxivalérico, polihidroxihexanoatos como homo- y copolímeros del ácido 3-hidroxihexanoico. Entre estos, se da preferencia particular a los copoliésteres de los ácidos hidroxibutíricos mencionados anteriormente con ácidos hidroxialcanoicos de cadena más larga, que presentan preferiblemente 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo copoliésteres de un ácido hidroxibutírico con un ácido hidroxivalérico, por ejemplo (P(3HB)-co-P(3HV)), así como copoliésteres de un ácido hidroxibutírico con un ácido hidroxihexanoico.

Las poliamidas parcialmente aromáticas también se denominan poliamidas alifático-aromáticas, es decir, poliamidas basadas en ácidos dicarboxílicos aromáticos y diaminocompuestos alifáticos, y poliamidas basadas en combinaciones de ácidos dicarboxílicos aromáticos con ácidos dicarboxílicos alifáticos y diaminocompuestos alifáticos.

Las poliesteramidas parcialmente aromáticas también se denominan poliesteramidas alifático-aromáticas, es decir, poliesteramidas basadas en ácidos dicarboxílicos aromáticos y combinaciones de dihidroxicompuestos alifáticos y diaminocompuestos alifáticos, así como poliesteramidas basadas en combinaciones de ácidos dicarboxílicos aromáticos con ácidos dicarboxílicos alifáticos y combinaciones de dihidroxicompuestos alifáticos y diaminocompuestos alifáticos.

En el caso de los poliésteres alifático-aromáticos se trata en particular de poliésteres a base de mezclas de ácidos dicarboxílicos alifáticos con ácidos dicarboxílicos aromáticos y dihidroxicompuestos alifáticos.

Los materiales poliméricos orgánicos procesables termoplásticamente, referido a los polímeros orgánicos contenidos en ellos, contienen preferiblemente al menos un poliéster alifático-aromático, en particular al menos uno de los poliésteres alifático-aromáticos mencionados como particularmente preferidos. En particular, el al menos un poliéster alifático-aromático es el componente principal y representa al menos 50 % en peso, en particular al menos 60 % en peso, referido a los polímeros orgánicos contenidos en el material polimérico.

En particular, los materiales poliméricos orgánicos termoplásticamente procesables incluyen como componente principal, es decir, al menos en 50 % en peso, preferentemente al menos en 60 % en peso, en particular al menos en 80 % en peso o al menos en 90 % en peso, referido a los polímeros orgánicos contenidos en estos, una mezcla de al menos una polilactida y al menos un poliéster alifático-aromático, en particular al menos uno de los poliésteres alifáticoaromáticos mencionados como particularmente preferidos.

En un grupo preferido de formas de realización, los materiales poliméricos orgánicos termoplásticamente procesables comprenden como componente principal, es decir, al menos en 50 % en peso, preferentemente al menos en 60 % en peso, en particular al menos en 80 % en peso o al menos en 90 % en peso, referido a los polímeros orgánicos contenidos en estos, una mezcla que contiene:

• 1 a 40 % en peso, en particular 2 a 30 % en peso, de al menos una polilactida y

• 60 a 99 % en peso, en particular 70 a 98 % en peso, de al menos un poliéster alifático-aromático, en particular al menos uno de los poliésteres alifático-aromáticos mencionados como particularmente preferidos,

refiriéndose los datos en % en peso a la masa total de polilactida y poliéster alifático-aromático.

En otro grupo preferido de formas de realización, los materiales poliméricos orgánicos termoplásticamente procesables comprenden como componente principal, es decir, al menos en 50 % en peso, preferentemente al menos en 60 % en peso, en particular al menos en 80 % en peso o al menos en 90 % en peso, referido a los polímeros orgánicos contenidos en estos, al menos un copoliéster de un ácido hidroxibutírico con un ácido hidroxialcanoico que presenta 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo al menos un copoliéster de un ácido hidroxibutírico con un ácido hidroxivalérico, por ejemplo (P(3HB)-co-P(3HV)), y/o un copoliéster de un ácido hidroxibutírico con un ácido hidroxihexanoico, o una mezcla de uno o más de tales copoliésteres con al menos una polilactida.

Además del polímero orgánico, el material polimérico también puede contener adyuvantes de procesamiento típicos.

Los adyuvantes de procesamiento incluyen dispersantes, lubricantes, agentes de hidrofobización, mediadores de fases, agentes reticulantes, rectificadores de mezcla, plastificantes, catalizadores y antioxidantes, así como prolongadores de cadena. Los adyuvantes de procesamiento son preferentemente compatibles desde el punto de vista fisiológico y/o están aprobados para su uso en productos médicos.

Además del material polimérico y del polifosfato, los agentes a base de materiales poliméricos termoplásticos pueden contener opcionalmente materiales de relleno que sean diferentes al polifosfato inorgánico. Los otros materiales de relleno incluyen, en particular, materiales de relleno inorgánicos como los que se aplican habitualmente en materiales poliméricos termoplásticos. De modo preferente, los otros materiales de relleno son fisiológicamente compatibles y/o están aprobados para su uso en productos médicos. Ejemplos de materiales de relleno adecuados son creta, gel de sílice y minerales arcillosos como talco o bentonita y sus mezclas.

Los otros materiales de relleno suelen presentar un diámetro de partícula promedio en peso (valor dsü) en el rango de 3 a 50 pm, en particular en el rango de 5 a 40 pm y especialmente de 10 a 30 pm, determinado mediante dispersión de luz láser estática de acuerdo con el método descrito en la norma ISO 13320:2009 o de acuerdo con la norma DIN 66165:2016- 08 mediante fraccionamiento del material de relleno bajo uso de varios tamices mediante tamizado mecánico en sistemas precalibrados.

La proporción de coadyuvantes de procesamiento se sitúa típicamente en el rango de 0 a 5 % en peso. La proporción de materiales de relleno adicionales se sitúa típicamente en el rango de 0 a 25 % en peso o en el rango de 1 a 25 % en peso, referido a la masa total del material polimérico polifosfato material de relleno adicional. La masa total de polifosfato y materiales de relleno distintos de este se sitúa encuentra típicamente en el rango de 1 a 50 % en peso, en particular en el rango de 2 a 40 % en peso y especialmente en el rango de 3 a 35 % en peso, referido al material polimérico polifosfato material de relleno adicional.

En un segundo grupo de formas de realización de la invención, en el caso del material polimérico se trata de un hidrogel a base de polímeros orgánicos. A este respecto se trata de geles que contienen agua basados en polímeros reticulados, hinchables en agua pero al mismo tiempo insolubles en agua, que también se denominan formadores de hidrogel (véase Rompp Chemie-Lexikon, 10a edición, Editorial Georg Thieme 1997, página 1835 y la bibliografía allí citada).

Los formadores de hidrogel adecuados son ácidos poli(met)acrílicos reticulados, alcoholes polivinílicos reticulados, polivinilpirrolidonas reticuladas, éteres de polialquileno reticulados y preferiblemente polisacáridos reticulados como carragenina, gelano agarosa, xantano, almidón, quitosano, carboximetilcelulosa, pectinas y alginatos. Se pueden encontrar descripciones generales de hidrogeles basados en polisacáridos reticulados de J. T. Oliveira et al. en "Natural-Based Polymers for Biomedical Applications", Capítulo 18: "Hydrogels from polysaccharide-based materials: Fundamentals and applications in regenerative medicine", Woodhead Publishing in Biomaterials 2008, páginas 485-514, https://doi.org/10.1533/ 9781845694814.4.485 y de D. Pasqui et al., Polymers 2012, 4, 1517-1534; doi:10.3390/polym4031517. La reticulación del polisacárido puede ser provocada por medio de agentes reticulantes covalentes, así como por medio de agentes reticulantes coordinativos, por ejemplo por medio de sales de iones metálicos polivalentes. Estos incluyen, en particular, sales de metales alcalinotérreos, en particular sales de calcio como cloruro de calcio, carbonato de calcio o sulfato de calcio, así como sales de zinc como cloruro de zinc o sulfato de zinc.

Los hidrogeles preferidos según la invención contienen al menos un polisacárido reticulado, en particular al menos un polisacárido carboxilado reticulado, como carboximetilcelulosa, pectinas y alginatos, y especialmente un alginato reticulado, como formador de hidrogel. La reticulación del polisacárido carboxilado se efectúa en particular mediante agentes reticulantes coordinativos. En particular, la reticulación se provoca mediante sales de iones metálicos polivalentes. Estos incluyen, en particular, las sales de metales alcalinotérreos mencionadas anteriormente, así como las sales de zinc mencionadas anteriormente.

En este segundo grupo de formas de realización, el agente según la invención contiene típicamente el formador de hidrogel en una cantidad en el rango de 1 a 20 % en peso, en particular en una cantidad en el rango de 2 a 15 % en peso, referido a la masa total del hidrogel polifosfato. Además del formador de hidrogel, el hidrogel contiene agua, así como polifosfato inorgánico cristalino. El contenido en agua en el hidrogel se sitúa preferiblemente en el rango de 20 a 80 % en peso, referido a la masa total de formador de hidrogel, agua y polifosfato. En este grupo de formas de realización, el contenido en polifosfato en los agentes según la invención se sitúa típicamente en el rango de 1 a 30 % en peso, en particular en el rango de 2 a 20 % en peso y especialmente en el rango de 3 a 15 % en peso, referido a la masa total del formador de hidrogel, agua y polifosfato.

Además de los componentes mencionados anteriormente, el agente según la invención a base de hidrogel puede contener otros componentes, que son necesarios para su producción. Estos incluyen, en particular, tampones y retardadores, por ejemplo pirofosfatos de metales alcalinos y productos de reacción que se forman en la reacción del formador de hidrogel no reticulado con el agente reticulante utilizado, por ejemplo ácidos inorgánicos y sus sales.

Los agentes según la invención pueden contener además uno o más agentes distintos de los polifosfatos inorgánicos cristalinos, que presentan, como es sabido, un efecto hemostático. Se puede encontrar una descripción general, por ejemplo, en G. Lawton et al., JR. Army Med. Corps 155(4) (2009) 309-314 con más pruebas. Se trata preferentemente de un agente orgánico, por ejemplo quitosano, sus derivados, trombina, fibrina o fibrinógeno. La proporción de tales agentes adicionales con efecto hemostático generalmente no excederá 10 % en peso, referido al peso de los agentes según la invención, y preferiblemente se sitúa como máximo en 5 % en peso, referido al peso de los agentes según la invención. En particular, los agentes según la invención no contienen ningún otro agente inorgánico con efecto hemostático que sea diferente al polifosfato inorgánico cristalino.

En una forma de realización preferida de la invención, los agentes según la invención se utilizan en forma estéril. Por consiguiente, la invención también se refiere a agentes según la invención que son estériles, así como a agentes según la invención en forma estéril que están encerrados en un envase de manera que no pierden su esterilidad incluso durante periodos de almacenamiento más prolongados.

Un grupo particularmente preferido de formas de realización de la invención se refiere a láminas hechas de los materiales poliméricos termoplásticos descritos anteriormente, que contienen al menos un polifosfato inorgánico cristalino.

Las láminas preferidas tienen un espesor en el rango de 10 a 250 gm, en particular en el rango de 20 a 200 gm. En particular, estas contienen un polifosfato como polifosfato inorgánico cristalino, que presenta un diámetro de partícula promedio en peso d50 en el rango de 3 a 50 gm, en particular en el rango de 5 a 40 gm y especialmente de 10 a 30 gm. En particular, el diámetro de partícula se ajusta de modo que la relación entre el espesor de la lámina y el diámetro de partícula promedio en peso del polifosfato en partículas se sitúe en el intervalo de 0,5:1 a 5:1.

Con respecto a las preferencias mencionadas anteriormente en relación con materiales poliméricos termoplásticos, polifosfatos, otros componentes y proporciones cuantitativas, análogamente se considera lo mismo para los componentes contenidos en las láminas.

En particular, los materiales poliméricos orgánicos procesables termoplásticamente contenidos en las láminas están constituidos en al menos 50 % en peso, referido a la masa total del material de la lámina, por uno o más polímeros termoplásticos orgánicos. En particular, la proporción de polímeros termoplásticos orgánicos en tales materiales poliméricos termoplásticos asciende al menos a 60 % en peso y especalmente al menos 65 % en peso, referido a la masa total del material de la lámina. La proporción de polímeros orgánicos en tales materiales poliméricos termoplásticos asciende frecuentemente de 50 a 99 % en peso, en particular al menos 60 a 97 % en peso y especialmente 65 a 95 % en peso, referido a la masa total del material de la lámina. En este grupo de formas de realización, el contenido en polifosfato en los materiales de la lámina se sitúa típicamente en el rango de 1 a 30 % en peso, en particular en el rango de 2 a 20 % en peso, y especialmente en el rango de 3 a 15 % en peso, referido a la masa total del material polimérico polifosfato.

En un grupo preferido de formas de realización, los materiales poliméricos orgánicos procesables termoplásticamente contenidos en las láminas comprenden como componente principal, es decir, al menos en 50 % en peso, preferentemente al menos en 60 % en peso, en particular al menos en 80 % en peso o al menos en 90 % en peso, referido a los polímeros orgánicos contenidos en estos, una mezcla que contiene:

• 1 a 40 % en peso, en particular 2 a 30 % en peso, de al menos una polilactida y

• 60 a 99 % en peso, en particular 70 a 98 % en peso, de al menos un poliéster alifático-aromático, en particular al menos uno de los poliésteres alifático-aromáticos mencionados como particularmente preferidos,

refiriéndose los datos en % en peso a la masa total de polilactida y poliéster alifático-aromático.

En otro grupo preferido de formas de realización, los materiales poliméricos orgánicos procesables termoplásticamente contenidos en las láminas comprenden como componente principal, es decir, al menos en 50 % en peso, preferentemente al menos en 60 % en peso, en particular al menos en 80 % en peso o al menos en 90 % en peso, referido a los polímeros orgánicos contenidos en estos, al menos un copoliéster de un ácido hidroxibutírico con un ácido hidroxialcanoico que presenta 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo al menos un copoliéster de un ácido hidroxibutírico con un ácido hidroxivalérico, por ejemplo (P(3HB)-co-P(3HV)), y/o un copoliéster de un ácido hidroxibutírico con un ácido hidroxihexanoico, o una mezcla de uno o más de tales copoliésteres con al menos una polilactida.

Eventualmente, estas láminas contienen al menos otro material de relleno inorgánico. En particular, el material de relleno adicional es creta, talco y/o mezclas de los mismos. Si están presentes, la proporción de materiales de relleno adicionales se sitúa típicamente en el rango de 1 a 25 % en peso, referido a la masa total del material de la lámina. La masa total de polifosfato y materiales de relleno diferentes de este, presentes eventualmente, no excederá 50 % en peso, en particular 40 % en peso y especialmente 35 % en peso y se sitúa típicamente en el rango de 1 a 50 % en peso, en particular en el rango de 2 a 40 % en peso y especialmente en el rango de 3 a 35 % en peso, referido al material de película.

Otro grupo particularmente preferido de formas de realización de la invención se refiere a almohadillas hechas de los hidrogeles descritos anteriormente, que contienen al menos un polifosfato inorgánico cristalino.

Las almohadillas preferidas tienen un espesor en el rango de 4 a 20 mm y en particular en el rango de 10 a 17 mm. En particular, estas contienen un polifosfato como el polifosfato inorgánico cristalino que presenta un diámetro de partícula promedio en peso d50 en el rango de 5 a 40 gm, en particular en el rango de 10 a 30 gm.

Con respecto a las preferencias mencionadas anteriormente en relación con los formadores de hidrogel, polifosfatos, otros componentes y proporciones cuantitativas, análogamente se considera lo mismo para los componentes contenidos en las almohadillas.

En particular, las almohadillas contienen al menos un polisacárido reticulado, en particular al menos un polisacárido carboxilado reticulado y especialmente un alginato reticulado, como formador de hidrogel. La reticulación del polisacárido carboxilado se efectúa en particular mediante agentes de reticulación coordinativos. En particular, la reticulación se provoca mediante sales de iones metálicos polivalentes. Estos incluyen, en particular, las sales de metales alcalinotérreos mencionadas anteriormente y las sales de zinc mencionadas anteriormente.

En particular, la almohadilla contiene el formador de hidrogel en una cantidad en el rango de 2 a 15 % en peso, referido a la masa total de la almohadilla. Además del agente formador de hidrogel, la almohadilla contiene agua, así como el polifosfato inorgánico cristalino. El contenido en agua en la almohadilla se sitúa preferentemente en el rango de 30 a 90 % en peso, referido a la masa total de la almohadilla. En particular, el contenido en polifosfato en la almohadilla se sitúa típicamente en el rango de 1 a 30 % en peso, en particular en el rango de 2 a 20 % en peso y especialmente en el rango de 3 a 15 % en peso, referido a la masa total de la almohadilla.

La producción de los agentes según la invención se puede efectuar de manera conocida en sí en analogía a la producción de tejidos conocidos hechas de materiales poliméricos. La producción comprende típicamente la incorporación de polifosfato y opcionalmente otros agentes hemostáticos en el material polimérico orgánico. Los procedimientos a tal efecto son comunes para el especialista.

Los agentes según la invención basados en materiales poliméricos termoplásticos, como por ejemplo láminas, se pueden producir de manera sencilla procesándose el polímero termoplástico deseado con el polifosfato inorgánico, así como opcionalmente con adyuvantes de procesamiento y/u otros materiales de relleno para formar un compuesto y produciéndose un tejido, por ejemplo una lámina, de una manera conocida, por ejemplo mediante extrusión.

Los agentes según la invención a base de hidrogeles, como por ejemplo almohadillas, se pueden producir de manera sencilla suspendiendo el polifosfato inorgánico deseado, así como opcionalmente uno o más materiales de relleno adicionales en una disolución de formador de hidrogel no reticulado en agua, provocando una reticulación del formador de hidrogel y formándose un tejido durante el proceso de reticulación, por ejemplo mediante colada o mediante extrusión. Para el tratamiento de una herida sangrante, el agente según la invención se aplica generalmente en el área de la herida de tal manera que la herida, o bien el área de la herida se cubre al menos parcialmente, preferiblemente por completo o en su mayor parte con el agente. Después de la aplicación, el agente plano está en la proximidad inmediata, o bien en contacto con el tejido de la herida y tiene contacto con la sangre. Debido a su flexibilidad, el agente puede adaptarse en cierta medida a la forma de la herida y cubrir las superficies de la herida al menos en parte, o bien ya presenta aproximadamente la forma de la herida antes de la aplicación. Por lo tanto, el especialista puede seleccionar fácilmente el mejor agente según la invención para el tratamiento hemostático de diferentes heridas o fuentes de hemorragia y adaptar su forma al área de la herida, por ejemplo mediante corte al tamaño requerido. Debido a su estructura plana, los agentes según la invención se pueden aplicar fácilmente sobre la herida sangrante.

Debido a su efecto hemostático, los agentes según la invención son especialmente adecuados para el tratamiento de heridas sangrantes. A este respecto se puede tratar de lesiones cutáneas superficiales, pero también lesiones del tejido corporal, en particular daños del tejido de órganos internos, como se producen durante las intervenciones quirúrgicas y que a menudo tienen como consecuencia un flujo sanguíneo difuso, ocasionalmente también fuerte. El peligro de una eliminación por lavado del agente del área de la herida o una penetración del agente en el torrente sanguíneo se excluye debido a la naturaleza plana. Además, al ejercer presión sobre la herida sangrante, el agente aplicado puede introducirse directamente en el flujo sanguíneo, de modo que la coagulación se produzca de forma más eficaz.

Por consiguiente, los agentes según la invención son particularmente adecuados para su uso en intervenciones quirúrgicas, en particular en operaciones de órganos internos.

Además, el agente se puede utilizar en toda el área de aplicación de la medicina de urgencias.

Los agentes según la invención se explican con más detalle mediante las siguientes figuras y ejemplos.

Sustancias de empleo:

PBAT: Adipato tereftalato de polibutileno, Ecoflex^® de la firma BASF SE, Ludwigshafen; PBST: Succinato-tereftalato de polibutileno de la firma IRe Chemicals Ltd., Corea del Sur; PLA: Ácido poliláctico PLA 2003D de la firma Nature Works;

Creta: Polvo de creta comercial con un valor d⁵⁰ de 1 pm, producto de la firma Omya GmbH,

Colonia;

Talco: Talco comercial con un valor d⁵⁰ de 2,2 - 15 pm;

Sal de Maddrell: Polifosfato de sodio cristalino de peso molecular elevado en forma de polvo con un valor d⁵⁰ de 15 pm, una proporción de componentes solubles de < 3 % en peso, un grado de cristalinidad de > 95 %, un número promedio de átomos de P por anión polifosfato de 44 y un contenido de fosfato de 70 % en peso, calculado como P²O⁵ ; Alginato de sodio: Hewigum Na 1 de la firma Hewico Produktions u. Handels GmbH con una pérdida por secado < 15 % y un tamaño de partícula de 177 pm, cuya disolución en agua al 1 % en peso presenta una viscosidad de 700 mPas a 22°C;

CaSO⁴ : Sulfato de calcio dihidrato en polvo pa con un valor d⁵⁰ de 10 pm (Luxopharm^® F211 de la firma SRL Pharma, Ludwigshafen);

TNPP: Pirofosfato tetrasódico E450 (iii), BK Giulini, Ladenburg.

Prescripción de producción general para láminas

Especifique la prescripción de producción para extrusión con parámetros del proceso, por ejemplo:

En una extrusora tipo firma TSA EMP 26-40 con una relación D/L de 26:40, que se accionó a un índice de revoluciones de husillo de 200 rpm, una presión ante la boquilla de 14 a 15 bar y el perfil de temperatura indicado en la Tabla 1a, se produjo un compuesto a partir de las sustancias de empleo especificadas en la Tabla 1.

El respectivo compuesto se procesó para dar una lámina con un espesor medio de 15 pm en una extrusora de láminas tipo ZSE 40 de la firma Leistritz con una relación D/L de 26:40, que se accionó a un índice de revoluciones de husillo de 180 rpm, una presión ante la boquilla de 11 a 12.

Tabla 1:

Tabla 1a

Prescripción de producción general para almohadillas hechas de hidrogeles

En un vaso de precipitados se disolvieron alginato de sodio y pirofosfato de tetrasodio en agua en las cantidades especificadas en la Tabla 2. A esto se añadieron bajo agitación sucesivamente sal de Maddrell sólida y polvo de sulfato de calcio dihidrato, pirofosfato de tetrasodio en las cantidades especificadas en la Tabla 2, y después se agitó la mezcla durante 40 segundos o 90 segundos más con el índice de revoluciones especificado en la Tabla 2. Aproximadamente se vertieron en cada caso 75 ml de la suspensión así obtenida en placas de Petri con un diámetro de 8,5 cm y las placas se dejaron a 232C durante 1 h. De esta manera se obtuvieron almohadillas de un espesor de 15 mm, un contenido en sal de Maddrell de 9 % en peso y un contenido en agua de aproximadamente 85 % en peso.

Tabla 2:

Se llevaron a cabo las siguientes Investigaciones para la determinación del efecto hemostático del tejido según la invención en comparación con un vendaje para heridas comercialmente disponible.

Se utilizaron como vendajes para heridas la lámina 3 según la Tabla 1, en lo sucesivo denominada PG, y con fines comparativos el vendaje para heridas textil comercial que contiene caolín QuickClot Combat Gauze® (Z-Medica), en lo sucesivo CG.

Se dividieron 26 cerdos domésticos (79 ± 2,4 kg) en dos grupos, que se trataron con la lámina PG (n=14), o bien con el vendaje para heridas CG (n=12). Después de la medición base de la hemodinámica sistémica y la medición del tiempo de tránsito local (Local Transit Time Flow Measurement TTFM) de la arteria femoral, se realizó una lesión inguinal compleja estandarizada con una punción de 4,7 mm de la arteria femoral proximal a la sonda de flujo. Se permitieron hemorragias incontroladas para alcanzar la presión sistólica arterial nominal por debajo de 60 mmHg como indicador de shock grave. Todos los apósitos para heridas se aplicaron durante 5 minutos utilizando una presión continua de 200 mmHg. Después de 5 minutos se redujo la presión y se restableció la hemostasia. Se restablecieron los valores hemodinámicos de partida mediante sustitución de volumen y se registraron las catecolaminas, así como los parámetros hematológicos, durante dos horas. Los datos de las variables de respuesta se presentaron como una distribución del tiempo de inactividad, definiéndose el tiempo hasta el incidente como el tiempo de ensayo transcurrido hasta la desaparición de hemostasia o hasta el final del ensayo. Los datos se analizaron mediante el método de Kaplan-Meier y con ayuda de varias regresiones de Cox. Las variables independientes comprendían variables hemodinámicas medidas directamente, así como la diferencia entre los valores en el momento del incidente, que se calcularon como la diferencia de la línea de base y la inducción del choque.

Se obtuvo una hemostasia en los 26/26 animales durante la reanimación posterior al incidente de schock por medio del ventaje para heridas. Se produjeron hemorragias posteriores en 10/26 de los cerdos tratados. A este respecto, 3/12 (25 %) de los animales tratados con GC y 7/14 (50 %) de los animales tratados con PG tuvieron hemorragias posteriores (p=0,19). El tiempo transcurrido hasta la nueva hemorragia no era significativamente diferente entre los grupos (mediana: 45 min PG frente a 50 min CG, p<0,983). No hubo diferencias estadísticamente significativas en los flujos sanguíneos arteriales femorales entre ambos grupos y el resultado era comparable.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Agente para uso en el tratamiento de heridas sangrantes en mamíferos en forma de un tejido flexible que se forma a partir de un material polimérico orgánico que comprende al menos un polifosfato inorgánico cristalino en partículas, formando el material polimérico orgánico una matriz plana en la que las partículas del polifosfato inorgánico cristalino en partículas se presentan en forma finamente distribuida, presentando el polifosfato a 20°C una solubilidad en agua desionizada de menos de 5 g/l, presentando el anión de polifosfato en promedio (promedio en número) al menos cuatro átomos de fósforo por anión polifosfato.

2. Agente según la reivindicación 1, seleccionándose el polifosfato entre polifosfatos de metales alcalinos, polifosfatos de metales alcalinotérreos y polifosfatos de amonio.

3. Agente según la reivindicación 2, siendo el polifosfato un polifosfato de sodio.

4. Agente según una de las reivindicaciones anteriores, presentando las partículas del polifosfato un diámetro de partícula promedio en peso, determinado mediante dispersión de luz láser estática, en el rango de 5 a 40 gm.

5. Agente según una de las reivindicaciones anteriores, que contiene el polifosfato en una cantidad en el rango de 1 % a 30 % en peso, referido al peso total del agente.

6. Agente según una de las reivindicaciones anteriores, siendo el material polimérico orgánico termoplástico.

7. Agente según la reivindicación 6, conteniendo el material polimérico orgánico como componente principal, referido a los polímeros orgánicos contenidos en este, al menos un polímero seleccionado entre polihidroxialcanoatos, polilactidas, poliésteres alifático-aromáticos, poliamidas alifático-aromáticas, poliolefinas, polisiloxanos y sus mezclas.

8. Agente según la reivindicación 7, conteniendo el material polimérico orgánico como componente principal, referido a los polímeros orgánicos contenidos en este,

i. una mezcla de al menos una polilactida y al menos un poliéster alifático-aromático; o

ii. al menos un copoliéster de un ácido hidroxibutírico con un ácido hidroxialcanoico que presenta 6 a 12 átomos de carbono, o una mezcla de tal copoliéster con polilactida.

9. Agente según una de las reivindicaciones 6 a 8 en forma de una lámina.

10. Agente según la reivindicación 9, situándose la relación entre el espesor de la lámina y el diámetro medio de polifosfato en partículas en el rango de 0,5:1 a 5:1.

11. Agente según una de las reivindicaciones 1 a 5, presentándose el material polimérico orgánico en forma de un hidrogel basado en un polímero orgánico.

12. Agente según la reivindicación 11, conteniendo el material polimérico orgánico como componente principal, referido a los polímeros orgánicos contenidos en este, al menos un polisacárido que forma hidrogel, en particular al menos un polisacárido carboxilado reticulado.

13. Agente según una de las reivindicaciones 11 o 12, siendo el polisacárido orgánico que forma hidrogel un alginato reticulado.

14. Agente según una de las reivindicaciones 11 a 13 en forma de una almohadilla.

15. Agente según una de las reivindicaciones anteriores, que está envasado en forma estéril.

16. Agente según una de las reivindicaciones anteriores para uso en intervenciones quirúrgicas, particularmente en la operación en órganos internos.

17. Agente según una de las reivindicaciones anteriores para uso en pacientes que han sido tratados previamente con un agente que reduce la coagulación de la sangre o que sufren de una coagulopatía.

18. Procedimiento para la producción del agente según una de las reivindicaciones anteriores, que comprende la incorporación del polifosfato y opcionalmente otros agentes hemostáticos en el material polimérico orgánico.