ES2935132T3 - Composición farmacéutica, métodos para preparar y utilizar la misma - Google Patents

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Wen Chen Hai-
Lin Tsai Tsung-
Bin Shieh Dar-
Chun Chen Chia-
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National Taiwan Normal University NTNU
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National Taiwan Normal University NTNU
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Abstract

Un estabilizador interespinoso, que comprende: un espaciador interespinoso, que comprende un soporte central, que tiene una primera dirección y una segunda dirección opuestas entre sí, y un lado superior y un lado inferior perpendiculares a la primera dirección y la segunda dirección; un ala lateral superior está en la primera dirección y se extiende desde el lado superior del soporte central; un ala lateral inferior está en la primera dirección y se extiende desde el lado inferior del soporte central; un saliente superior está en la segunda dirección y se extiende desde el lado superior del soporte central; un saliente inferior está en la segunda dirección y se extiende desde el lado inferior del soporte central; al menos una perforación, atravesando la perforación desde la primera dirección hasta la segunda dirección del soporte central. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica, métodos para preparar y utilizar la misma
Campo técnico
La presente descripción generalmente se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para preparar y usar las composiciones farmacéuticas, y más particularmente a composiciones farmacéuticas basadas en nanopartículas que mejoran el efecto terapéutico de las radioterapias y pueden usarse para diagnosticar y tratar cánceres.
Antecedentes
Aprovechando la capacidad de las nanopartículas para acumularse en los tejidos tumorales, la nanotecnología se ha aplicado ampliamente en el diagnóstico clínico o tratamiento del cáncer. Por ejemplo, la tomografía computarizada (TC) basada en nanopartículas o la formación de imágenes por resonancia magnética nuclear (MRI) se han desarrollado como herramientas de diagnóstico para tumores. Específicamente, las nanopartículas que se ha descrito que se utilizan para CR o MRI incluyen óxido de hierro, nano-oro, puntos cuánticos y FePt, y aleaciones con estos constituyentes.
En las aplicaciones clínicas de nanopartículas existentes, se debe inyectar o administrar a un paciente agentes de contraste (tales como yodo) antes de la CT o MRI, a partir de la cual el médico determina si el paciente padece cáncer, qué tipo de cáncer es y cómo tratar el cáncer. En los tratamientos contra el cáncer que requieren cirugía, la cirugía generalmente se combina con quimioterapia y radioterapia para mejorar el efecto terapéutico de los tratamientos.
Sin embargo, el asincronismo entre el diagnóstico y el tratamiento ha dado lugar a largos períodos de tratamiento contra el cáncer que pueden durar de 5 a 10 años. Además, un agente de contraste individual solo se puede usar en un instrumento en desarrollo individual durante el procedimiento de diagnóstico. Es decir, si se usan diferentes instrumentos para el diagnóstico de un paciente, sería necesario introducir diferentes agentes de contraste en el cuerpo del paciente. Por lo tanto, los procedimientos de diagnóstico y tratamiento han sido asincrónicos, causando inconvenientes e imprecisión. Además, en los tratamientos de seguimiento, la implementación de quimioterapia o radioterapia no está sincronizada con el diagnóstico por imágenes, y la liberación de fármaco no se controla simultáneamente. Por lo tanto, el tratamiento de un sitio de tumor a menudo da como resultado molestias y efectos secundarios adversos. Tapan K Jain et al.: "Iron oxide nanoparticles for sustained delivery of anticancer agents", Molecular Pharmaceutics, American Chemical Society, EE. UU., vol. 2, n.° 3, 6 de junio de 2005, describen una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de nanopartículas metálicas, cada una de las nanopartículas metálicas comprende (i) un núcleo hecho de óxido de hierro; (ii) un agente estabilizante que recubre una superficie del núcleo y (iii) un agente terapéutico unido al agente estabilizante de las nanopartículas metálicas, en donde cada agente terapéutico interacciona con el agente estabilizante.
Las características y ventajas del objeto de este documento se harán más evidentes a la luz de las siguientes descripciones detalladas de realizaciones de ejemplo, como se ilustra en las figuras adjuntas.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente descripción es proporcionar una composición farmacéutica bifuncional que pueda diagnosticar y tratar el cáncer de manera sincrónica.
Otro objetivo de la presente descripción es proporcionar una composición farmacéutica que potencie el efecto terapéutico de las radioterapias y sensibilice las células cancerosas a los tratamientos contra el cáncer.
Según una realización de la presente descripción, una composición farmacéutica incluye una pluralidad de nanopartículas metálicas y al menos un agente terapéutico. Cada una de las nanopartículas metálicas incluye un núcleo y un agente estabilizante que recubre la superficie del núcleo. El al menos un agente terapéutico está unido al agente estabilizante de la nanopartícula metálica. Cada uno de los agentes terapéuticos es un compuesto anfifílico y tiene al menos una cadena hidrófoba que interacciona con el agente estabilizante.
Preferiblemente, las nanopartículas metálicas son nanopartículas de hierro-platino (FePt).
Preferiblemente, el diámetro promedio de las nanopartículas de FePt está sustancialmente dentro de un intervalo de 3 nanómetros (nm) a 13 nm.
Preferiblemente, el agente estabilizante es ácido oleico.
Preferiblemente, el al menos un agente terapéutico es un fármaco anticanceroso, un agente antiinflamatorio o una combinación de los mismos.
El al menos un agente terapéutico es el 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol (FTY720). Otros agentes terapéuticos son derivados de FTY720, 2-amino-N-(3-octilfenil)-3-(fosfonooxi)-propanamida (VPC 23019), derivados de VPC 23019, ácido [(3R)-3-amino-4-[(3-hexilfenil)amino]-4-oxobutil]-fosfónico (W146), derivados de W146 o cualquier combinación de los mismos.
Preferiblemente, la proporción en masa de las nanopartículas metálicas a el al menos un agente terapéutico está sustancialmente dentro de un intervalo de 1:0.01 a 1:100.
Preferiblemente, la composición farmacéutica incluye además una cubierta de polímero que encapsula las nanopartículas metálicas y el agente terapéutico.
Preferiblemente, la cubierta de polímero permite la liberación controlada del agente terapéutico.
Preferiblemente, la cubierta de polímero incluye poli(alcohol vinílico) (PVA), poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), polietilenglicol (PEG), succinato de D-a-tocoferol-polietilenglicol 1000 (TPGS) o cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el porcentaje en peso de la cubierta de polímero en la composición farmacéutica está dentro de un intervalo de 0.1% a 10%.
Preferiblemente, la composición farmacéutica incluye además un agente adaptador que une el agente terapéutico al agente estabilizante de las nanopartículas metálicas.
La composición farmacéutica para uso en el diagnóstico y tratamiento del cáncer es bifuncional.
Preferiblemente, el cáncer diagnosticado y tratado mediante la composición farmacéutica incluye carcinoma de pulmón o cáncer de mama.
Según otra realización de la presente descripción, la composición farmacéutica es para usar en el tratamiento del cáncer, en donde el método para usar la composición farmacéutica incluye una etapa de: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica a un sujeto.
Preferiblemente, el método incluye además una etapa de: administrar una cantidad eficaz de energía de radiación al sujeto. La cantidad eficaz de energía de radiación es suficiente para tratar el cáncer en el sujeto.
Preferiblemente, el método incluye además una etapa de: someter al sujeto a exploración por imágenes de resonancia magnética o tomografía computarizada para diagnosticar el cáncer en el sujeto.
Preferiblemente, el método incluye además las etapas de: someter al sujeto a exploración por imágenes de resonancia magnética o tomografía computarizada para diagnosticar el cáncer en el sujeto; y administrar una cantidad eficaz de energía de radiación al sujeto.
Preferiblemente, el método incluye además una etapa de: proporcionar una cantidad eficaz de energía de radiación a la composición farmacéutica para liberar el agente terapéutico en el sujeto.
Preferiblemente, el método incluye además las etapas de: someter al sujeto a exploración por imágenes de resonancia magnética o tomografía computarizada para diagnosticar el cáncer en el sujeto; y proporcionar una cantidad eficaz de energía de radiación a la composición farmacéutica para liberar el agente terapéutico en el sujeto.
En resumen, según diversas realizaciones de la presente descripción, las composiciones farmacéuticas permiten el uso simultáneo para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. El agente terapéutico transportado por las nanopartículas metálicas en las composiciones farmacéuticas puede acumularse en los tejidos tumorales, lo que permite que las composiciones farmacéuticas actúen como agentes de contraste para la exploración doble CT/MRI, potenciadores para mejorar el efecto terapéutico de la radioterapia al generar radicales libres para destruir las células cancerosas y/o sensibilizadores para potenciar la sensibilidad de las células cancerosas a la radiación o a quimioterapias. La cubierta de polímero de las composiciones farmacéuticas también permite la liberación controlada del agente terapéutico a los tejidos tumorales, evitando así los efectos secundarios adversos causados por la liberación no específica del agente terapéutico a los tejidos normales.
Breve descripción de los dibujos
A continuación se describirán implementaciones de la presente descripción, únicamente a modo de ejemplos, con referencia a las figuras adjuntas.
La fig. 1A es una ilustración esquemática de una composición farmacéutica que tiene una pluralidad de nanocompuestos metálicos según una primera realización de la presente descripción.
La fig. 1B es una ilustración esquemática de uno de los compuestos metálicos según la primera realización de la presente descripción.
La fig. 2A es una ilustración esquemática de una composición farmacéutica que tiene una pluralidad de nanocompuestos metálicos según una segunda realización de la presente descripción.
La fig. 2B es una ilustración esquemática de uno de los nanocompuestos metálicos según la segunda realización de la presente descripción.
La fig. 3 es una ilustración esquemática de una composición farmacéutica según una tercera realización de la presente descripción.
La fig. 4 es una ilustración esquemática de una composición farmacéutica según una cuarta realización de la presente descripción.
La fig. 5 es un diagrama de flujo de un método para preparar nanopartículas metálicas según una realización de la presente descripción.
La fig. 6 es un diagrama de flujo del método para preparar nanopartículas (NP) de FePt@FTY720 según una realización de la presente descripción.
La fig. 7 es un diagrama de flujo del método para preparar las NP de FePt@FTY720-PVA según una realización de la presente descripción.
La fig. 8 es una ilustración esquemática de las etapas para preparar las composiciones farmacéuticas según una realización de la presente descripción.
La fig. 9A y la fig. 9B muestra imágenes de microscopía electrónica de transmisión (TEM) de NP de FePt@FTY720 según una realización de la presente descripción.
La fig. 9C y la fig. 9D muestran imágenes de microscopía crioelectrónica (crio-EM) de NP de FePt@FTY720 de la primera realización de ejemplo según una realización de la presente descripción.
La fig. 10A y la fig. 10B muestran imágenes de TEM de las NP de FePt@FTY720-PVA según una realización de la presente descripción.
La fig. 10C y la fig. 10D muestran imágenes de Cryo-EM de las NP de FePt@FTY720-PVA según una realización de la presente descripción.
La fig. 11 es un diagrama de flujo de un método para preparar las NP de FePt@PEG-FTY720 según otra realización de la presente descripción.
La fig. 12 es un diagrama de flujo de un método para preparar las NP de FePt@PEG-FTY720-PVA según otra realización de la presente descripción.
La fig. 13 muestra un diagrama de flujo de un método para administrar un agente terapéutico de la composición farmacéutica a un sujeto según una realización de la presente descripción.
La fig. 14 muestra un diagrama de flujo de un método para tratar el cáncer usando la composición farmacéutica según una realización de la presente descripción.
La fig. 15A representa gráficamente los resultados del análisis del ensayo de las fracciones de células tumorales supervivientes tratadas con diferentes concentraciones de composiciones farmacéuticas, con o sin cubierta de polímero, según las realizaciones de la presente descripción.
La fig. 15B representa gráficamente los resultados del análisis de ensayo de fracciones de células tumorales supervivientes tratadas con diferentes concentraciones de composiciones farmacéuticas, con o sin cubierta de polímero, junto con radioterapia (RT) según las realizaciones de la presente descripción.
La fig. 16 muestra las imágenes de agentes terapéuticos de las composiciones farmacéuticas en H2O o en un sistema tampón que imita el citoplasma según realizaciones de la presente descripción.
Descripción detallada
Se apreciará que por simplicidad y claridad de ilustración, cuando sea adecuado, los números de referencia se han repetido entre las diferentes figuras para indicar elementos correspondientes o análogos. Además, se exponen numerosos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de las realizaciones descritas en el presente documento. Sin embargo, los expertos en la técnica entenderán que las realizaciones descritas en el presente documento pueden practicarse sin estos detalles específicos. En otros casos, los métodos, procedimientos y componentes no se han descrito en detalle para no oscurecer la característica relevante relacionada que se describe. Los dibujos no están necesariamente a escala y las proporciones de ciertas partes pueden estar exageradas para ilustrar mejor los detalles y características.
A continuación se presentarán varias definiciones que se aplican a lo largo de esta descripción.
El término "sustancialmente" significa esencialmente conforme a la dimensión, forma u otra característica particular que modifica el término, de modo que el componente no necesita ser exacto. El término "que comprende" o "que contiene" cuando se utiliza, significa "que incluye, pero no se limita necesariamente a"; indica específicamente inclusión abierta o pertenencia a la combinación, grupo, serie y similares así descritos. El término "aplicar" es el acto de poner cosas en contacto o de iniciar una acción. El término "administrar" significa dispensar o proporcionar algo a un sujeto, tal como dispensar una composición de fármaco o proporcionar una radiación.
Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente y se refieren a un mamífero, normalmente un ser humano.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una dosis que es suficiente para lograr un efecto terapéutico deseado para el que se administra. Un experto en la técnica podrá determinar la dosis exacta utilizando técnicas conocidas, y la eficacia se puede medir de forma convencional. Para la terapia del cáncer, la eficacia de un efecto terapéutico se puede medir, por ejemplo, evaluando el tiempo para la regresión o progresión, determinando las tasas de respuesta, el tiempo para la recaída, el tamaño del tumor, etc. La expresión "cantidad eficaz" significa una dosis que es suficiente para lograr el efecto deseado para el cual se administra. El objeto administrado puede ser una composición, un fármaco, una dosis de energía o una terapia. El efecto deseado, por ejemplo, puede ser un efecto de diagnóstico, un efecto de formación de imágenes, un efecto terapéutico o un efecto de liberación del agente.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales y, más particularmente, en seres humanos.
La presente descripción se describe en relación con una composición farmacéutica y métodos para preparar y usar la composición farmacéutica.
Según una realización de la presente descripción, una composición farmacéutica para el diagnóstico y tratamiento del cáncer incluye una pluralidad de nanopartículas metálicas y al menos un agente terapéutico. Cada una de las nanopartículas metálicas incluye un núcleo y un agente estabilizante que recubre la superficie del núcleo. El agente estabilizante se utiliza para aumentar la estabilidad de las nanopartículas metálicas. Cada agente terapéutico puede ser un compuesto anfifílico y tiene al menos una cadena hidrofóbica que interacciona con el agente estabilizante. En al menos una realización, la composición farmacéutica es bifuncional y puede usarse para diagnosticar y tratar el cáncer. La composición farmacéutica puede incluir además un agente adaptador para unir el agente terapéutico al agente estabilizante de las nanopartículas metálicas.
Según una realización de la presente descripción, otra composición farmacéutica para diagnosticar y tratar un cáncer incluye una pluralidad de nanopartículas metálicas, al menos un agente terapéutico y al menos una cubierta de polímero. Cada nanopartícula metálica incluye un núcleo y un agente estabilizante que recubre la superficie del núcleo. El agente estabilizante aumenta la estabilidad de la nanopartícula metálica. La cubierta de polímero encapsula la nanopartícula metálica y el agente terapéutico. En la realización, cada uno de los agentes terapéuticos es un compuesto anfifílico y tiene al menos una cadena hidrofóbica que interacciona con el agente estabilizante. La cubierta de polímero permite la liberación controlada y previene la liberación no específica del agente terapéutico. En la realización, la composición farmacéutica es bifuncional y puede usarse para diagnosticar y tratar el cáncer. La composición farmacéutica puede incluir además el agente adaptador para unir el agente terapéutico con el agente estabilizante de las nanopartículas metálicas.
Según una realización de la presente descripción, un método para preparar la composición farmacéutica incluye las etapas de: disolver una pluralidad de nanopartículas metálicas en un disolvente orgánico para obtener una solución de nanopartículas metálicas; mezclar la solución de nanopartículas metálicas con un agente terapéutico anfifílico para obtener una mezcla; y separar el disolvente orgánico de la mezcla para obtener la composición farmacéutica.
En una realización, el método para preparar la composición farmacéutica puede incluir además una etapa de: añadir un agente adaptador antes de mezclar la solución de nanopartículas metálicas con el agente terapéutico, para facilitar la unión del agente terapéutico a las nanopartículas metálicas.
Según una realización de la presente descripción, otro método para preparar la composición farmacéutica incluye las etapas de: disolver una pluralidad de nanopartículas metálicas en un disolvente orgánico para obtener una solución de nanopartículas metálicas; mezclar la solución de nanopartículas metálicas con un agente terapéutico anfifílico para obtener una mezcla; añadir un polímero a la mezcla; y separar el disolvente orgánico de la mezcla para obtener la composición farmacéutica.
En una realización, el método para preparar la composición farmacéutica puede incluir además una etapa de: añadir un agente adaptador antes de mezclar la solución de nanopartículas metálicas con el agente terapéutico, para facilitar la unión del agente terapéutico a las nanopartículas metálicas.
Con referencia a la fig. 1A. Según una primera realización de la presente descripción, una composición farmacéutica 100 incluye una pluralidad de nanocompuestos metálicos 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable (no mostrado). En la realización, el diámetro de cada uno de los nanocompuestos metálicos 10 de la composición farmacéutica 100 puede estar sustancialmente dentro de un intervalo de 10 nm a 1000 nm, o preferiblemente de 10 nm a 200 nm u otro intervalo de tamaños que dé como resultado mayor bioabsorción y seguridad de la composición farmacéutica basada en nanopartículas. La composición farmacéutica 100 puede administrarse a un sujeto por vía oral, intravenosa, subcutánea o intramuscular.
Con referencia a la fig. 1B. En la primera realización, cada uno de los nanocompuestos metálicos 10 incluye una nanopartícula metálica 11 y al menos un agente terapéutico 13 formado sobre una superficie de la nanopartícula metálica 11. La nanopartícula metálica 11 incluye un núcleo 111 y un agente estabilizante 112 que recubre una superficie del núcleo 111. El agente estabilizante 112 se usa para aumentar la estabilidad de la nanopartícula metálica 11. El al menos un agente terapéutico 13 está unido al agente estabilizante 112 de la nanopartícula metálica 11.
En la primera realización, la proporción en masa de la nanopartícula metálica 11 al agente terapéutico 13 puede estar sustancialmente dentro del intervalo de 1:0.01 a 1:100. El núcleo 111 de la nanopartícula metálica 11 puede estar hecho de metal, aleación, óxido de metal, metaloide, óxido de metaloide, nanopartículas magnéticas o cualquier combinación de los mismos. El metal puede incluir, pero no se limita a oro, plata, cobre, titanio, níquel, platino, paladio, metal de la serie de los lantánidos o cualquier combinación de los mismos. El óxido de metal puede incluir, pero no se limita a TiO2. Las nanopartículas magnéticas pueden incluir, pero no se limitan a nanopartículas de hierro, nanopartículas compuestas de hierro o una combinación de las mismas; y las nanopartículas compuestas de hierro pueden incluir, pero no se limitan a Fe2O3, Fe3O4, FePt, FeCo, FeAl, FeCoAl, CoFe2O4, MnFeO4, CoPt o cualquier combinación de las mismas.
Preferiblemente, las nanopartículas metálicas 11 son nanopartículas de FePt (en adelante NP de FePt). Una estructura reticular de las NP de FePt puede ser una estructura cúbica centrada en las caras (fcc). Un diámetro medio de cada una de las NP de FePt puede estar sustancialmente dentro de un intervalo de 3 nm a 13 nm, o preferiblemente de 6 nm a 7 nm. Una fórmula general de las NP de FePt puede ser Fe58Pt42.
Las NP de FePt se pueden utilizar para diagnosticar y tratar el cáncer, especialmente tumores malignos. Por ejemplo, las NP de FePt pueden utilizarse como agentes de contraste tanto para tomografía computarizada (CT) como para formación de imágenes por resonancia magnética (MRI); es decir, las NP de FePt poseen características adecuadas para la formación de imágenes dobles de CT/MRI. Las NP de FePt también pueden acumularse en los tejidos tumorales de un sujeto vivo y absorber la energía de la radiación, lo que permite que la radiación se concentre en los tejidos tumorales y los destruya de manera eficaz in vivo. En otras realizaciones, las NP de FePt se pueden usar como un vehículo de fármacos, por ejemplo, para administrar fármacos para el tratamiento del cáncer. En consecuencia, los tejidos tumorales pueden tratarse mediante radiación y fármacos administrados por NP de FePt simultáneamente, mejorando así el efecto sinérgico de la quimioterapia y la radioterapia. Las NP de FePt también pueden funcionar como un potenciador de la radioterapia, ya que las NP de FePt, cuando absorben la radiación, pueden activarse para dividir las moléculas de agua que rodean las NP de FePt, generando así radicales libres que destruyen las células cancerosas.
El agente estabilizante 112 estabiliza el núcleo 111 de la nanopartícula metálica 11 y mantiene una distribución de tamaños uniforme de las nanopartículas metálicas 11 y puede ser un tensioactivo, por ejemplo, tensioactivo catiónico, tensioactivo neutro o tensioactivo aniónico. El tensioactivo catiónico puede incluir, pero no se limita a haluro de alquiltrimetilamonio. El tensioactivo neutro puede incluir, pero no se limita a ácidos grasos saturados o ácidos grasos insaturados, tales como ácido oleico, ácido láurico, ácido dodecílico, trialquilfosfina, un óxido de trialquilfosfina (p. ej., óxido de trioctilfosfina (TOPO), trioctilfosfina (TOP) o tributilfosfina), alquilamina (p. ej., dodecilamina, oleilamina, trioctilamina u octilamina) o alquiltiol. Específicamente, los ácidos oleicos aumentan la hidrofobicidad de las nanopartículas metálicas, estabilizando así el núcleo 111 de la nanopartícula metálica 11. El tensioactivo aniónico puede incluir, pero no se limita a alquilfosfato de sodio.
El al menos un agente terapéutico es el 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol (FTY720) que interacciona con el agente estabilizante 112. El agente terapéutico 13 puede incluir además, pero no se limita a un agente antimetabolítico, agente antifúngico, agente antiinfeccioso, agente antibiótico, compuesto nutritivo, compuesto agonista, compuesto antagonista, o preferiblemente un fármaco anticanceroso, un agente antitumoral, un agente antiinflamatorio, o cualquier combinación de los mismos. Otros agentes terapéuticos son derivados de FTY720,
2-amino-N-(3-octilfenil)-3-(fosfonooxi)-propanamida (VPC 23019), derivados de VPC 23019,
ácido [(3R)-3-amino-4-[(3-hexilfenil)amino]-4-oxobutil]-fosfónico (W146), derivados de W146 o cualquier combinación de los mismos.
El agente terapéutico 13 es FTY720, ya que FTY720 puede actuar como un sensibilizador de radioterapia que aumenta la vulnerabilidad de las células tumorales tratadas a la radiación. En una realización en la que se usa FTY720 como agente terapéutico 13, FTY720 se une a la superficie de cada una de las NP de FePt, formando una composición farmacéutica denominada en lo sucesivo NP de FePt@FTY720. En la realización, la proporción en masa de NP de FePt a FTY720 está en el intervalo de 1:0.01 a 1:100.
Con referencia a la fig. 2A. Según una segunda realización de la presente descripción, una composición farmacéutica 200 incluye una pluralidad de nanocompuestos metálicos 20 y un vehículo farmacéuticamente aceptable (no mostrado). El diámetro de los nanocompuestos metálicos 20 en la composición farmacéutica 200 puede estar sustancialmente dentro de un intervalo de 10 nm a 1000 nm, o preferiblemente de 10 nm a 200 nm u otro intervalo de tamaños que dé como resultado una mayor bioabsorción y seguridad de la composición farmacéutica.
Con referencia a la fig. 2B. En la segunda realización, cada uno de los nanocompuestos metálicos 20 incluye una nanopartícula metálica 21 y al menos un agente terapéutico 23. La nanopartícula metálica 21 incluye un núcleo 211 y un agente estabilizante 212 que recubre una superficie del núcleo 211. El agente estabilizante 212 aumenta la estabilidad de las nanopartículas metálicas 21. Las características y propiedades de la nanopartícula 21 y el al menos un agente terapéutico 23 son sustancialmente idénticas a las de la primera realización. La diferencia entre las dos realizaciones radica en que el nanocompuesto metálico 20 de la segunda realización incluye además un agente adaptador 25 para unir el agente estabilizante 212 a los agentes terapéuticos 23.
El agente adaptador 25 puede ser, pero no se limita a un polímero, tal como celulosa, polietilenglicol (PEG), poli(N-vinilpirrolidona), poli(cianoacrilato de alquilo), poli-£-caprolactona, derivados de los mismos o cualquier combinación de los mismos.
En la segunda realización, el agente terapéutico 23 se forma en una superficie de cada una de las nanopartículas metálicas 21, y el agente adaptador 25 une las nanopartículas metálicas 21 a los agentes terapéuticos 23. Una proporción en masa de las nanopartículas metálicas 21 al agente terapéutico 23 puede estar sustancialmente dentro del intervalo de 1:0.01 a 1:100. En una realización preferida, las nanopartículas metálicas 21 son NP de FePt, el agente terapéutico 23 es FTY720 y el agente adaptador 25 es PEG, formando así las NP de FePt@PEG hidrofílicas, una composición farmacéutica denominada en lo sucesivo NP de FePt@PEG-FTY720.
Con referencia a la fig. 3. En una tercera realización de la presente descripción, una composición farmacéutica 300 incluye una pluralidad de nanopartículas metálicas 31 y al menos un agente terapéutico 33. Cada una de las nanopartículas metálicas 31 incluye un núcleo 311 y un agente estabilizante 312 que recubre una superficie del núcleo 311. El agente estabilizante 312 aumenta la estabilidad de las nanopartículas metálicas 31. Las características y propiedades de las nanopartículas metálicas 31 y el al menos un agente terapéutico 33 son sustancialmente idénticas a las de la primera realización. La diferencia entre las dos realizaciones radica en que la composición farmacéutica 300 de la tercera realización incluye además una cubierta de polímero 301 que encapsula las nanopartículas metálicas 31 y el al menos un agente terapéutico 33.
En la realización, la cubierta de polímero 301 puede estar hecha de, pero no se limita a, un polímero biodegradable, tal como poli(alcohol vinílico) (PVA), poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), polietilenglicol (PEG), succinato de D-atocoferol-polietilenglicol 1000 (TPGS), o cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, la cubierta polimérica 301 está hecha de poli(alcohol vinílico). Un porcentaje en peso de la cubierta de polímero 301 en la composición farmacéutica 300 está sustancialmente dentro de un intervalo de 0.1% a 10%, o preferiblemente de 0.25% a 5%.
La cubierta de polímero 301 permite la liberación controlada del al menos un agente terapéutico 33 en un sitio del tumor objetivo y evita que el agente terapéutico 33 se libere de manera no específica en sitios que no son objetivo, evitando así los efectos secundarios causados por la liberación del agente terapéutico 33 en tejidos normales no cancerosos.
Un diámetro de las nanopartículas de la composición farmacéutica 300 puede estar sustancialmente dentro de un intervalo de 10 nm a 1000 nm, o preferiblemente de 10 nm a 200 nm u otro intervalo de tamaños que dé como resultado una mayor bioabsorción y seguridad de la composición farmacéutica.
En una realización preferida, las nanopartículas metálicas 31 son NP de FePt, el agente terapéutico 33 es FTY720 y el polímero es poli(alcohol vinílico) (PVA), formando así las NP de FePt@FTY720 y una composición farmacéutica denominada en adelante NP de FePt@FTY720-PVA. Una relación en masa de NP de FePt a FTY720 está dentro del intervalo de 1:0.01 a 1:100. Un porcentaje en peso de PVA en la composición farmacéutica 300 puede estar sustancialmente dentro de un intervalo de 0.1% a 10%, o preferiblemente 0.25% y aproximadamente 5% del total.
Con referencia a la fig. 4. En una cuarta realización de la presente descripción, una composición farmacéutica 400 incluye una pluralidad de nanopartículas metálicas 41 y al menos un agente terapéutico 43. Cada una de las nanopartículas metálicas 41 incluye un núcleo 411 y un agente estabilizante 412 que recubre una superficie del núcleo 411. El agente estabilizante 412 aumenta la estabilidad de las nanopartículas metálicas 41. Las características y propiedades de la nanopartícula 41 y el al menos un agente terapéutico 43 son sustancialmente idénticas a las de la segunda realización. La diferencia entre las dos realizaciones radica en que la composición farmacéutica 400 de la cuarta realización incluye además una cubierta de polímero 401 que encapsula las nanopartículas 41 y al menos un agente terapéutico 43.
La cubierta de polímero 401 de la cuarta realización es sustancialmente idéntica a la cubierta de polímero 301 de la tercera realización. En la realización, la cubierta de polímero 401 está hecha preferiblemente de poli(alcohol vinílico). Un porcentaje en peso del poli(alcohol vinílico) en la composición farmacéutica 400 puede estar sustancialmente dentro de un intervalo de 0.1% a 10%, o preferiblemente de 0.25% a 5%.
Un diámetro de las nanopartículas de la composición farmacéutica 400 puede estar sustancialmente dentro de un intervalo de 10 nm a 1000 nm, o preferiblemente de 10 nm a 200 nm, u otro intervalo de tamaños que dé como resultado una mayor bioabsorción y seguridad de la composición farmacéutica.
Con referencia a la fig. 5. Según una realización de la presente descripción, un método para preparar las NP de FePt incluye las etapas de: (S110) mezclar y disolver un compuesto que contiene platino, un compuesto que contiene hierro y un agente estabilizante en un disolvente orgánico para obtener una mezcla de reacción; (S120) eliminar el disolvente orgánico de la mezcla de reacción para obtener un precipitado; y (S130) lavar el precipitado y recoger el precipitado mediante centrifugación de las nanopartículas metálicas.
En una realización preferida, el compuesto que contiene hierro es Fe(CO)5, el agente estabilizante es ácido oleico, el disolvente orgánico es éter de dioctilo, 1,2-hexadecanodiol y oleilamina, y el compuesto que contiene platino es Pt(acac)2. Las nanopartículas metálicas resultantes NP de FePt se cubren con ácido oleico.
En un ejemplo, el método para preparar las NP de FePt con un diámetro de partículas de 3-4 nm incluye las etapas de: mezclar 97 mg de Pt(acac)2, 195 mg de 1,2-hexadecanodiol y 10 ml de éter de dioctilo para obtener una mezcla; calentar la mezcla a 100°C en atmósfera de N2 durante 10 min; inyectar 66 gl de Fe(CO)5, 80 gl de oleilamina y 80 gl de ácido oleico a la mezcla a 100°C; calentar la mezcla a 297°C a una velocidad de calentamiento de 15°C/min; calentar la mezcla de reacción a 297°C durante 30 min; y enfriar la mezcla a temperatura ambiente para obtener una pluralidad de partículas; lavar las partículas con hexano/alcohol tres veces; y recoger las partículas por centrifugación para obtener las NP de FePt que tienen un diámetro de partículas de 3 nm - 4 nm.
En otro ejemplo, el método para preparar las NP de FePt con un diámetro de partículas de 6-7 nm por reducción química incluye las etapas de: mezclar 97 mg de Pt(acac)2, 4 ml de éter de dioctilo, 66 ul de Fe(CO)5, 195 mg de 1,2-hexadecanodiol, 100 ul de oleilamina y 100 ul de ácido oleico en atmósfera de nitrógeno para obtener una mezcla de reacción; calentar la mezcla de reacción a 240°C a una velocidad de calentamiento de 15°C/min; calentar la mezcla de reacción a 240°C durante 30 minutos; enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente para obtener una pluralidad de partículas; lavar las partículas con hexano/alcohol tres veces; y recoger las partículas por centrifugación para obtener las NP de FePt que tienen un diámetro de partículas de 6 nm - 7 nm.
En otro ejemplo más, el método para preparar las NP de FePt con un diámetro de partículas de 12 nm - 13 nm incluye las etapas de: mezclar 195 mg de Pt(acac)2, 1.05 g de 1,2-hexadecanodiol, 4 ml de éter de dioctilo, 66 gl de Fe(CO)5, 4 ml de oleilamina y 4 ml de ácido oleico en atmósfera de N2 para obtener una mezcla de reacción; calentar la mezcla de reacción a 240°C a una velocidad de calentamiento de 15°C/min; calentar la mezcla de reacción a 240°C durante 60 min; enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente para obtener una pluralidad de partículas; lavar las partículas con hexano/alcohol tres veces; y recoger las partículas por centrifugación para obtener las NP de FePt que tienen un diámetro de partículas de 12 nm - 13 nm.
Con referencia a la fig. 6. Según una realización de la presente descripción, el método para preparar una composición farmacéutica que contiene nanopartículas metálicas recubiertas con un agente terapéutico incluye las etapas de: (S210) disolver las nanopartículas metálicas en un disolvente orgánico para obtener una solución de nanopartículas metálicas; (S220) mezclar la solución de nanopartículas metálicas con al menos un agente terapéutico anfifílico para obtener una mezcla; (S230) eliminar el disolvente orgánico de la mezcla para obtener un precipitado; y (S240) lavar y recoger el precipitado por centrifugación para obtener la composición farmacéutica.
Con referencia a la fig. 7. Según una realización de la presente descripción, el método para preparar una composición farmacéutica que contiene nanopartículas metálicas recubiertas con un agente terapéutico y encapsuladas por una cubierta de polímero incluye las etapas de: (S310) disolver las nanopartículas metálicas en un disolvente orgánico para obtener una solución de nanopartículas metálicas; (S320) mezclar la solución de nanopartículas metálicas con un agente terapéutico anfifílico para obtener una mezcla; (S330) añadir un polímero a la mezcla; y (S340) eliminar el disolvente orgánico de la mezcla para obtener un precipitado; y (S350) lavar y recoger el precipitado por centrifugación para obtener la composición farmacéutica.
Con referencia a la fig. 8. En un ejemplo como se ilustra en la fig. 8, el método para preparar las NP de FePt@FTY720 o NP de FePt@FTY720-PVA por nanoprecipitación incluye las etapas de: disolver 5 mg de NP de FePt con un diámetro de partículas de 6 nm en 100 gl de diclorometano (DCM) para obtener una primera solución y disolver 3 mg de FTY720 en 900 gl de agua para obtener una segunda solución; mezclar la primera y la segunda soluciones pipeteando para obtener una mezcla homogeneizada; inyectar 9 ml de H2O o PVA al 1% en H2O en la mezcla y someter la mezcla a ultrasonidos durante 5 minutos; aspirar con vacío la mezcla durante 15 min para evaporar el DCM; centrifugar la mezcla para eliminar el exceso de FTY720 y PVA para obtener un precipitado; y lavar el precipitado dos veces con agua para obtener las NP de FePt@FTY720 y NP de FePt@FTY720-PvA.
En el ejemplo, la proporción en masa de NP de FePt a FTY720 está en el intervalo de 1:0.01 a 1:100. El porcentaje en peso de PVA en las NP de FePt@FTY720-PVA es de aproximadamente 1%. Además, la disminución repentina de la hidrofobicidad del disolvente durante el etapa de evaporación al vacío conduce a la agregación de FTY720 y porciones hidrofóbicas de las NP de FePt, cargando el agente terapéutico FTY720 sobre las nanopartículas metálicas.
Con referencia a la fig. 9A a la fig. 9D. La caracterización de las NP de FePt@FTY720 preparadas según las etapas ilustradas en la fig. 8 por microscopio electrónico de transmisión (TEM) y microscopio crioelectrónico (Cryo-EM) reveló que un diámetro medio de las NP de FePt @ FTY720 está sustancialmente dentro de un intervalo de 84.4±12.3 nm.
Con referencia a la fig. 10A a la fig. 10D. La caracterización de las NP de FePt@FTY720-PVA preparadas según las etapas ilustradas en la fig. 8 por TEM y Cryo-EM reveló que el diámetro medio de las NP de FePt@FTY720-PVA está sustancialmente dentro de un intervalo de 71.7±23.6 nm.
Con referencia a la fig. 11. De acuerdo con una realización de la presente descripción, el método para preparar una composición farmacéutica que contiene nanopartículas metálicas recubiertas con un agente terapéutico y un agente adaptador incluye las etapas de: (S410) disolver las nanopartículas metálicas en un disolvente orgánico para obtener una solución de nanopartículas metálicas; (S420) añadir un agente adaptador a la solución de nanopartículas metálicas para obtener una solución de nanopartículas metálicas hidrofílicas; (S430) mezclar la solución de nanopartículas metálicas hidrofílicas con al menos un agente terapéutico anfifílico para obtener una mezcla; (S440) eliminar el disolvente orgánico de la mezcla para obtener un precipitado; y (S450) lavar el precipitado y recoger el precipitado por centrifugación para obtener la composición farmacéutica.
En un ejemplo, mediante el uso de NP de FePt con un diámetro de partículas de 6 nm como las nanopartículas metálicas, FTY720 como el agente terapéutico (con una proporción en masa de NP de FePt a FTY720 que es de 1:0.01 a 100) y PEG como el agente adaptador, la composición farmacéutica de NP de FePt@PEG-FTY720 se puede sintetizar de acuerdo con las etapas ilustradas en la fig. 11
Con referencia a la fig. 12. Según una realización de la presente descripción, el método para preparar una composición farmacéutica que contiene nanopartículas metálicas recubiertas con un agente terapéutico y un agente adaptador y encapsuladas por una cubierta de polímero incluye las etapas de: (S510) disolver las nanopartículas metálicas en un disolvente orgánico para obtener una solución de nanopartículas metálicas; (S520) añadir un agente adaptador a la solución de nanopartículas metálicas para obtener una solución de nanopartículas metálicas hidrofílicas; (S530) mezclar la solución de nanopartículas metálicas hidrofílicas con al menos un agente terapéutico anfifílico para obtener una mezcla; (S540) añadir un polímero a la mezcla; (S550) eliminar el disolvente orgánico de la mezcla para obtener un precipitado; y (S560) lavar el precipitado y recoger el precipitado por centrifugación para obtener la composición farmacéutica.
En un ejemplo, mediante el uso de NP de FePt con un diámetro de partículas de 6 nm como las nanopartículas metálicas, FTY720 como el agente terapéutico (con una proporción en masa de NP de FePt a FTY720 que es de 1:0.01 a 100), PEG como el agente adaptador y PVA como la cubierta de polímero (siendo el porcentaje en peso 0.1%-10% o preferiblemente 0.25%-5%), la composición farmacéutica de NP de FePt@PEG-FTY720-PVA se puede sintetizar de acuerdo con las etapas ilustradas en la fig. 12
Con referencia a la fig. 13. Según una realización de la presente descripción, una composición farmacéutica contiene las nanopartículas metálicas y el agente terapéutico (p. ej., NP de FePt@FTY720 o NP de FePt@PEG-FTY720) para usar en el tratamiento del cáncer, comprendiendo el método una etapa de: (S610) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica a un sujeto por vía oral, intravenosa, subcutánea o intramuscular. Antes del etapa S610, el método puede incluir además una etapa de configurar la composición farmacéutica, por ejemplo, combinando la composición farmacéutica con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el método puede incluir además una etapa de (S620) someter al sujeto a una exploración por MRI o CT para diagnosticar y localizar un cáncer en el sujeto, o una etapa de (S630) administrar una cantidad eficaz de energía de radiación al sujeto para tratar el cáncer en el sujeto. En otra realización, el método puede incluir además las etapas de S620 y S630, de modo que los tejidos cancerosos en el sujeto se localizan y tratan simultáneamente.
Con referencia a la fig. 14. Según una realización de la presente descripción, una composición farmacéutica contiene las nanopartículas metálicas, el agente terapéutico y la cubierta de polímero (p. ej., NP de FePt@FTY720-PVA o NP de FePt@PEG-FTY720-PVA) para usar en el tratamiento de cáncer, comprendiendo el método una etapa de: (S710) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica a un sujeto por vía oral, intravenosa, subcutánea o intramuscular. Antes del etapa S710, el método puede incluir además una etapa de configurar la composición farmacéutica, por ejemplo, combinando la composición farmacéutica con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el método puede incluir además una etapa de (S720) someter al sujeto a una exploración por MRI o CT para diagnosticar y localizar el cáncer en el sujeto. En otra realización, como la composición farmacéutica contiene la cubierta de polímero que permite la liberación controlada del agente terapéutico, el método puede incluir además una etapa de (S730) proporcionar una cantidad eficaz de energía de radiación a la composición farmacéutica para liberar el agente terapéutico para tratar el cáncer en el sujeto. La cantidad eficaz de energía de radiación proporcionada a la composición farmacéutica también puede ser suficiente para tratar el cáncer en el sujeto, permitiendo así que el cáncer sea tratado simultáneamente por el agente terapéutico y la radiación. En algunas realizaciones, el método puede incluir además las etapas de S720 y S730, de modo que los tejidos cancerosos en el sujeto se localizan y tratan simultáneamente.
Con referencia a la fig. 15A y la fig. 15B. Se examina la eficacia de las composiciones farmacéuticas según diversas realizaciones de la presente descripción. Específicamente, se analiza la supervivencia de células SR3A-13 de cáncer de pulmón humano que reciben diferentes dosis de dos tipos de composiciones farmacéuticas de FePt, sin o con administración de energía de radiación (indicada IR en la figura). En la demostración de ejemplo, se incubaron NP de FePt@FTY720 y NP de FePt@FTY720-PVA en concentraciones de 0, 0.25, 0.5 y 1.0 mg/ml con células SR3A-13 in vitro durante 25 horas. Las células cancerosas SR3A-13 tratadas se dividieron en dos grupos, uno de los cuales se trató adicionalmente con 6 Gy de radiación. A partir de entonces, todas las células cancerosas SR3A-13 se tratan con tripsina y se vuelven a cultivar en placas de Petri de 10 cm a diferentes densidades celulares (p. ej., 500-10000 células por placa) durante 10-14 días. Las colonias en el cultivo se cuentan para obtener las fracciones supervivientes de las células, como se muestra en la fig. 15A y la fig. 15B.
Como se demuestra en la fig. 15A y la fig. 15B, se ha mostrado que las NP de FePt@FTY720 mejoran el efecto sinérgico del tratamiento del cáncer basado en nanopartículas. Específicamente, la exposición a la radiación redujo significativamente la supervivencia de las células SR3A-13 tratadas con FePt@FTY720, aproximadamente del 50% al 30% cuando se trataron con 0.25 mg/ml de NP de FePt@FTY720. El resultado proporciona una clara evidencia de la capacidad de FePt@FTY720 para generar sinergia con la radioterapia.
Además, se ha mostrado que las NP de FePt@FTY720 inducen una disminución dependiente de la dosis de la fracción que sobrevive de las células SR3A-13, independientemente de si se les administra energía de radiación. Por el contrario, las NP de FePt@FTY720-PVA produjeron una disminución dependiente de la dosis de la supervivencia de SR3A-13, de manera especialmente significativa cuando se administra energía de radiación; además, la exposición de las NP de FePt@FTY720-PVA a la radiación induce una citotoxicidad en las células cancerosas SR3A-13 sustancialmente similar a la de las NP de FePt@FTY720. Estos resultados sugieren que la cubierta de polímero de PVA no irradiado bloquea la liberación de FTY720 de la composición farmacéutica y que la cubierta de polímero de PVA permite una liberación controlable de FTY720 por radiación.
Con referencia a la fig. 16. Se analiza la liberación del agente terapéutico de la composición farmacéutica en diferentes sistemas de tampón. En el experimento mostrado en la fig. 16, las composiciones farmacéuticas de NP de FePt@FTY720 y NP de FePt@FTY720-PVA se ensayan en H2O y en tampón que imita el citoplasma (CMB). Para imitar las condiciones fisiológicas de los tejidos tumorales, el CMB contenía KCl (120 mM), CaCl2 (0.15 mM), K2HPO4/KH2PO4 (10 mM), HEPES (25 mM), EGTA (2 mM), MgCl2 (5 mM), ATP (2 mM) y glutatión (5 mM), y tenía un pH de aproximadamente 7.6. Las composiciones farmacéuticas se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 24 horas y se observaron a simple vista para determinar la agregación de nanopartículas de FePt.
Como se demuestra en la fig. 16, no se observó precipitación cuando las NP de FePt@FTY720 y las NP de FePt@FTY720-PVA estaban en H2O, lo que indica que el FTY720 no era liberado en H2O. Por el contrario, se formó un precipitado de nanopartículas metálicas cuando las NP de FePt@FTY720 se mantuvieron en CMB, lo que sugiere que el FTY720 es liberado de las NP de FePt@FTY720. Además, no se observó precipitación cuando las NP de FePt@FTY720-PVA se mantienen en CMB, lo que demuestra que la cubierta de polímero de PVA no irradiada bloquea eficazmente la liberación de FTY720 de las NP de FePt@FTY720-PVA.
Las composiciones farmacéuticas según diversas realizaciones de la presente descripción incluyen nanopartículas metálicas (p. ej., NP de FePt) y agente(s) terapéutico(s) (p. ej., FTY720), y se ha demostrado que permiten el sincronismo entre el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Las composiciones farmacéuticas también pueden actuar como agentes de contraste para exploraciones por CT o MRI, potenciadores para potenciar el efecto terapéutico de la radioterapia generando radicales libres para destruir células cancerosas y/o sensibilizadores para potenciar la sensibilidad de las células cancerosas a la radiación o quimioterapias. La composición farmacéutica que contiene las NP de FePt cubiertas con FTY720 también puede aumentar significativamente la sensibilidad a la radiación de las células cancerosas y, por lo tanto, mejorar la eficacia terapéutica de la radioterapia contra el cáncer.
Las composiciones farmacéuticas según otras realizaciones de la presente descripción incluyen nanopartículas metálicas (p. ej., NP de FePt), agentes terapéuticos (p. ej., FTY720) y cubiertas de polímero que encapsulan las composiciones farmacéuticas. La cubierta de polímero aumenta significativamente la estabilidad de las composiciones farmacéuticas. Como las nanopartículas metálicas pueden acumularse en los tejidos tumorales, la cubierta polimérica se despolimeriza para liberar el agente terapéutico a los tejidos tumorales cuando se aplica radiación a las composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la cubierta de polímero puede evitar los efectos secundarios adversos producidos por la liberación no específica del agente terapéutico a los tejidos normales.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica, que comprende:
una pluralidad de nanopartículas metálicas, comprendiendo cada una de las nanopartículas metálicas: un núcleo; y
un agente estabilizante que recubre una superficie del núcleo; y
al menos un agente terapéutico unido al agente estabilizante de las nanopartículas metálicas,
en donde cada uno de los agentes terapéuticos es un compuesto anfifílico que tiene al menos una cadena hidrofóbica que interacciona con el agente estabilizante,
en donde el al menos un agente terapéutico comprende 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol (FTY720).
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde las nanopartículas metálicas son nanopartículas de hierro-platino (FePt).
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde el diámetro medio de las nanopartículas de FePt está dentro de un intervalo de 3 nanómetros (nm) a 13 nm.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el agente estabilizante es ácido oleico.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el al menos un agente terapéutico comprende un fármaco anticanceroso, un agente antiinflamatorio o una combinación de los mismos.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde una relación en masa de las nanopartículas metálicas a el al menos un agente terapéutico está dentro de un intervalo de 1:0.01 a 1:100.
7. La composición farmacéutica según cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, que comprende además una cubierta de polímero que encapsula las nanopartículas metálicas y el agente terapéutico.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde la cubierta de polímero permite la liberación controlada del agente terapéutico.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde la cubierta de polímero comprende poli(alcohol vinílico) (PVA), poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), polietilenglicol (PEG), succinato de D-a-tocoferol-polietilenglicol 1000 (TPGS) o cualquier combinación de los mismos.
10. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde el contenido de la cubierta de polímero en la composición farmacéutica está dentro de un intervalo de 0.1% a 10%.
11. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende además un agente adaptador que une el agente terapéutico al agente estabilizante de las nanopartículas metálicas.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además un agente adaptador que une el agente terapéutico al agente estabilizante de las nanopartículas metálicas.
13. La composición farmacéutica según cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 12, para usar en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, en donde la composición farmacéutica es bifuncional.
14. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 13, en donde el cáncer comprende carcinoma de pulmón o cáncer de mama.
15. Una composición farmacéutica según cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, para usar en el tratamiento del cáncer, comprendiendo el método una etapa de:
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica a un sujeto.
16. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 15, en donde además comprende una etapa de:
administrar una cantidad eficaz de energía de radiación al sujeto, en donde la cantidad eficaz de energía de radiación es suficiente para tratar el cáncer en el sujeto.
17. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 15, que comprende además una etapa de:
someter al sujeto a exploración por imágenes de resonancia magnética o tomografía computarizada para diagnosticar el cáncer en el sujeto.
18. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 15, que comprende además las etapas de: someter al sujeto a exploración por imágenes de resonancia magnética o tomografía computarizada para diagnosticar el cáncer en el sujeto; y
administrar una cantidad eficaz de energía de radiación al sujeto, en donde la cantidad eficaz de energía de radiación es suficiente para tratar el cáncer en el sujeto.
19. Una composición farmacéutica según cualquiera de la reivindicación 7 a la reivindicación 11, para usar en el tratamiento del cáncer, comprendiendo el método una etapa de:
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica a un sujeto.
20. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 19, que comprende además una etapa de:
administrar una cantidad eficaz de energía de radiación al sujeto, en donde la cantidad eficaz de energía de radiación es suficiente para tratar el cáncer en el sujeto.
21. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 19, que comprende además una etapa de:
someter al sujeto a exploración por imágenes de resonancia magnética o tomografía computarizada para diagnosticar el cáncer en el sujeto.
22. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 19, que comprende además las etapas de:
someter al sujeto a exploración por imágenes de resonancia magnética o tomografía computarizada para diagnosticar el cáncer en el sujeto; y
administrar energía de radiación a las células cancerosas en el sujeto.
23. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 19, que comprende además una etapa de:
proporcionar una cantidad eficaz de energía de radiación a la composición farmacéutica para liberar el agente terapéutico en el sujeto.
24. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 23, en donde la cantidad eficaz de energía de radiación es suficiente para tratar el cáncer en el sujeto.
25. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 19, que comprende además las etapas de:
someter al sujeto a exploración por imágenes de resonancia magnética o tomografía computarizada para diagnosticar cáncer en el sujeto; y
proporcionar una cantidad eficaz de energía de radiación a la composición farmacéutica para liberar el agente terapéutico en el sujeto.
26. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 25, en donde la cantidad eficaz de energía de radiación es suficiente para tratar el cáncer en el sujeto.
27. Un procedimiento para preparar la composición farmacéutica según cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 14, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
(i) disolver nanopartículas metálicas en un disolvente orgánico para obtener una solución de nanopartículas metálicas;
(ii) mezclar la solución de nanopartículas metálicas con al menos un agente terapéutico anfifílico para obtener una mezcla, en donde el al menos un agente terapéutico comprende 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol (FTY720) y
(iii) eliminar el disolvente orgánico de la mezcla.
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