ES2926310T3

ES2926310T3 - Procedimiento de seguimiento de la evolución de una lesión cerebral

Info

Publication number: ES2926310T3
Application number: ES13785562T
Authority: ES
Inventors: Louis Puybasset; Damien Galanaud; Habib Benali; Vincent Perlbarg; Stéphane Lehericy
Original assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Current assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Priority date: 2012-10-17
Filing date: 2013-10-15
Publication date: 2022-10-25
Anticipated expiration: 2033-10-15
Also published as: FR2996746A1; JP6603131B2; FR2996940A1; FR2996940B1; EP2908724A2; IL238188A0; IL238188B; US20150379713A1; FR2996941A1; CA2888118A1; WO2014060695A2; WO2014060695A3; EP2908724B1; JP2015534844A; DK2908724T3; FR2996746B1; FR2996941B1; CA2888118C; US10176578B2

Abstract

La invención se refiere a un método ex vivo para detectar y/o cuantificar lesiones cerebrales. La invención también se refiere a un método ex vivo para controlar la evolución de una lesión cerebral ya un método ex vivo para predecir cuándo un paciente saldrá del coma. La invención es particularmente aplicable en el campo de la medicina y en el campo de los estudios clínicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de seguimiento de la evolución de una lesión cerebral

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento ex vivo de seguimiento de la evolución de una lesión cerebral.

La presente invención encuentra aplicación particular en el campo médico y en el campo de los estudios clínicos.

En la siguiente descripción, las referencias entre corchetes ([ ]) se refieren a la lista de referencias presentada al final del texto.

Estado de la técnica

En el hombre, los traumatismos craneales son la principal causa de mortalidad, coma y discapacidad grave antes de los 45 años. Estos deben, principalmente, a accidentes de tráfico, alrededor del 50 %, a accidentes deportivos, accidentes de trabajo, accidentes domésticos y a agresiones. Por ejemplo, es importante saber que el traumatismo craneoencefálico representa el 75 % de las causas de mortalidad en jóvenes menores de 30 años. Se considera un verdadero problema de salud pública.

En Francia, actualmente, 180.000 personas están hospitalizadas por traumatismo craneoencefálico grave. En general, un traumatismo craneal moderado requiere hospitalización durante unos 6 meses y un traumatismo craneal grave de 1 año o más. Los costes asociados a estas hospitalizaciones son enormes. Con respecto a los Estados Unidos, excluyendo a los civiles, entre 180.000 y 320.000 soldados estadounidenses han sido diagnosticados con un traumatismo de este tipo desde el año 2000.

También pueden producirse lesiones similares a las causadas por los traumatismos craneales sin traumatismo. Estas pueden ser, por ejemplo, lesiones cerebrales anóxicas o hemorrágicas o hipoglucémicas.

Estos diferentes sucesos representan, en la mayoría de los casos, accidentes neurológicos importantes que causan la muerte o la incapacidad.

Después de un accidente neurológico agudo, por ejemplo, después de un traumatismo craneoencefálico grave principalmente, la persona con daño cerebral suele tener derecho a una indemnización cuando hay un tercero responsable o se trata de un accidente de trabajo. Esta indemnización se basa actualmente en la evaluación clínica de las secuelas. No obstante, esta evaluación clínica sigue siendo subjetiva. Los trastornos están relacionados principalmente con las funciones superiores, el análisis de la discapacidad incluye dimensiones específicas, como la capacidad de integración social y profesional de la persona lesionada, que a menudo es difícil de objetivar. A esto, pueden añadirse trastornos neurosicológicos como la anosognosia, es decir, la pérdida de conciencia de los propios trastornos que hace que la evaluación sea aún más subjetiva.

La cobertura del seguro, por ejemplo, mediante un seguro médico y/o un seguro complementario, actualmente se basa esencialmente en una evaluación clínica del paciente. Sin embargo, esta evaluación es aleatoria y no permite determinar con certeza el impacto del traumatismo.

Por lo tanto, existe una necesidad real de un procedimiento y/o un método que permita, en particular, determinar con un 100 % de fiabilidad el impacto de una o varias lesiones, con el fin de, por ejemplo, determinar la cobertura y la compensación económica que corresponde a las compañías de seguros.

Existen procedimientos de última generación para cuantificar las lesiones cerebrales basados, por ejemplo, en imágenes morfológicas de rutina utilizando un escáner y/o una IRM (imagen por resonancia magnética) morfológica. Por ejemplo, los siguientes artículos describen el valor predictivo de las imágenes con tensor de difusión para una lesión cerebral: Caeyenberghs et al. (2010), Human Brain Mapping vol. 31, no. 7, páginas 992-1002; Wang et al. (2009), American Journal of Neuroradiology vol. 30, no. 10, páginas 1907-1913; Sidaros et al. (2008), Brain vol. 131, no. 2, páginas 559-572.

Sin embargo, los procedimientos de última generación conocidos no permiten cuantificar con precisión una lesión cerebral, en particular, no permiten determinar y/o detectar lesiones de las fibras de la sustancia blanca, especialmente lesiones difusas, fuente de los principales problemas a largo plazo.

Además, los procedimientos de última generación conocidos no permiten seguir la evolución de una lesión cerebral, con o sin tratamiento del paciente, en particular, una lesión de las fibras de la sustancia blanca.

Por lo tanto, existe una necesidad real de un procedimiento y/o de un método que supere estos defectos, inconvenientes y obstáculos de última generación, en particular de un procedimiento y/o de un método eficaz o eficaces que permita en particular seguir la evolución de una lesión de las fibras de la sustancia blanca.

Descripción de la invención

La presente invención permite resolver y superar específicamente los obstáculos e inconvenientes de última generación mencionados anteriormente, al proporcionar un procedimiento como se define en las reivindicaciones.

También se describe un procedimiento de predicción ex vivo de despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia de un sujeto de prueba, este procedimiento, que no forma parte de la invención, tal como se define en las reivindicaciones, comprende las siguientes etapas:

a) Medición de la Fracción de Anisotropía FA¹en al menos una primera región del cerebro en una imagen obtenida mediante imagen por resonancia magnética (IRM) del cerebro de un sujeto de prueba,

b) Medición de la Difusibilidad Axial DA¹en al menos una segunda región del cerebro en una imagen obtenida mediante imagen por resonancia magnética (IRM) del cerebro de un sujeto de prueba,

c) Medición de la Difusibilidad Radial DR¹en al menos una tercera región del cerebro en una imagen obtenida mediante imagen por resonancia magnética (IRM) del cerebro de un sujeto de prueba,

d) Determinación de las relaciones de difusión S^fap, S^dap, S^drppor comparación de los valores FA¹, DA¹, DR¹medidos con respecto a los valores regionales normales de Fracción de Anisotropía FAn, de Difusibilidad Axial DAn y de Difusibilidad Radial DRn de un grupo de sujetos sanos de referencia, para dichas regiones de acuerdo con las siguientes fórmulas:

SFAp=(FA1/FAn)

SDAp=(DA1/DAn)

SDRp=(DR1/DRn)

e) Determinación de un algoritmo predictivo F a partir de la relación de difusión SFAref; SDAref SDRref de regiones determinadas del cerebro de un grupo de sujetos de referencia como en las etapas a) a d) mencionadas anteriormente y de un programa informático de clasificación supervisada que permite clasificar estadísticamente los datos SFAref; SDAref SDRref en función de los estados de despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia de los sujetos del grupo de referencia;

f) Cálculo de un valor de predicción sDTI del sujeto de prueba aplicando el algoritmo F determinado en la etapa e) y los valores Sfap; Sdap Sdrp obtenidos en la etapa d);

g) Determinación de al menos dos intervalos de valores de predicción mediante la aplicación del algoritmo F sobre las relaciones de difusiones SFAref; SDAref, SDRref, un intervalo positivo y un intervalo negativo, delimitando el intervalo positivo los valores para los cuales la predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia es favorable, el intervalo negativo lo contrario,

h) Comparación del valor de predicción de la etapa f) con dichos al menos dos intervalos determinados en la etapa g).

En la presente, por "IRM" se entiende un método de imágenes médicas basado en el fenómeno de la resonancia magnética, que permite obtener imágenes tomográficas de tejidos, por ejemplo, tejidos blandos.

En la presente, por "imagen por resonancia magnética" se entiende cualquier imagen obtenida a partir de un dispositivo de IRM, por ejemplo, un aparato de IRM de 1,5 Teslas, 3,0 Teslas o 7,0 Teslas, por ejemplo de la empresa Philips, Général Electric (GE), Siemens o de cualquier otra empresa. De acuerdo con la invención, la imagen IRM puede ser cualquier imagen obtenida mediante un dispositivo de IRM, por ejemplo, una imagen no ponderada, preferentemente una imagen de difusión ponderada.

En la presente, por "IRM de difusión ponderada" se entiende una secuencia sensible a las características locales de la difusión de moléculas de agua en los tejidos como se describe en Basser et al. 1994 [1]. En el cerebro, la organización de los axones en haces de fibras induce una difusión anisotrópica de moléculas de agua, mayor en la dirección de las fibras que en el plano transversal. La IRM con tensor de difusión (DTI) permite cuantificar esta anisotropía localmente midiendo la difusión local en las tres direcciones principales (A1, A2 y A3) del modelo de tensor a partir de mediciones de difusión repetidas en diferentes direcciones del espacio como se describe en Basser y Pierpaoli 1996 [2].

Las mediciones permiten medir:

- la difusividad axial o DA (por "difusividad axial") igual a A1,

- la difusividad radial o DR (por "difusividad radial") igual a (A2+A3)/2),

- la difusividad media o MD (por "difusividad media") igual a (A1+A2+A3)/3), y

- la fracción de anisotropía o FA (por "anisotropía fraccional" igual a FA - sqrt(1/2) x sqrt((A1 -A2)2+(A1 -A3)2+(A2-A3)2) / sqrt(A12+A22+A32)). (sqrt=square root=raíz cuadrada).

En la presente, por "región del cerebro" se entiende una región seleccionada entre el pedúnculo cerebeloso medio (ICBM #1), el tronco cerebral anterior (ICBM #2,7,8), el tronco cerebral posterior (ICBM #9,10,11,12,13,14), la rodilla del cuerpo calloso (ICBM #3), el tronco del cuerpo calloso (ICBM #4), el esplenio del cuerpo calloso (ICBM # 5), el pedúnculo cerebral derecho (ICBM #15), el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el estrato sagital derecho (ICBM #21,29,31,47), el estrato sagital izquierdo (ICBM #22,30,32,48), el haz longitudinal superior derecho (ICBM #41), el haz longitudinal superior izquierdo (ICBM #42), el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), el brazo posterior de la cápsula interna derecha (ICBM #19), el brazo posterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #20), la cápsula externa derecha (ICBM #33), la cápsula externa izquierda (ICBM #34), la corona radiada derecha (ICBM #23,25,27), la corona radiada izquierda (ICBM #24,26,28).

Según la invención, las mediciones de Fracción de anisotropía, Difusividad Axial y Difusividad Radial, pueden efectuarse independientemente en al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, al menos trece, al menos catorce, al menos quince, al menos dieciséis, al menos diecisiete, al menos dieciocho, al menos diecinueve, al menos veinte, de las regiones del cerebro indicadas anteriormente. También pueden realizarse mediciones en otras regiones del cerebro.

Según un modo de realización, las mediciones de Fracción de anisotropía, Difusividad Axial y Difusividad Radial, pueden efectuarse en todas las regiones anteriores, es decir, en el pedúnculo cerebeloso medio (ICBM # 1), el tronco cerebral anterior (ICBM #2,7,8), el tronco cerebral posterior (ICBM #9,10,11,12,13,14), la rodilla del cuerpo calloso (ICBM #3), el tronco del cuerpo calloso (ICBM #4), el esplenio del cuerpo calloso (ICBM # 5), el pedúnculo cerebral derecho (ICBM #15), el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el estrato sagital derecho (ICBM #21,29,31,47), el estrato sagital izquierdo (ICBM #22,30,32,48), el haz longitudinal superior derecho (ICBM #41), el haz longitudinal superior izquierdo (ICBM #42), el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), el brazo posterior de la cápsula interna derecha (ICBM #19), el brazo posterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #20), la cápsula externa derecha (ICBM #33), la cápsula externa izquierda (ICBM #34), la corona radiada derecha (ICBM #23,25,27), la corona radiada izquierda (ICBM #24,26,28).

En la presente, "ICBM #n" se refiere a la enésima región del atlas de sustancia blanca de 48 regiones construido a partir de datos de difusión de 81 sujetos sanos (el atlas 'ICBM-DTI-81' (Mori et al. 2005 [9]) disponible en el programa informático FSL (Smith et al. 2004 [7]).

En la presente, dicha al menos una primera región del cerebro, dicha al menos una segunda región del cerebro y dicha al menos una tercera región del cerebro, pueden ser independientemente iguales o diferentes.

En la presente, por "lesión cerebral", se entiende cualquier lesión que pueda haber afectado al cerebro, por ejemplo, una lesión cerebral y/o un traumatismo craneoencefálico, que puede provocarse, en particular, por una conmoción física y/o una hemorragia, por ejemplo, una hemorragia subaracnoidea, por ejemplo, una hemorragia subaracnoidea aneurismática, un hematoma intracerebral espontáneo o secundario, una patología vascular y/o un accidente isquémico y/o un accidente hemorrágico, por ejemplo un accidente hemorrágico intraparenquimatoso y/o anoxia cerebral, por ejemplo, como resultado de una parada cardíaca o circulatoria.

Según la invención, por "sujeto de prueba", se entiende un paciente que ha padecido una lesión tal como se mencionó anteriormente. Puede tratarse, por ejemplo, de cualquier ser vivo con cerebro, por ejemplo, de un ser humano o de un animal, independientemente de su edad y género.

En el presente, por "grupo de sujetos de referencia" se entiende un grupo que comprende al menos 10 sujetos de referencia como se define anteriormente, por ejemplo, al menos 40, al menos 60, al menos 100 sujetos de referencia. Puede tratarse, por ejemplo, de un grupo que comprenda de 30 a 500 sujetos, de 40 a 200, de 45 a 110 sujetos de referencia.

En la presente por "sujeto sano de referencia", se entiende que es un ser, por ejemplo, un ser humano o un animal, con un cerebro que no haya sufrido una conmoción, hemorragia, un problema circulatorio o una parada cardíaca, o cualquier otra lesión corporal que pueda causar una lesión como se ha definido anteriormente. Puede tratarse de un mismo sujeto o de uno diferente del sujeto de prueba.

El procedimiento de la invención se realiza a partir de valores de FAn, DAn y RDn medidos en "un grupo de sujetos de referencia sanos". Por "grupo de sujetos de referencia sanos" se entiende un grupo de seres vivos con cerebro, por ejemplo, un grupo de seres humanos o de animales, preferentemente de la misma especie, independientemente de la edad y del género, preferentemente de la misma edad y/o del mismo tramo de edad, con respecto al sujeto de prueba, y del mismo género que el del sujeto de prueba.

Por "tramo de edad", en la presente, se entiende, preferentemente, /- 10 años en comparación con el sujeto de prueba, preferentemente /- 9 años, preferentemente /- 8 años, preferentemente /- 7 años, preferentemente /- 6 años, preferentemente /- 5 años, preferentemente /- 5 años, preferentemente /- 5 años, preferentemente /- 5 años, preferentemente /- 4 años, preferentemente /- 3 años, preferentemente /- 2 años, preferiblemente /- 1 año

En la presente, por "valores normales" se entiende independientemente a los valores de Fracción de Anisotropía, de Difusión radial y/o de Difusión axial, medidos en una región determinada en un sujeto sano de referencia, o en un grupo de sujetos sanos de referencia, como se ha definido anteriormente. Estos pueden ser, por ejemplo, valores de referencia promedio medidos en una región del cerebro determinada como se definió anteriormente en al menos un sujeto sano de referencia o un grupo de sujetos sanos de referencia.

Estos valores normales también pueden haberse medido en el sujeto de prueba antes de que haya padecido una conmoción, una hemorragia, un problema circulatorio o una parada cardíaca, o cualquier otra lesión corporal que pueda causar una lesión como se ha definido anteriormente. Puede tratarse, por ejemplo, de mediciones realizadas en un paciente con riesgo de padecer una de las causas de lesión cerebral mencionadas anteriormente, por ejemplo, una persona con insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardíaco, hipercolesterolemia, aneurisma intracraneal asintomático, patología vascular intracerebral, por ejemplo, una malformación arteriovenosa asintomática, angiopatía amiloide y/o cualquier otra patología vascular intracerebral y/o una secuela neurológica.

El procedimiento de detección y/o cuantificación de lesiones cerebrales descrito en el presente documento puede comprender además una etapa f) de determinación de la intensidad de las lesiones midiendo la variación con respecto a la media de los valores de referencia. Puede tratarse, por ejemplo, del cálculo de la intensidad de las lesiones por región (Iles) según la siguiente fórmula:

lles= (((FA1-FAref)x100)/FAref) (((DA1-DAref) X 100)/DAref)+ (((DR1-DRref)x100)/DRref)

Según la invención, en el procedimiento de seguimiento ex vivo de la evolución de una lesión cerebral en un sujeto de prueba, las mediciones en el tiempo tü pueden realizarse en una imagen IRM tomada en un período de 1 a 180 días, por ejemplo, después de una lesión cerebral, de 1 hora a 31 días, de 1 hora a 48 horas, o en menos de 31 días.

En la presente, las mediciones en el tiempo t ¹pueden realizarse en una imagen IRM tomada en un período de aproximadamente 1 a varios meses, por ejemplo, de 1 a 12 meses, por ejemplo, de 1 a 9 meses, por ejemplo, de 6 meses, de 1 a 6 meses, por ejemplo, de 3 meses, de 1 a 3 meses, de aproximadamente un año a varios años, por ejemplo, de 1 a 30 años, de 1 a 20 años, de 1 a 10 años, de 1 a 5 años, de 1 a 3 años, de 1 a 2 años dependiendo de las mediciones en el tiempo t⁰.

La presente invención encuentra favorablemente una aplicación en el campo médico donde podrá utilizarse, por ejemplo, en ensayos clínicos para detectar y cuantificar lesiones cerebrales, durante el período de remisión, por ejemplo, después de un traumatismo cerebral de cualquier naturaleza o de origen traumático, anóxico o hemorrágico.

Además, el procedimiento de la invención permite obtener favorablemente un resultado fiable, reproducible y que puede compararse entre pacientes, en diferentes momentos. De este modo, ventajosamente, puede permitir, por ejemplo, comparar las capacidades de recuperación en función del traumatismo, del paciente, del tratamiento farmacológico o de tratamientos físicos o de cualquier otro tratamiento de rehabilitación emprendido.

El procedimiento de la presente invención también permite correlacionar favorablemente la evolución de una lesión con la evolución de las secuelas y/o la aparición de secuelas en un sujeto de prueba. La presente invención también puede permitir efectuar correspondencias entre las lesiones y/o secuelas cuantificadas por IRM con las evaluadas clínicamente.

Por "valor de predicción", se entiende el valor o la puntuación que se obtiene después de la aplicación del algoritmo F en la etapa g) de un procedimiento de predicción ex vivo de despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia de un sujeto de prueba.

En el procedimiento de predicción ex vivo de despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia de un sujeto de prueba, la etapa g) de determinación de al menos dos intervalos, puede realizarse comparando los resultados obtenidos de la aplicación del algoritmo predictivo F y el destino de los correspondientes sujetos de referencia. En otras palabras, las puntuaciones/resultados obtenidos después de aplicar el algoritmo predictivo F pueden correlacionarse con la evolución del paciente, en particular su despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de conciencia. Esta correlación permite, por ejemplo, determinar intervalos de valores de predicción en los que la probabilidad de despertar o no del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia es 100 % seguro y fiable

También se describe el uso de un programa informático de clasificación supervisada para la constitución de una base de referencia de diagnóstico de predicción ex vivo de la salida del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia de un sujeto de prueba. Este uso no forma parte de la presente invención.

También se describe el uso de una base de referencia obtenida mediante un programa informático de clasificación supervisada en un procedimiento de diagnóstico ex vivo para predecir el despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia de un sujeto de prueba. Este uso no forma parte de la presente invención.

Por "programa informático de clasificación supervisada" se entiende un programa informático capaz de implementar, a partir de una base de datos de referencia (o de entrenamiento), un algoritmo (o función) de predicción F que, a una entrada x, se asocia una salida F(x). El algoritmo de entrenamiento supervisado generaliza para nuevas entradas una regla de decisión determinada a partir de datos conocidos y comprobados.

Este programa informático de clasificación supervisada constituye el medio para implementar métodos de clasificación supervisada.

Entre los métodos de clasificación supervisada, pueden citarse, por ejemplo, las redes neuronales, el método de los k vecinos más cercanos, los árboles de decisión o aparatos de vectores de soporte. Estos métodos se implementan, por ejemplo, en el programa informático R (http://www.r-project.org/) o el programa informático LIBSVM (http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/).

Pos "base de referencia" se entiende una base de datos constituida por sujetos de referencia. Estos datos se obtienen a partir de mediciones de IRM con tensor de difusión de regiones determinadas del cerebro de dichos pacientes como en las etapas a) a d) anteriores. Estas mediciones se introducen en un programa informático de clasificación supervisada que determina un algoritmo, lineal o no, permitiendo separar los valores tanto para calcular un valor de predicción como para definir intervalos de valores de predicción.

En otras palabras, las relaciones obtenidas en la etapa d) del procedimiento de varios sujetos de prueba, pueden constituir una base de referencia que puede utilizarse en un programa informático de clasificación supervisada que determina un algoritmo, lineal o no, permitiendo separar los valores tanto para calcular un valor de predicción como para definir intervalos de valores de predicción.

Estos intervalos de valores de predicción definen intervalos de valores positivos, dudosos o negativos como se define anteriormente.

Esta base de referencia pretende ser evolutiva, en particular, enriquecerse con el número de sujetos de referencia que constituyen dicha base.

Favorablemente, durante la implementación del procedimiento de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, los sujetos de referencia pueden tener o no lesiones cerebrales y pueden permitir constituir dicha base de referencia. Puede tratarse, por ejemplo, de un conjunto de sujetos o de un grupo de sujetos de referencia como se ha definido anteriormente, que presente lesiones cerebrales, y posiblemente, de sujetos sanos para constituir una base de referencia completa que permita representar todos los estados posibles de un sujeto de prueba.

Los sujetos de la base pueden ser sujetos en coma, en estado vegetativo o en estado de mínima conciencia o no. También puede tratarse de sujetos con lesiones cerebrales. Anteriormente se ha definido lo que se entiende por "lesión cerebral". Las lesiones pueden producirse, por ejemplo, después de un traumatismo craneoencefálico, una anoxia cerebral o una rotura de aneurisma intracraneal.

Por "coma", se entiende una anulación completa de las funciones de la vida social, sin abrir los ojos, mientras que las funciones de la vida vegetativa se conservan.

Por "estado vegetativo", se entiende una alteración de la función cerebral tan profunda que los pacientes se despiertan del coma, es decir, abren los ojos, sin recuperar su conciencia. Han perdido sus funciones cognitivas y cualquier posibilidad de vida social. Sólo quedan algunas funciones vitales: ciclos de sueño-vigilia, respiración, a veces la deglución. Se dice que este estado es "crónico" cuando persiste más de un año en el caso de lesiones traumáticas, o más de tres meses en el caso de lesiones anóxicas.

Por "estado de mínima conciencia", se entiende un sujeto incapaz de seguir consistentemente instrucciones sencillas, por ejemplo, dar la mano, pero que, sin embargo, demuestra un estado de conciencia de su entorno respondiendo a determinados estímulos, por ejemplo, llorando, sonriendo u otras expresiones emocionales. La respuesta a las órdenes pedidos es fluctuante e irregular.

Durante la implementación del procedimiento de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, la medición de la fracción de anisotropía de la etapa a) puede efectuarse en al menos una, 2, o 3, o 4 o 5 o 6 o 7 u 8 o 9 o 10 regiones cerebrales seleccionadas del grupo que comprende el pedúnculo cerebeloso medio (ICBM #1), el tronco cerebral anterior (ICBM #2,7,8), el tronco cerebral posterior (ICBM #9,10,11,12,13,14), la rodilla del cuerpo calloso (ICBM #3), el tronco del cuerpo calloso (ICBM #4), el esplenio del cuerpo calloso (ICBM # 5), el pedúnculo cerebral derecho (ICBM #15), el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el estrato sagital, el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18).

Favorablemente, durante la implementación del procedimiento de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, la medición de la Difusividad Radial de la etapa c) puede efectuarse en al menos una, 2, o 3, o 4 o 5 o 6 o 7 u 8 o 9 o 10 u 11 de las regiones del cerebro seleccionadas del grupo que comprende el pedúnculo cerebeloso, el tronco cerebral anterior (ICBM #2,7,8), el tronco cerebral posterior (ICBM #10), la rodilla del cuerpo calloso (ICBM #3), el tronco del cuerpo calloso (ICBM #4), el pedúnculo cerebral derecho (ICBM #15), el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), el brazo posterior de la cápsula interna derecha (ICBM #19), el brazo posterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #20).

Favorablemente, durante la implementación del procedimiento de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, la medición de la Difusividad Axial de la etapa b) puede efectuarse en al menos una, al menos 2, o 3 o 4 o 5 de las regiones del cerebro seleccionadas del grupo que comprende el tronco cerebral posterior (ICBM # 10), la rodilla del cuerpo calloso (ICBM #3), el esplenio del cuerpo calloso (ICBM # 5), el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el brazo posterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #20).

El procedimiento de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, puede comprender además una etapa i) de determinación del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia comparando el valor de predicción obtenido con los intervalos de predicción, se predice el despertar del coma si el valor obtenido está dentro del intervalo positivo, se predice el no despertar del coma si el valor está dentro del intervalo negativo.

También se describe un procedimiento de predicción ex vivo de despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia de un sujeto de prueba, dicho procedimiento no forma parte de la invención y comprende las siguientes etapas:

a) Medición de la Fracción de Anisotropía FA en al menos una primera región del cerebro en una imagen obtenida mediante imagen por resonancia magnética (IRM) del cerebro de un sujeto de prueba,

b) Medición de una puntuación según la siguiente fórmula:

donde Xi representa los valores de medición de la Fracción de Anisotropía FA, betao es un número real y betai son números reales.

c) Indicando una puntuación DTI comprendida entre 0 y 0,83, una predicción favorable del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, indicando una puntuación DTI comprendida entre 0,83 y 1, una predicción desfavorable del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia.

El sujeto de prueba, la región del cerebro y la medición de la fracción de anisotropía, son como se ha definido anteriormente.

Los valores betao y betai pueden ser números reales como se describe en la siguiente tabla:

Favorablemente, durante la implementación del procedimiento de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, la medición de la fracción de anisotropía de la etapa a) puede realizarse en al menos 4 o 5 o 6 o 7 u 8 o 9 o 10 o en todas las regiones del cerebro seleccionadas del grupo que comprende el pedúnculo cerebeloso medio (ICBM # 1), el tronco cerebral anterior (ICBM #2,7,8), el tronco cerebral posterior (ICBM #9,10,11,12,13,14), la rodilla del cuerpo calloso (ICBM #3), el tronco del cuerpo calloso (ICBM #4), el esplenio del cuerpo calloso (ICBM # 5), el pedúnculo cerebral derecho (ICBM #15), el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el estrato sagital derecho (ICBM #21,29,31,47), el estrato sagital izquierdo (ICBM #22,30,32,48), el haz longitudinal superior derecho (ICBM #41), el haz longitudinal superior izquierdo (ICBM #42), el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), el brazo posterior de la cápsula interna derecha (ICBM #19), el brazo posterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #20), la cápsula externa derecha (ICBM #33), la cápsula externa izquierda (ICBM #34), la corona radiada derecha (ICBM #23,25,27), la corona radiada izquierda (ICBM #24,26,28).

Favorablemente, durante la implementación del procedimiento de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, cuando la medición de la fracción de anisotropía de la etapa a) se efectúa en al menos 4 regiones del cerebro, puede tratarse de las siguientes regiones, el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), la cápsula externa derecha (ICBM #33), la corona radiada izquierda (ICBM #24,26,28).

Favorablemente, durante la implementación del procedimiento de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, cuando la medición de la fracción de anisotropía de la etapa a) se efectúa en las 20 regiones del cerebro mencionadas anteriormente, los valores de beta i pueden estar comprendidos y/o ser iguales a los valores mencionados en la siguiente tabla:

-24,5214885485

Los inventores han demostrado sorprendentemente que el procedimiento que comprende el cálculo de la puntuación DTI con la medición de la FA en al menos cuatro regiones del cerebro permite obtener favorablemente una puntuación que permite una predicción desfavorable con una sensibilidad y una especificidad del 73 % y 100 % respectivamente.

Favorablemente, durante la implementación del procedimiento de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, cuando la medición de la fracción de anisotropía de la etapa a) se efectúa en las 4 regiones del cerebro siguientes, el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), la cápsula externa derecha (ICBM #33), la corona radiada izquierda (ICBM #24,26,28), los valores de beta i pueden estar comprendidos y/o ser iguales a los valores mencionados en la siguiente tabla:

Favorablemente, la implementación del procedimiento que comprende el cálculo de la puntuación DTI con la medición de la FA en cuatro regiones seleccionadas del cerebro permite aumentar la sensibilidad y la especificidad de la puntuación DTI.

Favorablemente, el procedimiento que comprende el cálculo de la puntuación DTI permite predecir, de manera fiable, reproducible, el despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia de un sujeto. En particular, el procedimiento permite obtener una puntuación que permite una predicción con una sensibilidad y una especificidad del 80 % y 100 % respectivamente.

También se proporciona un programa informático que comprende instrucciones de código de programa para la ejecución de las etapas del procedimiento según la invención, cuando dicho programa se ejecuta en un ordenador.

La presente invención permite obtener, por primera vez, resultados objetivos y fiables para medir lesiones cerebrales, reproducibles y comparables entre pacientes.

El procedimiento de la presente invención es también el primero que permite determinar, de manera fiable, reproducible y cuantificable, el porcentaje de lesiones cerebrales y los impactos clínicos y evoluciones y secuelas realistas a largo plazo para el paciente.

La presente invención encuentra favorablemente aplicaciones en el campo médico donde puede utilizarse, por ejemplo, para detectar y cuantificar lesiones cerebrales, en particular para que el facultativo pueda tomar las decisiones clínicas y/o farmacológicas adecuadas para el tratamiento del paciente.

La presente invención puede utilizarse favorablemente para determinar el alcance y los efectos a largo plazo de las secuelas postraumáticas y/o para determinar la compensación económica después de un accidente traumático y/o cualquier traumatismo cerebral que ocurra, por ejemplo, en un accidente, por ejemplo, un accidente de automóvil, de dos ruedas, peatones atropellados por un vehículo a motor en la vía pública, accidente de trabajo debido a una caída en particular, y/o un traumatismo durante la práctica de un deporte, por ejemplo rugby, boxeo, lucha libre, en particular en caso de que se cuestione la responsabilidad y/o la asunción de costes e indemnizaciones por parte del seguro o cualquier otro procedimiento de indemnización personal o profesional.

El procedimiento encuentra favorablemente una aplicación en el campo de la medicina donde se podrá utilizar para predecir, de manera fiable, el porcentaje de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o de mínima conciencia de un sujeto de prueba. Además, por ejemplo, el procedimiento de la invención permitirá favorablemente, determinar si un tratamiento, por ejemplo, durante los ensayos clínicos, puede influir en la probabilidad de despertar del coma, del estado vegetativo o de mínima conciencia de un paciente, mostrando así los posibles beneficios del tratamiento. El procedimiento de predicción del despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia también permite evitar un posible encarnizamiento terapéutico, por ejemplo, en pacientes de prueba en coma, en un estado vegetativo o de mínima conciencia del que es seguro que nunca saldrán.

Además, el procedimiento de la invención permite obtener favorablemente un resultado fiable, reproducible y que puede compararse entre pacientes, en diferentes momentos, en particular, por ejemplo, en función de la toma de un tratamiento farmacológico o de cualquier intervención de rehabilitación física o neurológica.

A partir de la lectura de los siguientes ejemplos, ilustrados mediante las figuras adjuntas, proporcionadas con fines ilustrativos, también podrán aparecer otras ventajas para el experto en la materia.

Breve descripción de las figuras

- La figura 1 es una imagen que representa un mapa de lesión en Anisotropía Fraccionada de un paciente. En esta imagen, las regiones más claras corresponden a zonas lesionadas, es decir, para las que la medición muestra una desviación significativa de lo normal.

- La figura 2 A es un gráfico de barras que representa los valores promedio de las FA regionales normalizadas medidas en las regiones profundas del cerebro, es decir, en el pedúnculo cerebeloso medio (ICBM # 1), el tronco cerebral anterior (ICBM #2,7,8), el tronco cerebral posterior (ICBM #9,10,11,12,13,14), el pedúnculo cerebral derecho (ICBM #15) y el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16). Las barras oscuras representan los valores obtenidos en pacientes sin secuelas un año después del accidente, las barras claras los valores obtenidos en pacientes con secuelas neuropsíquicas un año después del accidente.

- La figura 2 B es un gráfico de barras que representa los valores promedio de las FA regionales normalizadas medidas en las regiones del cuerpo calloso, es decir, la rodilla del cuerpo calloso (ICBM #3), el tronco del cuerpo calloso (ICBM #4) y el esplenio del cuerpo calloso (ICBM #5). Las barras oscuras representan los valores obtenidos en pacientes sin secuelas un año después del accidente, las barras claras los valores obtenidos en pacientes con secuelas neuropsíquicas un año después del accidente.

- La Figura 2 C es un diagrama que representa los valores promedio de las FA regionales normalizadas medidas en las regiones superiores del cerebro, es decir, el estrato sagital derecho (ICBM #21,29,31,47), el estrato sagital izquierdo (ICBM #22,30,32,48), el haz longitudinal superior derecho (ICBM #41), el haz longitudinal superior izquierdo (ICBM #42), el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), el brazo posterior de la cápsula interna derecha (ICBM #19), el brazo posterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #20), la cápsula externa derecha (ICBM #33), la cápsula externa izquierda (ICBM #34), la corona radiada derecha (ICBM #23,25,27) y la corona radiada izquierda (ICBM #24,26,28). Las curvas oscuras representan los valores obtenidos en pacientes sin secuelas (SS) al año del accidente, las curvas claras muestran los valores obtenidos en pacientes con secuelas neuropsíquicas (AS) al año del accidente.

En las Figuras 2 A a 2 C, las siguientes abreviaturas significan: MCP: pedúnculo cerebeloso medio; aBS: tronco cerebral anterior; pBS: tronco cerebral posterior; CP_R: pedúnculo cerebral derecho; CP_L: pedúnculo cerebral izquierdo; gCC: rodilla del cuerpo calloso; bCC: tronco del cuerpo calloso; sCC: esplenio del cuerpo calloso; EC: cápsula externa; SS: estrato sagital; SLF: haz longitudinal superior; CR: corona radiada; PLIC: brazo posterior de la cápsula interna; ALIC: brazo anterior de la cápsula interna.

- La figura 3 es un gráfico de barras que representa la probabilidad de no despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia en función del valor de predicción. En este diagrama, un valor igual a 1 indica una certeza de no despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, un valor igual a 0 indica una certeza de despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia.

- La figura 4 representa los valores obtenidos para las 32 variables utilizadas por el algoritmo F del programa informático de clasificación supervisada de los 105 pacientes de la base de referencia. En esta figura, los números en negrita indican el número de variables definidas en la Tabla 6.

- La figura 5 representa una curva ROC para la predicción del pronóstico desfavorable de pacientes después de una parada cardíaca, calculándose la puntuación DTI a partir de 20 regiones, la ordenada representa la sensibilidad, la abscisa 1-especificidad.

- La figura 6 representa una distribución de la puntuación DTI calculada a partir de 20 regiones de pacientes con parada cardíaca de pronóstico favorable (puntos centrales/línea central) y desfavorable (puntos inferiores, línea inferior) y el grupo de 105 sujetos sanos (puntos superiores, línea superior). La puntuación DTI compacta de los pacientes se obtiene mediante validación cruzada ("dejando uno fuera"), la de los controles se obtuvo por cálculo directo según la fórmula 1 y los parámetros de la tabla 8

- La figura 7 representa una curva ROC (del inglés receiveroperating characteristics, curva de rendimiento diagnóstico) para la predicción del pronóstico desfavorable de los pacientes después de una parada cardíaca, la ordenada representa la sensibilidad, la abscisa 1-especificidad. La puntuación DTI, calculada a partir de cinco regiones seleccionadas (el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), la cápsula externa derecha (ICBM #33), la corona radiada izquierda (ICBM #24,26,28)) de los pacientes, se obtuvo mediante validación cruzada ("dejando uno fuera").

La Figura 8 representa la distribución de la puntuación DTI calculada a partir de cinco regiones seleccionadas (el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), la cápsula externa derecha (ICBM #33), la corona radiada izquierda (ICBM #24,26,28)) de pacientes con parada cardíaca con un pronóstico favorable (puntos intermedios, línea central) y desfavorable (puntos inferiores, línea inferior) y el grupo de 105 sujetos sanos (puntos superiores, línea superior).

Los métodos de los ejemplos 1 y 3 a continuación no forman parte de la invención reivindicada como tal.

Ejemplos

Ejemplo 1: implementación del procedimiento de cuantificación de lesiones cerebrales.

El procedimiento de cuantificación de lesiones cerebrales, en particular, la cuantificación regional de las lesiones de las fibras de la sustancia blanca del cerebro, se basa en mediciones de anisotropía fraccional (FA) que reflejan la integridad global de las fibras, de difusividad axial (AD) que refleja la integridad axonal y de difusividad radial (DR) que refleja la integridad de la vaina de mielina.

Para ello, consta de varias etapas sucesivas:

1. Adquisición de IRM con tensor de difusión (DTI) que comprende una adquisición ponderada en T2 (correspondiente a un factor b = 0) y adquisiciones con gradientes de ponderación de difusión (b ~ = 1000 s/mm2). Para aplicar el modelo de tensor, es necesaria la adquisición con gradientes en al menos 6 direcciones diferentes en el espacio.

2. Se realizó una serie de preprocesamiento de datos no procesados de DTI utilizando el programa informático FSL (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/, Smith et al. 2004 [7]).

3. Corrección de distorsiones inducidas por corrientes de Foucault (con la función "eddycorrect"). Esta corrección consistió en registrar (registro rígido) los volúmenes ponderados en difusión sobre el volumen ponderado en T2 como se describe en Jenkinson et al. 2002 [4].

4. Extracción de la máscara cerebral eliminando todo el tejido no cerebral del volumen (con la función bet) como se describe en Smith 2002 [6].

5. Cálculo de los 3 valores propios (A1, A 2 y A3) del modelo de tensor para cada vóxel como se describe en Basser et al. 1996 [2] que permite el cálculo de mapas paramétricos de FA, AD y DR (con la función dtifit).

Para comparar los mapas paramétricos con los mapas de referencia (calculados en sujetos de control sanos y en grupos de pacientes evaluados), estos se proyectaron en un espacio estándar.

Para ello, los mapas de FA individuales se registraron primero mediante un registro no lineal FNIRT ("FMRIB's Nonlinear Image Registration Tool’) ("Herramienta de registro de imágenes lineales de FMRIB") Andersson et al., 2007a [10], Andersson et al. 2007b [11] en un espacio de referencia caracterizado por una imagen de referencia calculada en 58 sujetos sanos (FMRIB58_FA). Para tener en cuenta solo los valores máximos de FA a lo largo de los haces, estos valores locales máximos se proyectaron sobre el esqueleto de los haces principales de FA según el método TBSS descrito en Smith et al. 2006 [8]. Este esqueleto representa los centros comunes al grupo de los principales haces de sustancia blanca del cerebro. Los valores correspondientes de AD y DR se proyectaron sobre este mismo esqueleto siguiendo la misma transformación.

Por otro lado, se definieron 20 regiones de interés (RDI) con base en el atlas de 48 regiones de sustancia blanca construidas a partir de datos de difusión de 81 sujetos sanos (el atlas 'ICBM-DTI-81' disponible en el programa informático fsl). Estas 20 RDI se seleccionaron por un colegio de expertos (2 neurorradiólogos y 1 neurorreanimador) teniendo en cuenta su tamaño, las ROI pequeñas originales se han eliminado o fusionado, y de su posible interés diagnóstico. Estas 20 regiones de interés se representan en la figura 2, se indican con un número del 1 al 20 en función de la coloración de la imagen en correlación con la escala de graduación. Se trata del Pedúnculo cerebeloso medio indicado 1 (ICBM #1), del tronco cerebral anterior indicado 2 (ICBM #2,7,8), del tronco encefálico posterior indicado 3 (ICBM #9,10,11,12,13,14), de la rodilla del cuerpo calloso indicado 4 (ICBM #3), del tronco del cuerpo calloso indicado ((ICBM #4), del esplenio del cuerpo calloso indicado 6 (ICBM #5), del pedúnculo cerebral derecho indicado 7 (ICBM #15), del pedúnculo cerebral izquierdo indicado 8 (ICBM #16), del estrato sagital derecho indicado 9 (ICBM #21,29,31,47), del estrato sagital izquierdo indicado 10 (ICBM #22,30,32,48), del haz longitudinal superior derecho indicado 11 (ICBM #41), del haz longitudinal superior izquierdo indicado 12 (ICBM #42), del brazo anterior de la cápsula interna derecha indicado 13 (ICBM #17), del brazo anterior de la cápsula interna izquierda indicado 14 (ICBM #18), del brazo posterior de la cápsula interna derecha indicado 15 (ICBM #19), del brazo posterior de la cápsula interna izquierda indicado 16 (ICBM #20), de la cápsula externa derecha indicada 17 (ICBM #33), de la cápsula externa izquierda indicada 18 (ICBM #34), de la corona radiada derecha indicada 19 (ICBM #23,25,27) y de la corona radiada izquierda indicada 20 (ICBM #24,26,28).

Los 20 parámetros regionales de FA de cada paciente son los promedios en cada RDI de la FA en el esqueleto. Los 20 parámetros de MD, AD y RD se calcularon de la misma manera.

Por lo tanto, cada paciente se caracterizó por 20 parámetros de FA (media de la FA en el esqueleto en cada RDI), 20 parámetros de AD y 20 parámetros de RD que reflejan la integridad regional de los haces de sustancia blanca. Estos parámetros se extrajeron enmascarando los mapas de FA proyectados sobre el esqueleto con la máscara de las 20 RDI.

Para que estos parámetros puedan ser interpretables en relación con un nivel de referencia normal, el valor de FA medido en cada RDI se ha normalizado con respecto a un valor medio calculado en una población de sujetos sanos de la misma edad, es decir, al menos 10 personas, utilizando el mismo aparato y los mismos protocolos de adquisición de IRM.

Por tanto, para cada una de las RDI, se calcularon las siguientes puntuaciones:

S FA_n(RDI#i) = FA(RDI#i)/media_controles(FA(RDI#i))

S MD_n(RDI#i) = MD(RDI#i)/media_controles(MD(RDI#i))

S AD_n(RDI#i) = AD(RDI#i)/media_controles(AD(RDI#i))

S RD_n(RDI#i) = RD(RDI#i)/media_controles(RD(RDI#i))

Donde "i" corresponde al número de la región y "media_controles" corresponde al valor normal del parámetro medido.

Una región del cerebro que presentaba una variación significativa en una de estas puntuaciones en comparación con lo normal, es decir, más o menos el doble de la desviación estándar de las mediciones regionales del grupo de control como se indica en la siguiente tabla 3, se consideró como lesionada. La intensidad de las lesiones se expresa como variación porcentual con respecto a la media de las mediciones del grupo de control. La figura 1 representa el porcentaje en función de los valores de control.

En la Tabla 3 se muestran las desviaciones estándar regionales de los controles (n=85) utilizadas para detectar variaciones significativas.

Tabla 3: desviaciones estándar regionales

Cuarenta y un pacientes en coma después de un traumatismo craneoencefálico ingresaron en el departamento de neurorreanimación de la Pitié-Salpétriére. Se incluyeron en el estudio si cumplían los siguientes criterios:

1) necesidad de respiración asistida mecánicamente por razones neurológicas,

2) falta de respuesta a órdenes sencillas en el momento de firmar el consentimiento legal por parte del representante autorizado, al menos siete días después del accidente,

3) falta de respuesta a órdenes sencillas no relacionadas con la administración de sedantes,

4) estado clínico general que permita el transporte del paciente,

5) Presión intracraneal y distensibilidad cerebral (en inglés "cerebral compliance") que permitan mantener la posición extendida para la adquisición de IRM sin el desarrollo de hipertensión intracraneal potencialmente dañina para el paciente.

Quince pacientes que se habían recuperado bien fueron evaluados en la fase de consolidación, aproximadamente 2 años después del accidente, con el procedimiento de la invención, que comprende la adquisición de IRM de difusión y cuantificación regional de las lesiones. En paralelo, las secuelas neurosicológicas fueron evaluadas por un experto. A partir de esta evaluación, estos 15 pacientes se clasificaron en dos grupos: pacientes normales sin secuelas (n=10) y con secuelas (n=5). Finalmente, se realizó una adquisición IRM en el aparato en 15 sujetos de control para permitir la normalización de las mediciones de difusión.

Los detalles de las adquisiciones de IRM son los siguientes: secuencia ponderada por difusión, 11 direcciones, TR/TE =13,000 / 85,9 ms, difusión valor b= 900s/mm, espesor de corte = 3 mm sin orificio, 47 cortes, campo de visión = 28 x 28 cm2, matriz de 256 x 256.

Se extrajeron 20 valores regionales de FA y después se normalizaron con respecto a los valores de control, según el procedimiento descrito anteriormente. En la figura 2 se representan los valores promedio de estas mediciones en los dos grupos (grupo sin secuelas y grupo con secuelas neurológicas).

Como se representa en la figura 2, los valores obtenidos entre los pacientes con y sin secuelas son significativamente diferentes. Además, el procedimiento de la invención permite definir dos grupos distintos, uno con secuelas y otro sin ellas. Así, favorablemente, el procedimiento de la invención permite detectar una lesión, cuantificar la lesión y relacionar esta lesión con una posible secuela

Ejemplo 2: determinación e implementación del algoritmo para el seguimiento de una lesión cerebral en un sujeto de prueba.

El procedimiento de seguimiento de lesiones cerebrales en un paciente, en particular, la cuantificación regional de las lesiones de las fibras de la sustancia blanca del cerebro, se basa en mediciones de anisotropía fraccional (FA) que reflejan la integridad global de las fibras, de difusividad axial (AD) que refleja la integridad axonal y de difusividad radial (DR) que refleja la integridad de la vaina de mielina.

Para ello, se trata de cuantificar las lesiones cerebrales de un paciente siguiendo el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 1 en varios instantes, por ejemplo cada seis meses y/o cada año.

Para un instante dado, la cuantificación de las lesiones cerebrales consta de varias etapas sucesivas:

5. Cálculo de los 3 valores propios (A1, A2 y A3) del modelo de tensor para cada vóxel como se describe en Basser et al. 1996 [2] que permite el cálculo de mapas paramétricos de FA, AD y DR (con la función dtifit).

Para hacer coincidir espacialmente los mapas paramétricos con los mapas de referencia, es decir, calculados en sujetos de control sanos y en grupos de pacientes, para poder compararlos, estos se proyectaron en un espacio estándar.

Para ello, los mapas de FA individuales se registraron primero mediante un registro no lineal FNIRT ("FMRIB's Nonlinear Image Registration Tool’) (Herramienta de registro de imágenes lineales de FMRIB") Andersson et al., 2007a [10], Andersson et al. 2007b [11] en un espacio de referencia caracterizado por una imagen de referencia calculada en 58 sujetos sanos (FMRIB58_FA). Para tener en cuenta solo los valores máximos de FA a lo largo de los haces, estos valores locales máximos se proyectaron sobre el esqueleto de los haces principales de FA según el método TBSS descrito en Smith et al. 2006 [8]. Este esqueleto representa los centros comunes al grupo de los principales haces de sustancia blanca del cerebro. Los valores correspondientes de AD y DR se proyectaron sobre este mismo esqueleto siguiendo la misma transformación.

Los 20 parámetros regionales de FA de cada paciente son los promedios en cada RDI de la FA en el esqueleto. Los 20 parámetros de MD, AD y DR se calcularon de la misma manera.

Para un instante dado, un paciente se caracterizó por 20 parámetros de FA (media de la FA en el esqueleto en cada RDI), 20 parámetros de AD y 20 parámetros de DR que reflejan la integridad regional de los haces de sustancia blanca. Estos parámetros se extrajeron enmascarando los mapas de FA proyectados sobre el esqueleto con la máscara de las 20 RDI.

Por lo tanto, para un instante dado Tj, para cada una de las RDI, se calcularon las siguientes puntuaciones:

S FA_n_Tj(RDI#i) = FA_Tj(RDI#i)/media_controles(FA(ROI#i))

S MD_n_Tj(RDI#i) = MD_Tj(RDI#i)/media_controles(MD(RDI#i))

S AD_n_Tj(RDI#i) = AD_Tj(RDI#i)/media_controles(AD(RDI#i))

S DR_n_Tj(RDI#i) = DR_Tj(RDI#i)/media_controles(RD(RDI#i))

Donde "i" corresponde al número de la región y "media_controles" corresponde al valor normal del parámetro medido. Finalmente, la evolución de las lesiones cerebrales entre dos instantes T1 y T2 se determina calculando la variación ASfa, ASda, ASdr según las siguientes fórmulas:

AS^fA= SFA_n_T2 - SFA_n_T1

ASdA= SDA_n_T2 - SDA_n_T1

AS^dR= SDR_n_T2 - SDR_n_T1

Una variación de una de estas puntuaciones de al menos el doble de la desviación estándar de las mediciones regionales del grupo de control como se indica en la Tabla 3, se consideró como significativa.

Una variación negativa significativa de al menos un valor de AS^fa, AS^da, indicaba un empeoramiento de la lesión, una variación positiva significativo de al menos un valor ASfa, ASda, indicaba una recuperación, una variación negativa significativa de AS^drindicaba una recuperación, un cambio positivo significativo en AS^drindicaba empeoramiento de la lesión.

Tomemos el ejemplo de un paciente que padeció un trauma craneoencefálico grave cuya evolución de las lesiones se monitorizó entre un año después del accidente (T1) y tres años después del accidente (T2). Este paciente se ha recuperado bien y no tiene secuelas. Para este paciente, las variaciones AS^fa, AS^da, AS^drse calcularon entre T1 y T2 como se describió anteriormente.

Los resultados de las mediciones se muestran en la Tabla 4 a continuación:

Tabla 4: resultados obtenidos por región. Las diferencias significativas se indican con *

Como se demuestra en la Tabla 4 anterior, las variaciones significativas muestran una recuperación de las lesiones del haz longitudinal superior izquierdo (AS^fa= 5,9 %), del brazo anterior de la cápsula interna derecha (AS^fa= 4,5%) y del brazo posterior de la cápsula interna derecha (ASdr=-8,3 %).

Por lo tanto, el procedimiento de la presente invención permite controlar la evolución de una lesión en un sujeto de prueba y permite identificar favorablemente las regiones en las que ha(n) evolucionado la lesión o las lesiones.

El procedimiento del Ejemplo 3 a continuación no forma parte de la invención reivindicada como tal.

Ejemplo 3: determinación del algoritmo para calcular la puntuación de predicción del "outcome" o despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia de un paciente en coma después de un traumatismo craneoencefálico.

Determinación del modelo de predicción por entrenamiento en una población de 105 pacientes.

105 pacientes en coma, en estado vegetativo o en estado de mínima conciencia después de un traumatismo craneoencefálico ingresaron en los departamentos de neurorreanimación de 10 centros participantes. Se incluyeron en el estudio si cumplían los siguientes criterios:

1) Adultos entre 18 y 75 años

2) Falta de respuesta a órdenes sencillas en el momento de firmar el consentimiento legal por parte del representante autorizado, al menos siete días y como máximo 45 días después del accidente

3) Estado clínico general que permita el transporte del paciente

4) distensibilidad cerebral ("cerebral compliance") que permite el mantenimiento de la posición acostada para la adquisición de MRI sin el desarrollo de hipertensión intracraneal

5) Ausencia de patologías del sistema nervioso central (accidente cerebrovascular, tumor cerebral, enfermedad neurodegenerativa) antes del accidente.

También se inscribieron de 5 a 10 sujetos sanos en cada centro como sujetos de control para la secuencia de adquisición de IRM de difusión.

El estado neurológico de cada paciente se evaluó 1 año después del accidente según la escala GOS (Glasgow Outcom Scale) modificada. La puntuación GOS 3 se divide en dos categorías, la puntuación "3 -" corresponde al estado de mínima conciencia de Giacino y Zassler, 1995 [17] y la puntuaciónm "3+" a discapacidad grave. A patir de esta escala, los 105 pacientes se dividieron en dos grupos: pacientes con pronóstico favorable (GOS 3+, 4 y 5) y los de pronóstico desfavorable (GOS 1,2, 3-).

La construcción del algoritmo de clasificación supervisada correspondiente a la etapa e) del procedimiento se realizó utilizando la biblioteca LIBSVM como se describe en Chang & Lin, 2011 [15]. En este contexto, cada paciente se caracterizó por su clase (-1 para un paciente con pronóstico desfavorable y 1 para un paciente con pronóstico favorable) y por los 80 parámetros de difusión regional (SFA_n, SMD_n, SRD_n y SAD_n en las 20 RDI) calculados según el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Toda esta información se almacenó en un archivo de texto denoiminado 'TrainingData.txt'.

Después se efectuaron varias etapas:

a) cambio de escala de variables entre -1 y 1. Esta etapa se efectúa con la función svm-scale de la biblioteca LIBSVM iniciando la siguiente función:

svm-scale -I -1 -u 1 TrainingData.txt

b) elección del núcleo gaussiano para la proyección de datos

c) procedimiento de selección de variables paso a paso con un ajuste conjunto de los parámetros del núcleo de proyección que optimiza la precisión de la clasificación ("precisión de clasificación"), (algoritmo con el programa informático python denominado "herramienta fselect.py" disponible para descargar en línea http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvmtools/#feature_selection_ tool[17]).

El algoritmo óptimo F determinado por el programa informático de clasificación supervisada indicado anteriormente comprende finalmente 32 variables. La Tabla 1 a continuación presenta las 32 variables.

Tabla 5: variables estudiadas

La lista de números variables se muestra a continuación.

Tabla 6: número de variable en función de la variable

La figura 4 presenta los resultados obtenidos para cada uno de los 105 pacientes. En esta figura, cada serie de medición está referenciada por un número y los resultados se indican en función del número de variable en negrita definido en la tabla 6.

El algoritmo F, incluidos los parámetros óptimos seleccionados, así como los vectores de soporte elegidos, se guardaron en un archivo de texto 'predictModel.txt'.

La aplicación del algoritmo F permite calcular una puntuación sDTI o valor predictivo para un paciente determinado. El rendimiento de este algoritmo de clasificación se determinó mediante validación cruzada, se calculó una puntuación sDTI para cada uno de los 105 pacientes. A partir de estas puntuaciones, se determinó para cada intervalo de puntuación [0, 0,2], [0, 2, 0,3], [0,3, 0,4], [0,4, 0,5], [0,5, 0,6], [0,6, 0,7], [0,7, 0,8], [0,8, 1], la relación entre el número de pacientes con pronóstico desfavorable sobre el total de pacientes con puntuación en dicho intervalo. Los resultados representados en la figura 3 permitieron definir tres intervalos de predicción.

En este ejemplo, un intervalo positivo de puntuaciones de sDTI o de valores predictivos está entre 0 y 0,2 y corresponde a un pronóstico favorable de despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, un intervalo negativo de puntuaciones sDTI o valores de predicción entre 0,6 y 1 corresponde a un pronóstico desfavorable para despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia, y un intervalo intermedio de puntuaciones sDTI o valores predictivos entre 0,2 y 0,6 corresponden a un pronóstico indeciso.

Tras esta determinación, el procedimiento se implementó en dos pacientes determinados.

Para un nuevo paciente determinado, con una lesión cerebral y en coma, cuya posible probabilidad de despertar se desconocía, se extrajeron los parámetros/valores regionales de S^fa, SAD y SRD en las 20 RDI siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El cálculo de la puntuación de predicción de despertar del coma sDTI, se realizó mediante el siguiente procedimiento:

1. Creación del archivo de parámetros del nuevo paciente Los 32 parámetros regionales SFA_n, SAD_n y SRD_n siguientes se extrajeron y guardaron en un archivo de texto 'patientData.txt' en el siguiente formato:

"1 numVar1 :Valor1 numVar2:Valor2 .... numVar32:Valor32" donde "numVarn " es el número de la variable tal y como se define en la citada tabla 6 y Valor n es el valor del parámetro correspondiente.

El cálculo de la puntuación o del valor de predicción de sDTI a partir del algoritmo F y de las mediciones del paciente se efectuaron con la función svm-predict de la biblioteca LIBSVM con el siguiente comando:

svm-predict -b 1 patientData.txt predictModel.txt sDTI.txt

lo que permitió obtener un archivo de texto denominado 'sDTI.txt' que contenía la siguiente información:

"Clase predicha por el modelo Probabilidad de pertenecer a la clase predicha"

donde la Clase C predicha por el modelo puede tomar los valores 1 (pronóstico favorable) o (-1 pronóstico desfavorable) y la Probabilidad P de pertenecer a la clase predicha puede tomar valores entre 0,5 y 1.

la puntuación de predicción o valor de predicción sDTI correspondiente a la probabilidad de un pronóstico desfavorable es:

sDTI = P si C=-1

1-P si C=1

Así, para este paciente dado, es posible calcular la probabilidad de un pronóstico desfavorable, lo que permite determinar una predicción de despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia de dicho sujeto de prueba.

El procedimiento se implementó en dos pacientes en coma después de un traumatismo craneoencefálico grave, denominados en el presente ejemplo paciente1 y paciente2.

Para estos dos pacientes, los 32 parámetros regionales de SFA_n, SAD_n y SRD_n se extrajeron y almacenaron en un archivo de texto 'patientData_patient1.txt' y 'patientData_patient2.txt' según el procedimiento descrito anteriormente.

La Tabla 7 a continuación incluye las mediciones obtenidas de cada paciente clasificado en función del número de variable como se indica en la Tabla 6.

Tabla 7 Valor de las 32 variables de los pacientes 1 y 2

La aplicación del procedimiento de cálculo de la puntuación de predicción sDTI a partir del algoritmo F permitió determinar una puntuación de predicción de cada paciente mediante la aplicación del siguiente comando:

svm-predict -b 1 patientData_patient1 .txt predictModel.txt sDTI_patient1.txt

svm-predict -b 1 patientData_patient2.txt predictModel.txt sDTI_patient2.txt

Después, se calcularon las puntuaciones (sDTI) de cada paciente y fueron respectivamente iguales a 0,087 en el paciente 1 y a 0,837 en el paciente 2. Estas puntuaciones se generaron en un archivo de texto denominado respectivamente: sDTI_patient1.txt y sDTI_patient2.txt Al comparar las puntuaciones o valores predictivos con los intervalos de predicción definidos anteriormente, el paciente 1, con un valor predictivo (sDTI) de 0,087, se encuentra en el intervalo [0,0,2] correspondiente a un pronóstico favorable de despertar del coma y el valor de 0,837 se encuentra en el intervalo [0,6,1] correspondiente a un pronóstico desfavorable de despertar del coma.

El paciente 2 finalmente murió en reanimación y el paciente 1 se despertó y fue evaluado como GOS 4 un año después del accidente, correspondiente a secuelas moderadas sin dependencia.

Como se demuestra en este ejemplo, el procedimiento permite determinar, de manera fiable, la predicción de despertar o no del coma de un paciente que ha padecido una lesión cerebral.

El procedimiento del Ejemplo 4 a continuación no forma parte de la invención reivindicada como tal.

Ejemplo 4: determinación de una fórmula para calcular una puntuación para predecir el "outcome" o despertar del coma, del estado vegetativo o del estado de mínima conciencia para un paciente en coma después de una parada cardíaca.

A partir de una base de datos de pacientes en coma que se incluyeron en el estudio si cumplían los siguientes criterios:

1) Adultos entre 18 y 75 años

3) Estado clínico general que permita el transporte del paciente

5) Ausencia de patologías del sistema nervioso central (accidente cerebrovascular, tumor cerebral, enfermedad neurodegenerativa) antes de un parada cardíaca

Método

Los 100 pacientes se separaron en dos grupos en función de su estado neurológico 1 año después de su accidente, determinado de acuerdo con la Escala de Glasgow extendida (GOSE) (GOSE = [1,3] para pronósticos desfavorables, GOSE = [4-8] para pronósticos favorables). Cada paciente se caracterizó por un conjunto de variables X_i que comprendían las mediciones regionales de AF, en las 20 regiones de interés definidas anteriormente, la edad y el periodo en días delta entre el accidente y el examen de IRM, los parámetros óptimos beta_i tales como la puntuación se calcularon de la siguiente manera:

(fórmula 1)

Se han calculado dos fórmulas alternativas, una que asigna un peso distinto de cero (a priori) beta_i a cada variable XJ (puntuación DTI completa), otra que asigna pesos beta_i cero a las variables X_i menos discriminatorias (puntuación DTI compacta). En ambos casos, los parámetros beta_i óptimos se determinaron mediante validación cruzada según el procedimiento/método descrito en Picard R., Cook D. (1984): Cross-Validation of Regression Models. Journal of the American Statistical Association 79 (387): 575-583. [18]

La puntuación DTI se evaluó en pacientes en coma después de un parada cardíaca, después de un traumatismo craneoencefálico grave y una hemorragia subaracnoidea.

La Tabla 8 a continuación resume por región de interés los valores de los coeficientes betai en función de las regiones de interés cuando se mide la Fracción de Anisotropía en las 20 regiones antes mencionadas para pacientes en coma después de un parada cardíaca.

Tabla 8: Parámetros de puntuación DTI completos de pacientes en coma después de un parada cardíaca

La figura 5 representa una curva ROC obtenida según el procedimiento descrito por ejemplo en [19] para la predicción del pronóstico desfavorable de pacientes después de un parada cardíaca, la ordenada representa la sensibilidad, la abscisa 1 -especificidad. Como se muestra en esta figura, la sensibilidad de predicción del pronóstico desfavorable es del 73 % para una especificidad del 100 %

La figura 6 representa los valores de puntuación DTI obtenidos en función de los pacientes clasificados según la puntuación GOS.

Así, como se muestra en la Figura 6, una puntuación DTI que oscila entre 0,83 y 1 significa una predicción desfavorable de despertar del coma.

La Tabla 9 a continuación resume por región de interés los valores de los coeficientes betai en función de las regiones de interés cuando la Fracción de Anisotropía solo se mide en las 5 regiones mencionadas anteriormente independientemente de la edad y del tiempo posterior a la parada cardíaca. Por lo tanto, los coeficientes beta_i se mencionan como iguales a cero en la Tabla 9 a continuación cuando no se ha efectuado la medición de AF en la región o regiones de interés.

Tabla 9: Parámetros de puntuación DTI completos de pacientes en coma después de un parada cardíaca

La figura 7 representa una curva ROC obtenida según el procedimiento descrito, por ejemplo, en Fawcett T. (2006): An introduction to ROC analysis. Pattern Recognition Letters, 27, 861-874. [19] para predecir el pronóstico desfavorable de los pacientes después de un parada cardíaca, la ordenada representa la sensibilidad, la abscisa 1-especificidad. Como se muestra en esta figura, la sensibilidad de predicción del pronóstico desfavorable es del 80 % para una especificidad del 100 %

La figura 8 representa los valores de puntuación DTI obtenidos en función de los pacientes clasificados según la puntuación GOS.

Así, como se muestra en la Figura 8, una puntuación DTI que oscila entre 0,8 y 1 significa una predicción desfavorable de despertar del coma.

De manera sorprendente, los inventores han demostrado así que la puntuación DTI así determinada permite predecir el despertar del coma tras una parada cardíaca con una sensibilidad y una especificidad del 80 % y del 100 % respectivamente.

Listas de referencias

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3. [Rorden y Brett, 2000] Rorden, G., Brett, M. (2000). Stereotaxic display of brain lesions. Behavioural Neurology, 12, 191-200.

4. [Chang y Lin, 2011] Chih-Chung Chang y Chih-Jen Lin, LIBSVM: a library for support vector machines. ACM Transactions on Intelligent Systems and Technology, 2:27:1--27:27, 2011. Prohgrama informático disponible en http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm

5. [Chen y Lin, 2005] Y.-W. Chen y C.-J. Lin, Combining SVMs with various feature selection strategies. Capítulo del libro "Feature Extraction: Foundations and Applications (Studies in Fuzziness and Soft Computing)" Por Isabelle Guyon, Steve Gunn, Masoud Nikravesh, Lotfi A. Zadeh. Editor: Springer | ISBN: 3540354875 | edición de 2006 6. http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvmtools/#feature_selection_tool

7. Giacino J.T., Zasler N.D. (1995): Outcome after severe traumatic brain injury: coma, the vegetative State, and the minimally responsive State. J Head Trauma Rehabil 10:40-56.

8. Picard R., Cook D. (1984): Cross-Validation of Regression Models. Journal of the American Statistical Association 79 (387): 575-583.

9. Fawcett T. (2006): An introduction to ROC analysis. Pattern Recognition Letters, 27, 861-874.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento de seguimiento ex vivo de la evolución de una lesión cerebral en un sujeto de prueba, que ha padecido una lesión cerebral, una hemorragia subaracnoidea, una hemorragia subaracnoidea aneurismática, un accidente hemorrágico intraparenquimatoso, o anoxia cerebral después de una parada cardíaca o circulatoria, ejecutándose el procedimiento en un ordenador, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas en un tiempo t⁰y en un tiempo t¹:

a) Mediciones de la Fracción de Anisotropía FA¹a t⁰y FA²a t¹en al menos una primera región del cerebro en una imagen, habiendo obtenido dicha imagen, mediante imagen por resonancia magnética (IRM) del cerebro de un sujeto de prueba, antes de realizar las etapas a), b) y c) de dicho proceso,

b) Mediciones de la Difusividad Axial DA¹en t⁰y AD²en t¹en al menos una segunda región del cerebro en una imagen, habiéndose obtenido dicha imagen mediante imagen por resonancia magnética (IRM) del cerebro de dicho sujeto de prueba, antes de realizar las etapas a), b) y c) de dicho proceso,

c) Mediciones de la Difusividad Radial DR¹a t⁰y RD²a t¹en al menos una tercera región del cerebro en una imagen, habiéndose obtenido dicha imagen mediante imagen por resonancia magnética (IRM) del cerebro de dicho sujeto de prueba, antes de realizar las etapas a), b) y c) de dicho proceso,

d) Determinación de las relaciones SFA¹, SDA¹, SDR¹, SFA², SDA²y SDR²como se define a continuación por comparación de los valores de FA¹, DA¹, DR¹, FA², DA², DR²medidos con respecto a valores regionales normales, respectivamente de Fracción de anisotropía FAn para dicha primera región, de Difusividad Axial DAn para dicha segunda región y de Difusividad Radial DRn para dicha tercera región, midiéndose dichos valores regionales normales para un grupo de sujetos de referencia sanos, de acuerdo con las siguientes fórmulas:

SFA¹=(FA1/FAn)

SDA¹=(DA1/DAn)

SDR¹=(DR1/DRn)

SFA2=(FA2/FAn)

SDA2=(DA2/DAn)

SDR2=(DR2/DRn)

e) Determinación de la variación AS^fa, AS^da, AS^drsegún las siguientes fórmulas:

AS^fa= SFA²- SFA¹

AS^da= SDA²- SDA¹

AS^dr= SDR²- SDR¹

siendo la variación AS^fa, AS^da, AS^drsignificativa si se trata de una variación de al menos el doble de la desviación estándar de las mediciones regionales para el grupo de sujetos sanos de referencia,

indicando una variación negativa significativa de al menos un valor de AS^fa, AS^da, un empeoramiento de la lesión, indicando una variación positiva significativa de al menos un valor de AS^fa, AS^da, una recuperación, indicando una variación negativa significativa de AS^druna recuperación, indicando una variación positiva significativa de AS^drun empeoramiento de la lesión,

y donde las mediciones de Fracción de anisotropía, Difusividad Axial, Difusividad Radial se efectúan en al menos una de las regiones del cerebro seleccionadas entre el pedúnculo cerebeloso medio (ICBM #1), el tronco cerebral anterior (ICBM #2,7,8), el tronco cerebral posterior (ICBM #9,10,11,12,13,14), la rodilla del cuerpo calloso (ICBM #3), el tronco del cuerpo calloso (ICBM #4), el esplenio del cuerpo calloso (ICBM # 5), el pedúnculo cerebral derecho (ICBM #15), el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el estrato sagital derecho (ICBM #21,29,31,47), el estrato sagital izquierdo (ICBM #22,30,32,48), el haz longitudinal superior derecho (ICBM #41), el haz longitudinal superior izquierdo (ICBM #42), el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), el brazo posterior de la cápsula interna derecha (ICBM #19), el brazo posterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #20), la cápsula externa derecha (ICBM #33), la cápsula externa izquierda (ICBM #34), la corona radiada derecha (ICBM #23,25,27), la corona radiada izquierda (ICBM #24,26,28).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde los valores de referencia regionales son valores de referencia promedio medidos en al menos un paciente de referencia diferente de dicho sujeto de prueba.

3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde las mediciones de Fracción de anisotropía, Difusividad Axial, Difusividad Radial) se efectúan en las siguientes regiones del cerebro, el pedúnculo cerebeloso medio (ICBM #1), el tronco cerebral anterior (ICBM #2,7,8), el tronco cerebral posterior (ICBM #9,10,11,12,13,14), la rodilla del cuerpo calloso (ICBM #3), el tronco del cuerpo calloso (ICBM #4), el esplenio del cuerpo calloso (ICBM # 5), el pedúnculo cerebral derecho (ICBM #15), el pedúnculo cerebral izquierdo (ICBM #16), el estrato sagital derecho (ICBM #21,29,31,47), el estrato sagital izquierdo (ICBM #22,30,32,48), el haz longitudinal superior derecho (ICBM #41), el haz longitudinal superior izquierdo (ICBM #42), el brazo anterior de la cápsula interna derecha (ICBM #17), el brazo anterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #18), el brazo posterior de la cápsula interna derecha (ICBM #19), el brazo posterior de la cápsula interna izquierda (ICBM #20), la cápsula externa derecha (ICBM #33), la cápsula externa izquierda (ICBM #34), la corona radiada derecha (ICBM #23,25,27), la corona radiada izquierda (ICBM #24,26,28).

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde las mediciones de la Fracción de anisotropía, Difusividad Axial y Difusividad Radial se realizan en una imagen IRM tomada de un sujeto de prueba que ha padecido un traumatismo craneoencefálico y/o cerebral.