ES2922929T3 - Dispositivo de neuromodulación - Google Patents

Abstract

Se proporciona un aparato de neuromodulación para estimular la actividad neural en un nervio renal de un paciente, comprendiendo el aparato un transductor para aplicar una señal al nervio renal para producir una respuesta fisiológica. También se proporcionan métodos para tratar la apnea del sueño, incluidos métodos que utilizan el aparato de neuromodulación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de neuromodulación

Antecedentes de la invención

La apnea del sueño es una condición en la que la respiración normal se intercala con episodios de silencio ventilatorio completo y/o respiración errática (no eupneica). Estos episodios de apnea del sueño y respiración errática típicamente ocurren durante la fase de movimiento ocular rápido (REM) del ciclo del sueño. Los síntomas de la apnea del sueño incluyen fatiga, deterioro cognitivo (por ejemplo, tiempo de reacción más lento, deterioro de la memoria), hipertensión y problemas de visión.

La apnea del sueño se puede clasificar como apnea central del sueño o apnea obstructiva del sueño, y muchos pacientes tienen ambas. La apnea central del sueño (CSA) se debe a un control neural inadecuado de los músculos respiratorios y a la falta de impulso respiratorio. La apnea obstructiva del sueño (OSA) es un trastorno caracterizado por el colapso repetitivo y la reapertura de las vías respiratorias superiores durante el sueño, lo que dificulta la ventilación y puede provocar hipoxemia e hipercapnia intermitentes. La OSA es un trastorno multifactorial y los factores fisiopatológicos que contribuyen a la OSA incluyen una actividad reducida del músculo dilatador de las vías respiratorias superiores durante el sueño, características anatómicas de las vías respiratorias superiores que varían de lo normal, control ventilatorio insuficiente y volumen pulmonar reducido. Se ha demostrado que la OSA es un factor de riesgo importante para desarrollar diabetes, hipertensión, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y muerte súbita.

La ventilación es un proceso neural y mecánicamente activo (inspiración) y pasivo (espiración). El control involuntario de la respiración se dirige por la red neuronal respiratoria del tronco cerebral y está en parte mediado por el aumento de la actividad de los músculos diafragmáticos y de la pared torácica (a través del aumento del impulso de los nervios frénicos e intercostales).

Los intentos de tratar la CSA han incluido la estimulación diafragmática. Dicho marcapasos utiliza un dispositivo que estimula el nervio frénico (nervio motor que impulsa el diafragma) a través de un cable intravascular. Los intentos de tratar la OSA han incluido la estimulación del nervio hipogloso, mediante el uso de una unidad reactiva de bucle cerrado que desencadena la estimulación del nervio hipogloso al detectar la ausencia de movimiento del pecho (mediante el uso de un sensor de impedancia). |_[El estado de la técnica relacionado se divulga en el documento US 2005/288730 A1 (DEEM MARK [US] y otros) 29 de diciembre de 2005 (2005-12-29).

Resumen de la invención

Entre otros factores, la eficiencia de la inspiración y la espiración depende en gran medida de la permeabilidad y el estado abierto (posición de la lengua) de las vías respiratorias superiores. Por lo tanto, la lengua (geniogloso) y los músculos orofaríngeos, así como también el impulso motor de estos músculos, tienen un papel fundamental en la determinación de la permeabilidad de las vías respiratorias superiores. El control involuntario de la respiración puede modularse por (1) la entrada descendente de los centros cerebrales superiores (por ejemplo corteza prefrontal, hipotálamo) en el tronco cerebral para permitir los ajustes en la respiración que se requieren para adaptarse a las necesidades fisiológicas del cuerpo, y (2) quimiorreceptores periféricos que emanan de los cuerpos carotídeos (que continuamente toman muestras de los niveles de pO², pH y pCO² en la sangre arterial) para alertar a los centros de control respiratorio del tronco cerebral en cuanto a cualquier cambio en la química de los gases de la sangre arterial. Los cuerpos carotídeos detectan episodios de hipoxia como los que se producen durante la apnea del sueño para desencadenar señales aferentes que ajustan el impulso respiratorio central.

El mapeo anatómico de las fibras aferentes del riñón de rata ha identificado las vías atravesadas por estas fibras, incluidas las ubicaciones de sus cuerpos celulares en los ganglios de la raíz dorsal (DRG) de la médula espinal. Los nervios aferentes que surgen del riñón izquierdo se proyectan ipsilateralmente a través de las raíces dorsales T8-L2 con la mayoría

De las fibras (> 90 %) confinadas a las raíces dorsales T10-L1. Las proyecciones aferentes que surgen del riñón derecho se encuentran en las raíces dorsales T9-L1, con la mayoría de las fibras (> 90 %) en T9-T13. Las proyecciones centrales de muchos de estos aferentes renales terminan en el núcleo dentro del tracto solitario (NTS), incluidos los subnúcleos medial y caudal que controlan las funciones hemodinámicas y ventilatorias, respectivamente [Ciriel I o y otros, J Auton Nerv Syst. 8: 273-285, 1983; Donovan y otros, Brain Res. 259: 119-122, 1983; Weissy Chowdhury, Brain Res. 812: 227-241, 1998; Lappe y otros, Am J Physiol. 249: R634-R637, 1985].

Los estudios de rastreo viral indican que las neuronas sensoriales primarias que inervan el riñón se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal en los niveles de la médula espinal T8-L4 ipsilateral al riñón investigado. La infección renal en la rata con el PRV infectó sistemáticamente las células en cuatro lugares del CNS: la médula ventrolateral, la región A5 de la protuberancia, el área parapiramidal del núcleo del rafe caudal y el núcleo paraventricular del hipotálamo (Weiss y Chowdhury, 1998). Aunque las funciones vitales de los subtipos (por ejemplo, mecanosensibles, quimiosensibles) de aferentes renales en el control de la función hemodinámica están bien establecidas, no se sabe prácticamente nada sobre el papel de los aferentes renales en el control de la ventilación y la expresión de los trastornos respiratorios, como las apneas [Stella y Zanchetti 1991].

Los inventores identificaron que el nervio renal es un candidato para modular funciones fisiológicas que juegan un papel importante en la apnea del sueño. Como se ha demostrado en la presente descripción, la estimulación del nervio renal es capaz de inducir mejoras en un intervalo de funciones asociadas a la apnea del sueño, incluyendo la resistencia de las vías respiratorias y la frecuencia y duración de las respiraciones apneicas desordenadas.

Por lo tanto, en un primer aspecto se proporciona un aparato de neuromodulación para estimular la actividad neural en un nervio renal de un paciente, que comprende: un transductor configurado para aplicar una señal a un nervio renal del paciente; y un controlador acoplado al transductor, que controla la señal que debe aplicar cada uno de los transductores, de manera que la señal aumenta la actividad neural en el nervio para producir una respuesta fisiológica en el paciente.

En un segundo aspecto se proporciona un método para tratar la apnea del sueño en un paciente que comprende: (i) implantar en el paciente un aparato de acuerdo con el primer aspecto; (ii) colocar el transductor del aparato en contacto de señalización con un nervio renal del paciente; (Hi) activar el aparato. En un tercer aspecto se proporciona un método para tratar la apnea del sueño en un paciente, comprendiendo el método aplicar una señal a un nervio renal de dicho paciente para aumentar la actividad neural en dicho nervio en el paciente. En determinadas modalidades, la señal se aplica mediante un aparato de neuromodulación que comprende un transductor configurado para aplicar la señal.

En un cuarto aspecto se proporciona una forma de onda eléctrica neuromoduladora para usar en el tratamiento de la apnea del sueño en un paciente, en el que la forma de onda es una forma de onda de corriente alterna (AC) o de corriente continua (DC) que tiene una frecuencia de aproximadamente 0,5-50 Hz, opcionalmente 0,5-25 Hz, opcionalmente 1-10 Hz, opcionalmente 1-5 Hz, opcionalmente 2-2,5 Hz, de manera que, cuando se aplica al nervio renal, la forma de onda estimula la señalización neural en el nervio.

En un quinto aspecto se proporciona el uso de un aparato de neuromodulación para tratar la apnea del sueño en un paciente mediante la estimulación de la actividad neuronal en un nervio renal del paciente.

En una modalidad preferida de todos los aspectos de la invención, el paciente es un ser humano.

Descripción detallada

Figuras

Figura 1: Diagrama que muestra la inervación del riñón, incluido el nervio renal. Imagen tomada de Bertog SC, Sobotka ^pA, Sievert H. Renal denervation for hypertension. JACC Cardiovasc Interv. 5: 249-258, 2012, incorporado en la presente descripción por referencia. NTS - núcleo del tracto solitario; PVN - núcleo paraventricular; RVLM - médula ventrolateral rostral.

Figura 2: Dibujos esquemáticos que muestran cómo los aparatos, dispositivos y métodos de acuerdo con la invención puede ponerse en práctica.

Figura 3: Niveles de trastorno respiratorio en reposo (% del tiempo total) en ratas Sprague-Dawley que se mueven libremente tras la transección del nervio renal, la rizotomía dorsal o el tratamiento con capsaicina en comparación con los animales tratados de forma simulada. Había 9 ratas en cada grupo. Los datos se presentan como media ± SEM.

Figura 4: La estimulación del nervio renal izquierdo disminuye los trastornos respiratorios (% del tiempo total) en ratas Sprague-Dawley que se mueven libremente. Había 9 ratas en cada grupo. Los datos se presentan como media ± SEM.

Figura 5: Cambios en la frecuencia de la respiración (panel superior) y trastorno respiratorio (DR respiraciones) antes, durante y después de un desafío hipóxico-hipercápnico en ratas Sprague-Dawley. Se muestran los episodios de 5 minutos de estimulación simulada o de estimulación eléctrica bilateral de 2,5 Hz (0,1 mA, 0,5 ms) durante 5 minutos de los nervios renales. Los datos se presentan como media ± SEM. Había 12 ratas en cada grupo.

Figura 6: Arteria renal izquierda La infusión de capsaicina disminuye los trastornos respiratorios (% tiempo total) en ratas Sprague-Dawley que se mueven libremente. Había 9 ratas en cada grupo. Los datos se presentan como media ± SEM.

Figura 7: Cambios en la resistencia de las vías respiratorias (Sraw, cmH2O.seg) provocados por la estimulación eléctrica de nervios renales en ratas Zucker-fat que se mueven libremente. Los datos son la media ± SEM de 9 ratas.

Figura 8: Una traza representativa que muestra el efecto de la estimulación del nervio aferente renal izquierdo en parámetros cardiorrespiratorios en una rata Zucker-Fat macho anestesiada con pentobarbital sódico. La EMG diafragmática (A), el flujo de aire (B), la frecuencia respiratoria (C) y la frecuencia cardíaca (D) aumentaron con la estimulación aferente renal (2,5 Hz, 0,5 ms, 0,3 mA, 30 segundos), mientras que la presión arterial disminuyó (E).

Figura 9: Efecto de la estimulación del nervio aferente renal izquierdo sobre los parámetros cardiorrespiratorios en ratas Zucker-Fat macho anestesiadas con pentobarbitona sódica. En ratas gordas Zucker macho, la estimulación (2,5 Hz, 0,5 ms, 0,5 mA, 30 segundos y 5 Hz, 0,5 ms, 0,5 mA, 30 segundos) de los aferentes renales izquierdos con un electrodo bipolar aumenta la EMG diafragmática (A), el flujo de aire (B), la frecuencia respiratoria (C) y la frecuencia cardíaca (D), mientras que disminuye la presión arterial (E) de forma dependiente de la frecuencia. • 2,5 Hz, A 5 Hz, ■ medición 60 segundos después de la estimulación para mostrar el retorno a la línea de base. La barra horizontal indica un período de estimulación de 30 segundos. Datos medios ± SEM de 3 animales.

Los términos como se usa en la presente reciben su definición convencional en la técnica, tal como la entiende el experto, a menos que se definan de cualquier otra manera más abajo. En caso de cualquier inconsistencia o duda, debe prevalecer la definición proporcionada en la presente descripción.

Como se usa en la presente, la aplicación de una señal puede equivaler a la transferencia de energía en una forma adecuada para llevar a cabo el efecto deseado de la señal. Es decir, la aplicación de una señal a un nervio o nervios puede equivaler a la transferencia de energía hacia (o desde) el nervio o nervios para llevar a cabo el efecto deseado. Por ejemplo, la energía transferida puede ser energía eléctrica, mecánica (incluyendo acústica, tal como ultrasonido), electromagnética (por ejemplo, óptica), magnética o térmica. Se observa que la aplicación de una señal como se usa en la presente no incluye una intervención farmacéutica.

Tal como se usa en la presente, "transductor" significa cualquier elemento que aplica una señal al nervio, por ejemplo, un electrodo, diodo, elemento Peltier o transductor de ultrasonido.

Como se usa en la presente, "actividad neuronal" de un nervio se entiende como la actividad de señalización del nervio, por ejemplo, la amplitud, frecuencia y/o patrón de los potenciales de acción en el nervio.

La modulación de la actividad neuronal, tal y como se usa en la presente, se entiende que la actividad de señalización del nervio se altera con respecto a la actividad neuronal de referencia, es decir, la actividad de señalización del nervio en el paciente antes de cualquier intervención. Dicha modulación puede aumentar, inhibir, bloquear o cambiar de cualquier otra manera la actividad neuronal en comparación con la actividad de referencia.

La estimulación de la actividad neuronal es un aumento de la actividad neuronal. Puede tratarse de un aumento de la actividad de señalización total de todo el nervio, o de que la actividad de señalización total de un subconjunto de fibras nerviosas del nervio aumentada, en comparación con la actividad neural de referencia en esa parte del nervio.

La modulación de la actividad neural también puede ser una alteración en el patrón de los potenciales de acción. Se apreciará que el patrón de los potenciales de acción se puede modular sin cambiar necesariamente la frecuencia o amplitud global. Por ejemplo, la modulación de la actividad neuronal puede ser de manera que el patrón de los potenciales de acción se altere para parecerse más a un estado saludable que a un estado de enfermedad.

La modulación (por ejemplo, la estimulación) de la actividad neuronal puede comprender la alteración de la actividad neuronal de otras maneras, por ejemplo, aumentando una parte particular de la actividad neuronal y/o estimulando nuevos elementos de la actividad, por ejemplo, en intervalos de tiempo particulares, en bandas de frecuencia particulares, de acuerdo con patrones particulares, etcétera.

La modulación (por ejemplo, estimulación) de la actividad neural puede ser temporal. Como se usa en la presente, "temporal" significa que la actividad neural modulada (por ejemplo, estimulación) no es permanente. Es decir, la actividad neural que sigue al cese de la señal es sustancialmente la misma que la actividad neural anterior a la aplicación de la señal, es decir, anterior a la modulación.

La modulación (por ejemplo, la estimulación) de la actividad neuronal puede ser persistente. Como se usa en la presente, "persistente" se entiende como que la actividad neuronal modulada (por ejemplo, la estimulación) tiene un efecto prolongado. Es decir, al cesar la señal, la actividad neuronal en el nervio sigue siendo sustancialmente la misma que cuando se aplicaba la señal, es decir, la actividad neuronal durante y después de la modulación es sustancialmente la misma.

La modulación de la actividad neural puede ser correctiva. Como se usa en la presente, "correctivo" significa que la actividad neural modulada (por ejemplo, estimulación) altera la actividad neural hacia el patrón de actividad neural en un individuo sano. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neuronal en el nervio se asemeja más al patrón de potenciales de acción en el nervio observado en un sujeto sano que antes de la modulación, preferentemente se asemeja sustancialmente al patrón de potenciales de acción en el nervio observado en un sujeto sano.

Por ejemplo, la aplicación de la señal puede dar lugar a la estimulación de la actividad neuronal, y al cesar la señal, el patrón de potenciales de acción en el nervio se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano. Por medio de un ejemplo adicional, la aplicación de la señal puede dar lugar a una modulación de manera que la actividad neuronal se asemeje al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano, y al cesar la señal, el patrón de potenciales de acción en el nervio se asemeje al patrón de potenciales de acción observado en un individuo sano.

Como se usa en la presente, (apnea del sueño) se usa para referirse a trastornos caracterizados por interrupciones en la respiración durante el sueño y/o por respiración superficial o poco frecuente. "La apnea del sueño", tal y como se usa en la presente, abarca la apnea central del sueño (CSA) y la apnea obstructiva del sueño (OSA), a menos que se especifique de cualquier otra manera. Por "episodio apneico" se entiende un único trastorno respiratorio o una interrupción de la respiración. Los factores de riesgo de la apnea del sueño incluyen (pero no se limitan a) la obesidad, el tabaquismo, las anomalías anatómicas nasofaríngeas, el tamaño del cuello superior a "40,6 cm (16 pulgadas)".

Como se usa en la presente, la actividad neural en un nervio renal de un individuo sano es la actividad neural exhibida por un paciente que no tiene apnea del sueño.

Tal y como se usa en la presente, una "mejora en un parámetro fisiológico medible" se entiende que para cualquier parámetro fisiológico dado, una mejora es un cambio en el valor de ese parámetro en el paciente hacia el valor normal o el intervalo normal para ese parámetro, es decir, hacia el valor esperado en un individuo sano.

Por ejemplo, en un paciente que sufre de apnea del sueño, el parámetro fisiológico medible puede seleccionarse entre el tono simpático, la duración de los episodios de apnea, la frecuencia de los episodios de apnea, la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, el volumen tidal, la resistencia de las vías respiratorias superiores, el nivel de oxígeno en la sangre, el nivel de CO² en la sangre, el gradiente alveolar-arterial (gradiente A-a), el índice de trastornos respiratorios (DBI) y la actividad muscular diafragmática (también denominada tono diafragmático). Por ejemplo, en un sujeto que sufre de apnea del sueño, una mejora de un parámetro medible puede ser un aumento del tono simpático, una disminución de la duración de los episodios de apnea, una disminución de la frecuencia de los episodios de apnea, una disminución de la presión arterial (por ejemplo, una disminución de la presión arterial media), una disminución de la frecuencia respiratoria, un aumento de la frecuencia respiratoria, un cambio de la frecuencia respiratoria hacia un nivel característico de un sujeto sano, un aumento del volumen tidal, una disminución de la resistencia de las vías respiratorias superiores, un aumento o una disminución del nivel de oxígeno en sangre hacia un nivel característico de un individuo sano, un aumento o una disminución del nivel de CO² en sangre hacia un nivel característico de un individuo sano, un aumento o una disminución del gradiente A-a hacia un nivel característico de un individuo sano, una disminución de la DBI, un aumento de la actividad muscular diafragmática.

Como se usa en la presente, "índice de trastorno respiratorio (DBI)" y "porcentaje de respiraciones interrumpidas" se usan indistintamente para referirse al número de respiraciones interrumpidas (es decir, episodios de apnea o suspiros) como un porcentaje de respiraciones totales. Las respiraciones interrumpidas pueden determinarse, por ejemplo, controlando las huellas respiratorias de un sujeto, como sería familiar para el experto en la materia.

El parámetro fisiológico puede comprender un potencial de acción o patrón de potenciales de acción en un nervio del paciente. Una mejora de este parámetro se caracteriza por un potencial de acción o un patrón de potenciales de acción en el nervio que se asemeja más al que presenta un individuo sano que antes de la intervención.

Como se usa en la presente, un parámetro fisiológico no se ve afectado por la modulación de la actividad neural si el parámetro no cambia como resultado de la modulación del valor promedio de ese parámetro exhibido por el sujeto o paciente cuando no se ha realizado ninguna intervención, es decir, no se aparta del valor de referencia para ese parámetro.

La persona experta apreciará que la línea de base para cualquier actividad neural o parámetro fisiológico en un individuo no necesita ser un valor fijo o específico, sino que puede fluctuar dentro de un intervalo normal o puede ser un valor promedio con error e intervalos de confianza asociados. Los métodos adecuados para determinar los valores de referencia serían bien conocidos por los expertos.

Como se usa en la presente, un parámetro fisiológico medible se detecta en un paciente cuando se determina el valor de ese parámetro exhibido por el paciente en el momento de la detección. Un detector es cualquier elemento capaz de hacer tal determinación.

Un "valor umbral predefinido" para un parámetro fisiológico es el valor de ese parámetro que debe mostrar un sujeto o paciente antes de que se aplique la intervención. Para cualquier parámetro dado, el valor umbral puede ser un valor indicativo de predisposición a la apnea del sueño y/o un episodio de apnea inminente o en curso. Entre los ejemplos de dichos valores umbral predefinidos se incluyen el tono simpático (determinado por los biomarcadores neurales, hemodinámicos (p. ej. frecuencia cardíaca, presión arterial, variabilidad de la frecuencia cardíaca) o biomarcadores plasmáticos/urinarios circulantes) mayor que un tono simpático umbral, por ejemplo mayor que el tono simpático de un individuo sano; una presión arterial mayor que la característica de un individuo sano; una frecuencia respiratoria mayor que la característica de un individuo sano; una frecuencia respiratoria menor que la característica de un individuo sano; un volumen tidal menor que la característica de un individuo sano; una resistencia de las vías respiratorias superiores mayor que la característica de un individuo sano; un índice de respiración interrumpida superior al característico de un individuo sano; una concentración de oxígeno en sangre inferior a la característica de un individuo sano; una concentración de CO² en sangre superior a la característica de un individuo sano; un gradiente alveolar-arterial (gradiente A-a) superior a la característica de un individuo sano; un gradiente alveolar-arterial (gradiente A-a) inferior a la característica de un individuo sano, un DBI superior a la característica de un individuo sano. Los valores apropiados para cualquier parámetro dado serían determinados simplemente por el experto en la materia.

Tal valor umbral para un parámetro fisiológico dado se excede si el valor exhibido por el paciente está más allá del valor umbral, es decir, el valor exhibido es una desviación mayor del valor normal o saludable para ese parámetro que el valor umbral predefinido.

El tratamiento de la apnea del sueño, tal como se usa en la presente, por ejemplo el tratamiento de la CSA o el tratamiento de la OSA, se caracteriza porque el sujeto presenta episodios de apnea del sueño menos frecuentes y/o menos graves que antes del tratamiento. El tratamiento puede caracterizarse por la mejora de un episodio de apnea en curso. Por ejemplo, el tratamiento se puede aplicar cuando el paciente sufre un episodio de apnea y da como resultado al menos un alivio parcial del episodio de apnea, preferentemente un alivio total del episodio de apnea (es decir, un retorno a un patrón de respiración saludable). El tratamiento puede indicarse por uno o más de: una disminución en la duración de los episodios de apnea, una disminución en la frecuencia de los episodios de apnea, un aumento en el impulso respiratorio, un aumento en el oxígeno en sangre (disminución de la hipoxia), una disminución en el CO en sangre² (disminución de la hipercapnia), disminución de la frecuencia respiratoria, aumento del volumen tidal, disminución de la resistencia de las vías respiratorias superiores, disminución del índice de respiración interrumpida.

Un "dispositivo de neuromodulación" o "aparato de neuromodulación", tal como se usa en la presente, es un dispositivo configurado para modular, preferentemente estimular, la actividad neural de un nervio. "Dispositivo" y "aparato" se usan indistintamente en la presente descripción. Los dispositivos de neuromodulación, tal como se describió en la presente descripción, comprenden al menos un transductor o actuador (los términos se usan indistintamente) capaz de aplicar de forma eficaz una señal a un nervio. En aquellas modalidades en las que el dispositivo de neuromodulación se implanta al menos parcialmente en el paciente, los elementos del dispositivo que se van a implantar en el paciente se construyen de manera que sean adecuados para dicha implantación. Dichas construcciones adecuadas serán bien conocidas por el experto en la materia. De hecho, actualmente existen varios dispositivos de neuromodulación totalmente implantables, como el estimulador del nervio vago de SetPoint Medical, en desarrollo clínico para el tratamiento de la artritis reumatoide (Arthritis & Rheumatism, Volumen 64, núm. 10 (Suplemento), página S195 (Resumen núm. 451), octubre de 2012. "Estudio piloto de la estimulación de la trayectoria colinérgica antiinflamatoria con un dispositivo implantable de estimulación del nervio vago en pacientes con artritis reumatoide", Frieda A. Koopman y otros), y el dispositivo INTERSTIM™ (Medtronic, Inc), un dispositivo totalmente implantable utilizado para la modulación del nervio sacro en el tratamiento de la vejiga hiperactiva.

Tal como se usa en la presente, "implantado" significa colocado al menos parcialmente dentro del cuerpo del paciente. La implantación parcial significa que sólo se implanta una parte del dispositivo, es decir, que sólo una parte del dispositivo se coloca dentro del cuerpo del paciente, mientras que otros elementos del dispositivo son externos al cuerpo del paciente. Totalmente implantado significa que la totalidad del dispositivo se coloca dentro del cuerpo del paciente. Para evitar dudas, el hecho de que el aparato esté "totalmente implantado" no excluye que haya elementos adicionales, independientes del aparato pero útiles en la práctica para su funcionamiento (por ejemplo, una unidad que carga remota a distancia o una unidad de accionamiento manual remota a distancia), independientemente formados y externos al cuerpo del paciente.

Como se muestra en la presente descripción, se ha identificado que la apnea del sueño puede tratarse mediante la estimulación de un nervio renal, preferentemente la estimulación de las fibras aferentes del nervio renal. Esta estimulación del nervio renal reduce los trastornos respiratorios asociados con la apnea del sueño, disminuye la resistencia de las vías respiratorias y disminuye la duración de los episodios de apnea.

Un dispositivo de neuromodulación que estimule la actividad neural en un nervio renal de un sujeto proporcionará por tanto un tratamiento efectivo para la apnea del sueño.

Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un aparato para estimular la actividad neural en un sujeto con nervio renal, comprendiendo el aparato: un transductor configurado para aplicar una señal al nervio; y un controlador acoplado al transductor, controlando el controlador la señal que va a aplicar el transductor, de manera que la señal aumente la actividad neural del nervio para producir una respuesta fisiológica en el paciente.

En ciertas modalidades de este tipo, la señal aplicada por uno o más transductores es una señal eléctrica, una señal óptica, una señal ultrasónica o una señal térmica. En determinadas modalidades, cada transductor puede estar compuesto por uno o más electrodos, una o más fuentes de fotones, uno o más transductores de ultrasonidos, una más fuentes de calor o uno o más tipos de transductor dispuestos para poner en marcha la señal.

En ciertas modalidades, la señal aplicada es una señal eléctrica, por ejemplo, una tensión o una corriente, y el transductor es un electrodo. En ciertas modalidades de este tipo, la señal aplicada comprende una forma de onda de corriente continua (DC), tal como una forma de onda de corriente continua equilibrada de carga, o una forma de onda de corriente alterna (AC), o una forma de onda tanto de DC como de AC.

En determinadas modalidades, la forma de onda de DC o la forma de onda de AC puede ser una forma de onda cuadrada, sinusoidal, triangular, escalonada, en diente de sierra (con pendiente positiva o negativa) o compleja. La forma de onda de DC puede ser alternativamente una forma de onda de amplitud constante. En ciertas modalidades, la señal eléctrica es una forma de onda cuadrada de DC, opcionalmente de tensión variable.

El experto apreciará que la corriente/tensión de una señal eléctrica aplicada necesaria para lograr la estimulación de tensión/corriente prevista (respectivamente) dependerá de la colocación del electrodo y de las características electrofisiológicas asociadas (por ejemplo, la impedancia). Está dentro de la capacidad de la persona experta determinar la corriente/tensión apropiado para lograr la estimulación deseada en un sujeto dado. Por ejemplo, el experto en la materia conoce métodos adecuados para monitorizar el perfil de actividad neuronal inducido por estimulación neuronal o nerviosa.

En ciertas modalidades, la señal eléctrica tiene una frecuencia de aproximadamente 0,5-50 Hz, opcionalmente de aproximadamente 0,5-25 Hz, opcionalmente de aproximadamente 1-10 Hz, opcionalmente de 1-5 Hz. En ciertas modalidades, la señal eléctrica tiene una frecuencia de alrededor de 2-25 Hz, alrededor de 2-10 Hz, alrededor de 2-5 Hz o alrededor de 2-2,5 Hz. En ciertas modalidades preferidas, la señal eléctrica tiene una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 10 Hz, con mayor preferencia de aproximadamente 2 Hz a aproximadamente 5Hz. En ciertas modalidades preferidas, la señal eléctrica tiene una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 5 Hz a aproximadamente 10 Hz.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una frecuencia de al menos alrededor de 2 Hz, opcionalmente al menos alrededor de 2,5 Hz. En ciertas modalidades, la señal eléctrica tiene una frecuencia de al menos 5 Hz.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una frecuencia de aproximadamente 2 Hz, o aproximadamente 2,5 Hz. En ciertas modalidades alternativas, la señal eléctrica tiene una frecuencia de aproximadamente 5 Hz.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una tensión de aproximadamente 1-20 V. En ciertas modalidades preferidas, la señal tiene una tensión de aproximadamente 5-15 V, opcionalmente de aproximadamente 10-15 V. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene un tensión de al menos unos 14 V. En ciertas modalidades preferidas la tensión es de unos 14 V.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,01-2 mA, opcionalmente de aproximadamente 0,05-1 mA, opcionalmente de aproximadamente 0,075-0,5 mA, opcionalmente de 0,1-0,5 mA. En ciertas modalidades, la señal tiene una corriente en el intervalo de aproximadamente 0,08-0,15 mA.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de al menos aproximadamente 0,01 mA, al menos aproximadamente 0,02 mA, al menos aproximadamente 0,03 mA, al menos aproximadamente 0,04 mA, al menos aproximadamente 0,05 mA, al menos aproximadamente 0,06 mA, al menos aproximadamente 0,07 mA, al menos aproximadamente 0,08 mA, al menos aproximadamente 0,09 mA, al menos aproximadamente 0,1 mA. En ciertas modalidades, la señal tiene una corriente de al menos aproximadamente 0,3 mA, por ejemplo, al menos aproximadamente 0,5 mA.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,1 mA. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,3 mA. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,5 mA.

En ciertas modalidades la señal es una señal eléctrica que tiene un ancho de pulso de aproximadamente 0,1-5 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,1-2 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,2-1 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,25-0,75 ms, opcionalmente 0,5 ms. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica y la señal tiene una duración de pulso menor o igual a aproximadamente 1 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,9 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,8 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,7 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,6 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,5 ms. En ciertas modalidades, la señal tiene un ancho de pulso de aproximadamente 0,5 ms.

En ciertas modalidades preferidas, la señal comprende una forma de onda de DC, opcionalmente una forma de onda cuadrada, de aproximadamente 0,1 mA, 0,3 mA o 0,5 mA, y un ancho de pulso de aproximadamente 0,5 ms, con una frecuencia de al menos aproximadamente 2 Hz, al menos aproximadamente 2,5 Hz. En ciertas modalidades, la señal tiene una frecuencia de aproximadamente 2 Hz a aproximadamente 5 Hz, opcionalmente de aproximadamente 2 Hz a aproximadamente 2,5 Hz. En ciertas modalidades de este tipo, la señal tiene una frecuencia de aproximadamente 2 Hz, aproximadamente 2,5 Hz o aproximadamente 5 Hz.

En aquellas modalidades en las que la señal aplicada es una señal eléctrica y el transductor configurado para aplicar la señal eléctrica es un electrodo, el electrodo puede ser un electrodo de manguito o de alambre. En determinadas modalidades, el electrodo es bipolar o tripolar.

En ciertas modalidades en donde la señal aplicada por el transductor es una señal térmica, la señal reduce la temperatura del nervio (es decir, enfría el nervio). En ciertas modalidades alternativas, la señal aumenta la temperatura del nervio (es decir, lo calienta). En ciertas modalidades, la señal tanto calienta como enfría el nervio.

En aquellas modalidades en las que la señal aplicada por el transductor es una señal térmica, el transductor se configura para aplicar una señal térmica.

En ciertas modalidades, el transductor comprende un elemento Peltier configurado para aplicar una señal térmica. En ciertas modalidades, el transductor comprende un diodo láser configurado para aplicar una señal térmica. En ciertas modalidades, el transistor comprende un elemento eléctricamente resistivo configurado para aplicar una señal térmica.

En ciertas modalidades la señal aplicada por el transductor es una señal mecánica, opcionalmente una señal ultrasónica. En ciertas modalidades alternativas, la señal mecánica aplicada por el transductor es una señal de presión.

En ciertas modalidades la señal aplicada por el transductor es una señal electromagnética, opcionalmente una señal óptica. En ciertas modalidades de este tipo, el transductor comprende un láser y/o un diodo emisor de luz configurado para aplicar la señal óptica.

En ciertas modalidades, el aparato de neuromodulación comprende transductores adicionales configurados para aplicar una señal, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 transductores adicionales. En ciertas modalidades preferidas, el aparato comprende 2 transductores, cada uno configurado para aplicar una señal a un nervio renal de un sujeto. En ciertas modalidades de este tipo, los transductores se pueden colocar para la estimulación bilateral de los nervios renales.

En modalidades en las que el aparato comprende una pluralidad de transductores, las modalidades de la señal descritas en la presente descripción se aplican por igual e independientemente a cada uno de los transductores. Es decir, en ciertas modalidades, cada transductor aplica una señal diferente a los otros transductores. En ciertas modalidades alternativas, cada transductor se configura para aplicar la misma señal.

En ciertas modalidades, la respuesta fisiológica producida en el paciente es una mejora en uno o más parámetros fisiológicos medibles seleccionados entre: el tono simpático, la duración de los episodios apneicos, la frecuencia de los episodios apneicos, la presión arterial, la frecuencia respiratoria, el volumen tidal, la resistencia de las vías respiratorias superiores, los niveles de oxígeno en sangre, los niveles de CO² en sangre, el gradiente alveolar-arterial (gradiente A-a), el índice de respiración interrumpida (DBI) y la actividad muscular diafragmática. Por ejemplo, la respuesta fisiológica puede ser una o más de: una disminución de la duración de los episodios apneicos, una disminución de la frecuencia de los episodios apneicos, un aumento del impulso respiratorio, un aumento del oxígeno en sangre (disminución de la hipoxia), una disminución del CO² en sangre (disminución de la hipercapnia), una disminución de la frecuencia respiratoria, un aumento de la frecuencia respiratoria un cambio de la frecuencia respiratoria hacia un nivel característico de un sujeto sano, un aumento del volumen tidal, una disminución de la resistencia de las vías respiratorias superiores, una disminución de la DBI, un cambio del gradiente A-a hacia un gradiente A-a característico de un individuo sano, un aumento de la actividad EMG diafragmática.

En ciertas modalidades, el aparato comprende además un elemento detector para detectar uno o más parámetros fisiológicos en el paciente. En ciertas modalidades, el uno o más parámetros fisiológicos detectados se seleccionan entre el tono simpático, la duración de los episodios de apnea, la frecuencia de los episodios de apnea, la presión arterial, la frecuencia respiratoria, el volumen tidal, la resistencia de las vías respiratorias superiores, el nivel de oxígeno en sangre, el nivel de CO² en sangre, el gradiente alveolar-arterial (gradiente A-a), el índice de trastornos respiratorios (DBI) y la actividad muscular diafragmática. En determinadas modalidades, el uno o más parámetros fisiológicos detectados comprenden un potencial de acción o patrón de potenciales de acción en un nervio del paciente, en donde el potencial de acción o patrón de potenciales de acción se asocia con la apnea del sueño. En ciertas modalidades de este tipo, el nervio es el nervio renal.

El elemento detector puede configurarse para detectar uno o más parámetros fisiológicos. Es decir, en tales modalidades, cada detector puede detectar más de un parámetro fisiológico, por ejemplo, todos los parámetros fisiológicos detectados. Alternativamente, el aparato puede comprender uno o más detectores, cada uno configurado para detectar un parámetro separado del uno o más parámetros fisiológicos detectados.

En tales modalidades, el controlador se acopla al elemento detector configurado para detectar uno o más parámetros fisiológicos, y hace que el transductor o transductores apliquen la señal cuando se detecta que el parámetro fisiológico alcanza o excede un valor de umbral predefinido.

Se apreciará que dos o más de los parámetros fisiológicos indicados pueden detectarse en paralelo o consecutivamente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el controlador se acopla a un detector o detectores configurados para detectar el patrón de potenciales de acción en un nervio renal y también para detectar la presión arterial del paciente.

La aplicación de la señal por un aparato de acuerdo con la invención provoca un aumento de la actividad neural en el nervio o nervios a los que se aplica la señal. Es decir, la aplicación de la señal da como resultado un aumento de la actividad neural en al menos parte del nervio o nervios en comparación con la actividad neural de referencia en esa parte del nervio.

En ciertas modalidades, la señal aumenta la actividad neuronal en las fibras aferentes del nervio (por ejemplo, las fibras C aferentes). Es decir, en tales modalidades, la aplicación de la señal al nervio da como resultado un aumento de la actividad neural en al menos las fibras aferentes del nervio, por ejemplo, en las fibras C aferentes. En determinadas modalidades, la señal aumenta la actividad neural en todo el nervio.

En ciertas modalidades, la señal aumenta selectivamente la actividad neural en las fibras aferentes del

Nervio. Es decir, la señal aumenta preferentemente la actividad en las fibras aferentes del nervio renal en comparación con el nivel de actividad inducido en otras fibras. En ciertas modalidades, la señal aumenta la actividad neural solo en las fibras aferentes del nervio renal.

En determinadas modalidades, la señal aumenta selectivamente la actividad neural en las fibras C aferentes del nervio. Es decir, la señal aumenta preferentemente la actividad en las fibras C aferentes del nervio renal en comparación con el nivel de actividad inducido en otras fibras. En ciertas modalidades, la señal aumenta la actividad neural solo en las fibras C aferentes del nervio renal.

La estimulación selectiva de un subconjunto de fibras puede lograrse, por ejemplo, mediante el uso de formas de pulso o de onda particulares. Por ejemplo, una forma de onda escalonada que incluye una etapa de despolarización subumbral estimula selectivamente las fibras de pequeño diámetro (por ejemplo, las fibras C) (Vuckovic y otros 9a Conferencia Anual de la Sociedad Internacional de FES septiembre de 2004, que se incorpora en la presente descripción por referencia). Por medio de ejemplo adicional, las formas de onda de diente de sierra (ya sea con pendiente exponencialmente positiva o con pendiente exponencialmente negativa) pueden estimular selectivamente subconjuntos de fibras. En particular, las formas de onda de pendiente exponencialmente positiva estimulan selectivamente las fibras de pequeño diámetro (por ejemplo, las fibras C) (Vuckovic y otros, ibídem), y las formas de onda de pendiente exponencialmente negativa estimulan selectivamente las fibras no mielinizadas (es decir, las fibras C) (Accornero y otros, J. Physiol. (1977), 273, pp. 539-560)En ciertas modalidades, la actividad neuronal puede modularse aún más como resultado de la aplicación de la señal, por ejemplo, dando lugar a una alteración del patrón de potenciales de acción en el nervio o los nervios. En ciertas modalidades de este tipo, la actividad neural se modula de manera que el patrón resultante de potenciales de acción en el nervio o nervios se parece al patrón de potenciales de acción en el nervio o nervios observado en un sujeto sano. Tal modulación puede comprender la alteración de la actividad neuronal de varias maneras, por ejemplo, aumentando o inhibiendo una parte particular de la actividad y estimulando nuevos elementos de actividad, por ejemplo, en intervalos de tiempo particulares, en bandas de frecuencia particulares, de acuerdo con patrones particulares, etcétera.

En determinadas modalidades, el controlador hace que la señal se aplique de forma intermitente. En ciertas modalidades de este tipo, el controlador hace que la señal se aplique durante un primer período de tiempo, luego se detenga durante un segundo período de tiempo, luego se vuelva a aplicar durante un tercer período de tiempo y luego se detenga durante un cuarto período de tiempo. En dicha modalidad, los periodos primero, segundo, tercero y cuarto transcurren de forma secuencial y consecutiva. La serie de períodos primero, segundo, tercero y cuarto equivale a un ciclo de aplicación. En algunas de estas modalidades, los ciclos de aplicación múltiples pueden ejecutarse consecutivamente de manera que la señal se aplique en fases, entre las cuales no se aplica ninguna señal.

En tales modalidades, la duración de los períodos de tiempo primero, segundo, tercero y cuarto se selecciona independientemente. Es decir, la duración de cada período de tiempo puede ser igual o diferente a cualquiera de los otros períodos de tiempo. En ciertas modalidades de este tipo, la duración de cada uno de los periodos de tiempo primero, segundo, tercero y cuarto se selecciona independientemente entre cualquier momento de aproximadamente 5 segundos (5 s) hasta alrededor de 24 horas (24 h), alrededor de 30 s hasta alrededor de 12 h, alrededor de 1 min a aproximadamente 12 h, aproximadamente 5 min a aproximadamente 8 h, aproximadamente 5 min a aproximadamente 6 h, aproximadamente 10 min a aproximadamente 6 h, aproximadamente 10 min a aproximadamente 4 h, aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h, aproximadamente 1 h a unas 4 h. En ciertas modalidades, la duración de cada uno de los períodos de tiempo primero, segundo, tercero y cuarto se selecciona independientemente de 5 s, 10 s, 15 s, 30 s, 45 s, 60 s, 2 min, 5 min, 6 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h, 24 h.

En ciertas modalidades, la señal se aplica durante al menos aproximadamente 10 s, por ejemplo, al menos aproximadamente 15, 20, 25 o 30 s. En determinadas modalidades, la señal se aplica durante al menos aproximadamente 30 s con un período de descanso de al menos aproximadamente 30 s. En determinadas modalidades, la señal se aplica durante al menos aproximadamente 45 s con un período de descanso de al menos aproximadamente 15 s. En determinadas modalidades, la señal se aplica durante al menos aproximadamente 5 min con un período de descanso de al menos aproximadamente 5 min. En determinadas modalidades, el período de descanso entre señales es de al menos aproximadamente 15 minutos.

En ciertas modalidades en donde el controlador hace que la señal se aplique de manera intermitente, la señal se aplica durante una cantidad específica de tiempo por día. En ciertas modalidades de este tipo, la señal se aplica durante aproximadamente 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h por día. En ciertas modalidades de este tipo, la señal se aplica continuamente durante la cantidad de tiempo especificada. En algunas modalidades alternativas, la señal puede aplicarse de forma discontinua a lo largo del día, siempre que el tiempo total de aplicación alcance la duración especificada.

En ciertas modalidades en donde el controlador hace que la señal se aplique de manera intermitente, la señal se aplica solo cuando el sujeto se encuentra en un estado fisiológico específico. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la señal puede aplicarse solo cuando el sujeto está dormido y/o solo cuando el sujeto está experimentando un episodio de apnea.

En algunas de estas modalidades, el aparato comprende además un elemento de comunicación, o de entrada, a través del cual el estado del paciente (por ejemplo, que va a dormir) puede indicarse por el paciente o por un médico. En modalidades alternativas, el aparato comprende además un detector configurado para detectar el estado del paciente, en donde la señal se aplica solo cuando el detector detecta que el paciente se encuentra en el estado específico. Como se describió anteriormente, en ciertas modalidades, el detector detecta que el sujeto está experimentando un episodio de apnea caracterizado por uno o más parámetros fisiológicos que se encuentran en el valor umbral de cada parámetro o lo superan. En respuesta, el controlador hace que se aplique una señal.

En ciertas modalidades alternativas, el controlador hace que la señal se aplique permanentemente. Es decir, una vez iniciada, la señal se aplica continuamente al nervio. Se apreciará que en modalidades en donde la señal es una serie de pulsos, los espacios entre pulsos no significan que la señal no se aplique continuamente.

En determinadas modalidades del aparato, el aumento de la actividad neuronal provocado por la aplicación de la señal es temporal. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neural en el nervio vuelve sustancialmente hacia la actividad neural de referencia dentro de un plazo de aproximadamente 1-60 segundos, o dentro de un plazo de aproximadamente 1-60 minutos, por ejemplo dentro de un plazo de aproximadamente 5 minutos, o dentro de un plazo de aproximadamente 1-24 horas, opcionalmente de 1-12 horas, opcionalmente de 1-6 horas, opcionalmente de 1-4 horas, opcionalmente de 1-2 horas. En ciertas modalidades de este tipo, la actividad neural vuelve de forma sustancialmente completa a la actividad neural de referencia. Es decir, la actividad neuronal tras el cese de la señal es sustancialmente la misma que la actividad neuronal previa a la aplicación de la señal, es decir, antes de la estimulación. En determinadas modalidades alternativas, la actividad neural vuelve a una actividad neural de referencia que puede ser diferente de la actividad neural previa a la estimulación.

Como se demuestra en la presente descripción, el nervio renal puede estimularse de manera que el efecto fisiológico de la estimulación sea temporal. Es decir, el cambio en uno o más parámetros fisiológicos como la frecuencia respiratoria, la contracción diafragmática, el volumen tidal y la presión sanguínea inducido por la estimulación del nervio renal se exhibe sólo durante y poco después de la estimulación. En dichas modalidades, tras el cese de la estimulación, uno o más parámetros fisiológicos cambian a un nivel diferente al nivel exhibido durante la estimulación. En ciertas modalidades preferidas, uno o más parámetros fisiológicos vuelven a los niveles de referencia (es decir, previos a la estimulación) tras el cese de la estimulación. Esto puede ser ventajoso, por ejemplo, cuando se tratan condiciones con síntomas transitorios o intermitentes. Por ejemplo, la aplicación de la estimulación durante un episodio de apnea aguda puede tratar la afección sin que los efectos de la estimulación afecten la respiración normal. Por lo tanto, en determinadas modalidades, el efecto sobre un parámetro fisiológico de la estimulación del nervio renal es temporal. En ciertas modalidades de este tipo, el parámetro fisiológico vuelve al nivel de línea de base dentro de los 10 minutos, opcionalmente dentro de los 5 minutos del cese de la señal, opcionalmente dentro de los 2 minutos, opcionalmente dentro de aproximadamente 60 s del cese de la señal.

En determinadas modalidades alternativas, el aumento de la actividad neuronal provocado por la aplicación de la señal o señales es sustancialmente persistente. Es decir, al cesar la señal, la actividad neuronal en el nervio o los nervios sigue siendo sustancialmente la misma que cuando se aplicaba la señal, es decir, la actividad neuronal durante y después de la estimulación es sustancialmente la misma.

En determinadas modalidades, el aumento de la actividad neuronal provocado por la aplicación de la señal es parcialmente correctivo, preferentemente sustancialmente correctivo. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neuronal en el nervio se asemeja más al patrón de potenciales de acción en el nervio observado en un sujeto sano que antes de la estimulación, preferentemente se asemeja por completo sustancialmente al patrón de potenciales de acción en el nervio observado en un sujeto sano. Por ejemplo, la aplicación de la señal puede dar lugar a un aumento de la actividad neuronal, y al cesar la señal, el patrón de potenciales de acción en el nervio se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un individuo sano. La hipótesis es que este efecto corrector es el resultado de un lazo de retroalimentación positiva, es decir, la predisposición subyacente a la apnea del sueño se trata como resultado de la estimulación causada por la aplicación de la señal.

En ciertas modalidades, el aparato es adecuado para implantación al menos parcial en el paciente. En ciertas modalidades de este tipo, el aparato es adecuado para implantarse completamente en el paciente.

En determinadas modalidades, el aparato comprende además uno o más elementos de suministro de energía, por ejemplo una batería, y/o uno o más elementos de comunicación.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de la apnea del sueño (OSA y/o CSA), comprendiendo el método la implantación de un aparato de acuerdo con el primer aspecto, el posicionamiento del transductor del aparato en contacto de señalización con un nervio renal de un paciente, y la activación del aparato. En tales modalidades, el transductor está en contacto de señalización con el nervio cuando se coloca de manera que la señal se puede aplicar eficazmente al nervio. El aparato se activa cuando el aparato está en un estado de funcionamiento de manera que la señal se aplicará según lo determinado por el controlador.

La puesta en práctica de todos los aspectos de la invención (tal y como se ha comentado anteriormente y a más abajo) se apreciará aún más haciendo referencia a las Figuras 2A-2C.

Las Figuras 2A-2C muestran cómo la invención puede ponerse en práctica mediante el uso de uno o más dispositivos de neuromodulación que se implantan, se ubican o se disponen de cualquier otra manera con respecto a un paciente para llevar a cabo cualquiera de los diversos métodos descritos en la presente descripción. De este modo, uno o más aparatos de neuromodulación pueden usarse para tratar la apnea del sueño en un paciente, mediante la estimulación de la actividad neuronal en un nervio renal del paciente.

En cada una de las Figuras 2B-2C, se proporciona un dispositivo de neuromodulación 100 separado con respecto a cada uno de los nervios renales derecho e izquierdo, aunque como se describe en la presente descripción, se podría proporcionar o usar un dispositivo con respecto a solo uno de los nervios renales. Cada uno de dichos dispositivos de neuromodulación puede implantarse total o parcialmente en el paciente, o ubicarse de cualquier otra manera, para proporcionar la neuromodulación del nervio o nervios respectivos. Cada uno de los dispositivos de neuromodulación izquierdo y derecho 100 puede funcionar independientemente o puede funcionar en comunicación entre sí.

La Figura 2A también muestra esquemáticamente componentes de un dispositivo de neuromodulación 100 implantado, en el que el dispositivo comprende varios elementos, componentes o funciones agrupadas en una sola unidad e implantadas en el paciente. Un primer elemento de este tipo es un transductor 102 que se muestra en la proximidad de un nervio renal 90 del paciente. El transductor 102 puede operarse por un elemento controlador 104. El dispositivo puede comprender uno o más elementos adicionales, como un elemento de comunicación 106, un elemento detector 108, un elemento de suministro de energía 110, etcétera.

Cada dispositivo de neuromodulación 100 puede llevar a cabo la neuromodulación requerida independientemente o en respuesta a una o más señales de control. Tal señal de control puede proporcionarse por el controlador 104 de acuerdo con un algoritmo, en respuesta a la salida de uno o más elementos detectores 108, y/o en respuesta a las comunicaciones de una o más fuentes externas recibidas mediante el uso del elemento de comunicaciones. Como se discute en la presente descripción, el(los) elemento(s) detector(es) podría(n) responder a una variedad de parámetros fisiológicos diferentes, como se describe más abajo.

La Figura 2B ilustra algunas formas en las que el aparato de la Figura 2A puede distribuirse de manera diferente. Por ejemplo, en la Figura 2B, los dispositivos de neuromodulación 100 comprenden transductores 102 implantados proximalmente a un nervio renal 90, pero otros elementos como un controlador 104, un elemento de comunicación 106 y una fuente de suministro de energía 110 se implementan en una unidad de control separada 130 que también puede implantarse o transportarse por el paciente. La unidad de control 130 luego controla los transductores en ambos dispositivos de neuromodulación a través de conexiones 132 que pueden comprender, por ejemplo, cables eléctricos y/o fibras ópticas para enviar señales y/o energía a los transductores.

En el arreglo de la Figura 2B, uno o más detectores 108 están ubicados por separado de la unidad de control, aunque uno o más de dichos detectores también podrían ubicarse dentro de la unidad de control 130 y/o en uno o ambos dispositivos de neuromodulación 100. Los detectores pueden usarse para detectar uno o más parámetros fisiológicos del paciente, y el elemento controlador o la unidad de control hace que los transductores apliquen la señal en respuesta a los parámetros detectados, por ejemplo, solo cuando un parámetro fisiológico detectado cumple o supera un valor de umbral predefinido. Entre los parámetros fisiológicos que pueden detectarse para estos fines se encuentran el tono simpático, la duración de los episodios de apnea, la frecuencia de los episodios de apnea, la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, el volumen tidal, la resistencia de las vías respiratorias superiores, el nivel de oxígeno en la sangre, el nivel de CO² en la sangre, el gradiente alveolar-arterial (gradiente A-a), el índice de trastornos respiratorios (DBI) y la actividad muscular diafragmática. De manera similar, un parámetro fisiológico detectado podría ser un potencial de acción o un patrón de potenciales de acción en un nervio del paciente, por ejemplo un nervio renal, en donde el potencial de acción o el patrón de potenciales de acción se asocia a la apnea del sueño. Por supuesto, es posible una variedad de otras formas en las que los diversos elementos funcionales podrían ubicarse y agruparse en los dispositivos de neuromodulación, una unidad de control 130 y otros lugares. Por ejemplo, uno o más sensores de la Figura 2B podrían usarse en el arreglo de las Figuras 2A o 2C o en otras disposiciones.

La Figura 2C ilustra algunas formas en las que se proporciona alguna funcionalidad del aparato de las Figuras 2A o 2B no implantada en el paciente. Por ejemplo, en la Figura 2C se proporciona una fuente de suministro de energía externa 140 que puede proporcionar energía a los elementos implantados del aparato de formas familiares para el experto en la materia, y un controlador externo 150 proporciona parte o la totalidad de la funcionalidad del controlador 104, y/o proporciona otros aspectos de control del aparato, y/o proporciona lectura de datos del aparato, y/o proporciona una instalación de entrada de datos 152. La función de entrada de datos podría usarse por un paciente u otro operador de varias formas, por ejemplo, para introducir datos relacionados con el estado del paciente (por ejemplo, si está a punto de irse a dormir).

Cada dispositivo de neuromodulación se puede adaptar para llevar a cabo la neuromodulación requerida mediante el uso de uno o más modos físicos de operación que típicamente involucran aplicar una señal a un nervio renal, dicha señal típicamente involucra una transferencia de energía hacia (o desde) el(los) nervio(s). Como ya se ha comentado, dichos modos pueden comprender la estimulación de la actividad neuronal en el nervio mediante el uso de una señal eléctrica, una señal óptica, un ultrasonido u otra señal mecánica, una señal térmica, una señal magnética o electromagnética, o algún otro uso de la energía para llevar a cabo la estimulación requerida. Para ello, el transductor 102 ilustrado en la Figura 2A podría estar compuesto por uno o más electrodos, una o más fuentes de fotones, uno o más transductores de ultrasonidos, una o más fuentes de calor, o uno o más tipos de transductores dispuestos para poner en marcha la neuromodulación requerida.

En ciertas modalidades, la señal aplicada es una señal eléctrica, por ejemplo, una tensión o una corriente, y el transductor es un electrodo. En ciertas modalidades de este tipo, la señal aplicada comprende una forma de onda de corriente continua (DC), tal como una forma de onda de corriente continua equilibrada de carga, o una forma de onda de corriente alterna (AC), o una forma de onda tanto de DC como de AC.

En ciertas modalidades, la forma de onda de DC o la forma de onda de AC puede ser una forma de onda cuadrada, sinusoidal, triangular, escalonada, de diente de sierra o compleja. La forma de onda de DC puede ser alternativamente una forma de onda de amplitud constante. En ciertas modalidades, la señal eléctrica es una forma de onda cuadrada de DC, opcionalmente de tensión variable.

El experto apreciará que la corriente/tensión de una señal eléctrica aplicada necesaria para lograr la estimulación de tensión/corriente prevista (respectivamente) dependerá de la colocación del electrodo y de las características electrofisiológicas asociadas (por ejemplo, la impedancia). Está dentro de la capacidad de la persona experta determinar la corriente/tensión apropiado para lograr la estimulación deseada en un sujeto dado. Por ejemplo, el experto en la materia conoce métodos adecuados para monitorizar el perfil de actividad neuronal inducido por estimulación neuronal o nerviosa.

En ciertas modalidades, la señal eléctrica tiene una frecuencia de aproximadamente 0,5-50 Hz, opcionalmente de aproximadamente 0,5-25 Hz, opcionalmente de aproximadamente 1-10 Hz, opcionalmente de aproximadamente 1-5 Hz. En ciertas modalidades, la señal eléctrica tiene una frecuencia de alrededor de 2-25 Hz, alrededor de 2-10 Hz, alrededor de 2-5 Hz o alrededor de 2-2,5 Hz. En ciertas modalidades preferidas, la señal eléctrica tiene una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 10 Hz, con mayor preferencia de aproximadamente 2 Hz a aproximadamente 5Hz. En ciertas modalidades preferidas, la señal eléctrica tiene una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 5 Hz a aproximadamente 10 Hz.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una frecuencia de al menos alrededor de 2 Hz, opcionalmente al menos alrededor de 2,5 Hz. En ciertas modalidades, la señal tiene una frecuencia de al menos aproximadamente 5 Hz.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una frecuencia de aproximadamente 2 Hz, aproximadamente 2,5 Hz o aproximadamente 5 Hz.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una tensión de aproximadamente 1-20 V. En ciertas modalidades preferidas, la señal tiene una tensión de aproximadamente 5-15 V, opcionalmente de aproximadamente 10-15 V. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene un tensión de al menos unos 14 V. En ciertas modalidades preferidas la tensión es de unos 14 V.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,01-2 mA, opcionalmente de aproximadamente 0,05-1 mA, opcionalmente de aproximadamente 0,075-0,5 mA, opcionalmente de 0,1-0,5 mA. En ciertas modalidades, la señal tiene una corriente en el intervalo de aproximadamente 0,08-0,15 mA.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de al menos aproximadamente 0,01 mA, al menos aproximadamente 0,02 mA, al menos aproximadamente 0,03 mA, al menos aproximadamente 0,04 mA, al menos aproximadamente 0,05 mA, al menos aproximadamente 0,06 mA, al menos aproximadamente 0,07 mA, al menos aproximadamente 0,08 mA, al menos aproximadamente 0,09 mA, al menos aproximadamente 0,1 mA. En ciertas modalidades, la señal tiene una corriente de al menos alrededor de 0,3 mA, opcionalmente al menos alrededor de 0,5 mA.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,1 mA. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,3 mA. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,5 mA.

En ciertas modalidades la señal es una señal eléctrica que tiene un ancho de pulso de aproximadamente 0,1-5 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,1-2 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,2-1 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,5 ms. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica y la señal tiene una duración de pulso menor o igual a aproximadamente 1 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,9 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,8 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,7 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,6 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,5 ms. En ciertas modalidades, la señal tiene un ancho de pulso de aproximadamente 0,5 ms.

En ciertas modalidades preferidas, la señal comprende una forma de onda de DC, opcionalmente una forma de onda cuadrada, de aproximadamente 0,1 mA, 0,3 mA o 0,5 mA, y un ancho de pulso de aproximadamente 0,5 ms, con una frecuencia de al menos aproximadamente 2 Hz, al menos aproximadamente 2,5 Hz. En ciertas modalidades, la señal tiene una frecuencia de aproximadamente 2 Hz a aproximadamente 5 Hz, opcionalmente de aproximadamente 2 Hz a aproximadamente 2,5 Hz. En ciertas modalidades de este tipo, la señal tiene una frecuencia de aproximadamente 2 Hz, aproximadamente 2,5 Hz o aproximadamente 5 Hz.

En aquellas modalidades en las que la señal aplicada es una señal eléctrica y el transductor configurado para aplicar la señal eléctrica es un electrodo, el electrodo puede ser un electrodo de manguito o de alambre. En ciertas modalidades, el electrodo es bipolar o tripolar.

Se apreciará que en aquellas modalidades en las que se aplica más de una señal (por ejemplo, a diferentes nervios por un dispositivo 100 o por múltiples dispositivos 100 cada uno aplicando una señal), cada señal se selecciona independientemente de las modalidades de señal descritas anteriormente. En ciertas modalidades, cada señal aplicada es la misma que todas las demás señales aplicadas.

En un tercer aspecto, la descripción proporciona un método para tratar la apnea del sueño en un paciente, por ejemplo OSA y/o CSA, comprendiendo el método aplicar una señal a un nervio renal de dicho paciente para aumentar la actividad neural en dicho nervio en el paciente.

En ciertas modalidades, la señal se aplica mediante un aparato de neuromodulación que comprende uno o más transductores configurados para aplicar la señal. En ciertas modalidades preferidas, el aparato de neuromodulación se implanta al menos parcialmente en el paciente. En ciertas modalidades preferidas, el dispositivo de neuromodulación se implanta por completo en el paciente.

En ciertas modalidades, el tratamiento de la apnea del sueño es el tratamiento de CSA y/o el tratamiento de OSA. En determinadas modalidades, el tratamiento se caracteriza porque el sujeto presenta episodios de apnea del sueño menos frecuentes y/o menos graves que antes del tratamiento. En determinadas modalidades, el tratamiento puede caracterizarse por una mejora al menos parcial de un episodio de apnea en curso, preferentemente una mejora completa de un episodio de apnea en curso.

En ciertas modalidades, el tratamiento de la apnea del sueño se indica por una mejora en un parámetro fisiológico medible, por ejemplo uno o más parámetros fisiológicos seleccionados entre: el tono simpático, la duración de los episodios de apnea, la frecuencia de los episodios de apnea, la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, el volumen tidal, la resistencia de las vías respiratorias superiores, el nivel de oxígeno en sangre, el nivel de CO² en sangre, el gradiente alveolar-arterial (gradiente A-a), el índice de trastorno respiratorio (DBI) y la actividad muscular diafragmática. Los expertos apreciarán métodos adecuados para determinar el valor de cualquier parámetro dado.

Se apreciará que el tratamiento de la apnea del sueño, por ejemplo OSA o CSA, puede incluir la mejora en una o más o todas las características anteriores. Es decir, el tratamiento de la apnea del sueño de acuerdo con el método puede caracterizarse por la reducción de la resistencia de las vías respiratorias superiores y por la menor frecuencia de los episodios de apnea, siendo cualquier episodio también menos grave que antes del tratamiento.

En ciertas modalidades, el tratamiento de la condición se indica por una mejora en el perfil de actividad neural en el nervio al que se aplica la señal. Es decir, el tratamiento de la afección se indica por la actividad neural en el nervio que se aproxima a la actividad neural en un individuo sano, es decir, el patrón de potenciales de acción en el nervio más parecido al exhibido por un individuo sano que antes de la intervención.

La aplicación de la señal por un aparato de acuerdo con la invención provoca un aumento de la actividad neural en el nervio o nervios a los que se aplica la señal. Es decir, la aplicación de la señal hace que la actividad neuronal en al menos una parte del nervio aumente en comparación con la actividad neuronal de referencia en esa parte del nervio.

En ciertas modalidades, la señal aumenta la actividad neuronal en las fibras aferentes del nervio (por ejemplo, las fibras C aferentes). Es decir, en tales modalidades, la aplicación de la señal al nervio da como resultado un aumento de la actividad neural en al menos las fibras aferentes del nervio, por ejemplo, en las fibras C aferentes. En determinadas modalidades, la señal aumenta la actividad neural en todo el nervio.

En determinadas modalidades, la señal aumenta selectivamente la actividad neural en las fibras aferentes del nervio. Es decir, la señal aumenta preferentemente la actividad en las fibras aferentes del nervio renal en comparación con el nivel de actividad inducido en otras fibras. En ciertas modalidades, la señal aumenta la actividad neural solo en las fibras aferentes del nervio renal.

En determinadas modalidades, la señal aumenta selectivamente la actividad neural en las fibras C aferentes del nervio. Es decir, la señal aumenta preferentemente la actividad en las fibras C aferentes del nervio renal en comparación con el nivel de actividad inducido en otras fibras. En ciertas modalidades, la señal aumenta la actividad neural solo en las fibras C aferentes del nervio renal.

La estimulación selectiva de un subconjunto de fibras puede lograrse, por ejemplo, mediante el uso de formas de pulso o de onda particulares. Por ejemplo, una forma de onda escalonada que incluye una etapa de despolarización subumbral estimula selectivamente las fibras de pequeño diámetro (por ejemplo, las fibras C) (Vuckovic y otros 9a Conferencia Anual de la Sociedad Internacional de FES septiembre de 2004, que se incorpora en la presente descripción por referencia). Por medio de ejemplo adicional, las formas de onda de diente de sierra (ya sea con pendiente exponencialmente positiva o con pendiente exponencialmente negativa) pueden estimular selectivamente subconjuntos de fibras. En particular, las formas de onda de pendiente exponencialmente positiva estimulan selectivamente las fibras de pequeño diámetro (por ejemplo, las fibras C) (Vuckovic y otros, ibid), y las formas de onda de pendiente exponencialmente negativa estimulan selectivamente las fibras no mielinizadas (es decir, las fibras C) (Accornero y otros, J. Physiol. (1977), 273, pp. 539-560, incorporada en la presente descripción por referencia).

La actividad neural también puede modularse como resultado de la aplicación de la señal de manera que se produzca una alteración en el patrón de los potenciales de acción en el nervio al que se aplica la señal. En ciertas modalidades de este tipo, la actividad neural se modula de manera que el patrón resultante de potenciales de acción en el nervio se parece al patrón de potenciales de acción en el nervio observado en un sujeto sano.

En ciertas modalidades, la señal se aplica de forma intermitente. En algunas de estas modalidades, la señal se aplica durante un primer período de tiempo, luego se detiene durante un segundo período de tiempo, luego se vuelve a aplicar durante un tercer período de tiempo, luego se detiene durante un cuarto período de tiempo. En dicha modalidad, los periodos primero, segundo, tercero y cuarto transcurren de forma secuencial y consecutiva. La serie de períodos primero, segundo, tercero y cuarto equivale a un ciclo de aplicación. En algunas de estas modalidades, los ciclos de aplicación múltiples pueden ejecutarse consecutivamente de manera que la señal se aplique en fases, entre las cuales no se aplica ninguna señal.

En tales modalidades, la duración de los períodos de tiempo primero, segundo, tercero y cuarto se selecciona independientemente. Es decir, la duración de cada período de tiempo puede ser igual o diferente a cualquiera de los otros períodos de tiempo. En ciertas modalidades de este tipo, la duración de cada uno de los periodos de tiempo primero, segundo, tercero y cuarto se selecciona independientemente entre cualquier momento de aproximadamente 5 segundos (5 s) hasta alrededor de 24 horas (24 h), alrededor de 30 s hasta alrededor de 12 h, alrededor de 1 min a aproximadamente 12 h, aproximadamente 5 min a aproximadamente 8 h, aproximadamente 5 min a aproximadamente 6 h, aproximadamente 10 min a aproximadamente 6 h, aproximadamente 10 min a aproximadamente 4 h, aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h, aproximadamente 1 h a unas 4 h. En ciertas modalidades, la duración de cada uno de los períodos de tiempo primero, segundo, tercero y cuarto se selecciona independientemente de 5 s, 10 s, 15 s, 30 s, 45 s, 60 s, 2 min, 5 min, 6 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h, 24 h.

En ciertas modalidades, la señal se aplica durante al menos aproximadamente 10 s, por ejemplo, al menos aproximadamente 15, 20, 25 o 30 s. En determinadas modalidades, la señal se aplica durante al menos aproximadamente 30 s con un período de descanso de al menos aproximadamente 30 s. En determinadas modalidades, la señal se aplica durante al menos aproximadamente 45 s con un período de descanso de al menos aproximadamente 15 s. En determinadas modalidades, la señal se aplica durante al menos aproximadamente 5 min con un período de descanso de al menos aproximadamente 5 min. En determinadas modalidades, el período de descanso entre señales es de al menos aproximadamente 15 minutos.

En ciertas modalidades en donde la señal se aplica de manera intermitente, la señal se aplica durante una cantidad específica de tiempo por día. En ciertas modalidades de este tipo, la señal se aplica durante aproximadamente 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h por día. En ciertas modalidades de este tipo, la señal se aplica continuamente durante la cantidad de tiempo especificada. En algunas modalidades alternativas, la señal puede aplicarse de forma discontinua a lo largo del día, siempre que el tiempo total de aplicación alcance la duración especificada.

En ciertas modalidades en donde el controlador hace que la señal se aplique de manera intermitente, la señal se aplica solo cuando el sujeto se encuentra en un estado fisiológico específico. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la señal puede aplicarse solo cuando el sujeto está dormido y/o solo cuando el sujeto está experimentando un episodio de apnea.

En algunas de estas modalidades, el aparato comprende además un elemento de comunicación, o de entrada, a través del cual el estado del paciente (por ejemplo, que va a dormir) puede indicarse por el paciente o por un médico. En modalidades alternativas, dado que el aparato comprende además un detector configurado para detectar el estado del paciente, en donde la señal se aplica solo cuando el detector detecta que el paciente se encuentra en el estado específico.

En ciertas modalidades, los uno o más parámetros fisiológicos detectados se seleccionan entre: el tono simpático, la duración de los episodios de apnea, la frecuencia de los episodios de apnea, la presión arterial, la frecuencia respiratoria, el volumen tidal, la resistencia de las vías respiratorias superiores, el nivel de oxígeno en sangre, el nivel de CO² en sangre, el gradiente alveolar-arterial (gradiente A-a), el índice de trastorno respiratorio (DBI) y la actividad muscular diafragmática.

En determinadas modalidades, el uno o más parámetros fisiológicos detectados comprenden un potencial de acción o patrón de potenciales de acción en un nervio del paciente, en donde el potencial de acción o patrón de potenciales de acción se asocia con la apnea del sueño. En ciertas modalidades de este tipo, el nervio es un nervio renal.

Se apreciará que dos o más de los parámetros fisiológicos indicados pueden detectarse en paralelo o consecutivamente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el controlador se acopla a un detector o detectores configurados para detectar el patrón de potenciales de acción en un nervio y también para detectar el nivel de oxígeno en sangre.

En ciertas modalidades, el detector detecta que el paciente o sujeto está experimentando un episodio de apnea caracterizado por uno o más parámetros fisiológicos que se encuentran en el valor umbral de cada parámetro o lo superan. Luego, el detector se comunica con el controlador, lo que hace que la señal se aplique según lo configurado para hacerlo.

En ciertas modalidades, la señal se aplica permanentemente. Es decir, una vez iniciada, la señal se aplica continuamente al nervio o a los nervios. Se apreciará que en modalidades en donde la señal es una serie de pulsos, los espacios entre pulsos no significan que la señal no se aplique continuamente.

En determinadas modalidades de los métodos, el aumento de la actividad neuronal provocado por la aplicación de la señal es temporal. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neural en el nervio o los nervios vuelve sustancialmente hacia la actividad neural de referencia dentro de un plazo de aproximadamente 1-60 segundos, o dentro de un plazo de aproximadamente 1-60 minutos, por ejemplo dentro de un plazo de aproximadamente 5 minutos, o dentro de un plazo de aproximadamente 1-24 horas, opcionalmente de 1-12 horas, opcionalmente de 1-6 horas, opcionalmente de 1-4 horas, opcionalmente de 1-2 horas. En ciertas modalidades de este tipo, la actividad neural vuelve de forma sustancialmente completa a la actividad neural de referencia. Es decir, la actividad neural que sigue al cese de la señal es sustancialmente la misma que la actividad neural anterior a la aplicación de la señal, es decir, anterior a la modulación. En determinadas modalidades alternativas, la actividad neural vuelve a una actividad neural de referencia que puede ser diferente de la actividad neural previa a la estimulación.

Como se ha demostrado en la presente descripción, el nervio renal puede estimularse de manera que los efectos fisiológicos de la estimulación sean temporales. Es decir, el cambio en uno o más parámetros fisiológicos como la frecuencia respiratoria, la contracción diafragmática, el volumen tidal y la presión sanguínea inducido por la estimulación del nervio renal se exhibe sólo durante y poco después de la estimulación. En dichas modalidades, tras el cese de la estimulación, uno o más parámetros fisiológicos cambian a un nivel diferente al nivel exhibido durante la estimulación. En ciertas modalidades preferidas, uno o más parámetros fisiológicos vuelven a los niveles de referencia (es decir, previos a la estimulación) tras el cese de la estimulación. Esto puede ser ventajoso, por ejemplo, cuando se tratan condiciones con síntomas transitorios o intermitentes. Por ejemplo, la aplicación de la estimulación durante un episodio de apnea aguda puede tratar la afección sin que los efectos de la estimulación afecten la respiración normal. Por lo tanto, en determinadas modalidades, el efecto sobre un parámetro fisiológico de la estimulación del nervio renal es temporal. En ciertas modalidades de este tipo, el parámetro fisiológico vuelve al nivel de línea de base dentro de los 10 minutos, opcionalmente dentro de los 5 minutos del cese de la señal, opcionalmente dentro de los 2 minutos, opcionalmente dentro de aproximadamente 60 s del cese de la señal.

En determinadas modalidades alternativas, el aumento de la actividad neuronal provocado por la aplicación de la señal es sustancialmente persistente. Es decir, al cesar la señal, la actividad neuronal en el nervio o los nervios sigue siendo sustancialmente la misma que cuando se aplicaba la señal, es decir, la actividad neuronal durante y después de la estimulación es sustancialmente la misma.

En determinadas modalidades, el aumento de la actividad neuronal provocado por la aplicación de la señal es parcialmente correctivo, preferentemente sustancialmente correctivo. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neuronal en el nervio se asemeja más al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano que antes de la modulación, preferentemente se asemeja por completo sustancialmente al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano. En dichas modalidades, tras el cese de la señal, el patrón de los potenciales de acción en el nervio o nervios se parece al patrón de los potenciales de acción observados en un sujeto sano. Se supone que tal efecto correctivo es el resultado de un lazo de retroalimentación positiva.

En ciertas modalidades de este tipo, una vez que se aplica por primera vez, la señal se puede aplicar de forma intermitente o permanente, como se describe en las modalidades anteriores.

Como sabe el experto en la materia, los mamíferos tienen un nervio renal derecho e izquierdo. Por lo tanto, en ciertas modalidades, la señal se aplica bilateralmente. Es decir, en tales modalidades, la señal se aplica a un nervio renal tanto en el lado izquierdo como en el derecho del paciente de manera que la actividad neural se estimula en los nervios a los que se aplica la señal, es decir, la modulación es bilateral. En tales modalidades, la señal aplicada a cada nervio y, por lo tanto, la extensión de la estimulación se selecciona independientemente de la aplicada al otro nervio o nervios. En ciertas modalidades, la señal aplicada al nervio derecho es la misma que la señal aplicada al nervio izquierdo. En ciertas modalidades alternativas, la señal aplicada al nervio derecho es diferente a la señal aplicada al nervio izquierdo.

En ciertas modalidades alternativas, la señal se aplica unilateralmente, es decir, solo al nervio derecho o solo al nervio izquierdo.

En determinadas modalidades en donde la modulación es bilateral, cada señal se aplica mediante un dispositivo de neuromodulación que comprende uno o más transductores para aplicar la señal. En ciertas modalidades de este tipo, todas las señales son aplicadas por el mismo dispositivo de neuromodulación, dicho dispositivo tiene al menos dos transductores, uno para aplicar la señal al nervio izquierdo y otro para aplicar la señal al nervio derecho. En ciertas modalidades alternativas, cada señal es aplicada por un dispositivo de neuromodulación separado.

En aquellas modalidades en las que la señal se aplica bilateralmente, las modalidades descritas en la presente descripción se aplican por igual e independientemente a la señal aplicada al nervio izquierdo y al nervio derecho, a menos que se indique de cualquier otra manera.

En determinadas modalidades de los métodos de acuerdo con la invención, la señal aplicada es una señal eléctrica, una señal electromagnética (opcionalmente una señal óptica), una señal mecánica (opcionalmente ultrasónica), una señal térmica, una señal magnética o cualquier otro tipo de señal.

En ciertas modalidades en las que la señal es aplicada por un dispositivo de neuromodulación que comprende al menos un transductor, el transductor puede estar compuesto por uno o más electrodos, una o más fuentes de fotones, uno o más transductores de ultrasonido, una más fuentes de calor o uno o más otros tipos de transductor dispuestos para poner la señal en efecto.

En ciertas modalidades, la señal aplicada es una señal eléctrica, por ejemplo, una tensión o una corriente. En aquellas modalidades en las que la señal es una señal eléctrica aplicada por un dispositivo de neuromodulación que comprende un transductor, el transductor es un electrodo configurado para aplicar la señal.

En determinadas modalidades, la señal eléctrica aplicada comprende una forma de onda de corriente continua (DC), tal como una forma de onda de corriente continua con equilibrio de carga, o una forma de onda de corriente alterna (AC), o una forma de onda tanto de DC como de AC.

En determinadas modalidades, la forma de onda de DC o la forma de onda de AC puede ser una forma de onda cuadrada, sinusoidal, triangular o compleja. La forma de onda de DC puede ser alternativamente una forma de onda de amplitud constante. En ciertas modalidades, la señal eléctrica es una forma de onda cuadrada de DC, opcionalmente de tensión variable.

El experto apreciará que la corriente/tensión de una señal eléctrica aplicada necesaria para lograr la estimulación de tensión/corriente prevista (respectivamente) dependerá de la colocación del electrodo y de las características electrofisiológicas asociadas (por ejemplo, la impedancia). Está dentro de la capacidad de la persona experta determinar la corriente/tensión apropiado para lograr la estimulación deseada en un sujeto dado. Por ejemplo, el experto en la materia conoce métodos adecuados para monitorizar el perfil de actividad neuronal inducido por estimulación neuronal o nerviosa.

En ciertas modalidades, la señal eléctrica tiene una frecuencia de aproximadamente 0,5-50 Hz, opcionalmente de aproximadamente 0,5-25 Hz, opcionalmente de aproximadamente 1-10 Hz, opcionalmente de aproximadamente 1-5 Hz. En ciertas modalidades, la señal eléctrica tiene una frecuencia de alrededor de 2-25 Hz, alrededor de 2-10 Hz, alrededor de 2-5 Hz o alrededor de 2-2,5 Hz. En ciertas modalidades preferidas, la señal eléctrica tiene una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 10 Hz, con mayor preferencia de aproximadamente 2 Hz a aproximadamente 5Hz. En ciertas modalidades preferidas, la señal eléctrica tiene una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 5 Hz a aproximadamente 10 Hz.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una frecuencia de al menos alrededor de 2 Hz, opcionalmente al menos alrededor de 2,5 Hz. En ciertas modalidades, la señal tiene una frecuencia de al menos aproximadamente 5 Hz.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una frecuencia de alrededor de 2 Hz, alrededor de 2,5 Hz o alrededor de 5 Hz.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una tensión de aproximadamente 1-20 V. En ciertas modalidades preferidas, la señal tiene una tensión de aproximadamente 5-15 V, opcionalmente de aproximadamente 10-15 V. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene un tensión de al menos unos 14 V. En ciertas modalidades preferidas la tensión es de unos 14 V.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,01-2 mA, opcionalmente de aproximadamente 0,05-1 mA, opcionalmente de aproximadamente 0,075-0,5 mA, opcionalmente de 0,1-0,5 mA. En ciertas modalidades, la señal tiene una corriente en el intervalo de aproximadamente 0,08-0,15 mA.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de al menos aproximadamente 0,01 mA, al menos aproximadamente 0,02 mA, al menos aproximadamente 0,03 mA, al menos aproximadamente 0,04 mA, al menos aproximadamente 0,05 mA, al menos aproximadamente 0,06 mA, al menos aproximadamente 0,07 mA, al menos aproximadamente 0,08 mA, al menos aproximadamente 0,09 mA, al menos aproximadamente 0,1 mA. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de al menos aproximadamente 0,3 mA, opcionalmente al menos aproximadamente 0,5 mA.

En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,1 mA. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,3 mA. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene una corriente de aproximadamente 0,5 mA.

En ciertas modalidades la señal es una señal eléctrica que tiene un ancho de pulso de aproximadamente 0,1-5 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,1-2 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,2-1 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,5 ms. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica y la señal tiene una duración de pulso menor o igual a aproximadamente 1 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,9 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,8 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,7 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,6 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,5 ms. En ciertas modalidades, la señal es una señal eléctrica que tiene un ancho de pulso de aproximadamente 0,5 ms.

En ciertas modalidades preferidas, la señal comprende una forma de onda de DC, opcionalmente una forma de onda cuadrada, de aproximadamente 0,1 mA, 0,3 mA o 0,5 mA, y un ancho de pulso de aproximadamente 0,5 ms, con una frecuencia de al menos aproximadamente 2 Hz, al menos aproximadamente 2,5 Hz. En ciertas modalidades, la señal tiene una frecuencia de aproximadamente 2 Hz a aproximadamente 5 Hz, opcionalmente de aproximadamente 2 Hz a aproximadamente 2,5 Hz. En ciertas modalidades de este tipo, la señal tiene una frecuencia de aproximadamente 2 Hz, aproximadamente 2,5 Hz o aproximadamente 5 Hz.

En aquellas modalidades en las que la señal eléctrica se aplica mediante un dispositivo de neuromodulación que comprende un electrodo, el electrodo puede ser un electrodo de manguito o de alambre. En ciertas modalidades, el electrodo es bipolar o tripolar.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona una forma de onda eléctrica neuromoduladora para usar en el tratamiento de la apnea del sueño en un paciente, en el que la forma de onda es una forma de onda de corriente alterna (AC) o de corriente continua (DC) que tiene una frecuencia de aproximadamente 0,5-50 Hz, opcionalmente 0,5-25 Hz, opcionalmente 1-10 Hz, opcionalmente 1-5 Hz, opcionalmente 2-2,5 Hz, de manera que, cuando se aplica al nervio renal, la forma de onda estimula la señalización neural en el nervio. En ciertas modalidades, la forma de onda, cuando se aplica al nervio, alivia o previene la apnea del sueño.

En un quinto aspecto, la invención proporciona el uso de un dispositivo de neuromodulación como se describió en la presente descripción para tratar la apnea del sueño en un paciente mediante la estimulación de la actividad neural en un nervio renal del paciente.

En un sexto aspecto, la invención proporciona un sistema de neuromodulación, comprendiendo el sistema una pluralidad de dispositivos de acuerdo con el primer aspecto. En tal sistema, cada dispositivo puede estar dispuesto para comunicarse con al menos otro dispositivo, opcionalmente con todos los dispositivos del sistema. En ciertas modalidades, el sistema se dispone de manera que, en uso, los dispositivos se colocan para estimular bilateralmente la actividad neural en las fibras aferentes de los nervios renales de un paciente.

En tales modalidades, el sistema puede comprender además componentes adicionales dispuestos para comunicarse con los dispositivos del sistema, por ejemplo, un procesador, una instalación de entrada de datos y/o un módulo de visualización de datos. En ciertas modalidades de este tipo, el sistema comprende además un procesador. En ciertas modalidades de este tipo, el procesador se incluye dentro de un dispositivo móvil (por ejemplo, un teléfono inteligente) o una computadora.

En una modalidad preferida de todos los aspectos de la invención, el sujeto o paciente es un mamífero, con mayor preferencia un humano.

En una modalidad preferida de todos los aspectos de la invención, la señal o señales se aplican sustancialmente y de forma exclusiva a los nervios especificados, y no a otros nervios.

La descripción detallada anterior se ha proporcionado por medio de explicación e ilustración, y no pretende limitar el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Muchas variaciones en las modalidades preferidas ilustradas en la presente descripción serán evidentes para un experto en la técnica, y permanecen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Ejemplos

Los presentes inventores identificaron que el nervio renal podría representar un eje efectivo a través del cual tratar la apnea del sueño. Esta hipótesis se investigó y demostró como se establece en los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 - La pérdida de la entrada aferente renal provoca un marcado trastorno respiratorio

Métodos

Todos los estudios usaron ratas Sprague-Dawley macho adultas de 12-14 semanas de edad. La sección bilateral del nervio renal se realizó según Foss y otros, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 308: R112-R122, 2015 (incorporado en la presente descripción por referencia). Se realizó ganglionectomía bilateral de la raíz dorsal (Izquierda T10-L1, Derecha T9-T13) según Lappe y otros, Am J Physiol. 249: R634-R637, 1985 (incorporado en la presente descripción por referencia). La aplicación bilateral de vehículo o capsaicina a los nervios renales se realizó según Foss y otros, 2015. Una pieza de gasa empapada en una solución de capsaicina (33 mm en etanol al 5 %, Tween 80 al 5 % y solución salina al 90 %) se envolvió alrededor de la arteria y la vena renal durante 15 min. Se colocó un trozo de parafilm debajo de la arteria y la vena renales antes de la colocación de la pieza de gasa empapada en capsaicina para evitar la exposición no renal a la capsaicina. Después de 15 min de exposición a la capsaicina, se retiraron la gasa y el parafilm, se secó el área y se repitió el procedimiento en el lado contralateral. A todas las ratas usadas en los estudios anteriores se les permitió 7 días recuperarse de las cirugías antes de usarse.

Resultados

Como se ve en la Figura 3, los aumentos en el índice de trastorno respiratorio (DBI, también denominado respiración interrumpida (DR)) durante los ciclos de luz y oscuridad son el resultado de (1) la transección bilateral del nervio renal (RLNX), (2) la extirpación bilateral del DRG que contiene cuerpos celulares aferentes renales (DRGX), o (3) la aplicación bilateral de capsaicina a los nervios renales para destruir las fibras aferentes C no mielinizadas de pequeño diámetro (CAPX). La DBI se determinó mediante la identificación de apneas, suspiros tipo 1 y tipo 2 que se muestran en los trazos de respiración de cada animal.

Los aumentos en DBI se debieron a la prevalencia de apneas. Específicamente, el aumento en el número y la duración de las apneas representaron (1) 86 ± 9 % de DBI mejorada en ratas RLNX, (2) 91 ± 9 % de DBI mejorada en ratas DRGX y (3) 72 ± 9 % de DBI mejorada en ratas CAPX.

Ejemplo 2 - la estimulación del nervio aferente renal disminuye los trastornos respiratorios

Ejemplo 2a

Dado que la transección de los nervios renales provocó un aumento del índice de trastornos respiratorios (DBI) (véase el Ejemplo 1), se planteó la hipótesis de que la estimulación eléctrica de los aferentes renales podría tener la capacidad de disminuir la expresión y la frecuencia de los trastornos respiratorios, incluidas las apneas, en ratas que se mueven libremente.

Métodos

Todos los estudios usaron ratas Sprague-Dawley macho adultas de 12-14 semanas de edad. Se aisló el nervio renal principal del riñón izquierdo y se colocó en un electrodo bipolar de platino con manguito para la estimulación eléctrica posterior en el estado de movimiento libre (Lewis y otros, Hipertensión 13: 759-765, 1989, incorporado en la presente descripción como referencia). En algunas ratas, se extirpó quirúrgicamente el DRG izquierdo ipsilateral (T1O-L1).

Todas las ratas usadas tuvieron 3 días para recuperarse de las cirugías antes de ser usadas en los experimentos. El día del estudio, los nervios se estimularon a 2 Hz (14 V, 0,5 ms) durante 30 segundos por estímulo, seguidos de 30 segundos de descanso de forma continuada desde las 4:00 pm (1600 h) hasta las 8:00 am (0800 h).

Resultados

Como se observa en la Figura 4 (panel superior izquierdo), la estimulación eléctrica del nervio renal izquierdo (L-RNS) (2 Hz, 14 V, 0,5 ms durante 30 s/estímulo seguido de 30 s de descanso de forma continua a lo largo del ciclo) no afectó a la frecuencia de la respiración en ratas que se movían libremente durante los ciclos de luz u oscuridad (panel superior izquierdo). Por el contrario, L-RNS provocó una reducción pronunciada en DBI (panel inferior izquierdo de la Figura 4). La mayor parte del aumento del DBI inducido por el ciclo circadiano en ratas operadas de forma simulada se debió a una mayor incidencia y duración de las apneas, cuya incidencia disminuyó en (73 ± 8 %, P ± 0,05) en las ratas que recibieron L-RNS.

Como se observa en los paneles de la derecha de la Figura 4, la L-RNS no afectó a la frecuencia de la respiración ni al grado de trastorno respiratorio en las ratas en las que se eliminó el DRG ipsilateral que aloja la gran mayoría de los cuerpos celulares aferentes renales.

Ejemplo 2b

Con base en los hallazgos anteriores, buscamos más evidencia de que la estimulación eléctrica de los aferentes renales puede disminuir los trastornos respiratorios. Nuestra hipótesis es que la estimulación eléctrica de los aferentes renales disminuiría el aumento del índice de trastorno respiratorio (DBI) que se produce en ratas que se mueven libremente al volver al aire ambiente después de un episodio hipóxico-hipercápnico (May y otros, Open J Mol Integ Physiol. 3:134-145, 2013, incorporado en la presente descripción por referencia).

Métodos

Todos los estudios usaron ratas Sprague-Dawley macho adultas de 12-14 semanas de edad. Los principales nervios renales de los riñones izquierdo y derecho se aislaron y se colocaron en electrodos bipolares de platino con manguito para la posterior estimulación eléctrica en ratas que se movían libremente [Lewis y otros, 1989]. A todas las ratas se les permitió recuperarse durante 3 días. Las ratas fueron colocadas en cámaras de pletismografía de cuerpo entero para monitorizar la ventilación y el índice de trastorno respiratorio (DBI) [May y otros, 2013; Getsy y otros, Respir Physiol Neurobiol. 204:147-59, 2014, incorporado en la presente descripción por referencia]. Las ratas fueron expuestas aun desafío hipóxico-hipercápnico [las ratas volvieron a respirar su propio aire; May y otros, 2013] y luego, inmediatamente después de regresar al aire ambiente, se estimularon ambos nervios renales durante 5 min (2,5 Hz, 0,1 mA, 0,5 ms).

Resultados

Como se ve en la Figura 5, el desafío hipóxico-hipercápnico provocó un aumento gradual en la frecuencia de la respiración, mientras que el regreso al aire ambiente provocó un período de excitación ventilatoria conocido como potenciación a corto plazo (STP). Como también se observa en la Figura 5, la aparición de trastornos respiratorios (respiraciones DR), definida por el número de apneas, suspiros y olfateo [véase Strohl y otros, Compr Physiol. 2:1853-1872, 2012, incorporada en la presente descripción como referencia] disminuyó durante el desafío hipóxicohipercápnico mientras que el trastorno respiratorio aumentó notablemente al regresar al aire ambiente. El hallazgo principal fue que, mientras que la taquipnea al regresar al aire ambiente no se vio afectada por 5 minutos de estimulación eléctrica de 2,5 Hz de ambos nervios renales inmediatamente después del regreso al aire ambiente, esta estimulación afectó notablemente la magnitud del trastorno respiratorio. El efecto fue más evidente durante el período de estimulación y durante aproximadamente 5 minutos después del cese de la estimulación.

Ejemplo 3 - la infusión de capsaicina en la arteria intrarrenal reduce en gran medida los trastornos respiratorios

Dado que la pérdida de fibras C renales de pequeño diámetro provocó un aumento del índice de trastornos respiratorios (DBI, véase el Ejemplo 1), planteamos la hipótesis de que la activación de estos aferentes mediante la infusión de capsaicina en la arteria renal podría disminuir la expresión de trastornos respiratorios, incluidas las apneas, en ratas que se mueven libremente.

Métodos

Todos los estudios usaron ratas Sprague-Dawley macho adultas de 12-14 semanas de edad. Se implantó un catéter PE-10 estirado en la punta en la arteria suprarrenal izquierda para permitir la infusión continua de vehículo (Tween 80 al 1 %, etanol al 1 % y solución salina al 98 %; a 1 pL/min) o capsaicina (1 pg/kg/min) según Smits y Brody, Am J Physiol. 247: R1003-R1008,1984, incorporada en la presente descripción por referencia. En algunas ratas, se extirpó quirúrgicamente el DRG izquierdo ipsilateral (T10-L1). Todas las ratas tuvieron 3 días para recuperarse antes de usarse. El día del estudio, se administraron infusiones de vehículo o capsaicina cada minuto alterno continuamente desde las 4 pm (1600 h) hasta las 8 am (0800 h).

Resultados

Como se puede ver en la Figura 6, la infusión de capsaicina en la arteria intrarrenal provocó un aumento menor en la frecuencia de la respiración (alrededor de 8 respiraciones/min) durante los ciclos de luz u oscuridad de las ratas que se movían libremente (panel superior izquierdo). Esta respuesta estuvo ausente en ratas en las que se eliminó el d Rg ipsilateral que aloja la mayoría de los cuerpos celulares aferentes renales (panel superior derecho). Por el contrario, la infusión de capsaicina provocó una reducción pronunciada en el índice de trastorno respiratorio (DBI) (panel inferior izquierdo). La mayor parte del aumento inducido por el ciclo circadiano en el DBI en las ratas operadas de forma simulada se debió a una mayor incidencia y duración de las apneas, cuya incidencia disminuyó en (82 ± 8 %, P < 0,05) en las ratas que recibieron capsaicina.

Como se ve en el panel inferior derecho de la Figura 6, la infusión de capsaicina no afectó a DBI en ratas en las que se eliminó el DRG ipsilateral.

Ejemplo 4 - La estimulación del nervio renal disminuye la resistencia de las vías respiratorias en ratas Zucker-fat

La capacidad de los aferentes renales para abrir las vías respiratorias sería un beneficio evidente para los pacientes con apnea del sueño, especialmente apnea obstructiva del sueño [Dempsey y otros, Physiol Rev. 90: 47-112, 2010, incorporado en la presente descripción por referencia]. Basado en hallazgos electrofisiológicos [Felder, Am J Physiol.

250: R580-R588,1986, incorporada en la presente descripción por referencia], tenemos la hipótesis de que la entrada aferente renal reclutará los circuitos del tronco cerebral que finalmente conducen a la abertura de las vías respiratorias obstruidas.

Las ratas Zucker-fat son obesas y diabéticas tipo 2 y presentan hipertensión nocturna [Dempsey y otros, 2010; Fellmann y col., Pharmacol Ther. 137: 331-340, 2013; Wang y otros, Curr Diabetes Rev. 10:131-145, 2014, todos los cuales se incorporan en la presente descripción como referencia] y padecen dolor neuropático [Gao y Zheng, Exp Clin Endocrinol Diabetes 122:100-106, 2014, incorporado en la presente descripción por referencia]. Las ratas Zucker-fat son un modelo aceptado de apnea del sueño humano [Iwasaki y otros, Heart Rhythm 9:1409-1416, 2012, incorporado en la presente descripción como referencia] y los estudios realizados por los inventores proporcionan evidencia inequívoca de que las ratas Zucker-fat tienen características clave de apnea del sueño. En concreto, proporcionan pruebas directas de la aparición de episodios apneicos durante el sueño y pruebas considerables de otras manifestaciones de la apnea del sueño, como la hipercapnia diurna y las anomalías dependientes del ciclo de vigiliasueño en respuesta a los desafíos hipóxico-hipercápnicos.

Métodos

Todos los estudios usaron ratas adultas macho Zucker-Fat de 15-17 semanas de edad. Las ratas se prepararon para la estimulación eléctrica bilateral de ambos nervios renales y se les permitió recuperarse de la cirugía durante 4 días [Lewis y otros, 1989]. El día del estudio, las ratas se colocaron en cámaras de pletismografía de doble cámara con la cabeza hacia afuera para monitorear continuamente la resistencia de las vías respiratorias [Renninger, Curr Protoc Pharmacol. Capítulo 10: Unidad 10.11, 2006; Ewert y otros, J Pharmacol Toxicol Métodos 61: 219-229, 2010, incorporado en la presente descripción por referencia]. Las ratas fueron desafiadas con cuatro desafíos con gas hipóxico-hipercápnico (HH) (10 % O2, 5 % CO2, 15 % N2) durante 3 min separados por 15 min. Los estimuladores del nervio renal se activaron al comienzo de la exposición a H-H y continuaron durante 3 min después durante el pico de los aumentos de la resistencia de las vías respiratorias después de la H-H. Los parámetros de estimulación del nervio renal bilateral fueron 2,5 Hz (0,1 mA, 0,5 ms) durante 6 minutos - 45 segundos encendidos y 15 segundos apagados.

Resultados

Como se puede ver en la Figura 7, los desafíos de HH no afectaron la resistencia de las vías respiratorias (Sraw), mientras que Sraw aumentó notablemente al regresar al aire ambiente (paneles de la izquierda y la derecha). Además, la estimulación de los nervios renales disminuyó activamente Sraw durante y después de la exposición a los desafíos de HH (paneles centrales). Por lo tanto, este nuevo hallazgo sugiere que la entrada aferente renal controla la permeabilidad de las vías respiratorias en las ratas Zucker-grasas y que la estimulación del nervio renal puede aliviar la restricción de las vías respiratorias superiores.

Ejemplo 5 - La estimulación del nervio renal aumenta el impulso respiratorio en ratas Zucker-fat anestesiadas

Métodos

Ratas gordas Zucker macho (630-840 g, 4-6 meses de edad) fueron anestesiadas con una inyección intraperitoneal de 50 mg/kg de pentobarbital sódico y mantenidas con una infusión intravenosa de 10 mg/kg/h de pentobarbital sódico en la vena femoral derecha. La presión sanguínea arterial media y la frecuencia cardíaca se midieron a través de una cánula intravenosa en la arteria carótida derecha. Se colocaron cables en el diafragma para medir la EMG diafragmática y registrar los cambios máximos en la respiración. Se aplicó un algoritmo que calcula el número de picos por minuto en la actividad EMG diafragmática integrada para calcular la frecuencia respiratoria. Se colocó un electrodo bipolar alrededor del nervio renal izquierdo y se administró estimulación mediante el uso de un estimulador de hierba.

Resultados

El trazo representativo en la Figura 8 demuestra un aumento dependiente del estímulo en la EMG diafragmática, el flujo de aire, la frecuencia respiratoria y la frecuencia cardíaca, pero un estímulo provocó una disminución en la presión sanguínea arterial media. Como se ve en la Figura 9, la estimulación aferente renal (2,5 Hz, 0,5 ms, 0,5 mA, 30 segundos y 5 Hz, 0,5 ms, 0,5 mA, 30 segundos) aumentó tanto la frecuencia respiratoria (35 % ± 15 y 50 % ± ll para 2,5 Hz y 5 Hz, respectivamente) y la frecuencia y fuerza de la contracción diafragmática, medida por un aumento (26 % ± 10 y 37 % ± 27 para 2,5 Hz y 5 Hz, respectivamente) en el área bajo la curva de EMG diafragmática. El aumento de la EMG diafragmática y la frecuencia respiratoria resultó en un aumento del 40 % ± 30 y 69 % ± 16 para 2,5 Hz y 5 Hz, respectivamente, en el flujo de aire. La estimulación aferente renal provocó una disminución del 10 % ± 8 y del 24 % ± 4 para 2,5 Hz y 5 Hz, respectivamente, en la presión arterial media. También se observó un aumento simultáneo de la frecuencia cardíaca (5 % ± 3 y 6 % 4 para 2,5 Hz y 5 Hz, respectivamente) tras la estimulación aferente renal. Todos los parámetros medidos volvieron a estar dentro del 5 % de los niveles previos a la estimulación dentro de los 60 segundos del cese de la estimulación.

Conclusiones

Nuestros hallazgos muestran claramente que los aferentes renales, incluidos los aferentes de fibra C amielínica de pequeño diámetro, desempeñan un papel importante en la expresión de trastornos respiratorios en ratas que se mueven libremente.

El hallazgo de que la estimulación eléctrica de los aferentes renales disminuye los índices de trastorno respiratorio y, particularmente, la expresión de las apneas, sugiere que dicha estimulación nerviosa renal puede ser una estrategia terapéutica efectiva para el tratamiento de las irregularidades de la respiración, en particular la apnea del sueño.

Los hallazgos de que la eliminación del DRG que contiene los cuerpos celulares de los aferentes renales resulta en la pérdida de la reducción de los trastornos respiratorios provocados por la estimulación del nervio renal sugiere que la reducción de los trastornos respiratorios está mediada por las fibras aferentes renales. Además, la destrucción selectiva de las fibras aferentes renales C no mielinizadas de pequeño diámetro da lugar a una mayor expresión de trastornos respiratorios y, especialmente, de apneas, lo que sugiere que la influencia del nervio renal en el comportamiento respiratorio está mediada por las fibras C aferentes.

El hecho de que la estimulación aferente renal evocara un aumento de la EMG diafragmática demuestra la activación de un reflejo central en el que se activan regiones dentro del cerebro y/o de la médula espinal, lo que corrobora los estudios de trazado neuronal realizados por Wyss y Donovan (Wyss, J. M., y M. K. Donovan. Una proyección directa del riñón al tronco cerebral. Brain Res. 298:130-134, 1984).

La activación de los núcleos centrales impulsa un aumento en la actividad del nervio eferente frénico, lo que resulta en un aumento en la EMG diafragmática, mejorando así el impulso central para respirar. El aumento de la EMG diafragmática impulsa el aumento del flujo de aire o volumen tidal.

Las mejoras en el impulso central de la respiración serán útiles en el tratamiento de afecciones como la apnea central y/o la apnea obstructiva del sueño y otras afecciones en las que existe una alteración del impulso central de la respiración.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un aparato de neuromodulación para estimular la actividad neural en un nervio renal de un paciente, comprendiendo el aparato:

un transductor configurado para aplicar una señal a un nervio renal del paciente; y

un controlador acoplado al transductor, el controlador controlando la señal a aplicar por cada uno de los transductores, de manera que la señal aumenta la actividad neural en el nervio para producir una respuesta fisiológica en el paciente, en el que la respuesta fisiológica es una mejora en uno o más parámetros fisiológicos seleccionados entre: la duración de los episodios apneicos, la frecuencia de los episodios apneicos, el tono simpático, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, el volumen tidal, la resistencia de las vías respiratorias superiores, el nivel de oxígeno en sangre, el nivel de CO2 en sangre, el gradiente alveolar-arterial, el índice de trastorno respiratorio y la actividad muscular diafragmática,

en donde la señal es una señal eléctrica que comprende una forma de onda de corriente alterna (AC) y/o una forma de onda de DC equilibrada de carga, y el transductor configurado para aplicar la señal es un electrodo, en el que la señal tiene una frecuencia de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 Hz, y en el que la señal tiene una tensión de aproximadamente 1-20 V.

2. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la señal tiene una frecuencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 Hz, opcionalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 Hz, o en donde la señal tiene una frecuencia de al menos aproximadamente 2 Hz, opcionalmente de al menos 2,5 Hz, o en donde la señal tiene una frecuencia de aproximadamente 5 Hz, de aproximadamente 2,5 Hz o de aproximadamente 2 Hz.

3. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la señal tiene una tensión de aproximadamente 5­ 15 V, opcionalmente de aproximadamente 10-15 V.

4. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la señal tiene una tensión de 14 V.

5. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la señal tiene un ancho de pulso de aproximadamente 0,1-5 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,1-2 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,2-1 ms, opcionalmente de aproximadamente 0,25-0,75 ms.

6. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la señal tiene un ancho de pulso menor o igual a aproximadamente 1 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,9 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,8 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,7 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,6 ms, opcionalmente menor o igual a aproximadamente 0,5 ms.

7. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la señal tiene un ancho de pulso de aproximadamente 0,5 ms.

8. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el aparato comprende además un elemento detector para detectar uno o más parámetros fisiológicos en el paciente, en donde el controlador se acopla a dicho elemento detector, y hace que dicho uno o más transductores apliquen cada uno de ellos dicha señal cuando se detecta que el parámetro fisiológico alcanza o supera un valor umbral predefinido, opcionalmente en donde uno o más de los parámetros fisiológicos detectados se selecciona de entre: el tono simpático, la duración de los episodios de apnea, la frecuencia de los episodios de apnea, la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, el volumen tidal, la resistencia de las vías respiratorias superiores, el nivel de oxígeno en sangre, el nivel de CO2 en sangre, el gradiente alveolar-arterial, el índice de trastorno respiratorio y la actividad de los músculos del diafragma o en donde uno o más parámetros fisiológicos detectados comprenden un potencial de acción o un patrón de potenciales de acción en un nervio del paciente, en donde el potencial de acción o el patrón de potenciales de acción está asociado con la apnea del sueño, o en donde el potencial de acción está en un nervio renal del paciente.

9. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el aumento de la actividad neuronal como resultado de la aplicación de la señal por parte de uno o más transductores es sustancialmente persistente, o en donde el aumento de la actividad neuronal es temporal, o en donde el aumento de la actividad neuronal es correctivo.

10. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el aparato es adecuado para la implantación al menos parcial en el paciente, opcionalmente la implantación completa en el paciente.