ES2855799T3

ES2855799T3 - Dispositivo de neuromodulación

Info

Publication number: ES2855799T3
Application number: ES16756233T
Authority: ES
Inventors: Brendan Canning; Michael Carr; Marian Kollarik
Original assignee: Galvani Bioelectronics Ltd; Johns Hopkins University
Current assignee: Galvani Bioelectronics Ltd; Johns Hopkins University
Priority date: 2015-02-24
Filing date: 2016-02-24
Publication date: 2021-09-24
Anticipated expiration: 2036-02-24
Also published as: BR112017018068A2; RU2017129539A; JP2018508329A; WO2016138066A1; EP3261711A1; EP3261711A4; CN107847740A; US20200009384A1; CA2977517A1; AU2016222825A1; EP3808407A1; KR20180008397A; US20180043162A1; EP3261711B1; US10441787B2

Abstract

Un aparato adecuado para una implantación por lo menos parcial en un paciente, opcionalmente una implantación completa en el paciente, para inhibir la actividad neural de un nervio vago del paciente, el aparato comprendiendo: uno o más transductores, cada uno configurado para aplicar una señal eléctrica al nervio vago del paciente, en donde el uno o más transductores configurados para aplicar la señal es un electrodo; y un controlador acoplado al uno o más transductores, el controlador estando configurado para controlar la señal aplicada por cada uno de los uno o más transductores, de tal manera que la señal inhibe la actividad neural del nervio vago para reducir la respuesta del tono parasimpático en el paciente caracterizado porque la señal o señales eléctricas comprenden una o ambas de una forma de onda de corriente alterna (CA) que tiene una frecuencia de 5-25 kHz y una forma de onda de corriente continua (CC) con carga equilibrada.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de neuromodulación

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere a dispositivos médicos y más particularmente a dispositivos médicos que administran terapia de neuromodulación.

ANTECEDENTES

Los síntomas clave en el asma y la EPOC son la dificultad para respirar y la disnea provocada por la broncoconstricción, lo que lleva a un flujo restringido de aire hacia los pulmones. En condiciones como estas, el flujo de aire se limita a medida que el diámetro de los bronquios y los bronquiolos se reduce en tamaño debido a la contracción del músculo liso de las vías respiratorias (ASM) que rodea esas vías respiratorias. Se cree que la señalización neural parasimpática excesiva, lo más probable a través de los nervios colinérgicos y los receptores correspondientes del ASM, contribuye a dicha broncoconstricción patológica.

Los "broncodilatadores" de moléculas pequeñas invierten la contracción del músculo liso de las vías respiratorias ya sea actuando como agonistas de los receptores de neurotransmisores simpáticos (por ejemplo, catecolaminas como la nor-epinefrina y epinefrina) o actuando como antagonistas del neurotransmisor parasimpático acetilcolina. Por ejemplo, los agonistas de los beta adrenoreceptores (por ejemplo, salbutamol) actúan como broncodilatadores activando los beta 2 adrenoreceptores en el músculo liso de las vías respiratorias que, cuando se activan, provocan la relajación del músculo liso de las vías respiratorias. Los broncodilatadores antimuscarínicos (también conocidos como anticolinérgicos) actúan bloqueando los receptores muscarínicos en el músculo liso de las vías respiratorias que de otro modo provocarían broncoconstricción cuando se activara la señalización parasimpática mediada por acetilcolina.

La modificación del equilibrio entre la señalización broncodilatadora y brococonstrictiva ha formado la base para una serie de tratamientos de enfermedades caracterizadas por broncoconstricción, como el asma y la EPOC. A principios del siglo 20, se investigó la denervación, cortando los nervios que inervan el pulmón, como un enfoque terapéutico para estas enfermedades. Sin embargo, tales métodos eran toscos y, como el nervio vago controla numerosos órganos y funciones corporales además de los pulmones y la respiración, dio como resultado efectos secundarios significativos. Los intentos modernos para influir en el equilibrio de la señalización neural a través de procesos destructivos como la ablación parcial o total de los nervios pueden tener inconvenientes similares. Otro enfoque adicional ha sido estimular las ramas aferentes del nervio vago para señalizar la médula suprarrenal, provocando de este modo una liberación de catecolaminas que lleva a la broncodilatación (Hoffmann et al. Neuromodulation 2012; 15: 527-536). Sin embargo, un aumento sistémico de las catecolaminas circulantes probablemente tenga efectos secundarios asociados, como aumento de la frecuencia cardíaca y aumento de la presión arterial.

Serían deseables métodos adicionales para aliviar la broncoconstricción.

La US2014/371809 se refiere a sistemas y métodos para tratar un trastorno pulmonar. Un método particular incluye colocar un electrodo en el cuerpo de un paciente en una localización próxima a una rama de un nervio vago. La rama del nervio vago incluye por lo menos una de una rama bronquial del nervio vago y un plexo pulmonar. El método también incluye activar el electrodo de tal manera que se suministre energía desde el electrodo a la rama del nervio vago para bloquear la actividad neural intrínseca en la rama del nervio vago para tratar el trastorno pulmonar.

La US2010/228318 se refiere a métodos y dispositivos para tratar la constricción bronquial relacionada con el asma y la anafilaxia en donde el tratamiento incluye proporcionar un impulso eléctrico a una región seleccionada del nervio vago y/o los pulmones de un paciente que padece de constricción bronquial.

La US2013/238049 se refiere a dispositivos, sistemas y métodos para tratar una variedad de enfermedades y trastornos que están principalmente o por lo menos parcialmente impulsados por un desequilibrio en los neurotransmisores en el cerebro como asma, EPOC, depresión, ansiedad, epilepsia, fibromialgia y similares. Se refiere a una fuente de energía que comprende energía eléctrica y/o magnética que se transmite de manera no invasiva a, o muy cerca de, un nervio seleccionado para estimular, bloquear y/o modular temporalmente las señales en el nervio seleccionado de tal manera que las vías neurales se activen para liberar neurotransmisores inhibidores en el cerebro del paciente.

SUMARIO DE LA INVENCION

La invención está definida por la reivindicación independiente 1. La presente invención mejora estas intervenciones rudas, de larga duración o menos específicas para tratar la broncoconstricción como síntoma de asma y/o EPOC. La invención proporciona dispositivos que pueden prevenir o mejorar la broncoconstricción. Estos dispositivos pueden actuar receptivamente o bajo demanda, pueden conservar la estructura y función neuronal y se asociarán con efectos secundarios extrapulmonares mínimos. En particular, la invención proporciona dispositivos en los que se envía una señal al nervio vago o las ramas pulmonares de los nervios vagos. La señal modula la actividad neural en los nervios parasimpáticos que provocan normalmente la contracción bronquial. La señal es capaz de tratar la broncoconstricción cuando se aplica antes y/o durante la contracción del ASM. Por tanto, dicha señal puede prevenir y/o mejorar la broncoconstricción.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona un aparato para modular la actividad neural de los nervios vago o vagal (estos términos pueden usarse indistintamente) de un paciente, el aparato comprendiendo: uno o más transductores, cada uno configurado para aplicar una señal a un nervio vago del paciente; y un controlador acoplado a uno o más transductores, el controlador controlando la señal a ser aplicada por cada uno de los uno o más transductores, de tal manera que la señal modula la actividad neural del nervio para producir una respuesta fisiológica en el paciente.

La señal es una señal eléctrica. En ciertas de tales realizaciones, la señal comprende una corriente CA de frecuencia de kilohercios de 5-25 kHz, opcionalmente 10-25 kHz, opcionalmente 15-25 kHz, opcionalmente 20-25 kHz. En ciertas realizaciones, la señal inhibe por lo menos parcialmente la actividad neural en el nervio vago, opcionalmente inhibe completamente la actividad neural en el nervio. En ciertas realizaciones, el nervio es una rama pulmonar de un nervio vago, opcionalmente las fibras nerviosas eferentes de una rama pulmonar de un nervio vago.

En ciertas realizaciones, la respuesta fisiológica es una o más de: una reducción en el tono parasimpático, una disminución en el tono del músculo liso de las vías respiratorias, un aumento en la saturación de oxígeno en sangre, una disminución en la concentración de dióxido de carbono en sangre, una disminución en la frecuencia respiratoria, un aumento en la capacidad pulmonar total, un aumento en el volumen de espiración forzada, el potencial de acción o patrón de potenciales de acción en el nervio vago se asemeja más al mostrado por un individuo sano que antes de la aplicación de la señal.

En ciertas realizaciones, el aparato puede usarse para tratar la EPOC y/o el asma y la tos crónica, en particular la broncoconstricción asociada a la EPOC y asociada al asma.

En un segundo aspecto que no forma parte de la invención, se proporciona un método para tratar la EPOC y/o el asma y/o la tos crónica, en particular la broncoconstricción asociada a la EPOC y asociada al asma, que comprende implantar en el paciente un aparato de acuerdo con el primer aspecto; colocar por lo menos un transductor del aparato en contacto de señalización con un nervio vago del paciente; y activar el aparato. En ciertas realizaciones, se coloca un primer transductor en contacto de señalización con un primer nervio vago (por ejemplo, el nervio vago izquierdo) de dicho paciente, y un segundo transductor se coloca en contacto de señalización con el contralateral (por ejemplo, el nervio vago derecho) de dicho paciente. Alternativamente, el primer y el segundo transductores pueden colocarse en el mismo nervio vago o ipsilateral. En ciertas realizaciones, el nervio o nervios vagos con cada uno una rama (o ramas) pulmonar de un nervio vago, opcionalmente las fibras eferentes de una rama (o ramas) pulmonar de un nervio vago.

En un tercer aspecto que no forma parte de la invención, se proporciona un método para tratar la EPOC, el asma o la tos crónica en un paciente, el método comprendiendo aplicar una señal a una parte o la totalidad de un nervio vago de dicho paciente para modular la actividad neural de dicho nervio en el paciente. En ciertas realizaciones, la señal se aplica a una rama pulmonar de un nervio vago, opcionalmente a las fibras eferentes de una rama pulmonar de un nervio vago. En ciertas realizaciones, la señal se aplica mediante un dispositivo de neuromodulación que comprende uno o más transductores configurados para aplicar la señal. En ciertas realizaciones, el dispositivo de neuromodulación se implanta por lo menos parcialmente en el paciente, opcionalmente se implanta completamente en el paciente. En ciertas realizaciones, la modulación de la actividad neural como resultado de la aplicación de la señal es por lo menos una inhibición parcial de la actividad neural en el nervio al que se aplica la señal, opcionalmente una inhibición total de la actividad neural en el nervio al que se aplica la señal. En ciertas realizaciones, la señal es una señal eléctrica. En ciertas de tales realizaciones, la señal comprende una corriente CA de frecuencia de kilohercios, opcionalmente de 5-25 kHz, opcionalmente de 10-25 kHz, opcionalmente de 15-25 kHz, opcionalmente de 20-25 kHz.

En un cuarto aspecto que no forma parte de la invención, se proporciona una forma de onda eléctrica neuromoduladora para su uso en el tratamiento de la EPOC, el asma y la tos crónica en un paciente, en particular la broncoconstricción asociada a EPOC o a asma, en donde la forma de onda es una forma de onda de CA que tiene una frecuencia de 5-25 kHz, de tal manera que, cuando se aplica a un nervio vago, preferiblemente una rama pulmonar del nervio vago, del paciente, la forma de onda inhibe la señalización neural en dicho nervio.

En un quinto aspecto que no forma parte de la invención, se proporciona el uso de un dispositivo de neuromodulación para tratar la EPOC, el asma o la tos crónica, en particular la broncoconstricción asociada a EPOC o asociada al asma en un paciente mediante la modulación de la actividad neural en un nervio vago de el paciente, preferiblemente una rama pulmonar del nervio vago, más preferiblemente las fibras eferentes de dicha rama pulmonar del nervio vago.

En un sexto aspecto que no forma parte de la invención, se proporciona un agente antiinflamatorio, en particular un agente antiinflamatorio inhalado, en particular, un esteroide inhalado, para su uso en un método de tratamiento de la EPOC, el asma o la tos crónica, en particular broncoconstricción asociada a EPOC o asociada a asma en un paciente, en donde el método comprende: aplicar una señal a una parte o todo el nervio vago de dicho paciente para modular la actividad neural de dicho nervio en el paciente; y administrar el agente antiinflamatorio al paciente.

En una realización preferida de todos los aspectos de la invención, el paciente es un humano.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Figuras

Figura 1: Esquema que muestra la inervación vagal del árbol bronquial. La flecha indica una rama pulmonar del nervio vago derecho.

Figura 2: Dibujos esquemáticos que muestran cómo se pueden poner en práctica los aparatos, dispositivos y métodos de acuerdo con la invención.

Figura 3: Bloqueo de la conducción nerviosa en el nervio vago por la señal de bloqueo (corriente alterna de 25 kHz, 5 V) aplicada al nervio vago. El bloqueo fue completamente reversible.

Figura 4: La señal de bloqueo (corriente alterna, CA, 25 kHz, 15 V) aplicada al nervio vago (A) evitó por completo y (B) invirtió casi por completo la contracción inducida por la activación nerviosa del músculo liso de las vías respiratorias (broncoconstricción) ex ^vivo

Figura 5: Broncoespasmo inducido por vía vagal (medido como un aumento de la presión de inflado pulmonar) in vivo.

Figura 6: Bloqueo in vivo del broncoespasmo mediado por vía vagal por la señal de bloqueo (corriente alterna, 5 KHz, 5 V) aplicada al nervio vago.

Figura 7: Bloqueo de las fibras nerviosas pulmonares en la rama pulmonar del nervio vago por la señal de bloqueo (corriente alterna, 5 kHz, 3 V) aplicada a la rama pulmonar del nervio vago. El bloqueo fue completamente reversible.

Figura 8: Inhibición de la amplitud del potencial de acción del compuesto en vago de cobaya ex vivo mediante la aplicación de señal de bloqueo de corriente continua (DC). Los potenciales de acción compuestos (gA) de la onda A (panel superior) y la onda C (panel inferior) se registraron antes de la aplicación (izquierda), durante la aplicación (centro) y después de que la señal de bloqueo se apagase (derecha).

Figura 9: Inhibición de la amplitud del potencial de acción del compuesto en una rama vaga torácica humana ex vivo por la aplicación de una señal de bloqueo de frecuencia de kilohercios.

Figura 10: Ilustración esquemática del método para evaluar el tono del músculo liso del aire de valor de referencia mediado vagalmente en cobayas anestesiados. (Como se describe en, Mazzone y Canning, Curr. Protoc. Pharmacol. 1 de mayo de 2002; Capítulo 5: Unidad 5.26.)

Figura 11: Inhibición del tono del músculo liso de las vías respiratorias de cobaya in vivo por la aplicación de una señal de bloqueo a los nervios vagos izquierdo y derecho o la aplicación de atropina directamente al músculo liso de las vías respiratorias. El trazo superior es un registro del tono del músculo liso de las vías respiratorias. El trazo medio es un registro de la presión arterial y el trazo inferior es un registro de la frecuencia cardíaca.

Figura 12: Influencia de una señal neuromoduladora (KFAC, corriente alterna, 20 kHz, 5-7 mA, n=5) aplicada a los nervios vagos izquierdo y derecho sobre el tono de referencia de las vías respiratorias, la frecuencia cardíaca y la presión arterial en cobayas anestesiados (n=4-5).

Los términos, tal como se usan en la presente, reciben su definición convencional en la técnica, tal como los entiende el experto, a menos que se defina lo contrario a continuación. En el caso de cualquier inconsistencia o duda, debe tener prioridad la definición proporcionada en la presente.

Como se usa en la presente, la aplicación de una señal puede equivaler a la transferencia de energía en una forma adecuada para llevar a cabo el efecto pretendido de la señal. Es decir, la aplicación de una señal a un nervio o nervios puede equivaler a la transferencia de energía hacia (o desde) el nervio o los nervios para llevar a cabo el efecto pretendido. La energía transferida es eléctrica. Se observa que la aplicación de una señal como se usa en la presente no incluye una intervención farmacéutica.

Como se usa en la presente, una "señal no destructiva" es una señal como se ha definido anteriormente que, cuando se aplica, no daña irreversiblemente la capacidad de conducción de la señal neuronal subyacente. Es decir, la aplicación de una señal no destructiva mantiene la capacidad del nervio o nervios (o fibras de los mismos) para conducir potenciales de acción cuando cesa la aplicación de la señal, incluso si esa conducción se inhibe o bloquea en la práctica como resultado de la aplicación de la señal no destructiva. La ablación y la cauterización de por lo menos parte del nervio son ejemplos de señales destructivas.

Como se usa en la presente, "actividad neural" de un nervio se considera la actividad de señalización del nervio, por ejemplo, la amplitud, frecuencia y/o patrón de potenciales de acción en el nervio.

La modulación de la actividad neural, como se usa en la presente, se entiende que significa que la actividad de señalización del nervio se altera con respecto a la actividad neural de referencia, es decir, la actividad de señalización del nervio en el paciente antes de cualquier intervención. Tal modulación puede aumentar, inhibir (por ejemplo, bloquear) o cambiar de otro modo la actividad neural en comparación con la actividad de referencia.

Cuando la modulación de la actividad neural es un aumento de la actividad neural, esto puede ser un aumento en la actividad de señalización total de todo el nervio, o que la actividad de señalización total de un subconjunto de fibras nerviosas del nervio aumenta, en comparación con la actividad neural de referencia en esa parte del nervio. Cuando la modulación de la actividad neural es la inhibición de la actividad neural, tal inhibición puede ser una inhibición parcial. La inhibición parcial puede ser tal que la actividad de señalización total de todo el nervio se reduzca parcialmente, o que la actividad de señalización total de un subconjunto de fibras nerviosas del nervio se reduzca completamente (es decir, no haya actividad neural en ese subconjunto de fibras del nervio), o que la señalización total de un subconjunto de fibras nerviosas del nervio se reduzca parcialmente en comparación con la actividad neural en ese subconjunto de fibras del nervio antes de la intervención. Cuando la modulación de la actividad neural es la inhibición de la actividad neural, esto también abarca la inhibición total de la actividad neural en el nervio. La inhibición de la actividad neural puede ser un bloqueo de la actividad neural. Dicho bloqueo puede ser un bloqueo parcial, es decir, el bloqueo de la actividad neural en un subconjunto de fibras nerviosas del nervio. Alternativamente, dicho bloqueo puede ser un bloqueo completo, es decir, el bloqueo de la actividad neuronal en todo el nervio. Se entiende que un bloqueo de la actividad neuronal impide que la actividad neuronal continúe más allá del punto del bloqueo. Es decir, cuando se aplica el bloqueo, los potenciales de acción pueden desplazarse a lo largo del nervio o un subconjunto de fibras nerviosas hasta el punto de bloqueo, pero no más allá del bloqueo.

La modulación de la actividad neural también puede ser una alteración en el patrón de potenciales de acción. Se apreciará que el patrón de potenciales de acción puede modularse sin cambiar necesariamente la frecuencia o amplitud general. Por ejemplo, la modulación de la actividad neural puede ser tal que el patrón de potenciales de acción se altere para parecerse más a un estado sano que a un estado patológico.

La modulación de la actividad neural puede comprender alterar la actividad neural de varias otras maneras, por ejemplo, aumentando o inhibiendo una parte particular de la actividad neural y/o estimulando nuevos elementos de actividad, por ejemplo en intervalos de tiempo particulares, en bandas de frecuencia particulares, de acuerdo con patrones particulares y así sucesivamente. Tal alteración de la actividad neural puede representar, por ejemplo, tanto aumentos como disminuciones con respecto a la actividad de referencia.

La modulación de la actividad neural puede ser temporal. Como se usa en la presente, se entiende que "temporal" significa que la actividad neuronal modulada (ya sea un aumento, inhibición, bloqueo u otra modulación de la actividad neural o cambio en el patrón frente a la actividad de referencia) no es permanente. Es decir, la actividad neural que sigue al cese de la señal es sustancialmente la misma que la actividad neural antes de que se aplique la señal, es decir, antes de la modulación.

La modulación de la actividad neural puede ser persistente. Como se usa en la presente, se entiende que "persistente" significa que la actividad neural modulada (ya sea un aumento, inhibición, bloqueo u otra modulación de la actividad neural o cambio en el patrón frente a la actividad de referencia) tiene un efecto prolongado. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neuronal en el nervio es sustancialmente la misma que cuando se estaba aplicando la señal, es decir, la actividad neuronal durante y después de la modulación es sustancialmente la misma.

La modulación de la actividad neural puede ser correctora. Como se usa en la presente, se entiende que "corrector" significa que la actividad neuronal modulada (ya sea un aumento, inhibición, bloqueo u otra modulación de la actividad neuronal o cambio en el patrón frente a la actividad de referencia) altera la actividad neuronal hacia el patrón de actividad neuronal en un individuo sano. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neuronal en el nervio se asemeja más al patrón de potenciales de acción en el nervio observado en un sujeto sano que antes de la modulación, preferiblemente se asemeja sustancialmente por completo al patrón de potenciales de acción en el nervio observado en un sujeto sano.

Tal modulación correctora provocada por la señal puede ser cualquier modulación como se define en la presente. Por ejemplo, la aplicación de la señal puede dar como resultado un bloqueo de la actividad neural y, tras el cese de la señal, el patrón de potenciales de acción en el nervio se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano. A modo de ejemplo adicional, la aplicación de la señal puede dar como resultado una modulación tal que la actividad neural se asemeje al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano, y tras el cese de la señal, el patrón de potenciales de acción en el nervio se asemeja al patrón de potenciales de acción observados en un individuo sano.

Como se usa en la presente, broncoconstricción y broncoespasmo se usan indistintamente para significar la contracción aberrante del músculo liso de las vías respiratorias (ASM). El experto en la técnica apreciará que en un individuo sano hay un nivel de fondo continuo de contracción de ASM. La contracción aberrante de la MAPE es un nivel de contracción que excede este nivel de fondo. La broncoconstricción puede ser aguda o crónica, transitoria o permanente. Una contracción aberrante del músculo liso de las vías respiratorias (ASM) puede caracterizarse por, por ejemplo, dificultad para respirar o sibilancias. Las causas de las contracciones aberrantes del músculo liso de las vías respiratorias (ASM) incluyen (pero no se limitan a) inflamación pulmonar, infección pulmonar, estrés, irritación sensorial y alérgenos. La broncoconstricción es uno de los síntomas tanto de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como del asma.

Como se usa en la presente, la actividad neural en el nervio vago de un individuo sano es la actividad neural mostrada por un paciente que no sufre broncoconstricción.

Como se usa en la presente, una "mejora en un parámetro fisiológico medible'' se considera que significa que para cualquier parámetro fisiológico dado, una mejora es un cambio en el valor de ese parámetro en el paciente hacia el valor normal o intervalo normal para ese valor, es decir hacia el valor esperado en un individuo sano.

Por ejemplo, en un paciente que padece de asma o EPOC, una mejora en un parámetro medible puede ser: una reducción del tono parasimpático, una disminución del tono del músculo liso de las vías respiratorias, un aumento de la saturación de oxígeno en sangre, una disminución de la concentración de dióxido de carbono en sangre, una disminución de la frecuencia respiratoria, un aumento de la capacidad pulmonar total, un aumento del volumen de espiración forzada.

El parámetro fisiológico puede comprender un potencial de acción o patrón de potenciales de acción en un nervio del paciente. Una mejora en tal parámetro se caracteriza por el potencial de acción o patrón de potenciales de acción en el nervio que se asemeja más al mostrado por un individuo sano que antes de la intervención.

Como se usa en la presente, un parámetro fisiológico no se ve afectado por la modulación de la actividad neural si el parámetro no cambia como resultado de la modulación del valor medio de ese parámetro mostrado por el sujeto o paciente cuando no se ha realizado ninguna intervención, es decir, no se aparta del valor de referencia para ese parámetro.

El experto en la técnica apreciará que el valor de referencia para cualquier actividad neuronal o parámetro fisiológico en un individuo no necesita ser un valor fijo o específico, sino que puede fluctuar dentro de un intervalo normal o puede ser un valor medio con errores e intervalos de confianza asociados. Los expertos en la técnica conocerán bien los métodos adecuados para determinar los valores de referencia.

Como se usa en la presente, se detecta un parámetro fisiológico medible en un paciente cuando se determina el valor de ese parámetro mostrado por el paciente en el momento de la detección. Un detector es cualquier elemento capaz de realizar tal determinación.

Un "valor umbral predefinido" para un parámetro fisiológico es el valor para ese parámetro donde ese valor o más debe ser mostrado por un sujeto o paciente antes de que se aplique la intervención. Para cualquier parámetro dado, el valor umbral puede ser un valor indicativo de broncoespasmo inminente o en curso. Ejemplos de tales valores umbral predefinidos incluyen tono parasimpático (neural, hemodinámico (por ejemplo, frecuencia cardíaca, presión sanguínea, variabilidad de la frecuencia cardíaca) o biomarcadores de plasma/orina circulantes) mayor que un tono parasimpático umbral, o mayor que el tono parasimpático en un individuo sano; tono de ASM mayor que un tono de ASM umbral, o mayor que el tono de ASM en un individuo sano; saturación de oxígeno en sangre más baja que la característica de un individuo sano; concentración de dióxido de carbono en sangre mayor que la característica de un individuo sano; una capacidad pulmonar total menor que la característica de un individuo sano; un volumen espiratorio forzado menor que el característico de un individuo sano. Los valores apropiados para cualquier parámetro dado los determinará simplemente el experto en la técnica.

Dicho valor umbral para un parámetro fisiológico dado se excede si el valor mostrado por el paciente está más allá del valor umbral, es decir, el valor mostrado es una desviación mayor del valor normal o saludable para ese parámetro que el valor umbral predefinido.

El tratamiento de la EPOC y el tratamiento del asma como se usa en la presente se caracteriza por lo menos por el tratamiento de la broncoconstricción asociada con dichas afecciones. El tratamiento puede ser profiláctico o terapéutico. El tratamiento profiláctico puede caracterizarse porque el paciente presenta episodios de broncoconstricción menos frecuentes o menos graves que antes del tratamiento. El tratamiento terapéutico puede caracterizarse por la mejora de un broncoespasmo en curso. Por ejemplo, el tratamiento terapéutico se aplica cuando el paciente experimenta broncoconstricción y da como resultado un alivio por lo menos parcial de la broncoconstricción, preferiblemente un alivio total de la broncoconstricción (es decir, un retorno a niveles saludables).

Un "dispositivo de neuromodulación" como se usa en la presente es un dispositivo configurado para modular la actividad neural de un nervio. Los dispositivos de neuromodulación como se describen en la presente comprenden por lo menos un transductor capaz de aplicar eficazmente una señal a un nervio. El dispositivo de neuromodulación puede implantarse por lo menos parcialmente en el paciente, y los elementos del dispositivo que se van a implantar en el paciente están construidos de tal manera que sean adecuados para tal implantación. Tales construcciones adecuadas serán bien conocidas por los expertos en la técnica. De hecho, actualmente se encuentran disponibles varios dispositivos de neuromodulación que pueden implantarse totalmente, como el estimulador del nervio vago de SetPoint Medical, en desarrollo clínico para el tratamiento de la artritis reumatoide (Arthritis & Rheumatism, Volumen 64, No. 10 (Suplemento), página S195 (Resumen N° 451). "Estudio piloto de estimulación de la vía antiinflamatoria colinérgica con un dispositivo implantable de estimulación del nervio vago en pacientes con artritis reumatoide", Frieda A. Koopman et al), y el dispositivo INTERSTIM™ (Medtronic, Inc), un dispositivo totalmente implantable utilizado para la modulación del nervio sacro en el tratamiento de la vejiga hiperactiva.

Como se usa en la presente, "implantado" significa colocado por lo menos parcialmente dentro del cuerpo del paciente. Implantación parcial significa que solo se implanta parte del dispositivo, es decir, solo se coloca una parte del dispositivo dentro del cuerpo del paciente, con otros elementos del dispositivo externos al cuerpo del paciente. Totalmente implantado significa que todo el dispositivo se coloca dentro del cuerpo del paciente.

Como se usa en la presente, se entiende que "carga equilibrada" en relación con una corriente CC significa que la carga positiva o negativa introducida en cualquier sistema (por ejemplo, un nervio) como resultado de la aplicación de una corriente CC se equilibra mediante la introducción de la carga opuesta para lograr la neutralidad total (es decir, neta).

Como se muestra en la presente, se ha identificado que la broncoconstricción, como la broncoconstricción asociada a EPOC y asociada a asma, puede aliviarse y/o prevenirse mediante la modulación de la actividad neural de un nervio vago, es decir, un nervio o fibras nerviosas derivadas en última instancia del décimo nervio craneal (CN X) y ramas del mismo. Sorprendentemente, es particularmente ventajoso modular la actividad neural de una rama pulmonar del nervio vago para tratar dicha broncoconstricción. Hacerlo limita la posibilidad de efectos secundarios no deseados en otros sistemas corporales controlados por el nervio vago. Se identifica además en la presente que, sorprendentemente, es ventajoso modular las fibras efectoras de una rama pulmonar del nervio vago, ya que estas son las fibras nerviosas que actúan directamente sobre el músculo liso de las vías respiratorias (ASM). Al dirigirse a estas fibras nerviosas, se pretende por lo tanto limitar adicionalmente los efectos secundarios y la reactividad cruzada asociados con la neuromodulación.

Por lo tanto, un dispositivo de neuromodulación que modula la actividad neural parasimpática en un nervio vago proporcionará un tratamiento eficaz para la EPOC y el asma.

Dicho dispositivo puede usarse ventajosamente junto con enfoques farmacológicos para el tratamiento de la broncoconstricción, la EPOC y la tos crónica. En particular, tal dispositivo permitiría una mejor administración de agentes terapéuticos por inhalación. En una realización, el agente terapéutico administrado por inhalación puede ser un agente antiinflamatorio inhalable, opcionalmente un esteroide, como propionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, mometasona, acetónido de triamcinolona. Alternativamente, tal dispositivo puede emplearse junto con la administración de un agente antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo, un anticuerpo terapéutico con efectos antiinflamatorios y/o una citoquina con efectos antiinflamatorios. En cada caso, dicha administración puede realizarse por medios convencionales.

Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un aparato para modular la actividad neural de un nervio vago de un paciente, el aparato comprendiendo: uno o más transductores configurados para aplicar una señal al nervio, opcionalmente por lo menos dos de tales transductores; y un controlador acoplado al transductor o transductores, el controlador controlando la señal a aplicar por uno o más transductores, de tal manera que la señal modula la actividad neural del nervio para producir una respuesta fisiológica en el paciente.

En ciertas realizaciones, la señal aplicada por el uno o más transductores es una señal no destructiva. La señal o señales aplicadas por el uno o más transductores, el uno o más transductores siendo un electrodo, es una señal eléctrica, por ejemplo un voltaje o corriente. La señal aplicada comprende una forma de onda de corriente continua equilibrada de carga, o una forma de onda de corriente alterna (CA) de frecuencia de kilohercios, o tato una forma de onda de corriente continua equilibrada de carga y una forma de onda de CA de frecuencia de kilohercios.

En ciertas realizaciones, la señal comprende una rampa de CC seguida de una meseta y equilibrio de carga, seguido de una primera forma de onda de CA, en donde la amplitud de la primera forma de onda de CA aumenta durante el período en el que se aplica la primera forma de onda de CA, seguida de una segunda forma de onda de CA que tiene una amplitud más baja y/o una frecuencia más baja que la primera forma de onda de CA. En ciertas de tales realizaciones, la rampa de Cc , la primera forma de onda de CA y la segunda forma de onda de CA se aplican sustancialmente de manera secuencial.

En ciertas realizaciones preferidas, en las que la señal comprende una o más formas de onda de CA, cada forma de onda de CA se selecciona independientemente de una forma de onda de CA de 5-25 kHz, opcionalmente 10-25 kHz, opcionalmente 15-25 kHz, opcionalmente 20-25 kHz. En ciertas realizaciones preferidas, la señal comprende una señal de forma de onda de CA de 5 kHz. En ciertas realizaciones alternativas preferidas, la señal comprende una forma de onda de CA de 25 kHz.

En ciertas realizaciones, la señal comprende una forma de onda de CC y/o una forma de onda de CA que tiene un voltaje de 1-20V. En ciertas realizaciones preferidas, la señal tiene un voltaje de 1-15 V, 3-15 V, 5-15 V, opcionalmente 10-15 V. En ciertas realizaciones preferidas, el voltaje se selecciona de 3 V, 5 V, 10 V y 15 V.

En ciertas realizaciones preferidas, la señal comprende una forma de onda de CA de 5 kHz 3 V, o una forma de onda de CA de 5 kHz 15 V, o una forma de onda de CA de 25 kHz 5 V, o una forma de onda de CA de 25 kHz 10V.

Anteriormente se pensaba en el campo que las señales de CA de alta frecuencia aplicadas a los nervios eran desventajosas, ya que se pensaba que las frecuencias altas daban como resultado un efecto de CC no deseado que podría dañar los nervios, interrumpiendo su capacidad para transportar potenciales de acción. En la presente se identifica que, sorprendentemente, las señales eléctricas de alta frecuencia indicadas son capaces de modular eficazmente la actividad neural del nervio sin dañar el nervio (como se muestra por la recuperación de la actividad neural tras el cese de la señal (ver Ejemplos)).

La señal aplicada por uno o más transductores es una señal eléctrica, siendo el uno o más transductores siendo un electrodo configurado para aplicar la señal eléctrica. En ciertas de tales realizaciones, todos los transductores son electrodos configurados para aplicar una señal eléctrica, opcionalmente la misma señal eléctrica.

En ciertas realizaciones, la respuesta fisiológica producida en el paciente es una o más de: una reducción en el tono parasimpático, una disminución en el tono del músculo liso de las vías respiratorias, un aumento en la saturación de oxígeno en sangre, una disminución en la concentración de dióxido de carbono en sangre, una disminución en la frecuencia respiratoria, un aumento en la capacidad pulmonar total, un aumento en el volumen de espiración forzada, un aumento en el flujo espiratorio máximo, disnea reducida, tos reducida, y el patrón de potenciales de acción en el nervio vago más parecido al mostrado por un individuo sano que antes la intervención.

En ciertas realizaciones, el aparato comprende además un elemento detector para detectar uno o más parámetros fisiológicos en el paciente. Dicho elemento detector puede configurarse para detectar el uno o más parámetros fisiológicos. Es decir, en tales realizaciones cada detector puede detectar más de un parámetro fisiológico, por ejemplo, todos los parámetros fisiológicos detectados. Alternativamente, en tales realizaciones, cada uno de los uno o más elementos detectores está configurado para detectar un parámetro separado del uno o más parámetros fisiológicos detectados.

En ciertas de tales realizaciones, el controlador está acoplado al elemento detector configurado para detectar uno o más parámetros fisiológicos, y hace que el transductor o transductores apliquen la señal cuando se detecta que el parámetro fisiológico cumple o supera un valor umbral predefinido.

En ciertas realizaciones, el uno o más parámetros fisiológicos detectados se seleccionan de: tono parasimpático, tono de ASM, saturación de oxígeno en sangre, concentración de dióxido de carbono en sangre, frecuencia respiratoria, capacidad pulmonar total y volumen de espiración forzada.

En ciertas realizaciones, el uno o más parámetros fisiológicos detectados comprenden un potencial de acción o patrón de potenciales de acción en un nervio del paciente, en donde el potencial de acción o patrón de potenciales de acción está asociado con broncoconstricción. En ciertas de tales realizaciones, el nervio es un nervio vago. En ciertas de tales realizaciones, el nervio es una rama pulmonar del nervio vago. En ciertas realizaciones, el potencial de acción o patrón de potenciales de acción se detecta en fibras eferentes de un nervio vago, preferiblemente fibras eferentes de una rama pulmonar del nervio vago. Alternativamente, en ciertas realizaciones, el potencial de acción o patrón de potenciales de acción se detecta en fibras aferentes de un nervio vago, preferiblemente fibras aferentes de una rama pulmonar del nervio vago.

Se apreciará que dos cualquiera o más de los parámetros fisiológicos indicados pueden detectarse en paralelo o consecutivamente. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el controlador se acopla a un detector o detectores configurados para detectar el patrón de potenciales de acción en una rama pulmonar de un nervio vago y también la saturación de oxígeno en sangre del paciente.

Los inventores han identificado que la broncoconstricción puede aliviarse y/o prevenirse mediante la modulación de la actividad neural de un nervio vago, es decir, modulando la actividad neural en un nervio derivado en última instancia del décimo nervio craneal (CN X) y ramas del mismo. Sorprendentemente, es particularmente ventajoso modular la actividad neural de una rama pulmonar del nervio vago para tratar la broncoconstricción asociada con la EPOC o el asma. Hacerlo limitará la posibilidad de efectos secundarios no deseados en otros sistemas corporales controlados por el nervio vago. Será además ventajoso modular las fibras efectoras de una rama pulmonar del nervio vago, ya que estas son las fibras nerviosas que actúan directamente sobre el ASM. Al dirigirse a estas fibras nerviosas, se pretende por lo tanto limitar adicionalmente los efectos secundarios y la reactividad cruzada asociados con la neuromodulación.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la señal se aplica a una rama pulmonar del nervio vago. En ciertas realizaciones preferidas, la señal se aplica a las fibras eferentes de una rama pulmonar del nervio vago. En ciertas realizaciones, la señal se aplica al nervio especificado en el lado izquierdo del paciente, al nervio especificado en el lado derecho del paciente o a ambos. Pueden aplicarse señales opcionales a más de un punto en el mismo lado del paciente.

En ciertas realizaciones, la modulación de la actividad neural como resultado de la aplicación de la señal es un aumento de la actividad neural en el nervio o nervios a los que se aplica la señal. Es decir, en tales realizaciones, la aplicación de la señal da como resultado que la actividad neural en por lo menos parte del nervio o nervios aumente en comparación con la actividad neural de referencia en esa parte del nervio. Tal aumento en la actividad podría producirse igualmente en todo el nervio, en cuyo caso la actividad neuronal aumentaría en todo el nervio o nervios. Por lo tanto, en ciertas de tales realizaciones, el resultado de aplicar la señal es un aumento de la actividad neural en el nervio o nervios. En ciertas realizaciones, un resultado de aplicar la señal es un aumento de la actividad neural en todo el nervio o nervios.

En ciertas realizaciones, la modulación de la actividad neural como resultado de la aplicación de la señal es una alteración del patrón de potenciales de acción en el nervio o nervios. En ciertas de tales realizaciones, la actividad neural se modula de tal manera que el patrón resultante de potenciales de acción en el nervio o nervios se asemeja al patrón de potenciales de acción en el nervio o nervios observado en un sujeto sano.

Se identifica además en la presente que, sorprendentemente, la inhibición de la actividad neural en un nervio vago del paciente es especialmente eficaz para tratar la broncoconstricción, ya que la aplicación de una señal inhibidora restaura la presión de inflado pulmonar (Figura 6).

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la modulación de la actividad neural como resultado de la aplicación de la señal es la inhibición de la actividad neural en la parte del nervio o nervios a los que se aplica la señal. Es decir, en tales realizaciones, la aplicación de la señal da como resultado que la actividad neural se reduzca en comparación con la actividad neural en esa parte del nervio antes de que se aplique la señal.

En ciertas realizaciones, la inhibición de la actividad neural como resultado de la aplicación de la señal es un bloqueo de la actividad neural en la parte del nervio o nervios a los que se aplica la señal. Es decir, en tales realizaciones, la aplicación de la señal bloquea los potenciales de acción para que no se desplacen más allá del punto del bloque. En ciertas de tales realizaciones, la modulación es un bloqueo parcial, es decir, la actividad neural se bloquea en parte del nervio al que se aplica la señal, por ejemplo, un subconjunto de fibras nerviosas. En ciertas realizaciones alternativas, la modulación es un bloqueo completo, es decir, la actividad neuronal se bloquea en todo el nervio al que se aplica la señal.

Los inventores han identificado que la aplicación de ciertas señales (por ejemplo, algunas señales de CA de alta frecuencia) puede, en algunos casos, dar como resultado una estimulación inicial del llamado efecto de inicio del nervio. Este efecto de inicio puede no desearse en algunos casos en los que se pretende que la señal inhiba la actividad neural.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la señal aplicada al nervio es una señal que inhibe (por ejemplo, bloquea) la actividad neural y limita o previene el efecto de inicio.

Un ejemplo de tal señal que limita o previene el efecto de inicio es una señal que comprende una rampa de CC seguida de una meseta y equilibrio de carga, seguido de una primera forma de onda de CA, en donde la amplitud de la primera forma de onda de CA aumenta durante el período en el que se aplica la primera forma de onda de CA, seguido de una segunda forma de onda de CA que tiene una amplitud y/o una frecuencia más bajas que la primera forma de onda de CA, como se ha descrito anteriormente.

En ciertas realizaciones preferidas, la señal aplicada al nervio es una señal eléctrica que comprende una forma de onda de CA de frecuencia de kilohercios, de tal manera que se inhibe la actividad neural en el nervio, preferiblemente se bloquea. En ciertas de tales realizaciones preferidas, el nervio es una rama pulmonar del nervio vago, preferiblemente las fibras eferentes de una rama pulmonar del nervio vago. En ciertas realizaciones preferidas, la señal comprende una forma de onda de CA de 5 kHz 3 V, opcionalmente una forma de onda de CA de 5 kHz 15 V, opcionalmente una forma de onda de CA de 25 kHz 5 V, opcionalmente una forma de onda de CA de 25 kHz 10 V.

La modulación de la actividad neural puede comprender alterar la actividad neural de varias otras maneras, por ejemplo, aumentando o inhibiendo una parte particular de la actividad y estimulando nuevos elementos de actividad, por ejemplo, en intervalos de tiempo particulares, en bandas de frecuencia particulares, de acuerdo con patrones particulares y demás. Tal alteración de la actividad neural puede representar, por ejemplo, tanto aumentos como disminuciones con respecto a la actividad de referencia.

En ciertas realizaciones, el controlador hace que la señal se aplique de manera intermitente. En ciertas de tales realizaciones, el controlador hace que la señal se aplique durante un primer período de tiempo, luego se detenga durante un segundo período de tiempo, luego se vuelva a aplicar durante un tercer período de tiempo, luego se detenga durante un cuarto período de tiempo. En tal realización, el primer, segundo, tercero y cuarto períodos se ejecutan secuencial y consecutivamente. La serie de primer, segundo, tercero y cuarto períodos equivale a un ciclo de aplicación. En ciertas de tales realizaciones, pueden ejecutarse múltiples ciclos de aplicación consecutivamente de tal manera que la señal se aplique en fases, entre las cuales no se aplica ninguna señal.

En tales realizaciones, la duración del primer, segundo, tercer y cuarto períodos de tiempo se selecciona independientemente. Es decir, la duración de cada período de tiempo puede ser igual o diferente a cualquiera de los otros períodos de tiempo. En ciertas de tales realizaciones, la duración de cada uno del primer, segundo, tercero y cuarto períodos de tiempo es de 5 segundos (5 s) a 24 horas (24 h), 30 s a 12 h, 1 min a 12 h, 5 min a 8 h, 5 min a 6 h, 10 min a 6 h, 10 min a 4 h, 30 min a 4 h, 1 h a 4 h. En ciertas realizaciones, la duración de cada uno del primer, segundo, tercero y cuarto períodos de tiempo es de 5 s, 10 s, 30 s, 60 s, 2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h, 24 h.

En ciertas realizaciones en las que el controlador hace que la señal se aplique intermitentemente, la señal se aplica durante una cantidad de tiempo específica por día. En ciertas de tales realizaciones, la señal se aplica durante 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h por día. En ciertas de tales realizaciones, la señal se aplica de manera continua durante la cantidad de tiempo especificada. En ciertas de tales realizaciones alternativas, la señal puede aplicarse de manera discontinua a lo largo del día, siempre que el tiempo total de aplicación equivalga al tiempo especificado.

En ciertas realizaciones en las que el controlador hace que la señal se aplique de manera intermitente, la señal se aplica sólo cuando el paciente se encuentra en un estado fisiológico específico. En ciertas de tales realizaciones, la señal se aplica solo cuando el paciente se encuentra en un estado de broncoespasmo.

En ciertas de tales realizaciones, el aparato comprende además un elemento de comunicación, o entrada, a través del cual el paciente o un médico puede indicar el estado del paciente (por ejemplo, que está experimentando broncoespasmo). En realizaciones alternativas, el aparato comprende además un detector configurado para detectar el estado del paciente, en donde la señal se aplica solo cuando el detector detecta que el paciente se encuentra en el estado específico.

En ciertas realizaciones alternativas, el controlador hace que la señal se aplique permanentemente. Es decir, una vez iniciada, la señal se aplica continuamente al nervio o nervios. Se apreciará que en las realizaciones en las que la señal es una serie de pulsos, los espacios entre pulsos no significan que la señal no se aplique de manera continua.

En ciertas realizaciones del aparato, la modulación de la actividad neural provocada por la aplicación de la señal (ya sea un aumento, inhibición, bloqueo u otra modulación de la actividad neural) es temporal. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neural en el nervio o los nervios vuelve sustancialmente a la actividad neural de referencia en el plazo de 1-60 segundos, o en el plazo de 1-60 minutos, o en el plazo de 1-24 horas, opcionalmente 1-12 horas, opcionalmente 1-6 horas, opcionalmente 1-4 horas, opcionalmente 1-2 horas. En ciertas de tales realizaciones, la actividad neural vuelve sustancialmente por completo a la actividad neural de referencia. Es decir, la actividad neural tras el cese de la señal es sustancialmente la misma que la actividad neural antes de que se aplique la señal, es decir, antes de la modulación.

En ciertas realizaciones alternativas, la modulación de la actividad neural provocada por la aplicación de la señal o señales es sustancialmente persistente. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neural en el nervio o los nervios permanece sustancialmente igual que cuando se estaba aplicando la señal, es decir, la actividad neural durante y después de la modulación es sustancialmente la misma.

En ciertas realizaciones, la modulación de la actividad neuronal provocada por la aplicación de la señal es parcialmente correctora, preferiblemente sustancialmente correctora. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neural en el nervio o los nervios se asemeja más al patrón de potenciales de acción en el nervio o nervios observado en un sujeto sano que antes de la modulación, preferiblemente se asemeja sustancialmente por completo al patrón de potenciales de acción en el nervio o nervios observado en un sujeto sano. En tales realizaciones, la modulación provocada por la señal puede ser cualquier modulación como se define en la presente. Por ejemplo, la aplicación de la señal puede dar como resultado un bloqueo de la actividad neural y, tras el cese de la señal, el patrón de potenciales de acción en el nervio o nervios se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un individuo sano. A modo de ejemplo adicional, la aplicación de la señal puede dar como resultado una modulación tal que la actividad neural se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano, y tras el cese de la señal, el patrón de potenciales de acción en el nervio o nervios se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano. Se plantea la hipótesis de que tal efecto corrector es el resultado de un ciclo de retroalimentación positivo, es decir, la predisposición subyacente a la broncoconstricción provocada por el asma o la EPOC se trata como resultado del dispositivo y el uso en los métodos reivindicados.

El aparato es adecuado para una implantación por lo menos parcial en el paciente. En ciertas de tales realizaciones, el aparato es adecuado para implantarse completamente en el paciente.

En ciertas realizaciones, el aparato comprende además uno o más elementos de suministro de energía, por ejemplo una batería, y/o uno o más elementos de comunicación.

En un segundo aspecto que no forma parte de la invención se proporciona un método para tratar la EPOC o el asma en un paciente, en particular la broncoconstricción asociada con la EPOC o el asma, el método comprendiendo implantar un aparato de acuerdo con el primer aspecto, colocando por lo menos un transductor del aparato en contacto de señalización con un nervio vago del paciente y activar el aparato. En tales realizaciones, el transductor está en contacto de señalización con el nervio cuando se coloca de tal manera que la señal se pueda aplicar eficazmente al nervio. El aparato se activa cuando el aparato está en un estado operativo de tal manera que la señal se aplicará como lo determine el controlador.

En ciertas de tales realizaciones, se coloca un primer transductor en contacto de señalización con un primer (por ejemplo, izquierdo) nervio vago de dicho paciente para modular la actividad neural de dicho primer nervio (por ejemplo, izquierdo) en el paciente, y un segundo transductor se coloca en contacto de señalización con un nervio vago contralateral (por ejemplo, derecho) de dicho paciente para modular la actividad neural de dicho nervio contralateral (por ejemplo, derecho) en el paciente. Alternativamente, pueden colocarse un primer y un segundo transductor en contacto de señalización con diferentes sitios en el mismo nervio vago (ipsilateral). En ciertas de tales realizaciones, el primer y el segundo transductores son parte de un aparato de acuerdo con el primer aspecto. En tales realizaciones alternativas, el primer y el segundo transductores son parte de aparatos separados de acuerdo con el primer aspecto.

En ciertas realizaciones, el nervio o los nervios vagos es una rama pulmonar del nervio vago. En ciertas de tales realizaciones, el aparato está en contacto de señalización con las fibras eferentes de una rama pulmonar del nervio vago.

La implementación de todos los aspectos de la invención (como se analiza anteriormente y a continuación) se apreciará adicionalmente por referencia a las Figuras 2A-2C.

Las Figuras 2A-2C muestran cómo puede ponerse en práctica la invención usando uno o más dispositivos de neuromodulación que se implantan, se localizan o se disponen de otro modo con respecto a un paciente para llevar a cabo cualquiera de los varios métodos descritos en la presente. De esta manera, pueden usarse uno o más dispositivos de neuromodulación para tratar la EPOC o el asma en un paciente, en particular la broncoconstricción asociada con la EPOC o el asma, modulando la actividad neural en por lo menos un nervio vago, por ejemplo una rama pulmonar del nervio vago, opcionalmente las fibras eferentes de una rama pulmonar del nervio vago.

En cada una de los Figuras 2B-2C se proporciona un dispositivo de neuromodulación independiente 100 con respecto a cada uno de los bronquios izquierdo y derecho, aunque, como se analiza en la presente, podría proporcionarse o usarse un dispositivo con respecto a sólo uno de los bronquios izquierdo y derecho. Cada uno de tales dispositivos de neuromodulación puede implantarse total o parcialmente en el paciente, o localizase de otro modo, para proporcionar neuromodulación del nervio o nervios respectivos. Cada uno de los dispositivos de neuromodulación izquierdo y derecho 100 puede funcionar independientemente, o pueden funcionar en comunicación entre sí.

La Figura 2A también muestra esquemáticamente componentes de un dispositivo de neuromodulación implantado 100, en el que el dispositivo comprende varios elementos, componentes o funciones agrupados juntos en una única unidad e implantados en el paciente. Un primer elemento de este tipo es un transductor 102 que se muestra en la proximidad de un nervio vago 90 del paciente. El transductor 102 puede ser manejado por un elemento controlador 104. El dispositivo puede comprender uno o más elementos adicionales como un elemento de comunicación 106, un elemento detector 108, un elemento de suministro de energía 110 y demás.

Cada dispositivo de neuromodulación 100 puede realizar la neuromodulación requerida independientemente o en respuesta a una o más señales de control. Tal señal de control puede ser proporcionada por el controlador 104 de acuerdo con un algoritmo, en respuesta a la salida de uno o más elementos detectores 108, y/o en respuesta a comunicaciones de una o más fuentes externas recibidas usando el elemento de comunicaciones. Como se analiza en la presente, el elemento o elementos detectores podrían responder a una variedad de diferentes parámetros fisiológicos.

La Figura 2B ilustra algunas formas en las que el aparato de la Figura 2A puede distribuirse diferencialmente. Por ejemplo, en la Figura 2B los dispositivos de neuromodulación 100 comprenden transductores 102 implantados proximalmente a un nervio vago 90, pero otros elementos como un controlador 104, un elemento de comunicación 106 y una fuente de alimentación 110 se implementan en una unidad de control separada 130 que también puede implantarse o ser llevada por el paciente. La unidad de control 130 entonces controla los transductores en ambos dispositivos de neuromodulación a través de conexiones 132 que pueden comprender, por ejemplo, cables eléctricos y/o fibras ópticas para suministrar señales y/o energía a los transductores.

En la disposición de la Figura 2B uno o más detectores 108 se localizan por separado de la unidad de control, aunque uno o más de tales detectores también podrían localizarse en su lugar dentro de la unidad de control 130 y/o en uno o ambos de los dispositivos de neuromodulación 100. Los detectores pueden usarse para detectar uno o más parámetros fisiológicos del paciente, y el elemento controlador o unidad de control hace entonces que los transductores apliquen la señal en respuesta al parámetro o parámetros detectados, por ejemplo solo cuando un parámetro fisiológico detectado alcanza o supera un valor umbral predefinido. Los parámetros fisiológicos que podrían detectarse para tales propósitos incluyen tono parasimpático, tono de ASM, saturación de oxígeno en sangre, concentración de dióxido de carbono en sangre, frecuencia respiratoria, capacidad pulmonar total y volumen de espiración forzada. De manera similar, un parámetro fisiológico detectado podría ser un potencial de acción o patrón de potenciales de acción en un nervio del paciente, por ejemplo un nervio vago, opcionalmente una rama pulmonar del nervio vago o fibras eferentes del mismo, en donde el potencial de acción o el patrón de potenciales de acción está asociado con broncoespasmos.

Por supuesto, son posibles una variedad de otras formas en las que los varios elementos funcionales podrían localizarse y agruparse en los dispositivos de neuromodulación, una unidad de control 130 y en otros lugares. Por ejemplo, uno o más sensores de la Figura 2B podrían usarse en la disposición de las Figuras 2A o 2C u otras disposiciones.

La Figura 2C ilustra algunas formas en las que alguna funcionalidad del aparato de las Figuras 2A o 2B se proporciona no implantada en el paciente. Por ejemplo, en la Figura 2C se proporciona una fuente de alimentación externa 140 que puede proporcionar energía a los elementos implantados del aparato de maneras familiares para el experto en la técnica, y un controlador externo 150 proporciona parte o la totalidad de la funcionalidad del controlador 104, y/o proporciona otros aspectos de control del aparato, y/o proporciona lectura de datos desde el aparato, y/o proporciona un mecanismo de entrada de datos 152. El mecanismo de entrada de datos podría usarse por un paciente u otro operador de varias maneras, por ejemplo para introducir datos relacionados con la estado respiratorio del paciente (por ejemplo, si experimenta broncoespasmos, su volumen de espiración forzado).

Cada dispositivo de neuromodulación puede adaptarse para llevar a cabo la neuromodulación requerida usando uno o más modos físicos de funcionamiento que típicamente implican aplicar una señal a un nervio vago, una rama pulmonar de un nervio vago o las fibras eferentes del mismo, tal señal típicamente implicando una transferencia de energía hacia (o desde) el nervio(s). Como ya se ha analizado, tales modos pueden comprender modular el nervio o los nervios usando una señal eléctrica, una señal óptica, un ultrasonido u otra señal mecánica, una señal térmica, una señal magnética o electromagnética, o algún otro uso de energía para llevar a cabo la modulación requerida. Tales señales pueden ser señales no destructivas. Tal modulación puede comprender aumentar, inhibir, bloquear o cambiar de otro modo el patrón de actividad neural en el nervio o nervios. Con este fin, el transductor 90 ilustrado en la Figura 2A podría estar compuesto por uno o más electrodos, una o más fuentes de fotones, uno o más transductores de ultrasonidos, una más fuentes de calor, o uno o más de otros tipos de transductores dispuestos para poner en práctica la neuromodulación requerida.

El dispositivo o dispositivos o aparato de modulación neural pueden estar dispuestos para inhibir la actividad neural de un nervio vago, una rama pulmonar de un nervio vago o las fibras eferentes del mismo mediante el uso del transductores para aplicar un voltaje o corriente, por ejemplo una corriente continua (CC), como una corriente continua de carga equilibrada, o una forma de onda de CA, o ambas. El dispositivo o aparato puede disponerse para usar los transductores para aplicar una rampa de CC, luego aplicar una primera forma de onda de CA, en donde la amplitud de la forma de onda aumenta durante el período en que se aplica la forma de onda, y luego aplicar una segunda forma de onda de CA.

Los métodos térmicos de neuromodulación manipulan típicamente la temperatura de un nervio para inhibir la propagación de señales. Por ejemplo, Patberg et al. (Bloqueo de la conducción de impulsos en los nervios periféricos por enfriamiento local como rutina en la experimentación animal; Journal of Neuroscience Methods 1984; 10:267-275) analizan cómo el enfriamiento de un nervio bloquea la conducción de señales sin una respuesta de inicio, siendo el bloqueo tanto reversible como de acción rápida, con inicios de hasta decenas de segundos. El calentamiento del nervio también puede usarse para bloquear la conducción, y es generalmente más fácil de implementar en un transductor o dispositivo implantable o localizado pequeño, por ejemplo, usando radiación infrarroja de un diodo láser o una fuente de calor térmico como un elemento eléctricamente resistivo, que puede usarse para proporcionar un efecto de calentamiento rápido, reversible y espacialmente muy localizado (ver, por ejemplo, Duke et al. J Neural Eng. 9 de junio de 2012; 9(3):036003. Variabilidad espacial y temporal en respuesta a la estimulación electroóptica híbrida). Se podría proporcionar calefacción, refrigeración o ambas usando un elemento Peltier.

La optogenética es una técnica que modifica genéticamente las células para expresar características fotosensibles, que luego pueden activarse con luz para modular la función celular. Se han desarrollado muchas herramientas optogenéticas diferentes que pueden usarse para inhibir la activación neural. Se ha compilado una lista de herramientas optogenéticas para suprimir la actividad neuronal (Epilepsia. 9 de octubre de 2014 doi: 10.1111 /epi.12804. Evaluación WONOEP: Herramientas optogenéticas para suprimir las convulsiones y explorar los mecanismos de la epileptogénesis. Ritter LM et al). El acrilamina-azobenceno-amonio cuaternario (AAQ) es un ligando fotocrómico que bloquea muchos tipos de canales de K+ y en la configuración ^cís, el alivio del bloqueo del canal de K+ inhibe la activación (Nat Neurosci. julio 2013; 16(7):816-23. doi: 10.1038/nn.3424. Farmacología optogenética para el control de proteínas de señalización neuronal nativas Kramer RHet al). Al adaptar la canalrodopsina-2 e introducirla en las neuronas de los mamíferos con el lentivirus, es posible controlar la transmisión sináptica inhibidora (Boyden ES 2005). En lugar de usar una fuente de luz externa, como un láser o un diodo emisor de luz, la luz puede generarse internamente mediante la introducción de un gen basado en luciferasa de luciérnaga (Land BB 2014). La luz generada internamente ha sido suficiente para generar inhibición. Las formas mecánicas de neuromodulación pueden incluir el uso de ultrasonidos que pueden implementarse convenientemente usando transductores de ultrasonidos externos en lugar de implantados. Otras formas de neuromodulación mecánica incluyen el uso de presión (por ejemplo, ver "Los efectos de la compresión sobre la conducción en axones mielinizados del nervio ciático de rana aislado "por Robert Fern y P.J. Harrison Br.j. Anaesth. (1975), 47, 1123). Algunas formas eléctricas de neuromodulación pueden usar formas de onda de corriente continua (CC), o corriente alterna (CA) aplicadas a un nervio usando uno o más electrodos. Un bloqueo de CC puede lograrse aumentando gradualmente la amplitud de la forma de onda de CC (Bhadra y Kilgore, IEEE Transacciones en sistemas neurales y diseño de rehabilitación, 2004 12(3), págs. 313-324). Algunas técnicas de CA incluyen HFAC o KHFAC (frecuencia alta o frecuencia de kilohercios) para proporcionar un bloqueo reversible (por ejemplo, ver Kilgore y Badra, 2004, Ingeniería y Computación Médica y Biológica). En el trabajo de Kilgore y Bhadra, una forma de onda propuesta era sinusoidal o rectangular a 3-5 kHz, y las amplitudes de señal típicas que producían bloqueo eran de 3 - 5 voltios o de 0,5 a 2,0 miliamperios de pico a pico.

Típicamente, el HFAC puede aplicarse a una frecuencia de entre 1 y 50 kHz a un ciclo de trabajo del 100% (Bhadra, N. et al., Journal of Computational Neuroscience, 2007, 22(3), págs. 313-326). Los métodos para bloquear selectivamente la actividad de un nervio mediante la aplicación de una forma de onda que tiene una frecuencia de 5 - 10 kHz se describen en la US 7.389.145. De manera similar, la US 8.731.676 describe un método para mejorar el dolor de los nervios sensoriales aplicando una forma de onda de frecuencia de 5-50 kHz a un nervio.

Las técnicas analizadas anteriormente se relacionan principalmente con el bloqueo de la actividad neuronal. Cuando se requiere la modulación aumentando la actividad o modificando de otro modo la actividad de varias maneras, pueden usarse electrodos adyacentes o en contacto con el nervio o partes particulares del nervio, por ejemplo en contacto con fibras nerviosas específicas, para impartir una señal eléctrica para estimular la actividad de varias maneras, como apreciará el experto en la técnica.

En un tercer aspecto que no forma parte de la invención, se proporciona un método para tratar la EPOC o el asma en un paciente, en particular la broncoconstricción asociada con la EPOC o el asma, el método comprendiendo aplicar una señal a una parte o la totalidad de un nervio vago de dicho paciente para modular la actividad neural de dicho nervio en el paciente. En ciertas realizaciones, la señal se aplica a una rama pulmonar de un nervio vago. En ciertas realizaciones, la señal se aplica a las fibras eferentes de una rama pulmonar de un nervio vago.

En ciertas realizaciones, la señal se aplica mediante un dispositivo de neuromodulación que comprende uno o más transductores configurados para aplicar la señal. En ciertas realizaciones preferidas, el dispositivo de neuromodulación se implanta por lo menos parcialmente en el paciente. En ciertas realizaciones preferidas, el dispositivo de neuromodulación se implanta completamente en el paciente.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de la EPOC o el asma, en particular la broncoconstricción asociada con la EPOC o al asma, es un tratamiento profiláctico. Es decir, los métodos de la invención reducen la frecuencia de episodios de broncoconstricción. En ciertas de tales realizaciones preferidas, el método evita el inicio de broncoconstricción.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de la EPOC o el asma, en particular la broncoconstricción asociada con la EPOC o al asma, es un tratamiento terapéutico. Es decir, los métodos de la invención alivian o mejoran por lo menos parcialmente la gravedad de un episodio de broncoconstricción. En ciertas de tales realizaciones, los métodos de la invención alivian por completo un episodio de broncoconstricción, es decir, el episodio se detiene por el uso del método y el paciente es capaz de respirar normalmente.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de la EPOC o el asma, en particular la broncoconstricción asociada con la EPOC o al asma, se indica mediante una mejora en un parámetro fisiológico medible, por ejemplo, una reducción del tono parasimpático, una disminución del tono del músculo liso de las vías respiratorias, un aumento en la saturación de oxígeno en sangre, una disminución en la concentración de dióxido de carbono en sangre, una disminución en la frecuencia respiratoria, un aumento en la capacidad pulmonar total, un aumento en el volumen de espiración forzada.

El experto en la técnica apreciará métodos adecuados para determinar el valor de cualquier parámetro dado.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de la afección está indicado por una mejora en el perfil de actividad neural en el nervio o nervios a los que se aplica la señal. Es decir, el tratamiento de la afección está indicado por la actividad neural en los nervios que se acercan a la actividad neural en un individuo sano, es decir, el patrón de potenciales de acción en el nervio se asemeja más al mostrado por un individuo sano que antes de la intervención.

En ciertas realizaciones, la modulación de la actividad neural como resultado de la aplicación de la señal es la inhibición de la actividad neural en el nervio o nervios a los que se aplica una señal. Es decir, en tales realizaciones, la aplicación de la señal da como resultado que la actividad neural en por lo menos parte del nervio o nervios se reduzca en comparación con la actividad neural en esa parte del nervio o nervios antes de que se aplique la señal. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, un resultado de aplicar la señal es por lo menos una inhibición parcial de la actividad neural en el nervio o nervios. En ciertas realizaciones, un resultado de aplicar la señal es la inhibición total de la actividad neural en el nervio o nervios.

En ciertas realizaciones, la inhibición de la actividad neural como resultado de aplicar la señal es un bloqueo de la actividad neural en el nervio o nervios a los que se aplica una señal. Es decir, en tales realizaciones, la aplicación de la señal bloquea los potenciales de acción para que no se desplacen más allá del punto del bloqueo en la parte del nervio o nervios a la que se aplica la señal. En ciertas de tales realizaciones, la modulación es un bloqueo parcial, es decir, la actividad neural se bloquea en parte del nervio al que se aplica la señal, por ejemplo, un subconjunto de fibras nerviosas. En ciertas realizaciones alternativas, la modulación es un bloqueo completo, es decir, la actividad neuronal se bloquea en todo el nervio al que se aplica la señal.

En ciertas realizaciones, la señal aplicada al nervio es una señal que inhibe (por ejemplo, bloquea) la actividad neural y limita o previene el efecto de inicio.

Un ejemplo de tal señal que limita o previene el efecto de inicio es una señal que comprende una rampa de CC seguida de una meseta y equilibrio de carga, seguida de una primera forma de onda de CA, en donde la amplitud de la primera forma de onda de CA aumenta durante el período en el que se aplica la primera forma de onda de CA, seguida de una segunda forma de onda de CA que tiene una amplitud y/o una frecuencia más bajas que la primera forma de onda de CA.

En ciertas realizaciones, la modulación de la actividad neural como resultado de la aplicación de la señal es un aumento de la actividad neural en el nervio o nervios. Es decir, en tales realizaciones, la aplicación de la señal da como resultado que la actividad neural en por lo menos parte del nervio o nervios aumente en comparación con la actividad neural de referencia en esa parte del nervio.

En ciertas realizaciones, la modulación de la actividad neural como resultado de la aplicación de la señal es una alteración del patrón de potenciales de acción en el nervio o nervios a los que se aplica una señal. En ciertas de tales realizaciones, la actividad neural se modula de tal maneara que el patrón de potenciales de acción resultante en el nervio o nervios se asemeja al patrón de potenciales de acción en el nervio o nervios observado en un sujeto sano.

En ciertas realizaciones, la señal se aplica de manera intermitente. En ciertas de tales realizaciones, la señal se aplica durante un primer período de tiempo, luego se detiene durante un segundo período de tiempo, luego se vuelve a aplicar durante un tercer período de tiempo, luego se detiene durante un cuarto período de tiempo. En tal realización, el primer, segundo, tercero y cuarto períodos se ejecutan secuencial y consecutivamente. La serie de primer, segundo, tercero y cuarto períodos equivale a un ciclo de aplicación. En ciertas de tales realizaciones, pueden ejecutarse múltiples ciclos de aplicación consecutivamente de tal manera que la señal se aplique en fases, entre las cuales no se aplica ninguna señal.

En tales realizaciones, la duración del primer, segundo, tercer y cuarto períodos de tiempo se selecciona independientemente. Es decir, la duración de cada período de tiempo puede ser igual o diferente a cualquiera de la de los otros períodos de tiempo. En ciertas de tales realizaciones, la duración de cada uno del primer, segundo, tercero y cuarto períodos de tiempo es de 5 segundos (5 s) a 24 horas (24 h), 30 s a 12 h, 1 min a 12 h, 5 min a 8 h, 5 min a 6 h, 10 min a 6 h, 10 min a 4 h, 30 min a 4 h, 1 h a 4 h. En ciertas realizaciones, la duración de cada uno del primer, segundo, tercero y cuarto períodos de tiempo es de 5 s, 10 s, 30 s, 60 s, 2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h, 24 h.

En ciertas realizaciones en las que la señal se aplica de manera intermitente, la señal se aplica durante un período de tiempo específico por día. En ciertas de tales realizaciones, la señal se aplica durante 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h por día. En ciertas de tales realizaciones, la señal se aplica de manera continua durante la cantidad de tiempo especificada. En ciertas de tales realizaciones alternativas, la señal puede aplicarse de manera discontinua a lo largo del día, siempre que el tiempo total de aplicación equivalga al tiempo especificado.

En ciertas realizaciones en las que la señal se aplica de manera intermitente, la señal se aplica solo cuando el paciente se encuentra en un estado específico. En ciertas de tales realizaciones, la señal se aplica solo cuando el paciente se encuentra en un estado de broncoespasmo. En tales realizaciones, el paciente puede indicar el estado del paciente (por ejemplo, que está experimentando broncoespasmo). En tales realizaciones alternativas, el estado del paciente puede detectarse independientemente de cualquier entrada del paciente. En ciertas realizaciones en las que la señal se aplica por un dispositivo de neuromodulación, el dispositivo comprende además un detector configurado para detectar el estado del paciente, en donde la señal se aplica solo cuando el detector detecta que el paciente está en el estado específico.

En ciertas realizaciones de los métodos, el método comprende además el paso de detectar uno o más parámetros fisiológicos del paciente, en donde la señal se aplica sólo cuando el parámetro fisiológico detectado alcanza o supera un valor umbral predefinido. En tales realizaciones en las que se detecta más de un parámetro fisiológico, la señal puede aplicarse cuando cualquiera de los parámetros detectados alcanza o supera su valor umbral, alternativamente sólo cuando todos los parámetros detectados cumplen o superan sus valores umbral. En ciertas realizaciones en las que la señal se aplica mediante un dispositivo de neuromodulación, el dispositivo comprende además por lo menos un elemento detector configurado para detectar el uno o más parámetros fisiológicos.

De manera similar, en ciertas realizaciones, el parámetro fisiológico detectado podría ser un potencial de acción o patrón de potenciales de acción en un nervio del paciente, por ejemplo, un nervio vago, opcionalmente una rama pulmonar del nervio vago o fibras eferentes del mismo, en donde el potencial de acción o el patrón de potenciales de acción se asocia con broncoespasmo.

Se apreciará que dos o más de los parámetros fisiológicos indicados pueden detectarse en paralelo o consecutivamente. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el patrón de potenciales de acción en las fibras eferentes de una rama pulmonar del nervio vago puede detectarse al mismo tiempo que la saturación de oxígeno en sangre.

En ciertas realizaciones, la señal se aplica de manera permanente. Es decir, una vez iniciada, la señal se aplica de manera continua al nervio o nervios. Se apreciará que en las realizaciones en las que la señal es una serie de pulsos, los espacios entre pulsos no significan que la señal no se aplique de manera continua. En ciertas realizaciones de los métodos, la modulación de la actividad neural provocada por la aplicación de la señal (ya sea un aumento, inhibición, bloqueo u otra modulación de la actividad neural) es temporal. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neural en el nervio o los nervios vuelve sustancialmente a la actividad neural de referencia en el plazo de 1-60 segundos, o en el plazo de 1-60 minutos, o en el plazo de 1-24 horas, opcionalmente 1-12 horas, opcionalmente 1 -6 horas, opcionalmente 1-4 horas, opcionalmente 1-2 horas. En ciertas de tales realizaciones, la actividad neural vuelve sustancialmente por completo a la actividad neuronal de referencia. Es decir, la actividad neural tras el cese de la señal es sustancialmente la misma que la actividad neural antes de que se aplique la señal, es decir, antes de la modulación.

En ciertas realizaciones alternativas, la modulación de la actividad neural provocada por la aplicación de la señal es sustancialmente persistente. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neural en el nervio o los nervios permanece sustancialmente igual que cuando se estaba aplicando la señal, es decir, la actividad neural durante y después de la modulación es sustancialmente la misma.

En ciertas realizaciones, la modulación de la actividad neuronal provocada por la aplicación de la señal es parcialmente correctora, preferiblemente sustancialmente correctora. Es decir, tras el cese de la señal, la actividad neural en el nervio o nervios se parece más al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano que antes de la modulación, preferiblemente se asemeja sustancialmente por completo al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano. En tales realizaciones, la modulación provocada por la señal puede ser cualquier modulación como se define en la presente. Por ejemplo, la aplicación de la señal puede dar como resultado un bloqueo de la actividad neural, y tras el cese de la señal, el patrón de potenciales de acción en el nervio o nervios se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano. A modo de ejemplo adicional, la aplicación de la señal puede dar como resultado una modulación tal que la actividad neuronal se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano, y tras el cese de la señal, el patrón de potenciales de acción en el nervio se asemeja al patrón de potenciales de acción observado en un sujeto sano. Se plantea la hipótesis de que tal efecto corrector es el resultado de un ciclo de retroalimentación positiva.

En ciertas de tales realizaciones, una vez aplicada por primera vez, la señal puede aplicarse de manera intermitente o permanente, como se describe en las realizaciones anteriores.

En ciertas realizaciones, la señal se aplica a una o más ramas pulmonares de un nervio vago de dicho paciente, preferiblemente las fibras nerviosas eferentes de dicho nervio o nervios, para modular la actividad neural de dicho nervio o nervios en el paciente.

Como saben los expertos, los mamíferos tienen un árbol bronquial izquierdo y uno derecho, cada uno de los cuales está inervado por ramas pulmonares del nervio vago (Figura 1). Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la señal se aplica bilateralmente. Es decir, en tales realizaciones, la señal se aplica a una rama pulmonar de un nervio vago en tanto el lado izquierdo como el derecho del paciente de tal manera que la actividad neural se modula en los nervios a los que se aplica la señal, es decir, la modulación es bilateral. En tales realizaciones, la señal aplicada a cada nervio y, por lo tanto, el tipo y grado de modulación se selecciona independientemente de la aplicada al otro nervio o nervios. En ciertas realizaciones, la señal aplicada al nervio o nervios derechos es la misma que la señal aplicada al nervio o nervios izquierdos. En ciertas realizaciones alternativas, la señal aplicada al nervio o nervios derechos es diferente de la señal aplicada al nervio o nervios izquierdos.

En ciertas realizaciones en las que la modulación es bilateral, cada señal se aplica mediante un dispositivo de neuromodulación que comprende uno o más transductores para aplicar la señal. En ciertas de tales realizaciones, todas las señales se aplican por el mismo dispositivo de neuromodulación, teniendo ese dispositivo por lo menos dos transductores, uno para aplicar la señal al nervio o nervios izquierdos y otro para aplicar la señal al nervio o nervios derechos. En ciertas realizaciones alternativas, cada señal se aplica mediante un dispositivo de neuromodulación independiente.

En ciertas realizaciones, la señal aplicada es una señal no destructiva.

En ciertas realizaciones de los métodos, la señal aplicada es una señal eléctrica, una señal electromagnética (opcionalmente una señal óptica), una señal mecánica (opcionalmente ultrasónica), una señal térmica, una señal magnética o cualquier otro tipo de señal.

En ciertas de tales realizaciones en las que puede aplicarse más de una señal, por ejemplo cuando la modulación es bilateral, cada señal puede seleccionarse independientemente de una señal eléctrica, una señal óptica, una señal ultrasónica y una señal térmica. En aquellas realizaciones en las que dos señales se aplican mediante un dispositivo de modulación, las dos señales pueden ser el mismo tipo de señal o pueden ser diferentes tipos de señal seleccionados independientemente de una señal eléctrica, una señal óptica, una señal ultrasónica y una señal térmica. En aquellas realizaciones en las que se aplican dos señales, cada una mediante un dispositivo de neuromodulación separado, las dos señales pueden ser del mismo tipo de señal o pueden ser diferentes tipos de señal seleccionados independientemente de una señal eléctrica, una señal óptica, una señal ultrasónica y una señal térmica.

En ciertas realizaciones en las que la señal se aplica mediante un dispositivo de neuromodulación que comprende por lo menos un transductor, el transductor puede estar compuesto de uno o más electrodos, una o más fuentes de fotones, uno o más transductores de ultrasonidos, una más fuentes de calor, o uno o más de otros tipos de transductores dispuestos para que la señal entre en funcionamiento.

En ciertas realizaciones, la señal es una señal eléctrica, por ejemplo, un voltaje o una corriente. En ciertas de tales realizaciones, la señal comprende una forma de onda de corriente continua (CC), como una forma de onda de CC de carga equilibrada, o una forma de onda de corriente alterna (CA), o tanto una forma de onda de CC como CA.

En ciertas realizaciones, la señal comprende una rampa de CC seguido de una meseta y equilibrio de carga, seguido de una primera forma de onda de CA, en donde la amplitud de la primera forma de onda de CA aumenta durante el período en el que se aplica la primera forma de onda de CA, seguido de una segunda forma de onda de CA que tiene una amplitud y/o una frecuencia más bajas que la primera forma de onda de CA. En ciertas de tales realizaciones, la rampa de CC, la primera forma de onda de CA y la segunda forma de onda de CA se aplican sustancialmente de manera secuencial. Tal señal será ventajosa para limitar o prevenir el efecto de inicio que puede estar asociado con una forma de onda de CA de frecuencia de kilohercios usada para inhibir (por ejemplo, bloquear) la actividad neural.

En ciertas realizaciones en las que la señal es una señal térmica, la señal reduce la temperatura del nervio (es decir, enfría el nervio). En ciertas realizaciones alternativas, la señal aumenta la temperatura del nervio (es decir, calienta el nervio). En ciertas realizaciones, la señal calienta y enfría el nervio.

En ciertas realizaciones en las que la señal es una señal mecánica, la señal es una señal ultrasónica. En ciertas realizaciones alternativas, la señal mecánica es una señal de presión.

En un cuarto aspecto que no forma parte de la invención, se proporciona una forma de onda eléctrica neuromoduladora para su uso en el tratamiento de la EPOC o el asma, en particular la broncoconstricción asociada con la EPOC o asociada con el asma, en un paciente, en donde la forma de onda es una forma de onda de corriente alterna (CA) de kilohercios que tiene una frecuencia de 5-25 kHz, de tal manera que, cuando se aplica a un nervio vago, preferiblemente una rama pulmonar del nervio vago, del paciente, la forma de onda inhibe la señalización neural en el nervio. En ciertas realizaciones, la forma de onda, cuando se aplica al nervio, alivia o previene la broncoconstricción.

En un quinto aspecto que no forma parte de la invención, se proporciona el uso de un dispositivo de neuromodulación para tratar la EPOC o el asma, en particular la broncoconstricción asociada con la EPOC o asociada con el asma en un paciente modulando la actividad neural en un nervio vago del paciente, preferiblemente una rama pulmonar del nervio vago, más preferiblemente las fibras eferentes de dicha rama pulmonar del nervio vago. En una realización preferida de todos los aspectos de la invención, el sujeto o paciente es un mamífero, más preferiblemente un humano.

En una realización preferida de todos los aspectos de la invención, la señal o señales se aplican sustancialmente exclusivamente a los nervios o fibras nerviosas especificadas, y no a otros nervios o fibras nerviosas.

La descripción detallada anterior se ha proporcionado a modo de explicación e ilustración, y no se pretende que limite el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Muchas variaciones en las realizaciones actualmente preferidas ilustradas en la presente serán evidentes para un experto en la técnica y permanecerán dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos

Ejemplo 1: Modelo ex vivo de broncoconstricción

Los métodos para estudiar la broncoconstricción mediada por vía vagal se han descrito en detalle en otra parte (Canning et al., Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. agosto de 2002; 283(2):R320-30). Las vías respiratorias y los nervios asociados se disecan libres de todos los tejidos extraños y se colocan en un plato de disección con camisa de agua perfundido continuamente con tampón de Krebs oxigenado calentado. Se aísla un bronquio principal con los nervios asociados intactos. Se colocan estribos a cada lado del bronquio, uno fijado al fondo de la cámara de grabación y el segundo unido a un transductor de fuerza isométrica. Los nervios vagos asociados se estimulan (0,1 a 64 Hz) eléctricamente usando electrodos bipolares, lo que provoca la contracción muscular.

En una preparación aislada ex ^vivo de bronquio vago de cobaya, una estimulación eléctrica de baja frecuencia de todo el nervio vago activa los nervios parasimpáticos preganglionares que llevan a una rápida contracción colinérgica del bronquio. Una señal óptima para provocar broncoconstricción en el modelo de cobaya ex ^vivo es 16 Hz, 10 V durante 10 s cada 2 minutos. Tal estímulo induce un potencial de acción compuesto en el nervio vago (Figura 3A), que lleva a la contracción del ASM.

La aplicación de una señal eléctrica (25 kHz, 5 V) al nervio vago es capaz de bloquear el potencial de acción inducido (Figura 3B). Este bloqueo de kilohercios de alta frecuencia sobre el potencial de acción es temporal, ya que una vez que la señal ya no se aplica, el potencial de acción aún puede inducirse cuando se aplica la señal de estimulación de baja frecuencia (Figura 3C).

La eficacia del bloqueo eléctrico de kilohercios para prevenir y revertir las contracciones del músculo liso de las vías respiratorias (ASM) se demostró en un modelo in vitro (Figura 4). Cuando se aplicó una señal de bloqueo neuromoduladora de 25 kHz 15 V antes y durante el estímulo inductor de la contracción (16 Hz, 10 s), se evitó la contracción de ASM (Figura 4A). De manera similar, cuando se aplicó el mismo bloqueo de kilohercios (25 kHz, 15 V) durante un período de contracciones de ASM inducidas sostenidas, el nivel de contracción volvió a niveles normales, no inducidos (Figura 4B).

Ejemplo 2: Evaluación ex vivo de KFAC sobre la conducción del potencial de acción compuesto en todo el nervio vago y las ramas torácicas.

Se disecaron nervios vagos obtenidos de cobayas y ramas torácicas vagas obtenidas de donantes de órganos humanos libres de los tejidos circundantes. Se estimuló un extremo de la rama o del nervio vago cortado mediante electrodos de succión unidos a un estimulador que emitía pulsos rectangulares individuales. Los potenciales de acción compuestos se registraron en el otro extremo del nervio vago o del nervio de la rama torácica usando un electrodo de succión de registro convencional. Las señales resultantes se amplificaron (AM Systems, modelo 1800), se mostraron en un osciloscopio y se almacenaron en un ordenador. Durante la aplicación de una señal eléctrica neuromoduladora entre el electrodo de estimulación y el de registro, la amplitud de las ondas en el potencial de acción compuesto se reduce en comparación con la amplitud registrada antes de la aplicación de la señal neuromoduladora (Figura 8, Corriente Continua) y Figura 9, Corriente Alterna). Este efecto inhibidor está ausente cuando se detiene la aplicación de la señal de neuromodulación (Figuras 8 y 9). Esto indica que la aplicación de la señal no dañó irreversiblemente el nervio.

Ejemplo 3: Modelo in vivo de broncoconstricción

Los métodos para estudiar el broncoespasmo mediado por vía vagal en cobayas anestesiados se han descrito con detalle en otro lugar (Mazzone y Canning, Curr Protoc Pharmacol. 1 de mayo de 2002; Capítulo 5: Unidad 5.26; Auton Neurosci. 30 de agosto de 2002; 99(2):91- 101) y se muestran en la Figura 10. Se anestesian cobayas con uretano (1,5 g/kg ip). La tráquea y los nervios vagos se visualizan mediante una incisión en la línea media en el cuello. La tráquea se canula y se conecta a un ventilador de volumen constante (6 ml/kg de peso corporal). Luego, los animales se paralizan con succinilcolina (2,5 mg/kg sc). Se canulan una arteria y una vena para monitorizar los parámetros cardiovasculares y para la administración de fármacos. Los nervios vagos se colocan sobre electrodos bipolares. Se usa un transductor de presión conectado a un puerto lateral de la cánula traqueal para monitorizar la presión de inflado pulmonar. El broncoespasmo se registra como un aumento porcentual de la presión de inflado pulmonar.

También se desarrolló un modelo de cobaya in vivo de broncoconstricción. Se expuso una rama pulmonar de un nervio vago de cobayas anestesiados, paralizados y ventilados mecánicamente y se aplicó un electrodo. Se aplicó una señal estimuladora de 16 Hz, 10 V durante 10 s al nervio vago expuesto para inducir la broncoconstricción. La broncoconstricción se indicó por un aumento en la presión de inflado pulmonar (PIP), indicativo de un aumento de la actividad neural parasimpática (Figura 5 A y B). Una estimulación de 25 Hz durante 7 s también puede inducir broncoconstricción (Hoffmann et al. Neuromodulation 2012; 15: 527-536, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad).

La capacidad de una señal estimuladora de baja frecuencia (16Hz) para inducir un aumento de PIP indicativo de broncoconstricción también se muestra en la Fig. 6 (Control). Cuando se aplica una señal eléctrica neuromoduladora (un bloqueo de kilohercios de 5 kHz, 15 V) a una rama pulmonar de un nervio vago, se evita el aumento inducido por la broncoconstricción de PIP (Fig. 6- Bloqueo). Este efecto es temporal, ya que una vez que el bloqueo neuromodulador ya no se aplica, el animal muestra una respuesta de constricción sustancialmente normal al estímulo de baja frecuencia (Fig. 6 - Recuperación). Esto indica que la aplicación de la señal no afectó adversamente a la capacidad del nervio para propagar potenciales de acción. El bloqueo eléctrico de alta frecuencia de la actividad del nervio vago también puede lograrse con electrodos implantados. Los electrodos de túnel o cabestrillo (por ejemplo, los producidos por MicroProbes™ y CorTec™) colocados en una o más ramas pulmonares del nervio vago derecho pudieron bloquear los potenciales de acción inducidos aplicando una señal de bloqueo eléctrico de kilohercios (5 kHz, 3 V) (Figura 7).

Ejemplo 4: Modelo in vivo del tono del músculo liso de las vías respiratorias de referencia

Usando el método ilustrado en la Figura 10, la parte de la tráquea donde se midió la tensión isométrica (anillos 6 y 7 caudal a la laringe) se perfundió con tampón Krebs oxigenado calentado (37° C), que se usó para la administración selectiva de atropina (1 pM) a la tráquea. La actividad tónica continua en los nervios vagales parasimpáticos da como resultado un tono de referencia en el músculo liso de las vías respiratorias. Cuando se aplica atropina o una señal eléctrica neuromoduladora (corriente alterna de 20 kHz, 7 mA) a los nervios vagos tanto derecho como izquierdo, se observa una disminución en el tono del músculo liso de referencia de las vías respiratorias (Figura 11). Este efecto se mantiene hasta que se detiene la aplicación de la señal, momento en el que el tono de referencia aumenta hacia su nivel previo al tratamiento (Figura 11). La magnitud de esta inhibición fue del 77+/-8% de la inhibición resultante de la aplicación de la atropina (Figura 11 y 12). Sin embargo, el inicio de la inhibición del tono del músculo liso de las vías respiratorias de regencia se produjo más rápido que el observado después del tratamiento con atropina (Figura 11). La señal neuromoduladora tuvo un efecto mínimo sobre la frecuencia cardíaca o la presión arterial (Figura 12).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un aparato adecuado para una implantación por lo menos parcial en un paciente, opcionalmente una implantación completa en el paciente, para inhibir la actividad neural de un nervio vago del paciente, el aparato comprendiendo: uno o más transductores, cada uno configurado para aplicar una señal eléctrica al nervio vago del paciente, en donde el uno o más transductores configurados para aplicar la señal es un electrodo; y

un controlador acoplado al uno o más transductores, el controlador estando configurado para controlar la señal aplicada por cada uno de los uno o más transductores, de tal manera que la señal inhibe la actividad neural del nervio vago para reducir la respuesta del tono parasimpático en el paciente

caracterizado porque la señal o señales eléctricas comprenden una o ambas de una forma de onda de corriente alterna (CA) que tiene una frecuencia de 5-25 kHz y una forma de onda de corriente continua (CC) con carga equilibrada.

2. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 1, para tratar la broncoconstricción en el paciente;

el controlador estando configurado para controlar la señal a aplicar por cada uno de los uno o más transductores, de tal manera que la señal inhibe la actividad neural del nervio vago, reduciendo de este modo el tono parasimpático y aliviando la broncoconstricción en el paciente.

3. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la señal aplicada por cada uno de los uno o más transductores es una señal no destructiva.

4. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la señal inhibe por lo menos parcialmente la actividad neural en el nervio vago, opcionalmente inhibe completamente la actividad neural en el nervio, o por lo menos bloquea parcialmente la actividad neural en el nervio, opcionalmente bloquea completamente la actividad neural en el nervio.

5. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la señal comprende, sustancialmente secuencialmente:

(i) una rampa de CC seguida de una meseta y equilibrio de carga;

(ii) una primera forma de onda de CA, en donde la amplitud de la forma de onda aumenta durante el período en que se aplica la forma de onda;

(iii) una segunda forma de onda de CA que tiene una frecuencia más baja y/o una amplitud más baja que la primera forma de onda.

6. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 5, en el que cuando la señal comprende una o más formas de onda de CA, cada una de dichas una o más formas de onda de CA tienen una frecuencia de 10-25 kHz, opcionalmente 15-25 kHz, opcionalmente 20-25 kHz.

7. Un aparato de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 6, en el que la señal tiene un voltaje de 1 a 15 V, 3 a 15 V, 5 a 15 V, opcionalmente 10 a 15 V, en el que opcionalmente el voltaje se selecciona de 3 V, 5 V, 10 V y 15 V.

8. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la reducción del tono parasimpático produce una respuesta fisiológica seleccionada de una o más de: una disminución del tono del músculo liso de las vías respiratorias, un aumento de la saturación de oxígeno en sangre, una disminución de la concentración de dióxido de carbono en sangre, una disminución de la frecuencia respiratoria, un aumento en la capacidad pulmonar total y un aumento del volumen espiratorio forzado.

9. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el potencial de acción o patrón de potenciales de acción en el nervio vago se asemeja más al que muestra un individuo sano que antes de la aplicación de la señal.

10. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el aparato comprende además un elemento detector para detectar uno o más parámetros fisiológicos en el paciente, en el que opcionalmente uno o más de los parámetros fisiológicos detectados se selecciona de tono parasimpático, tono de ASM, saturación de oxígeno en sangre, concentración de dióxido de carbono en sangre, frecuencia respiratoria, capacidad pulmonar total y volumen espiratorio forzado.

11. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el controlador está acoplado a dicho elemento detector y está configurado para hacer que dichos uno o más transductores apliquen cada uno dicha señal cuando se detecta que el parámetro fisiológico cumple o supera un valor umbral predefinido.

12. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el nervio vago en el que se modula la actividad neural es por lo menos una rama pulmonar de un nervio vago, opcionalmente las fibras eferentes de por lo menos una rama pulmonar de un nervio vago.

13. Un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la modulación de la actividad neural como resultado de uno o más transductores que aplican la señal es una o más de sustancialmente persistente, temporal y correctora.