ES2917623T3 - Compuesto y composición para uso en el tratamiento del síndrome premenstrual y/o del trastorno disfórico premenstrual - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con un compuesto y una composición para su uso en el tratamiento del síndrome premenstrual y/o el trastorno disfórico premenstrual. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto y composición para uso en el tratamiento del síndrome premenstrual y/o del trastorno disfórico premenstrual

[0001] La presente invención se refiere a un compuesto y a una composición para uso en el tratamiento del síndrome premenstrual y/o del trastorno disfórico premenstrual.

[0002] El síndrome premenstrual (o SPM) es un conjunto de trastornos que se producen en los días previos a la menstruación o durante esta. Se caracteriza por síntomas diversos, como una inflamación dolorosa de los senos, dolores de cabeza, piernas cansadas o un aumento de peso, erupciones cutáneas o herpes, y por trastornos de conducta o trastornos del estado de ánimo, incluidos nerviosismo, ansiedad, agresividad, sensibilidad, depresión. El trastorno disfórico premenstrual (TDPM) está reconocido como una forma más grave del síndrome premenstrual.

[0003] Un manual general de la literatura (Zaafrane et al., Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction, 36, 2007, 642-652) define el síndrome premenstrual como un conjunto de síntomas somáticos, emocionales y conductuales que aparecen antes de las reglas y que desaparecen con estas. Este manual afirma que este conjunto sintomático afectaría aproximadamente al 75 % de las mujeres en edad reproductiva y que, en la actualidad, los tratamientos de la sintomatología premenstrual son diversos, con indicaciones poco claras y eficacia poco establecida.

[0004] De acuerdo con el mismo manual general de la literatura, el síndrome premenstrual puede combinar más de un centenar de síntomas de orden somático, cognitivo, conductual o emocional. No obstante, las quejas más frecuentes se presentan en forma de un grupo de tres característico:

a) tensión mamaria: los senos están tirantes, sensibles, hipervascularizados, dolorosos, que pueden entorpecer los movimientos del brazo;

b) tensión abdominopélvica: hinchazón abdominal más o menos pronunciada, siempre molesta, a menudo asociada al estreñimiento, o pesadez pélvica con molestias al llevar ropa y aumento de peso ocasional antes de la menstruación;

c) estrés mental: los trastornos neuropsíquicos más frecuentes son irritabilidad, inestabilidad del estado de ánimo, depresión, ansiedad, astenia, trastornos del sueño y de la conducta alimentaria, y cefaleas.

[0005] El objetivo del tratamiento del SPM es una reducción de los síntomas y una mejora del estado general. Existen tratamientos farmacológicos que se basan esencialmente en la toma de antidepresivos y/o de ansiolíticos y/o de anticonceptivos y/o de progesterona y/o de agonistas de la GnRH. Entre las moléculas empleadas se encuentran los triptanes (por ejemplo, el Sumatriptán o el Rizatriptán), pero también los derivados del cornezuelo, de los que por desgracia se han observado numerosos efectos secundarios: alteración del gusto; sequedad bucal; sofocos; dolor muscular; dificultad para respirar; aturdimientos; fatiga; náuseas o vómitos; pesadez; entumecimiento; dolor de cabeza; debilidad y somnolencia.

[0006] También existen terapias alternativas, representadas principalmente por los suplementos dietéticos que comprenden vitamina B6 y/o magnesio (en una cantidad de 200 a 400 mg/día) y/o manganeso y/o vitamina E. También existen complementos alimenticios que suelen ser a base de aceite de onagra o de borraja, de vitamina B y de magnesio.

[0007] El magnesio se ha identificado bastante rápido como un elemento importante en el tratamiento del SPM. De hecho, se reconoce que un déficit en magnesio es común a casi todas las formas de síndrome premenstrual y que un aporte de este mineral es favorable para su tratamiento. De ahí que se conozcan composiciones propuestas para el tratamiento del SPM que comprenden magnesio, en concreto, magnesio en forma de sales. De hecho, hoy en día se emplean diferentes sales de magnesio en el tratamiento del SPM como, por ejemplo, el óxido de magnesio o el treonato de magnesio. En ese sentido, el documento EP1661575 divulga las composiciones que comprenden una mezcla del óxido de magnesio y del estearato de magnesio. Más concretamente, el documento EP1661575 divulga el uso de una composición farmacéutica que comprende magnesio como principio activo para una administración por vía oral con liberación pulsátil en la prevención o el tratamiento de los síntomas asociados al síndrome premenstrual, donde la liberación pulsátil imita el ritmo circadiano de las hormonas del ciclo femenino y donde la fuente de magnesio es una sal farmacéuticamente aceptable, como el óxido de magnesio.

[0008] El documento de F. Facchinetti et al. (Oral magnesium successfully relieves premenstrual mood changes, Obstet. & Gynecol., vol. 78, n.° 2, 1991, pp. 177-181) describe los beneficios de una suplementación con magnesio en forma de ácido carboxílico pirrolidona sobre diferentes síntomas del síndrome premenstrual.

[0009] El documento de S. Quaranta et al. (Pilot study of the efficacy and safety of a modified-release magnesium 250mg tablet (Sincromag®) for the treatment of premenstrual syndrome, Clinical Drug Investigation, Adis International, Auckland, NZ, vol. 27, n.° 1, 2007, pp. 51-58) describe los beneficios de la administración de magnesio en forma de liberación modificada en relación con el ritmo circadiano de diferentes hormonas sobre los síntomas del síndrome premenstrual.

[0010] El documento de Uysal Nazan et al. (Timeline (Bioavailability) of magnesium compounds in hours: which magnesium compound works best?, Biological Trace Element Research, Humana Press, Clifton, NJ, US, vol. 187, n.° 1, 21, 2018, pp. 128-136) estudia la biodisponibilidad de diferentes fuentes de magnesio, incluido el acetil taurato de magnesio.

[0011] El documento de Maria Kharitonova et al. (Comparative angioprotective effects of magnesium compounds, Journal of Trace Elements in Medecine and Biology, vol. 29, 2015, pp. 227-234) estudia los efectos de diferentes compuestos de magnesio, incluido el N-acetiltaurato de magnesio.

[0012] El documento KR20160008257 divulga la eficacia de la taurina para el tratamiento de los trastornos menstruales.

[0013] El documento WO2016/205089 divulga el uso combinado de la taurina y de una suplementación con magnesio en forma de óxido de magnesio para el tratamiento del acné premenstrual.

[0014] El documento de J. Durlach et al. (Mg acetyltaurinate as a photic inhibitor in photosensitive magnesium depletion: a physiological pathway in headache with photophobia treatment, 2013, extraído de Internet) describe el acetil taurato de magnesio como un inhibidor de la hipersensibilidad fótica para el tratamiento de la migraña debido a la hipersensibilidad fótica.

[0015] Por desgracia, en la actualidad, parece que los tratamientos farmacológicos principales dan lugar a numerosos efectos secundarios y que los tratamientos alternativos son relativamente poco eficaces y como consecuencia, poco empleados.

[0016] Hoy en día, no existe ningún tratamiento farmacológico sin efectos secundarios y los tratamientos alternativos son poco convincentes. Existe, por lo tanto, una necesidad real de desarrollar y de formular un compuesto y/o una composición alternativos eficaces, seguros y que minimicen, o que al menos eliminen en parte, los efectos secundarios, como los listados más arriba, para asegurar un tratamiento adecuado y mejorado del síndrome premenstrual y/o del trastorno disfórico premenstrual.

[0017] Para resolver este problema, de acuerdo con la invención se prevén un compuesto y una composición para uso en el tratamiento del síndrome premenstrual y/o del trastorno disfórico premenstrual, siendo dicho compuesto N-acetiltaurinato de magnesio y comprendiendo dicha composición N-acetil-taurinato de magnesio.

[0018] Con arreglo a la presente invención, se ha determinado que el compuesto de acuerdo con la invención, es decir, el N-acetil-taurinato de magnesio, es más eficaz (reducción de síntomas) que los otros compuestos, en concreto, más eficaz que las otras sales de magnesio conocidas por el estado de la técnica (como el óxido de magnesio) para su uso en el tratamiento del síndrome premenstrual y/o del trastorno disfórico premenstrual. Por otro lado, una composición de acuerdo con la invención presenta un coste aceptable y a la vez es eficaz y segura para el tratamiento del síndrome premenstrual y/o del trastorno disfórico premenstrual.

[0019] Cabe señalar que el N-acetil-taurinato de magnesio (CsH¹⁶MgN²O⁸S²) se conoce por sus propiedades citovasculares protectoras, como las propiedades antiagregantes plaquetarias y protectoras frente a las trombosis venosas y arteriales, así como una acción estabilizante de la membrana eritrocítica. Asimismo, se ha demostrado un efecto protector del magnesio N-acetil-taurinato contra el glaucoma que actúa sobre la desregulación vascular, así como las propiedades angioprotectoras del N-acetil-taurinato de magnesio por su acción antiinflamatoria al restablecer los contenidos en eNOS (endotelial óxido nítrico sintasa 3). Los estudios también han demostrado un efecto beneficioso del magnesio N-acetil-taurinato sobre la neurotoxicidad debida a la hiperexcitabilidad de los receptores ionotrópicos de glutamato. De hecho, el magnesio N-acetil-taurinato presenta una acción intraneuronal no solo sobre el receptor NMDA, sino que también sobre los otros dos receptores inotrópicos del ácido glutámico, es decir, los receptores AMPA y KA, estando estos implicados en la velocidad de la transmisión sináptica. Se ha observado que tal compuesto presenta una analogía estructural con el ácido glutámico, pero también con el ácido kaínico. De esta manera, el N-acetil-taurinato de magnesio se dirigirá al conjunto de receptores glutamatérgicos NMDAR, AMPAR y KAR que conlleva, por tanto, la inhibición de las vías de señalización después de estos receptores.

[0020] De manera completamente ventajosa, de acuerdo con la invención, dicho N-acetil-taurinato de magnesio es el N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado que comprende dos moléculas intrínsecas de agua.

[0021] Por la expresión «dos moléculas intrínsecas de agua» se entiende, en el sentido de la presente invención, que las dos moléculas de agua son inherentes al N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado, es decir, que son parte integrante del N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado, a diferencia del agua de hidratación, que podría ser absorbida o adsorbida por este compuesto.

[0022] El N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado (C⁸H²⁰MgN²O-i⁰S²), también denominado magnesio N-acetiltaurinato deshidratado, es un vector de magnesio y un análogo magnésico de la taurina que presenta un peso molecular de 392,677 g/mol, siendo dos moléculas de agua (H²O) intrínsecas a la molécula de N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado.

[0023] En concreto, el N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado es el que produce y comercializa la empresa Synapharm Industrial Synthesis bajo la marca ATAMg®.

[0024] Como el N-acetil-taurinato de magnesio no deshidratado, el N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado que comprende dos moléculas intrínsecas de agua posee diferentes características, como un derivado de p-amina azufrada, un ácido sulfónico (no carboxílico), un N-acetilado, no presenta el carácter anfótero de la taurina (forma de ión dipolar, es decir, que una carga positiva y una carga negativa se encuentran en el mismo residuo) y mejora el carácter taurinérgico intracelular. La carga eléctrica en el nitrógeno de la taurina queda suprimida por la acetilación, tan solo los electrones del catión Mg++ se mantienen quelatados por los dos radicales sulfónicos de la taurina. Esto conduce a un derivado de etanamida (acetamida) de carácter lipófilo más marcado que el de la taurina anfotérica, lo que facilita la penetración a través de los fosfolípidos de la membrana neuronal. Los derivados de etanamidas (acetamidas) caracterizan las moléculas empleadas por sus acciones nootrópicas (tipo piracetam), anticonvulsivantes y antiepilépticas (tipo levetiracetam).

[0025] El peso molecular del N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado es de 392,677 g/mol y difiere del peso del N-acetil-taurinato de magnesio no deshidratado (C⁸Hi⁶MgN²O⁸S²) que es de 356,656 g/mol. Esta forma que no está deshidratada se describe en especial en el documento FR2384751 donde el N-acetil-taurinato de magnesio se obtiene mediante la mezcla de magnesio, taurina, agua y ácido acético antes de dos etapas sucesivas de secado, una en vacío a 100 °C y la otra con un disolvente de secado, de manera que se obtengan cristales.

[0026] Por otro lado, se ha determinado que el N-acetil-taurinato de magnesio en forma deshidratada que comprende dos moléculas intrínsecas de agua presenta una estabilidad a lo largo del tiempo que se ve aumentada respecto al N-acetil-taurinato de magnesio no deshidratado, es decir, respecto al N-acetil-taurinato de magnesio anhidro. En otras palabras, se ha puesto de relieve que la forma deshidratada del N-acetil-taurinato de magnesio conserva mejor sus propiedades a lo largo del tiempo en comparación con la forma anhidra del N-acetil-taurinato de magnesio.

[0027] Además se ha determinado que las dos moléculas intrínsecas de agua son responsables de la formación de un complejo estable para el establecimiento de enlaces entre las dos moléculas intrínsecas de agua y el magnesio presentes dentro del compuesto N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado. Más concretamente, el magnesio está ligado a la N-acetil-taurina y al agua mediante el producto intermedio de enlaces no covalentes de tipo enlaces de coordinación metalligando.

[0028] Por otro lado, como se ha indicado más arriba, el compuesto de acuerdo con la invención es seguro y beneficioso (más allá de sus propiedades expuestas más arriba) para el cuerpo humano. De hecho, el magnesio contribuye a mantener el equilibrio entre los fluidos y electrolitos, a un metabolismo energético y a una síntesis de proteínas normal, a funciones musculares adaptadas, a la reducción de la fatiga y la astenia, a mantener una buena dentición y una estructura ósea adecuada, y contribuye al funcionamiento normal del sistema nervioso y de la función psíquica.

[0029] Asimismo, el N-acetil-taurinato contribuye a la penetración celular del magnesio y de la taurina, y a mantener la osmolaridad celular.

[0030] Preferiblemente, el compuesto se presenta de forma administrable oralmente, por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula, cápsula dura, tableta, polvo soluble, solución oleosa, comprimido efervescente o cápsula blanda.

[0031] En un modo concreto de acuerdo con la invención, el compuesto se administra en una cantidad de 2 a 3 cápsulas al día.

[0032] Se indican otros modos de realización del compuesto de acuerdo con la invención en las reivindicaciones anexas.

[0033] La presente invención también abarca una composición para uso en el tratamiento del síndrome premenstrual y/o del trastorno disfórico premenstrual.

[0034] De manera completamente ventajosa, en una composición de acuerdo con la invención, dicho N-acetil-taurinato de magnesio es el N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado que comprende dos moléculas intrínsecas de agua.

[0035] Por la expresión «dos moléculas intrínsecas de agua» se entiende, en el sentido de la presente invención, que las dos moléculas de agua son inherentes al N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado, es decir, que son parte integrante del N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado, a diferencia del agua de hidratación, que podría ser absorbida o adsorbida por este compuesto.

[0036] El N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado (C⁸H²oMgN²OioS²), también denominado magnesio N-acetiltaurinato deshidratado, es un vector de magnesio y un análogo magnésico de la taurina que presenta un peso molecular de 392,677 g/mol, siendo dos moléculas de agua (H²O) intrínsecas a la molécula de N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado.

[0037] En concreto, el N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado es el que produce y comercializa la empresa Synapharm Industrial Synthesis bajo la marca ATAMg®.

[0038] El peso molecular del N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado es de 392,677 g/mol y difiere del peso del N-acetil-taurinato de magnesio no deshidratado (C⁸H-i⁶MgN²O⁸S²) que es de 356,656 g/mol. Esta forma que no está deshidratada se describe en especial en el documento FR2384751 donde el N-acetil-taurinato de magnesio se obtiene mediante la mezcla de magnesio, taurina, agua y ácido acético antes de dos etapas sucesivas de secado, una en vacío a 100 °C y la otra con un disolvente de secado, de manera que se obtengan cristales.

[0039] Además se ha determinado que las dos moléculas intrínsecas de agua son responsables de la formación de un complejo estable para el establecimiento de enlaces entre las dos moléculas intrínsecas de agua y el magnesio presentes dentro del compuesto N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado. Más concretamente, el magnesio está ligado a la N-acetil-taurina y al agua mediante el producto intermedio de enlaces no covalentes de tipo enlaces de coordinación metalligando.

[0040] La formación de tal compuesto es especialmente ventajosa puesto que este último asegura una estabilidad aumentada del compuesto: el magnesio queda fijado (retenido) en el complejo.

[0041] Ventajosamente, el N-acetil-taurinato de magnesio o el N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado que comprende dos moléculas intrínsecas de agua está presente del 40 al 60 % en peso respecto al peso total de la composición.

[0042] En un modo de realización especialmente ventajoso, la composición de acuerdo con la invención además comprende taurina del 10 al 15 % en peso respecto al peso total de la composición.

[0043] Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención además comprende al menos un compuesto adicional de magnesio escogido del grupo que consiste en sales magnésicas de aminoácidos, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, lactato de magnesio, malato de magnesio, taurato de magnesio, bisglicinato de magnesio, glicerofosfato de magnesio, treonato de magnesio, pidolato de magnesio, y sus derivados y sus mezclas.

[0044] Preferiblemente, de acuerdo con la invención, la composición además comprende el magnesio del 8 al 15 % en peso respecto al peso total de la composición.

[0045] Asimismo, en un modo de realización concreto, la composición además comprende al menos un aminoácido, por ejemplo, la treonina.

[0046] Preferiblemente, dicho al menos un aminoácido es la glicina presente en una cantidad del 10 y 15 % en peso respecto al peso total de la composición.

[0047] De manera ventajosa, dicho al menos un aminoácido es la treonina presente en una cantidad del 10 y 15 % en peso respecto al peso total de la composición.

[0048] En un modo concreto, de acuerdo con la invención, la composición además comprende al menos una vitamina escogida del grupo formado por las vitaminas B1, B2, B6 y sus mezclas.

[0049] Ventajosamente, de acuerdo con la invención, dicha al menos una vitamina es la vitamina B1 presente en una cantidad del 0,05 al 0,1% en peso respecto al peso total de la composición.

[0050] Preferiblemente, dicha al menos una vitamina es la vitamina B2 presente en una cantidad del 0,05 al 0,1% en peso respecto al peso total de la composición.

[0051] En un modo de realización especialmente ventajoso, de acuerdo con la invención, dicha al menos una vitamina es la vitamina B6 presente en una cantidad del 0,05 al 0,15 % en peso respecto al peso total de la composición.

[0052] De manera ventajosa, la composición además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente cuatro excipientes farmacéuticamente aceptables, escogidos del grupo formado por behenato de glicerilo, estearato de sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dióxido de sílice, malodextrina de guisante y sus mezclas

[0053] En un modo concreto, la composición de acuerdo con la invención se presenta en forma de medicamento.

[0054] Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención se presenta en forma de complemento alimenticio.

[0055] Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención se presenta en forma de bebida.

[0056] En un modo de realización especialmente ventajoso de acuerdo con la invención, la composición se presenta de forma administrable oralmente, por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula, cápsula dura, tableta, polvo soluble, solución oleosa, comprimido efervescente o cápsula blanda.

[0057] Asimismo, en un modo de realización concreto, la composición de acuerdo con la invención se administra en una cantidad de 2 a 3 cápsulas por día.

[0058] Se indican otros modos de realización de la composición de acuerdo con la invención en las reivindicaciones anexas.

[0059] Se ha descrito la presente invención en relación con los modos de realización específicos, que tienen un valor meramente ilustrativos y no se deben considerar como limitativos. En general, resultará evidente para el experto en la técnica que la presente invención no se ve limitada por los ejemplos ilustrados y/o descritos más arriba.

[0060] El uso de los verbos «comprender», «incluir», «contiene», o cualquier otra variante, así como sus conjugaciones, no puede excluir de ninguna manera la presencia de elementos distintos a los mencionados.

[0061] El uso del artículo indefinido «un/o» o «una », o del artículo definido «el» o «la», para introducir un elemento no excluye la presencia de una pluralidad de estos elementos.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto para uso en el tratamiento del síndrome premenstrual y/o del trastorno disfórico premenstrual, siendo dicho compuesto N-acetil-taurinato de magnesio.

2. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho N-acetil-taurinato de magnesio N-acetiltaurinato de magnesio deshidratado que comprende dos moléculas intrínsecas de agua.

3. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, presentándose dicho compuesto de forma administrable oralmente, por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula, cápsula dura, tableta, polvo soluble, solución oleosa, comprimido efervescente o cápsula blanda.

4. Composición para uso en el tratamiento del síndrome premenstrual y/o del trastorno disfórico premenstrual, comprendiendo dicha composición N-acetil-taurinato de magnesio.

5. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada por que dicho N-acetil-taurinato de magnesio es N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado que comprende dos moléculas intrínsecas de agua.

6. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, donde dicho N-acetil-taurinato de magnesio o dicho N-acetil-taurinato de magnesio deshidratado que comprende dos moléculas intrínsecas de agua está presente en una cantidad del 40 al 60 % en peso respecto al peso total de la composición.

7. Composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, que además comprende taurina en una cantidad del 10 al 15 % en peso respecto al peso total de la composición.

8. Composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, que además comprende al menos un compuesto adicional de magnesio escogido del grupo formado por sales magnésicas de aminoácidos, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, lactato de magnesio, malato de magnesio, taurato de magnesio, bisglicinato de magnesio, glicerofosfato de magnesio, treonato de magnesio, pidolato de magnesio, y sus mezclas.

9. Composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, que además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente cuatro excipientes farmacéuticamente aceptables, escogido del grupo formado por behenato de glicerilo, estearato de sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dióxido de sílice, malodextrina de guisante y sus mezclas.

10. Composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, presentándose dicha composición en forma de medicamento o de complemento alimenticio o de bebida.

11. Composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, presentándose dicha composición de forma administrable oralmente, por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula, cápsula dura, tableta, polvo soluble, solución oleosa, comprimido efervescente o cápsula blanda.