ES2914325T3 - Derivados de englerina para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde "a" representa un enlace sencillo o enlace doble; R1 es cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido; R2 se selecciona entre hidroxi, alcoxi, -X2-(CX3)-(CR6R7)m-X2-(CX3)-R8, -X2-(CX3)-(CR6R7)m-R8, y -X2-(CX3)- (CR6R7)m-X2-R18; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro y alquilo C1-C6; R8 se selecciona entre alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido, hidroxi y -NR15R16; R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; o R16 es COOR17; R17 es alquilo C1-C6; R18 se selecciona entre alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada X2 se selecciona independientemente de O, S y NR15; X3 se selecciona entre O y S; R3 y R4 son independientemente un alquilo C1-C6; R5 se selecciona entre -(CR9R10)n-R11 y -(CR12=CR13)n-R14; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; o alternativamente R9 y R10, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6; R11 y R14 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6; X1 se selecciona entre O, NR15, y S; y n y m se seleccionan independientemente entre 0 y un número entero de 1 a 3, siempre que cuando "a" sea un enlace doble, R1 sea heterocicloalquilo, que está opcionalmente sustituido; en donde cuando uno o más de los radicales opcionalmente sustituidos anteriores están sustituidos, al menos un sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de englerina para el tratamiento del cáncer

Referencia cruzada a una solicitud relacionada

Esta solicitud de patente reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Núm. 62/529.063, presentada el 6 de julio, 2017.

Declaración sobre investigación y desarrollo con patrocinio federal

Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno bajo el número de proyecto ZIA BC011470 05 financiado por los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional del Cáncer. El Gobierno tiene ciertos derechos en esta invención.

Antecedentes de la invención

El cáncer es una de las principales causas de muerte; por ejemplo, el cáncer renal es un contribuyente importante a la morbilidad y la mortalidad. Faltan terapias actuales debido a respuestas terapéuticas incompletas y posibles efectos secundarios adversos, por lo que siempre se buscan nuevas terapias (Ratanyake et al., Organic Letters 2008, 11, 1 ,57­ 60). Se han realizado intentos para identificar y aislar productos medicinales para el tratamiento del cáncer a partir de materiales vegetales. Por ejemplo, se ha encontrado un gran número de especies de Phyllanthus en regiones tropicales y subtropicales del mundo y algunas se han utilizado en medicinas tradicionales. La englerina A y la englerina B se han aislado y purificado de la corteza de la raíz y la corteza del tallo de la planta Phyllanthus engleri Pax (Euphorbiaceae). Desde entonces, los compuestos de englerina y sus derivados se han estudiado como posibles agentes terapéuticos. Véanse, p. ej., la Solicitud de Patente Internacional WO 2013/106226, la Solicitud de Patente Internacional WO 2014/078350, la Solicitud de Patente Internacional WO 2012/084267, Radtke et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3998, 49, 3517-3519, Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8219-8222, Akee et al., J. Nat. Prot. 2012, 75, 459­ 463, Xu et al., Chem. Asian J. 2012, 7, 1052-1060, y Chan et al., Chem. Med. Chem. 2011,6(3), 420-423.

En un posible mecanismo, se cree que los compuestos de englerina se unen y activan la proteína quinasa C theta (PKC0), una isoforma que se encuentra en las células T, los músculos y los cánceres de riñón. La capacidad de estimular la PKC0 por los compuestos de englerina conduce, p. ej., a citotoxicidad celular, inhibición de la insulina y activación selectiva de la replicación viral en las células T. Véanse, p. ej., Solicitud de Patente Internacional w O 2014/078350 y Sourbier et al., Cancer Cell, 2013, 23(2), 228-337. Miyazato, H. et al. (Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 26, pág. 2641-2644) divulgan que el peróxido de hidrógeno derivado de peroxisesquiterpenoides marinos induce la apoptosis en células de cáncer de colon humano HCT116. El documento EP 2474550 A1 divulga compuestos que muestran una actividad específica contra líneas de células cancerosas, un uso de estos compuestos para la profilaxis y el tratamiento del cáncer, así como composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de dichos compuestos. El documento WO 2016/168281 A1 divulga un compuesto y métodos para usar un compuesto, incluido un método para tratar el cáncer y un método para tratar la diabetes. López-Suárez, L. et al. divulgan una síntesis y evaluación de nuevos análogos de (-)-Englerina.

Sigue existiendo una necesidad insatisfecha de derivados de englerina adicionales para proporcionar tratamientos para el cáncer asociado con PKC0, tal como el cáncer renal.

Breve compendio de la invención

La invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que "a", R1-R5, y X1 se describen como en la reivindicación 1.

La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica según la reivindicación 14.

En un posible mecanismo, la englerina A activa los canales iónicos canónicos de receptores de potencial transitorio (TRPC) sobre las superficies de las células de cáncer de riñón, lo que aumenta la entrada de Ca2+ y destruye las células cancerosas (Akbulut et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 3787-3791). Sin embargo, más recientemente, Beech ha demostrado que la entrada de sodio, no la entrada de calcio, destruye las células cancerosas (Muraki et al., Scientific Reports, 2017, 7, 16988). Se ha demostrado que la englerina A es un agonista de TRPC4/C5, pero la englerina A es letal en roedores a las dosis requeridas para activar el canal TRPC4 (Carson et al., PLoS One, 2015, 10(6), 1-21). Sorprendentemente, se descubrió que los compuestos de fórmula (I) son terapéuticamente activos para destruir células cancerosas, lo que fue particularmente inesperado, ya que los compuestos de fórmula (I) eran inactivos como agonistas de TRPC4. Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree que el agonismo de TRPC4 explica la letalidad de la englerina A. Debido a que los compuestos de fórmula (I) no son agonistas de TRPC4, se cree que los análogos de la englerina de fórmula (I) son menos tóxico para un sujeto en el tratamiento del cáncer. En consecuencia, la presente divulgación también proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto.

Breve descripción de las varias vistas de los dibujos

La FIG. 1 es un esquema químico de la síntesis de un compuesto de fórmula (I). Reactivos y condiciones: a) L-(+)-tartrato de dietilo, Ti(OiPr)4, hidroperóxido de t-butilo, CH2CL , -40°C, 4 h, 9:1 e.r.; b) CCl4, PPh3, 80°C, 6 h; c) nBuLi (3,5 equivalentes), THF, -40°C, 2 h; d) TESOTf, Et3N, CH2Cl2 , 23°C, 3h; e) AD-mix-a, fBuOH/H2O (1:1), 23°C, 10 h. ; f) NaIO4/SO2, CH2CL , 23°C, 10 h; g) 4 (1,6 equiv), benceno, reflujo, 2 días. h) diisopropilamida de litio (LDA), R1COMe, THF, -78°C, 15 h; i) [IPrAuNCPh]SbF6 (3% en moles), CH2CL , 23°C, 5h; j) TBAF, THF, 23°C, 12h; k) 4-dimetilaminopiridina (DMAP), imidazol, TBDMSCl, 23°C; l) CrO3, piridina, CH2CL , 23°C, 1h y CeCl3(H2O)7, NaBH4, MeOH, 23°C, 5 min; m) WCl6 (2 equiv), nBuLi (4 equiv), THF, de 0 a 50°C, 2 h; n) RsCOCl, DMAP, Et3N, CH2Cl2 , 45°C, 4-12 h y TBAF, THF, 23°C, 12 h; o) R2COOH, DMAP, NEt3, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo, tolueno, 23°C, 1 h y TBAF, AcOH, THF, 4 h, 23°C.

La FIG. 2 es un esquema químico de la síntesis de (S,E)-2,6-dimetil-6-(trietilsililoxi)oct-2-en-7-inal 5a a través de las etapas a-g.

La FIG. 3 es un esquema químico de la síntesis de compuestos de fórmula (I) a partir de (S,E)-2,6-dimetil-6-(trietilsililoxi)oct-2-en-7-inal a través de las etapas h-o.

La FIG. 4 es un esquema químico de la síntesis de un compuesto de fórmula (I). Reactivos y condiciones: a) LDA en THF, seguido de la adición de (R)-5-metilciclopent-1-eno-1-carbaldehído; b) SmI2 y hexametilfosforamida (HMPA) en THF; c) ácido carboxílico en DMAP y Et3N; d) NaBH4 en CH3OH; e) bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), (imid)2SO2 ; f) hidroxiacetato de cesio, 18-corona-6 o NaN3 en dimetilformamida (DMF); g) Zn y NH4Cl o H2 y catalizador de Lindlar o H2 y Pd(OH)2 ; h) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), DMAP y ácido glicólico.

Las FIG.5A-5I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Ia)) frente a varias líneas de células cancerosas en la prueba celular NCI-60. La FIG. 5A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La FIG. 5B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La FIG. 5C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La FIG. 5D representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas de células cancerosas del sistema nervioso central (SNC). La FIG. 5E representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La FIG. 5F representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La FIG. 5G representa curvas de respuesta a la dosis frente líneas celulares de cáncer renal. La FIG. 5H representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La FIG. 5I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Las FIG. 6A-6I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Ib) frente a varias líneas celulares de cáncer en la prueba celular NCI-60. La FIG. 6A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La FIG. 6B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La FIG. 6C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La FIG. 6D representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer del sistema nervioso central (SNC). La FIG. 6E representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La FIG. 6F representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La FIG. 6G representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer renal. La FIG. 6H representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La FIG. 6I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Las FIG. 7A-7I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Ic)) frente varias líneas de células cancerosas en la prueba celular NCI-60. La FIG. 7A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La FIG. 7B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La FIG. 7C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La FIG. 7D representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas de células cancerosas del sistema nervioso central (SNC). La FIG. 7E representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La FIG. 7F representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La FIG. 7G representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer renal. La FIG. 7H representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La FIG. 7I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Las FIG.8A-8I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Id)) frente a varias líneas de células cancerosas en la prueba celular NCI-60. La FIG. 8A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La FIG. 8B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La FIG. 8C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La FIG. 8D representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas de células cancerosas del sistema nervioso central (SNC). La FIG. 8E representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La FIG. 8F representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La FIG. 8G representa curvas de respuesta a la dosis contra líneas celulares de cáncer renal. La FIG. 8H representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La FIG. 8I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Las FIG. 9A-9I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Ie)) frente a varias líneas de células cancerosas en la prueba celular NCI-60 convencional. La FIG. 9A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La FIG. 9B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La FIG. 9C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La FIG. 9D representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas de células cancerosas del sistema nervioso central (SNC). La FIG. 9E representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La FIG. 9F representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La FIG. 9G representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer renal. La FIG. 9H representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La FIG. 9I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Las FIG. 10A-10I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (If)) frente a varias líneas de células cancerosas en la prueba celular NCI-60. La FIG. 10A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La FIG. 10B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La FIG. 10C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La FIG. 10D representa curvas de respuesta a la dosis contra líneas de células cancerosas del sistema nervioso central (SNC). La FIG. 10E representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La FIG. 10F representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La FIG. 10G representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer renal. La FIG. 10H representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La FIG. 10I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Las FIG. 11A-11I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Ig) frente a varias líneas celulares de cáncer en la prueba celular NCI-60. La FIG. 11A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La FIG. 11B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La FIG. 11C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La FIG. 11D representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer del sistema nervioso central (SNC). La FIG. 11E representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La FIG. 11F representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La FIG. 11G representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer renal. La FIG. 11H representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La FIG. 111 representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en donde

"a" representa un enlace sencillo o un enlace doble;

R¹ es cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido;

R² se selecciona entre hidroxi, alcoxi, -X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)m-X²-(CX³)-R⁸ , -X²-(CX³)-(CR⁶ R⁷)m-R⁸ , y -X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)m-X²-R¹⁸;

R⁶ y R⁷ se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro y alquilo C1 -C6 ;

R⁸ se selecciona entre alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1 -C6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi y ariloxi, cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido, hidroxi y -NR¹⁵R¹⁶;

R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; o

R¹⁶ es COOR¹⁷;

R¹⁷ es alquilo C1-C6;

R¹⁸ se selecciona entre alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1 -C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

cada X² se selecciona independientemente entre O, S y NR¹⁵;

X³ se selecciona entre O y S;

R³ y R⁴ son independientemente un alquilo C1 -C6;

R⁵ se selecciona entre -(CR⁹ R¹⁰)n-R¹¹ y -(CR¹²=CR¹³)n-R¹⁴;

R⁹ y R¹⁰ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C 1-C6; o alternativamente

R⁹ y R¹⁰, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6;

R¹¹ y R¹⁴ se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

R¹² y R¹³ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1 -C6;

X¹ se selecciona entre O, NR¹⁵, y S; y

n y m se seleccionan independientemente entre 0 y un número entero de 1 a 3,

siempre que cuando "a" sea un enlace doble, R¹ es heterocicloalquilo, que está opcionalmente sustituido;

en donde cuando uno o más de los radicales opcionalmente sustituidos anteriores están sustituidos, al menos un sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

El compuesto de fórmula (I) puede tener cualquier estereoquímica adecuada y puede estar en forma de un solo estereoisómero, una mezcla de dos o más estereoisómeros (p. ej., un epímero, una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros, una mezcla racémica). En una realización, el compuesto de fórmula (I) tiene la estereoquímica de fórmula (I'):

En cualquiera de las realizaciones de la invención, X¹ preferiblemente es O.

En cualquiera de las realizaciones, R² se puede seleccionar entre hidroxi, alcoxi, radicales de fórmula -X²-(CO)-(CR⁶ R⁷)m-X²-(CO)-R⁸ , radicales de fórmula -X²-(CO)-R⁸ , radicales de fórmula -X²-CO-X²-R¹⁸, y radicales de fórmula -X²-C(O)-(CR⁶R⁷)m-R⁸. En ciertas realizaciones, R² se selecciona entre hidroxi, alcoxi y radicales de fórmula -X²-C(O)-(CR⁶ R⁷)m-R⁸. En algunos aspectos, R² se selecciona entre hidroxi y un radical de fórmula -X²-C(O)-(CR⁶R⁷)m-R⁸ , en la que R⁶ es hidrógeno, R⁷ se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1 -C6; R⁸ se selecciona entre alquilo C1-C6, hidroxi, -NH2 y -NHCOOC4H9, en la que X² es O o NH; y m es 0 o 1. Más específicamente, en algunas realizaciones de la invención, R² se selecciona entre -OH, -OCOMe, -OCOCH2OH, -NHC(O)CH2OH, -OCOCH(CH3)OH, -NHCOCH(CH³)OH, -OCOCH²NH² , -NHCOCH²NH² , -OCOCH(CH³)NH² , -NHCOCH(CH³)NH² , -OCOCH(CH³)NHCOC⁴ H⁹ , y -NHCOCH(CH³)NHCOC⁴ H⁹.

En cualquiera de las realizaciones de la invención, R⁵ se selecciona entre -(CR⁹R¹⁰)n-R¹¹ y -(CR¹²=CR¹³)n-R¹⁴; en los que R⁹ y R¹⁰ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 -C6, o alternativamente, R⁹ y R¹⁰, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6; R¹¹ y R¹⁴ se seleccionan independientemente entre alquilo C1 -C6 y arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; y R¹² y R¹³ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido.

En cualquiera de las realizaciones de la invención, R⁵ es -(CR⁹ R¹⁰)n-R¹¹, R⁹ y R¹⁰ son cada uno hidrógeno, R¹¹ es fenilo, y n es 1-3. Preferiblemente, n es 3 para formar un radical de fórmula -(CH2)3 Ph

Alternativamente, en cualquiera de las realizaciones de la invención, R⁵ es -(CR⁹ R¹⁰)n-R¹¹, n es 0 y R¹¹ es alquilo C1 -C⁶ o arilo (p. ej., fenilo, naftilo), el cual está opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R⁵ es metilo, fenilo, naftilo 0 naftilo sustituido con metilo.

Alternativamente, en cualquiera de las realizaciones de la invención, R⁵ es -(CR⁹ R¹⁰)n-R¹¹, R⁹ y R¹⁰, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6, R¹¹ es fenilo, y n es 1 o 2. El cicloalquilo C3-C6 es ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido o ciclohexilo opcionalmente sustituido. En particular, R⁹ y R¹⁰, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopropilo (p. ej., unidos en las posiciones 1 y 2). Más particularmente, R⁵ es 2-fenilciclopropilo.

R⁹ , R¹⁰, y el carbono al que están unidos pueden estar unidos al carbonilo (C=O) y R¹¹ en cualquier posición adecuada (p. ej., cualquier combinación de la posición 1, la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5 y la posición 6). Por ejemplo, R⁹ , R¹⁰, y el carbono al que están unidos pueden estar unidos al carbonilo (C=O) y R¹¹ en las posiciones 1 y 2, las posiciones 1 y 3, las posiciones 1 y 4, las posiciones 1 y 5, las posiciones 2 y 3, las posiciones 2 y 4, las posiciones 3 y 4, etc.

Alternativamente, en cualquiera de las realizaciones de la invención, R⁵ es -(CR¹²=CR¹³)n-R¹⁴, R¹² y R¹³ son cada uno hidrógeno o alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, etilo), R¹⁴ es cicloalquilo o fenilo, y n es 1-3. Preferiblemente, n es 1 para formar un radical de fórmula -(CH=CH)ciclohexilo, -(CH=C(alquil))ciclohexilo, -(CH=CH)Ph, o -(CH=C(alquil))Ph. En cualquiera de las realizaciones anteriores, "a" es un enlace sencillo o un enlace doble.

En ciertas realizaciones, "a" es un enlace doble y R1 es heterocicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En tales realizaciones, el heterocicloalquilo puede ser, por ejemplo, aziridinilo, oxiranilo, tiazolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En una realización preferida, el heterocicloalquilo es un piperidinilo de fórmula

en donde

R19 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquil(C1-C6)carbonilo, cada uno de los cuales, además de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; y

R20 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C6, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(Cr C6)amino, alcoxi C1-C6, ariloxi, aralcoxi C1-C6, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C6, carboxi-alquil(C1-C6)oxi, amido, alquil(C1-C6)amido, haloalquil(C1-C6)amido, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El piperidinilo se puede unir a la estructura central de fórmula (I) en cualquier posición adecuada (p. ej., posición 1,2, 3 o 4), pero preferiblemente, el grupo piperidinilo se une a la estructura central en la posición 4.

En ciertas realizaciones, "a" es un enlace sencillo y R1 es cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas de estas realizaciones, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, aziridinilo, oxiranilo, tiazolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, furanilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En realizaciones preferidas, R1 es cicloalquilo C3-C6 (p. ej., ciclopropilo o ciclohexilo) o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.

Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula (I) son:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula (I') son:

ables.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "alquilo" implica un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, p. ej., de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 carbonos. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, y similares. Esta definición también se aplica dondequiera que aparezca "alquilo" como parte de un grupo, tal como, p. ej., fluoroalquilo C1 -C6. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en el presente documento.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "alquenilo", como se emplea en el presente documento, significa un sustituyente alquenilo lineal que contiene, por ejemplo, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (los alquenilos ramificados tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono), p. ej. de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono (los alquenilos ramificados tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono). De acuerdo con una realización, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-C4. Los ejemplos de grupo alquenilo incluyen etenilo, alilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo y similares. El alquenilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en el presente documento.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "cicloalquilo", como se emplea en el presente documento, significa un radical alquilo cíclico que contiene, por ejemplo, de 3 a 6 átomos de carbono o de 5 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en el presente documento.

El término "heterocicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico, bicíclico y espiro estable, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 7 miembros anulares de átomos de carbono y otros átomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y/u oxígeno. En un aspecto, un heterocicloalquilo es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros y contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterocicloalquilo puede estar unido a la estructura principal a través de un átomo de carbono o a través de cualquier heteroátomo del heterocicloalquilo que dé como resultado una estructura estable. Los ejemplos de tales anillos de heterocicloalquilo son aziridinilo, oxiranilo, tiazolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo. El heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en el presente documento.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, los términos "alcoxi" y "ariloxi" abarcan grupos alquilo y arilo lineales o ramificados que están unidos a un oxígeno divalente. Los grupos alquilo y arilo son los mismos que se describen en el presente documento.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "halo" se refiere a un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "arilo" se refiere a un sistema anular carbocíclico mono-, bio tricíclico que tiene uno, dos o tres anillos aromáticos, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo o bifenilo. El término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático sustituido o no sustituido, como se entiende comúnmente en la técnica, e incluye compuestos aromáticos monocíclicos y policíclicos tales como, por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, pirenilo y similares. Un radical arilo generalmente contiene, por ejemplo, de 6 a 30 átomos de carbono, de 6 a 18 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 10 átomos de carbono. Se entiende que el término arilo incluye radicales carbocíclicos que son planos y comprenden 4n+2 n electrones, según la regla de Hückel, en donde n = 1,2 o 3. El arilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en el presente documento.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "heteroarilo" se refiere a un arilo como se define anteriormente en el que al menos uno, preferiblemente 1 o 2, de los átomos de carbono del anillo carbocíclico aromático está reemplazado por átomos de N, O o S. En particular, "heteroarilo" incluye grupos monocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros, que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. En otras palabras, los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo o anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible de cualquier anillo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen piridinilo, furanilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo.

En otros aspectos, cualquier sustituyente que no sea hidrógeno (p. ej., alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C⁶ , cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo) puede ser un radical opcionalmente sustituido. El radical sustituido típicamente comprende al menos un sustituyente (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, etc.) en cualquier posición adecuada (p. ej., posiciones 1,2, 3, 4, 5 o 6, etc.). Cuando un grupo, tal como alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, etc., se sustituye con un sustituyente, p. ej., halo, amino, alquilo, OH, alcoxi, ciano, nitro y otros, un hidrógeno en el grupo se reemplaza por el sustituyente y esto puede tener lugar en cualquiera de los hidrógenos disponibles, p. ej., posición 2, 3, 4, 5 y/o 6, donde la posición 1 es el punto de unión del grupo en el compuesto de la presente invención. Los sustituyentes adecuados incluyen, p. ej., halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunos casos, el sustituyente consiste en uno o más (p. ej., 1 o 2) radicales seleccionados entre alquilo, halo y/o haloalquilo.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, siempre que se indique un rango del número de átomos en una estructura (p. ej., un C1-C6, o alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, etc.), se contempla específicamente que también se puede utilizar cualquier subrango o número individual de átomos de carbono que caigan dentro del rango indicado. Así, por ejemplo, la enumeración de un rango de 1 -6 átomos de carbono (p. ej., C1-C6), 1 -4 átomos de carbono (p. ej., C1-C4), 1-3 átomos de carbono (p. ej., C1-C3), o 2-6 átomos de carbono (p. ej., C2-C6) como se emplea con respecto a cualquier grupo químico (p. ej., alquilo, cicloalquilo, etc.) al que se hace referencia en el presente documento abarca y describe específicamente 1,2, 3, 4, 5 y/o 6 átomos de carbono, según corresponda, así como cualquier sub-rango de los mismos (p. ej., 1 -2 átomos de carbono, 1 -3 átomos de carbono, 1 -4 átomos de carbono, 1 -5 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 2-3 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono, 2-5 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 3-4 átomos de carbono, 3-5 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono, 4-5 átomos de carbono, 4-6 átomos de carbono, etc., según corresponda).

Los subíndices "m" y "n" representan el número de sustituyentes (p. ej., "(CR⁶ R⁷)", "(CR⁹ R¹⁰)", o "(CR¹²=CR¹³)"), en los que cada caso de un sustituyente particular (p. ej., "(CR⁶ R⁷)", "(CR⁹ R¹⁰)", o "(CR¹²=CR¹³)") puede ser igual o diferente. Los subíndices m y n pueden ser iguales o diferentes y cada uno es 0 o un número entero de 1 a 3 (es decir, 1,2 o 3). Cuando m o n es 0 , el sustituyente correspondiente (p. ej., "(CR⁶ R⁷)", "(CR⁹ R¹⁰)", o "(CR¹²=CR¹³)") no está presente en el compuesto de fórmula (I).

En cualquiera de las realizaciones anteriores, se pretende que la frase "sal" o "sal farmacéuticamente aceptable" incluya sales no tóxicas sintetizadas a partir del compuesto original que contiene un radical alcalino o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Por ejemplo, se puede utilizar un ácido inorgánico (p. ej., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico), un ácido orgánico (p. ej., ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metilsulfónico o ácido bencilsulfónico), una base inorgánica (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio o hidróxido de amonio), una base orgánica (p. ej., metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina o cinconina) o un aminoácido (p. ej., lisina, arginina o alanina). En general, son típicos los medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Pemington‘s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pág.

1445, y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Por ejemplo, pueden ser una sal de un metal alcalino (p. ej., sodio o potasio), de un metal alcalinotérreo (p. ej., calcio) o una sal de amonio.

Los compuestos de fórmula (I), incluido un compuesto de fórmula (I'), se pueden preparar mediante cualquier metodología sintética adecuada. Los métodos adecuados se exponen en los procedimientos generales descritos a continuación y en las FIG. 1-4.

Los métodos descritos en el presente documento comprenden administrar un compuesto de fórmula (I), incluido un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de una composición farmacéutica. En particular, una composición farmacéutica comprenderá al menos un compuesto de fórmula (I) o (I') o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, son bien conocidos por los expertos en la técnica y están fácilmente disponibles para el público. Típicamente, el portador farmacéuticamente aceptable es uno que es químicamente inerte para los compuestos activos y uno que no tiene efectos secundarios perjudiciales o toxicidad bajo las condiciones de uso.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar como formulaciones orales, sublinguales, transdérmicas, subcutáneas, tópicas, de absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos, intravenosas, intranasales, intraarteriales, intramusculares, intratumorales, peritumorales, interperitoneales, intratecales, rectales, vaginales o en aerosol. En algunos aspectos, la composición farmacéutica se administra por vía oral o intravenosa.

De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, el compuesto de fórmula (I), incluido un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar por vía oral a un sujeto que lo necesite. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz del compuesto disuelto en diluyentes, tal como agua, solución salina o zumo de naranja, e incluir un aditivo, tal como ciclodextrina (p. ej., a-, p-, o Y-ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina) o polietilenglicol (p. ej., PEG400); (b) cápsulas, bolsitas, comprimidos, grageas y trociscos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y (e) emulsiones y geles adecuados. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y polietilenalcoholes, con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptables. Las formas de cápsulas pueden ser del tipo de gelatina ordinaria de cubierta dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. Las formas de comprimidos pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponadores, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes y portadores farmacológicamente compatibles. Las formas de grageas pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, emulsiones, geles y similares que contienen, además del ingrediente activo, los portadores conocidos en la técnica.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles isotónicas, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores y conservantes. El compuesto de fórmula (I) o (I') o una sal del mismo se pueden administrar en un diluyente fisiológicamente aceptable en un portador farmacéutico, tal como un líquido o una mezcla de líquidos estériles, que incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol, tal como etanol o alcohol hexadecílico, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres, tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o glicérido, o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros coadyuvantes farmacéuticos.

Los aceites, que se pueden utilizar en formulaciones parenterales, incluyen aceites de petróleo, animales, vegetales o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites incluyen cacahuete, soja, sésamo, semilla de algodón, maíz, oliva, vaselina y minerales. Los ácidos grasos adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados. Los jabones adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen sales de ácidos grasos de metales alcalinos, amonio y trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio y haluros de alquilpiridinio, (b) detergentes aniónicos tales como, por ejemplo, alquil-, aril- y olefino- sulfonatos, alquil-, olefino, éter- y monoglicérido- sulfatos y sulfosuccinatos, (c) detergentes no iónicos tales como, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de polioxietileno-polipropileno, (d) detergentes anfóteros tales como, por ejemplo, alquil-betaaminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquil-imidazolina, y (3) mezclas de los mismos.

Las formulaciones parenterales contendrán típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25% en peso del compuesto de fórmula (I) en solución. En tales formulaciones se pueden utilizar conservantes y tampones adecuados. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la inyección, tales composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos que tengan un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tales formulaciones oscila de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos de polietilensorbitán, tales como monooleato de sorbitán y aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol. Las formulaciones parenterales se pueden presentar en envases sellados de dosis unitaria o multidosis, tales como ampollas y viales, y se pueden almacenar en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.

El compuesto de fórmula (I), incluido un compuesto de fórmula (I'), se puede convertir en una formulación inyectable. Los requisitos para portadores farmacéuticos eficaces para composiciones inyectables son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véanse Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Filadelfia, Pa., Banker y Chalmers, eds., páginas 238-250 (1982), y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4a ed., páginas 622-630 (1986).

Las composiciones aplicadas tópicamente están generalmente en forma de líquidos (p. ej., enjuague bucal), cremas, pastas, lociones y geles. La administración tópica incluye la aplicación a la mucosa oral, que incluye la cavidad oral, el epitelio oral, el paladar, las encías y la mucosa nasal. En algunas realizaciones, la composición contiene al menos un componente activo y un vehículo o portador adecuados. También puede contener otros componentes, tales como un antiirritante. El portador puede ser un líquido, sólido o semisólido. En las realizaciones, la composición es una solución acuosa, tal como un enjuague bucal. Alternativamente, la composición puede ser un vehículo de dispersión, emulsión, gel, loción o crema para los diversos componentes. En una realización, el vehículo principal es agua o un disolvente biocompatible que es sustancialmente neutro o que se ha vuelto sustancialmente neutro. El vehículo líquido puede incluir otros materiales, tales como tampones, alcoholes, glicerina y aceites minerales con diversos emulsionantes o agentes dispersantes conocidos en la técnica para obtener el pH, la consistencia y la viscosidad deseados. Es posible que las composiciones se puedan producir como sólidos, tales como polvos o gránulos. Los sólidos se pueden aplicar directamente o disolver en agua o en un disolvente biocompatible antes de su uso para formar una solución que sea sustancialmente neutra o que se haya vuelto sustancialmente neutra y que después se pueda aplicar al sitio diana. En realizaciones de la invención, el vehículo para aplicación tópica sobre la piel puede incluir agua, soluciones tamponadas, varios alcoholes, glicoles tales como glicerina, materiales lipídicos tales como ácidos grasos, aceites minerales, fosfoglicéridos, colágeno, gelatina y materiales a base de silicona.

El compuesto de fórmula (I), incluido un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o combinado con otros componentes adecuados, puede convertirse en formulaciones de aerosol para administrar por inhalación. Estas formulaciones de aerosol se pueden colocar en propelentes aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. También se pueden formular como productos farmacéuticos para preparaciones no presurizadas, tal como en un nebulizador o atomizador.

Un experto en la técnica apreciará que, además de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, el compuesto de la invención se puede formular como complejos de inclusión, tales como complejos de inclusión de ciclodextrina o liposomas. Los liposomas pueden servir para dirigir un compuesto de la invención a un tejido particular, tal como tejido linfoide o células hepáticas cancerosas. Los liposomas también se pueden utilizar para aumentar la semivida de un compuesto de la invención. Muchos métodos están disponibles para preparar liposomas, como describen, por ejemplo, Szoka et al., en Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 1980, 9, 467 y las Patentes de EE.UU. 4.235.871, 4.501.728, 4.837.028, y 5.019.369.

La dosis administrada al sujeto, particularmente a un ser humano y otros mamíferos, de acuerdo con la presente invención debería ser suficiente para afectar a la respuesta deseada. Un experto en la técnica reconocerá que la dosificación dependerá de una variedad de factores, incluyendo la edad, afección o estado de enfermedad, predisposición a la enfermedad, defecto o defectos genéticos y peso corporal del sujeto. El tamaño de la dosis también estará determinado por la vía, el momento y la frecuencia de la administración, así como por la existencia, la naturaleza y el alcance de cualquier efecto secundario adverso que pueda acompañar a la administración de un inhibidor particular y el efecto deseado. Un experto en la técnica apreciará que varias afecciones o estados de enfermedad pueden requerir un tratamiento prolongado que implica múltiples administraciones.

Los métodos divulgados comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), incluido un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para mostrar un beneficio significativo en un individuo, p. ej., promover al menos un aspecto de la citotoxicidad de las células tumorales (p. ej., inhibición del crecimiento, inhibición de la supervivencia de una célula cancerosa, reducción de la proliferación, reducción del tamaño y/o o masa de un tumor (p. ej., tumor sólido)), o tratar, curar, prevenir, retrasar el inicio, inhibir, detener o aliviar otra u otras afecciones médicas relevantes y/o síntomas asociados con el cáncer (p. ej., cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga o sarcoma de Ewing). El beneficio significativo observado en el mamífero puede ser de cualquier grado adecuado (p. ej., 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o más). En algunos aspectos, se previenen, reducen, mejoran, inhiben, detienen o eliminan uno o más síntomas del cáncer después de la administración de un compuesto de fórmula (I), incluido un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tratando así eficazmente el cáncer al menos hasta cierto punto.

Las cantidades eficaces pueden variar dependiendo del efecto biológico deseado en el individuo, la afección que se vaya a tratar y/o las características específicas del compuesto de fórmula (I) o (I') o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y el individuo (p. ej. , un paciente de 70 kg de promedio). A este respecto, se puede administrar al sujeto (p. ej., humano) cualquier dosis adecuada del compuesto de fórmula (I) o (I') o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según el tipo de cáncer que se vaya a tratar. Los expertos en la técnica conocen varias consideraciones generales que se tienen en cuenta para determinar la "cantidad eficaz" y son descritas, p. ej., por Gilman et al., eds., en Goodman and Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8a ed., Pergamon Press, 1990; y Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento como referencia. La dosis del compuesto de fórmula (I) o (I') o una de sus sales farmacéuticamente aceptables comprende deseablemente de aproximadamente 0,001 mg por kilogramo (kg) del peso corporal del sujeto (mg/kg) a aproximadamente 400 mg/kg. La dosis mínima es cualquier cantidad adecuada, como aproximadamente 0,001 mg/kg, aproximadamente 0,005 mg/kg, aproximadamente 0,0075 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg, aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,075 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg. kg, aproximadamente 0,15 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,75 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 275 mg/kg o aproximadamente 300 mg/kg). La dosis máxima es cualquier cantidad adecuada, tal como aproximadamente 350 mg/mg, aproximadamente 300 mg/kg, aproximadamente 275 mg/kg, aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg. kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,75 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg o aproximadamente 0,2 mg/kg). Se pueden utilizar dos cualesquiera de las dosis mínima y máxima anteriores para definir un rango cerrado o se pueden usar individualmente para definir un rango abierto.

La divulgación también proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), incluido un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El cáncer puede ser cualquier cáncer adecuado, tal como cánceres de cabeza y cuello, ojos, piel, boca, garganta, esófago, tórax, huesos, pulmón, colon, sigmoide, recto, estómago, próstata, mama, ovarios, riñón, hígado, páncreas, cerebro, intestino, corazón o glándulas suprarrenales. Más particularmente, los cánceres incluyen tumor sólido, sarcoma, carcinomas, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendotelio sarcoma, sinovioma, mesotelioma, sarcoma de Ewing (tumor), leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, un tumor transmitido por la sangre, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas o mieloma múltiple. Véase, p. ej., Harrison's Principies of Infernal Medicine, Eugene Braunwald et al., eds., pág. 491 762 (15a ed. 2001).

En algunos aspectos, el cáncer es leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, melanoma, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer del SNC, cáncer de ovario o sarcoma de Ewing, particularmente cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga o sarcoma de Ewing. En una realización preferida, el cáncer es cáncer renal.

De acuerdo con una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I), incluidos los compuestos de fórmula (I'), son activos contra, p. ej., la disminución del crecimiento del cáncer renal que está asociado con líneas celulares de cáncer renal, p. ej., contra 786-0, A-498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN 12C, TK-10 y UO-31. Por ejemplo, estos compuestos tienen GI50 o CI50 de 1 pM o menos, preferiblemente 0,1 pM o menos. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) se consideran útiles en el tratamiento del cáncer renal en un sujeto, en particular el cáncer renal que presenta características de una línea celular de cáncer renal seleccionada entre 786-0, A-498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN 12C, TK-10 y UO-31.

Como se emplea en el presente documento, el término "tratar" no implica necesariamente la eliminación completa del cáncer. Más bien, existen diversos grados de tratamiento que un experto en la técnica reconoce que tienen un beneficio o un efecto terapéutico. A este respecto, el cáncer puede tratarse en cualquier grado a través del presente método divulgado. Por ejemplo, en un método para tratar el cáncer, al menos 10% (p. ej., al menos 20%, 30% o 40%) del crecimiento de un tumor canceroso se inhibe deseablemente tras la administración de un compuesto descrito en el presente documento. Preferiblemente, al menos 50% (p. ej., al menos 60%, 70% o 80%) del crecimiento de un tumor canceroso se inhibe tras la administración de un compuesto descrito en el presente documento. Más preferiblemente, al menos 90% (p. ej., al menos 95%, 99% o 100%) del crecimiento de un tumor canceroso se inhibe tras la administración de un compuesto descrito en el presente documento. Además, o alternativamente, el método divulgado se puede utilizar para inhibir la metástasis de un cáncer.

En un aspecto, un compuesto de fórmula (I), que incluye un compuesto de fórmula (I'), tiene un efecto agonístico sobre TRPC4 a un nivel que es inferior a la misma cantidad (p. ej., dosis) de englerina A. En una realización, un compuesto de fórmula (I) no activa (p. ej., tiene un efecto agonístico sobre) TRPC4. Por lo tanto, el método para tratar el cáncer, como se describe en el presente documento, puede incluir la característica de que el método está libre o sustancialmente libre de activación de un receptor TRPC4 en el sujeto. Como se emplea en el presente documento, el término "sustancialmente libre" significa que una concentración de 1 pmol de un compuesto de fórmula (I) tiene 15% o menos (p. ej., 12% o menos, 10% o menos, 8% o menos, 6% o menos, 5% o menos, 4% o menos, 3% o menos, 2% o menos, o 1% o menos) activación de TRPC4. Alternativamente, o además, una concentración de 1 pmol de un compuesto de fórmula (I) tiene 15% o menos (p. ej., 12% o menos, 10% o menos, 8% o menos, 6% o menos, 5% o menos, 4% o menos, 3% o menos, 2% o menos, o 1% o menos) activación de TRPC5.

Para los fines de la presente invención, el término "sujeto" típicamente se refiere a un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, el orden Rodentia, tal como ratones, y el orden Lagomorpha, tal como los conejos. En algunos aspectos, los mamíferos son del orden Carnivora, incluyendo Félidos (gatos) y Cánidos (perros), Artiodactyla, incluyendo Bóvidos (vacas) y Súidos (cerdos) o del orden Perissodactyla, incluyendo Équidos (caballos). En algunos aspectos, los mamíferos son del orden Primates, Cébidos o Simioides (monos) o del orden Antropoides (seres humanos y simios). En realizaciones de la invención, el sujeto que se debe tratar es un ser humano.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero, por supuesto, no se debe interpretar que limitan de ningún modo su alcance.

Ejemplos

Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo argón a menos que se especifique lo contrario. Los disolventes se secaron utilizando procedimientos convencionales.

Ejemplo 1

Los compuestos de la invención se pueden preparar siguiendo el esquema general de síntesis que se muestra en la FIG. 1. Los reactivos y condiciones para el esquema químico de la FIG. 1 son los siguientes: a) L-(+)-tartrato de dietilo, Ti(OiPr)⁴ , hidroperóxido de terc-butilo, CH2G 2 , -40°C, 4 h, 9:1 e.r.; b) CCl⁴ , PPh3, 80°C, 6 h; c) nBuLi (3,5 equiv.), THF, -40°C, 2 h; d) TESOTf, Et³ N, CH2G 2 , 23°C, 3h; e) AD-mix-a, ©uOH/H2O (1:1), 23°C, 10 h; f) NaIO⁴/SiO² , CH2Cl2 , 23°C, 10 h; g) 4 (1,6 equiv), benceno, reflujo, 2 días. h) LDA, R1COMe, THF, -78°C, 15 h; i) [IPrAuNCPh]SbF⁶ (3% en moles), CH2Cl2 , 23°C, 5h; j) TBAF, THF, 23°C, 12h; k) DMAP, imidazol, TBDMSCl, 23°C; l) CrO³ , piridina, CH2Cl2 , 23°C, 1h y CeCl³(H²O)⁷ , NaBH4, MeOH, 23°C, 5 min; m) WCl⁶ (2 equiv), nBuLi (4 equiv), THF, de 0 a 50°C, 2 h; n) R5COG, DMAP, Et3N, CH2Cl2 , 45°C 4-12 h y TBAF, THF, 23°C, 12 h; o) R2COOH, DMAP, NEt³ , cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo, tolueno, 23°C, 1 h y TBAF, AcOH, THF, 4 h, 23°C.

Ejemplo 2

Los siguientes ejemplos describen la preparación de compuestos de fórmula (I), en la que "a" es un enlace doble, X 1 es O, R3 es metilo, y R4 es metilo. Como será evidente para los expertos en la técnica, la selección cuidadosa de los materiales de partida permitirá la preparación de otros compuestos de fórmula (I). Véanse las FIG. 2 y 3.

Las etapas a) a g), como se muestra en la FIG. 2, se exponen en detalle a continuación.

Etapa a)

Se añadió CH2G 2 seco a un matraz de 1 L de tres bocas secado a la llama que contenía tamices moleculares 4 Á activados (polvo) y provisto de una entrada de argón, un embudo de adición y un termómetro. Después de enfriar a -20°C, se añadió gota a gota a través del embudo de adición L-(+)-tartrato de dietilo previamente destilado. A continuación, el embudo de adición se enjuagó con CH2CL seco antes de ser cargado con isopropóxido de titanio (IV) previamente destilado. Después de su adición gota a gota, se repitió la misma operación con hidroperóxido de terc-butilo (solución 5,5 M en decano). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 min antes de ser enfriada a -40°C, después se añadió lentamente una solución de geraniol en CH2G 2 previamente destilado en mediante un embudo de adición, y la mezcla final se dejó reaccionar durante 4 h o hasta que el análisis por TLC mostró que no quedaba material de partida. Se añadió lentamente agua y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución acuosa que contenía NaOH (30%) y NaCl (5%), la mezcla se dejó en agitación durante 1 h antes de ser filtrada mediante un lecho de tres capas de sílice CELITE™ sílice eluyendo con CH2Cl2 adicional. El producto filtrado se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2G 2 (x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante destilación a vacío (1,7 mbar, 80-82°C) proporcionando el producto puro.

La razón enantiomérica se determinó mediante la protección de la fracción alcohólica con un grupo tosilo (siguiendo el procedimiento descrito por Nakatsuji et al. (Org. Lett. 2008, 10, 2131-2134), los datos espectroscópicos del producto estaban de acuerdo con lo referido previamente por Riou et al. (J. Org. Chem. 2008, 73, 7436-7439), su análisis por HPLC quiral mostró una razón enantiomérica de 9:1 (Agilent HPLC 1100, ChiralPack IA, temperatura ambiente 11,91 min (mayor), 14,57 min (menor) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA)).

Etapa b)

reflujo, 84%

Se añadió CCl4 a un matraz de 1 L de 3 bocas conectado a un refrigerante, una entrada de argón y un termómetro, que contenía ((2S, 3S)-3-metil-3-(4-metilpen-3-en-1-il)oxiran-2-il)metanol. Se añadieron en porciones trifenilfosfina e hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura interna de 82°C) durante 5 horas o hasta que el análisis por TLC mostró que no quedaba material de partida. Se añadió ciclohexano y el producto bruto se filtró a través de un lecho de CELITE™. A continuación, se evaporó el disolvente a presión reducida y se lavó nuevamente con ciclohexano y se filtró a través de CELITE™. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el producto puro mediante destilación a vacío (0,9 mbar, 74-76°C).

Etapa c)

Se disolvió (2S,3fi)-3-(clorometil)-2-metil-2-(4-metilpent-3-en-1-il)oxirano en THF seco y la solución se transfirió a un matraz de 1 L de 3 bocas conectado a un embudo de adición. El matraz se refrigeró a -40°C y después se añadió gota a gota nBuLi (solución 1,3 M en hexanos) a través del embudo de adición. Después de la adición (aprox. 1 h) la mezcla se dejó agitando durante 30 min. La reacción se sofocó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de NH4Cl a -40°C. A continuación se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O (dos veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NH4Cl y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se destiló a presión reducida (72°C, 1,8 mbar).

Etapa d)

Se disolvió (S)-3,7-dimetiloct-6-en-1-in-3-ol en CH2Cl2 seco, se añadió Et3N y la solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A continuación, se añadió TESOTf gota a gota a través de un embudo de adición. Después de la adición, se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente (22°C) y se dejó agitando durante 12 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (100 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con CH2cl2, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por filtración a través de una columna de sílice eluyendo con ciclohexano. Etapa e)

Se añadió una solución de (S)-(3-7-dimetiloct-6-en-1-on-3-iloxi)trietilsilano en terc-butanol a 0°C a una solución en agitación de AD-mix-a y metanosulfonamida en una mezcla de terc-butanol y agua. Después de la adición, la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) durante 12 h. Se añadió Na2SO3 a 0°C, la mezcla se dejó agitando durante 3 horas más y después se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución de KOH (2 M) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación del solvente, se obtuvo un producto bruto que puede usarse sin purificación adicional.

Etapas f) y g)

Las etapas f) y g) para la síntesis de productos 3a y 5a fueron descritas por Molawi et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597).

Etapa h)

Procedimiento general A (reacción aldólica): una solución de diisopropilamina en THF se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. A continuación, se añadió una solución de nBuLi en hexanos a través de una bomba de jeringa durante 30 minutos. La mezcla se agitó en un baño de agua helada durante 30 min más y después se enfrió a -78°C. A esta temperatura se añadió gota a gota una solución de la metilcetona de fórmula R1COMe (1,5 equivalentes) en THF (0,25 M) durante 30 min (bomba de jeringa, temperatura interna mantenida por debajo de -70°C en todo momento). La solución se agitó a -78°C durante 2 h antes de añadir gota a gota durante 10 min una solución de (S,E)-2,6-dimetil-6-(trietilsililoxi)oct-2-en-7-inal en THF (0,1 M). La mezcla resultante se agitó durante 15 h a -78°C y después se sofocó a la misma temperatura con una solución acuosa saturada de NH4Cl, añadida lentamente durante 30 min, manteniendo la temperatura por debajo de -30°C. Después de completar la adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice.

Etapa i)

El producto preparado en la etapa h) se puede ciclar con un catalizador, tal como un catalizador de Au(I). Por ejemplo, se añadió a temperatura ambiente [IPrAuNCPh][SbF6] (Amijs et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 7721-7730) a una solución de la eninona en CH2Cl2 seco (0,1 M) (Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597) que contenía tamices moleculares de 3 Á en atmósfera de argón. La reacción se agitó hasta que se completó (3-8 h) y después se sofocó con Et3N. Después de la evaporación del disolvente al vacío, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en sílice (mezclas de ciclohexano:EtOAc, 9:1 a 1:1) para obtener el compuesto tricíclico puro en forma de un único diastereoisómero.

Etapa j)

El producto preparado en la etapa i) se desprotegió. Por ejemplo, el compuesto tricíclico 1-trietilsililoxi se disolvió en THF seco (0,1 M) en atmósfera de argón y la solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo, después se añadió gota a gota la solución de TBAF (1 M en THF). Después de la adición, la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) durante 12 h antes de sofocarla con una solución saturada de NH4CL Se añadió EtOAc y las capas se separaron, después la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice utilizando una mezcla de ciclohexano:EtOAc 1:1 como eluyente.

Etapa k)

A continuación, se desprotegió el producto preparado en la etapa j). Por ejemplo, el producto del etapa j) se disolvió en CH2CL seco (0,05 M), se añadieron A/,A/-dimetilpiridin-4-amina, y fH-imidazol seguido de terc-butilclorodimetilsilano. La mezcla se dejó agitando a 23°C bajo atmósfera de N2 entre 6 y 10 h hasta que se observó conversión total por TLC. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de una solución de HCl (1 M) seguida de un tratamiento extractivo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. La purificación del producto bruto por cromatografía en gel de sílice proporciona el producto puro.

Etapa l)

A continuación, el producto de la etapa k) se oxidó catalíticamente. Por ejemplo, se añadió óxido de cromo (VI) a una solución de piridina en CH2CL seco (0,05 M) a 0°C y después se calentó a temperatura ambiente. A continuación, se añadió de una vez una solución del alcohol preparado en el etapa k) compuesto en CH2Cl2 y la reacción se dejó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C). Pasado este tiempo, el producto bruto se diluyó con Et2O y se filtró a través de un lecho de sílice y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó a través de una columna de sílice, eluyendo con ciclohexano:EtOAc de 98:2 a 95:5. Se obtuvieron dos fracciones correspondientes a la cetona y al epoxialcohol deseado. La cetona se disolvió en MeOH (0,1 M), se añadió CeCl3(H2O)7 seguido de NaBH4. La reacción se agitó vigorosamente durante 5 min antes de sofocarla con agua. Después del tratamiento extractivo con EtOAc y la purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (ciclohexano:EtOAc, 95:5), se obtuvo el epoxialcohol deseado y se combinó con la fracción obtenida anteriormente.

Etapa m)

A continuación, se desoxigenó el epóxido formado en el etapa l). En particular, se añadió gota a gota nBuLi (1,2 M en hexanos) a una solución de WCl6 (2 equiv) en THF seco a -78°C. Se dejó que la solución alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante 1 h, después se dejó 10 min adicionales agitando a temperatura ambiente antes de enfriarse nuevamente a 0°C. A continuación, se añadió lentamente una solución del epoxialcohol en THF (concentración final 0,1 M), y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) y después se calentó a 50°C entre 2 y 4 h hasta que se logró la conversión completa. La reacción se vertió en una solución de sal de Rochelle:NaOH (1,5 M:2 M, 200 mL x mmol de sustrato) y se agitó vigorosamente durante 10 min. A continuación, se añadió Et2O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O dos veces, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en sílice para proporcionar el producto puro.

Etapa n)

El producto del etapa m) experimenta a continuación formación de éster y desprotección. En particular, una solución del alcohol libre, el compuesto de fórmula RsCOCl, DMAP y NEt3 en CH2CL seco (0,2 M) se agitó a reflujo a 80°C en un tubo de presión tapado durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto bruto se filtró a través de un lecho de sílice eluyendo con ciclohexano:EtOAc 9:1. Después de la concentración, el material obtenido se utilizó directamente en la desprotección del grupo terc-butildimetilsililo. Se añadió una solución de TBAF (1,0 M en THF) a una solución del análogo protegido con TBS en THF (0,1 M) a 0°C. A continuación, la reacción se dejó agitando a 23°C durante 10 h antes de sofocarla con agua. Se añadió EtOAc a la mezcla y las dos capas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con EtOAc y después las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en sílice.

Etapa o)

A continuación, el producto del etapa n) experimenta una esterificación de Yamaguchi. Por ejemplo, se añadieron Et3N y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo a una solución agitada que contenía el producto libre de alcohol tricíclico, un ácido de fórmula R5CO2H y DMAP en tolueno (0,03 M) a 0°C. La suspensión de color blanco resultante se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) durante 1 h antes de sofocarla añadiendo una solución acuosa saturada de NH4CL Se añadió Et2O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice.

Si el ácido contenía un grupo protector (p. ej., ácido glicólico protegido con TBDPS, ácido láctico protegido con TBDPS), el producto final se obtenía por desprotección del producto bruto con ácido. Por ejemplo, se añadieron ácido acético y una solución de TBAF (1 M en THF) a una solución agitada del análogo protegido con TBDPS en THF (0,1 M) a 0°C. Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C), la reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NH4G, seguido de un tratamiento extractivo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Los compuestos finales se obtuvieron tras la purificación cromatográfica sobre sílice.

Ejemplo 3

Este ejemplo ilustra que los compuestos de la invención inhiben el crecimiento de células cancerosas humanas. Las muestras que contenían compuestos ilustrativos de fórmulas (Ia) -(Ig) se sometieron a prueba en el protocolo convencional de 60 líneas celulares del Instituto Nacional del Cáncer. Primero, se probaron contra las 60 líneas celulares a una única concentración final 10 micromolar. A continuación, se probaron por separado en cinco diluciones 1:10 veces. La exposición al fármaco fue de dos días, con un criterio de valoración Sr b . Los resultados se exponen en la Tabla 1.

Tabla 1. Potencia de varios compuestos de fórmula (I) en líneas celulares de cáncer dentro del ensayo de células NCI 60 (valores IG50 pM).

Ejemplo 4

Este ejemplo ilustra algunas de las propiedades de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una realización de la invención.

Las FIG. 5-11 representan las curvas de respuesta a la dosis para ciertos compuestos de fórmula (I) (es decir, compuestos (Ia) -(Ig)) contra varias líneas de células cancerosas en una prueba de 60 células, mostrando que los compuestos de fórmula (I) son activos contra una serie de líneas celulares de leucemia, cáncer de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, ovario, riñón, próstata y mama.

Las FIG. 5A-5I son las curvas de respuesta a la dosis para (Ia).

Las FIG. 6A-6I son las curvas de respuesta a la dosis para (Ib).

Las FIG. 7A-7I son las curvas de respuesta a la dosis para (Ic).

Las FIG. 8A-8I son las curvas de respuesta a la dosis para (Id).

Las FIG. 9A-9I son las curvas de respuesta a la dosis para (Ie).

FIG. 10A-10I son las curvas de respuesta a la dosis para (If).

Las FIG. 11A-11I son las curvas de respuesta a la dosis para (Ig).

Se debe interpretar que el uso de los términos "un", "uno", "una", "el", "la" y "al menos uno" y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. El uso del término "al menos uno" seguido de una lista de uno o más elementos (p. ej., "al menos uno de A y B") debe interpretarse en el sentido de un elemento seleccionado entre los elementos enumerados (A o B) o cualquier combinación de dos o más de los elementos enumerados (A y B), a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" deben interpretarse como términos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita a") a menos que se indique lo contrario. La enumeración de los rangos de valores en el presente documento tiene la intención meramente de servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentra dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva si se mencionara individualmente en el presente documento. Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. Se pretende que el uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (p. ej., "tal como") que se proporciona en el presente documento, ilustre mejor la invención y no represente una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva debe interpretarse como una indicación de cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.

Las realizaciones preferidas de esta invención se describen en el presente documento, incluyendo el mejor modo conocido por los autores de la presente invención para llevar a cabo la invención. Las variaciones de esas realizaciones preferidas pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica al leer la descripción anterior. Los autores de la presente invención esperan que los expertos en la técnica empleen tales variaciones según sea apropiado, y los autores de la presente invención pretenden que la invención se lleve a la práctica de forma diferente a como se describe específicamente en el presente documento.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

en donde

"a" representa un enlace sencillo o enlace doble;

R¹ es cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido;

R² se selecciona entre hidroxi, alcoxi, -X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)m-X²-(CX³)-R⁸ , -X²-(CX³)-(CR⁶ R⁷)m-R⁸ , y -X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)m-X²-R¹⁸;

R⁶ y R⁷ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro y alquilo C1-C6;

R⁸ se selecciona entre alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido, hidroxi y -NR¹⁵R¹⁶;

R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 -C6; o

R¹⁶ es COOR¹⁷;

R¹⁷ es alquilo C1-C6 ;

R¹⁸ se selecciona entre alquilo C1-C6, fluoroalquilo C 1-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

cada X² se selecciona independientemente de O, S y NR¹⁵;

X³ se selecciona entre O y S;

R³ y R⁴ son independientemente un alquilo C1 -C6;

R⁵ se selecciona entre -(CR⁹ R¹⁰)n-R¹¹ y -(CR¹²=CR¹³)n-R¹⁴;

R⁹ y R¹⁰ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C 1-C6; o alternativamente

R⁹ y R¹⁰, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6;

R¹¹ y R¹⁴ se seleccionan independientemente entre alquilo C 1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

R¹² y R¹³ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1 -C6;

X¹ se selecciona entre O, NR¹⁵, y S; y

n y m se seleccionan independientemente entre 0 y un número entero de 1 a 3,

siempre que cuando "a" sea un enlace doble, R¹ sea heterocicloalquilo, que está opcionalmente sustituido; en donde cuando uno o más de los radicales opcionalmente sustituidos anteriores están sustituidos, al menos un sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X¹ es O, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R² es -OC(O)CH2OH o -NHC(O)CH2OH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R³ es metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R⁴ es metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R⁵ es -(CR¹²=CR¹³)n-R¹⁴, R¹² y R¹³ son cada uno hidrógeno o alquilo C1-C6, R¹⁴ es cicloalquilo C3-C6 o fenilo, y n es 1-3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde "a" es un enlace doble y R¹ es heterocicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde el heterocicloalquilo es aziridinilo, oxiranilo, tiazolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde el heterocicloalquilo es piperidinilo de fórmula

en donde

R¹⁹ es hidrógeno, alquilo C1 -C6 o alquil(C1-C6)carbonilo, cada uno de los cuales, además de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, haloalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; y

R²⁰ es hidrógeno, halo, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(Cr C⁶)amino, alcoxi C 1-C6, ariloxi, aralcoxi C1 -C6, carboxilo, carboxi-alquilo C 1-C6, carboxialquil(C1-C6)oxi, amido, alquil(C1-C6)amido, haloalquil(C1 -C6)amido, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de la reivindicación 9 que se selecciona del grupo que consiste en

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde "a" es un enlace sencillo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R1 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto de la reivindicación 12 que se selecciona del grupo que consiste en

de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer es leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, melanoma, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer del sistema nervioso central (SNC), cáncer de ovario o sarcoma de Ewing.