ES2913288T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden meloxicam - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación sólida, que comprende: (1) un complejo de inclusión de sulfobutil éter β-ciclodextrina (SBEβCD) y meloxicam; y (2) 400 mg a 1000 mg de un bicarbonato.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden meloxicam
El meloxicam, que tiene la estructura:
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es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que exhibe actividades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. El mecanismo de acción del meloxicam puede estar relacionado con la inhibición de la prostaglandina sintetasa (ciclooxigenasa, COX) que está involucrada en las etapas iniciales de la cascada del ácido araquidónico, lo que resulta en la reducción de la formación de prostaglandinas, tromboxanos y prostacilina.
Antecedentes
El meloxicam y algunos otros NSAID tienen poca solubilidad acuosa, lo que puede reducir la biodisponibilidad y retardar el inicio del alivio del dolor resultante de su uso. Una forma de aumentar la solubilidad y la biodisponibilidad del meloxicam es mediante el uso de ciclodextrinas. Las ciclodextrinas (también conocidas como cicloamilosas) son generalmente polisacáridos cíclicos que tienen forma de cubo. Las ciclodextrinas ayudan a aumentar la biodisponibilidad de otras moléculas porque las ciclodextrinas son hidrófobas por dentro e hidrófilas por dentro, lo que ayuda a facilitar el transporte de moléculas. Las ciclodextrinas naturales incluyen seis, siete y ocho unidades de glucosa (a, p y Y-ciclodextrina, respectivamente). Sin embargo, son posibles ciclodextrinas sintéticas que contienen más o menos unidades de glucosa. En soluciones acuosas, las ciclodextrinas pueden formar complejos (es decir, un complejo de inclusión) con fármacos al incorporar el fármaco en la porción central/hidrófoba del anillo de ciclodextrina; aunque también se sabe que los compuestos de ciclodextrina se agregan aproximadamente un fármaco en una estructura de tipo micelar. Esta capacidad de las ciclodextrinas puede permitirles actuar como transportadores para aumentar la biodisponibilidad de fármacos menos solubles.
El documento WO 99/09988 de Struengmann et al analiza composiciones farmacéuticas que contienen meloxicam, un agente antiinflamatorio de tipo carboxamida enólica, que muestran humectabilidad mejorada, solubilidad acuosa, comportamiento de disolución en un amplio intervalo de pH, y que se preparan mediante la modificación de la estructura cristalina del fármaco mediante homogeneización mecánica seca o húmeda con dos componentes adicionales: uno de ellos se selecciona de un grupo de oligo - y mejorador de la disolución, o agente alcalinizante. Se comenta que la aplicación de las formulaciones proporciona una biodisponibilidad y eficacia mejoradas del meloxicam.
El documento WO 2014/161131 de Arissa Pharma analiza un procedimiento de secado por aspersión para preparar un complejo de inclusión de meloxicam-p-ciclodextrina en el que el fármaco meloxicam permanece amorfo estable.
El documento CA 2.565.941 de Equitech Corporation trata de una composición y un método para tratar el dolor agudo usando una composición que comprende uno o más NSAID, un metasilicato y opcionalmente un éster de ácido graso que da como resultado una mayor absorción de NSAID activos poco solubles y una mayor absorción en sistemas vagales suprimidos. La composición preferida comprende meloxicam sobre una matriz de metasilicato; y uno o más de los siguientes: bicarbonato de sodio, Gelucire® y ácido tartárico.
El documento WO 2005/021041 de West Pharmaceutial Services Drug Delivery & Clinical Research Center Limited analiza una composición acuosa para administración nasal que comprende: (i) de 26 a 120 mg/mL de meloxicam; (ii) una base; y (iii) un agente potenciador de la solubilidad. Los agentes mejoradores de la solubilidad preferidos incluyen poloxámeros y polietilenglicoles. También se pueden usar agentes potenciadores de la solubilidad adicionales tales como ciclodextrinas y alcohol bencílico.
El documento US 2005/0249806 de Proehl et al analiza composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la bomba de protones, uno o más agentes tamponantes y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo. Se discuten métodos para tratar trastornos relacionados con el ácido gástrico y tratar trastornos inflamatorios, utilizando composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la bomba de protones, un agente tamponante y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
Sumario
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende: (1) un complejo de inclusión de sulfobutil éter p-ciclodextrina (SBEpCD) y meloxicam; y (2) 400 mg a 1000 mg de un bicarbonato.
La forma de dosificación es útil en el tratamiento del dolor.
En el presente documento se describen formulaciones para un complejo de inclusión de ciclodextrina y meloxicam con bicarbonato y métodos de uso de las mismas.
También se describen dichas formas de dosificación para su uso en métodos para tratar el dolor y el dolor asociado con afecciones mediante la administración a un sujeto por vía oral de una forma de dosificación con meloxicam, ciclodextrina y bicarbonato.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una representación de los resultados descritos en el Ejemplo 2 y contenidos en la Tabla 6. La Figura 2 es otra representación de los resultados descritos en el Ejemplo 2 y contenidos en la Tabla 6. La Figura 3 es otra representación de los resultados descritos en el Ejemplo 2 y contenidos en la Tabla 6. La Figura 4 es otra representación de los resultados descritos en el Ejemplo 2 y contenidos en la Tabla 6. La Figura 5 es otra representación de los resultados descritos en el Ejemplo 2 y contenidos en la Tabla 6. La Figura 6 es otra representación de los resultados descritos en el Ejemplo 2 y contenidos en la Tabla 6. La Figura 7 es otra representación de los resultados descritos en el Ejemplo 2 y contenidos en la Tabla 6. La Figura 8 es otra representación de los resultados descritos en el Ejemplo 2 y contenidos en la Tabla 6. La Figura 9 es otra representación de los resultados descritos en el Ejemplo 2 y contenidos en la Tabla 6. La Figura 10 es otra representación de los resultados descritos en el Ejemplo 2 y contenidos en la Tabla 6.
Descripción detallada
En el presente documento se proporcionan formas de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1.
Una forma de dosificación se puede administrar por vía enteral que incluye, entre otros, administración oral, sublingual o rectal, o por vía parenteral que incluye, entre otros, administración intravenosa, intramuscular, intranasal o subcutánea.
Generalmente, los métodos incluyen la administración de un producto que combina meloxicam que se formula con: a) sulfobutil éter p-ciclodextrina y un bicarbonato. En algunas realizaciones, el método involucra dichas formas de dosificación para su uso en el tratamiento de un paciente. Las realizaciones del método también pueden incluir tratar a un paciente para aumentar la biodisponibilidad de meloxicam en el paciente o aumentar la velocidad a la que el meloxicam se vuelve biodisponible.
El término "tratar" o "tratamiento" incluye en términos generales cualquier tipo de actividad de tratamiento, incluido el diagnóstico, la cura, la mitigación o la prevención de enfermedades en el hombre o en otros animales, o cualquier actividad que de otro modo afecte la estructura o cualquier función del cuerpo de hombre u otros animales.
La forma de dosificación se puede usar para tratar o aliviar cualquier tipo de dolor, incluidos, entre otros, dolor inflamatorio, dolor musculoesquelético, dolor neuropático, dolor crónico, dolor agudo, dolor localizado, dolor sistémico, dolor relacionado con el cáncer, dolor agudo, dolor debido a una lesión, dolor debido a una enfermedad (p. ej., fiebre), dolor posoperatorio, etc. En algunos casos, el alivio del dolor puede ser paliativo o el alivio del dolor puede proporcionarse independientemente de la mejora de la enfermedad o afección o la causa subyacente de la enfermedad o afección. Por ejemplo, aunque la enfermedad subyacente puede no mejorar o puede continuar progresando, un individuo que padece la enfermedad puede experimentar alivio del dolor. En algunas realizaciones, el dolor afecta a un músculo, nervio, cartílago, hueso, ligamento, tendón, vainas tendinosas, bolsa o articulación.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación también se puede administrar para aliviar el dolor de la artritis. En algunas realizaciones, la forma de dosificación se puede administrar para aliviar otros signos y/o síntomas de artritis.
Los ejemplos de artritis incluyen, entre otros, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil (curso pauciarticular y poliarticular), osteoartritis, osteoartritis erosiva, seronegativa (no reumatoide), artropatías, reumatismo no articular, trastornos periarticulares, espondiloartritis axial, osteoartritis transitoria de la cadera, fracturas vertebrales por aplastamiento, osteoporosis y artropatías neuropáticas, incluido el pie de Charcot, espondiloartritis axial, incluida la espondilitis anquilosante y síndrome SAPHO. En otras realizaciones, el dolor de la artritis puede ser crónico o agudo.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación se puede administrar para aliviar los signos y/o síntomas de una artritis que incluye, entre otros, la osteoartritis.
Para algunos métodos, la administración de la forma de dosificación puede lograr una reducción del dolor que dura al
menos aproximadamente una hora, dos horas, tres horas, cuatro horas, seis horas, al menos aproximadamente ocho horas, aproximadamente ocho a aproximadamente 24 horas, o aproximadamente 24 horas. En otras realizaciones, la administración de la forma de dosificación puede lograr una reducción del dolor que se observa a los 10 minutos, a los 30 minutos, a la hora, a las dos horas, a las tres horas, a las cuatro horas, a las cinco horas, a unas seis horas, a menos de 15 minutos, a menos de 20 minutos, a 30 minutos, a menos de una hora, a menos de dos horas, a menos de tres horas, a unos 5, 10, 15, 20 , 25, 30, 35, 40, 45, 50 o 60 minutos, u otro período de tiempo limitado por estos intervalos, después de la administración de la forma de dosificación.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación también se puede administrar para aliviar el dolor neuropático, incluida la neuropatía periférica diabética, la neuralgia posherpética, la neuralgia del trigémino, las monorradiculopatías, el dolor del miembro fantasma, la ciática, la neuralgia del pudendo y el dolor central. Otras causas de dolor neuropático pueden incluir, entre otras, dolor relacionado con el cáncer, compresión de la raíz nerviosa lumbar, lesión de la médula espinal, dolor posterior a un accidente cerebrovascular, dolor de esclerosis múltiple central, neuropatía asociada con el VIH y radioterapia o quimioterapia asociadas. neuropatía. El dolor neuropático tratado puede ser crónico o agudo.
En algunos métodos, la forma de dosificación se puede administrar para aliviar el dolor inflamatorio, incluido el dolor musculoesquelético inflamatorio, el dolor debido a una lesión, el dolor de artritis y el síndrome de dolor regional complejo. En otras realizaciones, el dolor inflamatorio puede ser crónico o agudo.
La artritis se refiere a enfermedades inflamatorias de las articulaciones que pueden estar asociadas con el dolor. Los ejemplos de dolor de artritis incluyen, entre otros, dolor asociado con osteoartritis, osteoartritis erosiva, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, trastornos periarticulares, artropatías neuropáticas, incluido el pie de Charcot, espondiloartritis axial, incluida la espondilitis anquilosante, y síndrome SAPHO. La enfermedad articular inflamatoria tratada puede ser crónica o aguda.
Para algunos métodos, el meloxicam puede administrarse para aliviar el dolor musculoesquelético. Los ejemplos de dolor musculoesquelético pueden incluir, entre otros, dolor de espalda, dolor lumbar (por ejemplo, dolor lumbosacro), dolor de cuello, infección, calambres, tendinitis, epidondilitis, síndrome del túnel carpiano, dolor en las articulaciones, fibromialgia, dolor debido a una lesión, síndromes de túnel, dolor asociado con fracturas óseas, esguinces, displasia fibrosa, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea de Paget, osteoporosis transitoria y osteoporosis transitoria de la cadera. En otras realizaciones, el dolor musculoesquelético puede ser crónico o agudo.
Un ser humano que es tratado de una enfermedad o afección con las formas de dosificación descritas en este documento puede tener cualquier edad. Por ejemplo, la persona puede tener una edad de aproximadamente 10 años a aproximadamente 90 años, aproximadamente 20 años a aproximadamente 80 años, aproximadamente 30 años a aproximadamente 75 años, aproximadamente 40 años a aproximadamente 70 años, aproximadamente 1 año a aproximadamente 16 años, aproximadamente 80 años a aproximadamente 95 años, aproximadamente 18 años o más, aproximadamente 20 años o más, aproximadamente 25 años o más, aproximadamente 30 años o más, aproximadamente 40 años o más, aproximadamente 45 años o más, aproximadamente 50 años o más, aproximadamente 55 años o más, aproximadamente 60 años o más, aproximadamente 65 años o más, o cualquier otra edad en un intervalo limitado por, o entre, estos valores.
En algunas realizaciones, un ser humano que es tratado por una enfermedad o afección con una forma de dosificación que comprende meloxicam ha padecido dolor o afección asociada con el dolor durante al menos 1 día, al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos 1 mes, al menos 6 semanas, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses o al menos 1 año, o cualquier duración en un intervalo limitado por, o entre, estos valores.
De acuerdo con la presente invención, la p-ciclodextrina es una sulfoalquil éter ciclodextrina, un derivado o una sal de la misma. Se analiza el uso de sulfobutil éter-p-ciclodextrina (p. ej., SBEpCD, betadex, CAPTISOL®). En algunas realizaciones, una SBEpCD puede tener aproximadamente 4-8, aproximadamente 5-8, aproximadamente 4-7, aproximadamente 6-7 o aproximadamente 6,5 grupos sulfobutil éter por molécula de ciclodextrina.
De acuerdo con la presente invención, la forma de dosificación incluye un bicarbonato, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de magnesio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de amonio o una combinación de los mismos. Un bicarbonato puede ayudar a aumentar la biodisponibilidad del meloxicam.
En otras realizaciones, la forma de dosificación puede incluir un carbonato, derivados o sales del mismo. Los ejemplos de carbonatos pueden incluir carbonato de aluminio, carbonato de amonio, carbonato de bario, carbonato de calcio, carbonato de cobalto (II), carbonato de lantano, carbonato de litio, carbonato de magnesio, carbonato de manganeso (II), carbonato de potasio, carbonato de sodio o combinaciones de los mismos.
La biodisponibilidad mejorada de la forma de dosificación se puede lograr en el tratamiento de una de estas afecciones mediante la administración de una forma de dosificación que comprende un complejo de inclusión con meloxicam y ciclodextrina, como se reivindica. Esto puede permitir que se use una cantidad molar reducida de meloxicam en comparación con otras formas de dosificación de meloxicam.
En algunas realizaciones, para las cuales solo la combinación de SBEpCD, meloxicam y bicarbonato está de acuerdo con la invención, el uso de una ciclodextrina, un carbonato o un bicarbonato puede mejorar la biodisponibilidad oral de meloxicam en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, hasta aproximadamente 100%, hasta aproximadamente el 200%, o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, estos valores en comparación con la administración de meloxicam solo.
Debido a la biodisponibilidad mejorada, la forma de dosificación puede contener, o un sujeto puede recibir, sobre una base molar, menos meloxicam de lo que se administraría de otro modo. Por ejemplo, una forma de dosificación puede contener, o un mamífero puede recibir, al menos aproximadamente 10% en moles menos, al menos aproximadamente 20% en moles menos, al menos aproximadamente 30% en moles menos, al menos aproximadamente 40% en moles menos, al menos aproximadamente 50% en moles menos, al menos aproximadamente 60% en moles menos, al menos aproximadamente 70% en moles menos, al menos aproximadamente 80% en moles menos, al menos aproximadamente 85% en moles menos, y/o hasta aproximadamente 90% en moles menos, 95% en moles menos, o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, estos valores como se administraría de otra manera de meloxicam.
En otras realizaciones, el uso de otros NSAID, opioides u otros medicamentos para el dolor puede reducirse en al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90%, hasta aproximadamente 100%, en comparación con el uso de otros NSAID, opioides u otros analgésicos sin la administración de meloxicam con ciclodextrina, carbonato y/o bicarbonato.
En algunas realizaciones, una forma de dosificación puede contener meloxicam en una cantidad de aproximadamente 1-50 mg; aproximadamente 1-10 mg; aproximadamente 1-5 mg; aproximadamente 10-40 mg; aproximadamente 1-35 mg; aproximadamente 1-25 mg; aproximadamente 1-15 mg; aproximadamente 5-20 mg; aproximadamente 5-10 mg; aproximadamente 5-15 mg; aproximadamente 10-20 mg; aproximadamente 20-30 mg; aproximadamente 30-40 mg; aproximadamente 40-50 mg; aproximadamente 5 mg; aproximadamente 7,5 mg; aproximadamente 10 mg; aproximadamente 15 mg; aproximadamente 30 mg; o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. Estas dosis pueden ser una dosis segura para la administración repetida, como una dosis de una hora a una dosis diaria, dosificación dos veces al día, dosificación de una a 12 veces al día, dosificación de 3, 4, 5 o 6 veces al día, etc. En algunas realizaciones, el meloxicam se puede administrar de forma segura 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 veces, o entre 3 y 10 veces al día, una vez al día, o con menor frecuencia, como una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, etc.
El meloxicam forma un complejo con la p-ciclodextrina sustituida que, según la invención, se formula en forma de dosificación sólida. Tal forma de dosificación puede ser adecuada para la administración oral. Un complejo de inclusión de meloxicam-ciclodextrina también se puede disolver en agua u otro disolvente para formar una formulación parenteral. Sin embargo, también se pueden usar mezclas físicas de meloxicam y la p-ciclodextrina sustituida u otras ciclodextrinas en formas de dosificación oral o parenteral.
La formación de un complejo de inclusión de meloxicam y una ciclodextrina puede ayudar a mejorar las propiedades de una forma de dosificación. Para algunos complejos de inclusión, el meloxicam y la ciclodextrina (es decir, SBEpCD) pueden tener una relación molar de aproximadamente 0,5-2 (una relación molar de 0,5 es 0,5 moles de meloxicam por 1 mol de ciclodextrina), aproximadamente 0,5-0,7, aproximadamente 0,6-0,8, aproximadamente 0,7-0,9, aproximadamente 0,8-1, aproximadamente 0,9-1,1, aproximadamente 1-1,2, aproximadamente 1,1-1,3, aproximadamente 1,2-1,4, aproximadamente 1,3-1,5, aproximadamente 1,4-1,6, aproximadamente 1,5-1,7, aproximadamente 1,6-1,8, aproximadamente 1,7-1,9, aproximadamente 1,8-2, aproximadamente 0,8-1,2, aproximadamente 1, o cualquier relación en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.
Para algunas formas de dosificación, se puede emplear una ciclodextrina (es decir, SBEpCD) en una proporción en peso del meloxicam dentro del intervalo de aproximadamente 1-1000 (p. ej., 1 g de ciclodextrina por 1 g de meloxicam es una proporción en peso de 1); aproximadamente 1-20; aproximadamente 1-10; aproximadamente 1-15; aproximadamente 2-4, aproximadamente 3-5, aproximadamente 4-6, aproximadamente 5-7, aproximadamente 6-8, aproximadamente 7-9, aproximadamente 8-10, o cualquier relación de peso en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores Para algunas formas de dosificación, se puede emplear una ciclodextrina (p. ej., SBEpCD) en una proporción en peso del meloxicam dentro del intervalo de aproximadamente 0,001-1 (p. ej., 0,1 g de ciclodextrina por 1 g de meloxicam es una proporción en peso de 0,1); aproximadamente 0,01-1; aproximadamente 0,05-1; aproximadamente 0,1-1; aproximadamente 0,2-1; aproximadamente 0,3-1, aproximadamente 0,4-1, aproximadamente 0,5-1, aproximadamente 0,6-1, aproximadamente 0,7-1, aproximadamente 0,8-1, o cualquier proporción en peso en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. Cada tipo de ciclodextrina empleada puede tener una relación diferente.
Para algunas formas de dosificación, la ciclodextrina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1­ 200 mg; 25-175 mg; aproximadamente 50-150 mg; aproximadamente 25-100 mg; aproximadamente 75-150 mg; aproximadamente 100-175 mg; aproximadamente 20-80 mg; aproximadamente 25-50 mg; aproximadamente 60-100 mg; aproximadamente 80-100 mg; aproximadamente 80-120 mg; aproximadamente 100-120 mg; aproximadamente 100-140 mg; aproximadamente 120-160 mg; aproximadamente 140-180 mg; aproximadamente 30-90 mg; aproximadamente 40-80 mg; aproximadamente 50-70 mg, aproximadamente 55-65 mg, aproximadamente 60-62 mg, o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.
Para algunos métodos, el complejo de inclusión de meloxicam y la p-ciclodextrina sustituida se administra por vía oral (por ejemplo, mediante comprimido, cápsula, elixir o similar). Otras posibles vías de administración incluyen la intravenosa, intramuscular, intranasal, parenteral liofilizada, subcutánea, transdérmica, transmucosa o a través de otros medios parenterales.
De acuerdo con la invención, las formas de dosificación contienen un bicarbonato (por ejemplo, bicarbonato de sodio) en una cantidad de 400 mg a 1000 mg; aproximadamente 500-1000 mg; aproximadamente 400-600 mg; aproximadamente 400-500 mg; aproximadamente 500-600 mg; aproximadamente 600-700 mg; aproximadamente 700-800 mg; aproximadamente 800-900 mg; o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.
Algunas formas de dosificación contienen una cantidad de carbonato de aproximadamente 1-1000 mg; aproximadamente 1-500 mg; aproximadamente 1-200 mg; aproximadamente 1-100 mg; aproximadamente 50-750 mg; aproximadamente 500-1000 mg; aproximadamente 100-500 mg; aproximadamente 100-300 mg; aproximadamente 200-800 mg; aproximadamente 500-1000 mg; aproximadamente 300-700 mg; aproximadamente 400-600 mg; aproximadamente 50­ 250 mg; aproximadamente 250-750 mg; aproximadamente 100-200 mg; aproximadamente 200-300 mg; aproximadamente 300-400 mg; aproximadamente 400-500 mg; aproximadamente 500-600 mg; aproximadamente 600­ 700 mg; aproximadamente 700-800 mg; aproximadamente 800-900 mg; aproximadamente 150-650 mg; aproximadamente 350-850 mg; o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, la dosis diaria de meloxicam (por ej., una dosis oral, una dosis parenteral, etc.) es de aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-11 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-13 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-16 mg, aproximadamente 2-17 mg, aproximadamente 2-18 mg, aproximadamente 2-19 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 2-21 mg, aproximadamente 2-22 mg, aproximadamente 2-23 mg, aproximadamente 2-24 mg, aproximadamente 2-25 mg, aproximadamente 2-26 mg, aproximadamente 2-27 mg, aproximadamente 2-28 mg, aproximadamente 2-29 mg, aproximadamente 2-30 mg, aproximadamente 2-35 mg, aproximadamente 2-40 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10 -15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, o cualquier cantidad en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, la dosis semanal de meloxicam (p. ej., una dosis oral) es de aproximadamente 1-1000 mg; aproximadamente 1-500 mg; aproximadamente 10-250 mg; aproximadamente 100-300 mg; aproximadamente 10-100 mg; aproximadamente 10-150 mg; aproximadamente 10-300 mg; aproximadamente 20-150 mg; aproximadamente 20­ 60 mg; aproximadamente 30-70 mg; aproximadamente 40-60 mg; aproximadamente 50-70 mg; aproximadamente 70­ 90 mg; aproximadamente 90-110 mg; aproximadamente 50 mg; aproximadamente 55 mg; aproximadamente 100-150 mg; aproximadamente 30-100 mg; o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. La dosis semanal se puede administrar como una dosis única, una vez durante la semana, o se puede administrar en 2, 3, 4, 5, 6 o 7 dosis individuales durante la semana.
En algunas realizaciones, la dosis mensual de meloxicam (p. ej., una dosis oral), o una dosis administrada durante un período de un mes, es de aproximadamente 5000 mg o menos; aproximadamente 4000 mg o menos; aproximadamente 3000 mg o menos; aproximadamente 2000 mg o menos; aproximadamente 1000 mg o menos; aproximadamente 700 mg o menos; aproximadamente 600 mg o menos; aproximadamente 1-4000 mg; aproximadamente 1-1000 mg; aproximadamente 10-1000 mg; aproximadamente 50-1000 mg; aproximadamente 10­ 600 mg; aproximadamente 40-600 mg; aproximadamente 50-600 mg; aproximadamente 40-400 mg; aproximadamente 50-200 mg; aproximadamente 200-240 mg; aproximadamente 240-280 mg; aproximadamente 280­ 320 mg; aproximadamente 320-360 mg; aproximadamente 360-400 mg; aproximadamente 400-450 mg; aproximadamente 450-500 mg; aproximadamente 500-600 mg; aproximadamente 250-350 mg; aproximadamente 100-600 mg; aproximadamente 40-2000 mg; aproximadamente 40-800 mg; aproximadamente 100-900 mg; aproximadamente 100-800 mg; aproximadamente 40-1000 mg; aproximadamente 50-1000 mg; aproximadamente 100-1000 mg; o cualquier dosis mensual en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. Una dosis mensual se puede administrar como una dosis única o como dos o más dosis individuales administradas durante el mes. En algunas realizaciones, la dosis mensual se administra en 2 o 3 dosis quincenales. En algunas realizaciones, la dosis mensual se administra en 4 o 5 dosis semanales. En algunas realizaciones, la dosis mensual se administra en 28 a 31 dosis diarias, o en 56 a 62 dosis diarias o más. En algunas realizaciones, la dosis mensual se administra en 5 a 15 dosis individuales durante el mes. La dosis mensual puede administrarse solo durante 1 mes o puede administrarse repetidamente durante 2 meses o más.
En otras realizaciones, la forma de dosificación se puede administrar semanalmente durante aproximadamente una, dos, tres, cuatro o más semanas consecutivas, cada dos semanas o cada dos semanas, o una vez cada tres semanas. Este régimen puede repetirse una vez a la semana, dos veces al mes, tres veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses o según lo indique un profesional médico.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica da como resultado una mayor biodisponibilidad (p. ej., reducción de Tmax, aumento de Cmax, aumento de la AUC, etc.) del meloxicam de la forma de dosificación en comparación con una forma de dosificación que contiene meloxicam pero que no contiene ciclodextrina, un inhibidor de ácido o un agente amortiguador (tal como un bicarbonato). En algunas realizaciones, la biodisponibilidad de meloxicam aumentará con dosis múltiples. Por ejemplo, la biodisponibilidad de meloxicam en la forma de dosificación puede aumentar después de aproximadamente 1 a 10 días de dosificación; aproximadamente 2-6 días de dosificación; aproximadamente 3-5 días de dosificación; aproximadamente 4-6 días de dosificación; aproximadamente 5-8 días de dosificación; aproximadamente 5 días de dosificación; aproximadamente 6 días de dosificación; aproximadamente 7 días de dosificación; aproximadamente 8 días de dosificación; aproximadamente 10 días de dosificación; aproximadamente 15 días de dosificación; o un tiempo en cualquier intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores; en comparación con la biodisponibilidad del meloxicam en una forma de dosificación que no contiene ciclodextrina, un inhibidor de ácido o un agente amortiguador (tal como un bicarbonato).
Algunas de las formas de dosificación pueden resultar en un intervalo deseado para un área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de meloxicam. Por ejemplo, la dosificación con meloxicam puede resultar en una AUC de meloxicam de aproximadamente 1-150 pg-h/mL; aproximadamente 10-30 pg-h/mL; aproximadamente 20-40 pg-h/mL; aproximadamente 30-50 pg-h/mL; aproximadamente 40-60 pg-h/mL; aproximadamente 50-70 pg-h/mL; aproximadamente 60-80 pg-h/mL; aproximadamente 70-90 pg-h/mL; aproximadamente 80-100 pg-h/mL; aproximadamente 10-100 pg-h/mL; aproximadamente 50-150 pg-h/mL; aproximadamente 25-125 pg-h/mL; aproximadamente 75-150 pg-h/mL; aproximadamente 20-50 pg-h/mL; aproximadamente 40-70 pg-h/mL; aproximadamente 60-90 pg-h/mL; aproximadamente 80-110 pg-h/mL; aproximadamente 100-130 pg-h/mL; aproximadamente 120-150 pg-h/mL; o cualquier AUC en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.
A menos que se indique lo contrario, el AUC se refiere al AUC calculado a la última concentración medida (AUC0-t), durante un período de 24 horas (AUC0-24), o extrapolada al infinito (AUC0-inf).
En algunas realizaciones, la forma de dosificación puede dar como resultado una Cmax de meloxicam de aproximadamente 10-2500 ng/mL; aproximadamente 100-2250 ng/mL; aproximadamente 500-2000 ng/mL; aproximadamente 1000-2500 ng/mL; aproximadamente 1000-2000 ng/mL; aproximadamente 100-900 ng/mL; aproximadamente 750-1500 ng/mL; aproximadamente 1250-2000 ng/mL; aproximadamente 1500-2300 ng/mL; aproximadamente 800-1200 ng/mL; aproximadamente 1900-2400 ng/mL; aproximadamente 50-500 ng/mL; aproximadamente 400-950 ng/mL; aproximadamente 900-1500 ng/mL; aproximadamente 1100-2200 ng/mL; aproximadamente 1300-1600 ng/mL; aproximadamente 1200-1500 ng/mL; aproximadamente 1400-2100 ng/mL; aproximadamente 1500-1900 ng/mL; aproximadamente 1600-2100 ng/mL; aproximadamente 1700-2000 ng/mL; aproximadamente 1800-2000 ng/mL; aproximadamente 1900-2500 ng/mL; aproximadamente 150-1700 ng/mL; aproximadamente 1600-1800 ng/mL; aproximadamente 1700-1900 ng/mL; aproximadamente 1800-2000 ng/mL; aproximadamente 1900-2100 ng/mL; aproximadamente 2000-2200 ng/mL; aproximadamente 2100-2300 ng/mL; aproximadamente 2200-2400 ng/mL; aproximadamente 2300-2500 ng/mL; aproximadamente 2500-3000 ng/mL; o cualquier Cmax en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.
Por ejemplo, un método descrito en este documento puede reducir la Tmax de meloxicam. En algunas realizaciones, el método puede incluir el tratamiento de un paciente para lograr la Tmax de meloxicam en el paciente dentro de aproximadamente 10 minutos; aproximadamente 20 minutos; aproximadamente 30 minutos; aproximadamente 40 minutos; aproximadamente 50 minutos; aproximadamente 60 minutos; aproximadamente 70 minutos; aproximadamente 80 minutos; aproximadamente 90 minutos; aproximadamente 100 minutos; aproximadamente 110 minutos; aproximadamente 120 minutos; aproximadamente 180 minutos; aproximadamente 1-10 horas; aproximadamente 2-9 h; aproximadamente 3-7 h; aproximadamente 4-6 h; aproximadamente 1-5 h; aproximadamente 2-7 h; aproximadamente 3-8 h; aproximadamente 4-9 h; aproximadamente 1-4 h; aproximadamente 2-5 h; aproximadamente 3-6 h; aproximadamente 4-7 h; aproximadamente 5-8 h; aproximadamente 6-9 h; aproximadamente 7-10 h; después de la administración o cualquier Tmax en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, una forma de dosificación que comprende meloxicam puede dar como resultado una concentración plasmática de meloxicam a las 12 horas que es de aproximadamente 0,01 -0,5 pg/mL; aproximadamente 0,5-0,7 pg/mL; aproximadamente 0,6-0,8 pg/mL; aproximadamente 0,7-0,9 pg/mL; aproximadamente 0,8-1 pg/mL; aproximadamente 0,9-1, 1 pg/mL; aproximadamente 1-1,2 pg/mL; aproximadamente 1,1-1,3 pg/mL; aproximadamente 1,2-1,4 pg/mL; aproximadamente 1,3-1,5 pg/mL; aproximadamente 1,4-1,6 pg/mL; aproximadamente 1,5-1,7 pg/mL; aproximadamente 1,6-1,8 pg/mL; aproximadamente 1,7-1,9 pg/mL; aproximadamente 1,8-2 pg/mL; aproximadamente 1.9- 2,1 pg/mL; aproximadamente 2-2,2 pg/mL; aproximadamente 2,1 -2,3 pg/mL; aproximadamente 2,2-2,4 pg/mL; aproximadamente 2,3-2,5 pg/mL; aproximadamente 2,4-2,6 pg/mL; aproximadamente 2,5-2,7 pg/mL; aproximadamente 2,6-2,8 pg/mL; aproximadamente 2,7-2,9 pg/mL; aproximadamente 2,8-3 pg/mL; aproximadamente 2.9- 3,1 pg/mL; aproximadamente 3-3,2 pg/mL; aproximadamente 3,1 -3,3 pg/mL; aproximadamente 3,2-3,4 pg/mL; aproximadamente 3,3-3,5 pg/mL; aproximadamente 3,4-3,6 pg/mL; aproximadamente 3,5-3,7 pg/mL; aproximadamente 3,6-3,8 pg/mL; aproximadamente 3,7-3,9 pg/mL; aproximadamente 3,8-4 pg/mL; o cualquier concentración en plasma en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, el meloxicam se administra a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de meloxicam (tal como una Cmedia, o nivel plasmático medio) de aproximadamente 0,01-0,5 pg/mL; aproximadamente 0,5-0,7 pg/mL; aproximadamente 0,6-0,8 pg/mL; aproximadamente 0,7-0,9 pg/mL; aproximadamente 0,8-1 pg/mL; aproximadamente 0,9-1,1 pg/mL; aproximadamente 1 -1,2 pg/mL; aproximadamente 1,1-1,3 pg/mL; aproximadamente 1,2-1,4 pg/mL; aproximadamente 1,3-1,5 pg/mL; aproximadamente 1,4-1,6 pg/mL; aproximadamente 1,5-1,7 pg/mL; aproximadamente 1,6-1,8 pg/mL; aproximadamente 1,7-1,9 pg/mL; aproximadamente 1,8-2 pg/mL; aproximadamente 1.9- 2,1 pg/mL; aproximadamente 2-2,2 pg/mL; aproximadamente 2,1 -2,3 pg/mL; aproximadamente 2,2-2,4 pg/mL; aproximadamente 2,3-2,5 pg/mL; aproximadamente 2,4-2,6 pg/mL; aproximadamente 2,5-2,7 pg/mL; aproximadamente 2,6-2,8 pg/mL; aproximadamente 2,7-2,9 pg/mL; aproximadamente 2,8-3 pg/mL; aproximadamente 2.9- 3,1 pg/mL; aproximadamente 3-3,2 pg/mL; aproximadamente 3,1 -3,3 pg/mL; aproximadamente 3,2-3,4 pg/mL; aproximadamente 3,3-3,5 pg/mL; aproximadamente 3,4-3,6 pg/mL; aproximadamente 3,5-3,7 pg/mL; aproximadamente 3,6-3,8 pg/mL; aproximadamente 3,7-3,9 pg/mL; aproximadamente 3,8-4 pg/mL; aproximadamente 0,1-20 pg/mL; aproximadamente 0,5-15 pg/mL; aproximadamente 0,5-10 pg/mL; aproximadamente 5-15 pg/mL; aproximadamente 10-20 pg/mL; aproximadamente 7,5-15 pg/mL; aproximadamente 2-10 pg/mL; aproximadamente 1 -8 pg/mL; aproximadamente 1-6 pg/mL; aproximadamente 1-2 pg/mL; aproximadamente 0,5-3,5 pg/mL; aproximadamente 0,5-7 pg/mL; aproximadamente 12-20 pg/mL; aproximadamente 8-12 pg/mL; aproximadamente 1­ 4 pg/mL; aproximadamente 4-7 pg/mL; aproximadamente 7-11 pg/mL; aproximadamente 11-15 pg/mL; aproximadamente 15-19 pg/mL; aproximadamente 16-20 pg/mL; o cualquier cantidad de nivel plasmático de meloxicam en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.
Una realización es un método para reducir el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales en personas que toman NSAID para aliviar el dolor y para otras afecciones, en particular durante el tratamiento crónico, y mejorar la biodisponibilidad del NSAID. En una realización, el método implica la administración de un producto que combina: a) un agente que eleva activamente el pH intragástrico; b) meloxicam que está formulado con SBEpCD y c) un bicarbonato. En las formas de dosificación pueden usarse eficazmente inhibidores de ácido de acción corta o prolongada. Este método tiene el beneficio adicional de ser capaz de proteger a los pacientes de otros ulcerógenos gastrointestinales cuyo efecto puede verse potenciado por la interrupción de prostaglandinas gastroprotectoras debido a la terapia con NSAID.
La formulación de meloxicam en forma parenteral acuosa, que no se reivindica, puede incluir un tampón para ajustar el pH de una formulación acuosa, dentro de un intervalo de aproximadamente 2 a de aproximadamente 5; de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 5; de aproximadamente 5 a aproximadamente 11; de aproximadamente 6 a aproximadamente 9; de aproximadamente 6 a aproximadamente 8; de aproximadamente 6 a aproximadamente 7; o cualquier otro pH en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. La formulación de meloxicam en forma oral puede incluir un tampón para ajustar el pH del fluido estomacal dentro de un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5; de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 5; de aproximadamente 5 a aproximadamente 11; de aproximadamente 6 a aproximadamente 9; de aproximadamente 6 a aproximadamente 8; de aproximadamente 6 a aproximadamente 7; o cualquier otro pH en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. Los ejemplos de tampones adecuados para usar aquí incluyen tampones de sulfato, tampones de fosfato, tampones de borato, tampones de carbonato, tampones de citrato, etc.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación se puede formular para administración oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible, o se puede encerrar en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, prensarse en comprimidos o incorporarse directamente con el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con un excipiente y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas, elixires, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, obleas, parches y similares. Según la invención, la forma de dosificación es sólida.
Los comprimidos, grageas, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener uno o más de los siguientes: un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente, tal como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante como sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes varios otros materiales como recubrimiento, por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizante, tal como sabor a cereza o naranja. Puede ser deseable que en las cantidades empleadas el material en una forma de dosificación o composición farmacéutica sea farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico.
Algunas composiciones o formas de dosificación, que no se reivindican, pueden ser líquidas o pueden comprender una fase sólida dispersa en un líquido.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación puede comprender además un inhibidor de ácido presente en una cantidad eficaz para elevar el pH gástrico de un paciente a al menos 2, a al menos 2,5, a al menos 3, a al menos 3,5, a al menos 4, y más hasta al menos 5, cuando se administran una o más formas de dosificación unitaria. La expresión "inhibidor de ácido" se refiere a agentes que inhiben la secreción de ácido gástrico y aumentan el pH gástrico. Agentes bloqueantes H2 específicos, también conocidos como antagonistas H2 o agentes bloqueantes o antagonistas del receptor H2 de la histamina, que se pueden usar incluyen, entre otros, cimetidina, ranitidina, ebrotidina, pabutidina, lafutidina, loxtidina, famotidina o combinaciones de los mismos.
Otros agentes que pueden usarse eficazmente como inhibidores de ácido son los inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol, pariprazol, leminoprazol y tenatoprazol. En algunas realizaciones, la dosis diaria del inhibidor de ácido es de aproximadamente 1-200 mg, aproximadamente 1-100 mg, aproximadamente 1-50 mg, aproximadamente 40-80 mg, aproximadamente 5-50 mg, aproximadamente 20-40 mg, aproximadamente 10-50 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-40 mg, aproximadamente 15-50 mg, aproximadamente 30-60 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg o cualquier otra cantidad en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.
Los ejemplos de inhibidores de la bomba de protones particulares incluyen esomeprazol, presente en formas de dosificación unitaria en una cantidad de entre 5 mg y 50 mg; omeprazol, presente en formas monodosis en una cantidad de entre 5 mg y 50 mg; lansoprazol, presente en formas monodosis en una cantidad de entre 5 mg y 150 mg (y preferentemente entre 5 mg y 30 mg); y pantoprazol, presente en formas monodosis en una cantidad de entre 10 mg y 200 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de la bomba de protones está presente en la forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 10-30 mg, aproximadamente 20-40 mg, aproximadamente 30-50 mg, aproximadamente 40-60 mg, aproximadamente 50-70 mg, aproximadamente 60-80 mg, aproximadamente 70-90 mg, o aproximadamente 80-100 mg. Recientemente, se ha desarrollado una nueva clase de inhibidores de ácido que compite con el potasio en la bomba de ácido. Los compuestos de esta clase se han denominado "inhibidores de la bomba de protones reversibles" o "antagonistas de la bomba de ácido" y también se pueden usar. Los ejemplos incluyen AZD-0865, AR-H047108, CS-526, pumaprazol, revaprazan y soraprazan (véanse los documentos WO9605177 y WO9605199). Otros compuestos de este grupo son H-335/25 (AstraZeneca, archivo de diálogo 128, número de registro 020806); Sch-28080 (Schering Plough, archivo de diálogo 128, número de acceso 009663); Sch-32651 (Schering Plough, archivo de diálogo 128, número de registro 006883) y SK&F-96067 (Número de registro CAS. 115607-61-9).
En algunas realizaciones, la forma de dosificación o el tratamiento también comprende administrar un segundo fármaco antiinflamatorio no esteroideo en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación. El NSAID puede incluir, pero no se limita a, celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, CS-502, JTE-522, L-745,337, NS398, aspirina, acetaminofeno (considerado como NSAID a efectos de la presente divulgación), ibuprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, naproxeno, oxaprozina, etodolaco, indometacina, ketorolaco, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, droxicam, tenoxicam, nabumetona, diclofenaco, meclofenamato, ácido mefenámico, diflunisal, sulindac, tolmetin, fenoprofeno, suprofeno, benoxaprofeno, aceclofenaco, ácido tolfenámico, oxifenbutazona, azapropazona, fenilbutazona o combinaciones de los mismos. Se entenderá que, a los efectos de la presente divulgación, la referencia a un inhibidor de ácido, NSAID o agente analgésico incluirá todas las formas comunes de estos compuestos y, en particular, sus sales farmacéuticamente aceptables. Las cantidades de NSAID que son terapéuticamente eficaces pueden ser menores en las realizaciones actuales que las que se encuentran en la práctica debido a la posible interacción cinética positiva y la absorción de NSAID en presencia de un inhibidor de ácido y/o en presencia de un agente tamponante.
En otras realizaciones, la forma de dosificación o el tratamiento pueden comprender además la administración de un opioide en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación. El opioide puede incluir, entre otros, (dextro)propoxifeno, A-metilfentanilo, alfentanilo, alilprodina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, desmetilprodina, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodeinona, dihidroetorfina, dimorfona, difenoxilato, dipipanona, etorfina, fentanilo, cetobemidona, lefetamina, levacetilmetadol, levometorfano, levorfanol, loperamida, meperidina, meptazinol, metadona, metilmorfina, morfina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, nicomorfina, ohmefentanilo, oripavina, oxicodona, oximorfona, PEPAP, paramorfina, pentazocina fenazocina, piritramida, prodina, remifentanilo, sufentanilo, tapentadol, tilidina, tramadol o combinaciones de los mismos.
Una composición farmacéutica puede estar en forma de comprimido o cápsula que tiene: (a) el inhibidor de ácido; y (b) un bicarbonato; y (c) el fármaco antiinflamatorio no esteroideo, es decir, meloxicam como complejo de inclusión con SBEpCD, presente en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación en un paciente tras la administración de una o más de dichas formas de dosificación unitaria. Los componentes de la composición farmacéutica pueden estar en forma de liberación inmediata o prolongada individualmente o en total.
La expresión "forma de dosificación unitaria", como se usa en el presente documento, se refiere a una sola entidad para la administración de fármacos. Por ejemplo, un solo comprimido o cápsula que combina un inhibidor de ácido y un NSAID sería una forma de dosificación unitaria. Una "forma de dosificación unitaria" (o "forma de dosificación unitaria") también puede denominarse "forma de dosificación fija" (o "forma de dosificación fija") o "combinación de dosificación fija" (o "combinación de dosificación fija") y por lo demás son intercambiables. En una realización, la forma de dosificación unitaria es un comprimido multicapa.
En otra realización, la forma de dosificación unitaria es adecuada para la administración oral a un paciente. En otra realización más, la forma de dosificación unitaria es un comprimido. En otra realización más, la forma de dosificación unitaria es un comprimido multicapa que comprende un único núcleo y una o más capas fuera del núcleo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede tener una cantidad eficaz de meloxicam, SBEpCD y un bicarbonato para aumentar la biodisponibilidad de meloxicam. En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede tener una cantidad efectiva de meloxicam, sulfobutiléter-p-ciclodextrina (SBEpCD) y bicarbonato de sodio para aumentar la biodisponibilidad de meloxicam o reducir la Tmax de meloxicam.
Algunas formas de dosificación oral pueden tener recubrimientos entéricos o recubrimientos de película. En algunas realizaciones, una forma de dosificación puede comprender un comprimido o una cápsula que tiene un recubrimiento entérico. En algunas realizaciones, una forma de dosificación puede comprender una comprimido o una cápsula que tiene un recubrimiento de película.
Una realización de la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria adecuada para la administración a un paciente, que comprende:
(a) Esomeprazol, que puede o no estar rodeado por un recubrimiento entérico;
(b) Bicarbonato de sodio o potasio y/o carbonato de sodio o potasio; y
(c) Meloxicam, formulado con una ciclodextrina, y que puede o no estar rodeado por una capa entérica. Sólo las realizaciones que comprenden un bicarbonato están de acuerdo con la invención.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica da como resultado una liberación o disolución más rápida del meloxicam de la forma de dosificación en comparación con una forma de dosificación que contiene meloxicam pero no contiene el inhibidor de ácido, o no contiene el agente tamponante. Sólo las realizaciones que comprenden un bicarbonato están de acuerdo con la invención.
Ejemplo 1
Se ensayó el efecto de cantidades variables de carbonato de potasio (K2CO3) y bicarbonato de sodio (NaHCO3) sobre el pH de medios ácidos. El medio ácido se eligió para simular las condiciones gástricas. Se añadió K2CO3 o NaHCO3 a 50 mL de una solución de HCl 0,01 N (pH 2). El pH de la solución se midió después de la adición del K2CO3 o NaHCO3. A continuación, se añadió agua desionizada (240 mL) a la mezcla y se volvió a medir el pH. Los resultados se muestran en las Tablas 1-4.
Tabla 1. Resultados con K2CO3 (HCl 0,01 N)
Figure imgf000010_0001
Tabla 2. Resultados con K2CO3 (HCl 0,01 N agua)
Figure imgf000010_0002
Tabla 3. Resultados con NaHCÜ3 (HCl 0,01 N)
Figure imgf000011_0002
Tabla 4. Resultados con NaHCÜ3 (HCl 0,01 N agua)
Figure imgf000011_0003
Ejemplo 2
Se fabricaron y ensayaron respecto a su disolución comprimidos que contienen meloxicam y combinaciones de ciclodextrina, K2CO3 o NaHCÜ3. Se compraron comprimidos que contienen meloxicam solo (MOBIC®) y también se ensayaron respecto a su disolución. Los comprimidos analizados se enumeran en la Tabla 5. En los comprimidos que contenían meloxicam y ciclodextrina se utilizó meloxicam en forma de complejos de inclusión de meloxicam/ciclodextrina. Los complejos de inclusión se formaron mezclando meloxicam y ciclodextrina en una solución acuosa de pH ajustado. El pH de la solución se ajustó utilizando agentes tamponantes. Los complejos de inclusión de meloxicam/ciclodextrina solubles resultantes se secaron luego por atomización. Esta dispersión secada por atomización se usó en la fabricación de comprimidos que contenían ciclodextrina.
Tabla 5. Comprimidos (el comprimido K es según la invención)
Figure imgf000011_0001
La prueba de disolución en medio ácido (elegido para simular condiciones gástricas) se realizó colocando los comprimidos en una solución de HCl 0,01 N, a una velocidad de agitación de 75 RPM y una temperatura del recipiente de aproximadamente 37 °C. Los resultados se presentan en las Tablas 6 y en las Figuras 1-10. Los resultados en varios momentos (0, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos) se presentan como porcentaje (%) de meloxicam disuelto.
Tabla 6. Resultados de la disolución
0 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min
Comprimido A 0% 23% 17% 15% 13% 12% 11%
Comprimido B 0% 27% 20% 17% 16% 17% 15%
Comprimido C 0% 31% 26% 25% 24% 23% 21%
Comprimido D 0% 30% 26% 25% 24% 23% 22%
Comprimido E 0% 50% 66% 77% 84% 92% 95%
Comprimido F 0% 26% 17% 14% 12% 11% 10%
Comprimido G 0% 48% 39% 26% 20% 16% 14%
Comprimido H 0% 44% 30% 22% 17% 16% 13%
Comprimido I 0% 32% 33% 27% 21% 16% 15%
Comprimido J 0% 26% 27% 19% 15% 12% 11%
Comprimido K 0% 85% 86% 86% 86% 86% 86%
Comprimido L 0% 2% 2% 2% 2% 2% 2%
La disolución de meloxicam fue mayor con los comprimidos que contenían varias combinaciones de meloxicam y ciclodextrina, K2CO3 o NaHCO3, en comparación con los comprimidos que contienen meloxicam solo. Por ejemplo, después de 120 minutos, la disolución de comprimidos de meloxicam que contienen NaHCO3 fue del 95% en comparación con el 2% de los comprimidos que contenían meloxicam solo.
En ausencia de ciclodextrina la disolución de meloxicam aumenta con cantidades crecientes de K2CO3. Sin embargo, en presencia de ciclodextrina, no pareció que cantidades crecientes de K2CO3 aumentaran la disolución de meloxicam. Con la dosis más alta de bicarbonato de potasio ensayada, la disolución de meloxicam en presencia de ciclodextrina se redujo en aproximadamente un 50% en comparación con la disolución de meloxicam en ausencia de ciclodextrina a los 120 minutos.
La disolución de meloxicam con NaHCO3 fue significativamente mayor que la observada con la dosis más alta de K2CO3 a los 15 minutos (50% versus 30%) y a los 120 minutos (92% versus 23%). La disolución de meloxicam en presencia de ciclodextrina también fue significativamente mayor con NaHCO3 en comparación con la dosis más alta de K2CO3 a los 15 minutos (85% frente a 26%) y a los 120 minutos (86% frente a 12%). El NaHCO3 en presencia de ciclodextrina aumentó la disolución de meloxicam a los 15 minutos en comparación con el bicarbonato de potasio, lo que resultó en una reducción de la disolución.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción, etc., utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse en todos los casos como indicadores de los valores exactos que se muestran y como modificados por el término "aproximadamente". Los parámetros numéricos se interpretarán dentro de la comprensión del lector experto y mediante la aplicación de técnicas de redondeo ordinarias.
Los términos "un", "una", "el(la)" y referencias similares utilizadas en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o que el contexto lo contradiga claramente . Todos los métodos descritos en este documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en este documento o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (p. ej., "tal como") que se proporciona en este documento tiene la intención de ilustrar mejor la invención y no representa una limitación en el alcance de ninguna reivindicación.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación sólida, que comprende: (1) un complejo de inclusión de sulfobutil éter p-ciclodextrina (SBEpCD) y meloxicam; y (2) 400 mg a 1000 mg de un bicarbonato.
2. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que la SBEpCD tiene de 6 a 7 grupos sulfobutil éter por cada molécula de p-ciclodextrina.
3. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 2, en la que el meloxicam y la SBEpCD tienen una relación molar de 0,8 a 1,2.
4. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 3, en la que el meloxicam y la SBEpCD tienen una relación molar de 1.
5. La forma de dosificación sólida según cualquier reivindicación precedente, en la que el bicarbonato comprende bicarbonato de sodio.
6. La forma de dosificación sólida según cualquier reivindicación precedente, que es una forma de dosificación oral.
7. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 6, en la que en la forma de dosificación están presentes de 50 mg a 200 mg de SBEpCD.
8. La forma de dosificación sólida según cualquier reivindicación precedente, en la que el bicarbonato está presente en una cantidad de 400 mg a 600 mg.
9. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 8, en la que el bicarbonato es bicarbonato de sodio.
10. La forma de dosificación sólida según cualquier reivindicación precedente, que comprende además un inhibidor de la bomba de protones.
11. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 10, en la que el inhibidor de la bomba de protones es esomeprazol.
12. La forma de dosificación sólida según cualquier reivindicación precedente, en la que la administración oral de la forma de dosificación a un ser humano da como resultado una Tmax de meloxicam que está entre 10 minutos y 180 minutos después de la administración.
13. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 12, en la que están presentes de 30 mg a 50 mg de esomeprazol en la forma de dosificación.
14. La forma de dosificación sólida según la reivindicación 13, para uso en el tratamiento del dolor.
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