ES2908888T3 - Pasta hemostática que tiene una superficie enriquecida con agentes promotores de la hemostasia y dispositivos para la administración - Google Patents

Abstract

Un material de pasta semisólido hemostático que comprende: a) un material hemostático portador bioabsorbible; y b) un agente hemostático suplementario; en donde el material de pasta tiene una forma alargada que se extiende a lo largo de un eje longitudinal con una relación de aspecto de por lo menos 3, el material de pasta es autoportante y extruible con jeringuilla, y el agente hemostático suplementario tiene un perfil de distribución no homogéneo a través de una sección transversal tomada a lo largo del eje longitudinal, en donde dicha forma alargada está enriquecida con dicho agente hemostático suplementario que está presente exclusiva o principalmente en una superficie exterior de la forma alargada o en una capa exterior de la forma alargada, en donde dicha superficie exterior o capa exterior rodea una parte interna de dicha forma alargada, en donde dicha parte interna comprende dicho material hemostático portador.

Description

DESCRIPCIÓN

Pasta hemostática que tiene una superficie enriquecida con agentes promotores de la hemostasia y dispositivos para la administración

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a materiales hemostáticos biorreabsorbibles semilíquidos, que pueden fluir, particularmente formas alargadas de un primer material recubierto por un segundo material, y a métodos y dispositivos para elaborar y administrar tales materiales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En una amplia variedad de circunstancias, los animales, incluyendo los humanos, pueden sufrir sangrado debido a heridas o durante procedimientos quirúrgicos. En algunas circunstancias, el sangrado es relativamente menor y todo lo que se requiere son las funciones normales de coagulación de la sangre además de la aplicación de primeros auxilios simples. En otras circunstancias, puede producirse un sangrado sustancial. Estas situaciones requieren habitualmente equipos y materiales especializados, así como personal capacitado para administrar la ayuda adecuada. El sangrado durante los procedimientos quirúrgicos puede manifestarse de muchas formas. Puede ser discreto o difuso a partir de una gran área superficial. Puede ser de vasos grandes o pequeños, arterial (alta presión) o venosa (baja presión) de alto o bajo volumen. Puede ser de fácil acceso o puede originarse en sitios de difícil acceso. El control del sangrado es esencial y crítico en procedimientos quirúrgicos para minimizar la pérdida de sangre, para reducir complicaciones postquirúrgicas, y para acortar la duración de la cirugía en el quirófano.

Los métodos convencionales para lograr la hemostasia incluyen el uso de técnicas quirúrgicas, suturas, ligaduras o clips y coagulación o cauterización basada en energía. Cuando estas medidas convencionales son ineficaces o poco prácticas, se utilizan típicamente técnicas y productos de hemostasia complementarios. La selección de métodos o productos apropiados para el control del sangrado depende de muchos factores, que incluyen pero no se limitan a, la gravedad del sangrado, la ubicación anatómica de la fuente y la proximidad de estructuras críticas adyacentes, ya sea que el sangrado provenga de una fuente discreta o de un área superficial más amplia, la visibilidad e identificación precisa de la fuente y el acceso a la fuente.

Para abordar los problemas descritos anteriormente, se han desarrollado materiales para controlar el sangrado excesivo. Los hemostáticos absorbibles tópicos (TAH) se usan ampliamente en aplicaciones quirúrgicas. Los TAH abarcan productos basados en celulosa oxidada (OC), celulosa regenerada oxidada (ORC), gelatina en diversas formas con o sin solución de trombina, colágeno, quitina, quitosano, etc. Para mejorar el rendimiento hemostático, los andamiajes basados en los materiales anteriores pueden combinarse con factores de coagulación de origen biológico, como la trombina y el fibrinógeno.

Uno de los agentes hemostáticos tópicos usados más comúnmente es el hemostático absorbible SURGICEL® Original, hecho de celulosa oxidada regenerada (ORC). La ORC se introdujo en 1960 como un agente hemostático seguro y eficaz para muchos procedimientos quirúrgicos. La tela de ORC tiene un tejido suelto en su estructura de matriz y se adapta rápidamente a su entorno inmediato y es más fácil de manejar que otros agentes absorbibles porque no se pega a los instrumentos quirúrgicos y su tamaño puede recortarse fácilmente. Esto permite que el cirujano sostenga la celulosa firmemente en su sitio hasta que se detenga todo el sangrado.

Debido a su biodegradabilidad y sus propiedades bactericidas y hemostáticas, la celulosa oxidada, así como la celulosa regenerada oxidada, se ha usado durante mucho tiempo como vendaje hemostático tópico para heridas en una variedad de procedimientos quirúrgicos, que incluyen neurocirugía, cirugía abdominal, cirugía cardiovascular, cirugía torácica, cirugía de cabeza y cuello, cirugía pélvica y procedimientos de piel y tejido subcutáneo. Se conocen muchos métodos para formar varios tipos de hemostáticos basados en materiales de celulosa oxidada, ya sea en polvo, tejido, no tejido, tricotado y otras formas. Los vendajes hemostáticos para heridas utilizados actualmente incluyen telas tricotadas o no tejidas que comprenden celulosa regenerada oxidada (ORC), que es celulosa oxidada con una mayor homogeneidad de la fibra de celulosa.

Los hemostáticos absorbibles SURGICEL® se usan como complemento en procedimientos quirúrgicos para ayudar en el control de hemorragias arteriales pequeñas, venosas y capilares cuando la ligadura u otros métodos convencionales de control son poco prácticos o ineficaces. La familia de hemostáticos absorbibles SURGICEL® consiste de cuatro grupos principales de productos, y todos los apósitos hemostáticos para heridas están disponibles comercialmente en Ethicon, Inc., Somerville, N.J., una empresa de Johnson & Johnson:

El hemostático SURGICEL® Original es una tela blanca con un tono amarillo pálido, este material es fuerte y puede suturarse o cortarse sin deshilacharse;

El hemostático absorbible SURGICEL® NU-KNIT® es como el Original pero tiene un punto más denso y, por lo tanto, una mayor resistencia a la tracción. Este material se recomienda particularmente para su uso en traumatismos y cirugía de trasplantes, ya que puede envolverse o suturarse en su sitio para controlar el sangrado;

La forma hemostática absorbible SURGICEL® FIBRILLAR™ del producto tiene una estructura en capas que permite al cirujano despegar y sujetar con fórceps cualquier cantidad de material necesario para lograr la hemostasia en un sitio de sangrado, puede ser más conveniente que la forma tejida para sitios de difícil acceso o de sangrado de forma irregular y se recomienda especialmente para su uso en cirugía ortopédica/columna vertebral y neurológica;

La forma hemostática absorbible SURGICEL® SNoW™ del producto es una tela no tejida estructurada que puede ser más conveniente que otras formas para uso endoscópico debido a la tela no tejida estructurada y es altamente adaptable y recomendada tanto en procedimientos tanto abiertos como mínimamente invasivos.

Los materiales hemostáticos basados en proteínas como el colágeno y la gelatina están disponibles comercialmente en forma de esponja sólida, fibrilar y polvo suelto o no compactado para su uso en procedimientos quirúrgicos. El mezclado del polvo suelto o sin compactar con un fluido como solución salina o trombina puede formar una pasta o suspensión que es útil como composición hemostática para su uso en casos de hemorragia difusa, particularmente en superficies irregulares o áreas de difícil acceso, dependiendo de las condiciones de mezclado y las proporciones relativas de los materiales.

Los hemostáticos a base de gelatina, tanto en forma de esponja sólida como de polvo, están disponibles comercialmente y se usan en procedimientos quirúrgicos. La gelatina en polvo, cuando se mezcla con un fluido, puede formar una pasta o lechada que es útil como hemostático inyectable, extruible y que puede fluir para el sangrado difuso, particularmente en superficies irregulares o áreas de difícil acceso. La lechada convencional se prepara en el punto de uso mediante agitación mecánica y mezclado del polvo y el líquido para proporcionar uniformidad a la composición.

Las suspensiones convencionales se preparan en el punto de uso mediante agitación mecánica y mezclado de polvo suelto y líquido para proporcionar uniformidad a la composición. El mezclado del polvo y el fluido puede realizarse en un recipiente, como un vaso de precipitados. Alternativamente, puede precargarse una jeringuilla con gelatina y una segunda jeringuilla con líquido. Cuando llega el momento de hacer una pasta, las jeringuillas se conectan a través de un cierre luer y el líquido y la gelatina pueden pasarse repetidamente de una jeringuilla a otra para que se pueda formar una pasta homogénea.

El kit de matriz hemostática SURGIFLO®, disponible de Ethicon, Inc., Somerville, NJ, contiene matriz hemostática SURGIFLO® con trombina y proporciona una matriz para la adherencia de plaquetas, acelerando la formación del tapón plaquetario y ayuda en la formación de coágulos de fibrina. Contiene trombina EVITHROM®, polvo para solución liofilizado, tópico (humana). La matriz que puede fluir de gelatina hemostática absorbible: con/sin trombina, una pasta de gelatina absorbible estéril diseñada para uso hemostático mediante la aplicación a una superficie de sangrado. La pasta de gelatina se suministra en una jeringuilla precargada para ser mezclada homogéneamente con 2 ml de líquido adicional (solución salina estéril o trombina).

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2016/0074602A1 titulada Methods and Devices for Co-Delivery of Liquid and Powdered Hemostats and Sealants divulga un dispositivo de administración integrado que puede manejarse con una mano y para la administración conjunta de un medicamento líquido y un medicamento en polvo en un tejido o herida que comprende por lo menos dos subunidades de extracción de medicamentos integradas de a) subunidad de extracción de medicamentos líquidos y b) subunidad de extracción de medicamentos en polvo, cada subunidad de extracción teniendo un accionador para el medicamento contenido en el mismo, los accionadores se colocan muy cerca uno del otro en un extremo próximo de dichas subunidades de extracción, y las cánulas de administración para cada una de dichas subunidades de extracción colocadas muy próximas entre sí en un extremo distal de dichas subunidades de extracción.

La Patente de Estados Unidos N° 5.605.541 titulada Fibrin sealant applicator divulga un método para aplicar dos componentes de un sellador de fibrina, dicho método comprende una descarga simultánea desde un cabezal de pulverización de un aplicador de sellador de fibrina de un vehículo de gas a través de un orificio central en un extremo de salida y localizado centralmente dentro de dicho cabezal de pulverización; un primer componente formador de sellador de fibrina a través de una primera apertura anular concéntrica y espaciada radialmente hacia fuera de dicho orificio central; y un segundo componente formador de sellador de fibrina a través de una segunda apertura anular concéntrica y espaciada radialmente hacia afuera de dicho orificio central y dicha primera apertura anular, por lo que se proporciona una aplicación eficiente uniforme de los componentes para formar un sellador de fibrina uniforme.

La Patente de Estados Unidos N° 7.824.601 titulada P Process of making a tubular implantable medical device divulga un método para fabricar un dispositivo médico implantable tubular que comprende: electrohilado de un fluido polimérico a través de una boquilla coaxial para formar fibras del polímero, la boquilla coaxial teniendo un pasaje exterior que contiene el fluido polimérico y un pasaje interior que contiene partículas poliméricas biodegradables, en donde por lo menos algunas de las partículas se encapsulan dentro de las fibras formadas al salir de la boquilla y formar las fibras; depositar las fibras sobre un soporte tubular para formar una capa fibrosa tubular; y formar una endoprótesis a partir de la capa fibrosa tubular.

La Patente de Estados Unidos N° 6.599.627 titulada Microencapsulation of drugs by solvent exchange divulga un método para preparar una composición encapsulada, que comprende: proporcionar una solución acuosa compuesta de agua y una sustancia central disuelta en la misma; proporcionar una solución de polímero compuesta por un solvente miscible en agua y un polímero insoluble en agua disuelto en el mismo; formar una gotita de la solución acuosa que contiene la sustancia central usando por lo menos una jeringuilla, una única boquilla, una boquilla coaxial o un dispositivo microdispensador; y mezclar la gotita de solución acuosa con por lo menos una parte de la solución de polímero en condiciones que permitan que el polímero soluble en agua se deposite como por lo menos una capa sobre la sustancia central, proporcionando de este modo la composición encapsulada.

La publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2007/0083155A1 titulada Multi-lumen injection apparatus divulga un aparato de inyección para administrar una pluralidad de medicamentos, el aparato comprendiendo: una aguja interior hueca que define una primera luz acoplable por fluido a un primer depósito de medicamento y un primer accionador de administración de fluido; una aguja exterior hueca que tiene un extremo distal que rodea por lo menos parcialmente la aguja interior, la aguja exterior definiendo una segunda luz acoplable por fluido a un segundo depósito de medicamento y un segundo accionador de administración de fluido; mediante el cual el aparato de inyección puede usarse para penetrar en el tejido y administrar independientemente por lo menos dos medicamentos separados desde dichos primer y segundo depósitos de medicamentos.

La Patente de Estados Unidos N° 5.814.022 titulada Method and apparatus for applying tissue sealant divulga un dispensador que comprende: una pluralidad de compartimentos cilíndricos paralelos separados dispuestos concéntricamente, cada uno de dichos compartimentos cilíndricos teniendo un puerto de salida en un extremo, un número de émbolos igual a dicha pluralidad de compartimentos cilíndricos y un colector que tiene medios separados para transportar fluido a través del colector desde el puerto de salida de cada compartimento cilíndrico hasta una localización común en la superficie del colector opuesta a dichos puertos de salida.

La publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2016/0114112A1 titulada Distance Indicators for Medicinal Spray Devices divulga un aplicador de pulverización para la administración de un medicamento sobre una superficie de tejido que comprende un recipiente que contiene un medicamento y que está colocado en un extremo proximal del aplicador de pulverización; una punta de pulverización colocada en un extremo distal del aplicador de pulverización; una cánula que conecta el recipiente con la punta de pulverización; un mecanismo de dispensación en un extremo proximal del aplicador para expulsar el medicamento desde el recipiente a través de la cánula y la punta de pulverización hacia la superficie del tejido; un indicador de distancia que puede desplegarse entre la punta de pulverización y el tejido y que proporciona indicaciones de observación visuales o táctiles de una distancia entre la punta de pulverización y el tejido pero que no evita la colocación de la punta de pulverización más cerca del tejido que la distancia observada; y una fuente de gas presurizado opcional en comunicación fluida con la punta de pulverización a través de la cánula que proporciona gas a las inmediaciones de la punta de pulverización o dentro de la punta de pulverización.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a un material de pasta semisólido hemostático que comprende:

un material hemostático portador bioabsorbible y un agente hemostático suplementario; en donde el material de pasta tiene una forma alargada que se extiende a lo largo de un eje longitudinal con una relación de aspecto de por lo menos 3; en donde la pasta es autoportante y extruible con jeringuilla; y en donde el agente hemostático suplementario tiene un perfil de distribución no homogéneo a través de una sección transversal tomada a lo largo del eje longitudinal. La forma alargada está enriquecida con agente hemostático suplementario que está presente exclusiva o principalmente en una superficie exterior de la forma alargada o en una capa exterior de la forma alargada, en donde dicha superficie exterior o capa exterior rodea una parte interna de dicha forma alargada, en donde dicha parte interna comprende dicho material hemostático portador.

El material hemostático portador puede ser gelatina o colágeno. El agente hemostático suplementario puede ser material celulósico oxidado, enzima hemostáticamente activa, péptido agregador de plaquetas, extracto de solvente hemostático de un material natural o combinaciones de los mismos. El agente hemostático suplementario puede comprender celulosa regenerada oxidada en forma de polvo o trombina o trombina mezclada con gelatina.

La presente invención se refiere además a un dispositivo de administración para formar y extraer el material de pasta hemostático que comprende: una primera jeringuilla que contiene el material portador; una segunda jeringuilla que contiene una mezcla que comprende el agente hemostático suplementario y el material portador; con la primera y la segunda jeringuillas formando una unidad integrada y conectada a una punta de extracción coaxial configurada para la extracción simultánea del material portador y el agente hemostático suplementario; en donde la punta de extracción coaxial comprende un tubo externo y un tubo interno colocado dentro de dicho tubo externo, con un espacio entre el tubo externo y el tubo interno.

La presente invención se refiere además a un material de pasta hemostático para su uso en un método para tratar una herida que comprende el paso de aplicar el material de pasta hemostático sobre y/o dentro de la herida de un paciente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Las Figuras 1a, 1b, 1c muestran vistas esquemáticas en perspectiva y en sección transversal de realizaciones de la presente invención.

Las Figuras. 2a, 2b, 2c muestran resultados comparativos de pruebas in vitro.

Las Figuras. 3a, 3b muestran imágenes fotográficas correspondientes al estado de la técnica.

Las Figuras. 4a, 4b muestran imágenes fotográficas de realizaciones de la presente invención.

Las Figuras. 5a, 5b, 5c muestran resultados comparativos de pruebas in vitro.

Las Figuras. 6a, 6b muestran imágenes fotográficas de realizaciones de la presente invención.

Las Figuras 7a, 7b muestran imágenes fotográficas de realizaciones de la presente invención.

Las Figuras. 8a, 8b, 8c muestran resultados comparativos de pruebas in vitro.

La Figura 9 muestra una vista en sección transversal esquemática de una realización de la presente invención.

La Figura 10 muestra una vista en sección transversal esquemática de una realización de la presente invención. La Figura 11 muestra una vista en sección transversal esquemática de una realización de la presente invención. La Figura 12 muestra una vista en sección transversal esquemática de una realización de la presente invención. La Figura 13 muestra una vista en sección transversal esquemática de una realización de la presente invención. La Figura 14 muestra una vista en sección transversal esquemática de una realización de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La pasta hemostática (como partículas de gelatina mezcladas o dispersas en agua o soluciones acuosas) se mezcla frecuentemente de manera homogénea con un agente hemostático adicional o suplementario (como la trombina) que activa, inicia, acelera o mejora de otro modo la eficacia de la cascada hemostática una vez que entra en contacto con el plasma sanguíneo antes de la administración sobre una herida. El agente hemostático adicional, que en consecuencia está contenido en gran medida en la masa de la pasta, no se expone a la superficie de la herida sangrante lo antes posible. Por tanto, es posible que el agente hemostático adicional que se encuentra en la masa de la pasta no pueda contribuir de inmediato a los procesos biológicos hemostáticos en las superficies sangrantes, añadiendo potencialmente costes innecesarios y la necesidad de absorber el agente que no estuvo disponible a tiempo para la hemostasia.

De acuerdo con una realización de la presente invención, una composición hemostática portadora absorbible, preferiblemente una pasta o un fluido semilíquido viscoso que puede fluir, tiene una forma de varilla o de "fideos" alargada con una superficie enriquecida con un agente promotor de la hemostasia. En una realización, la pasta o el fluido semilíquido viscoso que puede fluir que tiene forma de varilla alargada comprende un andamiaje o matriz o portador sobre el que se deposita un agente hemostático o una capa de material absorbible enriquecido con un agente promotor de la hemostasia.

El agente hemostático adicional o suplementario puede ser trombina o equivalente de trombina o cualquier otro material activo promotor de la hemostasia y/o promotor de la coagulación y/o promotor de la agregación plaquetaria como enzima, proteína, péptido, molécula, material natural, material natural modificado como celulosa oxidada (OC) o celulosa oxidada regenerada (ORC), extracto de solvente, o partícula, o agregados de partículas.

La Patente de Estados Unidos N° 9,539,358 de Yi-Lan Wang, Guanghui Zhang “Oxidized regenerated cellulose hemostatic powders and methods of making”, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad, divulga varias partículas de fibra gruesa y fina de ORC así como agregados de partículas que pueden utilizarse como agente hemostático suplementario en la puesta en práctica de la presente invención.

Las Patentes de Estados Unidos N° 9.717.820; 9.149.511 de Yi-Lan Wang, Guanghui Zhang “Procoagulant peptides and their derivatives and uses therefor”, divulgan péptidos activos hemostáticamente que pueden utilizarse como agente hemostático suplementario en la puesta en práctica de la presente invención.

La Patente de Estados Unidos N° 9.028.851 de Yi-Lan Wang et al. " Hemostatic materials and devices with galvanic particulates" divulga particulados galvánicos hemostáticamente activos que pueden utilizarse como agente hemostático suplementario en la puesta en práctica de la presente invención.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20120164224 de Yi-Lan Wang et al. "Hemostatic Preparation Containing an Extract of Golden Moss" divulga un extracto de planta de musgo dorado hemostáticamente activo que puede utilizarse como agente hemostático suplementario en la puesta en práctica de la presente invención.

En referencia ahora a la Figura 1, se muestra una realización de la presente invención. La Figura 1a muestra una vista en perspectiva esquemática de una forma de pasta hemostática alargada 50 que tiene una parte interior 52 que comprende material hemostático portador absorbible no enriquecido con agentes promotores de la hemostasia adicionales, o enriquecido en menor medida con agentes promotores de la hemostasia adicionales, dicha parte interior 52 rodeada por una parte o capa superficial exterior 54 que está enriquecida con agentes promotores de la hemostasia a diferencia de la parte interior 52. Como se muestra, la forma alargada 50 discurre a lo largo de un eje longitudinal 51 y puede ser recta o doblada y ondularse en una forma ondulada a lo largo del eje 51. La Figura 1b muestra una vista en sección transversal esquemática de la forma de pasta hemostática 50 con la parte interior 52 y la capa superficial enriquecida 54 mostradas. De acuerdo con una realización de la presente invención, la concentración de agentes promotores de la hemostasia es mayor en la parte superficial 54 con respecto a la parte interior 52.

La forma de pasta hemostática alargada 50 puede tener cualquier forma de sección transversal dependiendo de la punta de extracción como elíptica, cuadrada, rectangular, triangular, etc., más típicamente de sección transversal circular. El diámetro puede ser cualquier diámetro conveniente como de 0,25 mm a 15 mm, más preferiblemente de 0,5 mm a 5 mm, como 1, 2, 3, 5, 7 mm de diámetro. La longitud de la forma de pasta hemostática 50 que tiene una forma de varilla alargada o de “fideos” puede ser de cualquier longitud conveniente, como de 2 mm a 300 mm, como 5, 10, 20, 30, 50, 100 mm. La capa superficial 54 abarca un intervalo desde que el agente solo se adhiera a la superficie hasta enriquecer la capa superficial 54(penetración de profundidad cero) hasta una profundidad de 0 a 25, 50, 100, 200, 300, 500, 1000, 2000 micras como 50, 100 o 300 micras. Alternativamente, la capa superficial 54 comprende del 0,1 % al 25 % del grosor o diámetro total de la forma de pasta hemostática 50 como del 1, 5, 10 % del grosor o diámetro total.

Como se muestra en la Figura 1b, la dimensión longitudinal L de la forma de pasta hemostática alargada 50 es mucho mayor que la dimensión transversal o de sección transversal más grande T, definiendo la relación de aspecto A como una relación de L a T, o A=L/T. La relación de aspecto es preferiblemente de por lo menos 3, más preferiblemente de por lo menos 5, como 5, 10, 15, 20, 50, 100 o mayor. Para la forma de pasta hemostática alargada 50 que tiene un diámetro de 2 mm y una longitud de 30 mm, A=15.

Como se muestra en la Figura 1c, que muestra una vista en sección transversal de la forma de pasta hemostática alargada 50 con una sección transversal tomada a lo largo del eje longitudinal 51, el agente hemostático suplementario tiene un perfil de distribución no homogéneo a través de una sección transversal tomada a lo largo del eje 51 longitudinal, con mayor concentración dentro de la parte o capa exterior o superficial 54 cerca de la superficie de la forma alargada 50, y menor concentración o ningún agente hemostático suplementario en la parte interior 52.

Ventajosamente, se postula que para el artículo de prueba de la invención, que comprende una cantidad dada Q de agente promotor de la hemostasia dispuesto sobre o en la capa superficial 54, el rendimiento hemostático es mejor que el rendimiento de un artículo de prueba comparativo, que comprende la misma cantidad dada Q de agente promotor de la hemostasia mezclado homogéneamente en forma de pasta hemostática alargada 50.

Además, se postula que para el artículo de prueba de la invención, que comprende una cantidad dada Q de agente promotor de la hemostasia dispuesto sobre o en la capa superficial 54, el rendimiento hemostático es igual o mejor que el rendimiento de un artículo de prueba comparativo, que comprende una mayor cantidad de agente promotor de la hemostasia mezclado homogéneamente en forma de pasta hemostática alargada 50, en una cantidad igual a 1,5 Q, 2 Q, 3 Q, 5 Q, 10 Q o similar.

Ventajosamente, de acuerdo con la presente invención, el rendimiento hemostático o mejora cuando se dispone la misma cantidad de agente hemostático sobre o en la capa superficial 54, en comparación con el agente promotor de la hemostasia mezclado homogéneamente en forma de pasta hemostática alargada 50.

Alternativamente, o adicionalmente, puede lograrse el mismo rendimiento hemostático con una cantidad más pequeña de agente hemostático dispuesto sobre o en la capa superficial 54, en comparación con el agente promotor de la hemostasia mezclado homogéneamente en forma de pasta hemostática alargada 50.

De acuerdo con la presente invención, la presencia de agentes promotores de la hemostasia dispuestos sobre o en la capa superficial 54 proporciona un acceso más rápido de los agentes al sitio y/o tejido de sangrado en los primeros segundos o minutos cuando se establece la hemostasia; por el contrario, los agentes promotores de la hemostasia que están enterrados profundamente dentro de la forma de pasta hemostática alargada 50 tienen menor disponibilidad para afectar a la hemostasia durante los primeros segundos o minutos críticos cuando se busca la hemostasia.

EJEMPLO 1. Pasta de gelatina con prueba de recubrimiento con ORC para la coagulación con sangre porcina Se preparó de acuerdo con las instrucciones para el uso una pasta de gelatina comercialmente disponible como matriz hemostática SURGIFLO®, disponible de Ethicon, Inc., Somerville, NJ, (que comprende una pasta de gelatina reticulada, absorbible, estéril destinada para uso hemostático mediante la aplicación a una superficie de sangrado) mezclándola con solución salina normal. Luego, la pasta de gelatina se transformó en una forma similar a una varilla alargada exprimiéndola con una jeringuilla y se revistió en su superficie con un 10% en peso de fibras finas de celulosa oxidada regenerada (ORC). Como prueba comparativa, la pasta de gelatina también se mezcló homogéneamente con un 10% en peso de fibras finas de ORC y luego se le dio forma de varilla alargada exprimiéndola con una jeringuilla.

La fibra gruesa y fina de ORC puede obtenerse de la siguiente manera. Se hace referencia a la Patente de Estados Unidos N° 9.539.358 Oxidized regenerated cellulose hemostatic powders and methods of making, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad a todos los efectos.

Un método para obtener fibras gruesas y finas de ORC directamente a partir de materiales celulósicos, como telas de ORC o productos no tejidos como los analizados anteriormente, es el siguiente.

Brevemente, el proceso de fabricación comienza con el material de ORC, como el hemostático absorbible SURGICEL® Original, que se corta en secciones de 1 a 2 pulgadas de ancho antes de alimentar el material en una cuchilla que corta la tela en piezas más pequeñas. Las piezas de tela de ORC cortadas se muelen luego en fibras finas de ORC intermedias mediante dos procesos de molienda consecutivos (molienda con martillo y molienda con clasificador de aire). En una realización alternativa, las piezas de tela de ORC cortadas se convierten directamente en fibras finas intermedias en un molino de bolas.

Más específicamente, un proceso para fabricar la fibra fina de ORC comprende los pasos de: a) rajar y cortar el material de origen celulósico; b) moler el material resultante del paso a); c) un segundo paso de molienda en un clasificador de aire.

Preferiblemente, el rajado y el corte pueden realizarse para rajar y cortar la tela en piezas de tamaño apropiado que miden entre aproximadamente 1 pulgada por 3 pulgadas o 2 pulgadas por 3 pulgadas, aunque también pueden usarse piezas más pequeñas. Las operaciones principales realizadas para rajar y cortar son desenrollar un rollo de tela, rajar la tela en tiras, cortar las tiras a medida y suministrar las piezas cortadas al primer paso de molienda. Se conocen muchas máquinas de corte y rajado y están comercialmente disponibles como la AZCO Modelo FTW-1000 disponible de AZC^o . En el primer paso de molienda, las piezas procesadas de tela celulósica se convierten de una fibra gruesa intermedia producida en el paso de rajado y corte a un material que tiene un valor D90 de menos de 452 pm y un valor D50 de menos de 218 pm, mientras que tiene un impacto mínimo en el índice de color y el contenido soluble en agua del material. Hay disponibles comercialmente muchas máquinas para molienda, como los Modelos DASO6 y WJ-RS-D6A fabricados por Fitzpatrick, que son máquinas de molienda de tipo molino de martillos, equipadas con una pantalla redonda de 497 micras y un conjunto de cuchillas que rompe la tela hasta que pasa a través de la pantalla para producir fibra celulósica gruesa intermedia.

En una serie de procesamiento ejemplar, la velocidad del molino puede ser de aproximadamente 7000 RPM; la temperatura de procesamiento por lo menos de 80° C; el tamaño de pantalla entre 1534 y 9004; el número de cuchillas de 8 (2 impulsores cada una); el tipo de cuchilla como un cuchillo 225, cuchillas de tipo impacto; orientación de la cuchilla establecida en “impacto".

En esta etapa del proceso preferido, el tamaño de la fibra gruesa intermedia producida en el primer paso de molienda se reduce aún más a un valor D90 de menos de 177 pm y un valor D50 de menos de 95 pm mientras se mantiene un impacto mínimo en el índice de color y el contenido soluble en agua del material. Hay disponibles muchas máquinas para el segundo paso de molienda, como un clasificador de aire/F10 Quadro Fine Grind de Quadro.

La fibra gruesa intermedia del primer paso de molienda puede alimentarse a una velocidad controlada al segundo molino y pasarse a través de dos cámaras de molienda que están separadas por una pantalla de molienda. El material puede ser arrastrado a través de la cámara de molienda por un soplador de aire. La fibra gruesa intermedia puede procesarse a través del equipo clasificador de aire tres veces para obtener el tamaño deseado. Al final del segundo paso de molienda, puede recogerse la fibra fina intermedia.

En una ejecución de procesamiento ejemplar, puede usarse un clasificador de aire Quadro F10 en el segundo paso de molienda con una velocidad de molienda de 8400 rpm, una velocidad de soplado de 1800 rpm, una pantalla de orificios redondos de 0,0018'' y 3 pases. La fibra fina intermedia ORC también puede producirse en un solo paso mediante molienda con bolas en lugar de los dos pasos de molienda descritos anteriormente. En una realización de molienda de bolas alternativa, 50 g de tela de ORC precortada (2” *2” ) se muele con bolas con 12 circonios de alta densidad (dióxido de circonio ZrO2, 20 mm de diámetro; Glen Mills Inc., Clifton, NJ, USA) colocando las bolas y las muestras en un frasco de molienda de 500 ml. El frasco se sujeta en los soportes de enganche y luego se contrapesa en el molino de bolas planetario PM100; Retsch, Inc., Newtown, Pa., USA). Luego, se realiza la molienda bidireccionalmente a 450 rpm durante 20 minutos.

Se usó una cantidad del 10% p/p de polvo fino de ORC para enriquecer la superficie para hacer una pasta enriquecida en la superficie (realización de la invención) y mezclada homogéneamente (ensayo comparativo) que luego se añadió a un vial que contenía 4 ml de sangre porcina. La Figura 2 muestra una fotografía de tres viales que contienen sangre porcina después de 4 minutos. La Figura 2a muestra control (sangre porcina, sin adiciones). La Figura 2b muestra un ensayo comparativo en el que al vial con sangre porcina se le añadió la pasta de gelatina mezclada homogéneamente con un 10% en peso de fibras finas de ORC. La Figura 2c muestra la realización de la invención en la que al vial con sangre porcina se le añadió la pasta de gelatina enriquecida únicamente en su superficie con un 10% en peso de fibras finas de ORC. Como puede verse en la Figura 2, la sangre pura no muestra coagulación, la pasta de gelatina mezclada homogéneamente con ORC muestra una coagulación menor de la sangre, mientras que la realización de la invención de pasta de gelatina enriquecida solo en su superficie con la misma cantidad de fibras finas de ORC muestra una coagulación sustancial/completa.

No mostrada en la Figura 2 es otra prueba de control en la que también se añadió pasta de gelatina no enriquecida con ORC al vial con sangre porcina. No se observó coagulación.

Por tanto, la pasta de la invención enriquecida en su superficie con agentes hemostáticos demuestra una ventaja sobre el agente mezclado homogéneamente en la misma cantidad y sobre la pasta que no tiene agente añadido.

EJEMPLO 2. Preparación de pasta de gelatina y pasta de gelatina con agentes mezclados homogéneamente para pruebas de coagulación in vitro con sangre humana

Se mezcló concienzudamente gelatina Surgiflo™ con 2 ml de solución salina (irrigación de NaCl al 0,9% USP). Las Figuras 3a, 3b muestran fotografías a diferentes aumentos de las formas de pasta hemostática alargada extraídas resultantes, sin recubrir con ningún agente y sin mezclar con ningún agente.

La escala se muestra en las Figuras. 3a, 4a, 7a por un marcador de barra de 200 micras. Las Figuras 3a, 4b, 7b están ampliadas 1,6 veces en comparación con las fotografías en las Figuras 3a, 4a, 7a.

Para preparar muestras de prueba comparativas, se mezcló concienzudamente gelatina Surgiflo™ con 2 ml de solución salina (irrigación de NaCl al 0,9% uSp ) y mezcló homogéneamente además con agentes hemostáticos, incluyendo polvos finos de ORC, fibras gruesas de ORC, trombina y, luego, se extrajeron como formas de pasta hemostática alargadas habiendo mezclado homogéneamente uno de los agentes anteriores distribuido uniformemente a través de la pasta.

EJEMPLO 3. Preparación de superficie de pasta de gelatina recubierta con fibras finas de ORC y pruebas de coagulación in vitro con sangre humana

Las formas de pasta hemostática alargada preparadas como se describe en el Ejemplo 2 se recubrieron en la superficie con polvo de fibras finas de ORC caracterizado por d50: 78 pm y d90: 157 pm.

Las Figuras 4a, 4b muestran fotografías a diferentes aumentos de las formas de pasta hemostática alargada extraídas resultantes.

Luego se añadieron formas de pasta hemostática alargada (aproximadamente 1 g, ver la Tabla 1) a viales que contenían sangre humana tratada con citrato de sodio (3,2%) (4 ml) sin mezclar.

Las Figuras 5a y 5b muestran fotografías de viales en diferentes vistas inmediatamente después de añadir a los viales el artículo de prueba comparativo (formas de pasta hemostática alargada que comprende gelatina mezclada homogéneamente con fibras de ORC finas como se describe en el Ejemplo 2), indicado con la letra "M"; y el artículo de prueba de la invención (formas de pasta hemostática alargada que comprenden una superficie de gelatina recubierta con fibras de ORC finas), indicado con la letra "C".

Después de 3 minutos, se dio la vuelta a los viales con los fondos de los viales mirando hacia arriba, para caracterizar la coagulación. La Figura 5c muestra fotografías de viales después de darles la vuelta. El artículo de prueba de la invención indicado con la letra "C" muestra toda la sangre sustancialmente coagulada y que permanece en la parte superior del vial invertido, lo que indica un fuerte rendimiento de coagulación. El artículo de prueba comparativo indicado con la letra "M" muestra que toda la sangre migró sustancialmente hacia abajo y no permaneció en la parte superior del vial invertido, lo que indica un rendimiento de coagulación muy pobre. Por lo tanto, el artículo de prueba de la invención de formas de pasta hemostática alargada que comprende una superficie de gelatina recubierta con fibras de ORC finas rindió mucho mejor que los artículos de prueba con agente mezclado homogéneamente.

La Tabla 1 muestra las cantidades de gelatina y recubrimiento de ORC añadido que se usaron, por lo que de media se añadió aproximadamente un 32% del recubrimiento de ORC en peso en 4 repeticiones de prueba.

T l 1. ni l in r rimi n R ñ i

La Tabla 2 muestra mediciones experimentales para cuantificar la coagulación.

Como se muestra en la Tabla 2, las mediciones realizadas durante la prueba indicaron que en los artículos de prueba comparativos (gelatina mezclada homogéneamente con ORC), la fracción coagulada que no podía fluir estante era baja, como solo del 27, 19, 12% del contenido original del vial. Para el artículo de prueba de la invención (gelatina en la superficie recubierta con ORC), la fracción coagulada que no podía fluir restante fue muy alta, como del 95, 93, 88% del contenido original del vial, lo que indica un rendimiento de coagulación mucho mejor de los artículos de prueba con superficie recubierta de la invención.

EJEMPLO 4. Preparación de pasta de gelatina recubierta con fibras de ORC gruesas

Las formas de pasta hemostática alargada preparadas como se describe en el Ejemplo 2 se recubrieron en la superficie con polvo de fibras de ORC gruesas caracterizadas por d50: 157 pm, d90: 296 pm. Las fibras gruesas de ORC se tiñeron con 1,4 % (p/v) de azul de metileno en etanol al 95 % (Sigma-Aldrich) para mejorar la visibilidad del recubrimiento.

Las Figuras 6a, 6b muestran dos fotografías con diferentes aumentos de las formas de pasta hemostática alargada extraídas resultantes.

EJEMPLO 5. Preparación de pasta de gelatina recubierta con trombina y pruebas de coagulación in vitro con sangre humana

Las formas de pasta hemostática alargada preparadas como se describe en el Ejemplo 2 se recubrieron en la superficie con polvo de trombina finamente molido. La trombina se obtuvo del kit Surgiflo® y luego se molió para formar un polvo. Las Figuras 7a, 7b muestran dos fotografías con diferentes aumentos de las formas de pasta hemostática alargada extraídas resultantes recubiertas con polvo de trombina molido.

Las Figuras 8a y 8b muestran fotografías de viales en diferentes vistas inmediatamente después de añadir a los viales un artículo de prueba comparativo (formas de pasta hemostática alargada que comprenden gelatina mezclada homogéneamente con trombina), indicado con la letra "M"; y el artículo de prueba de la invención (formas de pasta hemostática alargada que comprenden una superficie de gelatina recubierta con polvo de trombina molido), indicado con la letra "C".

Después de 3 minutos, se dio la vuelta a los viales con los fondos de los viales orientados hacia arriba, para caracterizar la coagulación. La Figura 8c muestra fotografías de viales después de darles la vuelta. El artículo de prueba de la invención indicado con la letra "C" muestra toda la sangre sustancialmente coagulada y que permanece en la parte superior del vial invertido, lo que indica un fuerte rendimiento de coagulación. El artículo de prueba comparativo indicado con la letra "M" muestra sangre, aunque algo coagulada, que migró sustancialmente hacia abajo y no permaneció en la parte superior del vial invertido, lo que indica un rendimiento de coagulación mucho más débil frente al artículo de prueba recubierto de la presente invención. Por tanto, el artículo de prueba de la invención de formas de pasta hemostática alargada que comprende una superficie de gelatina recubierta con trombina funcionó sustancialmente mejor que los artículos de prueba con trombina mezclada homogéneamente como agente hemostático.

La Tabla 3 muestra las cantidades de gelatina y recubrimiento en polvo de trombina añadida usadas, por lo que de media se añadió aproximadamente el 36% en peso de recubrimiento de trombina.

T l . ni l in r rimi n r m in ñ i 4 r i i n

La Tabla 4 muestra mediciones experimentales para cuantificar la coagulación en la prueba de trombina. Tener en cuenta que si se formó un coágulo pero se movió del vial al darle la vuelta, se consideró un coágulo débil y una parte de la fracción que puede fluir/móvil drenada.

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Como se muestra en la Tabla 4, las mediciones realizadas durante las pruebas indicaron que en los artículos de prueba comparativos (pasta de gelatina mezclada homogéneamente con trombina), la fracción coagulada que no podía fluir restante era baja, como solo del 10, 13, 9% del contenido original del vial. Para el artículo de prueba de la invención (pasta de gelatina recubierta con trombina), la fracción coagulada que no podía fluir restante fue muy alta, como del 98, 93, 95% del contenido original del vial, lo que indica un rendimiento de coagulación mucho mejor de los artículos de prueba recubiertos de la invención.

DISPOSITIVOS DE ADMINISTRACIÓN

Pasta recubierta por pasta enriquecida

De acuerdo con las realizaciones de la presente invención, se proporcionan dispositivos de administración para elaborar y extraer formas de pasta hemostática alargada 50 que tienen una parte o capa exterior o superficial 54 que está enriquecida con agentes promotores de la hemostasia a diferencia de la parte interior 52.

En referencia ahora a la Figura 9, una realización de la presente invención mostrada en una vista en sección transversal esquemática. El dispositivo de administración 10 comprende una jeringuilla de doble cilindro que comprende un cuerpo hueco del primer cilindro 20 y un cuerpo hueco del segundo cilindro 30, con pistones 24 y 34 dispuestos deslizablemente dentro del primer cuerpo 20 y el segundo cuerpo 30. Los pistones 24 y 34 son accionados simultáneamente por émbolos 26 y 36 que terminan en un mango 23 unificado en un extremo 11 proximal. El primer cuerpo 20 y el segundo cuerpo 30 en un extremo distal 12 tienen cánulas de extracción 22 y 32 a través de las cuales un primer material que puede fluir 28 contenido dentro del primer cuerpo 20 y un segundo material que puede fluir 38 contenido dentro del segundo cuerpo 30 pueden ser co-extraídos simultáneamente sobre una herida a través de una boquilla de extracción coaxial o punta de extracción 40, que está abierta en un extremo distal 12. La punta de extracción coaxial 40 comprende un tubo interno 44 para la extracción del primer material 28, con el tubo 44 localizado en el interior y dentro de un tubo externo 42sirviendo para la extracción del segundo material 38. Como se muestra, el tubo 42 rodea al tubo 44 con un espacio 46 entre los tubos que permite que el segundo material 38 se mueva a lo largo y fuera del tubo 44. Ambos materiales 28 y 38 salen de la punta de extracción coaxial 40 conjuntamente en forma de varilla alargada o de fideos, con el segundo material 38 uniéndose al exterior del primer material 28, formando una forma de pasta hemostática alargada 50 que tiene una parte interior 52 que comprende el primer material 28y rodeado por una parte o capa exterior o superficial 54 que comprende un segundo material 38.

El tamaño, el volumen o los diámetros del cuerpo hueco del primer cilindro 20 y el cuerpo hueco del segundo cilindro 30 pueden ser iguales o diferentes como se muestra en la Figura 9, por lo que el cuerpo hueco del segundo cilindro 30 puede tener un diámetro más pequeño como se muestra, el mismo diámetro (no mostrado) o un diámetro mayor (no mostrado).

En una realización, el primer material 28 comprende un material hemostático portador bioabsorbible que comprende gelatina, colágeno o una pasta que puede fluir viscosa similar adecuada para su extracción sobre/dentro de heridas. El segundo material 38 comprende un agente hemostático suplementario o un agente promotor de la hemostasia como polvo de trombina, solución de trombina, ORC, OC o similares, o mezclas de los mismos, opcionalmente mezclados homogéneamente con un espesante o relleno o material hemostático portador, como gelatina o colágeno o una pasta que pueda fluir viscosa similar, formando un segundo material 38 que está enriquecido con un agente promotor de la hemostasia adicional. Preferiblemente, ambos materiales 28 y 38 tienen una viscosidad similar, como una viscosidad dentro de una diferencia del 0%-30%, como una diferencia de viscosidad del 5, 10, 20% o menos.

En funcionamiento, en una realización, la pasta de gelatina se carga como primer material 28 en el primer cuerpo 20 y la pasta de gelatina (como espesante o relleno) premezclada con trombina se carga en el segundo cuerpo 30 como segundo material 38. Al presionar el mango 23 hacia el extremo distal 12, los émbolos 26 y 36 y los pistones 24 y 34 avanzan hacia el extremo distal 12 dentro de los cuerpos 20, 30, formando de este modo en la salida de la punta de extracción coaxial 40 una forma de pasta hemostática alargada 50 que tiene una parte interior 52 que comprende gelatina como primer material 28 y que está rodeada por una capa superficial 54 que comprende una mezcla de gelatina/trombina como segundo material 38.

Preferiblemente, el flujo del primer material 28 y el segundo material 38 es un flujo laminar por el que los materiales avanzan uno al lado del otro sustancialmente sin mezclarse.

La punta de extracción coaxial 40 puede tener el tubo 44 y el tubo 42 abiertos y terminando en el extremo distal 12 en el mismo punto o a la misma distancia del extremo proximal 11, como se muestra en la Figura 9. En una realización alternativa, la punta de extracción coaxial 40 puede tener el tubo 44 y el tubo 42 abiertos y terminando en el extremo distal 12 en posiciones desplazadas o a diferentes distancias del extremo proximal 11. Como se muestra en la Figura 10, en una realización, el tubo 44 puede terminar más cerca del extremo próximo 11, en comparación con el tubo 42, siendo la diferencia de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 10 mm, como 1, 2, 5, 7 mm. Como se muestra, la abertura del tubo interno 44 está desplazada desde el extremo distal 12 en comparación con la abertura del tubo externo 42.

En referencia ahora a la Figura 11, se muestra una realización de la presente invención en una vista en sección transversal esquemática, como la realización de la Figura 9, pero que tiene un colector 47 sobre el que se monta la punta de extracción coaxial 40, con el colector 47 conectado a las cánulas de extracción 22 y 32 a través de adaptadores de conexión 48, que pueden ser conectores de ajuste a presión, conectores roscados, conectores luer o similares.

El tamaño, el volumen o los diámetros del primer cuerpo hueco del cilindro 20 y del segundo cuerpo hueco del cilindro 30 pueden ser iguales o diferentes. Como se muestra en la Figura 11, el cuerpo hueco del segundo cilindro 30 puede tener el mismo diámetro que el cuerpo hueco del primer cilindro 20.

Pasta recubierta por solución o suspensión

En referencia ahora a la Figura 12, una realización de la presente invención mostrada en una vista transversal esquemática, al igual que las realizaciones de las Figuras 9, 11, pero con una punta de extracción coaxial 40 por lo que el tubo 42 para la extracción del segundo material 38 no está abierto en el extremo distal 12, sino cerrado. El tubo 44 tiene por lo menos una apertura de recubrimiento 45, preferiblemente una pluralidad de aberturas de recubrimiento 45, que abren una comunicación fluida entre el tubo 44 y el tubo 42, con la apertura 45 formada en la pared del tubo 44.

En funcionamiento, a medida que los materiales 28 y 38 avanzan dentro de la punta 40, el material 38 se mueve a través del espacio 46 y la apertura 45 y se introduce en el tubo 44, luego continúa junto con el material 28 a través del tubo 44 hacia la salida de la punta de extracción 40 y forma una forma de pasta hemostática alargada por lo menos parcialmente recubierta 50 que tiene una parte interior 52 que comprende el primer material 28 y por lo menos parcialmente rodeada o parcialmente recubierta por la capa 54 que comprende el segundo material 38. El segundo material 38 puede estar en forma de trazas en la superficie del primer material 28.

El segundo material 38 comprende gelatina o colágeno o una solución que pueda fluir similar de menor viscosidad enriquecida mezclando homogéneamente con un agente promotor de la hemostasia como polvo de trombina, solución de trombina, ORC, OC o similares. Más preferiblemente, el segundo material comprende una solución acuosa de trombina o una suspensión de polvo de ORC.

Pasta recubierta por pulverización de líquido o polvo

En referencia ahora a la Figura 13, una realización de la presente invención mostrada en una vista en sección transversal esquemática, sin punta de extracción coaxial 40. En esta realización, las cánulas de extracción 22 y 32 terminan con aberturas colocadas muy próximas en el extremo distal 12. La cánula 22 configurada para extraer el primer material que puede fluir 28, mientras que la cánula 32 está configurada para pulverizar el segundo material que puede fluir 38 sobre el primer material 28 a medida que se extrae, formando una forma de pasta hemostática alargada 50 que tiene una parte interior 52 que comprende el primer material 28 y por lo menos parcialmente rodeado por la parte superficial 54 que comprende un segundo material 38. El segundo material 38 puede estar en forma de partículas o manchas sobre la superficie del primer material 28.

El segundo material 38 comprende una solución que puede fluir de menor viscosidad como una solución de trombina. Alternativamente, el segundo material 38 comprende polvo fino, como polvo de trombina o polvo de ORC, extraído de la cánula 32 con la ayuda de un flujo de aire, como aire forzado o fuelles de aire (no mostrados).

Pasta recubierta de ORC o polvo de trombina contenida en un aplicador cerrado

En referencia ahora a la Figura 14, una realización de la presente invención mostrada en una vista en sección transversal esquemática. El dispositivo de administración 10a comprende una jeringuilla que comprende un cuerpo hueco de primer cilindro20 con un pistón 24 dispuesto deslizablemente dentro del primer cuerpo 20. El pistón 24 es accionado por el émbolo 26 que termina en un mango unificado 23 en un extremo proximal 11. El primer cuerpo 20 en un extremo distal 12 tiene una cánula de extracción 22 a través de la cual puede extraerse sobre una herida el primer material fluido 28 contenido dentro del primer cuerpo 20.

Un aplicador 49 de esta realización es como una punta de extracción coaxial 40 que se muestra en la Figura 12. El tubo 42 para la extracción del segundo material 38 está cerrado tanto en el extremo proximal 11 como en el extremo distal 12. El tubo 44 tiene por lo menos una apertura de recubrimiento 45, preferiblemente una pluralidad de aperturas de recubrimiento 45, que abren una comunicación fluida entre el tubo 44 y el tubo 42, con la apertura 45 formada en la pared del tubo 44.

El aplicador 49 contiene polvo fino de agente hemostático, como polvo de trombina, polvo de ORC o similares como segundo material 38, y está unido a la cánula de extracción 22 a través del adaptador de conexión 48, que puede ser un conector de ajuste a presión, conector roscado, conector luer, o similar. El aplicador 49 comprende un tubo 44 para la extracción del primer material 28, el tubo 44 está localizado en el interior y dentro del tubo 42. Como se muestra, el tubo 42 rodea al tubo 44 con un espacio 46 entre los tubos. El segundo material 38 está contenido dentro del espacio 46. El tubo 42 está cerrado.

En funcionamiento, a medida que el material 28 avanza a través de la cánula 22 tras accionar el pistón 24, el material 28 se introduce en el tubo 44 del aplicador 49 y arrastra parte del segundo material 38 expuesto a través de las aperturas 45. Luego, el material 28 sale del aplicador 49 a través del tubo 44 y forma una pasta hemostática alargada por lo menos parcialmente recubierta 50 que tiene una parte interior 52 que comprende el primer material 28 y por lo menos parcialmente rodeada o parcialmente recubierta por la capa 54 que comprende el segundo material 38. El segundo material 38 puede estar en forma de trazas sobre la superficie del primer material 28. El segundo material 38 puede estar en forma de partículas o manchas sobre la superficie del primer material 28.

En una realización, el tubo 42 está formado por un material elástico y se expande o distiende tras llenarse con el segundo material 38 en forma de polvo, proporcionando de este modo una fuerza de compresión sobre el segundo material 38 configurado para facilitar la extracción del material 38 a través de las aperturas 45 tras el contacto con el primer material 28 que se mueve a través del tubo 44.

El segundo material puede ser una sustancia en polvo con tamaños de partícula medio que varían de aproximadamente 20 a 1500 micras, más preferiblemente de 50 a 800 micras como 50, 100, 200, 300, 400 micras. Las aperturas 45 están configuradas para permitir que el material en polvo 38 pase de manera controlada. En algunas realizaciones, las aperturas 45 tienen dimensiones de un 10% a un 500% más grandes que el tamaño de partícula medio como aperturas un 25, 40, 50, 75, 100%, 200%, 300% más grandes. En algunas realizaciones, las aperturas 45 son aperturas redondas con un diámetro de 100 a 500 micras.

Propiedades de extrusión y autosoporte de la pasta hemostática

De acuerdo con las realizaciones de la presente invención, la pasta que puede fluir y semisólida puede extruirse de los dispositivos de la presente invención como una forma alargada con una relación de aspecto de por lo menos 3, puede fluir desde las boquillas de los dispositivos de extrusión y mantiene una forma de alta relación de aspecto alargada durante la extrusión.

Tras la extrusión, la pasta semisólida comprende una construcción autoportante que mantiene la forma, que se caracteriza por aceptar y mantener la forma de la boquilla a través de la cual se extruyó, a la vez que es maleable y adaptable para compactarse en una herida o esparcirse sobre una herida. La pasta es autoportante y después de la extracción, la pasta mantiene su forma alargada y se forma en una superficie sobre la que se extrajo la pasta durante por lo menos 30 segundos, y no cambia inmediatamente de forma sin ninguna fuerza aplicada, como lo haría un líquido regular. Por otro lado, siendo la pasta semisólida, la pasta puede amasarse, deformarse, esparcirse sobre el tejido y/o compactarse en una herida aplicando fuerza, con la mano o usando una herramienta para esparcir o compactar. La pasta es similar en su capacidad de extrusión a los productos hemostáticos a base de gelatina como la matriz hemostática SURGIFLO® disponible comercialmente.

La Patente de Estados Unidos N° 7.109.163 Hemostatic compositions and devices, Pendharkar, et al., describe composiciones hemostáticas con una fuerza de extracción máxima de no más de 22,4 lbs. Como se usa en la misma, "Fuerza de Extracción Máxima" es el valor de fuerza máxima requerido para extruir composiciones de una jeringuilla luer Becton Dickinson (BD) de 10 cc precargada equipada con una punta de angiocatéter de calibre 14, como se describe en los ejemplos de la memoria descriptiva en la patente citada. La conversión de la fuerza de la referencia anterior en Newtons produce una fuerza de 99,6 N.

De acuerdo con el artículo "The Biomechanics and Optimization of the Needle-Syringe System for Injecting Triamcinolone Acetonide into Keloids", por Anthony Vo, et al., Journal of Medical Engineering, 2016, volumen 2016, ID del artículo 5162394, la presión que puede ser generada por cualquier jeringuilla a una velocidad predeterminada depende de la fuerza ejercida por el médico. Una inyección se realiza convencionalmente con el pulgar empujando el émbolo mientras que los dedos índice ipsilateral y medio del mismo lado se usan para estabilizar los flancos de la jeringuilla. En esta posición, la fuerza máxima media que puede generarse es de 79,8 N (hombres: 95,4 N, mujeres: 64,1 N). (citando a Astin A. D. "Finger Force Capability: Measurement and Prediction Using Anthropometric and Myoelectric Measures", Blacksburg, VA, USA: Faculty of the Virginia Polytechnic Institute and State University; Master of Science Thesis; 1999).

Las fuerzas de inyección isométricas máximas para dos tipos de jeringuillas se informaron en el artículo "The effect of a new syringe design on the ability of rheumatoid arthritis patients to inject a biological medication", por Ali Sheikhzadeh et al., Applied ergonomics, 43 (2012) 368 - 375. La fuerza isométrica máxima sobre el émbolo de la jeringuilla con el émbolo presionado hasta la mitad fue de 51,99 y 77,11 N con diferentes jeringuillas; mientras que con el émbolo completamente presionado se observaron fuerzas de 45,30 N y 66,51 N.

Sin embargo, pueden utilizarse fuerzas de extracción más altas en la extracción de la pasta fluida de la presente divulgación en donde el practicante médico utiliza ambas manos sujetando el cuerpo del dispositivo (como una jeringuilla de doble cilindro) con una mano y usando la otra mano para presionar los émbolos para extraer la pasta semisólida, o usando ambos pulgares empujando el émbolo. De este modo, puede desarrollarse por lo menos el doble de la fuerza y la presente pasta semisólida debe poder extraerse con fuerzas por lo menos el doble de la fuerza mencionada anteriormente de 79,8 N, es decir, con fuerzas de hasta aproximadamente 159,6 N o aproximadamente 160 N. Además, con los sistemas de extracción potenciados o amplificados, como los sistemas motorizados, asistidos por resorte o asistidos por engranajes, pueden desarrollarse fuerzas de extracción incluso más altas. Sin embargo, la manera preferida de extraer la pasta es manual, manejando manualmente un émbolo de extracción.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un material de pasta semisólido hemostático que comprende:

a) un material hemostático portador bioabsorbible; y

b) un agente hemostático suplementario;

en donde el material de pasta tiene una forma alargada que se extiende a lo largo de un eje longitudinal con una relación de aspecto de por lo menos 3, el material de pasta es autoportante y extruible con jeringuilla, y el agente hemostático suplementario tiene un perfil de distribución no homogéneo a través de una sección transversal tomada a lo largo del eje longitudinal,

en donde dicha forma alargada está enriquecida con dicho agente hemostático suplementario que está presente exclusiva o principalmente en una superficie exterior de la forma alargada o en una capa exterior de la forma alargada,

en donde dicha superficie exterior o capa exterior rodea una parte interna de dicha forma alargada, en donde dicha parte interna comprende dicho material hemostático portador.

2. El material hemostático de la reivindicación 1, en donde una parte interna de dicha forma alargada no contiene sustancialmente nada de dicho agente hemostático suplementario.

3. El material de pasta hemostático de la reivindicación 1, en donde dicho material hemostático portador es gelatina o colágeno;

opcionalmente en donde dicha pasta comprende gelatina reticulada térmicamente y agua.

4. El material de pasta hemostático de la reivindicación 1, en donde dicho agente hemostático suplementario es un material celulósico oxidado, una enzima hemostáticamente activa, un péptido de agregación de plaquetas, un extracto de solvente hemostático de un material natural, o combinaciones de los mismos.

5. El material de pasta hemostático de la reivindicación 4, en donde dicho agente hemostático suplementario comprende celulosa regenerada oxidada en forma de polvo.

6. El material de pasta hemostático de la reivindicación 4 en donde dicho agente hemostático suplementario comprende trombina.

7. El material de pasta hemostático de la reivindicación 6, en donde dicho agente hemostático suplementario comprende trombina mezclada con gelatina.

8. Un dispositivo de administración para formar y extraer el material de pasta hemostático de la reivindicación 1 que comprende:

a) una primera jeringuilla que contiene el material portador;

b) una segunda jeringuilla que contiene una mezcla que comprende el agente hemostático suplementario y un material portador;

en donde dichas primera y segunda jeringuillas se unen en una unidad integrada y se conectan a una punta de extracción coaxial configurada para la extracción simultánea del material portador y el agente hemostático suplementario;

en donde la punta de extracción coaxial comprende un tubo externo y un tubo interno colocado dentro de dicho tubo externo, con un espacio entre el tubo externo y el tubo interno.

9. El dispositivo de administración de la reivindicación 8, en donde el tubo externo y el tubo interno están abiertos en un extremo distal, la primera jeringuilla está conectada a dicho tubo interno en un extremo proximal y extrae el material portador a través de dicho tubo interno y la segunda jeringuilla está conectada a dicho tubo externo en el extremo proximal y extrae el agente hemostático suplementario a través de dicho espacio, y el dispositivo coextrae dicho portador hemostático y dicho agente hemostático suplementario en la forma alargada sustancialmente sin mezclado o con mezclado incompleto del material portador hemostático y el agente hemostático suplementario.

10. El dispositivo de administración de la reivindicación 9, en donde una apertura del tubo interno está desplazada desde el extremo distal.

11. El dispositivo de entrega de la reivindicación 8, en donde el tubo externo está cerrado en un extremo distal y el tubo interno está abierto en el extremo distal, el tubo interno está en comunicación fluida con el espacio a través de por lo menos una abertura en una pared del tubo interno, la primera jeringuilla está conectada a dicho tubo interno en un extremo proximal y extrae el material portador a través de dicho tubo interno y la segunda jeringuilla está conectada a dicho tubo externo en el extremo proximal y extrae el agente hemostático suplementario a través de dicho espacio.

12. Un dispositivo de administración para formar y extraer el material de pasta hemostático de la reivindicación 1 que comprende:

a) una primera jeringuilla que contiene el material portador; y

b) una punta aplicadora coaxial;

en donde dicha punta aplicadora coaxial tiene un tubo externo y un tubo interno colocados dentro de dicho tubo externo, con un espacio entre el tubo externo y el tubo interno; la primera jeringuilla está conectada a dicho tubo interno en un extremo proximal y extrae el material portador a través de dicho tubo interno, el agente hemostático suplementario está contenido dentro de dicho espacio, el tubo interno está abierto en un extremo distal y el tubo externo está cerrado en el extremo distal y en el extremo proximal, y el tubo interno está en comunicación fluida con el espacio a través de por lo menos una abertura en una pared del tubo interno.

13. El dispositivo de la reivindicación 12, en donde dicho tubo externo está formado por un material elástico y el agente hemostático suplementario está comprimido por el tubo externo.

14. El material de pasta hemostático de la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar una herida que comprende el paso de aplicar el material de pasta hemostático de la reivindicación 1 sobre y/o dentro de la herida de un paciente.

15. Un método para elaborar el material de pasta hemostático de la reivindicación 1, que comprende los pasos: a) conectar una primera jeringuilla que contiene el material portador y una segunda jeringuilla que contiene por lo menos el agente hemostático suplementario a una punta de extracción coaxial;

b) coextraer a través de la punta coaxial el material portador y el agente hemostático suplementario en una forma alargada combinada sustancialmente sin mezclado o con mezclado incompleto.