ES2905008T3 - Inhibidores de proteasomas y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde R es H o alquilo C1-6 R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo_C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O; R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y - (CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -SOpR5, -C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, -SO2Ar, -SO2 cicloalquilo C3-8, - C(O)(CH2)kHet y -C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde C3-8 cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con -CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico; k es 0 o 2; m es 1 o 2; n es 1, 2 o 3; y p es 1 o 2; o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de proteasomas y usos de los mismos
Campo de uso
La presente invención se refiere a inhibidores del proteasoma y usos de los mismos.
Antecedentes de la invención
Los proteasomas son proteasas auto-compartimentadas altamente conservadas que se encuentran en tres reinos de la vida. Un proteasoma es una hidrolasa nucleofílica, N-terminal, grande, dependiente de ATP, de múltiples subunidades, en forma de barril, presente en el citosol y el núcleo de las células eucariotas y es responsable de la degradación de la mayoría de las proteínas celulares (Baumeister et al., "The Proteasome: Paradigm of a Self-Compartmentalizing Protease" Cell 92 (3): 367-380 (1998); Goldberg AL., "Functions of the Proteasome:from Protein Degradation and Immune Surveillance to Cancer Therapy", Biochem. Soc. Trans. 35 (parte 1): 12-17 (2007)). A través de la degradación regulada, un proteasoma regula la homeostasis de las proteínas, el ciclo celular, la transducción de señales, el tráfico de proteínas, las respuestas inmunitarias, etc., que son funciones celulares importantes. Los oligopéptidos producto de degradación son reservorios de péptidos antigénicos para la presentación de antígenos del MHC de clase I.
La inhibición del proteasoma interrumpe muchas vías celulares, en particular, la vía de activación de NF-kB, la inducción de la respuesta de la proteína desplegada y el estrés del RE, mientras que induce fuertemente la apoptosis. Por esta razón, se han aprobado inhibidores del proteasoma altamente específicos para el tratamiento del cáncer hematológico. Los inhibidores del proteasoma también pueden limitar notablemente el suministro general de péptidos para las moléculas del MHC de clase I y, por lo tanto, bloquear la presentación de antígenos (Rock et al., "Protein Degradation and the Generation of MHC Class I-Presented Peptides", Adv. Immunol. 80: 1 a 70 (2002)). Como resultado, los inhibidores del proteasoma reducen la respuesta inmune a través de múltiples rutas.
El Plasmodium falciparum (P. falciparum), la más mortal de las malarias humanas, representa cerca de 0.5 millones de muertes al año, principalmente en niños (Zhang et al., "Transcriptome Analysis Reveals Unique Metabolic Features in the Cryptosporidium Parvum Oocysts Associated with Environmental Survival and Stresses", BMC Genomics 13: 647 (2012)). Las terapias actuales más importantes son las combinaciones de artemisininas (ART). La aparición de parásitos resistentes al TAR (Ariey et al., "A Molecular Marker of Artemisinin-Resistant Plasmodium Falciparum Malaria", Nature 505 (7481): 50-55 (2014); Straimer et al., "K13-Propeller Mutations Confer Artemisinin Resistance in Plasmodium Falciparum Clinical Isolates", Science 347 (6220): 428-431 (2015); Dogovski et al., "Targeting the Cell Stress Response of Plasmodium Falciparum to Overcome Artemisinin Resistance", PLoS Biol. 13 (4): e1002132 (2015); Mbengue et al., "A Molecular Mechanism of Artemisinin Resistance in Plasmodium Falciparum Malaria", Nature 520 (7549): 683-687 (2015)) destaca la necesidad de nuevos antipalúdicos con novedosos objetivos (Wells TN et al., "Malaria Medicines: a Glass Half Full?" Nat. Rev. Drug Discov. 14 (6): 424-442 (2015))). La sobrerregulación del sistema del proteasoma de ubiquitina (UPS) es importante para la supervivencia de los parásitos resistentes a la artemisinina y enfatiza la importancia del UPS en la supervivencia del parásito y su importancia como un objetivo farmacológico en el futuro (Dogovski et al., "Targeting the Cell Stress Response of Plasmodium Falciparum to Overcome Artemisinin Resistance", PLoS Biol. 13 (4): e1002132 (2015); Mok et al., "Drug Resistance. Population Transcriptomics of Human Malaria Parasites Reveals the Mechanism of Artemisinin Resistance, "Science 347 (6220): 431-435 (2015))).
Se sabe que los inhibidores del proteasoma matan a los parásitos de la malaria in vitro y son eficaces contra múltiples etapas de parásitos; los inhibidores de epoxicetona péptido, un inhibidor de vinil sulfona péptido y un inhibidor de péptido cíclico, tienen potentes actividades antipalúdicas (Dogovski et al., "Targeting the Cell Stress Response of Plasmodium Falciparum to Overcome Artemisinin Resistance", PLoS Biol. 13 (4): e1002132 (2015); Featherstone C. "Proteasome Inhibitors in Development for Malaria", Mol. Med. Today 3 (9): 367 (1997); Gantt et al., "Proteasome Inhibitors Block Development of Plasmodium Spp", Antimicrob. Agents Chemother. 42 (10): 2731-2738 (1948); Aminake et al., "The Proteasome of Malaria Parasites: A Multi-Stage Drug Target for Chemotherapeutic Intervention?" Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. 2: 1-10 (2012); Li et al., "Validation of the Proteasome as a Therapeutic Target in Plasmodium Using an Epoxyketone Inhibitor with Parasite-Specific Toxicity", Chem. Biol. 19 (12): 1535-1545 (2012); Tschan et al., "Broad-Spectrum Antimalarial Activity of Peptido Sulfonyl Fluorides, a New Class of Proteasome Inhibitors", Antimicrob. Agents Chemother. 57 (8): 3576-8354 (2013); Li et al., "Assessing Subunit Dependency of the Plasmodium Proteasome Using Small Molecule Inhibitors and Active Site Probes,", ACS Chem. Biol. 9 (8): 1869-1876 (2014)); Li et al., "Structure and Function-Based Design of Plasmodium-Selective Proteasome Inhibitors", Nature 530 (7589): 233-236 (2016)). Bortezomib (BTZ) y MLN-273 fueron efectivos contra el plasmodio en estadios sanguíneos y hepáticos (Lindenthal et al., "The Proteasome Inhibitor MLN-273 Blocks Exoerythrocytic and Erythrocytic Development of Plasmodium Parasites", Parasitology 131 (Pt 1): 37-44 (2005); Reynolds et al., "Antimalarial Activity of the Anticancer and Proteasome Inhibitor Bortezomib and its Analog ZL3B", Bm C. Clin. Pharmacol. 7:13 (2007)); MG-132 contra el estadio sanguíneo y los gametocitos (Lindenthal et al., "The Proteasome Inhibitor MLN-273 Blocks Exoerythrocytic and Erythrocytic Development of Plasmodium Parasites", Parasitology 131 (Pt 1): 37-44 (2005); Prudhomme et al., "Marine Actinomycetes: a New Source of Compounds Against the Human Malaria Parasite", PLoS One 3 (6): e2335 (2008)); epoxomicina contra etapas sanguíneas y hepáticas y gametocitos (Aminake et al., "Thiostrepton and Derivatives Exhibit Antimalarial And Gametocytocidal Activity by Dually Targeting Parasite Proteasome and Apicoplast", Antimicrob. Agents Chemother. 55 (4): 1338-1348 (2011)); Czesny et al., "The Proteasome Inhibitor Epoxomicin Has Potent Plasmodium Falciparum Gametocytocidal Activity", Antimicrob. Agents Chemother. 53 (10): 4080-4085 (2009); Kreidenweiss et al., "Comprehensive Study of Proteasome Inhibitors Against Plasmodium Falciparum Laboratory Strains and Field Isolates From Gabon", Malar. J. 7: 187 (2008).); Li et al., "Validation of the Proteasome as a Therapeutic Target in Plasmodium Using an Epoxyketone Inhibitor With Parasite-Specific Toxicity", Chem. Biol. 19 (12): 1535-1545 (2012)). En general, estos inhibidores no son selectivos de especies. Son citotóxicos para las células huésped y no son adecuados para el tratamiento de la malaria. Hay una necesidad urgente de desarrollar inhibidores selectivos del proteasoma (Pf20S) de Plasmodium spp. que se focalizan en los proteasomas del parásito, sobre los proteasomas del huésped humano.
La degradación de la mayoría de las proteínas citosólicas es una actividad celular dependiente de ATP altamente regulada, ejecutada por el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) (Goldberg, AL "Functions of the Proteasome: From Protein Degradation and Immune Surveillance to Cancer Therapy, "Biochem. Soc. Trans., 35: 12-17 (2007)). El UPS juega papeles esenciales en diversas actividades celulares, incluido el control del ciclo celular, la transducción de señales, la homeostasis de proteínas y la vigilancia inmunológica. El proteasoma 26S está compuesto por un núcleo hidrolítico 20S y reguladores, como 19S u 11S. El núcleo 20S, que se expresa constitutivamente en la mayoría de las células (c-20S), es una pila de 4 anillos de 14 subunidades a y p organizadas en una forma a1-7p1-7p1-7a-i-7, donde 2 copias de cada subunidad activa p1 similar a caspasa, p2 similar a tripsina y p5 similar a quimotripsina, se encuentran en los anillos p internos (Baumeister, et al., "The Proteasome: Paradigm of a Self-Compartmentalizing Protease, "Cell 92: 367-380 (1998)). Las subunidades activas p5 de tipo quimotripsina del 20S se han validado clínicamente como un objetivo para el tratamiento del mieloma múltiple y ciertos linfomas. Bortezomib (BTZ) y carfilzomib (CFZ) son medicamentos aprobados por la FDA que representan dos clases de inhibidores covalentes del proteasoma: boronatos de péptidos reversibles y epoxicetonas de péptidos irreversibles, respectivamente (Borissenko et al., "20S Proteasome and its Inhibitors: Crystallographic Knowledge for Drug Development"Chem. Rev. 107:687-717 (2007); Parlati et al., Haematol-Hematol. J. 94: 148-149 (2009).)). Se han identificado y optimizado varias otras clases de inhibidores del proteasoma, como las p-lactonas y los fluoruros de sulfonil péptidos (Huber et al., "Inhibitors for the Immuno- and Constitutive Proteasome: Current and Future Trends in Drug Development", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 51 (35): 8708-8720 (2012)); sin embargo, las ojivas reactivas de estas clases plantean un gran desafío que debe superarse, para desarrollar un candidato a fármaco.
Los investigadores se han centrado en el desarrollo de inhibidores no covalentes de proteasoma, para differentes isoformas de proteasomas, como proteasoma de Mycobacterium tuberculosis Bryk et al., "Selective Killing of Nonreplicating Mycobacteria," Cell Host Microbe 3:137-145 (2008); Hu et al., "Structure of the Mycobacterium Tuberculosis Proteasome and Mechanism of Inhibition by a Peptidyl Boronate", Mol. Microbiol. 59: 1417-1428 (2006); Li et al., "Structural Basis for the Assembly and Gate Closure Mechanisms of the Mycobacterium Tuberculosis 20S Proteasome", Embo J. 29: 2037-2047 (2010); Lin et al., "N,C-Capped Dipeptides With Selectivity for Mycobacterial Proteasome Over Human Proteasomes: Role of S3 and S1 Binding Pockets" JAm Chem Soc. 135: 9968-9971 (2013); Lin et al., "Mycobacterium Tuberculosis prcBA Genes Encode a Gated Proteasome With Broad Oligopeptide Specificity", Mol. Microbiol. 59: 1405-1416 (2006); Lin et al., "Fellutamide B is a Potent Inhibitor of the Mycobacterium Tuberculosis Proteasome", Arch. Biochem. Biophys. 501: 214-220 (2010); Lin et al., "Inhibitors Selective for Mycobacterial Versus Human Proteasomes", Nature 461 (7264): 621-626 (2009); Lin et al., "Distinct Specificities of Mycobacterium Tuberculosis and Mammalian Proteasomes for N-Acetyl Tripeptide Substrates", J. Biol. Chem. and human immunoproteasome (i-20S) (Fan et al., "Oxathiazolones Selectively Inhibit the Human Immunoproteasome over the Constitutive Proteasome", ACS Med. Chem. Lett. 5: 405-410 (2014)). I-20S se expresa en células del sistema inmunológico y otras células expuestas a citocinas que se elevan durante las respuestas inmunitarias, donde las subunidades activas p1c, p2c y p5c en c-20S son reemplazadas por p1i, p2i y p5i, respectivamente (Tanaka K "Role of Proteasomes Modified by Interferon-y in Antigen Processing", J. Leukoc. Biol. 56: 571-575 (1994)); Heink et al., "IFN-Y-Induced Immune Adaptation of the Proteasome System is an Accelerated and Transient Response", Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 102: 9241-9246 (2005); Kim et al., "A draft map of the human proteome", Nature 509: 575-581 (2014)). El i-20S cumple diversas funciones en el sistema inmunológico, incluida la provisión de oligopéptidos para la presentación de antígenos, la diferenciación y proliferación de células T (Palombella et al., "Role of the Proteasome and NF-kB in Streptococcal Cell Wall-Induced Polyarthritis", Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 95: 15671-15676 (1998); Kalim et al., "Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation", J. Immunol. 189: 4182-4193 (2012)). Las células plasmáticas secretoras de anticuerpos son muy sensibles a la inhibición del proteasoma y BTZ, que inhibe tanto c-20S como i-20S, se ha utilizado en receptores de trasplante renal para prevenir el rechazo del injerto mediado por anticuerpos (Aull et al., Clin Transpl 495-498 (2009); Raghavan et al., "Bortezomib in Kidney Transplantation", J. Transplant. 2010: 698594 (2010); Al-Homsi et al., "Effect of Novel Proteasome and Immunoproteasome Inhibitors on Dendritic Cell Maturation, Function, and Expression of Ikb and Nfkb", Transpl. Immunol. 29: 1-6 (2013)); Pai et al., "Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease with Bortezomib", Blood 124: 1677-1688 (2014)). También se informó que BTZ es eficaz en pacientes con lupus eritematoso sistémico refractario (Alexander et al., "The Proteasome Inhibitior Bortezomib Depletes Plasma Cells and Ameliorates Clinical Manifestations of Refractory Systemic Lupus Erythematosus", Ann Rheum Dis 74: 1474­ 1478 (2015)). Sin embargo, la toxicidad basada en el mecanismo sustancial de BTZ requiere el uso de dosis mucho más reducidas en el tratamiento de afecciones no malignas.
La presente invención está dirigida a superar estas y otras deficiencias en la técnica.
Resumen de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en donde
R es H o alquilo C1-6
R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2 , — CF3 , — O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O;
R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2 , — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, - SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquiloC1-6;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6. alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquiloC1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
k es 0 o 2;
m es 1 o 2;
n es 1, 2 o 3; y
p es 1 o 2;
o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) para uso en el tratamiento de cáncer, trastornos inmunológicos, trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos o trastornos inflamatorios en un sujeto, o para proporcionar inmunosupresión para órganos o tejidos trasplantados en un sujeto:
Figure imgf000004_0002
en donde
R es H o alquilo C1-6 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O;
R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2 , — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, — SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
k es 0 o 2;
m es 1 o 2;
n es 1, 2 o 3; y
p es 1 o 2;
o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), para uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un sujeto. Este método incluye administrar al sujeto que lo necesite, un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en donde
R es H o alquilo C1-6 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2 , — CF3 , — O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O;
R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2 , — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, — SO2 cicloalquilo C3.8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1.6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6 ;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
k es 0 o 2;
m es 1 o 2;
n es 1, 2 o 3; y
p es 1 o 2;
o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
La presente solicitud describe que la asparagina-etilendiamina (AsnDEA) puede servir como un andamio versátil para los inhibidores del proteasoma. Los estudios cinéticos de compuestos representativos mostraron una modalidad de inhibición no competitiva. Los estudios de la relación estructura-actividad guiaron el desarrollo de inhibidores potentes, no covalentes, reversibles y permeables a las células, con alta selectividad para los inmunoproteasomas humanos sobre los proteasomas constitutivos. Un inhibidor selectivo del inmunoproteasoma AsnDEA es selectivamente citotóxico contra líneas celulares tumorales de mieloma múltiple y linfoma, sobre una línea celular de carcinoma de hígado, lo que ilustra el potencial de tales compuestos contra el mieloma múltiple u otros cánceres hematológicos.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1A-1E son gráficos que muestran la modalidad de inhibición de PKS21004 contra proteasomas humanos. Lavado de c-20S de los c-20S y PKS21104 preincubados para recuperar la actividad p5c (Figura 1A). Titulación de sustrato de velocidades de estado estable de hu i-20S (Figura 1B) y c-20S (Figura 1D), en presencia de PKS21004 a las concentraciones indicadas junto a cada curva. Los datos como en la (Figura 1B) se graficaron de forma doble recíproca en (Figura 1C) y (Figura 1D) en (Figura 1E). Los valores de Ki y a para PKS21004 se determinaron ajustando a una ecuación para inhibidores no competitivos: 0,077 pM, 0.28 para i-20S y 0.,55 pM, 0.98, respectivamente.
Las Figuras 2A-2B son gráficos que muestran la inhibición del proteasoma por PKS21221 dentro de las células, y su citotoxicidad contra líneas celulares transformadas. En la Figura 2A, las células Karpas 1106P se trataron con PKS21221 o HepG2 durante 2 horas a las concentraciones indicadas antes de la incubación con sustrato (Ac-ANW).2R110 para (35i, suc-LLVY-luciferina para p5 en células de Karpas y suc-LLVY-luciferina para p5c en células HepG2, respectivamente. Se determinó que las IC50 eran 0.154 pM y 0.149 pM. La Figura 2B es un gráfico que muestra la citotoxicidad de PKS21221 contra las líneas MM1.S y RPMI8226, Karpas y HepG2 celulares de mieloma múltiple. Los valores de IC50 de inhibición del proteasoma intracelular por PKS21221 y los EC50 de citotoxicidad por PKS21221 se listaron en la Tabla 3 supra. Los datos fueron la media de tres experimentos independientes.
La Figura 3 es un gráfico que muestra la actividad antiplasmodial para los compuestos PKS21004, PKS21287 y PKS21224 contra Plasmodium falciparum en la etapa de gametocitos. Se utilizaron dihidroartemisinina y azul de metileno como controles positivos.
Las Figuras 4A-4C muestran que PKS21004 conduce a la acumulación de proteínas poliubiquitinadas en P. falciparum células (Figura 4A); PKS21004 y PKS21287 bloquean el marcaje de las subunidades activas p5 de Pf20S mediante la sonda MV151 de actividad del proteasoma (Figura 4B); y PKS21004 inhibe el crecimiento de P. berghei en las células hepáticas HepG2 después de 6 (cuadrado y línea) y 14 horas (círculo y línea) de incubación, y PKS21004 también previene la invasión de células hepáticas por P. berghei después de retirar PKS21004, después de un pretratamiento de 2 horas (triángulo y línea) (Figura 4C).
La Figura 5 es un gráfico que muestra que PKS21221 inhibe de forma no competitiva la actividad del inmunoproteasoma beta5i.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
en donde
R es H o alquilo C1-6
R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con =O;
R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2 , — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, — SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
k es 0 o 2;
m es 1 o 2;
n es 1, 2 o 3; y
p es 1 o 2;
o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
Como se usó anteriormente, y a lo largo de la descripción en este documento, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, tienen los siguientes significados. Si no se define de otro modo en el presente documento, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta tecnología. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecerán las de esta sección, a menos que se indique de otro modo.
El término "alquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado, que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y 3-pentilo.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado con aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo particulares tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo e i-butenilo. El término "alquenilo" también puede referirse a una cadena de hidrocarburo que tiene de 2 a 6 carbonos, que contiene al menos un doble enlace y al menos un triple enlace.
El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los cicloalquilos monocíclicos ejemplares incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo.
Como se usa en el presente documento, "bifenilo" o "bifenilo" se refiere a un grupo fenilo sustituido por otro grupo fenilo.
El término "heteroarilo" o "Het" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento(s) distintos del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de un sistema de anillo multicíclico, se necesita que sólo uno de los anillos sea aromático, para que el sistema de anillo se defina como "heteroarilo". Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa, tia o tio antes de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se oxida opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los heteroarilos representativos incluyen piridilo, 2-oxo-piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiopenilo, indolinilo, 2-oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiophenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,2,3]triazinilo, benzo[1,2,4]triazinilo, 4H-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno[2,3-d]imidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, [1.2.4] triazolo[1,5-alpiridinilo, tieno[2,3-b]furanilo, tieno[2,3-b]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, furo[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 3,3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, 3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-2(3H)-ilo, y similares.
Como se usa en el presente documento, "biheteroarilo" o "bi-heteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo sustituido con otro grupo heteroarilo.
Como se usa en este documento, "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo (radical) estable de 3 a 18 miembros, que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de esta solicitud, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico o policíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensado, que forman puente o en espiro; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el heterociclo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente transformado en cuaternario; y el anillo puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen, sin limitación, azepinilo, azocanilo, piranil dioxanilo, ditianilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrofurilo, dihidropirrolidinilo, decahidroisoquinolilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, y tiamorpholinil sulfona. Otros heterociclos y heteroarilos se describen en Katritzky et al., Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, vol. 1-8, Pergamon Press, N.Y. (1984.
Como se usa en este documento, "biheterociclilo" o "bi-heterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo sustituido con otro grupo heterociclilo o heterociclo.
El término "heterociclo no aromático" significa un sistema monocíclico no aromático que contiene de 3 a 10 átomos, preferiblemente de 4 a aproximadamente 7 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heterocíclicos no aromáticos representativos incluyen pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3-oxomorfolino, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperazinilo, tetrahidro-2H-oxazinilo, y similares.
El término "monocíclico" utilizado en este documento indica una estructura molecular que tiene un anillo.
El término "bicíclico" utilizado en este documento indica una estructura molecular que tiene dos anillos.
El término "poliddico" o "multiddico" utilizado en este documento indica una estructura molecular que tiene dos o más anillos, incluidos, pero sin limitarse a, anillos condensados, que forman puentes o en espiro.
La terminología relacionada con las funcionalidades de "protección", "desprotección" y "protegida" se encuentra en toda esta solicitud. Dicha terminología la entienden bien los expertos en la técnica, y se usa en el contexto de procesos que implican un tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En ese contexto, un grupo protector se refiere a un grupo que se usa para enmascarar una funcionalidad durante una etapa del proceso en la que reaccionaría de otra manera, pero en la que la reacción es indeseable. El grupo protector evita la reacción en ese paso, pero puede eliminarse posteriormente para exponer la funcionalidad original. La eliminación o "desprotección" ocurre después de la finalización de la reacción o reacciones en las que interferiría la funcionalidad. Por tanto, cuando se especifica una secuencia de reactivos, como ocurre en los procesos descritos en el presente documento, la persona de destreza ordinaria en la materia puede visualizar fácilmente aquellos grupos que serían adecuados como "grupos protectores". Los grupos adecuados para ese propósito se analizan en libros de texto estándar en el campo de la química, como Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York (1991).
El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "sustituido" o "sustitución" de un átomo significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado.
Los átomos "no sustituidos" llevan todos los átomos de hidrógeno dictados por su valencia. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = 0), se reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables; se entiende que un "compuesto estable" o "estructura estable" es un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza desde una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" se usa para indicar que un grupo puede tener un sustituyente en cada átomo sustituible del grupo (incluyendo más de un sustituyente en un solo átomo), siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y la identidad de cada sustituyente sea independiente de los demás. Hasta tres átomos de H en cada residuo se reemplazan con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboalcoxi (también denominado alcoxicarbonilo), carboxamido (también denominado alquilaminocarbonilo), ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi o heteroariloxi. Los átomos "no sustituidos" portan todos los átomos de hidrógeno dictados por su valencia. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = 0), se reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables; por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza desde una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "método de tratamiento" significa mejora o alivio de los síntomas y/o efectos asociados con los trastornos descritos en este documento. Como se usa en este documento, la referencia al "tratamiento" de un paciente pretende incluir profilaxis.
El término "compuestos de la invención", y expresiones equivalentes, pretenden abarcar compuestos de la Fórmula general (I) como se describió anteriormente, cuya expresión incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto así lo permita. De manera similar, la referencia a productos intermedios, ya sea que se reivindiquen o no, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita. En aras de la claridad, los casos particulares en los que el contexto lo permite a veces se indican en el texto, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se pretende excluir otros casos cuando el contexto así lo permita.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, y las sales de adición de bases, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácido se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilen-bis-bhidroxinaftoatos, gentisatos, isotionatos, di-p-toluiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, ptoluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y sales de quinatoslaurilsulfonato, y similares (ver, por ejemplo, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66: 1 -9 (1977) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985, pág. 1418). Las sales de adición de base también se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada, y aislando la sal así formada. Las sales de adición de base incluyen sales de amina y metales farmacéuticamente aceptables. Las sales metálicas adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Se prefieren las sales de sodio y potasio. Las sales de adición de bases inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases metálicas que incluyen, por ejemplo, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de zinc. Las sales de adición de base de amina adecuadas se preparan a partir de aminas que tienen suficiente basicidad para formar una sal estable, y preferiblemente incluyen aquellas aminas que se usan frecuentemente en química médica debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para uso médico, tales como amoníaco, etilendiamina, N- metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N, N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametil amonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo, lisina y arginina, diciclohexilamina y similares.
El término "profármacos farmacéuticamente aceptables", como se usa en este documento, significa aquellos profármacos de los compuestos adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" significa compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto original de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en sangre. Los grupos funcionales que pueden transformarse rápidamente, por escisión metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como alcanoílo (como acetilo, propionilo, butirilo y similares), aroílo sustituido y no sustituido (como benzoílo y benzoílo sustituido), alcoxicarbonilo (como etoxicarbonilo), trialquilsililo (como como trimetil- y trietisililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo) y similares. Debido a la facilidad con la que se escinden in vivo los grupos metabólicamente escindibles de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención, los compuestos que llevan tales grupos actúan como profármacos. Los compuestos que portan los grupos escindibles metabólicamente tienen la ventaja de que pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada, como resultado de una mayor solubilidad y/o velocidad de absorción, conferida al compuesto original en virtud de la presencia del grupo escindible metabólicamente. A continuación se proporciona una discusión detallada de los profármacos: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" p.113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1-38 (1992); J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); Nakeya et al, Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984); Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol.
14 de la ACS Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987). Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la invención.
El término "solvato" se refiere a un compuesto de la Fórmula I en estado sólido, en donde se incorporan moléculas de un disolvente adecuado en la red cristalina. Un disolvente adecuado para la administración terapéutica es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada. Son ejemplos de disolventes adecuados para administración terapéutica, etanol y agua. Cuando el agua es el disolvente, el solvato se denomina hidrato. En general, los solvatos se forman disolviendo el compuesto en el disolvente apropiado y aislando el solvato enfriando o usando un antidisolvente. El solvato se seca típicamente o se forma azeótropo en condiciones ambientales.
El término "cantidades terapéuticamente eficaces" pretende describir una cantidad de compuesto de la presente invención, eficaz para inhibir el proteasoma o inmunoproteasoma y producir así el efecto terapéutico deseado. Tales cantidades generalmente varían de acuerdo con una serie de factores bien dentro del alcance de los conocedores de destreza ordinaria en la materia, dado la descripción proporcionada en este documento para determinar y tener en cuenta. Estos incluyen, sin limitación: el sujeto en particular, así como su edad, peso, altura, condición física general e historial médico; el compuesto particular utilizado, así como el vehículo en el cual se formula, y la vía de administración seleccionada para ello; y la naturaleza y gravedad de la afección que se está tratando.
El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y al menos un componente que comprende vehículos, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes, rellenos, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes. agentes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispensación, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y formas de dosificación. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser causada por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados incluyen agua, etanol, polioles, mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, azúcar de la leche, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico. Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, talco, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa que, dentro del alcance del juicio médico sólido, es adecuado para uso en contacto con las células de humanos y animales inferiores, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidos, y que son proporcionales a una razonable relación beneficio/riesgo.
El término "formas de dosificación farmacéuticamente aceptables" significa formas de dosificación del compuesto de la invención e incluye, por ejemplo, comprimidos, grageas, polvos, elíxires, jarabes, preparaciones líquidas, incluidas suspensiones, aerosoles, comprimidos para inhalantes, pastillas, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones, incluidas preparaciones de liposomas. Las técnicas y formulaciones generalmente se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., última edición.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisoméricas. Cada centro quiral puede definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. Se pretende que esta tecnología incluya todos estos posibles isómeros, así como mezclas de los mismos, incluidas las formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (R)- y (S)-, (-)- y (+)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan tanto isómeros geométricos E como Z. Asimismo, también se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas.
Esta tecnología también prevé la "transformación en cuaternario" de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno, de los compuestos divulgados en este documento. El nitrógeno básico se puede transformar en cuaternario con cualquier agente conocido por aquellos de destreza ordinaria en la técnica, incluidos, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo que incluyen sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo que incluyen bromuros de bencilo y fenetilo. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o en aceite, mediante tal transformación en cuaternario.
En la caracterización de algunos de los sustituyentes, se menciona que ciertos sustituyentes pueden combinarse para formar anillos. A menos que se indique de otro modo, se pretende que tales anillos puedan exhibir varios grados de insaturación (desde completamente saturados hasta completamente insaturados), puedan incluir heteroátomos y puedan estar sustituidos con alquilo o alcoxi inferiores.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1 que se delinea a continuación.
Figure imgf000011_0001
El acoplamiento de la amina (1) con el ácido carboxílico (2) conduce a la formación del compuesto (3). La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en una variedad de disolventes, por ejemplo en cloruro de metileno (CH2O 2), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) u otros disolventes de este tipo o en la mezcla de dichos disolventes. Durante el proceso de acoplamiento, los ácidos carboxílicos o aminas no participantes del conjunto de aminoácidos o fragmentos de péptidos que reaccionan, pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado que puede eliminarse selectivamente en un momento posterior, si se desea. Una descripción detallada de estos grupos y su selección y química, están contenidas en "The Peptides, vol. 3 ", Gross y Meinenhofer, Eds., Academic Press, Nueva York, 1981. Por tanto, los grupos protectores útiles para el grupo amino son benciloxicarbonilo (Cbz), t-butiloxicarbonilo (t-BOC), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), t-amiloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-(triclorosilil) etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftaloílo, acetilo (Ac), formilo, trifluoroacetilo y similares.
La amina (1) se puede preparar de acuerdo con el esquema general que se delinea a continuación (Esquema 2).
Figure imgf000012_0001
i) HATU, HOAT, DMF
ii) EDC, HOBt, DMF PG1, PG2y PG3 son grupo protector
La amina (5) se puede preparar mediante la desprotección del compuesto (4). El acoplamiento de la amina (5) con el ácido carboxílico (6) conduce a la formación del compuesto (7). Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en disolventes como el cloruro de metileno (CH2Ch), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) u otros disolventes similares. Durante el proceso de acoplamiento, los ácidos carboxílicos o aminas no participantes del conjunto de aminoácidos o fragmentos de péptidos que reaccionan, pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado, que puede eliminarse selectivamente en un momento posterior, si se desea. Una descripción detallada de estos grupos y su selección y química, están contenidas en "The Peptides, vol. 3 ", Gross y Meinenhofer, Eds., Academic Press, Nueva York, 1981. Por tanto, los grupos protectores útiles para el grupo amino son benciloxicarbonilo (Cbz), tbutiloxicarbonilo (t-BOC), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), t-amiloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-(triclorosilil) etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftaloílo, acetilo (Ac), formilo, trifluoroacetilo y similares. Después de la reacción de desprotección, el compuesto (8) se acopla con la amina (9) para formar el compuesto (10). La amina (1) se puede preparar mediante la desprotección del compuesto (10).
En una realización, el compuesto tiene la fórmula (Ia):
Figure imgf000012_0002
En otra realización, el compuesto tiene la Fórmula (Ib):
Figure imgf000012_0003
En otra realización más, el compuesto tiene la fórmula (Ic):
Figure imgf000012_0004
Otra realización se refiere al compuesto de la Fórmula (I) donde R1 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0001
Otra realización más se refiere al compuesto de la Fórmula (I) donde R2 se selecciona del grupo que consiste en CH3,
Figure imgf000013_0002
Otra realización se refiere al compuesto de la Fórmula (I) donde R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquiloC1-6.
Figure imgf000013_0003
y R es
Otra realización se refiere al compuesto de la Fórmula (I) donde el compuesto tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000015_0001
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) para uso en el tratamiento de cáncer, trastornos inmunológicos, trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos o trastornos inflamatorios en un sujeto, o para proporcionar inmunosupresión para órganos o tejidos trasplantados en un sujeto:
Figure imgf000015_0002
en donde
R es H o alquilo C1-6;
R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con =O;
R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2, — CF3, — O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, — SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2 , — CF3 , — O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
k es 0 o 2;
m es 1 o 2;
n es 1, 2 o 3; y
p es 1 o 2;
o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo
Las diferentes formas de la Fórmula (I) discutidas anteriormente son todas aplicables a esta realización de la presente invención.
En una realización, se trata un trastorno autoinmune. El trastorno autoinmune se selecciona del grupo que consiste en artritis, colitis, esclerosis múltiple, lupus, esclerosis sistémica y síndrome de Sjogren.
En otra realización, se proporciona inmunosupresión para órganos o tejidos trasplantados. La inmunosupresión se usa para prevenir el rechazo del trasplante y la enfermedad injerto-verso-huésped.
En otra realización, se trata un trastorno inflamatorio. El trastorno inflamatorio es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En otra realización más, se trata el cáncer. El cáncer se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma y otros cánceres hematológicos.
Si bien puede ser posible que los compuestos de la Fórmula (I) se administren como productos químicos en bruto, a menudo será preferible presentarlos como parte de una composición farmacéutica. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la Fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.
Al poner en práctica la presente invención, los agentes para uso en el tratamiento de un sujeto se pueden administrar usando cualquier método estándar en la técnica. Los agentes, en su forma de suministro apropiada, se pueden administrar por vía oral, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o intranasal. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse solas o con vehículos farmacéuticos adecuados y pueden estar en forma sólida o líquida, como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones.
Los agentes de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte, o con un vehículo comestible asimilable, o pueden estar encerrados en cápsulas de cáscara dura o blanda, o pueden comprimirse hasta dar comprimidos, o pueden ser incorporados directamente con el alimento de la dieta. Los agentes de la presente invención también se pueden administrar de una manera de liberación en el tiempo incorporados dentro de dispositivos tales como cápsulas de liberación prolongada o nanotubos. Dichos dispositivos ofrecen flexibilidad en relación con el tiempo y la dosis. Para la administración terapéutica oral, los agentes de la presente invención pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos 0.1 % del agente, aunque pueden ser eficaces y de hecho óptimas, concentraciones más bajas. El porcentaje del agente en estas composiciones, por supuesto, puede variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 60 % del peso de la unidad. La cantidad de un agente de la presente invención en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis adecuada.
También se contemplan específicamente las formas de dosificación oral de los agentes de la presente invención. Los agentes pueden modificarse químicamente para que la administración oral del derivado sea eficaz. Generalmente, la modificación química contemplada es la unión de al menos un fragmento a la propia molécula del componente, donde dicho fragmento permite (a) la inhibición de la proteólisis; y (b) captación en el torrente sanguíneo desde el estómago o el intestino. También se desea el aumento de la estabilidad general del componente o componentes y el aumento del tiempo de circulación en el cuerpo. Ejemplos de tales fragmentos incluyen: Polietilenglicol, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y poliprolina. (Abuchowski y Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts", en: Enzymes as Drugs, Hocenberg y Roberts, eds., Wiley-Interscience, Nueva York, NY, págs. 367-383 (1981)). Otros polímeros que podrían usarse son el poli-1,3-dioxolano y el poli-1,3,6-tioxocano. Se prefieren para uso farmacéutico, como se indicó anteriormente, los fragmentos de polietilenglicol.
Los comprimidos, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante como estearato de magnesio; y un agente edulcorante como sacarosa, lactosa, sucrulosa o sacarina. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los tipos de materiales anteriores, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes varios otros materiales, como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y aromatizantes tales como sabor a cereza o naranja.
Los agentes de la presente invención también se pueden administrar por vía parenteral. Pueden prepararse soluciones o suspensiones del agente, en agua mezcladas de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Los aceites ilustrativos son los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja o aceite mineral. En general, el agua, la solución salina, la dextrosa acuosa y la solución de azúcar relacionada, y los glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, son vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles, para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma tiene que ser estéril y tiene que ser fluida en la medida en que exista una posibilidad de ser inyectada fácilmente. Tiene que ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y tiene que preservarse contra la acción contaminante de microorganismos, como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Cuando sea deseable administrar los agentes de la presente invención de forma sistémica, se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
La administración intraperitoneal o intratecal de los agentes de la presente invención también se puede lograr usando dispositivos de bomba de infusión, tales como los descritos por Medtronic, Northridge, CA. Dichos dispositivos permiten la infusión continua de los compuestos deseados, evitando múltiples inyecciones y múltiples manipulaciones.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los agentes también se pueden formular como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados ligeramente solubles, por ejemplo, como una sal ligeramente soluble.
Los agentes de la presente invención también se pueden administrar directamente a las vías respiratorias en forma de aerosol. Para uso como aerosoles, el agente de la presente invención en solución o suspensión se puede empacar en un recipiente de aerosol presurizado junto con propelentes adecuados, por ejemplo, propelentes de hidrocarburos como propano, butano o isobutano, con adyuvantes convencionales. El agente de la presente invención también se puede administrar en forma no presurizada, como en un nebulizador o atomizador.
Las dosis efectivas de las composiciones de la presente invención para el tratamiento del cáncer o la infección por patógenos varían dependiendo de muchos factores diferentes, incluido el tipo y estadio del cáncer o el tipo de infección por patógenos, los medios de administración, el sitio objetivo, el estado fisiológico del paciente, otros medicamentos o terapias administrados y el estado físico del paciente en relación con otras complicaciones médicas. Se necesita titular las dosis de tratamiento, para optimizar la seguridad y la eficacia.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la presente invención puede variar, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosis adecuada. Obviamente, se pueden administrar varias formas de dosificación unitaria aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y el estado del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0.1 a 70 mg/kg de peso corporal, más especialmente de 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral, y de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal por día por vía intravenosa de administración. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores distintivos del sujeto a tratar, como la edad, el peso, el estado general de salud y otras características que pueden influir en la eficacia del medicamento.
Los productos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos de largo plazo, a razón de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente en particular. Generalmente, el producto activo se puede administrar por vía oral de 1 a 4 veces al día. No hace falta decir que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis por día.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un sujeto:
Figure imgf000018_0001
en donde
R es H o alquilo Ci-a;
R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, C2-a alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3 , — O alquilo Ci-a, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O;
R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en H, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2, — CF3, — O alquilo C1-a, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, — SOpR5, — C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, — SO2Ar, — SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y — C(O) alquilo C1-a, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-a;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-a y cicloalquilo C3-8, en donde el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-a, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-a, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2 , — CF3 , — O alquilo C1-a, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
k es 0 o 2;
m es 1 o 2;
n es 1, 2 o 3; y
p es 1 o 2;
o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
Las diferentes formas de la Fórmula (I) discutidas anteriormente son todas aplicables a esta realización de la presente invención.
Asimismo, los modos de formulación y administración de los compuestos de la Fórmula (I) discutidos anteriormente pueden usarse para llevar a cabo este aspecto de la presente invención.
En una realización, la enfermedad infecciosa es causada por agentes infecciosos bacterianos y virales.
En una realización, la enfermedad infecciosa es causada por una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Pseudomonas, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare, Yersinia, Francisella, Pasteurella, Brucella, Clostridia, Bordetella pertussis, Bacteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus neumonia, estreptococo B-hemolítico, Corynebacteria, Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Neisseria gonorrhea, Neisseria meningitides, Hemophilus influenza, Enterococcus faecalis, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Helicobacter pylori, Treponema palladium, Borrelia burgdorferi, Borrelia recurrentis, Rickettsial pathogens, Nocardia, y Actinomycetes.
En otra realización, la enfermedad infecciosa es causada por un agente infeccioso viral seleccionado del grupo que consiste en virus de inmunodeficiencia humana, virus linfocitotrófico de células T humanas, virus de la hepatitis, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del papiloma humano, virus ortomixo, virus paramixo, adenovirus, coronavirus, virus rabdo, virus polio, virus toga, virus bunya, virus arena, virus rubéola y virus reo.
Párrafo en blanco.
En una realización, la enfermedad infecciosa es malaria.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones de la presente invención, pero de ninguna manera pretenden limitar su alcance.
Ejemplo 1: Productos químicos y espectroscopia
A menos que se indique de otro modo, todos los materiales disponibles comercialmente se compraron a Bachem, Aldrich, P3 BioSystems u otros proveedores y se usaron tal como se recibieron. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo argón en cristalería secada al horno. La monitorización de rutina de las reacciones se realizó mediante cromatografía líquida Waters Acquity Ultra Performance (UPLC). Todas las purificaciones por HPLC se realizaron mediante el sistema de HPLC Varian PrepStar o Waters Autopure (sistema de purificación dirigida por masas) usando una columna OBD Prep C18 de 5 pm (19 x 150 mm). Los espectros de 1H y 13C-RMN se adquirieron en un espectrómetro Bruker DRX-500. Los desplazamientos químicos 8 se expresan en partes por millón, con la resonancia del disolvente como patrón interno (cloroformo-d, 1H: 7.26; 13C: 77.16 ppm; DMSO-d6, 1H: 2.50 ppm; 13C: 39.52 ppm). Se utilizó hexafluorobenceno como patrón interno para 19F RMN. Los datos de RMN se informan como sigue: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = ancho), constante de acoplamiento e integración.
Ejemplo 2: Procedimiento general para la formación de enlaces amida mediada por HATU
A una solución de ácido carboxílico (1 equivalente), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N, N tetrametiluronio (HATU, 1,2 equivalentes) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt; 0,6 M en DMF) en DMF, se añadió gota a gota base de Hunig (3-5 equivalentes) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos y se añadió amina (1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta el consumo completo del material de partida (controlado por LCMS). Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos. El producto se aisló mediante filtración o extracción con acetato de etilo.
Ejemplo 3 - Procedimiento general para la desprotección de Boc
La solución de sustrato en diclorometano se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (20 % v/v con respecto al diclorometano) a la solución a 0 °C con agitación constante. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente lentamente (durante un período de 1 hora) y se agitó hasta que se completó la reacción (controlado por LCMS). Se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano y se secó al vacío el producto crudo.
Ejemplo 4: Procedimiento general para la O-desbencilación
Se añadió cuidadosamente paladio sobre carbono (10 %) a una solución de sustrato en metanol. Se eliminó el aire residual del matraz y se purgó abundantemente con hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 horas bajo atmósfera de hidrógeno usando un globo de hidrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se secó al vacío, para dar el producto.
Ejemplo 5 - Procedimiento general para síntesis de N-sulfonamida con aminas
Se añadió trietilamina (2.0 - 3.0 eq.) a una solución de sustrato (amina, generalmente sal de TFA) en diclorometano a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente (25 °C) y se añadió cloruro de sulfonilo (1.5 eq.) en una porción. Una vez completada la reacción (2-3 horas), se evaporó el diclorometano y se aisló el producto bruto mediante extracción con acetato de etilo.
Ejemplo 6 - Síntesis de PKS3070
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de N-tertbutil-N2-(1-oxo-3-fenilpropil)-L-aspargina (778 mg, 2.43 mmol) y N-Boc-etilendiamina (428 mg, 2.67 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. Se formó un precipitado blanco, se filtró y se secó al aire para dar el producto (955 mg, 85 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.32 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 6.92 (br, 1H), 5.72 (br, 1H), 5.01 (br, 1H), 4.65 -4.56 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 15.0. 3.7 Hz, 1 H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.31 (dd, J = 15.0. 6.1 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.31 (s, 9 H).
Ejemplo 7 - Síntesis de PKS3072
Figure imgf000020_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS3070 (953 mg, 2.06 mmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó un sólido blanco al vacío, para dar el producto (980 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.08 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.05 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.80 (br, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.22 - 7.14 (m, 3 H), 4.50 - 4.42 (m, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, 1 H), 3.29 - 3.19 (m, 1 H), 2.92 - 2.82 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.48 - 2.34 (m, 4 H), 1.22 (s, 9 H).
Ejemplo 8 - Síntesis de PKS3080
Figure imgf000020_0002
El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 1-naftoico (20.7 mg, 0.12 mmol) y PKS3072 (47.6 mg, 0.1 mmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (30.2 mg, 58 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.25 - 8.18 (m, 1 H), 8.03 - 7.92 (m, 4 H), 7.66 (dd, J = 7.1. 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 4.57 - 4.46 (m, 1H) ), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.46 (dd, J = 14.6. 6.0 Hz, 1H), 2.43 -2.37 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.3. 171.2. 168.9. 168.7. 141.3. 134.7. 133.1. 129.8. 129.7. 128.3. 128.1. 128.1. 126.7.
126.2. 125.8. 125.5. 125.3. 124.9. 50.2. 50.0. 38.9. 38.7. 38.7. 36.9. 30.9. 28.4. HRMS calc. para C3üH36N4O4Na [M+Na]+: 539.2634. Hallado: 539.2637.
Ejemplo 9 - Síntesis de PKS21003
Figure imgf000020_0003
El compuesto del título se sintetizó mediante acoplamiento mediado por HATU, de ácido 4-fenilbenzoico (104.0 mg, 524.7 |jmol) y PKS3072 (250.0 mg, 524.7 jmol). Una vez completada la reacción (1 hora), se añadió agua. El precipitado blanco obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar 284.0 mg de un sólido blanco. El sólido blanco se trituró con acetato de etilo y se aisló por centrifugación (4700 rpm, 10 min). El sólido blanco aislado (235 mg, 82 %) era un producto puro (por LCMS & RMN). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.51 - 8.44 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.99 - 7.89 (m, 3 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.52 - 7.45 (m, 2 H), 7.43 - 7.36 (m, 2 H) ), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.48 - 2.38 (m, 3 H), 2.32 (dd, J = 15.0. 8.0 Hz, 1 H), 1.21 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2. 168.9. 166.1. 142.7. 141.3. 139.2. 133.3. 129.0. 128.3. 128.1. 128.0. 127.9. 126.8. 126.4. 125.9. 50.2.
50.1. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 31.0. 28.4. HRMS calc. para C32H38^ O 4Na [M+Na]+: 565.2791. Hallado: 565.2786.
Ejemplo 10 - Síntesis de PKS21004
Figure imgf000021_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-fenilbenzoico (396.8 mg, 2.00 mol) y PKS3072 (867.2 mg, 1.82 mmol). Una vez completada la reacción (2 horas), se añadió agua a la mezcla de reacción. Apareció un precipitado blancuzco. El precipitado se filtró y se recristalizó en etanol para dar un producto puro como un sólido blanco (905 mg, 92 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.57 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.01 — 7.93 (m, 2 H), 7.87 - 7.79 (m, 2 H), 7.76 - 7.70 (m, 2 H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 4.54 - 4.46 (m, 1H) ), 3.38 - 3.15 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.48 - 2.36 (m, 3 H), 2.32 (dd, J = 14.7. 7.9 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2.
168.9. 166.3. 141.3. 140.1. 139.6. 135.1. 129.3. 129.0. 129.0. 128.3. 128.1. 127.7. 126.8. 126.4. 125.8. 125.4. 50.2.
50.0. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 30.9. 28.4. HRMS calc. para C32H3sN4O4Na [M+Na]+: 565.2791. Hallado: 565.2774.
Ejemplo 11 - Síntesis de PKS21025
Figure imgf000021_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-naftoico (5.2 mg, 30 pmol) y PKS3072 (11.9 mg, 25 pmol). Una vez completada la reacción (1 hora), la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (11.5 mg, 89 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.03 - 7.95 (m, 5 H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.65 - 7.53 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.10 (m, 3 H), 4.55 - 4.46 (m, 1 H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.49 - 2.37 (m, 3 H), 2.32 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.6.
171.6. 169.1. 166.9. 141.4. 134.3. 132.3. 131.9. 129.0. 128.5. 128.3. 128.0. 127.8. 127.8. 127.6. 126.9. 126.1. 124.3.
50.4. 50.3. 39.2. 38.9. 38.8. 37.1. 31.1. 28.6. HRMS calc. para C30H36N4O4Na [M+Na]+: 539.2634. Hallado: 539.2617.
Ejemplo 12 - Síntesis de PKS21026
Figure imgf000021_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(4-fluorofenil) benzoico (6.49 mg, 30 pmol) y PKS3072 (11.9 mg, 25 pmol). Una vez completada la reacción (1 hora), la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (11.0 mg, 78 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.57 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.12 - 8.07 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.85 -7.72 (m, 4 H), 7.57 - 7.50 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.35 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.21 (m, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 4.49 (td, J = 7.9. 5.9 Hz, 1 H), 3.37 - 3.14 (m, 4 H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.49 - 2.35 (m, 3 H), 2.32 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.5. 171.5. 169.0. 166.6. 162.2 (d, J = 244.8 Hz), 141.3. 139.2.
136.1. 135.2. 129.4. 129.1. 129.0 (d, J = 9.6 Hz), 128.4. 128.2. 126.5. 126.0. 125.4. 115.9 (d, J = 21.5 Hz), 50.4. 50.2.
39.1. 38.8. 38.7. 37.0. 31.1. 28.5; 19F RMN (471 MHz, DMSO-de) 8 -117.4 (m). HRMS calc. para C32^yF N 4O4Na [M+Na]+: 583.2697. Hallado: 583.2701.
Ejemplo 13 - Síntesis de PKS21028
Figure imgf000022_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(4-cianofenil) benzoico (6.7 mg, 30 |jmol) y PKS3072 (11.9 mg, 25 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (11.0 mg, 78 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.61 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.19 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 - 7.93 (m, 5 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28 - 7.21 (m, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 3 H), 4.54 - 4.46 (m, 1 H), 3.45 -3.15 (m, 4 H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.45 (dd, J = 14.5. 5.9 Hz, 1 H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 14.5. 7.9 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2. 168.9. 166.1. 144.0. 141.3. 138.2. 135.4. 132.9.
129.7. 129.2. 128.3. 128.1. 127.7. 127.7. 125.8. 125.7. 118.8. 110.4. 50.2. 50.0. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 30.9. 28.4.
Ejemplo 14 - Síntesis de PKS21186
Figure imgf000022_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 4-fenilpicolínico (10.0 mg, 50 jm ol) y PKS3072 (23.8 mg, 50 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (21.5 mg, 79 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.95 -7.90 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.58 - 7.48 (m, 3 H), 7.34 (s, 1 H), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 3 H), 4.54 - 4.44 (m, 1 H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.46 - 2.35 (m, 3 H), 2.29 (dd, J = 14.6. 8.1 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.2. 171.1. 168.8. 164.2. 150.8. 149.1. 148.6. 141.3. 136.7.
129.6. 129.3. 128.3. 128.1. 126.9. 125.8. 123.7. 119.0. 50.1. 50.0. 38.9. 38.7. 38.7. 36.9. 31.0. 28.4. HRMS calc. para C31H37N5O4Na [M+Na]+: 566.2743. Hallado: 566.2736.
Ejemplo 15 - Síntesis de PKS21187
Figure imgf000022_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(2-fluorofenil) benzoico (11.7 mg, 50 jm ol) y PKS3072 (23.8 mg, 50 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (24.8 mg, 86 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.38 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.82 - 7.78 (m, 1 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.58 - 7.53 (m, 1 H), 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.41 - 7.28 (m, 4 H) ), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 4.53 -4.42 (m, 1H), 3.38 -3.29 (m, 2H), 3.29 -3.23 (m, 1H), 3.22 -3.15 (m, 1 H), 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.46 -2.36 (m, 3 H), 2.30 (dd, J = 14.6. 7.9 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.3. 171.2. 168.8.
163.6. 159.0 (d, J = 247.4 Hz), 158.8 (d, J = 251.0 Hz), 141.3. 132.8 -132.6 (m), 131.4 -131.1 (m), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.9 Hz), 128.2. 128.1. 126.7. 125.8. 125.0 (d, J = 2.9 Hz), 124.2 (d, J = 14.5 Hz), 116.5 (d, J = 22.1 Hz), 116.1 (d, J = 23.1 Hz), 50.1. 50.0. 39.0. 38.6. 38.5. 36.9. 30.9. 28.4; 19F RMN (471 MHz, DMSO-de) 8-117.8 (m), -120.8 (m). HRMS calc. para C32H36F2^ O 4Na [M+Na]+: 601.2602. Hallado: 601.2601.
Ejemplo 16 - Síntesis de PKS21195
Figure imgf000022_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil) benzoico (14.3 mg, 61 |jmol) y PKS3072 (29.0 mg, 61 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (28.5 mg, 81 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.41 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.97 - 7.89 (m, 2 H), 7.88 - 7.79 (m, 1 H), 7.59 -7.53 (m, 2 H), 7.53 -7.46 (m, 1 H), 7.41 -7.32 (m, 2 H) ), 7.27 -7.18 (m, 3H), 7.17 -7.12 (m, 3H), 4.54 -4.44 (m, 1H), 3.40 - 3.15 (m, 4H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.45 (dd, J = 14.5. 6.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 14.5.
7.9 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.3. 171.2. 168.8. 163.7. 162.7 (d, J = 243.3 Hz), 159.1 (d, J = 250.7 Hz), 141.3. 141.0 (d, J = 7.7 Hz), 135.0. 130.9 (d, J = 8.0 Hz), 130.5 (d, J = 8.9 Hz), 128.3. 128.2. 128.1.
125.8. 124.5 (d, J = 14.5 Hz), 122.8. 116.8 (d, J = 21.9 Hz), 114.4 (d, J = 21.6 Hz), 113.4. 50.2. 50.0. 38.9. 38.6. 38.6.
36.9. 30.9. 28.4; 19F RMN (471 MHz, DMSO-de) 8-114.7 (m), -117.9 (m). HRMS calc. para C32H36F2N4O4Na [M+Na]+:
601.2602. Hallado: 601.2600.
Ejemplo 17 - Síntesis de PKS21196
Figure imgf000023_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-fenil-benzoico (13.2 mg, 61 jm ol) y PKS3072 (29.0 mg, 61 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (30.0 mg, 88 %) como un sólido blanco. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-de) 88.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 6.9. 2.4 Hz, 1 H), 7.82 -7.77 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.49 - 7.44 (m, 2 H), 7.40 - 7.33 (m, 3 H), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 7.18 - 7.13 (m, 3 H), 4.54 -4.45 (m, 1 H) ), 3.39 -3.15 (m, 4H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.45 (dd, J = 14.5. 5.9 Hz, 1 H), 2.42-2.37 (m, 2 H), 2.32 (dd, J = 14.5. 7.9 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8171.3. 171.2. 168.8. 163.8. 158.8 (d, J = 250.7 Hz), 141.3. 138.5. 136.4. 130.3 (d, J = 8.9 Hz), 129.0. 128.3. 128.1 (d, J = 3.1 Hz), 128.1. 127.7. 126.7.
125.8. 124.4 (d, J = 14.5 Hz), 116.7 (d, J = 23.0 Hz), 50.2. 50.0. 38.9. 38.6. 38.6. 36.9. 30.9. 28.4; 19F RMN (471 MHz, DMSO-de) 8 -119.2 (m). HRMS calc. para C32HayFN4O4Na [M+Na]+: 583.2697. Hallado: 583.2697.
Ejemplo 18 - Síntesis de PKS3086
Figure imgf000023_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de N-tertbutil-N2-(1-oxo-3-fenilpropil)-L-aspargina (32.0 mg, 0.1 mmol) y (2-aminopropil) carbamato de tert-butilo (17.4 mg, 0.1 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró y se secó al aire para dar el producto (44.9 mg, 94 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6; una mezcla de diastereoisómeros) 87.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.22 - 7.13 (m, 3 H), 6.70 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 3.81 -3.70 (m, 1 H), 2.94 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.45 - 2.34 (m, 3 H), 2.30 (dd, J = 14.7. 7.5 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.22 (s, 9 H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
Ejemplo 19 - Síntesis de PKS21006
Figure imgf000023_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección con Boc de PKS3086 (40.0 mg, 84 jmol). El producto crudo aislado se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco.
Se decantó el éter dietílico y se secó al vacío el sólido blanco para dar el producto (40 mg, 97 %) en forma de un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6; una mezcla de diastereoisómeros) 88.11 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.24 (m, 2 H), 7.22 -7.15 (m, 3 H), 4.46 - 4.32 (m, 1 H), 4.09 - 3.93 (m, 1 H), 2.87 (dd, J = 13.4. 5.1 Hz, 1 H), 2.84 - 2.72 (m, 3 H), 2.47 -2.39 (m, 4 H), 1.23 (s, 9 H), 1.11 -1.03 (m, 3 H).
Ejemplo 20 -Síntesis de PKS21018
Figure imgf000024_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-fenil-benzoico (4.8 mg, 24 pmol) y PKS21006 (9.8 mg, 20 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (6.2 mg, 56 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6; una mezcla de diastereoisómeros) 88.51 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.79 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.74 - 7.69 (m, 2 H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 4.52 - 4.44 (m, 1H) ), 4.00 - 3.91 (m, 1 H), 3.44 - 3.36 (m, 1 H), 3.30 -3.24 (m, 1 H), 2.75 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.46 -2.35 (m, 3 H), 2.32 (dd, J = 14.7. 7.6 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.2. 170.6. 168.8. 166.6. 141.2. 140.2. 139.6. 135.1. 129.3. 129.0.
129.0. 128.9. 128.9. 128.2. 128.1. 127.7. 126.8. 126.4. 125.8. 125.4. 50.3. 50.0. 45.1. 43.9. 38.6. 36.8. 30.9. 28.4. 17.7. HRMS calc. para C33H40N4O4Na [M+Na]+: 579.2947. Hallado: 579.2958.
Ejemplo 21 - Síntesis de PKS3087
Figure imgf000024_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de N-tertbutilo-N2-(1-oxo-3-fenilpropil)-L-aspargina (32.0 mg, 0.1 mmol) y tert-butil N-(3-aminopropilcarbamato (17.4 mg, 0.1 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró y se secó al aire para dar el producto (44.3 mg, 93 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 87.99 - 7.94 (m, 1 H), 7.69 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.29 - 7.23 (m, 2 H), 7.21 - 7.14 (m, 3 H), 6.74 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.52 - 4.42 (m, 1 H), 3.03 - 2.98 (m, 2 H), 2.92 - 2.86 (m, 2 H), 2.82 -2.77 (m, 2 H), 2.46 -2.36 (m, 3 H) ), 2.28 (dd, J = 14.6. 8.0 Hz, 1 H), 1.50 -1.41 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H).
Ejemplo 22 - Síntesis de PKS21007
Figure imgf000024_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS3087 (44.3 mg, 93 pmol). Una vez completada la reacción (3 horas), se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó el sólido blanco al vacío, para dar el producto (41.0 mg, 90 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.73 (br, 3 H), 7.41 (s, 1 H), 7.33 - 7.22 (m, 2 H), 7.23 - 7.11 (m, 3 H), 4.52 -4.40 (m, 1 H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 14.7. 8.0 Hz, 1 H), 1.72 - 1.59 (m, 2 H), 1.22 (s, 9 H).
Ejemplo 23 - Síntesis de PKS21019
Figure imgf000025_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-fenil-benzoico (4.8 mg, 24 pmol) y PKS21007 (9.8 mg, 20 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para dar el producto (11.1 mg, 72 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 - 7.78 (m, 3 H), 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.58 - 7.53 (m, 1 H), 7.53 - 7.47 (m, 2 H), 7.43 - 7.38 (m, 1 H) ), 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 4.50 (td, J = 8.0. 5.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 14.6. 8.0 Hz, 1 H), 1.67 - 1.61 (m, 2 H), 1.21 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.2. 171.0. 168.8.
166.1. 141.3. 140.2. 139.6. 135.2. 129.3. 129.0. 129.0. 128.3. 128.1. 127.7. 126.8. 126.3. 125.8. 125.3. 50.2. 50.0.
38.6. 36.9. 36.6. 36.3. 31.0. 29.1. 28.4. HRMS calc. para C33H40N4O4Na [M+Na]+: 579.2947. Hallado: 579.2953.
Ejemplo 24 - Síntesis de PKS21017
Figure imgf000025_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de N-tertbutilo-N2-(1-oxo-3-fenilpropil)-L-glutamina (100.3 mg, 0.30 mmol) y N-boc-etilendiamina (53.95 mg, 0.33 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró y se secó al aire para dar el producto (105.0 mg, 73 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 87.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.14 (m, 3 H), 6.77 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.18 - 4.09 (m, 1 H), 3.13 - 3.00 (m, 2 H), 3.00 - 2.93 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.48 -2.40 (m, 2 H), 1.97 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.80 (dt, J = 13.9. 7.8. 7.2 Hz, 1 H), 1.71 - 1.58 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.23 (s, 9 H).
Ejemplo 25 - Síntesis de PKS21021
Figure imgf000025_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21017 (98.0 mg, 0.206 mmol). Una vez completada la reacción (3 horas), se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. El éter dietílico se decantó y el sólido blanco se secó al vacío, para dar el producto (100.0 mg, 99 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H Rm N (500 MHz, DMSO-de) 88.09 - 8.01 (m, 2H), 7.76 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.22 -7.14 (m, 3H), 4.16 -4.08 (m, 1H) ), 3.32 -3.25 (m, 2H), 2.89 -2.77 (m, 4H), 2.48 -2.38 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.90 - 1.79 (m, 1 H), 1.73 - 1.62 (m, 1 H), 1.23 (s, 9 H).
Ejemplo 26 - Síntesis de PKS21030
Figure imgf000026_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-fenil-benzoico (7.1 mg, 36 |jmol) y PKS21021 (11.3 mg, 30.0 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante HPLC para dar el producto (10.0 mg, 60 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.61 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.52 - 7.45 (m, 2 H), 7.42 - 7.37 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.29 - 7.22 (m, 2 H), 7.20 - 7.12 (m, 3 H), 4.16 (td, J = 8.2. 5.6 Hz, 1 H), 3.44 - 3.19 (m, 4 H), 2.78 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.47 - 2.40 (m, 2 H), 1.99 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.89 - 1.78 (m, 1 H), 1.74 - 1.63 (m, 1 H), 1.21 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8171.7. 171.4. 171.1.
166.4. 141.3. 140.2. 139.6. 135.1. 129.3. 129.0. 129.0. 128.2. 128.1. 127.8. 126.8. 126.4. 125.8. 125.4. 52.5. 49.8, 39.1. 38.5. 36.8. 32.5. 31.0. 28.5. 28.1.
Ejemplo 27 - Síntesis de PKS21176
Figure imgf000026_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (139.8 mg, 1.10 mmol) y W-ferf-butil-L-aspargina bencil éster (sal de TFA; 431.0 mg, 1.10 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (395 mg, 93 %) como un sólido blanco. El producto era puro (por RMN) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88.00 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.26 (m, 5 H), 6.40 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.30 (br, 1 H), 5.25 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.97 (dt, J = 8.7. 4.5 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 15.6. 4.6 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J = 15.6. 4.5 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.28 (s, 9 H).
Ejemplo 28 - Síntesis de PKS21178
Figure imgf000026_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para O-desbencilación de PKS21176 (195.0 mg, 0.503 mmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se secó para dar un producto (146 mg, 98 %) como una goma incolora. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88.04 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.83 -4.75 (m, 1 H), 2.93 (dd, J = 15.6. 3.6 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 15.6. 8.1 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H).
Ejemplo 29 - Síntesis de PKS21184
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de P K S2ll78 (145.0 mg, 0.488 mmol) y tert-butil W-^-aminoetil carbamato (78.1 mg, 0.488 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. agua, HCl 1 N, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar el producto (210.0 mg, 98 %) como un sólido blancuzco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 8 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.44 (br, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.05 - 5.82 (m, 1 H), 5.13 (br, 1 H), 4.90 -4.80 (m, 1 H), 3.41 -3.29 ( m, 2H), 3.28 -3.18 (m, 2H), 2.86 -2.76 (m, 1H), 2.65 -2.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (s, 9 H).
Ejemplo 30 - Síntesis de PKS21185
Figure imgf000027_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21184 (210.0 mg, 0.478 mmol). El producto crudo aislado se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó al vacío el sólido blanco para dar el producto (197.0 mg, 91 %) en forma de un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.25 - 8.16 (m, 1 H), 7.78 (br, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 6.56 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.73 - 4.62 (m, 1 H), 3.35 - 3.23 (m, 2 H), 2.89 - 2.81 (m, 2 H), 2.59 (dd, J = 13.3. 5.9 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 13.3. 4.8 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H).
Ejemplo 31 - Síntesis de PKS21208
Figure imgf000027_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(2-fluorofenil) benzoico (11.7 mg, 50 pmol) y PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (21.0 mg, 76 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.16 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.60 - 7.54 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 -7.28 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.69 -4.61 (m, 1H), 3.43 -3.15 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 14.4. 8.2 Hz, 1 H), 2.52 -2.46 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.2. 170.4. 168.9. 163.5. 159.0 (d, J = 247.1 Hz), 158.8 (d, J = 251.1 Hz), 158.6. 158.3. 132.8 - 132.5 (m), 131.3. 130.8 (d, J = 3.3 Hz), 130.4. 130.0 (d, J = 7.4 Hz), 126.6 (d, J = 12.7 Hz), 125.0 (d, J = 2.7 Hz), 124.1 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 23.0 Hz), 116.1 (d, J = 21.8 Hz), 101.3. 50.5. 50.1. 39.0. 38.5. 38.1. 28.3. 11.8; 19F RMN (471 MHz, DMSO-de) 8 - 117.8 (m), -120.8 (m). HRMS calc. para C2sH31F2N5O5Na [M+Na]+: 578.2191. Hallado: 578.2177.
Ejemplo 32 - Síntesis de PKS21224
Figure imgf000027_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 4-fenilpiridin-2-carboxílico (10.0 mg, 50 pmol) y PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (18.2 mg, 70 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.18 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.94 - 7.90 (m, 1 H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.49 - 3.19 (m, 4H), 2.55 (dd, J = 14.5. 8.3 Hz, 1 H), 2.50 - 2.45 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 6 171.1. 170.4. 168.9. 164.2. 158.6. 158.2. 150.7. 149.1. 148.6. 136.7. 129.6. 129.3. 126.9. 123.7. 119.0. 101.3. 50.4. 50.1. 38.9. 38.7. 38.1. 28.3. 11.8. HRMS calc. para C27H32N6OaNa [M+Na]+: 543.2332. Hallado: 543.2315.
Ejemplo 33 - Síntesis de PKS21225
Figure imgf000028_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil) benzoico (11.7 mg, 50 pmol) y PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (24.4 mg, 88 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 68.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.18 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.93 - 7.89 (m, 1 H), 7.87 - 7.82 (m, 1 H), 7.59 - 7.47 (m, 4 H), 7.42 - 7.31 (m, 1 H), 7.24 - 7.18 (m, 1 H) ), 6.49 (s, 1H), 4.71 -4.62 (m, 1H), 3.42 -3.17 (m, 4H), 2.57 (dd, J = 14.4. 8.2 Hz, 1 H), 2.53 -2.46 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H). HRMS calc. para C2sH31F2N5O5Na [M+Na]+: 578.2191. Hallado: 578.2183.
Ejemplo 34 -Síntesis de PKS21250
Figure imgf000028_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento de ácido picolínico mediado por HATU (6.2 mg, 50 pmol) y PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (20.4 mg, 92 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68.88 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 -8.11 (m, 1H), 8.04— 7.93 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.0. 4.6 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.70 - 4.59 (m, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 2 H), 3.29 -3.16 (m, 2 H), 2.54 (dd, J = 14.3. 8.3 Hz, 1 H), 2.49 - 2.43 (m, 4 H), 1.17 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 6 171.2. 170.4. 168.9. 164.2. 158.6. 158.2. 149.9. 148.3. 137.7. 126.4. 121.89. 101.3. 50.4. 50.1. 38.9. 38.6. 38.1. 28.3.
11.8. HRMS calc. para C ^ s ^ O a N a [M+Na]+: 467.2019. Hallado: 467.2003.
Ejemplo 35 - Síntesis de PKS21251
Figure imgf000028_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluorobenzoico (7.0 mg, 50 pmol) y PKS21185 (22.7 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (19.8 mg, 86 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.26 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.66 - 7.59 (m, 1 H), 7.56 - 7.46 (m, 2 H), 7.30 - 7.21 (m, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 4.70 - 4.60 (m, 1 H), 3.39 - 3.14 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 14.5. 8.1 Hz, 1 H), 2.49 - 2.44 (m, 4 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 6 171.2. 170.4. 168.9. 163.8. 159.1 (d, J = 250.8 Hz), 158.6. 158.3. 132.4 (d, J = 7.8 Hz), 130.2. 124.4. 123.9 (d, J = 14.4 Hz), 116.0 (d, J = 23.4 Hz), 101.3. 50.4. 50.1. 38.9. 38.5. 38.1. 28.3. 11.8; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 6 - 116.5 (m). HRMS calc. para C22H2sFN5O5Na [M+Na]+: 484.1972. Hallado: 484.1969.
-
Figure imgf000029_0001
Se disolvió éster bencílico de N-ferf-butil-N^Boc-L-aspargina (1.60 g, 4.23 mmol) en agua: mezcla de tetrahidrofurano (1:1. 20 ml) y se añadió 5 ml de HCl (12 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano y la solución resultante se diluyó con 10 ml de agua y se llevó a pH básico, con la adición de pizcas de bicarbonato de sodio sólido (aproximadamente 12 g). Se añadieron cloruro de 4-toluenosulfonilo (1.61 g, 8.46 mmol) y 50 ml de acetato de etilo. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo se evaporó y se purificó mediante Combi-Flash para dar el producto (1.37 g, 75 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.75 - 7.68 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 5 H), 5.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.04 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.10 (dt, J = 8.3. 4.3 Hz, 1 H), 2.80 (dd, J = 15.3. 4.1 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 15.3. 4.6 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.29 (s, 9 H).
Ejemplo 37 - Síntesis de PKS21241
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para O-desbencilación de PKS21212 (1.37 g, 3.17 mmol) en tetrahidrofurano (15.00 ml). Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se secó para dar un producto (1.06 g, 98 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.55 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.09 -4.02 (m, 1 H), 2.42 (dd, J = 15.1. 6.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (dd, J = 15.1. 6.5 Hz, 1 H), 1.17 (s, 9 H).
Ejemplo 38 - Síntesis de PKS21177
Figure imgf000029_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de Ts-Asp (CONHtBu)-OH (342.4 mg, 1.00 mmol) y N-Boc-etilendiamina (176.2 mg, 1.10 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado blanco formado, se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (441.0 mg, 91 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.34 - 7.30 (m, 3 H), 6.71 (br, 1 H), 5.51 (br, 1 H), 4.98 (br, 1 H), 3.93 - 3.84 (m, 1 H), 3.34 - 3.26 ( m, 2H), 3.23 -3.15 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 15.1. 4.2 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.16 -2.04 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H).
Ejemplo 39 - Síntesis de PKS21183
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21177 (431.0 mg, 0.889 mmol). Una vez completada la reacción (3 horas), se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó un sólido blanco al vacío, para dar el producto (440.0 mg, 99 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.07 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (s, 3 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.96 -3.87 (m, 1 H), 3.21 - 3.11 (m, 1 H), 3.10 -3.00 (m, 1 H), 2.80 -2.64 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.34 (dd, J = 14.8. 7.9 Hz, 1 H), 2.27 (dd, J = 14.8. 6.1 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H).
Ejemplo 40 - Síntesis de PKS21221
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(2-fluorofenil) benzoico (11.7 mg, 50 pmol) y PKS21183 (24.9 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (25.0 mg, 83 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.27 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.80 - 7.74 (m, 2 H), 7.72 -7.67 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 1 H), 7.48 - 7.28 (m, 7 H), 4.02 - 3.91 (m, 1 H), 3.24 - 3.11 (m, 2 H), 3.09 - 2.93 (m, 2 H) ), 2.35 (s, 3 H), 2.31 (dd, J = 14.7. 7.0 Hz, 1 H), 2.20 (dd, J = 14.7. 6.9 Hz, 1 H), 1.14 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 170.1. 168.1. 163.4. 159.0 (d, J = 247.2 Hz), 158.8 (d, J = 251.2 Hz), 142.5.
138.1. 132.8 - 132.6 (m), 131.3 (d, J = 2.5 Hz), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.5 Hz), 129.2. 126.6. 126.6. 125.0 (d, J = 2.8 Hz), 124.1 (d, J = 14.7 Hz), 116.5 (d, J = 23.5 Hz), 116.2 (d, J = 23.1 Hz), 53.7. 50.1. 39.4. 38.8. 38.2. 28.3. 20.9;
19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 - 117.8 (m), - 120.9 (m). HRMS calc. para C3üH34F2N4O5SNa [M+Na]+: 623.2116.
Hallado: 623.2107.
Ejemplo 41 - Síntesis de PKS21228
Figure imgf000030_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil) benzoico (11.7 mg, 50 pmol) y PKS21183 (24.9 mg, 50 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (24.5 mg, 82 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.31 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 6.7. 2.3 Hz, 1 H), 7.87 - 7.82 (m, 1 H), 7.78 (br, 1 H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.59 - 7.46 (m, 3 H), 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.25 - 7.18 (m, 1 H), 4.02 - 3.92 (m, 1 H), 3.26 - 3.12 (m, 2 H), 3.11 - 2.93 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.34 -2.29 (m, 1 H), 2.20 (dd, J = 14.7. 6.8 Hz, 1 H), 1.14 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 170.2. 168.1. 163.5.
162.7 (d, J = 243.9 Hz), 159.1 (d, J = 252.7 Hz), 142.5. 140.9 (d, J = 7.3 Hz), 138.1. 135.0. 130.9 (d, J = 8.9 Hz), 130.6 (d, J = 8.9 Hz), 129.2. 128.3. 126.6. 124.5 (d, J = 14.5 Hz), 122.8. 116.8 (d, J = 21.8 Hz), 114.4 (d, J = 20.2 Hz), 113.5 (d, J = 21.9 Hz), 53.7. 50.1. 39.3. 38.7. 38.3. 28.3. 20.9; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6j 8 -114.9 (m), -118.2 (m).
HRMS calc. para C30H34F2N4OsSNa [M+Na]+: 623.2116. Hallado: 623.2117.
Ejemplo 42 - Síntesis de PKS21229
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 4-fenilpiridin-2-carboxílico (10.0 mg, 50 |jmol) y PKS21183 (24.9 mg, 50 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (16.0 mg, 57 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.91 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.03 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 4.9; 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.79 (br, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.62 - 7.50 (m, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.06 - 3.95 (m, 1 H), 3.34 - 3.22 (m, 2 H), 3.14 - 2.99 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.34 - 2.30 (m, 1 H), 2.22 (dd, J = 14.6. 7.1 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 170.1. 168.0.
164.0. 150.8. 149.1. 148.6. 142.4. 138.1. 136.7. 129.7. 129.4. 129.2. 126.9. 126.6. 123.7. 119.0. 53.7. 50.1. 39.5. 38.6.
38.4. 28.4. 20.9. HRMS calc. para C2gH35N5O5SNa [M+Na]+: 588.2257. Hallado: 588.2238.
Ejemplo 43 - Síntesis de PKS21282
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(7H-pirazol-3-il) benzoico (6.2 mg, 33 jmol) y PKS21183 (15.0 mg, 30 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (10.6 mg, 64 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.27 - 8.22 (m, 1 H), 8.00 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.95 (dt, J = 7.7.
1.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.77 - 7.75 (m, 1 H), 7.74 (dt, J = 7.7. 1.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.04 - 3.96 (m, 1 H), 3.23 -3.15 (m, 2 H), 3.11 -2.95 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.33 (dd, J = 14.6. 7.23 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J = 14.6. 6.8 Hz, 1 H), 1.16 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8170.2. 168.1. 166.2. 148.0. 142.5. 138.1. 134.9. 133.0. 131.9. 129.3. 128.7.
127.7. 126.6. 126.1. 124.0. 102.2. 53.7. 50.1. 39.5. 38.8. 38.4. 28.4. 21.0.
Ejemplo 44 - Síntesis de PKS21291
Figure imgf000031_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluorobenzoico (4.6 mg, 33 jm ol) y PKS21183 (15.0 mg, 30 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (13.9 mg, 91 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.22 - 8.13 (m, 1H), 7.95 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.78 (br, 1 H), 7.68 - 7.60 (m, 3 H), 7.57 - 7.47 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.35 - 7.23 (m, 4 H), 4.03 - 3.92 (m, 1 H), 3.24 - 3.08 (m, 2 H), 3.08 - 2.92 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.31 (dd, J = 14.6. 7.1 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 14.6. 6.8 Hz, 1 H), 1.15 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 170.1.
168.1. 163.7. 159.1 (d, J = 249.0 Hz), 142.5. 138.1. 132.4 (d, J = 8.8 Hz), 130.2. 129.2. 126.6. 124.4 (d, J = 2.5 Hz), 123.9 (d, J = 14.5 Hz), 116.1 (d, J = 21.8 Hz), 53.7. 50.1. 39.4. 38.7. 38.2. 28.4. 20.9; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 -116.5 (m).
-
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(2-oxoimidazolidin-1-il) benzoico (6.80 mg, 33 |jmol) y PKS21183 (15.0 mg, 30 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (14.1 mg, 82 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.29 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.79 (br, 1 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.45 - 7.39 (m, 2 H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.91 - 3.84 (m, 2 H), 3.45 - 3.39 (m, 2 H), 3.20 - 3.12 (m, 2 H), 3.08 - 2.92 (m, 2 H), 2.38 -2.28 (m, 1 H) ), 2.33 (s, 3 H), 2.20 (dd, J = 14.5. 6.9 Hz, 1 H), 1.16 (s, 9 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 170.2.
168.1. 166.4. 158.9. 142.5. 140.8. 138.1. 135.0. 129.2. 128.4. 126.6. 120.0. 119.7. 115.6. 53.7. 50.1. 44.5. 39.5. 38.8.
38.4. 36.5. 28.4. 20.9.
Ejemplo 46 - Síntesis de PKS21315
Figure imgf000032_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 7H-indol-2-carboxílico (4.83 mg, 30.00 jm ol) y PKS21183 (15.0 mg, 30 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (9.9 mg, 63 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811.58 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.02 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.81 (br, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.39 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.04 - 3.96 (m, 1 H), 3.22 - 3.15 (m, 2 H), 3.09 - 2.93 (m, 2 H), 2.38 - 2.29 (m, 4 H), 2.22 (dd, J = 14.5. 6.8 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 170.2. 168.1. 161.1.
142.5. 138.1. 136.4. 131.7. 129.2. 127.1. 126.6. 123.2. 121.4. 119.7. 112.3. 102.4. 53.8. 50.1. 39.5. 38.5. 38.2. 28.4.
21.0.
Ejemplo 47 - Síntesis de PKS21242
Figure imgf000032_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(4-fluorofenil) propanoico (223.7 mg, 1.33 mmol) y bencil éster de N-ferf-butil-L-aspargina (sal de TFA; 521.9 mg, 1.33 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (515.0 mg, 90 %) como un sólido blanco. El producto era puro (por RMN) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.37 - 7.28 (m, 5 H), 7.18 - 7.09 (m, 2 H), 6.98 - 6.90 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.20 ( D, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.84 - 4.76 (m, 1 H), 2.92 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.80 (dd, J = 15.8. 3.8 Hz, 1 H), 2.56 - 2.44 (m, 3 H), 1.27 (s, 9 H).
Ejemplo 48 - Síntesis de PKS21243
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para O-desbencilación de PKS21242 (515.0 mg, 1.20 mmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se secó para dar el producto (405.0 mg, cuant.) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12.50 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.27 -7.16 (m, 2 H), 7.10 - 7.01 (m, 2 H), 4.52 - 4.41 (m, 1 H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.49 - 2.44 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 3 H), 1.22 (s, 9 H).
Ejemplo 49 - Síntesis de PKS21246
Figure imgf000033_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de PKS21243 (310.0 mg, 0.916 mmol) y N-Boc-etilendiamina (146.8 mg, 0.916 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado blanco formado, se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (393.0 mg, 89 %) como un sólido blanco. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 -7.18 (m, 2 H), 7.11 -7.02 (m, 2 H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.51 - 4.39 (m, 1 H), 3.13 - 2.90 (m, 4 H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.43 - 2.36 (m, 3 H), 2.29 (dd, J = 14.7. 7.8 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H).
Ejemplo 50 - Síntesis de PKS21249
Figure imgf000033_0002
El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21246 (390.0 mg, 0.812 mmol). el producto crudo aislado se secó al vacío y se trituró con éter dietílico. Se decantó el éter dietílico y se secó el sólido blanco para dar el producto (400 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.08 - 8.03 (m, 2H), 7.76 (br, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 1H) ), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.47 - 2.31 (m, 4 H), 1.22 (s, 9 H).
Ejemplo 51 - Síntesis de PKS21254
Figure imgf000033_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido picolínico (6.2 mg, 51 pmol) y PKS21249 (25.0 mg, 51 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (19.5 mg, 79 %) como un sólido blancuzco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.90 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.00 - 7.90 (m, 3 H), 7.63 - 7.54 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.26 - 7.16 (m, 2 H), 7.13 - 7.01 (m, 2 H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.45 - 2.32 (m, 3 H), 2.28 (dd, J = 14.5. 8.0 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.2. 171.0. 168.8. 164.2. 160.6 (d, J = 240.0 Hz), 149.9. 148.3. 137.7. 137.4 (d, J = 2.7 Hz), 129.9 (d, J = 8.7 Hz), 126.5. 121.9. 114.9 (d, J = 21.0 Hz), 50.1. 50.0. 38.8. 38.7. 38.6. 36.9. 30.1. 28.4. HRMS calc. para C25Hs2FN5O4Na [M+Na]+: 508.2336. Hallado: 508.2324.
Ejemplo 52 - Síntesis de PKS21255
Figure imgf000034_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluorobenzoico (7.1 mg, 51 |jmol) y PKS21249 (25.0 mg, 51 |jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (20.8 mg, 82 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.27 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.95 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 -7.17 (m, 2 H), 7.10 -7.03 (m, 2 H), 4.52 -4.41 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.46 - 2.35 (m, 3 H), 2.29 (dd, J = 14.8. 7.8 Hz, 1 H), 1.22 - 1.13 (m, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.3. 171.1. 168.8. 163.9. 160.6 (d, J = 240.3 Hz), 159.1 (d, J = 249.3 Hz), 137.4. 132.4 (d, J = 9.0 Hz), 130.2 (d, J = 1.6 Hz), 129.9. 124.4 (d, J = 2.7 Hz), 123.9 (d, J = 14.4 Hz), 116.1 (d, J = 23.4 Hz), 114.9 (d, J = 21.4 Hz), 50.1. 50.0. 38.9. 38.6. 38.5. 36.9. 30.1. 28.4; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 -116.5 (m), -119.8 (m). HRMS calc. para C26Ha2F2^ O 4Na [M+Na]+: 521.2289. Hallado: 521.2311.
Ejemplo 53 - Síntesis de PKS21258
Figure imgf000034_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido quinolina-8-carboxílico (8.8 mg, 51 jm ol) y PKS21249 (25.0 mg, 51 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (18.8 mg, 69 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810.91 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 9.07 (dd, J = 4.3; 2.1 Hz, 1 H), 8.59 -8.50 (m, 2 H), 8.19 (dd, J = 8.1.
2.1 Hz, 1 H), 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 1 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 -7.14 (m, 2 H), 7.09 -7.01 (m, 2 H), 4.59 -4.45 (m, 1H), 3.55 -3.46 (m, 2H), 3.33 -3.23 (m, 2H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.42 (dd, J = 14.4. 5.2 Hz, 1 H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.29 (dd, J = 14.4. 8.3 Hz, 1 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6j 8 171.3. 171.0. 168.8. 165.4. 160.6 (d, J = 241.1 Hz), 150.4. 144.7. 137.9. 137.4. 132.4.
132.1. 129.9 (d, J = 8.2 Hz), 129.2. 128.2. 126.3. 121.5. 114.9 (d, J = 20.1 Hz), 50.1. 50.0. 38.9. 38.8. 38.7. 36.9. 30.1. 28.4. 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 -119.8 (m). HRMS calc. para C2gHs4FN5O4Na [M+Na]+: 558.2493. Hallado: 558.2484.
Ejemplo 54 -Síntesis de PKS21259
Figure imgf000034_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 4-fluoronaftalen-1-carboxílico (9.6 mg, 51 jmol) y PKS21249 (25.0 mg, 51 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (22.4 mg, 80 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.50 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.34 - 8.27 (m, 1 H), 8.12 - 8.06 (m, 1 H), 8.04 - 7.97 (m, 2 H), 7.71 -7.62 (m, 3 H), 7.41 - 7.31 (m, 2 H) ), 7.21 -7.13 (m, 2H), 7.09 -7.00 (m, 2H), 4.55 -4.45 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.44 (dd, J = 14.7. 6.1 Hz, 1 H), 2.40 - 2.34 (m, 2 H), 2.31 (dd, J = 14.7. 7.8 Hz, 1 H), 1.17 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8171.3. 171.1. 168.9. 168.0. 160.6 (d, J = 241.5 Hz), 158.6 (d, J = 252.5 Hz), 137.4. 131.5 (d, J = 4.7 Hz), 131.2 (d, J = 3.3 Hz), 129.9 (d, J = 7.3 Hz), 127.9.
127.0. 126.0 (d, J = 9.1 Hz), 125.8. 122.8 (d, J = 16.3 Hz), 120.0 (d, J = 5.5 Hz), 114.9 (d, J = 20.5 Hz), 108.7 (d, J = 19.9 Hz), 50.2. 50.0. 38.9. 38.7. 38.6. 36.9. 30.1. 28.4; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8-119.8 (m), -122.6 (m). HRMS calc. para C3üH34F2N4O4Na [M+Na]+: 575.2446. Hallado: 575.2437.
Ejemplo 55 - Síntesis de PKS21263
Figure imgf000035_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de Boc-Asp-OBn (64.7 mg, 0.20 mmol) y 1 -(trifluorometil) ciclopropanamina (25.8 mg, 0.20 mmol). Una vez completada la reacción (2 horas), se añadió agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (75 mg, 87 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.40 - 7.28 (m, 5H), 6.19 - 6.07 (m, 1H), 5.79 - 5.61 (m, 1H), 5.19 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.65 - 4.46 (m, 1 H), 2.91 - 2.81 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 15.5. 3.9 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.32 - 1.25 (m, 2 H), 1.07 - 1.00 (m, 2 H).
Ejemplo 56 - Síntesis de PKS21264
Figure imgf000035_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21263 (70.0 mg, 0.163 mmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con hexano. Se decantó el hexano y se secó la goma incolora al vacío, para dar el producto (72 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89.00 (s, 1 H), 8.39 (br, 3 H), 7.42 - 7.32 (m, 5 H), 5.23 - 5.13 (m, 2 H), 4.45 - 4.30 (m, 1 H), 2.80 - 2.74 (m, 2 H) ), 1.29 -1.17 (m, 2H), 1.01 - 0.86 (m, 2H).
Ejemplo 57 - Síntesis de PKS21267
Figure imgf000035_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-(4-fluorofenil) propanoico (26.9 mg, 0.160 mmol) y PKS21264 (71.1 mg, 0.160 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (70 mg, 91 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 87.41 -7.27 (m, 5H), 7.17 -7.08 (m, 2H), 6.99 -6.87 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.21 - 5.08 (m, 2 H), 4.96 - 4.75 (m, 1 H), 2.95 - 2.82 (m, 3 H), 2.69 - 2.60 (m, 1 H), 2.57 - 2.42 (m, 2 H), 1.33 - 1.21 (m, 2 H), 1.05 - 0.91 (m, 2 H).
Ejemplo 58 - Síntesis de PKS21269
Figure imgf000035_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para O-desbencilación de PKS21267 (65.0 mg, 0.135 mmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se secó para dar el producto (52.8 mg, cuant.) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.60 (br, 1H), 8.78 -8.64 (m, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.11 -6.99 (m, 2H), 4.57 -4.38 (m, 1 H), 2.77 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.54 (dd, J = 15.3. 5.9 Hz, 1 H), 2.45 -2.33 (m, 3 H), 1.25 -1.12 (m, 2 H), 1.03 -0.88 (m, 2 H).
Ejemplo 59 - Síntesis de PKS21273
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general de acoplamiento mediado por HATU, de PKS21269 (52.8 mg, 0.135 mmol) y N-Boc-etilendiamina (23.8 mg, 0.149 mmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (70 mg, 97 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.59 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 2 H), 7.13 - 7.04 (m, 2 H), 6.78 (t, 1 H), 4.59 - 4.45 (m, 1 H), 3.15 - 2.90 (m, 4 H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.56 - 2.48 (m, 1 H), 2.45 - 2.36 (m, 2 H), 2.32 (dd, J = 15.2. 7.7 Hz, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 1.24 -1.16 (m, 2 H), 1.02 -0.93 (m, 2 H).
Ejemplo 60 -Síntesis de PKS21275
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21273 (65.0 mg, 0.122 mmol). Una vez completada la reacción (1.5 horas), se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó el sólido blanco al vacío, para dar el producto (62.3 mg, 93 %). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMsO-d6) 88.70 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.02 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.70 (br, 3 H), 7.27 - 7.16 (m, 2 H), 7.14 - 7.01 (m, 2 H), 4.55 - 4.42 (m, 1 H), 3.36 - 3.27 (m, 1 H), 3.27 -3.18 (m, 1H), 2.88 -2.80 (m, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.57 -2.51 (m, 1 H), 2.44 -2.32 (m, 3 H), 1.24 -1.14 (m, 2 H), 1.01 -0.89 (m, 2 H).
Ejemplo 61 - Síntesis de PKS21278
Figure imgf000036_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 3-fenilbenzoico (5.5 mg, 28 pmol) y PKS21275 (13.7 mg, 25 pmol). La mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (12.3 mg, 80 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.61 (s, 1 H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.15 - 8.10 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.79 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.5. 5.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 4.57 -4.50 (m, 1H), 3.30 -3.15 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.55 -2.50 (m, 1 H), 2.43 -2.34 (m, 2 H), 2.31 (dd, J = 16.4. 8.8 Hz, 1 H), 1.19 -1.13 (m, 2 H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 2 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 8 171.2. 170.9. 170.4. 166.4. 160.6 (d, J = 241.5 Hz), 140.2. 139.5. 137.4. 135.1. 129.9 (d, J = 8.5 Hz), 129.3. 129.0. 129.0. 127.8. 126.8. 126.4. 125.4 (q, J = 275.9 Hz), 125.4. 114.9 (d, J = 20.1 Hz), 49.8. 38.9. 38.7.
37.8. 36.9. 31.8 (q, J = 36.8 Hz), 30.0. 11.0. 10.9; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8-74.3 (s), -119.8 (m). HRMS calc. para Ca2Hs2F4N4O4Na [M+Na]+: 635.2257. Hallado: 635.2267.
Ejemplo 62 - Síntesis de PKS21279
Figure imgf000037_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(2-fluorofenil) benzoico (6.4 mg, 28 |jmol) y PKS21275 (13.7 mg, 25 |jmol). La mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (13.2 mg, 8 l %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.59 (s, 1 H), 8.43 - 8.33 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 6.8. 2.4 Hz, 1 H), 7.72 -7.66 (m, 1 H), 7.56 (td, J = 7.9; 1.9 Hz, 1 H), 7.48 -7.36 (m, 2 H), 7.35 -7.27 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.5. 5.6 Hz, 2H), 7.08 -7.01 (m, 2H), 4.56 -4.46 (m, 1H), 3.47 -3.26 (m, 2H), 3.26 -3.11 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.55 -2.50 (m, 1 H), 2.41 -2.25 (m, 3 H), 1.19 -1.10 (m, 2 H), 0.96 -0.88 (m, 2 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8171.2.
170.9. 170.3. 163.6. 160.6 (d, J = 241.6 Hz), 159.8 (d, J = 246.4 Hz), 158.8 (d, J = 251.4 Hz), 137.4. 132.7 (d, J = 6.0 Hz), 131.3. 130.8. 130.4. 130.0 (d, J = 8.8 Hz), 129.9 (d, J = 7.2 Hz), 126.6 (d, J = 14.4 Hz), 125.4 (q, J = 275.8 Hz), 125.3 - 124.9 (m), 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.1 Hz), 116.2 (d, J = 21.9 Hz), 114.9 (d, J = 21.6 Hz), 49.8.
38.9. 38.5. 37.7. 36.8. 31.7 (q, J = 37.1 Hz), 30.0. 11.0. 10.9; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8-74.4 (s), -117.8 (m), -119.8 (m), -120.8 (m). HRMS calc. para C32H3üF6N4O4Na [M+Na]+: 671.2069. Hallado: 671.2053.
Ejemplo 63 - Síntesis de PKS21270
Figure imgf000037_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido 2-fluoro-5-(2-fluorofenil) benzoico (117.10 mg, 500 jm ol) y W-boc-etilendiamina (88.12 mg, 550 jmol). Una vez completada la reacción, se añadió agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto (160.0 mg, 85 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 88.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.69 - 7.62 (m, 1 H), 7.48 - 7.40 (m, 1 H), 7.36 -7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.10 (m, 4 H), 4.96 (br, 1 H), 3.64 - 3.58 (m, 2 H), 3.43 - 3.37 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
Ejemplo 64 - Síntesis de PKS21274
Figure imgf000037_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21270 (150.0 mg, 399 jmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y se secó un sólido blanco al vacío, para dar el producto (155 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.61 - 8.50 (m, 1 H), 8.04 - 7.76 (m, 4 H), 7.76 - 7.67 (m, 1 H), 7.61 - 7.51 (m, 1 H), 7.49 - 7.39 (m, 2 H), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 3.59 - 3.46 (m, 2 H), 3.07 - 2.93 (m, 2 H).
Ejemplo 65 [Ejemplo de referencia] - Síntesis de PKS21277
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de ácido (2S)-2-(ferf-butoxicarbonilamino)-4-(ferf-butilamino)-4-oxo-butanoico (28.8 mg, 100 |jmol) y PKS21274 (39.0 mg, 100 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (43.0 mg. 79 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.44 -8.33 (m, 1H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.83 - 7.75 (m, 1 H), 7.74 - 7.67 (m, 1 H), 7.60 - 7.52 (m, 1 H), 7.48 - 7.42 (m, 1 H), 7.42 - 7.29 (m, 4 H) ), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.24 - 4.13 (m, 1 H), 3.40 - 3.24 (m, 3 H), 3.24 - 3.15 (m, 1 H), 2.38 (dd, J = 14.3. 5.4 Hz, 1 H), 2.30 (dd, J = 14.3. 8.4 Hz, 1 H), 1.34 (s, 9 H), 1.19 (s, 9 H). HRMS calc. para C2sH36F2N4O5Na [M+Na]+: 569.2551. Hallado: 569.2564.
Ejemplo 66 - Síntesis de PKS21284
Figure imgf000038_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21277 (21.0 mg, 38 jmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (19.0 mg, 88 %) como una goma incolora. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.49 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.46 - 8.41 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H) ), 4.00 - 3.94 (m, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 3 H), 3.29 - 3.19 (m, 1 H), 2.65 (dd, J = 16.5. 5.1 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 16.5. 7.8 Hz, 1 H), 1.22 (s, 9 H).
Ejemplo 67 - Síntesis de PKS21293
Figure imgf000038_0002
A una solución de PKS21284 (10.7 mg, 19 jm ol) en diclorometano (1.00 ml), se añadió trietilamina (5.77 mg, 57.00 jmol, 7.90 j l) a 0 °C. La solución se calentó a temperatura ambiente (durante 15 minutos) y se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (5.3 mg, 38 jm ol) en una porción. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, se evaporó el diclorometano y se purificó el producto crudo mediante LCMS preparativa, para dar el producto (9.2 mg, 88 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.40 -8.35 (m, 1H), 8.12 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.76 (m, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.57 (td, J = 7.9; 1.7 Hz, 1 H), 7.49 -7.37 (m, 3 H), 7.36 - 7.29 (m, 3 H), 4.14 -4.03 (m, 1 H), 3.42 -3.25 (m, 3 H), 3.25 -3.16 (m, 1H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 14.8. 7.4 Hz, 1 H), 1.19 (s, 9 H), 0.89 - 0.78 (m, 4 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.2. 168.4.
163.5. 159.0 (d, J = 247.3 Hz), 158.8 (d, J = 251.1 Hz), 132.9 - 132.5 (m), 131.3 (d, J = 2.6 Hz), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.4 Hz), 126.6 (d, J = 12.8 Hz), 125.1 (d, J = 2.9 Hz), 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.9 Hz), 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 53.8. 50.1. 39.8. 39.0. 38.4. 30.2. 28.4. 5.0. 4.8. 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6j 8 -117.8 (m), -120.8 (m).
Ejemplo 68 - Síntesis de PKS21294
Figure imgf000038_0003
Se añadieron base de Hunig (8.7 mg, 67 jmol, 11.7 jL ) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (1.4 mg, 11 jm ol) a una solución de PKS21284 (12.5 mg, 22 jm ol) en diclorometano (1.00 ml) a 0 °C. La solución se agitó durante 5 minutos y se añadió anhídrido acético (2.7 mg, 26.8 jmol, 2.5 jl). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se evaporó el diclorometano y se purificó el producto crudo mediante LCMS preparativa, para dar el producto (7.1 mg, 65 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 58.43 - 8.33 (m, 1H), 7.98 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 - 7.77 (m, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.57 (td, J = 7.9. 1.7 Hz, 1 H), 7.48 -7.42 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 10.2. 8.6 Hz, 1H), 7.36 -7.30 (m, 3H), 4.50 -4.39 (m, 1H), 3.41 -3.28 (m, 2H), 3.28 -3.12 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 14.5. 5.8 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J = 14.5. 8.1 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3 H), 1.18 (s, 9 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 5171.4. 169.0. 168.9. 163.6. 159.0 (d, J = 246.9 Hz), 158.8 (d, J = 252.6 Hz), 132.8 - 132.5 (m), 131.4 - 131.2 (m), 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.5 Hz), 126.6 (d, J = 12.8 Hz), 125.0 (d, J = 2.5 Hz), 124.2 (d, J = 14.5 Hz), 116.5 (d, J = 22.1 Hz), 116.2 (d, J = 21.9 Hz), 50.2. 50.0. 39.0. 38.7. 38.5. 28.4. 22.6; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -117.9 (m), -120.8 (m).
Ejemplo 69 [Ejemplo de referencia] - Síntesis de PKS21276
Figure imgf000039_0001
El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento de Boc-glicina mediado por HATU (19.3 mg, 110 pmol) y PKS21274 (39.0 mg, 100 pmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (38.0 mg, 88 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 58.23 - 8.16 (m, 1 H), 7.69 - 7.62 (m, 1 H), 7.47 - 7.40 (m, 1 H), 7.37 - 7.31 (m, 1 H), 7.26 - 7.11 (m, 4 H), 6.89 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.16 (br, 1 H), 3.80 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 3.67 -3.61 (m, 2 H), 3.57 -3.51 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
Ejemplo 70 - Síntesis de PKS21285
Figure imgf000039_0002
El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21276 (32.0 mg, 74 pmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío para dar un producto (33 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58.52 - 8.43 (m, 2H), 8.09 - 7.98 (m, 3H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (td, J = 7.9; 1.7 Hz, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.30 (m, 2 H), 3.56 - 3.49 (m, 2 H), 3.41 - 3.34 (m, 2 H), 3.34 - 3.28 (m, 2H).
Ejemplo 71 [Ejemplo de referencia] - Síntesis de PKS21289
Figure imgf000039_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la preparación de sulfonamida de PKS21285 (16.00 mg, 35.77 pmol) con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (13.6 mg, 72 pmol). Una vez completada la reacción, se evaporó el diclorometano y se purificó el producto crudo mediante LCMS preparativa, para dar el producto (14.8 mg, 85 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58.43 -8.34 (m, 1H), 8.02 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 - 7.74 (m, 1 H), 7.73 - 7.69 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.57 (td, J = 7.9. 1.9 Hz, 1 H), 7.49 -7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.28 (m, 5 H), 3.43 - 3.31 (m, 2 H), 3.31 - 3.23 (m, 2 H), 3.23 - 3.15 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 5 167.8. 163.5. 159.0 (d, J = 246.9 Hz), 158.8 (d, J = 251.2 Hz), 142.8. 137.1. 132.7 (d, J = 8.7 Hz), 131.3. 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 8.5 Hz), 129.5. 126.7. 126.6 - 126.5 (m), 125.1. 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.4 Hz), 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 45.3. 39.0. 38.2. 21.0; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -117.9 (m), -120.9 (m).
Ejemplo 72 [Ejemplo de referencia] - Síntesis de PKS21280
Figure imgf000040_0001
Se anadio trietilamina (75.8 mg, 749 |jmol, 104 |jl) a una solución de PKS21274 (39.0 mg, 100 |jmol) en diclorometano (3.00 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se anadió Boc-Ala-OSu (31.5 mg, 110 jimol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (2 horas), se evaporó el diclorometano y se purificó el producto crudo mediante LCMS preparativa, para dar el producto (36.3 mg, 81 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.36 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 7.2. 2.4 Hz, 1 H), 7.73 -7.66 (m, 1 H), 7.59 -7.53 (m, 1 H), 7.48 -7.42 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 10.3. 8.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.96 - 3.74 (m, 1 H), 3.46 - 3.13 (m, 4 H), 1.34 (s, 9 H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).
Ejemplo 73 -Síntesis de PKS21286
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21280 (30.0 mg, 67 jimol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío, para dar el producto (31.0 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.50 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.45 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.20 - 7.99 (m, 3 H), 7.78 (dd, J = 6.8. 2.3 Hz, 1 H), 7.74 - 7.67 (m, 1 H), 7.60 - 7.52 (m, 1 H), 7.49 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.29 (m, 2 H), 3.84 -3.71 (m, 1H), 3.46 -3.30 (m, 3H), 3.30 -3.14 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
Ejemplo 74 - Síntesis de PKS21290
Figure imgf000040_0003
El compuesto del titulo se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la preparación de sulfonamida de PKS21286 (16.0 mg, 35 jm ol) con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (9.9 mg, 52 jmol). Una vez completada la reacción, se evaporó el diclorometano y el producto crudo se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (12.4 mg, 71 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.36 - 8.30 (m, 1 H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.89 (br, 1 H), 7.78 - 7.75 (m, 1 H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.56 (td, J = 7.9. 1.9 Hz, 1 H), 7.48 -7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.29 (m, 4 H), 3.70 - 3.60 (m, 1 H), 3.27 - 3.01 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H ), 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 3 H).
13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8 171.5. 163.4. 159.0 (d, J = 245.7 Hz), 158.8 (d, J = 252.8 Hz), 142.6. 138.1. 132.7 (d, J = 7.8 Hz), 131.3. 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 8.7 Hz), 129.4. 126.6. 126.6 (d, J = 12.1 Hz), 125.1 (d, J = 2.9 Hz), 124.2 (d, J = 14.6 Hz), 116.5 (d, J = 22.0 Hz), 116.2 (d, J = 23.5 Hz), 52.0. 38.9. 38.1. 21.0. 18.8. 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8-117.8 (m), -120.9 (m).
Ejemplo 75 [Ejemplo de referencia] - Síntesis de PKS21281
Figure imgf000040_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento mediado por HATU, de Boc-Asn-OH (23.2 mg, 100 jm ol) y PKS21274 (39.0 mg, 100 jmol). Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el producto (43.6 mg, 89 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.36 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 7.1. 2.5 Hz, 1 H), 7.70 (ddt, J = 8.7. 4.4.
2.0 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 7.9. 1.7 Hz, 1 H), 7.49 - 7.41 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 10.3. 8.6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.28 (m, 2 H), 7.28 -7.21 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.18 (td, J = 8.0. 5.3 Hz, 1H), 3.37 -3.22 (m, 3H), 3.19 (dq, J = 12.6. 6.3 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J = 15.0. 5.3 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J = 15.0. 8.1 Hz, 1 H), 1.34 (s, 9 H).
Ejemplo 76 - Síntesis de PKS21283
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc de PKS21281 (30.0 mg, 61 |jmol). Una vez completada la reacción, se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y diclorometano. El producto crudo se secó al vacío y se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. Se decantó el éter dietílico y el sólido blanco se secó al vacío, para dar el producto (30.8 mg, cuant.). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.54 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.49 - 8.41 (m, 1 H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 7.84 - 7.76 (m, 1 H), 7.74 - 7.69 (m, 1 H), 7.65 (br, 1 H), 7.57 (td, J = 7.9; 1.7 Hz, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2 H), 7.37 - 7.28 (m, 2 H), 7.23 (br, 1 H), 4.05 - 3.95 (m, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 3 H) ), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 16.8. 4.6 Hz, 1 H), 2.58 (dd, J = 16.8. 8.3 Hz, 1 H).
Ejemplo 77 -Síntesis de PKS21288
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento general para la preparación de sulfonamida de PKS21283 (15.1 mg, 30 jm ol) con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (11.4 mg, 60 jmol). Una vez completada la reacción, se evaporó el diclorometano y se purificó el producto crudo mediante LCMS preparativa, para dar el producto (13.6 mg, 83 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.33 -8.24 (m, 1H), 7.97 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.85 (br, 1 H), 7.78 (dd, J = 7.1. 2.4 Hz, 1 H), 7.74 -7.68 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.57 (td, J = 7.9; 1.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2 H), 7.36 - 7.28 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.04 - 3.95 (m, 1 H), 3.25 - 3.09 (m, 2 H), 3.09 - 2.92 (m, 2 H), 2.39 - 2.30 (m, 4 H), 2.21 (dd, J = 15.1. 6.8 Hz, 1 H); 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) 8170.7. 170.1. 163.4. 159.0 (d, J = 246.9 Hz), 158.8 (d, J = 251.2 Hz), 142.5. 138.1. 132.7 (d, J = 8.3 Hz), 131.3. 130.8. 130.3. 130.0 (d, J = 7.8 Hz), 129.2. 126.7. 126.6. 125.3 - 124.9 (m), 124.1 (d, J = 14.1 Hz), 116.6 (d, J = 23.4 Hz), 116.2 (d, J = 22.1 Hz), 53.4. 38.8. 38.2. 38.2. 21.0; 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 8 — 117.8 (m), — 120.9 (m).
Ejemplo 78 - Determinación de Valores IC50 frente a los inmunoproteasomas y proteasomas constitutivos humanos
Se utilizaron ensayos en placa de 96 pozos para determinar la IC50 contra las actividades p5 quimiotrípticas de los proteasomas. Tanto el proteasoma constitutivo humano como el inmunoproteasoma se adquirieron de Boston Biochem Inc. Se aplicó1 j l de compuesto 100x en DMSO, a concentraciones designadas en el fondo de los pozos. Se utilizó DMSO como control. Las concentraciones finales de los inhibidores fueron de 100 jM a 0.098 jM . La hidrólisis del sustrato a lo largo del tiempo en cada pozo se controló a una excitación de 360 nm, emisión a 460 nm durante 90 minutos. Los IC50 se estimaron ajustando las velocidades de hidrólisis frente a las concentraciones de compuesto, usando PRISM. Para los IC50 contra proteasomas humanos, las concentraciones fueron 0.25 nM para el c-20S, 0.4 nM para el i-20S. Se usó Suc-LLVY-AMC para p5c a una concentración final de 25 jM , y Ac-ANW-AMC para b5i a una concentración final de 15 jM . Se usó SDS (0.02 %) como activador, y se usó BSA al 0.01 % en el amortiguador de reacción.
Ejemplo 79 - Determinación de valores EC50 contra Plasmodium falciparum
Se mantuvieron cultivos continuos in vitro de Plasmodium falciparum en glóbulos rojos humanos (RBC) diluidos a un hematocrito del 5 % en medio RPMI 1640 con HEPES e hipoxantina y se completó con 0.5 % de Albumax II (Invitrogen), bicarbonato de sodio 0.25 % y 0.1 mg/ml de gentamicina. Los parásitos se incubaron a 37 °C en una mezcla de gases de 5 % de oxígeno, 5 % de dióxido de carbono y 90 % de nitrógeno.
La sensibilidad de los parásitos a nuevos compuestos se determinó utilizando un protocolo de ensayo de fármacos SYBR Green (Invitrogen S1046). Se cultivaron P. falciparum de varias tinciones clínicas con compuestos a concentraciones en una serie de diluciones en una placa transparente y estéril de 96 pozos, durante 72 horas. Posteriormente, se transfirieron 150 j l de los cultivos a una placa negra de 96 pozos y se colocaron en el congelador para la lisis de glóbulos rojos. Las placas se descongelaron y se suspendieron en un amortiguador de Sybr Green Lysys. Se utilizó GraphPad Prism para analizar los datos brutos recopilados, a través del lector de placas súper antiguo en la parte posterior del laboratorio. Las concentraciones de fármaco se convirtieron a logaritmos, se normalizaron y luego se ajustó la curva mediante regresión no lineal para obtener los valoresCE50. Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1. EC50s de compuestos seleccionados contra el crecimiento de Plasmodium falciparum en los glóbulos rojos.
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Tabla 2. EC50s de PKS21004 y PKS21003 contra cepas de P. falciparum
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Ejemplo 80 - Ensayo de viabilidad celular
Para determinar la citotoxicidad de los compuestos se usaron líneas celulares de mieloma múltiple MM.1S (200,000 células/ml) y RPMI 8226 (200,000 células/ml), línea celular de linfoma B Karpas1106P (800,000 células/ml), y línea celular de cáncer de hígado HepG2 (12,000 células/ml). Las células se cultivaron a 37 °C en atmósfera de aire humidificado/5 % de CO2 en medio suplementado con suero bovino fetal al 10 %, excepto para el medio para células Karpas-1106P que contenía suero bovino fetal al 20 % y 100 unidades/ml de penicilina/100 pg/ml de estreptomicina en medio RPMI 1640. 12,000 células/pozo. Las células sembradas en una placa de 96 pozos se trataron con compuestos a las concentraciones indicadas durante 72 horas a 37 °C, en una incubadora de cultivo de tejidos con 5 % de CO2. Las células viables se contaron usando kit de ensayo Cell-titer/gloMR Las EC50 se calcularon usando PRISM (Graphpad). Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Inhibición de las actividades proteasómicas intracelulares y citotoxicidad de PKS21221.
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Ejemplo 81 - Protocolo de ensayo antipalúdico
Se cultivaron parásitos de Plasmodium falciparum en glóbulos rojos humanos. Los ensayos de fármacos se realizaron en placas de 96 pozos a un volumen total de 200 pl. Los ensayos se realizaron con una parasitemia inicial (porcentaje de glóbulos rojos infectados) del 0.5 %. Los compuestos de prueba se sembraron en placas a concentraciones de 2778 nM a 0.4 nM. Las placas de prueba se cultivaron en condiciones estándar de bajo oxígeno, a 37 °C durante 72 horas. En ese momento se prepararon las placas para la determinación del crecimiento, primero se congelaron y descongelaron las placas para lisar los glóbulos rojos, se transfirieron 150 pl del cultivo descongelado lisado, a una placa negra de 96 pozos y se mezclaron en un amortiguador de lisis con tinte de ADNSYBR verde. La fluorescencia de cada pozo se registró en un lector de placas con una longitud de onda de excitación de 490 nm y una longitud de onda de emisión de 530 nm y se normalizó con respecto al control de DMSO. Las EC50 se determinaron utilizando el software Prism.
Se eliminó la replicación asexual de los parásitos NF54 peg4-tdTomato mediante el tratamiento con GlcNAc 50 mM y heparina 20 U/ml durante 3 días. A continuación, se mantuvieron los parásitos NF54 peg4-tdTomato usando técnicas de cultivo estándar. Los gametocitos se indujeron sincrónicamente de acuerdo con Fivelman et al., "Improved Synchronous Production of Plasmodium Falciparum Gametocytes in Vitro", Mol. Biochem. Parasitol. 154 (1): 119-123 (2007). La replicación asexual se eliminó mediante el tratamiento con GlcNAc 50 mM durante 3 días. Los ensayos de destrucción de gametocitos se establecieron los días 5 y 10 en formato de 96 pozos por triplicado al 1 % de hematocrito y al 2 % de gametocitemia. Los compuestos se prepararon por triplicado y se diluyeron en serie 3 veces. Además, se distribuyeron uniformemente 6 controles de disolvente (DMSO) a través de la placa. Después de una incubación de 72 horas, se tiñeron los cultivos de Etapa III-IV (día 5-7) y Etapa IV-V (día 10-12), (inicio de la incubación por la tarde el día 5 y el día 10, retiro de la placa para ensayo el día 8 y el día 13 por la tarde),con Hoechst 33342 16 nM y DilC1 50 nM (5) durante 30 min a 37 °C. Utilizando un citómetro de flujo Cytek DxP12, se determinó la gametocitemia mediante la sincronización del ADN+, células con alto contenido de hemozoína, y se infirió la viabilidad de los gametocitos en función de la acumulación dependiente del potencial de la membrana mitocondrial de DilC1 (5) para 2000-3000 gametocitos (Tanaka et al., "Potent Plasmodium Falciparum Gametocytocidal Activity of Diaminonaphthoquinones, Lead Antimalarial Chemotypes Identified in an Antimalarial Compound Screen", Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59: 1389 (2015)). La señal media de DilC1 (5) se normalizó al control de disolvente y al mínimo general y se usó para calcular la EC50 (Figura 3 y Tabla 4).
Tabla 4. EC50s de compuestos contra gametocitos Pf.
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La Figura 4A muestra la acumulación de proteínas poli-ub en esquizontes de P. falciparum, 4 horas después del tratamiento con inhibidores a las concentraciones indicadas (BTZ: bortezomib). La Figura 4B muestra que los AsnEDA inhiben específicamente la subunidad p5 activa de Pf20S. Los lisados de Pf se incubaron con inhibidores a las concentraciones indicadas durante 1 hora antes de la incubación con MV151 (2 j M) durante una hora adicional. Las páginas SDS se escanearon en un escáner fluorescente Typhoon. Cima: PKS21004 inhibió el marcaje de Pf20S p5, mientras que PKS21003 no lo hizo. BTZ se utilizó como control positivo. Medio y fondo: PKS21004 y PKS2l287 inhibieron de forma dependiente de la dosis, el marcaje del Pf20S p5. La Figura 4C muestra la muerte dependiente de la dosis de P. berghei en la etapa de esporozoitos por PKS21004 (P/T: esporozoitos pretratados con PKS21004 durante 30 minutos en hielo, y agregados a células HepG2 en un volumen de medio 10x y el medio se reemplazó después de 4 horas (triángulo). PKS21004 y esporozoitos se incubaron con HepG2 y el medio se reemplazó después de 6 horas (cuadrado) y 14 horas (círculo). Las EC50 fueron 157 nM, 41 nM y 2 l nM, respectivamente.
Ejemplo 82 - Resultados y discusión
Para regular las respuestas inmunes a través de la inhibición del proteasoma con menos toxicidad basada en el mecanismo para las células inmunes y poca o ninguna para otras células, sería útil inhibir i-20S de forma selectiva, ahorrando c-20S. De acuerdo con esta noción, y a diferencia de la alteración de los genes que codifican las subunidades c-20S, la alteración de los genes que codifican para p1i, p2i y p5i da como resultado ratones sanos, fértiles e inmunocompetentes (Kincaid et al., "Mice Completely Lacking Immunoproteasomes Show Major Changes in Antigen Presentation", Nat. Immunol. 13: 129-135 (2012)). De hecho, la inhibición relativamente selectiva de p5i sobre p5c con el compuesto ONX-0914 ha sido eficaz en varios modelos de ratón de enfermedad autoinmune (Kalim et al., "Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation", J. Immunol. 189: 4182-4193 (2012); Basler et al., "Inhibition of the Immunoproteasome Ameliorates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", EMBO Mol Med 6: 226-238 (2014); Basler et al., "Prevention of Experimental Colitis by a Selective Inhibitor of the Immunoproteasome", J. Immunol. 185: 634-641 (2010); Muchamuel et al., "A Selective Inhibitor of the Immunoproteasome Subunit LMP7 Blocks Cytokine Production and Attenuates Progression of Experimental Arthritis", Nat. Medicina. 15: 781-787 (2009); Ichikawa et al., "Beneficial Effect of Novel Proteasome Inhibitors in Murine Lupus via Dual Inhibition of Type I Interferon and Autoantibody-Secreting Cells", Arthritis Rheum, 64: 493-503 (2012)). Sin embargo, ONX-0914 pertenece a la clase de inhibidores de péptidos epoxicetonas cuyo mecanismo irreversible implica el reclutamiento de los grupos hidroxilo y amino del sitio activo Thr.1N en la formación de un aducto de morfolina con la ojiva de epoxicetona (Groll et al., "Crystal Structure of Epoxomicin: 20S Proteasome Reveals a Molecular Basis for Selectivity of a',p'-Epoxyketone Proteasome Inhibitors, "J. Am. Chem. Soc. 122: 1237-1238 (2000)). El uso prolongado de un inhibidor irreversible presenta un riesgo de toxicidad debido a la inhibición gradual y acumulativa de c-20S y objetivos desconocidos. Por lo tanto, sería deseable desarrollar inhibidores que fueran tanto más altamente selectivos para i-20S, como reversibles. Podría obtenerse un beneficio adicional de un modo de acción no competitivo, de modo que la acumulación progresiva de sustrato no disminuyese el grado de inhibición. La presente solicitud informa del descubrimiento fortuito de una nueva clase de compuestos no covalentes que inhiben de forma no competitiva y selectiva el p5i quimiotríptico, sobre el p5c.
Recientemente se reportó una nueva clase de dipéptidos protegidos en N, C que inhiben selectivamente el proteasoma de Tuberculosis micobacteriana sobre c-20S humano (Lin et al., "Inhibitors Selective for Mycobacterial Versus Human Proteasomes", Nature 461 (7264): 621-626 (2009)). Más tarde se encontró que esta clase de inhibidores también inhibe selectivamente i-20S sobre c-20S (Fan et al., "Oxathiazolones Selectively Inhibit the Human Immunoproteasome over the Constitutive Proteasome", ACS Med. Chem. Lett. 5: 405-410 (2014)), lo que refleja que los proteasomas c-20S micobacterianos y humanos comparten un bolsillo S 1 agrandado y sustratos de oligopéptidos preferidos (Lin et al., "Distinct Specificities of Mycobacterium Tuberculosis and Mammalian Proteasomes for N-Acetyl Tripeptide Substrates", J. Biol. Chem. 283: 34423-34431 (2008); Blackburn et al., "Characterization of a New Series of Non-Covalent Proteasome Inhibitors with Exquisite Potency and Selectivity for the 20S p5-Subunit", Biochem. J. 430: 461­ 476 (2010).)). Se desarrolló una nueva clase de dipeptidomiméticos protegidos en N, C, mediante la incorporación de p-aminoácidos en los dipéptidos protegidos en N, C con marcada selectividad para i-20S sobre c-20S (Singh et al., “ Immunoproteasome p5i-Selective Dipeptidomimetic Inhibitors”, Chem. Med. Chem. 11 (19): 2127-2131 (2016))). Por tanto, algunas de las características encontradas en los inhibidores micobacterianos 20S se aprovecharon para el diseño racional de inhibidores selectivos de i-20S. Los enlaces amida en dipéptidos seleccionados protegidos en N, C se reemplazaron sistemáticamente con bioisósteros. La reversión del enlace amida en la protección de C y la sustitución del aminoácido por un ácido carboxílico aromático, dieron como resultado un quimiotipo novedoso: Asnetilendiamina (AsnEDA). El primer compuesto de esta clase, PKS3080, produjo IC50 modestos de 0.37 y 1.22 j M contra p5i y p5c humanos, respectivamente. El reemplazo del 1-naftoílo por 2-naftoílo (que produce PKS21025) mejoró la potencia contra p5i en 3 veces con una selectividad incrementada a 26 veces.
A continuación, se variaron las sustituciones de las cadenas laterales de protección de N, protección de C, etileno y Asn. El reemplazo de la protección de N con [1,1'-bifenil] -4-carboxamida (PKS21003) y [1,1'-bifenil] -3-carboxamida (PKS21004) afectó drásticamente la actividad. PKS21003 no tuvo actividad detectable contra p5i o p5c (IC50> 100 j M para ambos), mientras que PKS21004 fue un potente inhibidor de p5i y p5c, con IC50 de 0.058 y 0.326 j M, respectivamente. La inhibición de las subunidades p5 fue específica, ya que no se observó inhibición de las actividades p1 o p2 ni en i-20S ni en c-20S (Tabla 5).
Tabla 5. IC50s de compuestos contra las subunidades p5i del inmunoproteasoma humano y las subunidades p5c del proteasoma constitutivo.
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Se utilizó un experimento de lavado para confirmar la reversibilidad de esta clase de inhibidores del proteasoma, como se esperaba a partir de su química no covalente. La diálisis de una mezcla preincubada de c-20S y PKS21004 restauró completamente la actividad de p5c (Figura 1A). El análisis cinético indicó que PKS21004 es un inhibidor no competitivo de p5i y p5c respecto a sus sustratos, respectivamente. Con una concentración creciente de PKS21004, Vmáx disminuyó y Km permaneció constante en el caso de la inhibición de p5c, y Vmáx y Km ambos disminuyeron en el caso de la inhibición de p5i (Figuras 1B-E), lo que indica que la inhibición de p5i y p5c por PKS21004 es de tipo mixto no competitivo con ac-2os “ 0.57 y ai-2os “ 0.28, lo que indica que PKS21004 se une más estrechamente a (p5c y (p5i con sustrato unido que sin sustrato, respectivamente. La Vmáx/KM decreciente con el aumento de la concentración de PKS21004 también sugiere que PKS21004 no es un inhibidor no competitivo de ninguno de los 20S (Copeland RA, Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists, 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Nueva Jersey, págs. 1-538 (2013)).
Las características anteriores de estos AsnEDA alentaron una nueva ronda de estudios de SAR (Tabla 5) basados en la variación del ácido carboxílico en la etilendiamina, la protección de Nen el Asn y la cadena lateral del Asn, basado en PKS21004. Todos los compuestos listados en la Tabla 5 se sintetizaron como se describe en los Ejemplos 6-77. Todos los compuestos finales fueron confirmados por RMN y HRMS. Las IC50 de todos los compuestos contra p5i y p5c (Tabla 5), p1i, p2i, p1c y p2c se determinaron siguiendo un método informado (Lin et al., "N,C-Capped Dipeptides With Selectivity for Mycobacterial Proteasome Over Human Proteasomes: Role of S3 and S1 Binding Pockets"J Am Chem Soc. 135: 9968-9971 (2013)). Todos los compuestos fueron específicos para la subunidad p5; no se observó inhibición de p1i, p1c, p2i o p2c, no se observó inhibición < 33 pM. La comparación de la etilendiamina con una metilendiamina (PKS21018) y una 1,3-propildiamina (PKS21019) indicó que la etilendiamina dio la mayor potencia para p5i y selectividad sobre p5c. A continuación, se modificó la [1,1'-bifenil] -3-carboxamida de PKS21004, con los siguientes sustituyentes: 4'-fluoro (PKS21026), 4'-ciano (PKS21028), 4-fluoro (PKS21196), 4,3'-difluoro (PKS21195) y 4,2'-difluoro (PKS21187). Las sustituciones 4 'disminuyeron la potencia, mientras las sustituciones 4 y 4,3' no lo hicieron. Mejor, 4,2'-difluoro-(PKS21187) mejoró la potencia contra p5i a IC50 0.015 pM y mejoró la selectividad a ~ 20 veces sobre la inhibición de p5c.
A continuación, se investigó una sustitución de Asp-(Bu en PKS21277, un intermedio en la síntesis de PKS21187. PKS21277 fue modestamente potente contra p5i con una selectividad 36 veces mayor sobre p5c. El reemplazo del Asp-(Bu con Gly (PKS21276), Ala (PKS21280) o Asn (PKS21281) abolió las actividades inhibidoras contra p5i y p5c, lo que sugiere que Asp-(Bu es fundamental para una unión óptima a p5. El fenilpropionato se reemplazó luego con tosilo en la protección de N del Asn de PKS21187, produciendo PKS21221. Se determinó que las IC50 eran 2.4 nM contra p5i y 70 nM contra p5c, lo que representa una selectividad 30 veces mayor. Nuevamente, el reemplazo de Asp-(Bu de PKS21221 con Gly (PKS21289), Ala (PKS21290) o Asn (PKS21288) eliminó la actividad inhibidora contra p5i y p5c.
Para corroborar que la modalidad de inhibición no competitiva se compartía entre esta clase de compuestos, se probó PKS21221 contra p5i y se confirmó el mecanismo no competitivo, y se determinó que a era 0.26 (Figura 5), en concordancia con el de PKS21004.
Para determinar si la clase de inhibidores era penetrable en las células, se trató la línea Karpas 1106P de linfoma de células B (Singh et al., “ Immunoproteasome p5i-Selective Dipeptidomimetic Inhibitors”, Chem. Med. Chem. 11 (19): 2127-2131 (2016))) (que expresa una alta proporción de i-20S sobre c-20S), con PKS21221 antes de la incubación con (Ac-ANW)2-R110 (un sustrato específico de p5i) o suc-LLVY-luciferina (un sustrato de p5). Los valores de IC50 con ambos sustratos fueron idénticos e indicaron capacidad de penetración celular. De manera similar, PKS21221 inhibió la actividad de p5c en células de hepatoma HepG2 con una IC50 de 2.0 pM. No se detectó actividad de p5i en células HepG2 usando (Ac-ANW) 2-R110 como sustrato (Figura 2A). Correlación con la variación de inhibición del proteasoma intracelular de PKS21221 en líneas celulares inmunes y regulares, citotoxicidad de PKS21221 contra las líneas celulares MM1.S y 8226 de mieloma múltiple (Figura 2B y Tabla 3).
En resumen, se identificó un nuevo quimiotipo de inhibidores del proteasoma que inhiben de forma no covalente y no competitiva las subunidades quimiotrípticas p5 de los proteasomas. Se desarrollaron análogos de AsnEDA como inhibidores selectivos de p5i sobre p5c. Este es el primer ejemplo reportado de inhibidores de p5i potentes, no covalentes, no competitivos y selectivos. A diferencia de los inhibidores competitivos, cuya actividad intracelular a menudo disminuye con el tiempo cuando se acumulan sustratos, los inhibidores no competitivos, por otro lado, retienen la actividad inhibitoria y, en este caso de la inhibición de p5i, la acumulación de sustrato en realidad mejora la unión del inhibidor, que puede ampliar la ventana terapéutica para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios. La versatilidad del quimiotipo AsnEDA para los inhibidores del proteasoma se demostrará más a fondo en un artículo complementario que describe el desarrollo de inhibidores selectivos para el proteasoma de Plasmodium falciparum sobre proteasomas del huésped humano.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Fórmula (I):
    Figure imgf000051_0001
    en donde
    R es H o alquilo C1-6
    R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentiio, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico, en donde etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentil 3-pentilo, alquenilo_C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, bifenilo, heteroarilo y bi-heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo y bi-heterociclilo monocíclico y bicíclico, y heterociclo no aromático monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2 , -CF3 , -O alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo no aromático y heterociclo no aromático sustituido con = O;
    R2 se selecciona independientemente en cada aparición del mismo, del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico, y -(CH2)mC(O)NHR4, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico, heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, - NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, alquilo, alquenilo, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -SOpR5, -C(O)R5, -C(O)(CH2)kAr, -SO2Ar, -SO2 cicloalquilo C3-8, -C(O)(CH2)kHet y -C(O) alquilo C1-6, en donde arilo (Ar) y heteroarilo (Het) pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, entre halógeno o alquilo C1-6;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, en donde C3-8 cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con -CF3 ;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, -NO2, -CF3, -O alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo monocíclico y bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico y heterociclilo monocíclico y bicíclico;
    k es 0 o 2;
    m es 1 o 2;
    n es 1, 2 o 3; y
    p es 1 o 2;
    o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (la):
    Figure imgf000051_0002
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (Ib):
    Figure imgf000052_0001
    4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (Ic):
    Figure imgf000052_0002
    5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es
    Figure imgf000052_0003
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000052_0004
    7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en CH3 ,
    Figure imgf000052_0005
    8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en H,
    Figure imgf000052_0006
    y R es alquilo Ci-6.
    9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es
    Figure imgf000053_0001
    10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000053_0002
    Figure imgf000054_0001
    Figure imgf000055_0001
    11. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de cáncer, trastornos inmunológicos, trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos, o trastornos inflamatorios en un sujeto o para proporcionar inmunosupresión para órganos o tejidos trasplantados en un sujeto.
    12. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de artritis, colitis, esclerosis múltiple, lupus, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, mieloma múltiple, linfoma u otros cánceres hematológicos.
    13. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 11, en donde se proporciona inmunosupresión para órganos o tejidos trasplantados, utilizándose dicha inmunosupresión para prevenir el rechazo del trasplante y la enfermedad injerto-versus-huésped.
    14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
    15. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 14, en donde la enfermedad infecciosa es causada por agentes infecciosos bacterianos o virales.
    16. Un compuesto según el uso reivindicado en la reivindicación 14, en donde la enfermedad infecciosa es causada por cualquier agente infeccioso seleccionado del grupo que consiste en Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Pseudomonas, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare, Yersinia, Francisella, Pasteurella, Brucella, Clostridia, Bordetella pertussis, Bacteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, B-Hemolytic strep., Corynebacteria, Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Neisseria gonorrhea, Neisseria meningitides, Hemophilus influenza, Enterococcus faecalis, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Helicobacter pylori, Treponema palladium, Borrelia burgdorferi, Borrelia recurrentis, Rickettsial pathogens, Nocardia, Actinomycetes, virus de inmunodeficiencia humana, virus linfocitotrófico de célula T humana, virus de hepatitis, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de papiloma humano, virus ortomixo, virus paramixo, adenovirus, coronavirus, virus rabdo, virus de polio, virus toga, virus bunya, arena virus, virus de rubeola, reo virus, Plasmodium falciparum, Plasmodium malaria, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Onchoverva volvulus, Leishmania, Trypanosoma spp., Schistosoma spp., Entamoeba histolytica, Cryptosporidum, Giardia spp., Trichimonas spp., Balatidium coli, Wuchereria bancrofti, Toxoplasma spp., Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Dracunculus medinesis, trematodes, Diphyllobothrium latum, Taenia spp., y Necator americanis.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2748434T3 (es) 2014-01-10 2020-03-16 Univ Cornell Dipéptidos como inhibidores de inmunoproteasomas humanos
WO2016028571A2 (en) 2014-08-18 2016-02-25 Cornell University Dipeptidomimetics as inhibitors of human immunoproteasomes
KR20180064427A (ko) 2015-10-15 2018-06-14 코넬 유니버시티 프로테아좀 억제제 및 이의 용도
WO2018213263A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 The Regents Of The University Of California Immunoproteasome inhibitor
US11203613B2 (en) 2017-10-11 2021-12-21 Cornell University Peptidomimetic proteasome inhibitors
US11834515B2 (en) 2017-10-11 2023-12-05 Cornell University Macrocyclic compounds as proteasome inhibitors
EP3674288A1 (en) 2018-12-31 2020-07-01 MMV Medicines for Malaria Venture Pantothenamide analogues
WO2022150962A1 (en) * 2021-01-12 2022-07-21 Westlake Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors, preparation, and uses thereof
WO2023028350A1 (en) * 2021-08-27 2023-03-02 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Therapeutic compositions and related methods
WO2024182664A1 (en) * 2023-03-01 2024-09-06 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Modified rna compositions and related methods

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW223629B (es) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US7001921B1 (en) 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
PE32799A1 (es) 1996-12-25 1999-04-09 Agrogene Ltd Nuevo derivado del acido aminobutirico para la proteccion de enfermedades fungosas
DK1335898T3 (da) 2000-09-29 2006-04-03 Topotarget Uk Ltd Carbaminsyreforbindelser omfattende en amidbinding som HDAC-inhibitorer
US7244743B2 (en) 2002-06-05 2007-07-17 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Non-peptidic BRS-3 agonists
CN100367949C (zh) 2002-09-13 2008-02-13 有限会社绪方研究 黑色素消除制剂
TWI334868B (en) 2003-06-03 2010-12-21 Nippon Kayaku Kk [1,2,4] triazoro [1,5-a] pyrimidine-2-ylurea derivative and use thereof
KR100842135B1 (ko) * 2004-07-21 2008-06-27 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 디아민 유도체, 그 제조 방법 및 그것들을 유효 성분으로 하는 살균제
TW200621223A (en) 2004-09-07 2006-07-01 Smithkline Beecham Corp Acyclic 1,3-diamines and uses therefor
WO2006065826A2 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
US7589066B2 (en) 2005-03-11 2009-09-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
JP2006298785A (ja) * 2005-04-18 2006-11-02 Mitsui Chemicals Inc ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤
EP1963285A1 (en) 2005-12-07 2008-09-03 Amgen Inc. Bradykinin 1 receptor antagonists
WO2007083394A1 (ja) 2006-01-19 2007-07-26 Mitsui Chemicals, Inc. ジアミン誘導体を含む有害生物防除組成物
DK2041158T3 (da) 2006-06-19 2013-06-24 Onyx Therapeutics Inc Peptid-epoxidketoner til proteasom inhibering
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2192108B1 (en) 2007-09-11 2013-03-27 Tokyo University Of Science Educational Foundation Administrative Organization Novel dihydronaphthalene compound and use thereof
JP5600595B2 (ja) 2007-10-16 2014-10-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤
KR101640951B1 (ko) * 2008-02-21 2016-07-29 온코시너지, 인코포레이티드 치료제로서 유용한 거대고리 프로드러그
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
WO2010038200A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidine compounds as orexin receptor antagonists
MX2012010017A (es) 2010-03-01 2012-10-01 Onyx Therapeutics Inc Compuestos de para la inhibicion de inmunoproteasomas.
CN102892291A (zh) 2010-03-31 2013-01-23 米伦纽姆医药公司 1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物
EP2487152A1 (en) 2010-11-17 2012-08-15 UCB Pharma GmbH Process for the preparation of Lacosamide including resolution of O-methyl-DL-serine
EP2681200A4 (en) 2011-03-03 2015-05-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd INHIBITORS OF BENZIMIDAZOLE TYPE OF SODIUM CHANNEL
US20140315786A1 (en) * 2011-03-18 2014-10-23 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Use of intracellular enzymes for the release of covalently linked bioactives
CN102807601B (zh) 2011-06-03 2014-02-26 首都医科大学 氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺及其制备方法和应用
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
EP2793900B1 (en) 2011-12-22 2018-08-22 Ares Trading S.A. Alpha-amino boronic acid derivatives, selective immunoproteasome inhibitors
JP2014091731A (ja) 2012-11-06 2014-05-19 Kobe Gakuin 新規ソマトスタチン由来ペプチド化合物並びに該化合物を含むｄｎａポリメラーゼ阻害剤、抗癌剤及びアポトーシス誘導剤。
KR101819804B1 (ko) 2012-12-21 2018-01-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 옥시토신 작용제로서의 펩타이드
JP6468562B2 (ja) 2013-11-21 2019-02-13 国立大学法人北海道大学 プロテアソーム阻害性化合物
ES2748434T3 (es) * 2014-01-10 2020-03-16 Univ Cornell Dipéptidos como inhibidores de inmunoproteasomas humanos
WO2016028571A2 (en) 2014-08-18 2016-02-25 Cornell University Dipeptidomimetics as inhibitors of human immunoproteasomes
KR20180064427A (ko) 2015-10-15 2018-06-14 코넬 유니버시티 프로테아좀 억제제 및 이의 용도
US11203613B2 (en) 2017-10-11 2021-12-21 Cornell University Peptidomimetic proteasome inhibitors

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