ES2903410T3 - Formulaciones para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades urológicas - Google Patents

Abstract

Combinación que consiste en β-sitosterol, proantocianidinas oligoméricas y curcumina, que tiene actividad antiinflamatoria y antiproliferativa para su uso en el tratamiento y la prevención de la hiperplasia prostática benigna, en donde dicha combinación se administra como una formulación oral junto con excipientes y/o diluyentes adecuados, en donde dichos excipientes contienen, simultáneamente, bromelina, un sucroéster, una base de L-arginina base y piperina como promotores de la absorción entérica.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades urológicas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una combinación de p-sitosterol, proantocianidinas oligoméricas y curcumina para uso en el tratamiento de trastornos urológicos y a formulaciones relacionadas que contienen los principios activos mencionados anteriormente junto con excipientes y/o diluyentes adecuados.

Estado de la técnica

La hiperplasia prostética benigna (HPB) es el aumento volumétrico de la glándula prostética (hiperplasia) situada debajo de la vejiga. La próstata es una estructura glandular cuya función es producir el semen, el líquido que transporta y alimenta a los espermatozoides. La hiperplasia prostética benigna aparece con una frecuencia elevada en hombres mayores de 50 años, teniendo picos de incidencia superiores al 50 % en el intervalo de edad comprendido entre 60 y 80 años. Las principales causas están relacionadas con una alteración fisiológica del eje hormonal debida al avance de la edad del sujeto (reducción de la síntesis de hormonas androgénicas, andropausia): de hecho, la nueva condición de secreción hormonal podría favorecer una estimulación excesiva del tejido prostético, provocando así su hiperplasia (hiperproliferación). En cualquier caso, esta hipótesis aún no ha sido probada definitivamente con datos científicos suficientemente claros. La hiperplasia prostética benigna es una patología que puede ser asintomática, incluso durante un período muy largo. Solo un aumento significativo del volumen de la próstata puede provocar los síntomas habituales, tales como dificultad para orinar, sensación de pesadez en la próstata, micción frecuente e incompleta e incluso dolor urente. Estos síntomas son atribuibles a una compresión més o menos importante de la próstata sobre la uretra y a la consiguiente dificultad de la salida de la orina, que, con el tiempo puede conducir a un debilitamiento del tejido de la vejiga y a la formación de infecciones (uretritis) y de célculos debido a estasis urinaria o divertículos vesicales. La consecuencia natural es un debilitamiento de la vejiga y su consecuente menor eficiencia funcional. El vaciado inadecuado de la vejiga y la estasis urinaria facilitan la aparición de infecciones o incluso la formación de célculos. El dolor, a menudo asociado a la estasis urinaria, la prostatitis infecciosa y el daño crónico de los tejidos adyacentes a la próstata (vejiga), se corrobora por fenómenos infecciosos e inflamatorios respaldados por la liberación de prostaglandinas, radicales libres y otros prostanoides y sustancias algógenas. Estos fenómenos suelen ser un factor relevante que disminuye la calidad de vida del paciente y, desde el punto de vista farmacológico, es difícilmente manejable con férmacos AINE u otros antiinflamatorios debido al promedio de edad elevado de los pacientes, a farmacoterapias simulténeas y a una función hepatorrenal alterada. El diagnóstico de hipertrofia prostética se realiza inicialmente mediante exploración rectal, realizéndose el examen en cuestión insertando un dedo en el orificio anal. Se recomienda realizar este examen todos los años a partir de los 50. En cuanto al diagnóstico instrumental, la ecografía transrectal es la prueba més extendida y menos invasiva que permite visualizar el tamaño real de la próstata y comprobar si ejerce presión sobre la uretra y la vejiga. La uroflujometría es otra investigación habitual, que apenas es invasiva y puede dar una retroinformación inmediata sobre la velocidad y la fuerza del chorro urinario. El examen serológico y urinario del APE, antígeno prostético específico, se realiza en sujetos que presentan síntomas de hiperplasia prostética para excluir la presencia de un carcinoma de próstata.

Las farmacoterapias tienen como objetivo reducir el volumen de la gléndula prostética, disminuir el dolor asociado a la inflamación de la próstata y de los tejidos adyacentes y mejorar la dinémica y el flujo urinario. Las dos clases principales de férmacos que se utilizan en la IPB son los inhibidores de 5-a-reductasa, tales como dutasterida y finasterida, que inhiben la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT) que es principalmente responsable del agrandamiento de la próstata, y los a-líticos, tales como silodosina, tamsulosina, terazosina y alfuzosina, que actúan principalmente sobre los síntomas, favoreciendo así la relajación de los músculos de la vejiga y próstata y consecuentemente mejorando el flujo urinario. Los principales acontecimientos adversos del primer grupo de férmacos son, aunque con baja incidencia, la impotencia y la pérdida de la libido, mientras que en el segundo grupo el principal acontecimiento adverso es la hipotensión ortostética (son férmacos antihipertensivos). La opción quirúrgica solo se tiene en cuenta en caso de que fracase la farmacoterapia y consiste en una resección transuretral (con un endoscopio) de la próstata (RTUP). Esta operación quirúrgica consiste en la extirpación del adenoma prostético por vía transuretral, posteriormente creando un espacio anatómico que facilita la micción. Se trata de una intervención poco invasiva que implica una estancia hospitalaria de unos pocos días y unas pocas semanas de convalecencia.

Los hébitos alimentarios y de vida también juegan un papel fundamental. En particular, una dieta predominantemente vegetariana desempeña un papel protector, especialmente si comprende verduras con un alto contenido en licopeno, como tomates, cuya actividad protectora sobre el tejido prostético se ha comprobado ahora. Incluso una ingesta escasa de carnes rojas y licores y una actividad física regular desempeñan un claro papel protector sobre el tejido prostético.

En los últimos años, el enfoque fitoterépico de la hiperplasia prostética benigna ha desempeñado un papel relevante, que, en condiciones adecuadas, puede normalizar significativamente el flujo urinario y la fisiología y reducir el dolor asociado a la inflamación de la próstata y de los tejidos afectados. En particular, sustancias como los fitoesteroles, con una referencia específica al p-sitosterol incluido en algunas plantas, tal como la Serenoa repens, y en otras plantas, tal como el pino marítimo, representan un hito en el tratamiento contra las formas leves y moderadas, ejerciendo un efecto inhibidor sobre la 5-a-reductasa y sobre el componente inflamatorio. Lo mismo ocurre con los componentes polifenólicos, como las proantocianidinas oligoméricas, extraídas de plantas como el pino y la vid roja, que reducen el estrés oxidativo asociado a los daños en los tejidos de la próstata y la vejiga, y la curcumina, una sustancia que tiene propiedades antiinflamatorias y captadoras de ROS (por las siglas del inglés, reactive oxygen species, especies reactivas del oxígeno) bien documentadas y, ya extensamente descrita en la bibliografía biomédica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la enfermedad de Crohn, artropatías inflamatorias e inflamaciones oculares. Desafortunadamente, además de su acción farmacológica bien documentada, todas estas sustancias muestran una baja biodisponibilidad oral en seres humanos y, por lo tanto, a menudo requieren altas dosis para obtener una mínima eficacia clínica. Estas dosis son apenas compatibles con una ingesta aceptablemente práctica y tienen efectos secundarios.

En el documento US 2008/248129A1 se desvela el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) con una composición herbicida que comprende p-sitosterol y proantocianidinas oligoméricas. Su Kang et al. 2015 desvelan el efecto de la curcumina en la reducción de la HPB.

En el documento WO 2014/165971A1 se desvelan composiciones que comprenden curcumina y p-sitosterol para el tratamiento de la HPB.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una combinación de sustancias con actividad antiinflamatoria, modulando la conversión de testosterona en dihidrotestosterona y antioxidante de origen vegetal, que puede reducir significativamente la inflamación y la hiperproliferación del tejido prostático y de los tejidos adyacentes. Por tanto, el objeto de la presente invención es la combinación de p-sitosterol, proantocianidinas oligoméricas y curcumina, para su uso en el tratamiento y la prevención de la hiperplasia prostática benigna, en donde dicha combinación se administra como una formulación oral junto con excipientes y/o diluyentes adecuados, en donde dichos excipientes contienen, simultáneamente, bromelina, un sucroéster, una base de L-arginina base y piperina como promotores de la absorción entérica.

En particular, cuando las formulaciones orales anteriores contienen los cuatro promotores mencionados anteriormente, muestran una eficacia antiinflamatoria significativa y reducen el volumen prostático a dosis de principios activos individuales que son mucho más bajas que las descritas en la bibliografía. Esta eficacia se debe a un mecanismo de promoción de la absorción entérica no descrito previamente, original y no explicable como la suma de las acciones de los promotores individuales.

Descripción detallada de la invención

Para los fines de la presente invención, las proantocianidinas oligoméricas son aquellos polifenoles que tienen un peso molecular comprendido entre 400 y 1000 Da, más preferentemente entre 500 y 700 D.

En particular, el p-sitosterol contenido en la combinación para uso según la presente invención, está preferentemente contenido en un extracto vegetal con un título no inferior al 45 %. Este tipo de extractos se obtienen, por ejemplo, de la corteza de pino (Pinus pinaster Ait).

Para los fines de la presente invención, las proantocianidinas oligoméricas son polifenoles con un peso molecular promedio comprendido entre 400 y 1000 Da, más preferentemente entre 500 y 700 D.

Las proantocianidinas vegetales dentro de la combinación para su uso según la presente invención, están preferentemente presentes en extractos de plantas con un título no inferior al 90 % de proantocianidinas oligoméricas, por ejemplo, obtenidas del pino marítimo y de las pieles de Vitis vinifera.

La curcumina presente en la combinación para su uso según la presente invención se extrae, por ejemplo, de Curcuma longa.

Estos principios activos sinérgicos ejercen un importante efecto antiinflamatorio, inhibidor de la 5-a-reductasa y antioxidante.

Esta combinación de sustancias ha demostrado ser especialmente eficaz para reducir el componente inflamatoriocongestivo e hiperproliferante de los tejidos de la próstata y la uretra (hiperplasia prostática benigna, prostatitis y uretritis).

Esta combinación, aunque eficaz, especialmente si se administra por vía oral, requiere dosis bastante elevadas para tener efectos clínicamente relevantes, dosis que, en ocasiones, no permiten obtener el cumplimiento necesario del paciente y que, en ocasiones, pueden tener efectos secundarios desagradables, especialmente en pacientes que son sensibles a uno o más de los principios activos presentes en la combinación.

Como se ha indicado anteriormente, el solicitante ha descubierto que es posible superar los inconvenientes anteriores con una formulación oral que contiene los cuatro promotores de la absorción.

Según una realización preferida adicional, las formulaciones orales, además de contener los promotores de absorción entérica mencionados anteriormente, también son gastrorresistentes y, en particular, se encuentran en forma de comprimido recubierto con una película polimérica gastrorresistente o en forma de cápsula dura o cápsula blanda (gel blando) cuya cubierta está formada por polímeros gastrorresistentes convencionales. Este tipo de formulaciones es entonces capaz de liberar dichos principios activos en el intestino delgado en una forma sumamente biodisponible debido a la presencia de los cuatro promotores.

En particular, los promotores de la absorción entérica están contenidos en cada una de dichas formulaciones orales según la presente invención en las siguientes cantidades:

- título de bromelina > 2000 UDG (unidades de degradación de gelatina), de un mínimo de 10 a un máximo de 50 mg por cada dosis administrada;

- piperina de pimienta negra, de un mínimo de 0,1 a un máximo de 5,0 mg por cada dosis administrada; - base de L-arginina, de un mínimo de 5 a un máximo de 50 mg por cada dosis administrada;

- al menos un sucroéster, donde sucroéster significa al menos un éster de sacarosa con ácidos grasos, pertenecientes a la categoría de excipientes alimentarios indicados por el sygle E473, de un mínimo de 5 a un máximo de 50 mg por cada dosis administrada.

Los promotores de absorción mencionados anteriormente, asociados entre sí, han mostrado sorprendentemente efectos antiinflamatorios y antiproliferativos beneficiosos en pacientes afectados por las afecciones clínicas mencionadas anteriormente (con una referencia específica a la IPB) reduciendo así el dolor, la sensación de ardor, la dificultad para vaciar la vejiga y la sensación de cuerpo extraño, medidos con escalas algométricas y de autoevaluación y mediante pruebas instrumentales (uroflujometría y gammagrafía de próstata), a dosis de los principios activos que son claramente inferiores a las citadas en la bibliografía en ausencia de los promotores mencionados anteriormente. En particular, la combinación de bromelina, piperina, base de L-arginina y al menos un sucroéster, a las dosis indicadas en el siguiente ejemplo de formulación, permite reducir la cantidad de curcumina de 1000 a 100 mg, la cantidad de proantocianidinas oligoméricas de 200 a 20 mg y la cantidad de p-sitosterol de 300 a 100 mg. A pesar de una reducción significativa de las dosis de los principios activos, la eficacia permanente puede explicarse por el efecto promotor de la absorción ejercido por la combinación de bromelina, pimienta negra, al menos un sucroéster, base de L-arginina, que produce un efecto modulador sinérgico sobre los principales mecanismos anatómico-fisiológicos implicados, dificultando así la absorción entérica de los principios activos. En particular, la bromelina puede mejorar la biodisponibilidad oral de las heparinas de bajo peso molecular, aumentando así su penetración a través del epitelio intestinal (1). Probablemente, este efecto se debe a su actividad proteolítica sobre las proteínas que componen la mucosidad entérica (mucinas) (2). La L-arginina favorece la circulación de moléculas de alto peso molecular al modificar la estructura de los filamentos de actina en las uniones estrechas (zónula ocluyente) entre los enterocitos (3, 4).

Los sucroésteres modulan la actividad de algunos transportadores transmembrana y alteran la permeabilidad de la membrana celular (5).

La piperina modula la actividad de los citocromos hepáticos e intestinales, reduciendo así la formación de metabolitos menos activos y favoreciendo su circulación (este mecanismo es particularmente importante en el caso de la curcumina (6).

El aumento de biodisponibilidad de los principios activos mencionados junto con los promotores de la absorción entérica mencionados anteriormente, no debe considerarse obvia o fácilmente deducible por un experto en la materia ni una mera suma aditiva de sus acciones, ya que dichos promotores actúan sobre mecanismos muy diferentes, y la bibliografía científica ha constatado su respectiva eficacia sobre sustratos que son sustancialmente diferentes a los que son objeto de la presente invención. Por lo tanto, una acción sinérgica a favor de un aumento de la biodisponibilidad debe remontarse razonablemente a mecanismos sinérgicos que aún no pueden describirse o hipotetizarse fácilmente.

Por ejemplo, la L-arginina, que se describe en la bibliografía como capaz de alterar transitoriamente la integridad de estructuras del citoesqueleto celular como los filamentos de actina de la zónula ocluyente del enterocito, también podría crear las condiciones de pH alcalinas para producir sustancias polifenólicas como la curcumina y las proantocianidinas oligoméricas, notoriamente insolubles o poco solubles en agua, mucho más solubles en los líquidos entéricos y por lo tanto más difusibles a través de la ruta paracelular. Por otra parte, el sucroéster, conocido como un promotor de la absorción entérica para aumentar la capacidad de difusión de la membrana celular de los enterocitos, también podría crear las condiciones para la dispersión de p-sitosterol en estructuras micelares, haciéndolo más absorbible dentro del enterocito.

Por lo tanto, el efecto final global de dichos promotores, atribuible a la eficacia final de la composición mencionada anteriormente, debe considerarse como inesperado, no descrito anteriormente y original.

Este inesperado y sorprendente aumento de la eficacia de la formulación en situaciones inflamatorias-congestivas del aparato genitourinaro y en la hipertrofia prostética, permite tratar a pacientes que no pueden tomar fármacos antiinflamatorios no esteroideos o esteroideos (debido a complicaciones renales, hipertensivas o hepáticas, intolerancia gástrica y osteoporosis) o fármacos a-líticos e inhibidores de la 5-a-reductasa como finasterida, con una preparación eficaz, que tiene una buena tolerabilidad y que carece sustancialmente de efectos adversos significativos, por lo que es adecuada también para pacientes que acaban de someterse a tratamientos quirúrgicos en la zona genitorurinaria o que están en tratamiento con diferentes fármacos antiplaquetarios, inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) y fármacos antihipertensivos.

Las formulaciones orales según la presente invención, pueden utilizarse como complementos alimenticios o como formulaciones farmacéuticas propias.

Según una realización particularmente preferida, las formulaciones adecuadas para la administración oral según la presente invención contienen:

- de 30 a 300 mg, y más preferentemente 100 mg, de p-sitosterol de diversas fuentes vegetales, por ejemplo, de corteza de pino, con un título mínimo de 45 % de p-sitosterol;

- de 30 a 300 mg, y más preferentemente 100 mg, de curcumina, por ejemplo, de Curcuma longa (título mínimo de 90 % de curcuminoides);

- de 10 a 100 mg, y más preferentemente 20 mg, de proantocianidinas oligoméricas extraídas, por ejemplo, de la corteza de pino marítimo (Pinus pinaster Ait) o de la piel de la uva roja (Vitis vinifera) con un título mínimo de 90 %; y los siguientes promotores de la absorción en las siguientes cantidades preferidas:

- de 10 a 50 mg, y más preferentemente 30 mg, de bromelina, con un título mínimo de 2000 UDG;

- de 10 a 50 mg, y más preferentemente 20 mg, de base de L-arginina,

- de 10 a 50 mg, y más preferentemente 30 mg, de un sucroéster, entendido como un éster de sacarosa con ácidos grasos pertenecientes al grupo de excipientes alimentarios E473;

- de 0,1 a 5,0 mg, y más preferentemente 3,0 mg, de piperina de fuentes vegetales, por ejemplo, de pimienta negra (Piper nigrum).

Las formulaciones farmacéuticas o los complementos alimenticios mencionados anteriormente se elaboran preferentemente en forma de comprimidos con una película de polímeros gastrorresistentes o en forma de cápsula rígida o blanda (gel blando) gastrorresistente, donde la gastrorresistencia se obtiene gracias a polímeros convencionales tales como goma laca, derivados copoliméricos de ácido metacrílico (Eudragit) y otros componentes adecuados. La composición de una formulación gastrorresistente oral según la presente invención, en forma de comprimido con película de goma laca, se indica con fines ilustrativos y no limitativos.

Ejemplo 1

Extracto de corteza de pino marítimo 135 mg

(Fitopina) Tit. 75 % de p-sitosterol

Extracto de corteza de pino marítimo 21,0 mg

Tit. 95 % de OPC (proantocianidinas oligoméricas)

(como Picnogenol)

Raíz de Curcuma longa 105 mg

Tit. 95 % de curcumina

Bromelina 2500 UDG 30.0 mg

Base de L-arginina 20.0 mg

Piper nigrum 3,16 mg

Tit. 95 % de piperina

Sucroéster (uno o más pertenecientes a E473) 30.0 mg

Excipientes gastrorresistentes (goma laca) c.s.

Excipientes de compresión c.s. hasta 1250 mg

Bibliografía

1. Grabovac V Bernkop-Schnürch A. Improvement of the intestinal membrane permeability of low molecular weight heparin by complexation with stem bromelain. Int J Pharm. 1 de diciembre de 2006; 326(1-2): 153-9. Epub 4 de jul de 2006;

2. Amini A et al. Depletion of mucin in mucin-producing human gastrointestinal carcinoma: Results from in vitro and in vivo studies with bromelain and N-acetylcysteine. Oncotarget. 20 de octubre de 2015; 6(32):33329-44;

3. Nusrat Abbas Motlekar, Kalkunte Srirangachar Srivenugopal, Mitchell S. Wachtel, and Bi-Botti Celestin Youan. Modulation of gastrointestinal permeability of low-molecular weight heparin by L-arginine: in-vivo and in-vitro evaluation. J Pharm Pharmacol. Mayo de 2006; 58(5): 591-598;

4. Xue XY et al. Promoting effects of chemical permeation enhancers on insulin permeation across TR146 cell model of buccal epithelium in vitro. Drug Chem Toxicol. Abril de 2012; 35(2):199-207;

5. Kiss L et al. Sucrose esters increase drug penetration, but do not inhibit p-glycoprotein in caco-2 intestinal epithelial cells. J Pharm Sci. Oct de 2014; 103(10):3107-19;

6. Berginc K, Trontelj J, Basnet NS, Kristl A. Physiological barriers to the oral delivery of curcumin. Pharmazie. Junio de 2012; 67(6):518-24;

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Combinación que consiste en p-sitosterol, proantocianidinas oligoméricas y curcumina, que tiene actividad antiinflamatoria y antiproliferativa para su uso en el tratamiento y la prevención de la hiperplasia prostética benigna, en donde dicha combinación se administra como una formulación oral junto con excipientes y/o diluyentes adecuados, en donde dichos excipientes contienen, simultáneamente, bromelina, un sucroéster, una base de L-arginina base y piperina como promotores de la absorción entérica.

2. Combinación para el uso según la reivindicación 1, en forma de complemento alimenticio.

3. Combinación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde:

a) el p-sitosterol esté presente en dicha formulación oral a una dosis que varía de 30 a 300 mg y més preferentemente de 100 mg por dosis unitaria y esté en forma de extractos de plantas con un título no inferior al 45 % de p-sitosterol; b) las proantocianidinas oligoméricas estén presentes en dicha formulación oral a una dosis que varía de 10 a 100 mg y més preferentemente de 20 mg por dosis unitaria y estén en forma de extractos de plantas con un título no inferior al 90 % de proantocianidinas oligoméricas;

c) la curcumina esté presente en dicha formulación oral a una dosis que varía de 30 a 300 mg y més preferentemente de 100 mg por dosis unitaria en forma de extractos de plantas con un título no inferior al 90 % de curcumina.

4. Combinación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde:

i) la bromelina tiene un título de al menos 2000 UDG y esté presente en dicha formulación oral a una dosis que varía de 10 a 50 mg y més preferentemente de 30 mg por dosis unitaria;

ii) la base de L-arginina esté presente en dicha formulación oral a una dosis que varía de 5 a 50 mg y més preferentemente de 20 mg por dosis unitaria;

iii) al menos un sucroéster esté presente en dicha formulación oral a una dosis que varía de 5 a 50 mg y més preferentemente de 30 mg por dosis unitaria;

iv) la piperina esté presente en dicha formulación oral a una dosis de 0,1 a 5,0 mg y més preferentemente de 3,0 g por dosis unitaria en forma de extractos de plantas.

5. Combinación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicha formulación oral esté en forma de comprimidos recubiertos con una película polimérica gastrorresistente o en forma de cépsulas blandas o rígidas, cuya cubierta contiene un material gastrorresistente.