ES2902702T3 - Composición adyuvante que contiene por lo menos una molécula neutralizante y de unión al virus de la gripe, y composición de vacuna que la contiene - Google Patents
Composición adyuvante que contiene por lo menos una molécula neutralizante y de unión al virus de la gripe, y composición de vacuna que la contiene Download PDFInfo
- Publication number
- ES2902702T3 ES2902702T3 ES15866215T ES15866215T ES2902702T3 ES 2902702 T3 ES2902702 T3 ES 2902702T3 ES 15866215 T ES15866215 T ES 15866215T ES 15866215 T ES15866215 T ES 15866215T ES 2902702 T3 ES2902702 T3 ES 2902702T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- seq
- vaccine
- adjuvant
- region
- influenza
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 title claims abstract description 53
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title description 85
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 title description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 64
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 64
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 26
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims abstract description 12
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 42
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 41
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 41
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 83
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 47
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 39
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 30
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 30
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 30
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 27
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 24
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 22
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 22
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 20
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 18
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 16
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 16
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 14
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 13
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 9
- YYGNTYWPHWGJRM-AAJYLUCBSA-N squalene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-AAJYLUCBSA-N 0.000 description 9
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 description 7
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229940031418 trivalent vaccine Drugs 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 2
- 102100021696 Syncytin-1 Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- -1 amino acid sequence ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N (2r)-2-methyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical class OC1=CC=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 101900159346 Influenza A virus Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 229940117432 influenza b virus antigen Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000005924 vaccine-induced immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1018—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0635—B lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16171—Demonstrated in vivo effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Composición que comprende por lo menos un anticuerpo monoclonal para neutralizar un virus de la gripe A, seleccionado de entre el grupo que consiste en: i) un anticuerpo monoclonal, que comprende un dominio variable de cadena ligera que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 1, una región CDR2 de SEC ID NO: 2, y una región CDR3 de SEC ID NO: 3, y un dominio variable de cadena pesada que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 4, una región CDR2 de SEC ID NO: 5, y una región CDR3 de SEC ID NO: 6, según se determina de acuerdo con el método Kabat; y ii) un anticuerpo monoclonal, que comprende un dominio variable de cadena ligera que incluye una región CDR1 de SEC ID NO:7, una región CDR2 de SEC ID NO:8, y una región CDR3 de SEC ID NO: 9, y un dominio variable de cadena pesada que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 10, una región CDR2 de SEC ID NO: 11, y una región CDR3 de SEC ID NO: 12, según se determina de acuerdo con el método Kabat; y un antígeno diana, para uso en un procedimiento para mejorar una respuesta inmune inducida por una vacuna para la prevención de una enfermedad causada por un virus de la gripe, para aumentar así la eficacia de dicha vacuna.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición adyuvante que contiene por lo menos una molécula neutralizante y de unión al virus de la gripe, y composición de vacuna que la contiene
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición adyuvante que comprende por lo menos una molécula de unión para neutralizar el virus de la gripe, para uso en un procedimiento para mejorar una respuesta inmune inducida por una vacuna, y más particularmente a una composición adyuvante que incluye por lo menos un anticuerpo monoclonal humano que tiene actividad neutralizante contra el virus de la gripe, para uso en un procedimiento para mejorar una respuesta inmune inducida por una vacuna para aumentar así la eficacia de la vacuna.
Técnica antecedente
La gripe, que es una enfermedad causada por infectar el aparato respiratorio con un virus de la gripe, es común en el invierno, y es altamente infecciosa y se transmite fácilmente a todas las edades, y también se sabe que afecta particularmente a los ancianos (Treanor J, 2004, N Engl. J Med. 350(3):218-20). Los virus de la gripe, que son virus con cubierta que pertenecen a la familia Ortomixoviridae, y cuyo genoma consiste en ocho segmentos de ARN monocatenario (ácido ribonucleico) de sentido negativo, se clasifican en los grupos A, B y C, y los virus de la gripe A se dividen además en varios subtipos, según la HA (hemaglutinina) y NA (neuraminidasa) como las principales proteínas de superficie. Hasta ahora se conocen 17 tipos de HA y 10 tipos de NA (Cheung TK y Poon LL 2007, Ann N Y Acad. Sci. 1102:1-25; Tong S, et al. 2012, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 109:4269-4274). Los virus de la gripe producen continuamente virus variantes con características que pueden infectar aves, cerdos y seres humanos dependiendo de los tipos de los mismos, y crean una variedad de combinaciones de genes y mutaciones debido al genoma que comprende segmentos de ARN. Treanor J, 2004. N Engl. J Med. 350(3):218-20). Debido a tales mutaciones persistentes, es difícil obtener inmunidad permanente, y en la actualidad, el procedimiento de prevención más eficaz es formar una inmunidad apropiada para un tipo particular anualmente mediante la inoculación de una vacuna contra el virus de la gripe, que se prevé que sea popular todos los años.
La vacuna contra el virus de la gripe, que actualmente se inocula todos los años, es una vacuna trivalente o tetravalente compuesta por HA de los subtipos H1 y H3 de gripe A y uno o dos tipos de HA de gripe B.
Una vacuna contra diversas enfermedades infecciosas, incluyendo la vacuna contra el virus de la gripe, puede añadirse con una sustancia para aumentar la inmunogenicidad, y dicha sustancia se denomina adyuvante. Los ejemplos de adyuvantes aprobados para uso en seres humanos pueden incluir alumbre, compuesto de hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio, una emulsión de aceite en agua MF59, AS03 y AS04, compuesto por el agonista de TLR4 MPL e hidróxido de aluminio (Rappuoli R, 2011. Nature Reviews Immunology 11, 11(12):865-72).
Además de esto, hay muchos informes sobre la potenciación de una respuesta inmune mediante la administración de un anticuerpo y un antígeno juntos, y se están haciendo muchos intentos para usar el anticuerpo como adyuvante.
El anticuerpo contra el virus de la gripe A, presentado por el presente solicitante, exhibe actividad neutralizante contra diversos subtipos de gripe, y particularmente, el anticuerpo divulgado en la Solicitud de Patente Coreana n° 10-2011-0020061 muestra principalmente actividad neutralizante contra el grupo filogenético 1 (H1, H2, H5, H9, etc.), y el anticuerpo divulgado en la Solicitud de Patente Coreana n° 10-2012-0107512 muestra principalmente actividad neutralizante contra el grupo filogenético 2 (H3, H7, etc.). Por lo tanto, se ha desarrollado una formulación de cóctel, que está configurada de tal manera que dos o más tipos de anticuerpos se mezclan y se coadministran para exhibir de ese modo efectos preventivos y terapéuticos contra los virus de los Grupos 1 y 2, que es probable que se conviertan en pandemias, como se divulga en la Solicitud de Patente Coreana n° 10-2014-0036601.
La solicitud de patente EP2762491 también divulga anticuerpos monoclonales humanos que tienen actividad neutralizante contra el virus de la gripe A.
Exposición
Problema técnico
Los presentes inventores han comprobado que el efecto de una vacuna puede incrementarse administrando la vacuna junto con el anticuerpo para neutralizar el virus de la gripe, que ya fue desarrollado por los presentes inventores, y han encontrado el nuevo uso del anticuerpo ya desarrollado como el adyuvante, culminando así en la presente invención.
Por consiguiente, la presente memoria descriptiva describe una composición adyuvante que comprende por lo
menos una molécula de unión para neutralizar el virus de la gripe.
Además, la presente memoria descriptiva describe una composición de vacuna que comprende la composición adyuvante y un antígeno diana.
Además, la presente memoria descriptiva describe un procedimiento para producir la composición de vacuna que comprende la composición adyuvante y el antígeno diana.
Además, la presente memoria descriptiva describe un procedimiento para aumentar una respuesta inmune a un antígeno diana mediante la administración de la composición adyuvante a un hospedante.
Además, la presente memoria descriptiva describe un procedimiento de inmunización de un hospedante mediante la administración de la composición de la vacuna al hospedante.
Además, la presente memoria descriptiva describe un procedimiento para preparar un producto inmunológico a partir del hospedante inmunizado mediante la administración de la composición de vacuna al hospedante.
Solución técnica
Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición que comprende por lo menos un anticuerpo monoclonal para neutralizar un virus de la gripe A, seleccionado de entre el grupo que consiste en:
i) un anticuerpo monoclonal, que comprende un dominio variable de cadena ligera que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 1, una región CDR2 de SEC ID NO: 2, y una región CDR3 de SEC ID NO: 3, y un dominio variable de cadena pesada que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 4, una región CDR2 de SEC ID NO: 5, y una región CDR3 de SEC ID NO: 6, según se determina de acuerdo con el método Kabat; y
ii) un anticuerpo monoclonal, que comprende un dominio variable de cadena ligera que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 7, una región CDR2 de SEC ID NO: 8, y una región CDR3 de SEC ID NO: 9, y un dominio variable de cadena pesada que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 10, una región CDR2 de SEC ID NO: 11, y una región CDR3 de SEC ID NO: 12, según se determina de acuerdo con el método Kabat,
para uso en un procedimiento para mejorar una respuesta inmune inducida por una vacuna para la prevención de una enfermedad causada por un virus de la gripe, para aumentar así la eficacia de dicha vacuna.
En una forma de realización específica de la invención, el por lo menos un anticuerpo monoclonal es por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en i) un anticuerpo monoclonal que incluye una cadena ligera que tiene una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 13 y una cadena pesada que tiene una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 14; y ii) un anticuerpo monoclonal que incluye una cadena ligera que tiene una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 15 y una cadena pesada que tiene una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 16.
En otra forma de realización específica de la invención, la vacuna para la prevención de una enfermedad causada por un virus de la gripe comprende un antígeno diana que es un antígeno del virus de la gripe A.
En otra forma de realización específica de la invención, la relación en peso del antígeno y la composición descrita anteriormente oscila entre 1:0.02 y 1:200.
La presente memoria descriptiva también describe una composición adyuvante que comprende por lo menos una molécula de unión para neutralizar el virus de la gripe.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, la molécula de unión puede unirse a un epítopo en una región del tallo de una proteína hemaglutinina (HA) del virus de la gripe A.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede ser por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en i) un epítopo que comprende un resto cualquiera de aminoácido seleccionado de entre el grupo que consiste en aminoácidos en las posiciones 18, 25, 27, 32, 33, 38, 40, 54, 55, 278, 291, 292, 310, 311, 312 y 318 de un polipéptido HA1; y ii) un epítopo que comprende un resto cualquiera de aminoácido seleccionado de entre el grupo que consiste en aminoácidos en las posiciones 18, 19, 20, 21, 38, 39, 41,42, 45, 46, 48, 49, 52, 53, 56, 57, 58, 60 y 99 de un polipéptido HA2.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en las posiciones 18, 38, 40, 291, 292 y 318 del polipéptido HA1. Además, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en las posiciones 18, 19, 20, 21, 41, 42, 45, 48, 49, 52 y 53 del polipéptido HA2.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en las posiciones 18, 38, 40, 291, 292 y 318 del polipéptido HA1, y puede incluir restos de aminoácidos en las posiciones 18, 19, 20, 21,41, 42, 45, 48, 49, 52 y 53 del polipéptido HA2.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en las posiciones 278 y 318 del polipéptido HA1. Además, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en las posiciones 38, 39, 41, 42, 45, 48, 49, 52 y 53 del polipéptido HA2.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en dichas posiciones del polipéptido HA1 y/o el polipéptido HA2 de un primer monómero de HA, y puede incluir además restos de aminoácidos en las posiciones 25, 32 y 33 del polipéptido HA1 de un segundo monómero adyacente al primer monómero.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en las posiciones 278 y 318 del polipéptido HA1, y restos de aminoácidos en las posiciones 38, 39, 41,42, 45, 48, 49, 52 y 53 del polipéptido HA2.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en dichas posiciones del polipéptido HA1 y el polipéptido HA2 de un primer monómero de HA, y puede incluir además restos de aminoácidos en las posiciones 25, 32 y 33 del polipéptido HA1 de un segundo monómero adyacente al primer monómero.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en las posiciones 278 y 318 del polipéptido HA1, y restos de aminoácidos en las posiciones 38, 39, 41,42, 45, 48, 49, 52, 53, 58 y 99 del polipéptido HA2.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en dichas posiciones del polipéptido HA1 y el polipéptido HA2 de un primer monómero de HA, y puede incluir además restos de aminoácidos en las posiciones 25, 27, 32 y 33 del polipéptido HA1 de un segundo monómero adyacente al primer monómero.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en las posiciones 54, 55, 278, 291 y 318 del polipéptido HA1, y restos de aminoácidos en las posiciones 19, 20, 21, 38, 39, 41, 42, 45, 46, 48, 49, 52, 53, 56, 57 y 60 del polipéptido HA2.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el epítopo de la molécula de unión puede incluir restos de aminoácidos en dichas posiciones del polipéptido HA1 y el polipéptido HA2 de un primer monómero de HA, y puede incluir además restos de aminoácidos en las posiciones 25, 32, 33, 310, 311 y 312 del polipéptido HA1 de un segundo monómero de HA adyacente al primer monómero de HA.
La numeración de las posiciones de los aminoácidos del epítopo se basa en un sistema de numeración H3 HA.
Según la presente invención, la molécula de unión es por lo menos una seleccionada de entre el grupo que consiste en i) una molécula de unión, que comprende un dominio variable de cadena ligera que incluye una región CDR1 de Se C ID NO: 1, una región Cd R2 de SEC ID NO: 2, y una región CDR3 de SEC ID NO: 3, y un dominio variable de cadena pesada que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 4, una región CDR2 de SEC ID NO: 5, y una región CDR3 de SEC ID NO: 6, según se determina de acuerdo con el método Kabat; y ii) una molécula de unión, que comprende un dominio variable de cadena ligera que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 7, una región CDR2 de SEC ID NO: 8, y una región CDR3 de SEC ID NO: 9, y un dominio variable de cadena pesada que incluye una región CDR1 de Se C ID NO: 10, una región CDR2 de SeC ID NO: 11, y una región CDR3 de SEC Id NO: 12, según se determina de acuerdo con el método Kabat.
En la presente invención, las CDR de los dominios variables se determinan usando un procedimiento típico según el sistema ideado por Kabat et al. (Referencia [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th), National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]). La numeración de las CDR usada en la presente invención se realizó usando el método Kabat, pero la presente invención también abarca moléculas de unión que comprenden las CDR determinadas por otros procedimientos, incluyendo el procedimiento IMGT, el procedimiento de Chothia, y el procedimiento AbM, etc.
En un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, la molécula de unión puede incluir por lo menos una seleccionada de entre el grupo que consiste en i) una molécula de unión que incluye una cadena ligera que comprende una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 13 y una cadena pesada que comprende una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 14; y ii) una molécula de unión que incluye una cadena ligera que comprende una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 15 y una cadena pesada que comprende una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 16.
En una forma de realización de la presente invención, la molécula de unión incluye una molécula de unión que se une a un receptor Fc de la superficie celular.
Además, la presente invención proporciona una composición para uso en un procedimiento como se mencionó anteriormente, en el que la vacuna para la prevención de una enfermedad causada por un virus de la gripe comprende un antígeno diana que es un antígeno del virus de la gripe. El antígeno del virus de la gripe incluye un antígeno del virus de la gripe A o del virus de la gripe B. El antígeno del virus de la gripe puede ser hemaglutinina (HA) o neuraminidasa (NA), pero no se limita a ellos.
Además, en otra forma de realización de la presente invención, la composición para uso en un procedimiento como se mencionó anteriormente puede incluir el antígeno y la composición en una relación en peso de 1:0.02 a 1:200, y preferentemente 1:0.2 a 1:20, pero no se limita a ellas. La relación en peso del antígeno y la composición se puede disminuir o aumentar para modular la actividad inmunogénica.
Además, en otra forma de realización de la presente invención, la presente invención proporciona una composición para uso en un procedimiento como se mencionó anteriormente, que comprende además una composición adyuvante adicional, además de dicha composición, así como dicha composición adyuvante. La composición adyuvante adicional puede incluir, pero no se limita a, alumbre, aceites metabolizables (por ejemplo, escualeno), tocoles (por ejemplo, a-tocoferol), esteroles (por ejemplo, colesterol), saponinas (por ejemplo, QS21), ligandos de receptor de tipo Toll (por ejemplo, poli(I:C)), un oligonucleótido que tiene un motivo CpG, y/o derivados de LPS (por ejemplo, 3D-MPL).
Además, la presente memoria descriptiva proporciona un procedimiento para preparar una composición de vacuna que comprende la composición adyuvante y un antígeno diana. La composición de vacuna puede ser una composición de vacuna del virus de la gripe, pero no se limita a ella.
Además, la presente memoria descriptiva proporciona un procedimiento para aumentar una respuesta inmune a un antígeno diana mediante la administración de la composición adyuvante a un hospedante. La composición de vacuna puede ser una composición de vacuna del virus de la gripe, pero no se limita a ella.
Además, en otra forma de realización de la presente invención, la respuesta inmune puede ser inducida por una célula que tiene un receptor Fc en su superficie, pero la presente invención no se limita a ella.
Además, la presente memoria descriptiva proporciona un procedimiento para prevenir una enfermedad causada por virus, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de la composición de vacuna que contiene la composición adyuvante. Por ejemplo, la enfermedad causada por un virus puede ser una enfermedad causada por el virus de la gripe.
Además, la presente memoria descriptiva proporciona un procedimiento para inmunizar a un hospedante mediante la administración de la composición de vacuna al hospedante.
Además, la presente memoria descriptiva proporciona un procedimiento para preparar un producto inmunológico, que comprende a) inmunizar un hospedante mediante la administración de la composición de vacuna al hospedante, y b) obtener el producto inmunológico del hospedante inmunizado.
Además, en un aspecto particular de la presente memoria descriptiva, el producto inmunológico puede ser células T, células B, o un anticuerpo. El producto inmunológico puede ser otro tipo de células que tengan un receptor Fc en la superficie celular, como las células B, por ejemplo neutrófilos, macrófagos, células asesinas naturales, o células dendríticas.
De aquí en adelante, los términos usados en la presente invención y/o memoria descriptiva se definen como sigue.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "virus de la gripe" se refiere a un virus con cubierta que pertenece a la familia Ortomixoviridae y que tiene un genoma compuesto por ocho segmentos de ARN monocatenario (ácido ribonucleico) de sentido negativo. Los virus de la gripe se clasifican en los grupos A, B y C, y se dividen además en varios subtipos, dependiendo de HA (hemaglutinina) y NA (neuraminidasa) como las principales proteínas de superficie de los mismos. Hasta la fecha se han dado a conocer 17 tipos de HA y 10 tipos de NA.
Como se usa en la presente memoria, el "subtipo H1" incluye H1N1, H1N2, H1N3, H1N4, H1N5, H1N6, H1N7, H1N8, H1N9 y H1N10.
Como se usa en la presente memoria, "subtipo H2" incluye H2N1, H2N2, H2N3, H2N4, H2N5, H2N6, H2N7, H2N8, H2N9 y H2N10.
Como se usa en la presente memoria, "subtipo H5" incluye H5N1, H5N2, H5N3, H5N4, H5N5, H5N6, H5N7, H5N8, H5N9 y H5N10.
Como se usa en la presente memoria, el "subtipo H9" incluye H9N1, H9N2, H9N3, H9N4, H9N5, H9N6, H9N7, H9N8, H9N9 y H9N10.
Como se usa en la presente memoria, "subtipo H3" incluye H3N1, H3N2, H3N3, H3N4, H3N5, H3N6, H3N7, H3N8, H3N9 y H3N10.
Como se usa en la presente memoria, "subtipo H7" incluye H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N5, H7N6, H7N7, H7N8, H7N9 y H7N10.
Como se describe en la presente memoria, el término "hemaglutinina" (en lo sucesivo denominado "HA") se refiere a la glicoproteína de la cubierta del virus de la gripe. HA media la adsorción y penetración del virus de la gripe en una célula hospedante. Hasta la fecha se han dado a conocer 17 subtipos de Ha .
Como se describe en la presente memoria, el término "neuraminidasa" (en lo sucesivo denominado "NA") se refiere a la glicoproteína de la cubierta del virus de la gripe. NA desempeña un papel importante cuando los virus de la gripe se han propagado después de la proliferación. Hasta la fecha se han dado a conocer 10 subtipos de NA.
Como se describe en la presente memoria, una vacuna antigripal se considera el procedimiento más eficaz para prevenir la gripe estacional o pandémica, e incluye en gran medida una vacuna viva y una vacuna inactivada. Como vacuna viva, se desarrolla y utiliza una vacuna viva atenuada. La vacuna inactivada puede incluir una vacuna de virus completo que use el virus completo, en la que un virus incubado de un huevo embrionado o mediante cultivo celular se purifica e inactiva con formalina o similar, una vacuna fraccionada en la que la cubierta del virus se rompe con éter o similares, y una vacuna de subunidad en la que se purifican los componentes HA y NA. Una vacuna que incluye los subtipos H1 y H3 del grupo de gripe A y un tipo del grupo de gripe B es una vacuna trivalente, y una vacuna que incluye los subtipos H1 y H3 del grupo de gripe A y dos tipos del grupo de gripe B es una vacuna tetravalente.
Como se describe en la presente memoria, "vacuna antigripal" incluye todas las vacunas vivas y vacunas inactivadas, que son trivalentes, tetravalentes, estacionales, y pandémicas.
Como se describe en la presente memoria, la expresión "molécula de unión" se refiere a una inmunoglobulina intacta que incluye anticuerpos monoclonales, tales como anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados, o humanos, proteína de fusión que comprende Fc de inmunoglobulina o inmunoglobulina que se une al antígeno, por ejemplo un dominio variable que incluye un fragmento de inmunoglobulina que compite con la inmunoglobulina intacta para unirse al HA monomérico o Ha trimérico del virus de la gripe A, una enzima de unión a sustrato, un receptor, o una proteína. Independientemente de la estructura, un fragmento de unión al antígeno se une al mismo antígeno que es reconocido por la inmunoglobulina intacta. El fragmento de unión al antígeno puede comprender un péptido o polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que consiste en por lo menos 2 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 20 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 25 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 30 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 35 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 40 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 50 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 60 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 70 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 80 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 90 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 100 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 125 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 150 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 175 restos de aminoácidos contiguos, por lo menos 200 restos de aminoácidos contiguos, o por lo menos 250 restos de aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos de la molécula de unión.
Como se describe en la presente memoria, la expresión "fragmento de unión a antígeno", en particular, incluye Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dAb, Fd, fragmentos de la región determinante de complementariedad (CDR), anticuerpos monocatenarios (scFv), anticuerpos monocatenarios bivalentes, anticuerpos fágicos monocatenarios, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos, polipéptidos que incluyen por lo menos un fragmento de una inmunoglobulina que es suficiente para conferir al polipéptido la unión específica al antígeno, etc. Los fragmentos anteriores pueden ser producidos sintéticamente o por escisión enzimática o química de inmunoglobulinas intactas, o pueden ser manipulados genéticamente mediante técnicas de ADN recombinante. Tales procedimientos de producción son bien conocidos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, el término "adyuvante" se refiere a una sustancia o composición que se añade a una vacuna o ingredientes farmacéuticamente activos para aumentar así y/o efectuar una respuesta inmune. Los ejemplos del mismo incluyen un vehículo inmunogénico o material auxiliar y/u otros materiales o composiciones farmacéuticamente activos. Normalmente, el término "adyuvante" debe interpretarse de manera amplia, y se refiere a una amplia gama de sustancias o estratagemas que pueden incorporarse al adyuvante o pueden mejorar la inmunogenicidad del antígeno administrado con el adyuvante. Además, el adyuvante puede incluir, pero no se limita a, un potenciador inmunológico, un sistema de suministro de antígeno, o una combinación
de los mismos.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "producto inmunológico" se refiere a un mediador inmunológico protector o una célula generada a partir del hospedante inmunizado mediante la administración de la composición adyuvante y/o el antígeno, y los ejemplos del mismo pueden incluir, pero no se limitan a, células T activadas, células B, o anticuerpos.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sustancia inerte que se combina con una molécula activa, tal como un fármaco, agente, o molécula de unión, para preparar una forma de dosificación conveniente o admisible. El excipiente farmacéuticamente aceptable es un excipiente que no es tóxico o por lo menos menos tóxico para los receptores en las dosis y concentraciones usadas, y es compatible con otros ingredientes de la formulación que comprende el fármaco, agente, o molécula de unión.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de la molécula de unión de la invención que es eficaz para aumentar el efecto de la vacuna tras la administración con la vacuna contra el virus de la gripe A.
En la presente invención, los anticuerpos ya registrados (Solicitudes de Patentes Coreanas nos 10-2011-0020061, 10-2012-0107512, y 10-2014-0036601) han confirmado sus efectos de aumentar la respuesta inmune tras la inoculación con la vacuna antigripal a través de experimentos con ratones, y de este modo se ha encontrado un nuevo uso de los mismos como adyuvante. Aquí, una composición que comprende por lo menos un anticuerpo seleccionado de entre los anticuerpos CT120 y CT149, tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Coreanas nos 10-2011-0020061, 10-2012-0107512, y 10-2014-0036601, presentadas por el presente solicitante, se describe como usada en un procedimiento para mejorar una respuesta inmune inducida por una vacuna para la prevención de una enfermedad causada por un virus de la gripe, para aumentar así la eficacia de dicha vacuna.
Efectos ventajosos
Según la presente invención, una composición que incluye por lo menos una molécula de unión para neutralizar el virus de la gripe puede mejorar el efecto de una vacuna, y de este modo puede usarse en un procedimiento para aumentar una respuesta inmune tras la administración de una vacuna, y es muy eficaz para prevenir enfermedades causadas por los virus de la gripe.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los resultados de ELISA de un título de anticuerpo específico contra el virus de la gripe H1N1 en un suero que se extrae 13 días, 17 días, y 27 días después de la primera inyección intramuscular, con la condición de que cada ratón se inyecte por vía intramuscular dos veces con una composición de vacuna H1N1 en un intervalo de dos semanas (Tabla 1);
la figura 2 muestra los resultados de ELISA de un título de anticuerpo específico contra la proteína H1N1 HA y el virus de la gripe H1N1 en un suero que se extrae 28 días después de la primera inyección intramuscular, con la condición de que cada ratón se inyecte dos veces por vía intramuscular con una composición de vacuna H1N1 en un intervalo de dos semanas (Tabla 3);
la figura 3 muestra cambios en la tasa de supervivencia y el peso corporal del ratón inmunizado después de inocular al ratón inmunizado con 10MLD50 del virus de la gripe H1N1;
la figura 4 muestra los resultados de ELISA de un título de anticuerpo específico contra el virus de la gripe H1N1 en un suero que se extrae 13 días, 20 días, y 27 días después de la primera inyección intramuscular, con la condición de que cada ratón se inyecte dos veces por vía intramuscular con una composición de vacuna H1N1 en un intervalo de dos semanas (Tabla 5);
la figura 5 muestra cambios en la tasa de supervivencia y el peso corporal del ratón inmunizado después de inocular al ratón inmunizado con 10MLD50 del virus de la gripe H1N1;
la figura 6 muestra los resultados de ELISA de un título de anticuerpo específico contra el virus de la gripe H1N1 en un suero que se extrae 13 días, 20 días, y 27 días después de la primera inyección intramuscular, con la condición de que cada ratón se inyecte dos veces por vía intramuscular con una composición de vacuna H1N1 en un intervalo de dos semanas (Tabla 7);
la figura 7 muestra cambios en la tasa de supervivencia y el peso corporal del ratón inmunizado después de inocular al ratón inmunizado con 10MLD50 del virus de la gripe H1N1;
la figura 8 muestra los resultados de ELISA de un título de anticuerpo específico contra el virus de la gripe H3N2 en un suero que se extrae 13 días y 27 días después de la primera inyección intramuscular, con la
condición de que cada ratón se inyecte por vía intramuscular dos veces con una composición de vacuna H3N2 en un intervalo de dos semanas (Tabla 9);
la figura 9 muestra cambios en la tasa de supervivencia y el peso corporal del ratón inmunizado después de inocular al ratón inmunizado con 10MLD50 del virus de la gripe H3N2;
la figura 10 muestra los resultados de ELISA de un título de anticuerpo específico contra el virus de la gripe H1N1 en un suero que se extrae 13 días, 20 días, y 27 días después de la primera inyección intramuscular, con la condición de que cada ratón se inyecte por vía intramuscular dos veces con una composición de vacuna H1N1 en un intervalo de dos semanas (Tabla 11);
la figura 11 muestra los resultados de la medida de la proporción de la población de células B entre las células inmunes en el bazo 1 día, 3 días y 7 días después de la segunda inyección intramuscular, con la condición de que cada ratón se inyecte por vía intramuscular dos veces con una composición de vacuna H1N1 en un intervalo de dos semanas (Tabla 14);
la figura 12 muestra los resultados de la medida de la proporción de la población de células B entre las células inmunes en el ganglio linfático inguinal 1 día, 3 días y 7 días después de la segunda inyección intramuscular, con la condición de que cada ratón se inyecte dos veces por vía intramuscular con una composición de vacuna H1N1 en un intervalo de dos semanas (Tabla 14);
la figura 13 muestra los resultados de la medida de la proporción de la población de células B en el bazo y los ganglios linfáticos 1 día y 3 días después de la inoculación con el virus H1N1 4 semanas después de la segunda inyección intramuscular, con la condición de que cada ratón se inyecte dos veces por vía intramuscular con una composición de vacuna H1N1 en un intervalo de dos semanas (Tabla 15); y
la figura 14 muestra los resultados de ELISA de un título de anticuerpo específico contra el virus de la gripe H1N1 en un suero que se extrae 13 días, 20 días, y 27 días después de la primera inyección intramuscular, con la condición de que cada ratón se inyecte dos veces por vía intramuscular con una composición de vacuna H1N1 en un intervalo de dos semanas (Tabla 16).
Modo para la invención
A continuación, la presente invención se explicará con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayo se proporcionan solo para ilustrar la presente invención, pero no deben interpretarse como el límite de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: evaluación del efecto adyuvante de la vacuna del anticuerpo neutralizador del virus de la gripe 1-1. ELISA
Para evaluar el efecto de los anticuerpos terapéuticos CT120 y CT149 en un procedimiento para mejorar una respuesta inmune inducida por una vacuna contra el virus de la gripe, como se establece en la Tabla 1 siguiente, se realizaron ensayos con animales. Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, se administraron 0.2 |jg de vacuna fraccionada H1N1 sola, o en combinación con un adyuvante alumbre (1 mg) que se usa normalmente como adyuvante, o un anticuerpo CT120 (0.5 jg , 1 jg , 5 jg , 10 jg ) o un anticuerpo CT149 (0.5 jg , 1 jg , 5 jg , 10 jg ) como adyuvante, después de lo cual se midió el título de anticuerpos contra el virus de la gripe en cada ratón.
[Tabla 1]
Como se expone en la Tabla 1, la composición de vacuna H1N1 se inyectó intramuscularmente dos veces a ratones en un intervalo de dos semanas, después de lo cual se observó la respuesta inmune inducida en cada grupo de ensayo. 13 días, 17 días, y 27 días después de la primera inyección intramuscular, se tomaron muestras de suero de cada grupo de ensayo, y se midió el título de anticuerpos del mismo mediante ELISA.
Como se ve en los resultados de la figura 1, el anticuerpo capaz de detectar un virus correspondiente a la vacuna administrada en su conjunto se produjo en mayor cantidad en los grupos a los que se administró la vacuna en combinación con CT120, CT149, o alumbre, que en el grupo al que se administró solo la vacuna. Al comparar las cantidades de los anticuerpos 27 días después de la administración de la vacuna y el adyuvante, las cantidades de los anticuerpos producidos fueron similares en el grupo al que se administró 5 |jg de CT120 o 10 |jg de CT149 y el grupo al que se administró alumbre, y el grupo al que se administró 1 jg o 0.5 jg de CT149 produjo el anticuerpo en una gran cantidad en comparación con el grupo al que se le administró alumbre.
1-2. Ensayo de inhibición de hemaglutinina (ensayo de HI)
Como se muestra en la Tabla 2 siguiente, para verificar si los anticuerpos terapéuticos CT120 y CT149 son eficaces en un procedimiento para mejorar una respuesta inmune inducida por una vacuna contra el virus de la gripe, se evaluó la efectividad de la vacuna mediante un ensayo de inhibición de hemaglutinina (ensayo de HI). 13 días, 17 días, y 27 días después de la administración de la vacuna y el adyuvante, se obtuvo el suero de cada ratón, y se midió el título de anticuerpos capaces de inhibir la hemaglutinación del virus de la gripe y eritrocitos de pollo.
[Tabla 2]
Como en los resultados de la figura 1, al comparar las cantidades de anticuerpos 27 días después de la administración de la vacuna y el adyuvante, los grupos a los que se administró 5 jg de CT120 y 10 jg de CT149 (Grupos 6 y 9) presentaron un título de HI similar al del grupo al que se administró alumbre (Grupo 13), y los grupos a los que se les administró 1 jg y 0.5 jg de CT149 (Grupos 11 y 12) exhibieron un título alto de HI en comparación con el grupo al que se le administró alumbre.
Cuando se administró CT120 o CT149 junto con la inyección de la vacuna contra el virus de la gripe, se manifestó un efecto mejorador de la inmunogenicidad similar o superior al del adyuvante alumbre. Por lo tanto, se puede encontrar que CT120 y CT149 son eficaces en un procedimiento para mejorar una respuesta inmune inducida por la vacuna contra el virus de la gripe.
Ejemplo 2: determinación de la concentración de antígeno para verificar el efecto adyuvante de CT120 y CT149 usando la vacuna H1N1 como antígeno
2-1. Resultado de la producción de anticuerpos
Como se muestra en la Tabla 3 a continuación, se realizaron ensayos con animales para determinar la concentración de antígeno apropiada antes de la verificación del efecto adyuvante del anticuerpo terapéutico. La vacuna H1N1 (basada en células) en una cantidad que oscila entre 0.01 jg y 1 jg , se administró sola o en combinación con un adyuvante de alumbre, después de lo cual se midieron los títulos de anticuerpos mediante ELISA, y los títulos de anticuerpos neutralizantes se midieron mediante HI. "Estándar" indica una vacuna trivalente disponible comercialmente, y se usó para comparar los resultados de los ensayos.
[Tabla 3]
Como se expone en la Tabla 3, la composición de vacuna H1N1 se inyectó intramuscularmente dos veces a ratones en un intervalo de dos semanas, después de lo cual se observó la respuesta inmune inducida en cada grupo de ensayo. 28 días después de la primera inyección intramuscular, se tomaron muestras de suero de cada grupo de ensayo, y se midió el título de anticuerpos contra la proteína HA y el virus en el suero mediante ELISA, y se midió el título de anticuerpos neutralizantes mediante el ensayo de HI.
Como se ve en los resultados de la figura 2, el título de anticuerpos aumentó en proporción aproximada a la cantidad de antígeno que se añadió, y el título de anticuerpos fue mayor cuando se añadió el adyuvante de alumbre. Además, no hubo una gran diferencia entre el título de anticuerpos contra la proteína HA y el título de anticuerpos contra el virus H1N1.
[Tabla 4]
Como es evidente a partir de los resultados de la Tabla 4, el título de HI aumentó en los grupos de ensayo a los que se administró el antígeno y alumbre en comparación con los grupos de ensayo a los que se administró solo el antígeno. Además, en los grupos de ensayo que tenían una concentración de antígeno de 0.1 |jg (Grupos 9 y 10) y los grupos de ensayo que tenían una concentración de antígeno de 0.05 jg (Grupos 12 y 13), el título de Hl se incrementó 8 veces y 4 veces respectivamente cuando se añadió además el adyuvante de alumbre, en comparación con cuando solo se añadió el antígeno, por lo que se confirmó claramente una diferencia en los efectos de la vacuna con o sin el adyuvante.
2-2. Resultado de inmunidad protectora
Para evaluar la inmunidad protectora contra el virus de la gripe, 4 semanas después de la segunda inmunización,
10 MLD50 del virus CA/04/09 H1N1 se inoculó en la cavidad nasal del ratón inmunizado y se dejó que lo infectara, después de lo cual se midieron los cambios en la tasa de supervivencia y el peso corporal de cada ratón durante 15 días.
Como se muestra en los resultados de la figura 3, el efecto de inmunidad protectora contra el virus de la gripe fue alto en todas las concentraciones en los grupos de ensayo a los que se administró el antígeno y el adyuvante, en comparación con el grupo de ensayo al que se administró solo el antígeno. Además, en cuanto a los grupos de ensayo de dos concentraciones de antígeno (0.1 |jg y 0.05 |jg) en los que el efecto de la vacuna fue significativamente diferente en presencia o ausencia del adyuvante a través de la medida del título de HI, en los grupos de ensayo de 0.1 jg , el grupo de ensayo al que se administró solo el antígeno presentó una tasa de supervivencia del 80%, y el grupo de ensayo al que se administró el antígeno y el adyuvante mostró una tasa de supervivencia del 100%. Por otro lado, en los grupos de ensayo de 0.05 jg , el grupo de ensayo al que se administró solo el antígeno exhibió una tasa de supervivencia del 60%, y el grupo de ensayo al que se administró el antígeno y el adyuvante mostró una tasa de supervivencia del 100%.
2-3. Conclusión
Según los resultados del título de HI y los efectos de inmunidad protectora contra el virus de la gripe, al igual que para los grupos de ensayo de 0.1 jg , los resultados del título de HI fueron diferentes, pero la diferencia en los efectos de inmunidad protectora dependiendo de si el adyuvante estaba presente o no fue baja, y de este modo, 0.05 jg , a la que las diferencias en los resultados del título de HI y los efectos de inmunidad protectora eran significativos dependiendo de si el adyuvante estaba presente o no, se determinó como la concentración final de antígeno. Posteriormente, se realizaron ensayos en animales para evaluar el efecto adyuvante utilizando la misma.
Ejemplo 3: Evaluación del efecto adyuvante de CT120 y CT149 usando la vacuna H1N1 como antígeno 3-1. Evaluación del efecto adyuvante de CT120 usando vacuna H1N1 como antígeno
3-1-1. Resultado de la producción de anticuerpos
Utilizando una concentración de antígeno de 0.05 jg , determinada en base a los resultados de los ensayos con animales (Ejemplo 2), se llevó a cabo un ensayo con animales para verificar los efectos adyuvantes de los anticuerpos terapéuticos CT120 y CT149. Aquí, en los ensayos con ratones, se espera que los efectos adyuvantes de CT120 (mIgG2a) y CT149 (mIgG2a), correspondientes a las formas de ratón de los anticuerpos CT120 y CT149, sean eficaces en comparación con CT120 o CT149, y de este modo, CT120 y CT149 y sus formas de ratón se utilizaron para ensayos con animales.
El anticuerpo de la forma de ratón se fabricó reemplazando la región constante de la región Fc en CT120 o CT149, que es la forma IgG1 humana, por la región IgG1 o IgG2a del ratón.
Las cantidades de CT120 y CT120 (mIgG2a) se determinaron seleccionando las concentraciones eficaces como el adyuvante mediante el ensayo preliminar (no descrito en la presente memoria).
La vacuna H1N1 (basada en células) se mezcló con el anticuerpo terapéutico a diversas concentraciones, se hizo reaccionar a 37°C durante 1 h, y se inyectó intramuscularmente dos veces a ratones en un intervalo de 2 semanas, como se muestra en la Tabla 5 siguiente. 13 días, 20 días, y 27 días después de la primera inyección intramuscular, se tomaron muestras de suero en cada grupo de ensayo, y se midieron el título de anticuerpos contra el virus H1N1 en el suero y el título de anticuerpos neutralizantes mediante ELISA y ensayo de HI, respectivamente.
[Tabla 5]
Como se observa en los resultados de la figura 4, el título de anticuerpos contra el virus H1N1 fue mayor en el grupo de ensayo que usó CT120 de la forma de ratón (mIgG2a) como adyuvante que en el grupo de ensayo que usó CT120 como adyuvante. Además, en el caso del grupo de ensayo que usó CT120 (mIgG2a), el título de anticuerpos fue alto en comparación con el grupo de ensayo que usó alumbre como adyuvante, y el título de anticuerpos aumentó drásticamente en el suero (D20 de la figura 5) extraído 3 semanas después de la primera inmunización.
[Tabla 6]
Como es evidente a partir de los resultados de la Tabla 6, el título de HI se incrementó generalmente un máximo de 4 veces dependiendo de la concentración en el grupo de ensayo que usa CT120 (mIgG2a) como adyuvante en comparación con el grupo de ensayo que usa CT120 como adyuvante. El grupo de ensayo (Grupo 10) que usó 0.5 |jg de CT120 (mIgG2a), que tenía el título de anticuerpos más alto, exhibió el título de HI más alto, específicamente 160, entre todos los grupos de ensayo.
3-1-2. Resultado de inmunidad protectora
Para evaluar la inmunidad protectora contra el virus de la gripe, 4 semanas después de la segunda inmunización, 10 MLD50 del virus CA/04/09 H1N1 se inoculó en la cavidad nasal del ratón inmunizado y se dejó que lo infectara, después de lo cual se midieron los cambios en la tasa de supervivencia y el peso corporal de cada ratón durante 15 días.
Como se observa en los resultados de la figura 5, cuando se usó CT120 (mIgG2a) como adyuvante, la tasa de supervivencia fue mayor que en el grupo de ensayo que usó CT120 como adyuvante o el grupo de ensayo que usó solo el antígeno, y los cambios en el peso corporal fueron los más bajos. En particular, el grupo de ensayo que usó, como adyuvante, 0.5 jg de CT120 (mIgG2a), que tenía los resultados más altos del título de anticuerpos y del título de HI, exhibió una tasa de supervivencia del 100%, que es un 30% más alta que la del grupo de ensayo que usó alumbre como adyuvante.
De ese modo, se puede encontrar que CT120 (mIgG2a) es más eficaz como adyuvante en comparación con CT120, y que manifiesta el mayor efecto cuando se administra a una concentración de 0.5 jg .
3-2. Evaluación del efecto adyuvante de CT149 usando la vacuna H1N1 como antígeno
3-2-1. Resultado de la producción de anticuerpos
Como se muestra en la Tabla 7 siguiente, se determinó la concentración a la que se exhibió el efecto adyuvante en el ensayo preliminar (no descrito en la presente memoria) para CT149, y se llevó a cabo el mismo ensayo que en el Ejemplo 3-1-1.
[Tabla 7]
Como se observa en los resultados de la figura 6, el efecto adyuvante de CT149 fue generalmente débil, a diferencia de CT120, y el título de anticuerpos similar al del grupo de ensayo que usó el adyuvante alumbre se representó en el grupo de ensayo que usó 0.5 |jg de CT149 (mIgG2a).
[Tabla 8]
Como es evidente a partir de los resultados de la Tabla 8, el título de HI no aumentó significativamente en el grupo de ensayo que utilizó CT149 o CT149 (mIgG2a) como adyuvante, y como en los resultados del título de anticuerpos medidos mediante ELISA, el título de HI en el grupo de ensayo que usó 0.5 jg de CT149 (mIgG2a) (Grupo 10) fue el mismo que el del grupo de ensayo que usó el adyuvante alumbre (Grupo 11).
3-2-2. Resultado de inmunidad protectora
Para evaluar la inmunidad protectora contra el virus de la gripe, 4 semanas después de la segunda inmunización, 10 MLD50 del virus CA/04/09 H1N1 se inoculó en la cavidad nasal del ratón inmunizado y se dejó que lo infectara, después de lo cual se midieron los cambios en la tasa de supervivencia y el peso corporal de cada ratón durante 15 días.
Como se observa en los resultados de la figura 7, el grupo de ensayo que utilizó 0.5 jg de CT149 (mIgG2a) como adyuvante mostró una tasa de supervivencia del 80%, que es un 10% más alta que cuando se utilizó alumbre. El grado de cambio del peso corporal no mejoró significativamente en comparación a cuando se usó alumbre.
3-3. Conclusión
Basado en los resultados anteriores, CT120 (mIgG2a) exhibió un efecto adyuvante sobresaliente para la vacuna H1N1, especialmente el mayor efecto cuando se usó a una concentración de 0.5 jg . Cuando se usó CT149 (mIgG2a) a 0.5 jg , se mostró el efecto adyuvante, pero fue menor que el de CT120 (mIgG2a).
Ejemplo 4: evaluación del efecto adyuvante de CT120 y CT149 usando la vacuna H3N2 como antígeno
Los efectos de CT120 y CT149 como el adyuvante para la vacuna H1N1 se confirmaron mediante los Ejemplos 1 a 3, y, utilizando otra cepa del virus de la gripe, Filipinas/2/82(H3N2), se produjo la vacuna H3N2 (basada en células), y se realizaron ensayos con animales para evaluar los efectos de CT120 y CT149 como el adyuvante para la vacuna H3N2.
4-1. Resultado de la producción de anticuerpos
Como se muestra en la Tabla 9 siguiente, se realizaron ensayos con animales para determinar la concentración de antígeno apropiada antes de verificar el efecto adyuvante del anticuerpo terapéutico. La vacuna H3N2 en una cantidad que oscilaba entre 0.01 jg y 1 jg se administró sola o en combinación con el adyuvante alumbre, después de lo cual se midieron los títulos de anticuerpos mediante ELISA y los títulos de anticuerpos neutralizantes mediante HI. Además, para evaluar el efecto de inmunidad protectora, cada ratón se infectó con el virus Filipinas/2/82(H3N2) adaptado al ratón, y se midieron los cambios en la tasa de supervivencia y el peso corporal
de los mismos.
[Tabla 9]
Como se expone en la Tabla 9, la composición de vacuna H3N2 se inyectó intramuscularmente dos veces a ratones en un intervalo de dos semanas, después de lo cual se observó la respuesta inmune inducida en cada grupo de ensayo. 2 semanas después de cada inyección intramuscular, se tomaron muestras de suero de cada grupo de ensayo, y se midió el título de anticuerpos contra el virus H3N2 en el suero mediante ELISA, y se midió el título de anticuerpos neutralizantes mediante el ensayo de HI.
Como se observa en los resultados de la figura 8, el título de anticuerpos aumentó en proporción a la cantidad del antígeno que se añadió, y el título de anticuerpos fue mayor cuando se usó junto con el adyuvante alumbre.
[Tabla 10]
Como es evidente a partir de los resultados de la Tabla 10, el título de HI fue más alto en el grupo de ensayo que usó el antígeno y alumbre que en el grupo de ensayo que usó solo el antígeno. En los grupos de ensayo que usaron 0.01 |jg y 0.05 |jg del antígeno (Grupos 12 y 10), no se pudo medir el título de HI, pero los títulos de HI se incrementaron a 160 y 640 en los grupos de ensayo a los que se les añadió adicionalmente el alumbre como adyuvante (Grupos 13 y 11), respectivamente.
4-2. Resultado de inmunidad protectora
Para evaluar la inmunidad protectora contra el virus de la gripe, 4 semanas después de la segunda inmunización, 10 MLD50 del virus A/Filipinas/2/82 H3N2 se inoculó en la cavidad nasal del ratón inmunizado y se dejó que lo infectara, después de lo cual se midieron los cambios en la tasa de supervivencia y el peso corporal de cada ratón durante 15 días.
Como se muestra en los resultados de la figura 9, los efectos de la respuesta inmune fueron altos en los grupos de ensayo distintos de los grupos de ensayo a los que se administraron solo antígenos de dosis baja, a saber, 0.01 jg del antígeno y 0.05 jg del antígeno.
4-3. Conclusión
La composición de vacuna H3N2 exhibió un título de HI y una tasa de supervivencia variables dependiendo de la presencia o ausencia del adyuvante a la concentración de antígeno (0.05 |jg) usada en el ensayo de H1N1 del Ejemplo 3. De este modo, los ensayos en animales para evaluar los efectos adyuvantes de los anticuerpos terapéuticos CT120 y CT149 usando la concentración de antígeno H3N2 determinada de 0.05 jg se realizaron de la misma manera que en el Ejemplo 3, por lo que se confirmaron los efectos de CT120 y CT149 como adyuvantes para la vacuna H3N2 que sirve como antígeno.
Ejemplo 5: mecanismo de función adyuvante para la vacuna antigripal
Basándose en los resultados de los ensayos de los Ejemplos 1 a 4, se concluyó que el anticuerpo terapéutico contra la gripe funciona como adyuvante en un procedimiento para mejorar el efecto de la vacuna antigripal. Por lo tanto, se realizaron ensayos con animales para determinar el mecanismo para generar el efecto adyuvante.
La hipótesis sobre el mecanismo para exhibir el efecto del anticuerpo terapéutico en un procedimiento para mejorar una respuesta inmune inducida por una vacuna antigripal es que la región Fc del anticuerpo puede unirse al receptor Fc presente en las células inmunes, por lo que la respuesta inmune a la vacuna antigripal puede ocurrir de manera más eficiente.
Para demostrar esta hipótesis, se escogieron las concentraciones de anticuerpo de CT120 (mIgG2a) 0.1 jg y 0.5 jg , que manifestaron el efecto adyuvante aparente en el Ejemplo 3, y CT120 (mIgG2a) intacto y CT120 (mIgG2a) F(ab')2 libre de Fc, en diversas cantidades como se muestra en la Tabla 11 siguiente, se hicieron reaccionar con 0.05 jg de vacuna H1N1, y después se inyectaron intramuscularmente a ratones, después de lo cual se observó la respuesta inmune inducida.
5-1. Resultado de la producción de anticuerpos
Como se muestra en la Tabla 11 siguiente, el grupo al que se administró CT120 (mIgG2a) se ensayó a concentraciones de 0.1 jg y 0.5 jg , a las que se mostraron los mayores efectos como adyuvante de la vacuna H1N1 en el Ejemplo 3. En cuanto al grupo al que se administró CT120 (mIgG2a) F(ab')2, el ensayo se realizó en el grupo en el que se administró la misma cantidad que para CT120 (mIgG2a) y en el grupo en el que la cantidad de CT120 (mIgG2a) F(ab')2 se calculó y administró de manera que fuera idéntica a la relación molar con la vacuna a 0.5 jg y 0.1 jg de CT120 (mIgG2a).
[Tabla 11]
La vacuna H1N1 se mezcló con diversas concentraciones de CT120 (mIgG2a) o CT120 (mIgG2a) F(ab')2, se hizo reaccionar a 37°C durante 1 h, y se inyectó por vía intramuscular dos veces a ratones en un intervalo de 2 semanas como se muestra en la Tabla 11, después de lo cual se observó la respuesta inmune inducida en cada grupo de ensayo. 13 días, 20 días, y 27 días después de la primera inyección intramuscular, se tomaron muestras de suero en cada grupo de ensayo, y se midió el título de anticuerpos contra el virus H1N1 en el suero y el título de anticuerpos neutralizantes contra el virus H1N1 mediante ELISA y HI, respectivamente.
Como se muestra en los resultados de la figura 10, el título de anticuerpos fue relativamente bajo cuando se usó CT120 (mIgG2a) F(ab')2, y la diferencia en el título de anticuerpos no fue significativamente diferente en ninguno de los grupos de ensayo.
[Tabla 12]
Como es evidente a partir de los resultados de la Tabla 12, el título de HI en todos los grupos de ensayo que usaron CT120 (mIgG2a) F(ab')2 como adyuvante (Grupos 8 a 11) fue similar al del grupo de ensayo (Grupo 2) en el que la vacuna H1N1 se administró sola sin el adyuvante. Por el contrario, los grupos de ensayo (Grupos 6 y 7) que usaron CT120 (mIgG2a) intacto como adyuvante exhibieron títulos de HI de 160 y 80, respectivamente, que se incrementaron 8 y 4 veces en comparación con el grupo de ensayo en el que se administró la vacuna H1N1 sola (Grupo 2).
5-2. Resultado de inmunidad protectora
Para evaluar la inmunidad protectora contra el virus de la gripe, 4 semanas después de la segunda inmunización, 10 MLD50 del virus CA/04/09 H1N1 se inoculó en la cavidad nasal del ratón inmunizado y se dejó que lo infectara, después de lo cual se midió la tasa de supervivencia de cada ratón durante 15 días.
[Tabla 13]
Como es evidente a partir de los resultados de la Tabla 13, los grupos de ensayo que usaron CT120 (mIgG2a) intacto como adyuvante (Grupos 6 y 7) exhibieron una alta tasa de supervivencia, como en el Ejemplo 3, pero los grupos de ensayo que usaron CT120 (mIgG2a) F(ab')2 como adyuvante (Grupos 8 a 11) manifestaron una tasa de supervivencia similar a la del grupo de ensayo que utilizó solo el antígeno (Grupo 2).
5-3. Conclusión
En base a los resultados anteriores, se encontró que la región Fc del anticuerpo desempeña un papel importante como adyuvante de la vacuna antigripal.
Ejemplo 6: descubrimiento de células inmunes diana del adyuvante de la vacuna antigripal
6-1. Verificación de las células inmunes diana
En el Ejemplo 5, se confirmó que la región Fc del anticuerpo de la gripe desempeña una función importante como adyuvante. En consecuencia, se realizaron ensayos con animales para descubrir células que tienen una respuesta inmune que varía dependiendo de la unión a la región Fc, entre las células inmunes que expresan el receptor Fc. Se utilizó 0.5 |jg como la cantidad de anticuerpo CT120 de la forma de ratón (mIgG2a), que mostró en el Ejemplo 3 el efecto más grande como adyuvante de la vacuna H1N1.
[Tabla 14]
La vacuna H1N1 y el adyuvante se mezclaron, se hicieron reaccionar a 37°C durante 1 h, y se inyectaron por vía intramuscular dos veces a ratones con un intervalo de 2 semanas, como se establece en la Tabla 14. 1 día, 3 días, y 7 días después, el bazo y los ganglios linfáticos inguinales de cada ratón se separaron, y de este modo se midió el número de diversas células inmunes y la correspondiente proporción de células.
Como se muestra en los resultados de las figuras 11 y 12, cuando se añadieron la vacuna H1N1 y CT120 (mIgG2a), la cantidad de células B se duplicó aproximadamente tanto en el bazo como en el ganglio linfático inguinal 1 día después de las dos inyecciones intramusculares, en comparación con los otros grupos a los que se administró. En el 3er día y el 7° día, resultó una proporción de células relativamente similar.
De este modo, se confirmó que el adyuvante CT120 aumentaba la respuesta inmunitaria de las células B a través de la región Fc. En el grupo al que se administró CT120 F(ab')2, no hubo diferencia con el ratón al que se administró el control de PBS, y de este modo se confirmó una vez más la importancia de la región Fc. Por consiguiente, se puede encontrar que el adyuvante CT120 aumenta la inmunogenicidad de la vacuna H1N1 a través de un mecanismo diferente al del adyuvante alumbre comercialmente disponible.
6-2. Resultado de la inmunidad protectora de las células B
Se confirmó que el adyuvante CT120 mejora la inmunidad de las células B en el Ejemplo 6-1. Sobre la base de esto, se realizaron ensayos en animales para evaluar si el adyuvante CT120 puede asociarse con la inmunidad protectora de las células B incluso en un estado de inoculación viral.
[Tabla 15]
Como se expone en la Tabla 15, la composición de vacuna H1N1 se inyectó por vía intramuscular dos veces a ratones en un intervalo de 2 semanas. Después de 4 semanas, 10 MLD50 del virus CA/04/09 H1N1 se inoculó en la cavidad nasal del ratón inmunizado. 1 día y 3 días después de la infección viral, se separaron el bazo y el ganglio linfático interno de cada ratón, y se midió la proporción de células B en todas las células usando un citómetro de flujo.
Como se observa en los resultados de la figura 13, cuando se analizó el bazo 1 día después de la infección viral, la población de células B aumentó en aproximadamente un 10% en el grupo de ensayo que utilizó tanto la vacuna H1N1 como CT120 en comparación con el control de PBS. En el grupo de ensayo que utilizó tanto la vacuna como alumbre, la población de células B aumentó significativamente en comparación con el control de PBS, pero no aumentó mucho en comparación con el grupo de ensayo que utilizó CT120. Además, las células B inmaduras, es decir, las células B-1 (CD19+B220-), estaban presentes en los otros grupos, pero solo las células B-2 (CD19+B220+) desarrolladas a partir de las células B-1 estaban presentes en el grupo de ensayo que utilizó la vacuna H1N1 y CT120. En el caso de los ganglios linfáticos, como en el bazo, la proporción de células B no aumentó drásticamente, sino que aumentó significativamente en tres experimentos repetidos.
6-3. Conclusión
De ese modo, cuando se utilizó CT120 como adyuvante, se formaron rápidamente más células B maduras.
Ejemplo 7: comparación de los efectos del adyuvante comercialmente disponible y CT120
Mediante el Ejemplo anterior, se confirmó que CT120 es eficaz como adyuvante de la vacuna antigripal, y este efecto se comparó con el efecto de un adyuvante de la vacuna antigripal actualmente útil. El adyuvante de la vacuna contra la gripe estacional actualmente disponible comercialmente es MF59, Fluad de Novartis. En el
siguiente ensayo de comparación, se usó AddaVax™ (InvivoGen, n° de catálogo vac-adx-10) que tenía la misma composición que MF59.
7-1. Resultado de la producción de anticuerpos
El ensayo se realizó usando 0.5 |jg y 0.1 |jg de CT120 de la forma de ratón (mIgG2a), que muestra el mayor efecto como adyuvante de la vacuna H1N1 en el Ejemplo 3. En la Tabla 16 siguiente, AddaVax al 100% indica la cantidad de adyuvante contenida en 45 jg de vacuna contra la gripe estacional HA.
[Tabla 16]
La vacuna H1N1 se mezcló con CT120 (mIgG2a) o AddaVax que tenía la misma composición que el adyuvante comercialmente disponible, se hizo reaccionar a 37°C durante 1 hora, y se inyectó por vía intramuscular dos veces a ratones en un intervalo de 2 semanas, como se establece en la Tabla 16, y después se observó la respuesta inmune inducida en cada grupo de ensayo. 13 días, 20 días, y 27 días después de la primera inyección intramuscular, se tomaron muestras de suero en cada grupo de ensayo, y se midió el título de anticuerpos contra el virus H1N1 en el suero y el título de anticuerpos neutralizantes contra el virus H1N1 mediante ELISA y HI, respectivamente.
Como se observa en los resultados de la figura 14, solo el grupo de ensayo al que se administró AddaVax al 100% exhibió un título de anticuerpos similar al de los grupos de ensayo a los que se administraron 0.5 jg y 0.1 jg de CT120 (mIgG2a). Cuando se administraron AddaVax al 10% y al 1%, se produjeron títulos de anticuerpos bajos.
[Tabla 17]
Como es evidente a partir de los resultados de la Tabla 17, el grupo de ensayo al que se administró AddaVax al 100% (Grupo 8) exhibió un título de HI similar al de los grupos de ensayo a los que se administraron 0.5 jg y 0.1 jg de CT120 (mIgG2a) (Grupos 6 y 7), pero los grupos de ensayo a los que se administraron AddaVax al 1% y al 10% (Grupos 10 y 9) manifestaron un título de HI similar al grupo de ensayo al que se administró solo la vacuna H1N1 (Grupo 2), o no se midió su título de HI.
7-2. Resultado de inmunidad protectora
Para evaluar la inmunidad protectora contra el virus de la gripe, 4 semanas después de la segunda inmunización, 10 MLD50del virus CA/04/09 H1N1 se inoculó en la cavidad nasal de ratones inmunizados y se dejó que lo infectara, después de lo cual se midió la tasa de supervivencia de los ratones durante 15 días.
Claims (3)
1. Composición que comprende por lo menos un anticuerpo monoclonal para neutralizar un virus de la gripe A, seleccionado de entre el grupo que consiste en:
i) un anticuerpo monoclonal, que comprende un dominio variable de cadena ligera que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 1, una región CDR2 de SEC ID NO: 2, y una región CDR3 de SEC ID NO: 3, y un dominio variable de cadena pesada que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 4, una región CDR2 de SEC ID NO: 5, y una región CDR3 de SEC ID NO: 6, según se determina de acuerdo con el método Kabat; y
ii) un anticuerpo monoclonal, que comprende un dominio variable de cadena ligera que incluye una región CDR1 de SEC ID NO:7, una región CDR2 de SEC ID NO:8, y una región CDR3 de SEC iD NO: 9, y un dominio variable de cadena pesada que incluye una región CDR1 de SEC ID NO: 10, una región CDR2 de SEC ID NO: 11, y una región CDR3 de SEC ID NO: 12, según se determina de acuerdo con el método Kabat; y un antígeno diana,
para uso en un procedimiento para mejorar una respuesta inmune inducida por una vacuna para la prevención de una enfermedad causada por un virus de la gripe, para aumentar así la eficacia de dicha vacuna.
2. Composición para uso en un procedimiento según la reivindicación 1, en la que el por lo menos un anticuerpo monoclonal es por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en
i) un anticuerpo monoclonal que incluye una cadena ligera que presenta una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 13 y una cadena pesada que presenta una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 14; y
ii) un anticuerpo monoclonal que incluye una cadena ligera que presenta una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 15 y una cadena pesada que presenta una secuencia polipeptídica de SEC ID NO: 16.
3. Composición para uso en un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en la que la vacuna para la prevención de una enfermedad causada por un virus de la gripe comprende un antígeno diana que es un antígeno del virus de la gripe A.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20140173469 | 2014-12-05 | ||
KR1020150113515A KR20160068636A (ko) | 2014-12-05 | 2015-08-11 | 1 이상의 인플루엔자 바이러스 중화 결합 분자를 포함하는 애주번트 조성물 및 이를 포함하는 백신 조성물 |
PCT/KR2015/013279 WO2016089181A1 (ko) | 2014-12-05 | 2015-12-05 | 1 이상의 인플루엔자 바이러스 중화 결합 분자를 포함하는 애주번트 조성물 및 이를 포함하는 백신 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2902702T3 true ES2902702T3 (es) | 2022-03-29 |
Family
ID=56135271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES15866215T Active ES2902702T3 (es) | 2014-12-05 | 2015-12-05 | Composición adyuvante que contiene por lo menos una molécula neutralizante y de unión al virus de la gripe, y composición de vacuna que la contiene |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180008702A1 (es) |
EP (1) | EP3228323B1 (es) |
JP (1) | JP6496409B2 (es) |
KR (3) | KR20160068636A (es) |
CN (1) | CN106999570B (es) |
ES (1) | ES2902702T3 (es) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180008702A1 (en) | 2014-12-05 | 2018-01-11 | Celltrion Inc. | Adjuvant composition containing at least one influenza virus neutralizing and binding molecule and vaccine composition containing same |
CN110680912B (zh) * | 2019-09-26 | 2021-08-17 | 中国农业大学 | H3n2和h3n8亚型犬流感二价灭活苗及其制备方法与应用 |
KR102475104B1 (ko) | 2021-11-05 | 2022-12-07 | 에이피알지 주식회사 | 용아초 추출물 및 오배자 추출물을 포함하는 백신 아쥬반트 조성물 |
WO2023230448A1 (en) * | 2022-05-23 | 2023-11-30 | Vir Biotechnology, Inc. | Combination immunotherapy for influenza |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT409086B (de) * | 1999-11-16 | 2002-05-27 | Igeneon Krebs Immuntherapie | Neue verwendung von antikörpern als impfstoffe |
KR100476343B1 (ko) | 2003-01-24 | 2005-03-16 | 한국생명공학연구원 | A형 간염 바이러스 중화 인간 단일클론항체 |
US8148085B2 (en) * | 2006-05-15 | 2012-04-03 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Donor specific antibody libraries |
EP2164511A1 (en) * | 2007-05-22 | 2010-03-24 | Baylor College Of Medicine | Immune complex vaccination as a strategy to enhance immunity in the elderly and other immune compromised populations |
EP2274334A2 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-19 | Sea Lane Biotechnologies,llc. | Neutralizing molecules to viral antigens |
KR101732056B1 (ko) * | 2008-07-25 | 2017-05-02 | 인스티튜트 포 리서치 인 바이오메드슨 | 중화 항-인플루엔자 a 바이러스 항체 및 이의 용도 |
CN101732716B (zh) * | 2008-11-04 | 2011-12-28 | 中国科学院动物研究所 | 用于预防和/或治疗禽流感的抗原抗体复合物 |
CN102791734B (zh) * | 2010-03-08 | 2014-10-15 | 赛特瑞恩股份有限公司 | 源自人b细胞且具有抗甲型流感病毒的中和活性的人单克隆抗体 |
CN102233133A (zh) * | 2010-04-29 | 2011-11-09 | 上海市农业科学院 | 一种新城疫病毒感染免疫复合物疫苗的制备方法和应用 |
WO2013048153A2 (ko) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | (주)셀트리온 | 인간 b 세포에서 생산된 인플루엔자 a 바이러스 중화 활성을 가지는 결합 분자 |
KR20140118682A (ko) * | 2013-03-29 | 2014-10-08 | (주)셀트리온 | 2 이상의 인플루엔자 a 바이러스 중화 결합 분자를 포함하는 조성물 |
US20180008702A1 (en) | 2014-12-05 | 2018-01-11 | Celltrion Inc. | Adjuvant composition containing at least one influenza virus neutralizing and binding molecule and vaccine composition containing same |
-
2015
- 2015-05-12 US US15/533,269 patent/US20180008702A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-11 KR KR1020150113515A patent/KR20160068636A/ko unknown
- 2015-12-05 JP JP2017530090A patent/JP6496409B2/ja active Active
- 2015-12-05 CN CN201580065445.0A patent/CN106999570B/zh active Active
- 2015-12-05 ES ES15866215T patent/ES2902702T3/es active Active
- 2015-12-05 EP EP15866215.5A patent/EP3228323B1/en active Active
- 2015-12-05 KR KR1020150172803A patent/KR101814615B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-12-27 KR KR1020170180869A patent/KR20180003518A/ko active Application Filing
-
2018
- 2018-09-13 US US16/130,405 patent/US10610587B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20160068692A (ko) | 2016-06-15 |
CN106999570B (zh) | 2021-10-29 |
CN106999570A (zh) | 2017-08-01 |
JP6496409B2 (ja) | 2019-04-03 |
JP2017537931A (ja) | 2017-12-21 |
US20190000968A1 (en) | 2019-01-03 |
EP3228323A1 (en) | 2017-10-11 |
US20180008702A1 (en) | 2018-01-11 |
KR20160068636A (ko) | 2016-06-15 |
EP3228323A4 (en) | 2018-02-21 |
KR20180003518A (ko) | 2018-01-09 |
US10610587B2 (en) | 2020-04-07 |
EP3228323B1 (en) | 2021-10-13 |
KR101814615B1 (ko) | 2018-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Krammer et al. | Advances in universal influenza virus vaccine design and antibody mediated therapies based on conserved regions of the hemagglutinin | |
Lee et al. | Intranasal vaccination with M2e5x virus-like particles induces humoral and cellular immune responses conferring cross-protection against heterosubtypic influenza viruses | |
AU2012343981B2 (en) | Influenza virus vaccines and uses thereof | |
AU2011217903B2 (en) | Vaccines for use in the prophylaxis and treatment of influenza virus disease | |
US10610587B2 (en) | Adjuvant composition containing at least one influenza virus neutralizing and binding molecule and vaccine composition containing same | |
Hashem | Prospects of HA‐based universal influenza vaccine | |
ES2686526T3 (es) | Anticuerpos útiles en la inmunización pasiva contra la influenza | |
US20130289246A1 (en) | Influenza virus antibodies and immunogens and uses therefor | |
EP2934581A1 (en) | Influenza virus vaccines and uses thereof | |
Crowe | Is it possible to develop a “universal” influenza virus vaccine? Potential for a universal influenza vaccine | |
JP2016531934A (ja) | インフルエンザワクチンおよび治療 | |
CA2760392C (en) | Influenza viral peptides and fusion protein for immunization, methods and uses thereof | |
Nishiyama et al. | Post-fusion influenza vaccine adjuvanted with SA-2 confers heterologous protection via Th1-polarized, non-neutralizing antibody responses | |
Park | Broad cross-protection by recombinant influenza viruses expressing conserved M2e-hemagglutinin chimera and virus-like particles in young and aged mice | |
US20120156242A1 (en) | An Antigenic Peptide Derived From Influenza Virus And A Method For Selecting Anti-Influenza Virus Antibody | |
Kim | Cross-protection Mechanisms of Influenza Virus Vaccines | |
NZ625973B2 (en) | Influenza virus vaccines and uses thereof | |
NZ626716B2 (en) | Antibodies useful in passive influenza immunization |