ES2897795T3

ES2897795T3 - Dispositivo para la administración por vía oral de compuestos terapéuticos

Info

Publication number: ES2897795T3
Application number: ES14775797T
Authority: ES
Inventors: Mir Imran; Peter Herrmann; Baber Syed; Timothy H Williams; Chang Jin Ong; Greg Method
Original assignee: Rani Therapeutics LLC
Current assignee: Rani Therapeutics LLC
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2022-03-02
Anticipated expiration: 2034-03-12
Also published as: PT2968071T; JP2019069206A; JP2024036622A; JP7808137B2; CA2901923C; JP2022162094A; JP2021020110A; EP2968071A4; AU2023222952B2; JP7434462B2; AU2021203778A1; EP2968071B1; PL2968071T3; CA3240667A1; AU2023222952A1; AU2019201008B2; AU2014240401A1; DK2968071T3; CA3104670A1; JP6796484B2

Abstract

Un dispositivo tragable para administrar un preparado de agentes terapéuticos hacia el interior de una pared intestinal del tubo intestinal de un paciente, comprendiendo el dispositivo tragable: una cápsula tragable dimensionada para pasar a través del tubo intestinal, teniendo la cápsula una pared de cápsula, al menos una porción de la cual se degrada cuando es expuesta a un pH seleccionado en un intestino a la vez que protege la pared de la cápsula de la degradación en el estómago de un paciente; al menos un montaje del miembro expansible dispuesto dentro de la cápsula que comprende un primer compartimento en al menos un estado parcialmente no expandido y un segundo compartimento en al menos un estado parcialmente no expandido, estando el primer y el segundo compartimentos separados fluídicamente por una válvula degradable que se degrada cuando es expuesta a fluido en el tubo intestinal; un líquido contenido en uno de los compartimentos; un reactivo contenido en el otro compartimento, donde cuando la válvula se degrada, el líquido y el reactivo se mezclan para producir un gas que expande al menos el segundo compartimento; un mecanismo de administración acoplado al segundo compartimento, comprendiendo el mecanismo de administración al menos un montaje de pistón-cilindro, estando el montaje de pistón-cilindro posicionado horizontalmente con respecto a un eje longitudinal del al menos un miembro expansible; y al menos un miembro de penetración en el tejido que comprende: a. una porción proximal acoplada de manera desmontable al mecanismo de administración; y b. una porción distal de penetración en el tejido; c. y un preparado de agentes terapéuticos para administración hacia el interior de la pared intestinal, estando el miembro de penetración en el tejido configurado para ser retenido en la pared intestinal; y donde al expandirse el segundo compartimento, el montaje de pistón-cilindro se reorienta a una posición vertical con respecto al eje longitudinal del miembro expansible o los miembros expansibles y el miembro o los miembros de penetración en el tejido se hacen avanzar hacia el interior de la pared intestinal mediante el mecanismo de administración, donde quedan retenidos en la pared intestinal a fin de administrar el agente terapéutico hacia el interior del intestino.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo para la administración por vía oral de compuestos terapéuticos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las realizaciones de la invención se refieren a dispositivos tragables para la administración de fármacos. Más en concreto, las realizaciones de la invención se refieren a dispositivos de administración tragables para la administración de agentes terapéuticos al intestino delgado.

Aunque en los últimos años ha tenido lugar un aumento en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de diversas enfermedades, la aplicación de muchos, incluidos anticuerpos, péptidos y proteínas, es limitada porque no se pueden administrar por vía oral. Esto se debe a varias razones, entre otras, la escasa tolerabilidad por vía oral con complicaciones, incluidas la hemorragia y la irritación gástrica; la descomposición/degradación de los compuestos farmacológicos en el estómago; y la absorción escasa, lenta o irregular del fármaco. Los métodos alternativos convencionales de administración de fármacos como, por ejemplo, la administración por vía intravenosa e intramuscular poseen varios inconvenientes, incluidos el dolor y el riesgo de infección por un pinchazo de aguja, los requerimientos de que se utilice una técnica aséptica, y los requerimientos y los riesgos asociados al mantenimiento de una vía i.v. en un paciente durante un período prolongado de tiempo. Aunque se han adoptado otros enfoques de administración de fármacos, como, por ejemplo, las bombas implantables para la administración de fármacos, para estos enfoques es necesaria la implantación semipermanente de un dispositivo y también pueden tener muchas de las limitaciones de la administración por vía i.v. Por lo tanto, existe una necesidad de un mejor método para la administración de fármacos y otros agentes terapéuticos.

El estado anterior de la técnica da a conocer un dispositivo tragable para introducir un preparado en una pared de un tubo gastrointestinal (por ejemplo, véase el documento WO 2013/003487 A1).

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Algunas realizaciones proporcionan dispositivos para administrar fármacos y otros agentes terapéuticos a diversas ubicaciones en el organismo. En muchas realizaciones se proporciona un dispositivo tragable para administrar fármacos y otros agentes terapéuticos dentro del tubo GI. Determinadas realizaciones proporcionan un dispositivo tragable como, por ejemplo, una cápsula para administrar fármacos y otros agentes terapéuticos hacia el interior de la pared del intestino delgado, el intestino grueso u otra pared de órganos GI. Las realizaciones de la invención resultan particularmente útiles para la administración de fármacos y otros agentes terapéuticos que se absorben mal, apenas se toleran y/o se degradan en el tubo GI. Además, las realizaciones de la invención se pueden utilizar para administrar fármacos y otros agentes terapéuticos como, por ejemplo, proteínas, polipéptidos y anticuerpos, que previamente solo se podían administrar o se administraban preferentemente por vía intravenosa u otra forma de administración por vía parenteral (por ejemplo, intramuscular, etc.). Además, las realizaciones de la invención son útiles para lograr la liberación rápida de un fármaco al torrente sanguíneo mediante administración por vía oral.

En un aspecto, se proporciona un dispositivo tragable para administrar un preparado de agentes terapéuticos hacia el interior de la pared intestinal del tubo intestinal de un paciente, comprendiendo el dispositivo tragable:

una cápsula tragable dimensionada para pasar a través del tubo intestinal, teniendo la cápsula una pared de cápsula, al menos una porción de la cual se degrada cuando es expuesta a un pH seleccionado en un intestino a la vez que protege la pared de la cápsula de la degradación en el estómago de un paciente;

al menos un montaje del miembro expansible dispuesto dentro de la cápsula que comprende un primer compartimento en al menos un estado parcialmente no expandido y un segundo compartimento en al menos un estado parcialmente no expandido, estando el primer y el segundo compartimentos separados fluídicamente por una válvula degradable que se degrada cuando es expuesta a fluido en el tubo intestinal;

un líquido contenido en uno de los compartimentos;

un reactivo contenido en el otro compartimento, donde cuando la válvula se degrada, el líquido y el reactivo se mezclan para producir un gas que expande al menos el segundo compartimento;

un mecanismo de administración acoplado al segundo compartimento, comprendiendo el mecanismo de administración al menos un montaje de pistón-cilindro, estando el montaje de pistón-cilindro posicionado horizontalmente con respecto a un eje longitudinal del miembro expansible o los miembros expansibles; y al menos un miembro de penetración en el tejido que comprende:

a. una porción proximal acoplada de manera desmontable al mecanismo de administración; y b. una porción distal de penetración en el tejido;

c. y un preparado de agentes terapéuticos para administración hacia el interior de la pared intestinal, estando el miembro de penetración en el tejido configurado para ser retenido en la pared intestinal; y donde al expandirse el segundo compartimento, el montaje de pistón-cilindro se reorienta a una posición vertical con respecto al eje longitudinal del miembro expansible o los miembros expansibles y el miembro o los miembros de penetración en el tejido se hacen avanzar hacia el interior de la pared intestinal mediante el mecanismo de administración, donde quedan retenidos en la pared intestinal a fin de administrar el agente terapéutico hacia el interior del intestino.

El dispositivo puede comprender un alineador desplegable posicionado dentro de la cápsula para alinear un eje longitudinal de la cápsula con el eje longitudinal del intestino delgado y un miembro de despliegue para desplegar el alineador o el mecanismo de administración, o ambos. La pared de la cápsula se puede degradar mediante el contacto con líquidos del tubo GI, pero también puede incluir un recubrimiento o capa externa que solo se degrada en el pH más elevado del intestino delgado, y sirve para proteger la pared de la cápsula subyacente frente a la degradación en el estómago antes de que la cápsula alcance el intestino delgado, en cuyo momento se inicia la administración del fármaco mediante la degradación del recubrimiento. Cuando se usan, dichos materiales permiten la administración selectiva de un agente terapéutico en una porción seleccionada del tubo intestinal como, por ejemplo, el intestino delgado. Entre los recubrimientos externos adecuados se pueden incluir diversos recubrimientos entéricos como, por ejemplo, diversos copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo.

En muchas realizaciones, la cápsula está formada por dos porciones como, por ejemplo, un cuerpo y un tapón, donde el tapón encaja en el cuerpo, por ejemplo, mediante encaje deslizándose por encima o por debajo del cuerpo. Una porción como, por ejemplo, el tapón se puede configurar para que se degrade por encima de un primer pH (por ejemplo, pH 5,5), y la segunda porción se puede configurar para que se degrade por encima de un segundo pH más elevado (por ejemplo, 6,5). Esto permite que los desencadenantes y/o mecanismos en una porción de la cápsula se accionen antes de los que hay en la otra porción de la cápsula, ya que los fluidos intestinales primero entrarán en aquellas porciones en las que el recubrimiento correspondiente a un pH más bajo se ha degradado, accionando de este modo los desencadenantes que son sensibles a dichos fluidos (por ejemplo, válvulas degradables). Cuando se usan, dichas realizaciones proporcionan varios beneficios al proceso de administración de fármacos, incluido un mayor grado de especificidad de ubicación para la administración del fármaco y una mejor fiabilidad para dicha administración. Esto se debe al hecho de que el despliegue de un submecanismo determinado, como, por ejemplo, el alineador, puede empezar en la zona superior del intestino delgado SI, lo que permite que la cápsula se alinee dentro del intestino para lograr una administración óptima, así como para proporcionar suficiente tiempo para el despliegue/accionamiento de otros mecanismos con el fin de lograr la administración del fármaco hacia el interior de la pared intestinal mientras la cápsula aún está en el intestino delgado u otra ubicación seleccionada.

Además de tener una sección de cuerpo y tapón degradables, las porciones seleccionables de la cápsula se pueden configurar para permitir que todo el dispositivo se degrade de manera controlada en piezas más pequeñas. Dichas realizaciones facilitan el paso y la excreción de los dispositivos a través del tubo GI. La cápsula puede incluir junturas de material biodegradable que se degradan de manera controlada a fin de producir piezas de la cápsula de un tamaño y forma seleccionables para facilitar el paso a través del tubo GI. Las junturas se pueden pretensar, perforar o tratar de otra manera para acelerar su degradación. Las junturas también se pueden tratar para permitir que la cápsula se rompa en piezas más pequeñas mediante las fuerzas aplicadas por la expansión del globo u otro miembro expansible. En otros métodos, para producir la degradación de la cápsula tras el despliegue de los miembros de penetración en el tejido, la cápsula puede constar de dos mitades u otras secciones fraccionarias que encajen juntas mecánicamente, como, por ejemplo, mediante un encaje por clic y, por lo tanto, se puedan separar fácilmente mediante las fuerzas aplicadas por la insuflación del globo.

El alineador normalmente comprenderá un globo expansible conocido como globo alineador que se puede fabricar con diversos polímeros conocidos en la técnica de los dispositivos médicos. El globo alineador sirve para extender la longitud de la cápsula cuando el globo alineador está insuflado, de manera que la cápsula se alinea de manera paralela con el eje longitudinal del intestino delgado. Además, el globo alineador puede tener una forma insuflada y una longitud tal que cuando está insuflado, las fuerzas ejercidas por las contracciones peristálticas del intestino en la cápsula extendida sirven para alinear la cápsula de manera paralela con el eje longitudinal del intestino delgado. Entre las formas adecuadas se pueden incluir una forma elongada de perrito caliente. Las longitudes adecuadas pueden incluir un intervalo que va de aproximadamente un medio a dos veces la longitud de la cápsula. Cuando el motor de despliegue incluye el uso de un globo de despliegue y reactivos químicos, el globo alineador está acoplado fluídicamente al globo de despliegue de manera que la expansión del globo de despliegue sirve para expandir el globo alineador. El globo alineador puede contener los reactivos químicos que reaccionan cuando se mezclan con agua u otro líquido procedente del globo de despliegue. Además de desempeñar una función de alineamiento, la insuflación del globo alineador también puede servir para empujar hacia afuera diversos componentes del dispositivo contenidos dentro de la cápsula como, por ejemplo, la administración. Cuando se usan, dichas configuraciones mejoran la fiabilidad para la administración del agente terapéutico, ya que no es necesario esperar a que determinadas porciones de la cápsula superpuestas al mecanismo de administración se degraden antes de que la administración del fármaco pueda tener lugar.

Opcionalmente, el miembro de despliegue comprenderá un globo expansible, conocido como globo de despliegue, que está acoplado fluídicamente al globo alineador por medio de un tubo conector y una válvula degradable con el pH que es sensible a los pH más elevados de los fluidos intestinales. En la presente solicitud, cuando el término «acoplado fluídicamente» se aplica a dos o más elementos, significa que esos dos o más elementos están conectados de tal manera que el transporte de fluidos entre los elementos es posible, por ejemplo, por bombeo activo o por flujo pasivo. En el estado desplegado, el globo de despliegue puede tener una forma de cúpula que corresponde a la forma de un extremo de la cápsula. El globo de despliegue en combinación con el globo alineador puede comprender un motor de despliegue, donde el globo de despliegue contiene agua líquida y el globo alineador contiene al menos un reactivo químico que reacciona para producir un gas en presencia de agua, lo que a su vez expande el globo alineador. Los reactivos normalmente incluirán al menos dos reactivos, como, por ejemplo, un ácido, como, por ejemplo, ácido cítrico, y una base, como, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, que pueden tener una relación de aproximadamente 1:2, aunque otras relaciones también se contemplan. También se contemplan otros reactivos, incluidos otros ácidos, por ejemplo, el ácido acético, y bases. Cuando la válvula u otro medio de separación se abre, los reactivos se mezclan en el líquido y producen un gas como, por ejemplo, dióxido de carbono, que expande el globo alineador u otro miembro expansible.

El globo de despliegue puede en realidad comprender dos globos conectados por un tubo conector u otro medio de conexión que tiene una válvula degradable que es sensible al pH. Cada uno de los dos globos pueden tener una forma de media cúpula, lo que les permite encajar en la porción extrema de la cápsula cuando se encuentran en el estado expandido. Un globo puede contener el reactivo o reactivos químicos (por ejemplo, bicarbonato de sodio, ácido cítrico, etc.) y el otro, el agua líquida, de manera que cuando la válvula se degrada los dos componentes se mezclan para formar un gas (por ejemplo, dióxido de carbono) que insufla ambos globos/compartimentos y, a su vez, el globo alineador. En estas variantes, el motor de despliegue comprende dos globos de despliegue. En otra realización alternativa, el globo desplegable puede incluir al menos una primera y una segunda porción o compartimento que están separados por una válvula de separación u otro medio de separación. El agua puede estar dispuesta dentro del primer compartimento y los reactivos químicos en el otro. Cuando la válvula u otro medio de separación se abre, los reactivos se mezclan en el líquido y producen un gas que se utiliza para expandir el globo alineador y el globo de despliegue. En diversas realizaciones en las que se utilizan reactivos químicos, los reactivos químicos solos en combinación con el globo de despliegue pueden comprender un motor de despliegue para desplegar uno del globo alineador (u otro alineador) o el mecanismo de administración, o ambos. También se contemplan otras formas de un motor de despliegue como, por ejemplo, el uso de materiales piezoeléctricos expansibles (que se expanden mediante la aplicación de un voltaje), muelles y otros materiales con memoria de forma, y diversos materiales térmicamente expansibles.

Se pueden configurar diversas realizaciones de la válvula que separa el globo alineador del globo de despliegue para que se abra de varias maneras y responda a varias condiciones. Normalmente, la válvula se configurará para que se abra gracias a que posee una o más porciones que se degradan en respuesta a los pH más elevados de los fluidos intestinales, y se puede fabricar con diversos materiales entéricos conocidos en la técnica como, por ejemplo, diversos copolímeros de ácido metacrílico y co-acrilato de etilo descritos en la presente memoria. En otras variantes, incluidas aquellas en las que el globo de despliegue contiene los reactivos químicos, la válvula se puede configurar para abrirse en respuesta a una presión seleccionada con el fin de permitir que el gas procedente del globo de despliegue insufle el globo alineador. De manera similar, se pueden utilizar la misma realización u otras realizaciones relacionadas de dicha válvula sensible a la presión para proporcionar la insuflación del globo de administración cuando se desarrolla la suficiente presión en el globo alineador, de manera que se logra un efecto de insuflación en serie. Como otra posibilidad o de manera adicional, la válvula también se puede configurar para abrirse en respuesta a fuerzas compresoras aplicadas por una contracción peristáltica dentro del intestino delgado. En otro enfoque más, la válvula puede ser una válvula de salida temporizada configurada para abrirse transcurrido un cierto período de tiempo tras un paso de activación iniciado por el paciente como, por ejemplo, pelar una lengüeta o presionar un botón.

Las realizaciones del mecanismo de administración normalmente comprenderán un miembro expansible como, por ejemplo, un globo expansible (conocido como globo de administración) que está acoplado fluídicamente al globo alineador y un montaje de administración que está acoplado a una pared del globo de administración. Al menos un miembro de penetración en el tejido (MPT) está acoplado al dispositivo de administración. El globo de administración puede tener una forma elongada con dos caras relativamente planas conectadas por un cuerpo articulado similar a un acordeón. Las caras planas se pueden configurar para que presionen contra la pared intestinal cuando el globo se expande con el fin de introducir el MPT hacia el interior de la pared intestinal. Los MPT se pueden posicionar en una o en ambas caras para permitir la introducción de los MPT que contienen fármacos en lados opuestos de la pared intestinal. Las caras pueden tener la suficiente área superficial para permitir la colocación en cada cara de varios miembros de penetración en el tejido que contienen fármacos.

El MPT contiene el fármaco u otro agente terapéutico, y está configurado para ser introducido hacia el interior de la pared intestinal mediante la expansión del globo de administración u otro medio de administración expansible. El MPT normalmente comprende un vástago que incluye una porción proximal acoplada de manera desmontable al dispositivo de administración, una porción distal de penetración en el tejido y un elemento de retención para retener el miembro de penetración en el tejido en la pared intestinal. Sin embargo, en algunas realizaciones no es necesario que el MPT incluya el elemento de retención, y en su lugar puede tener una forma o, si no, estar configurado para ser retenido en la pared intestinal sin el elemento de retención. El MPT se describe en más detalle más abajo.

En muchas realizaciones, el dispositivo para el mecanismo de administración comprende una estructura de administración acoplada al globo de administración u otro miembro desplegable expansible. En una realización, la estructura de administración posee una estructura de caja abierta, incluidas paredes laterales y una pared inferior que colectivamente delimitan una cavidad. El globo de administración u otro miembro de administración pueden incluir múltiples estructuras portadoras para colocar los MPT en múltiples ubicaciones de la pared intestinal. En variantes del globo de administración que tiene forma de acordeón una o más estructuras portadoras se pueden colocar en cada una de las caras del globo de administración. La estructura portadora puede tener una construcción unitaria y se puede fabricar mediante conformado al vacío. La pared de abajo está fijada al miembro expansible, por ejemplo, mediante un adhesivo. Una estructura de avance está posicionada en la cavidad e incluye uno o más miembros de penetración en el tejido acoplados de manera desmontable a la estructura de avance. Una película penetrable protectora está acoplada a las paredes laterales y cubre la cavidad. La película protectora sella los miembros de penetración en el tejido dentro de la estructura de avance y sirve como barrera protectora del MPT para protegerlo de la exposición a la humedad y la oxidación. Cuando se usa, esta película proporciona un nivel de protección adicional para evitar que el agente terapéutico se degrade dentro del tubo intestinal antes de que se administre hacia el interior de la pared intestinal. La película también sirve para prolongar el período de validez del preparado de agentes terapéuticos, pues protege el preparado de la exposición a la humedad y la oxidación.

El MPT está formado al menos en parte por un preparado de agentes terapéuticos que incluye un fármaco u otro agente terapéutico y que está configurado para disolverse o, si no, ser absorbido en la pared intestinal para administrar el preparado de agentes terapéuticos al torrente sanguíneo del paciente. El preparado de agentes terapéuticos también puede incluir uno o más excipientes farmacéuticos conocidos en la técnica, como, por ejemplo, disgregantes, aglutinantes, etc. El MPT está convenientemente configurado para penetrar una distancia seleccionada en la pared intestinal con el fin de administrar el agente terapéutico en una capa de tejido determinada de la pared intestinal, como, por ejemplo, la capa mucosa, la capa submucosa, etc. Esto se puede lograr a través del uso de topes posicionados en el vástago del MPT y/o configurando el vástago del MPT para que se doble o incluso se cizalle una vez penetra una distancia seleccionada en la pared intestinal.

Normalmente, el fármaco u otro agente terapéutico administrado por el MPT se mezclará con un polímero biodegradable como, por ejemplo, APLG y/o un glúcido como, por ejemplo, maltosa. En dichas realizaciones, el MPT puede comprender una mezcla sustancialmente heterogénea de fármaco y polímero biodegradable. Como otra posibilidad, el miembro de penetración puede incluir una porción formada sustancialmente por polímero biodegradable, y una sección o compartimento independientes que están formados por o contienen el fármaco u otro agente terapéutico. Por ejemplo, en una realización, el MPT puede comprender un armazón exterior de material biodegradable con un núcleo hueco que se encaja con una bala (por ejemplo, con forma de cilindro) del agente terapéutico. La punta o porción de penetración en el tejido del MPT puede incluir un material más duro como, por ejemplo, un glúcido, para que pueda penetrar fácilmente en el tejido. Una vez colocado en la pared intestinal, el miembro de penetración en el tejido se degrada por los fluidos intersticiales dentro del tejido parietal, el fármaco se disuelve en esos fluidos y se absorbe en el torrente sanguíneo por los capilares en o alrededor del tejido de la pared intestinal. Asimismo, el MPT normalmente incluirá uno o más elementos de retención en el tejido como, por ejemplo, una púa o un gancho para retener el miembro de penetración dentro del tejido de la pared intestinal tras el avance. Los elementos de retención se pueden organizar en diversas disposiciones para potenciar la retención en el tejido como, por ejemplo, dos o más púas distribuidas simétricamente alrededor del vástago del miembro. Sin embargo, el MPT también se puede retener en el intestino mediante otros medios, como, por ejemplo, mediante un ahusamiento inverso u otra forma. El ahusamiento inverso también se puede combinar con uno o más elementos de retención para potenciar aún más la retención.

El fármaco u otro agente terapéutico pueden estar en forma sólida y, a continuación, conformarse en la forma del miembro de penetración en el tejido mediante moldeo u otros métodos similares, o puede estar en forma sólida o líquida y, a continuación, añadirse al polímero biodegradable en forma líquida con la mezcla a continuación conformada en el MPT mediante moldeo u otro método de conformación conocido en la técnica de los polímeros. Convenientemente, las realizaciones del miembro de penetración en el tejido que comprenden un fármaco y un polímero degradable se conforman (por ejemplo, curan) a temperaturas que no producen ninguna degradación térmica sustancial del fármaco, incluidos fármacos como, por ejemplo, diversos péptidos y proteínas. Esto se puede lograr mediante el uso de polímeros curados a temperatura ambiente, moldeo a temperatura ambiente y técnicas de evaporación de disolventes conocidas en la técnica. La cantidad de fármaco degradado térmicamente dentro del miembro de penetración en el tejido es convenientemente inferior a aproximadamente un 10% en peso, más preferentemente, inferior al 5%, y aún más preferentemente, inferior al 1%. Las temperaturas de degradación térmica para un fármaco determinado se conocen o se pueden determinar mediante métodos conocidos en la técnica y, a continuación, esta temperatura se puede utilizar para seleccionar y ajustar los métodos concretos de procesamiento de polímeros (por ejemplo, moldeo, curado, evaporación de disolventes, etc.).

Para diversas realizaciones de la invención en las que uno o más del alineador, el miembro de despliegue, el miembro de administración comprende un globo expansible, el globo puede tener propiedades materiales y dimensiones (por ejemplo, el grosor de la pared) que permiten que el globo esté envuelto (o ubicado de otra forma en la cápsula) para ocupar un espacio reducido/mínimo. Por consiguiente, diversas realizaciones de globos expansibles utilizadas por la invención pueden ser de paredes finas, por ejemplo, inferior a aproximadamente 0,001 pulgadas (0,003 mm) y pueden comprender diversos polímeros no distensibles conocidos en la técnica como, por ejemplo, PET, polietileno y poliimida.

Varios de los globos expansibles normalmente también incluirán una válvula de desinflamiento que sirve para desinflar el globo tras la insuflación. La válvula de desinflamiento puede comprender materiales biodegradables que se configuran para degradarse cuando son expuestos a los fluidos del intestino delgado y/o el líquido en uno de los compartimentos del globo a fin de generar una abertura o canal para el escape de gas dentro del globo.

Opcionalmente, la válvula de desinflamiento comprende una válvula de tubo fijada al extremo del globo de administración (en el lado opuesto al extremo que está acoplado al globo alineador). La válvula de tubo comprende un tubo hueco que tiene una porción extrema rellena con un material como, por ejemplo, maltosa, que se degrada con la exposición a un fluido como, por ejemplo, el fluido del intestino delgado. El posicionado del material obstructor en la válvula de tubo está configurado para proporcionar suficiente tiempo para que el globo de administración se insufle y administre los miembros de penetración en el tejido hacia el interior de la pared intestinal antes de que el material obstructor se disuelva para abrir la válvula de tubo. Según una o más variantes, una vez la válvula de desinflamiento se abre, no solo sirve para desinflar el globo de administración, sino también el globo alineador y el globo de despliegue, ya que en muchas realizaciones los tres están conectados fluídicamente. La apertura de la válvula de desinflamiento se puede facilitar mediante su colocación en el extremo del globo de administración que se fuerza fuera de la cápsula mediante la insuflación del globo alineador, de manera que tenga una buena exposición a los líquidos del intestino delgado. Las válvulas similares de desinflamiento también se pueden posicionar en uno del globo alineador y el globo de despliegue, o en ambos. En estos dos últimos casos, el material obstructor en la válvula de tubo se puede configurar para que se degrade a lo largo de un período de tiempo que deje suficiente tiempo para la insuflación del globo de administración.

Además, como recurso adicional para garantizar que el globo se desinfle, se pueden fijar uno o más elementos de punción en la superficie interior de la pared de la cápsula, de manera que cuando uno o más globos utilizados en las realizaciones de la invención se insuflan por completo, estos entran en contacto y son puncionados por el elemento de punción. Como medio para el desinflamiento del globo de administración, uno o más de los miembros de penetración en el tejido se pueden acoplar directamente al globo de administración y están configurados para ser arrancados del globo cuando se separan, lo que desgarra la pared del globo durante el proceso. En otra alternativa más, uno o más miembros de penetración en el tejido sobre el montaje de administración y/o, si no, fijados al globo de administración se pueden configurar para puncionar uno del globo de administración y el globo alineador, o ambos, cuando el globo de administración se insufla.

También se dan a conocer preparados de agentes terapéuticos para la administración hacia el interior de la pared del intestino delgado (u otra pared de una luz del tubo intestinal) por medio de las realizaciones del dispositivo tragable descrito en la presente memoria. El preparado comprende una dosis eficaz desde el punto de vista terapéutico de al menos un agente terapéutico (por ejemplo, insulina, incretina, un anticonvulsivo, AINE, un antibiótico, etc.). El preparado puede comprender un sólido, un líquido, un gel y combinaciones de los mismos, y puede incluir uno o más excipientes farmacéuticos. El preparado tiene una forma y consistencia del material para estar contenido en la cápsula tragable, administrarse a partir de la cápsula hacia el interior de la pared luminal y degradarse dentro de las paredes luminales para liberar la dosis del agente terapéutico. Normalmente, esta forma y consistencia del material se logran colocando o conformando el preparado en una o más realizaciones de los miembros de penetración en el tejido descritas en la presente memoria. El preparado también puede tener una relación de área superficial/volumen seleccionable para potenciar o, si no, controlar la velocidad de degradación del preparado en la pared del intestino delgado u otra luz corporal. La dosis del fármaco u otro agente terapéutico en el preparado se puede ajustar reduciéndola con respecto a la que se necesitaría para los métodos convencionales de administración por vía oral, de manera que los posibles efectos secundarios producidos por el fármaco se puedan reducir.

Las realizaciones de la invención están dirigidas a un dispositivo tragable para administrar un agente terapéutico hacia el interior de la pared intestinal del tubo intestinal de un paciente. El dispositivo tragable comprende una cápsula tragable dimensionada para pasar a través del tubo intestinal, la cápsula tiene una pared de cápsula, al menos una porción de la cual se degrada cuando es expuesta a un pH seleccionado en un intestino, a la vez protege la pared de la cápsula frente a la degradación en el estómago de un paciente. El dispositivo tragable también comprende al menos un montaje del miembro expansible dispuesto dentro de la cápsula que comprende un primer compartimento y un segundo compartimento separados por una válvula degradable. La válvula degradable normalmente comprende una junta tórica posicionada sobre una válvula de pinza disoluble. La válvula de pinza disoluble normalmente comprende un disco o un volumen de un material de la válvula degradable. El material de la válvula degradable normalmente está configurado para disolverse a un pH seleccionado en el intestino. La fuerza de la junta tórica acoplada con la presencia del material de la válvula degradable aprieta el montaje del miembro expansible para separar el primer y el segundo compartimentos. La disolución o degradación del material de la válvula degradable en el intestino impide que la válvula apriete el montaje del miembro expansible. El primer compartimento puede inicialmente estar en al menos un estado parcialmente no expandido. El segundo compartimento puede inicialmente estar en al menos un estado parcialmente no expandido. El montaje del miembro expansible puede ser un globo. Los compartimentos del montaje del miembro expansible pueden ser porciones del globo. A los efectos de la presente solicitud, los términos «globo» y «miembro expansible» se pueden utilizar de manera intercambiable. Un líquido se dispone en uno de los compartimentos del montaje del miembro expansible mientras que un reactivo se dispone en el otro compartimento del montaje del miembro expansible. Cuando la válvula se degrada, el líquido y el reactivo se pueden mezclar. El propio líquido puede ser un reactivo. Como se describe en otras realizaciones, el líquido y el reactivo pueden comprender un ácido y una base, como ácido cítrico y bicarbonato de potasio. Al mezclar el líquido y el reactivo tiene lugar una reacción química que produce un gas. El gas puede ser CO²u otro gas inerte o biocompatible. El gas insufla al menos el segundo compartimento del montaje del miembro expandible. El gas también puede insuflar el otro compartimento o compartimentos del montaje del miembro expansible. El dispositivo tragable además comprende un mecanismo de administración, estando el mecanismo de administración normalmente acoplado a la pared del segundo compartimento. El dispositivo tragable también comprende al menos un miembro de penetración en el tejido. El miembro de penetración en el tejido comprende al menos una porción proximal acoplada de manera desmontable al mecanismo de administración, una porción distal de penetración en el tejido, y un preparado terapéutico para administración hacia el interior de la pared intestinal del paciente. El miembro de penetración en el tejido puede estar configurado para ser retenido en la pared intestinal. El miembro de penetración en el tejido también suele estar configurado para degradarse en la pared intestinal, de este modo liberando una composición de agentes terapéuticos. Al expandirse el segundo compartimento, el miembro o los miembros de penetración en el tejido avanzan hacia el interior de la pared intestinal mediante el mecanismo de administración, donde quedan retenidos en la pared intestinal para administrar el agente terapéutico hacia el interior del intestino. El mecanismo de administración comprende al menos un montaje de pistón-cilindro. El montaje o los montajes de pistón-cilindro están normalmente dispuestos dentro del segundo compartimento del montaje del miembro expansible.

Un montaje de pistón-cilindro normalmente comprende un pistón dispuesto de forma deslizable en un cilindro. El cilindro puede estar acoplado a la pared de un compartimento del montaje del miembro expansible. Normalmente, el cilindro está acoplado a la pared del segundo compartimento del montaje del miembro expansible. Se puede utilizar una junta adhesiva para acoplar el cilindro a la pared del montaje del miembro expansible. La interfaz entre el pistón y el cilindro normalmente está sellada con una junta tórica del pistón. El pistón suele tener una cara proximal expuesta a un interior del segundo compartimento. Normalmente, el cilindro tiene una porción distal acoplada a la pared del segundo compartimento de manera que una luz del cilindro está en comunicación con un exterior del segundo compartimento y de manera que la luz del cilindro está herméticamente aislada del interior del segundo compartimento por la junta tórica del pistón. La luz del cilindro puede estar en comunicación con el exterior del segundo compartimento a través de una luz de la aguja normalmente dimensionada con un diámetro inferior al del cilindro. La luz de la aguja proporciona acceso al exterior del segundo compartimento. El pistón está adaptado para deslizarse por el interior del cilindro hacia la pared del segundo compartimento. El pistón está configurado para hacer avanzar el miembro de penetración en el tejido hacia el interior de la pared intestinal a medida que se desliza por el interior del cilindro. En algunas realizaciones, el miembro de penetración en el tejido está dispuesto dentro de la luz de la aguja y acoplado al pistón a través de una barra del pistón dimensionada para deslizarse por el interior de la luz de la aguja. El movimiento de deslizamiento del pistón hace avanzar el miembro de penetración en el tejido fuera de la luz de la aguja hacia el exterior del montaje del miembro expansible y hacia el interior de la pared intestinal. Normalmente, el gas producido por la mezcla del líquido y el reactivo impulsa el pistón a través del cilindro.

El montaje de pistón-cilindro además puede comprender un pasador o elemento de liberación sensible a la presión. El elemento de liberación sensible a la presión (o pasador) está configurado para evitar que el pistón se deslice por el interior del cilindro hasta que se alcance una presión especificada dentro del segundo compartimento (por ejemplo, mediante la generación del gas u otros medios de generación de presión).

El dispositivo tragable puede además comprender un medio de alineamiento configurado para alinear un eje longitudinal del globo con un eje longitudinal del intestino. Dicho medio de alineamiento puede comprender un alineador desplegable como los que se describen en otra parte de la presente solicitud. Los medios de alineamiento también pueden tener una forma del dispositivo tragable. La forma puede ser la de una píldora alargada o la de un perrito caliente, teniendo la forma una relación de aspecto y una escala de tamaño suficientes para alinear de forma natural el eje longitudinal del dispositivo tragable con el eje longitudinal del intestino a medida que el dispositivo tragable prosigue por el tubo intestinal del paciente.

El dispositivo tragable además puede comprender un medio de alineamiento del montaje de pistón-cilindro, configurado para alinear el montaje de pistón-cilindro de manera que el eje longitudinal del cilindro esté orientado perpendicularmente a la superficie de la pared intestinal, de modo que el miembro de penetración en el tejido avance perpendicularmente hacia el interior de la pared intestinal. Un eje longitudinal del montaje de pistón-cilindro definido por el eje longitudinal del cilindro puede estar inicialmente alineado con el eje longitudinal del dispositivo tragable. Al insuflarse el segundo compartimento del montaje del miembro expansible, el montaje de pistón-cilindro se realinea de tal manera que el eje longitudinal del montaje de pistón-cilindro es perpendicular al eje longitudinal del dispositivo tragable. En este alineamiento, el eje longitudinal del montaje de pistón-cilindro también es perpendicular a la pared intestinal. Dichos medios para el alineamiento del montaje de pistón-cilindro pueden comprender globos alineadores descritos en otra parte de la presente solicitud. Opcionalmente, dichos medios para el alineamiento del montaje de pistón-cilindro comprenden una porción pretensada de la pared del segundo compartimento del montaje del miembro expansible a la que se acopla el montaje de pistón-cilindro mediante una junta adhesiva. Cuando se realiza la unión adhesiva el segundo compartimento puede estar insuflado y el alineamiento del eje longitudinal del montaje de pistóncilindro puede ser perpendicular a la pared del segundo compartimento. Una vez realizada la unión, el montaje de pistón-cilindro es forzado a alinearse con el eje longitudinal del dispositivo tragable y el segundo compartimento del miembro expansible se desinfla. En estado desinflado, el montaje de pistón-cilindro carece de la libertad de movilidad para alinearse perpendicularmente con el eje longitudinal del dispositivo tragable. De este modo, se genera un estado pretensado tal que, cuando el segundo compartimento se insufla más tarde durante el uso, el montaje de pistóncilindro se volverá a alinear de manera natural de forma perpendicular al eje longitudinal del dispositivo tragable y la pared intestinal.

La luz de la aguja que proporciona acceso al exterior del segundo compartimento del montaje del miembro expansible puede tener un revestimiento o una película. Este revestimiento o película impide que el miembro de penetración en el tejido dispuesto en su interior avance fuera del mecanismo de administración hasta que se haya alcanzado una presión suficiente, dentro del segundo compartimento del miembro expansible, de manera que el pistón suministre suficiente fuerza para hacer avanzar el miembro de penetración en el tejido a través de la película o el revestimiento.

El mecanismo de administración puede comprender una disposición de montajes de pistón-cilindro, cada uno de los cuales está configurado para hacer avanzar un miembro de penetración en el tejido hacia el interior de la pared intestinal. La disposición de los montajes de pistón-cilindro puede compartir un colector común de insuflación configurado para dirigir el gas a cada pistón de la disposición de montajes de pistón-cilindro. El colector común puede tener una luz central en comunicación con cada uno de los pistones de la disposición. La luz central del colector común de insuflación puede estar acoplada a un globo de insuflación específico, donde una reacción química produce un gas para presurizar el colector común de insuflación, de este modo impulsando cada uno de los cilindros de la disposición, con el fin de hacer avanzar múltiples miembros de penetración en el tejido. Cada montaje de pistón-cilindro de la disposición puede tener un pasador de liberación de la presión independiente, cada uno de ellos configurado para evitar el movimiento del pistón en el cilindro hasta que se alcance una presión especificada en el colector común de insuflación. Los pasadores de liberación de la presión pueden permitir el movimiento del pistón a diferentes presiones especificadas con el fin de controlar el momento en que tiene lugar el avance de los miembros de penetración en el tejido.

El dispositivo tragable puede además comprender un montaje de la válvula de desinflamiento configurado para desinflar el montaje del miembro expansible después de la administración del agente terapéutico. El montaje de la válvula de desinflamiento puede comprender una junta tórica que rodea a una válvula de pinza disoluble. La válvula de pinza aísla una abertura en el montaje del miembro expansible que permitiría el escape del gas atrapado ahí. La válvula de pinza disoluble está configurada para disolverse en el tubo intestinal en un momento posterior a la administración del agente terapéutico. Al disolverse la válvula de pinza, la abertura en el montaje del miembro expansible ya no está aislada y el gas atrapado en el interior del montaje del miembro expansible puede escapar con libertad, de este modo desinflando el montaje del miembro expansible.

En algunas realizaciones, el mecanismo de administración comprende un compartimento de administración acoplado a un globo de administración o a un montaje del miembro expansible. En las realizaciones anteriores, el globo de administración es equivalente al segundo compartimento del montaje del miembro expansible. Se debe entender que esta realización del mecanismo de administración se puede combinar con cualquiera de las realizaciones del dispositivo tragable presentado en la presente memoria. Se debe entender que el «globo de administración» es intercambiable con el «montaje del miembro expansible» o cualquier porción del mismo, como el «segundo compartimento del montaje del miembro expansible». El globo de administración se insufla mediante una reacción química que produce un gas en su interior. El compartimento de administración comprende una porción superior que se encuentra frente a una porción inferior. La porción superior normalmente colinda con la pared intestinal. La porción inferior está acoplada al globo de administración y tiene uno o más miembros de penetración en el tejido dispuestos en ella dirigidos hacia la porción superior del compartimento de administración. La porción superior del compartimento de administración tiene una o más agujas de punción dispuestas en ella dirigidas hacia la porción inferior del compartimento de administración. Al insuflar el globo de administración, la presión dentro del globo de administración fuerza la porción superior y la porción inferior del compartimento de administración la una hacia la otra. Uno o más de los miembros de penetración en el tejido se impulsan a través de la porción superior hacia el interior de la pared intestinal. Los miembros de penetración pueden tener porciones distales que contienen el preparado de agentes terapéuticos configuradas para desprenderse y permanecer en la pared intestinal. La porción superior del compartimento de administración puede tener una o más aberturas dispuestas para permitir el paso de los miembros de penetración en el tejido. Las agujas de punción penetran en la porción inferior del compartimento de administración y en el globo de administración, de este modo facilitando el desinflamiento del globo de administración. Normalmente, el miembro o los miembros de penetración en el tejido tienen longitudes que son más largas que los miembros de penetración. Preferentemente, el miembro o los miembros de penetración en el tejido son lo suficientemente largos en relación con uno o más de los miembros de punción, de manera que el miembro o los miembros de penetración en el tejido son impulsados hacia el interior de la pared intestinal antes de que se insufle el globo de administración. La porción inferior del compartimento de administración se puede fabricar para solo permitir la punción por uno o más de los miembros de punción después de que se haya alcanzado una presión deseada en el globo de administración. Esto se puede hacer fabricando la porción inferior del compartimento de administración con un material de resistencia adecuada a la punción o ajustando el grosor de la porción inferior.

También se da a conocer un método para administrar un preparado de agentes terapéuticos hacia el interior de una pared intestinal del tubo intestinal de un paciente. El método comprende proporcionar una cápsula tragable dimensionada para pasar a través del tubo intestinal. La cápsula tiene una pared de cápsula, al menos una porción de la cual se degrada cuando es expuesta a un pH seleccionado en un intestino, a la vez que protege la pared de la cápsula frente a la degradación en el estómago de un paciente. La cápsula tragable también puede tener al menos un montaje del miembro expansible dispuesto en el interior de la cápsula. El montaje del miembro expansible comprende un primer compartimento en un estado al menos parcialmente no expandido, un segundo compartimento en un estado al menos parcialmente no expandido, donde el primer y el segundo compartimentos están separados fluídicamente por una válvula degradable que se degrada cuando es expuesta a fluido en el tubo intestinal. El método además comprende degradar la válvula degradable con fluido en el tubo intestinal, de este modo permitiendo que un líquido contenido en uno de los compartimentos se mezcle con un reactivo contenido en el otro compartimento. A continuación, se produce un gas por la reacción del líquido y el reactivo. Un ejemplo de reacción consistiría en combinar ácido cítrico (líquido) y bicarbonato de potasio (reactivo) para producir gas CO². El gas insufla al menos el segundo compartimento del montaje del miembro expandible. El método además comprende orientar un montaje de pistón-cilindro dispuesto dentro del montaje del miembro expansible, comprendiendo el montaje de pistón-cilindro: un pistón deslizable dispuesto dentro de un cilindro, una interfaz entre el pistón y el cilindro sellada con una junta tórica. El cilindro puede estar acoplado a la pared del segundo compartimento y puede estar en comunicación con una luz de la aguja. La luz de la aguja proporciona acceso al exterior del segundo compartimento. El montaje de pistón-cilindro está orientado de manera que la luz de la aguja es perpendicular a la pared intestinal. La luz de la aguja, al estar en comunicación con el cilindro, normalmente está alineada con el cilindro. El pistón es impulsado por el interior del cilindro hacia el exterior del segundo compartimento con la presión del gas. Esto impulsa a un miembro de penetración en el tejido dispuesto en la luz de la aguja hacia el interior de la pared intestinal. El impulso se logra acoplando el pistón al miembro de penetración en el tejido con una barra del pistón, estando la barra del pistón dimensionada para ser deslizable por el interior de la luz de la aguja. El miembro de penetración en el tejido comprende al menos el preparado de agentes terapéuticos.

También se dan a conocer métodos para la administración de fármacos y agentes terapéuticos hacia el interior de las paredes del tubo GI mediante las realizaciones de los dispositivos tragables para la administración de fármacos. Dichos métodos se pueden utilizar para la administración de cantidades eficaces desde el punto de vista terapéutico de diversos fármacos y otros agentes terapéuticos. Estos incluyen varios péptidos de gran tamaño y proteínas para los que de otro modo se necesitaría realizar una inyección debido a la degradación química en el estómago, por ejemplo, la hormona del crecimiento, la hormona paratiroidea, la insulina, los interferones (para el tratamiento de la EM y otras afecciones) y otros compuestos similares. Entre los fármacos y otros agentes terapéuticos adecuados que se pueden administrar mediante las realizaciones de la presente invención se incluyen diversos anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos anti-HER2), antineoplásicos (por ejemplo, interferón), insulina y compuestos relacionados para el tratamiento de la diabetes, péptidos análogos al glucagón (por ejemplo, GLP-1, exenatida), hormonas paratiroideas, hormonas del crecimiento (por ejemplo, IFG y otros factores del crecimiento), inmunodepresores (por ejemplo, ciclosporinas, cortisonas, etc.), vacunas y antiparasitarios como, por ejemplo, diversos antipalúdicos.

Algunas realizaciones de la cápsula tragable se pueden utilizar para la administración de cantidades eficaces desde el punto de vista terapéutico del anticuerpo monoclonal adalimumab para el tratamiento de diversos trastornos autoinmunitarios relacionados como, por ejemplo, la artritis reumatoide. La pauta posológica de este o un agente terapéutico determinado se puede ajustar en función del peso del paciente, la edad del paciente, el trastorno u otro parámetro.

Algunas realizaciones del dispositivo tragable para la administración de fármacos se pueden usar con el fin de administrar una pluralidad de fármacos para el tratamiento de múltiples afecciones o para el tratamiento de una afección determinada (por ejemplo, una mezcla de inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH/SIDA). En la práctica, esto permite que un paciente no necesite tomar múltiples medicamentos para una afección o afecciones determinadas. Asimismo, proporciona un medio para facilitar que un régimen de dos o más fármacos se administre y se absorba hacia el interior del intestino delgado y, por lo tanto, en el torrente sanguíneo a aproximadamente el mismo tiempo. Debido a diferencias en la composición química, el peso molecular, etc., los fármacos se pueden absorber a través de la pared intestinal a velocidades distintas, lo que da lugar a curvas de distribución farmacocinética distintas. Algunas realizaciones de la invención se pueden usar para abordan este problema mediante la inyección de mezclas del fármaco deseado a aproximadamente el mismo tiempo. Esto a su vez mejora la farmacocinética y, por lo tanto, la eficacia de la mezcla seleccionada de fármacos.

Más abajo se describen más exhaustivamente otros pormenores de estas y otras realizaciones y aspectos de la invención, haciendo referencia a las figuras anexas de los dibujos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

El alcance de la protección está definido por las reivindicaciones anexas. Todas las figuras que no estén dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan únicamente a título de referencia.

La Figura 1A es una vista lateral en la que se muestra una realización de un dispositivo tragable para la administración de fármacos.

La Figura 1B es una vista lateral en la que se muestra una realización de un sistema que incluye un dispositivo tragable para la administración de fármacos.

La Figura 1C es una vista lateral en la que se muestra un kit que incluye un dispositivo tragable para la administración de fármacos y un juego de instrucciones de uso.

La Figura 1D es una vista lateral en la que se muestra una realización de un dispositivo tragable para la administración de fármacos que incluye un depósito de fármacos.

La Figura 1E es una vista lateral en la que se ilustra el uso de una realización de un dispositivo tragable para la administración de fármacos que incluye el tránsito del dispositivo en el tubo GI y el funcionamiento del dispositivo para administrar el fármaco.

En las Figuras 2A y 2B se muestran vistas laterales en las que se ilustra una realización de una cápsula para el dispositivo tragable para la administración de fármacos que incluye un tapón y un cuerpo revestido con recubrimientos biodegradables sensibles al pH; en la Figura 12A se muestra la cápsula en un estado sin montar y en la Figura 12B se muestra en un estado montado.

En las Figuras 3A y 3B se ilustran realizaciones de montajes con múltiples globos sin plegar que contienen un globo de despliegue, un globo alineador, un globo de administración y tubos conectores surtidos; En la Figura 3A se muestra una realización del montaje para una configuración de una sola cúpula del globo de despliegue; y en la Figura 3B se muestra una realización del montaje para una configuración de doble cúpula del globo de despliegue;

La Figura 3C es una vista en perspectiva en la que se ilustran realizaciones de una configuración de globos anidados que se puede utilizar para una o más realizaciones de los globos descritos en la presente memoria, incluido el globo alineador.

Las Figuras 4A-4C son vistas laterales en las que se ilustran realizaciones de un globo de despliegue con múltiples compartimentos; en la Figura 4A se muestra el globo en un estado no insuflado con la válvula de separación cerrada; en la Figura 4B se muestra el globo con la válvula abierta y el mezclado de los reactivos químicos; y en la Figura 4C se muestra el globo en un estado insuflado.

Las Figuras 5A-5G son vistas laterales en las que se ilustra un método para el plegado del montaje con múltiples globos; la configuración de plegado en cada figura es aplicable tanto a la configuración del globo desplegable de una sola cúpula como a la del globo desplegable de doble cúpula, a excepción de la Figura 5C, que corresponde a un paso de plegado específi

5D, que corresponde al paso final de plegado específico para las configuraciones de doble cúpula; la Figura 5E, que corresponde a un paso de plegado específi

Figuras 5F y 5G, que son vistas ortogonales que corresponden al paso final de plegado específico para las configuraciones de una sola cúpula.

Las Figuras 6A y 6B son vistas ortogonales en las que se ilustran realizaciones del montaje final de múltiples globos plegados con el montaje de administración fijado.

Las Figuras 7A y 7B son vistas ortogonales transparentes en las que se ilustran realizaciones del montaje final de múltiples globos plegados introducido en la cápsula.

La Figura 8A es una vista lateral de una realización del miembro de penetración en el tejido.

La Figura 8B es una vista desde abajo de una realización del miembro de penetración en el tejido en la que se ilustra la colocación de los elementos de retención en el tejido.

La Figura 8C es una vista lateral de una realización del miembro de penetración en el tejido que tiene una punta de trócar y un vástago con ahusamiento inverso.

La Figura 8D es una vista lateral de una realización del miembro de penetración en el tejido que tiene una sección independiente que contiene fármacos.

Las Figuras 8E y 8F son vistas laterales que muestran el montaje de una realización de un miembro de penetración en el tejido que tiene una sección conformada que contiene fármacos. En la Figura 8E se muestra el miembro de penetración en el tejido y la sección conformada que contiene fármacos antes del montaje; y en la Figura 8F, tras el montaje.

En la Figura 9 se proporciona un surtido de vistas de los componentes y los pasos utilizados para montar una realización del montaje de administración.

En las Figuras 10A-10I se proporciona un surtido de vistas que ilustran un método de funcionamiento del dispositivo tragable para administrar la medicación en la pared intestinal.

En la Figura 11A se muestra una realización de un dispositivo tragable para la administración de fármacos que incluye una cápsula que tiene junturas biodegradables posicionadas para producir la degradación controlada de la cápsula en el tubo GI.

En la Figura 11B se muestra la realización de la Figura 11A una vez se ha degradado en el tubo GI en piezas más pequeñas.

En las Figuras 12A-B se muestra una realización de una cápsula que tiene un montaje de pistón-cilindro. En la Figura 12C se muestra una realización de un mecanismo de administración que tiene una disposición de pistón-cilindro.

En la Figura 12D se muestra una realización de una cápsula que tiene un montaje de pistón-cilindro y una válvula de desinflamiento.

En la Figura 13A se muestra una realización de un mecanismo de administración que tiene un globo de administración y un compartimento de administración.

En la Figura 13b se representa una curva de presión de insuflación del globo que incluye una presión de punción a la que las agujas de punción perforan el globo.

En la Figura 14 se muestra una realización de una cápsula que tiene junturas biodegradables, incluidos poros y/o perforaciones para acelerar la biodegradación de la cápsula.

En las Figuras 15A-15B se muestra una realización de una cápsula que tiene junturas desgarrables dispuestas según un patrón radial o lateral para el desgarro de la cápsula por insuflación del globo expansible; en la Figura 15A se muestra la cápsula antes de la insuflación y en la Figura 15B se muestra la cápsula rota en pedazos por la insuflación del globo.

En la Figura 16 se muestra una realización de una cápsula desgarrable del globo fabricada a partir de porciones independientes unidas mediante junturas, que se puede desgarrar mediante la insuflación del globo expansible.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las realizaciones de la invención proporcionan dispositivos para la administración de medicamentos en diversas ubicaciones del organismo. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término «medicación» se refiere a un preparado medicinal en cualquier forma que puede incluir fármacos u otros agentes terapéuticos, así como uno o más excipientes farmacéuticos. Muchas realizaciones proporcionan un dispositivo tragable para la administración de la medicación en el tubo GI. En determinadas realizaciones se proporciona un dispositivo tragable como, por ejemplo, una cápsula para la administración de medicamentos en la pared del intestino delgado u otro órgano GI.

Haciendo referencia ahora a las Figuras 1-9, una realización de un dispositivo 10 para la administración de la medicación 100 a un sitio de administración SA en el tubo gastrointestinal (GI) comprende una cápsula 20 dimensionada para que se pueda tragar y pasar a través del tubo intestinal, un miembro de despliegue 30, uno o más miembros de penetración en el tejido 40 que contienen la medicación 100, un alineador desplegable 60 y un mecanismo de administración 70. El alineador desplegable 60 está posicionado dentro de la cápsula y configurado para alinear la cápsula con el intestino como, por ejemplo, el intestino delgado. Normalmente, esto supondrá alinear un eje longitudinal de la cápsula con un eje longitudinal del intestino; no obstante, también se contemplan otros alineamientos. El mecanismo de administración 70 está configurado para administrar la medicación 100 en la pared intestinal y normalmente incluirá un miembro de administración 72 como, por ejemplo, un miembro expansible. El miembro de despliegue 30 está configurado para desplegar al menos uno del alineador 60 o el mecanismo de administración 70. Tal y como se explicará en más detalle en la presente memoria, la totalidad o una porción de la pared de la cápsula se puede degradar mediante contacto con líquidos en el tubo GI para permitir que esos líquidos desencadenen la administración de la medicación 100 mediante el dispositivo 10. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término «tubo GI» hace referencia al esófago, el estómago, el intestino delgado, el intestino grueso y el ano, mientras que el término «tubo intestinal» hace referencia al intestino grueso y delgado. Diversas realizaciones de la invención se pueden configurar y disponer para la administración de la medicación 100 tanto en el tubo intestinal como en la totalidad del tubo GI.

El dispositivo 10 que incluye el miembro de penetración en el tejido 40 se puede configurar para la administración de formas líquidas, semilíquidas o sólidas de la medicación 100, o combinaciones de las tres. Independientemente de la forma, la medicación 100 convenientemente posee una consistencia de material que permite que la medicación avance fuera del dispositivo 10 hacia el interior de la pared intestinal (intestino grueso o delgado) u otra pared luminal del tubo GI y, a continuación, se degrade en la pared intestinal para liberar el fármaco u otro agente terapéutico 101. La consistencia del material de la medicación 100 puede incluir uno o más de la dureza, la porosidad y la solubilidad del preparado (en fluidos corporales). La consistencia del material se puede lograr mediante la selección y el uso de uno o más de lo siguiente: i) la fuerza de compactación utilizada para fabricar el preparado; ii) el uso de uno o más disgregantes farmacéuticos conocidos en la técnica; iii) el uso de otros excipientes farmacéuticos; iv) el tamaño de partícula y la distribución del preparado (por ejemplo, partículas micronizadas); y v) el uso de micronización y otros métodos de formación de partículas conocidos en la técnica.

Un sistema 11 para la administración de la medicación 100 en la pared del intestino delgado u otra ubicación dentro del tubo intestinal o el tubo GI puede comprender el dispositivo 10 que contiene una o más medicaciones 100 para el tratamiento de una afección o afecciones seleccionadas. El sistema puede incluir un dispositivo de mano 13, descrito en la presente memoria, para comunicarse con el dispositivo 10 tal y como se muestra en la realización de la Figura 1B. El sistema 11 también se puede configurar como un kit 14, incluidos el sistema 11 y un juego de instrucciones de uso 15, que se embalan en el envase 12, tal y como se muestra en la realización de la Figura 1C. Las instrucciones pueden indicar al paciente cuando tomarse el dispositivo 10 con respecto a uno o más acontecimientos como, por ejemplo, la ingestión de una comida o una medición de parámetros fisiológicos como, por ejemplo, la glucosa en sangre, el colesterol, etc. El kit 14 puede incluir múltiples dispositivos 10 que contienen un régimen de medicamentos 100 para un período seleccionado de administración, por ejemplo, un día, una semana, o múltiples semanas dependiendo del trastorno que se tenga que tratar (por ejemplo, tratamiento del cáncer con un ciclo de tratamiento con interferones, tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria como, por ejemplo, la psoriasis, la esclerosis múltiple o la artritis con inmunodepresores).

La cápsula 20 está dimensionada para que se pueda tragar y pueda pasar a través del tubo intestinal. El tamaño también se puede ajustar dependiendo de la cantidad de fármaco que se ha de administrar, así como el peso del paciente, y aplicaciones en adultos frente a pediátricas. Normalmente, la cápsula tendrá una forma tubular con extremos curvados similares a una vitamina. En estas y otras realizaciones relacionadas, la longitud 20L de la cápsula puede estar en el intervalo de 0,5 a 2 pulgadas (12,7 mm a 50,8 mm), y el diámetro 20D, en el intervalo de 0,1 a 0,5 pulgadas (2,54 mm a 12,7 mm), aunque también se contemplan otras dimensiones. La cápsula 20 incluye una pared de la cápsula 21w, que tiene una superficie exterior 25 y una superficie interior 24 que delimitan un espacio o volumen interior 24v. La pared de la cápsula 21w puede incluir una o más aberturas 26 dimensionadas para permitir el avance hacia afuera de los miembros de penetración en el tejido 40. Además de los otros componentes del dispositivo 10, (por ejemplo, el miembro expansible, etc.) el volumen interior puede incluir uno o más compartimentos o depósitos 27.

La cápsula se puede fabricar con diversos materiales de gelatina biodegradables conocidos en la técnica farmacéutica, pero puede también incluir diversos recubrimientos entéricos 20c, configurados para proteger el tapón frente a la degradación en el estómago (a causa de los ácidos, etc.), y, a continuación, degradarse en los pH más elevados del intestino delgado u otra zona del tubo intestinal. La cápsula 20 se puede formar a partir de múltiples porciones, y una o más de estas pueden ser biodegradables. La cápsula 20 se puede conformar a partir de dos porciones 20p como, por ejemplo, una porción del cuerpo 20p'' (en la presente memoria, cuerpo 20p'') y una porción de tapón 20p' (en la presente memoria, tapón 20p'), donde el tapón encaja en el cuerpo, por ejemplo, mediante deslizamiento sobre el cuerpo o por debajo de este (aunque también se contemplan otras disposiciones). Una porción como el tapón 20p' puede incluir un primer recubrimiento 20c' configurado para degradarse por encima de un primer pH (por ejemplo, pH 5,5) y la segunda porción, como el cuerpo 20p'', puede incluir un segundo recubrimiento 20c'' configurado para degradarse por encima de un segundo pH más elevado (por ejemplo, 6,5). Tanto la superficie interior 24 como la superficie exterior 25 de la cápsula 20 están revestidas con los recubrimientos 20c' y 20c'', de manera que cada una de las porciones de la cápsula se mantendrán sustancialmente conservadas hasta que entren en contacto con un fluido que tenga el pH seleccionado. En el caso del cuerpo 20p'', esto permite mantener la integridad estructural del cuerpo 20p'' para que el globo 72 se mantenga dentro de la porción del cuerpo y no se despliegue hasta que el globo 30 se haya expandido. Los recubrimientos 20c' y 20c'' pueden incluir diversos recubrimientos de metacrilato y acrilato de etilo, como, por ejemplo, los fabricados por Evonik Industries con el nombre comercial de EUDRAGIT. Estas y otras configuraciones de recubrimiento doble para la cápsula 20 permiten que en una porción de la cápsula 20 se accionen mecanismos antes que en la otra porción de la cápsula. Esto se debe al hecho de que los fluidos intestinales primero entran en las porciones en las que el recubrimiento correspondiente a un pH más bajo se ha degradado, accionando de esta manera los desencadenantes que son sensibles a dichos fluidos (por ejemplo, válvulas degradables). Cuando se usan, dichas realizaciones de recubrimiento doble para la cápsula 20 proporcionan la administración selectiva del fármaco a una ubicación determinada del intestino delgado (u otra ubicación del tubo GI), así como una mejor fiabilidad del proceso de administración. Esto se debe al hecho de que el despliegue de un componente determinado, como, por ejemplo, el alineador 60, se puede configurar para empezar en la zona superior del intestino delgado (por ejemplo, el duodeno), lo que permite que la cápsula se alinee dentro del intestino para lograr una administración óptima del fármaco (por ejemplo, en la pared intestinal), así como proporcionar suficiente tiempo para el despliegue/accionamiento de otros componentes con el fin de lograr la administración del fármaco en la pared intestinal mientras la cápsula aún está en el intestino delgado u otra ubicación seleccionada.

Tal y como se explica más arriba, una o más porciones de la cápsula 20 se pueden fabricar a partir de diversos polímeros biocompatibles conocidos en la técnica, incluidos diversos polímeros biodegradables que en una realización preferida pueden comprender celulosa, materiales de gelatina, APLG (ácido poliláctico-co-glicólico). Otros materiales biodegradables adecuados incluyen diversos materiales entéricos descritos en la presente memoria, así como lactida, glicólido, ácido láctico, ácido glicólico, p-dioxanona, caprolactona, carbonato de trimetileno, caprolactona, mezclas y copolímeros de los mismos.

El uso de materiales biodegradables para la cápsula 20, incluidos materiales biodegradables entéricos, permite que la cápsula se degrade en su totalidad o en parte para facilitar su paso a través del sistema GI antes, durante o después de la administración del fármaco. Tal y como se describe en más detalle en la presente memoria, la cápsula 20 puede incluir junturas 22 de material biodegradable para degradarse de manera controlada en piezas más pequeñas 23 que pasan más fácilmente a través del tubo intestinal.

En diversas realizaciones, la pared 20w de la cápsula se puede degradar mediante el contacto con líquidos en el tubo GI, por ejemplo, líquidos en el intestino delgado. En realizaciones preferidas, la pared de la cápsula está configurada para permanecer intacta durante su paso a través del estómago, pero, a continuación, degradarse en el intestino delgado. En una o más realizaciones, esto se puede lograr mediante el uso de una capa o recubrimiento externo 20c en la pared de la cápsula 20w, que solo se degrada en los pH más elevados del intestino delgado y que sirve para proteger la pared subyacente de la cápsula frente a la degradación en el estómago antes de que la cápsula alcance el intestino delgado (en cuyo momento se inicia el proceso de administración del fármaco mediante la degradación del recubrimiento, tal y como se describe en la presente memoria). Cuando se usan, dichos recubrimientos permiten la administración selectiva de un agente terapéutico en una porción seleccionada del tubo intestinal, como, por ejemplo, el intestino delgado.

La cápsula 20 puede incluir diversos materiales radiopacos, ecogénicos u otros materiales para localizar el dispositivo mediante una o más modalidades de formación de imágenes médicas como, por ejemplo, fluoroscopia, ecografía, RM, etc. Todas o una porción de la cápsula pueden incluir marcadores radiopacos/ecogénicos 20m, tal y como se muestra en la realización de las Figuras 1a y 1b. Entre los materiales adecuados para los marcadores radiopacos 20m se incluyen el sulfato de bario, compuestos, el dióxido de titanio y compuestos de estos. Cuando se usan, dichos materiales permiten localizar el dispositivo 10 en el tubo GI, así como determinar su estado de despliegue (por ejemplo, se puede posicionar un marcador característico en el tapón 20p', y otro en el cuerpo 20p'', lo que permite determinar si el globo de despliegue 30 (explicado más abajo) se ha insuflado, pero el globo de administración 72 no se ha insuflado. Estos también se pueden utilizar para permitir la determinación de los tiempos de tránsito del dispositivo a través del tubo GI. Dicha información se puede utilizar para ajustar la pauta posológica del fármaco para un paciente determinado, así como para proporcionar información sobre cuándo se ha de tomar un fármaco determinado después de un acontecimiento como, por ejemplo, la ingestión de una comida en el caso de la insulina para el tratamiento de la diabetes. Los marcadores 20m también pueden estar posicionados en la cápsula 20 para permitir al médico determinar si la cápsula está intacta o se ha roto.

Tal y como se explica en más detalle en la presente memoria, en muchas realizaciones, uno o más del miembro de despliegue 30, el miembro de administración 72 o el alineador desplegable 60 pueden corresponder a un globo expansible que está conformado y dimensionado para encajar dentro de la cápsula 20. Por consiguiente, para facilitar la explicación, ahora se hará referencia al miembro de despliegue 30, el miembro de administración 72 y el alineador desplegable 60 como el globo 30, 60 y 72; sin embargo, se debe apreciar que también se contemplan otros dispositivos, incluidos diversos dispositivos expansibles, para estos elementos y pueden incluir por ejemplo, diversos dispositivos con memoria de forma (por ejemplo, una cesta expansible hecha de agujas poliméricas biodegradables con memoria de forma), dispositivos piezoeléctricos expansibles y/o dispositivos químicamente expansibles que tienen una forma expandida y un tamaño correspondiente al volumen interior 24v de la cápsula 20.

Uno o más de los globos 30, 60 y 72 pueden comprender diversos polímeros conocidos en la técnica de los dispositivos médicos. En realizaciones preferidas, dichos polímeros pueden comprender uno o más tipos de polietileno (PE) que puede corresponder a PE de baja densidad (PEBD), PE lineal de baja densidad (PELBD), PE de densidad media (PEDM) y PE de alta densidad (PEAD), así como otras formas de polietileno conocidas en la técnica. Cuando se utiliza polietileno, el material se puede reticular mediante métodos de irradiación de polímeros conocidos en la técnica. Se puede utilizar reticulación mediante radiación para controlar el diámetro en estado insuflado y la forma del globo mediante la disminución de la distensibilidad del material del globo. La cantidad o radiación se puede seleccionar a fin de lograr una cantidad determinada de reticulación para a su vez producir una cantidad determinada de distensibilidad para un globo determinado, por ejemplo, se puede utilizar una mayor irradiación para producir un material de globo más rígido y menos distensible. Otros polímeros adecuados pueden incluir el tereftalato de polietileno (TPE), la silicona y el poliuretano. Los globos 30, 60 y 72 también pueden incluir diversos materiales radiopacos conocidos en la técnica como, por ejemplo, sulfato de bario, que permiten al médico averiguar la posición y el estado físico del globo (por ejemplo, desinflado, insuflado o con punciones). Los globos 30, 60 y 72 se pueden fabricar mediante diversos métodos de soplado de globos conocidos en la técnica de catéteres con globo (por ejemplo, soplado en molde, soplado libre, etc.) para que tengan una forma y un tamaño que se corresponda aproximadamente con el volumen interior 24v de la cápsula 20. Uno o más de los globos 30, 60 y 72, y diversos elementos conectores (por ejemplo, tubos conectores), pueden tener una construcción unitaria que está formada a partir de un único molde. Las realizaciones en las que se utiliza dicha construcción unitaria proporcionan el beneficio de una mejor fabricabilidad y fiabilidad, ya que se deben hacer menos uniones entre uno o más componentes del dispositivo 10.

Entre las formas adecuadas para los globos 30, 60 y 72 se incluyen diversas formas cilíndricas que tienen porciones finales curvadas o ahusadas (un ejemplo de dicha forma incluye una forma de perrito caliente).

El tamaño en estado insuflado (por ejemplo, el diámetro) de uno o más de los globos 30, 60 y 72 puede ser más grande que la cápsula 20 para hacer que la cápsula se desarme debido a la fuerza de la insuflación, (por ejemplo, debido a la tensión circular). De acuerdo con otras opciones, el tamaño en estado insuflado de uno o más de los globos 30, 60 y 72 puede ser tal que cuando están insuflados, i) el contacto entre la cápsula 20 y las paredes del intestino delgado es suficiente para provocar una contracción peristáltica que causa la contracción del intestino delgado alrededor de la cápsula, y/o ii) los pliegues del intestino delgado se borran para permitirlo. Estos dos resultados permiten un mejor contacto entre la cápsula/superficie del globo y la pared intestinal para administrar los miembros de penetración en el tejido 40 a lo largo de una zona seleccionada de la cápsula y/o el globo de administración 72. Convenientemente, las paredes de los globos 30, 60 y 72 serán delgadas y pueden tener un grosor de pared en el intervalo de 0,005 a 0,0001 pulgadas (0,127 mm a 0,002 mm), más preferentemente, en el intervalo de 0,005 a 0,0001 pulgadas (0,127 mm a 0,003 mm), con realizaciones específicas de 0,004 pulgadas (0,102 mm), 0,003 pulgadas (0,076 mm), 0,002 pulgadas (0,051 mm), 0,001 pulgadas (0,025 mm) y 0,0005 pulgadas (0,013 mm). Además, uno o más de los globos 30, 60 o 72 pueden tener una configuración de globos anidados que tiene una cámara de insuflación 60IC y un dedo extendido 60EF, tal y como se muestra en las realizaciones de la Figura 3C. Los tubos conectores 63, que conectan la cámara de insuflación 60IC pueden ser estrechos para permitir únicamente el paso del gas 68, mientras que los tubos conectores 36 que acoplan las dos mitades del globo 30 pueden ser más grandes para permitir el paso de agua.

Tal y como se indica más arriba, el alineador 60 normalmente comprenderá un globo expansible y, para facilitar la explicación, ahora se hará referencia a este como globo alineador 60 o globo 60. El globo 60 se puede fabricar mediante los materiales y métodos que se describen más arriba. Posee un estado no expandido y un estado expandido (que también se denomina estado desplegado). En su estado expandido o desplegado, el globo 60 se extiende a lo largo de la longitud de la cápsula 20 de manera que las fuerzas ejercidas por las contracciones peristálticas del intestino delgado SI en la cápsula 20 sirven para alinear el eje longitudinal 20EL de la cápsula 20 de manera paralela al eje longitudinal LAI del intestino delgado SI. Esto a su vez sirve para alinear los vástagos de los miembros de penetración en el tejido 40 perpendicularmente a la superficie de la pared intestinal IW a fin de potenciar y optimizar la penetración de los miembros de penetración en el tejido 40 hacia el interior de la pared intestinal IW. Además de servir para alinear la cápsula 20 en el intestino delgado, el alineador 60 también está configurado para empujar el mecanismo de administración 70 fuera de la cápsula 20 antes de la insuflación del globo de administración 72 de manera que el globo de administración y/o el mecanismo no se vea entorpecido por la cápsula. Cuando se usa, dicha función de empuje hacia afuera del alineador 60 mejora la fiabilidad de la administración del agente terapéutico, ya que no es necesario esperar a que determinadas porciones de la cápsula (por ejemplo, aquellas que cubren el mecanismo de administración) se degraden antes de que la administración del fármaco pueda tener lugar.

El globo 60 puede estar acoplado fluídicamente a uno o más componentes del dispositivo 10, incluidos los globos 30 y 72, por medio de un tubo polimérico u otros acoplamientos fluídicos 62 que pueden incluir un tubo 63 para acoplar los globos 60 y 30, y un tubo 64 para acoplar el globo 60 y el globo 72. El tubo 63 está configurado para permitir que el globo 60 se expanda/insufle mediante la presión del globo 30 (por ejemplo, presión generada por la mezcla de reactivos químicos dentro del globo 30) y/o, si no, permitir el paso del líquido entre los globos 30 y 60 con el fin de iniciar una reacción química de generación de gas para la insuflación de uno de los globos 30 y 60, o de ambos. El tubo 64 conecta el globo 60 con el 72 para permitir que el globo 60 insufle al globo 72. En muchas realizaciones, el tubo 64 incluye o está acoplado a una válvula de control 55 que está configurada para abrirse a una presión seleccionada con el fin de controlar la insuflación del globo 72 por el globo 60. El tubo 64 puede por lo tanto comprender una porción proximal 64p que está conectada con la válvula y una porción distal 64d que va desde la válvula. Normalmente, las porciones proximal y distal 64p y 64d estarán conectadas a una carcasa de la válvula 58 tal y como se describe más abajo.

La válvula 55 puede comprender una sección triangular o una sección con otra forma 56 de un material 57 que se coloca dentro de la cámara 58c de una carcasa de la válvula 58 (como otra posibilidad, se puede colocar directamente dentro de los tubos 64). La sección 57 está configurada para degradarse mecánicamente (por ejemplo, se desgarra, se cizalla, se deslamina, etc.) a una presión seleccionada para permitir el paso del gas a través del tubo 64 y/o la cámara de la válvula 58c. Entre los materiales 57 adecuados para la válvula 55 se pueden incluir la cera de abejas u otra forma de cera y diversos adhesivos conocidos en la técnica médica que tienen una fuerza de sellado/presión de ruptura seleccionables. El encaje de la válvula 58 normalmente comprenderá un compartimento cilíndrico delgado (hecho de materiales biodegradables) en el que la sección 56 del material 57 se coloca (tal y como se muestra en la realización de la Figura 3B) para sellar las paredes de la cámara 58c entre ellas o, si no, obstruir el paso del fluido a través de la cámara. La presión de liberación de la válvula 55 se puede controlar seleccionando uno o más del tamaño y la forma de la sección 56, así como seleccionando el material 57 (por ejemplo, para lograr propiedades como, por ejemplo, la fuerza adhesiva, la fuerza de cizallamiento, etc.). Cuando se usa, la válvula de control 55 permite una insuflación secuenciada del globo 60 y 72 de manera que el globo 60 está completamente o, si no, sustancialmente insuflado antes de que el globo 72 se insufle. Esto, a su vez, permite que el globo 60 empuje al globo 72 junto con el resto del mecanismo de administración 70 fuera de la cápsula 20 (normalmente desde la porción del cuerpo 20p') antes de que el globo 72 se insufle, de manera que el despliegue de los miembros de penetración en el tejido 40 no se ve obstaculizado por la cápsula 20. Cuando se usa, dicho enfoque mejora la fiabilidad de la penetración de los miembros de penetración en el tejido 40 en la pared intestinal IW, tanto en términos de lograr una profundidad de penetración deseada como de aportar un mayor número de los miembros de penetración 40 contenidos en la cápsula 20, ya que el avance de los miembros en la pared intestinal IW no se ve obstaculizado por la pared de la cápsula 20w.

Tal y como se describe más arriba, la longitud en estado insuflado 601 del globo alineador 60 es suficiente para hacer que la cápsula 20 pase a estar alineada con el eje lateral del intestino delgado debido a las contracciones peristálticas del intestino. Entre las longitudes adecuadas en estado insuflado 601 para el alineador 60 se pueden incluir un intervalo de entre aproximadamente la mitad al doble de la longitud 201 de la cápsula 20 antes de la insuflación del alineador 60. Entre las formas adecuadas para el globo alineador 60 se pueden incluir diversas formas elongadas como, por ejemplo, una forma de perrito caliente. El globo 60 puede incluir una primera sección 60' y una segunda sección 60'', donde la expansión de la primera sección 60' está configurada para que el mecanismo de administración 70 avance fuera de la cápsula 20 (normalmente fuera de la misma) y la segunda sección 60'' se utiliza para insuflar el globo de administración 72. La primera y segunda secciones 60' y 60'' pueden estar configuradas para que tengan una insuflación tipo telescopio, donde la primera sección 60' se insufla primero para empujar el mecanismo 70 fuera de la cápsula (normalmente a partir de la porción del cuerpo 20p') y la segunda sección 60'' se insufla para insuflar el miembro de administración 72. Esto se puede lograr configurando la primera sección 60' para que tenga un diámetro y un volumen más pequeño que la segunda sección 60'', de manera que la primera sección 60' se insufle primero (debido a su volumen más pequeño), y la segunda sección 60'' no se insufle hasta que la primera sección 60' se haya insuflado sustancialmente. Esto se puede facilitar mediante el uso de una válvula de control 55 (descrita más arriba) que conecte las secciones 60' y 60'' y que no permita el paso de gas hacia el interior de la sección 60'' hasta que se haya alcanzado una presión mínima en la sección 60'. Opcionalmente, el globo alineador puede contener los reactivos químicos que reaccionan cuando se mezclan con agua u otro líquido procedente del globo de despliegue.

En muchas realizaciones, el miembro de despliegue 30 comprende un globo expansible, que se conoce como globo de despliegue 30. En diversas realizaciones, el globo de despliegue 30 está configurado para facilitar el despliegue/la expansión del globo alineador 60 mediante el uso de un gas, por ejemplo, la generación de un gas 69 a partir de un compuesto químico. El gas se puede generar mediante la reacción de reactivos químicos sólidos 65, como, por ejemplo, un ácido 66 (por ejemplo, ácido cítrico) y una base 66 (por ejemplo, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, etc.) que a continuación se mezclan con agua u otro líquido acuoso 68. La cantidad de reactivos se elige mediante métodos estequiométricos para producir una presión seleccionada en uno o más de los globos 30, 60 y 72. Los reactivos 65 y los líquidos se pueden almacenar por separado en el globo 30 y 60, y, a continuación, juntar en respuesta a un acontecimiento desencadenante, como, por ejemplo, las condiciones de pH en el intestino delgado. Los reactivos 65 y los líquidos 68 se pueden almacenar en cada uno de los globos; no obstante, en realizaciones preferidas, el líquido 68 se almacena en el globo 30 y los reactivos 65, en el globo 60. Para permitir el paso del líquido 68 con el fin de iniciar la reacción y/o el gas resultante 69, el globo 30 se puede acoplar al globo alineador 60 por medio de un tubo conector 63 que normalmente también incluirá un medio de separación 50 como, por ejemplo, una válvula degradable 50 descrita más abajo. Para las realizaciones en las que el globo 30 contiene el líquido, el tubo 63 posee el suficiente diámetro como para permitir el paso de suficiente agua desde el globo 30 hasta el globo 60 con el fin de producir la cantidad deseada de gas para insuflar el globo 60, así como insuflar el globo 72. Asimismo, cuando el globo 30 contiene el líquido, uno del globo 30 y el tubo 63, o ambos, se configuran para permitir el paso del líquido al globo 60 mediante uno o más de lo siguiente: i) la fuerza compresora aplicada al globo 30 mediante las contracciones peristálticas del intestino delgado en el globo expuesto 30; y ii) el paso del líquido por capilaridad a través del tubo 63.

El tubo 63 normalmente incluirá una válvula de separación degradable u otro medio de separación 50 que separa los contenidos del globo 30, (por ejemplo, agua 58) de los del globo 60 (por ejemplo, reactivos 65) hasta que la válvula se degrada. La válvula 50 se puede fabricar a partir de un material como, por ejemplo, maltosa, que se puede degradar con agua líquida, de manera que la válvula se abre cuando se expone al agua junto con los diversos líquidos del tubo digestivo. También se puede fabricar a partir de materiales que son degradables en respuesta a los pH más elevados de los fluidos intestinales como, por ejemplo, los recubrimientos de metacrilato. La válvula está convenientemente posicionada en una ubicación del tubo 63 que sobresale por encima del globo 30 y/o, si no, está lo suficientemente expuesta, de manera que cuando el tapón 20p' se degrada la válvula 50 queda expuesta a los líquidos intestinales que entran en la cápsula. La válvula 50 se puede posicionar para que descanse en la superficie del globo 30 o incluso para que sobresalga por encima de esta (tal y como se muestra en las realizaciones de las Figuras 6A y 6B), de manera que su exposición a los fluidos intestinales es manifiesta una vez el tapón 20p' se degrada. Diversas realizaciones de la invención proporcionan varias estructuras para una válvula de separación 50, por ejemplo, una estructura similar a una viga (donde la válvula comprende una viga que presiona hacia abajo en el tubo 63 y/o la sección conectora 36), o una estructura tipo collarín (donde la válvula comprende un collarín que descansa sobre el tubo 63 y/o la sección conectora 36). También se contemplan otras estructuras de válvulas.

El globo 30 tiene un estado desplegado y un estado no desplegado. En el estado desplegado, el globo de despliegue 30 puede tener una forma de cúpula 30d que corresponde a la forma de un extremo de la cápsula. También se contemplan otras formas 30s para el globo 30 desplegado, como, por ejemplo, esférica, tubular, etc. Los reactivos 65 normalmente incluirán al menos dos reactivos 66 y 67, por ejemplo, un ácido, como, por ejemplo, ácido cítrico, y una base, como, por ejemplo, bicarbonato sódico, en una relación de aproximadamente 1:2. También se contemplan otros reactivos 65, incluidos otros ácidos, como, por ejemplo, el ácido acético, y bases, como, por ejemplo, el hidróxido de sodio. Cuando la válvula u otro medio de separación 50 se abre, los reactivos se mezclan en el líquido y se produce un gas como, por ejemplo, dióxido de carbono, que expande el globo alineador 60 u otro miembro expansible.

Como se muestra en la Figura 3B, el globo de despliegue 30 puede en realidad comprender un primer y un segundo globo 30' y 30'' conectados por medio de un tubo 36 u otro medio de conexión 36 (por ejemplo, una sección conectora). La conexión del tubo 36 normalmente incluirá una válvula de separación 50 que se puede degradar con un líquido según se explica más arriba y/o un líquido que tiene un pH determinado como, por ejemplo, un pH básico como el del intestino delgado (por ejemplo, 5,5 o 6,5). Los dos globos 30' y 30'' pueden cada uno tener una forma de media cúpula 30hs, lo que les permite encajar en la porción extrema de la cápsula en el estado expandido. Un globo puede contener el reactivo químico o los reactivos químicos 65 (por ejemplo, bicarbonato de sodio, ácido cítrico, etc.), el otro el agua líquida 68, de manera que cuando la válvula se degrada los dos componentes se mezclan para formar un gas que insufla uno de los globos 30' y 30'', o ambos, y, a su vez, el globo alineador 60.

El globo 30 puede comprender un globo con múltiples compartimentos 30mc, que está conformado o construido de otra manera para tener múltiples compartimentos 30c. Normalmente, los compartimentos 30c incluirán al menos un primer y un segundo compartimento 34 y 35 que están separados por una válvula de separación 50 u otro medio de separación 50, tal y como se muestra en la realización de la Figura 4A. Opcionalmente, los compartimentos 34 y 35 tendrán al menos una sección pequeña conectora 36 entre ellos, que es donde normalmente la válvula de separación 50 estará colocada. Un líquido 68, normalmente agua, se puede disponer en el primer compartimento 34, y uno o más reactivos 65 se pueden disponer en un segundo compartimento 35 (que normalmente son sólidos, aunque también se pueden utilizar líquidos), tal y como se muestra en la realización de la Figura 4A. Cuando la válvula 50 se abre (por ejemplo, debido a la degradación causada por los fluidos dentro del intestino delgado) el líquido 68 entra en el compartimento 35 (o viceversa o ambos), el reactivo o los reactivos 65 se mezclan con el líquido y producen un gas 69 como, por ejemplo, dióxido de carbono, que expande el globo 30, lo que a su vez se puede usar para expandir uno o más de los globos 60 y 72.

Los reactivos 65 normalmente incluirán al menos un primer y un segundo reactivo, 66 y 67 por ejemplo, un ácido como, por ejemplo, ácido cítrico y una base como, por ejemplo, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio. Según se explica en la presente memoria, en diversas realizaciones estos se pueden colocar en uno o más del globo 30 (incluidos los compartimentos 34 y 35, o las mitades 30' y 30'') y el globo 60. También se contemplan reactivos adicionales, incluidas otras combinaciones de ácidos y bases que producen un gas inerte como producto. Para las realizaciones en las que se utiliza ácido cítrico y sodio o carbonato, la relación entre los dos reactivos (ácido cítrico/bicarbonato de potasio) puede estar en el intervalo que va de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4, con una relación específica de aproximadamente 1:3. Convenientemente, los reactivos sólidos 65 tienen poca o ninguna agua absorbida. Por consiguiente, uno o más de los reactivos, como, por ejemplo, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, se pueden secar previamente (por ejemplo, mediante secado al vacío) antes de colocarlos dentro del globo 30. Otros reactivos 65 incluyen otros ácidos, por ejemplo, ácido acético, y las bases también se contemplan. Se pueden seleccionar cantidades de reactivos 65 determinadas, con inclusión de combinaciones de reactivos, para producir presiones determinadas mediante ecuaciones estequiométricas conocidas para las reacciones químicas concretas, así como mediante el volumen del globo en su estado insuflado y la ley de los gases ideales (por ejemplo, PV=nRT). Las cantidades de reactivos se pueden seleccionar para producir una presión seleccionada en uno o más de los globos 30, 60 y 72 con el fin de i) lograr una profundidad de penetración determinada en la pared intestinal; ii) producir un diámetro determinado para uno o más de los globos 30, 60 y 72; y iii) ejercer una cantidad seleccionada de fuerza contra la pared intestinal IW. La cantidad y las relaciones de los reactivos (por ejemplo, ácido cítrico y bicarbonato de potasio) se pueden seleccionar para lograr presiones en uno más de los globos 30, 60 y 72 en el intervalo de 10 (68948 Pa) a 15 psi (103421 Pa), aunque también se contemplan presiones más elevadas y más bajas. Las cantidades y relaciones de reactivos para lograr estas presiones también se pueden determinar utilizando ecuaciones estequiométricas conocidas.

En diversas realizaciones de la invención en las que se utilizan los reactivos químicos 65 para generar el gas 69, los reactivos químicos solos o en combinación con el globo desplegable 30 pueden comprender un motor de despliegue 80 para desplegar uno del globo alineador 60 y el mecanismo de administración 70, o ambos, incluidos el globo de administración 72. El motor de despliegue 80 también puede incluir realizaciones en las que se utilizan dos globos de despliegue 30 y 30'' (una configuración de doble cúpula tal y como se muestra en la Figura 3B), o un globo con múltiples compartimentos 30mc, tal y como se muestra en la Figura 4A. También se contemplan otras formas de un motor de despliegue 80 por medio de diversas realizaciones de la invención como, por ejemplo, el uso de materiales piezoeléctricos expansibles (que se expanden mediante la aplicación de un voltaje), muelles y otros materiales con memoria de forma, y diversos materiales térmicamente expansibles.

Uno o más de los globos expansibles 30, 60 y 72 normalmente también incluirán una válvula de desinflamiento 59 que sirve para desinflar el globo tras la insuflación. La válvula de desinflamiento 59 puede comprender materiales biodegradables que están configurados para degradarse cuando se exponen a los fluidos del intestino delgado y/o líquido en uno de los compartimentos del globo para generar una abertura o canal para el escape de gas dentro de un globo determinado. Convenientemente, las válvulas de desinflamiento 59 están configuradas para degradarse a una velocidad más baja que la válvula 50 a fin de permitir el tiempo suficiente para la insuflación de los globos 30, 60 y 72 antes de que la válvula de desinflamiento se degrade. En diversas realizaciones de un globo compartimentalizado 30, la válvula de desinflamiento 59 puede corresponder a una sección degradable 39 posicionada en una porción extrema 31 del globo, tal y como se muestra en la realización de la Figura 4A. En esta realización y otras realizaciones relacionadas, cuando la sección degradable 39 se degrada debido a la exposición al líquido, la pared 32 del globo se desgarra o, si no, se desarma, lo que aporta un alto grado de certeza de que el desinflamiento se producirá rápidamente. Múltiples secciones degradables 39 se pueden colocar en diversas ubicaciones en la pared 32 del globo.

En el globo 72, la válvula de desinflamiento 59 puede corresponder a una válvula de tubo 73 fijada al extremo 72e del globo de administración 72 (en el lado opuesto al extremo que está acoplado al globo alineador), tal y como se muestra en la realización de la Figura 3B. La válvula de tubo 73 comprende un tubo hueco 73t que tiene una luz que está obstruida en una ubicación seleccionada 731 con un material 73m, como, por ejemplo, maltosa, que se degrada cuando se expone a un fluido, como, por ejemplo, el fluido del intestino delgado. La ubicación 731 del material obstructor 73m en el tubo 73t está seleccionada para proporcionar el tiempo suficiente para que el globo de administración 72 se insufle y administre los miembros de penetración en el tejido 40 hacia el interior de la pared intestinal IW antes de que el material obstructor se disuelva para abrir la válvula 73. Normalmente, este estará cerca del extremo 73e del tubo 73t, pero no tanto como para que el líquido tenga tiempo de pasar por capilaridad hacia el interior de la luz del tubo antes de que alcance el material 73m. Opcionalmente, una vez la válvula de desinflamiento 73 se abre, no solo sirve para desinflar el globo de administración 72, sino también el globo alineador 60 y el globo de despliegue 30, ya que los tres pueden estar conectados fluídicamente (el globo alineador está conectado fluídicamente al globo de administración 72 y el globo de despliegue 30 está conectado fluídicamente al globo alineador 60). La apertura de la válvula de desinflamiento 73 se puede facilitar mediante su colocación en el extremo 72e del globo de administración 72 que se fuerza fuera de la cápsula 20 mediante la insuflación del globo alineador 60 de manera que la válvula de desinflamiento tenga una buena exposición a los líquidos del intestino delgado. Otras válvulas similares de tubo de desinflamiento 73 también se pueden posicionar en uno del globo alineador 62 y el globo de despliegue 30, o en ambos. En estos dos últimos casos, el material obstructor en la válvula de tubo se puede configurar para que se degrade a lo largo de un período de tiempo que deje suficiente tiempo para que el globo de administración 72 se insufle y para que los miembros de penetración en el tejido 40 avancen hacia el interior de la pared intestinal.

Además, como recurso adicional para garantizar que el globo se desinfle, se pueden fijar uno o más elementos de punción 82 (que se muestran en la Figura 2A) a la superficie interior 24 de la cápsula, de manera que cuando un globo (por ejemplo, el globo 30, 60, 72) se insufle por completo, entre en contacto con el elemento de punción 82 y este lo puncione. Los elementos de punción 82 pueden comprender protuberancias cortas que sobresalen de la superficie 24 y que tienen una punta puntiaguda. En otra realización alternativa o adicional de un medio para el desinflamiento del globo, uno o más de los miembros de penetración en el tejido 40 se pueden acoplar directamente a la pared 72w del globo 72 y están configurados para arrancarse del globo cuando se separan, lo que desgarra la pared del globo durante el proceso.

A continuación, se facilitará una exposición sobre los miembros de penetración en el tejido 40. El miembro de penetración en el tejido 40 se puede fabricar a partir de diversos fármacos y otros agentes terapéuticos 101, uno o más excipientes farmacéuticos (por ejemplo, disgregantes, estabilizantes, etc.) y uno o más materiales biodegradables que se pueden utilizar para conformar los principales componentes estructurales del miembro de penetración en el tejido 40, incluidos el vástago 44 y la punta 45, que se detallan más abajo. Estos últimos materiales se pueden elegir para conferir las propiedades estructurales y materiales deseadas al miembro de penetración (por ejemplo, fuerza de la columna para la introducción en la pared intestinal, o porosidad e hidrofilicidad para controlar la liberación del fármaco). Haciendo referencia ahora a las Figuras 8A-8F, el miembro de penetración 40 se puede conformar para que tenga un vástago 44 y una punta de aguja 45 u otra punta puntiaguda 45 a fin de que penetre fácilmente el tejido de la pared intestinal, tal y como se muestra en la realización de la Figura 8A. Preferentemente, la punta 45 tiene forma de trócar, tal y como se muestra en la realización de la Figura 8C. La punta 45 puede comprender diversos materiales degradables (dentro del cuerpo de la punta o como recubrimiento), como, por ejemplo, sucrosa, maltosa u otro glúcido que aumenta la dureza y las propiedades de penetración en el tejido de la punta. Una vez colocado en la pared intestinal, el miembro de penetración 40 es degradado por los fluidos intersticiales dentro del tejido parietal de manera que el fármaco u otro agente terapéutico 101 se disuelve en esos fluidos y se absorbe en el torrente sanguíneo. Uno o más del tamaño, la forma y la composición química del miembro de penetración en el tejido 40 se pueden seleccionar para permitir la disolución y la absorción del fármaco 101 en cuestión de segundos, minutos o incluso horas. La velocidad de disolución se puede controlar mediante el uso de diversos disgregantes conocidos en la técnica farmacéutica. Entre los ejemplos de disgregantes se incluyen, entre otros, diversos almidones como, por ejemplo, el glicolato de almidón sódico y diversos polímeros reticulados como, por ejemplo, la carboximetilcelulosa. La elección de disgregantes se puede ajustar específicamente para el entorno de la pared del intestino delgado, por ejemplo, el flujo sanguíneo, el número promedio de contracciones peristálticas, etc.

Asimismo, el miembro de penetración en el tejido 40 normalmente incluirá uno o más elementos de retención en el tejido 43 como, por ejemplo, una púa o un gancho para retener el miembro de penetración dentro del tejido de la pared intestinal IW tras el avance. Los elementos de retención 43 se pueden organizar en diversas disposiciones 43p para potenciar la retención en el tejido como, por ejemplo, dos o más púas simétricamente distribuidas o, si no, distribuidas alrededor y a lo largo del vástago del miembro 44 tal y como se muestra en las Figuras 8A y 8B. Adicionalmente, el miembro de penetración también puede incluir un rebaje u otro elemento de emparejamiento 46 para la fijación a un componente de acoplamiento en el mecanismo de administración 70.

El miembro de penetración en el tejido 40 está convenientemente configurado para estar acoplado de manera desmontable a la plataforma 75 (u otro componente del mecanismo de administración 70), de manera que tras el avance del miembro de penetración en el tejido 40 hacia el interior de la pared intestinal, el miembro de penetración se separa del globo. La separabilidad se puede poner en práctica mediante diversos medios, incluidos: i) el ajuste o el encaje entre la abertura 74 en la plataforma 75 y el vástago del miembro 44); ii) la configuración y la colocación de los elementos de retención en el tejido 43 en el miembro de penetración 40; y iii) la profundidad de penetración del vástago 44 en la pared intestinal. Mediante el uso de uno o más de estos factores, el miembro de penetración 40 está configurado para separarse como consecuencia del desinflamiento del globo (donde los elementos de retención 43 mantienen el miembro de penetración 40 en el tejido a medida que el globo se desinfla o, si no, se retira hacia atrás alejándose de la pared intestinal) y/o las fuerzas ejercidas en la cápsula 20 por una contracción peristáltica del intestino delgado.

La separabilidad y la retención del miembro de penetración en el tejido 40 en la pared intestinal IW se puede potenciar configurando el vástago del miembro de penetración en el tejido 44 para que tenga un ahusamiento inverso 44t, tal y como se muestra en la realización de la Figura 8C. El ahusamiento 44t en el vástago 44 está configurado de manera que la aplicación de fuerzas contráctiles peristálticas procedentes de la pared intestinal en el vástago haga que el vástago se vea forzado hacia adentro 9 (por ejemplo, comprimido hacia adentro). Esto se debe a que el ahusamiento 44t del vástago transforma la fuerza peristáltica PF aplicada lateralmente en una fuerza ortogonal OF que actúa para forzar el vástago hacia adentro hacia el interior de la pared intestinal. Cuando se usan, dichas configuraciones de vástago con ahusamiento inverso sirven para retener el miembro de penetración en el tejido 40 dentro de las paredes intestinales a fin de que se separe de la plataforma 75 (u otro componente del mecanismo de administración 70) cuando el globo 72 se desinfla. Los ahusamientos inversos también se pueden utilizar para las realizaciones del miembro de penetración en el tejido 40 que tiene cualquier número de formas de punta 45, además de una punta de trócar. En realizaciones adicionales, los miembros de penetración en el tejido 40 que tienen un vástago con ahusamiento inverso también pueden incluir uno o más elementos de retención 43 para potenciar aún más la retención del miembro de penetración en el tejido dentro de las paredes intestinales IW una vez se ha introducido.

Según se explica más arriba, en diversas realizaciones, el miembro de penetración en el tejido 40 se puede fabricar a partir de varios fármacos y otros agentes terapéuticos 101. Asimismo, el miembro de penetración en el tejido se puede fabricar en su totalidad a partir del fármaco 101 o también puede tener otros componentes constituyentes, como, por ejemplo, diversos excipientes farmacéuticos (por ejemplo, aglutinantes, conservantes, disgregantes, etc.), polímeros que confieren las propiedades mecánicas deseadas, etc. Además, uno o más miembros de penetración en el tejido 40 pueden llevar el mismo fármaco o un fármaco distinto 101 (u otro agente terapéutico) de otros miembros de penetración en el tejido. La primera configuración permite administrar cantidades más grandes de un fármaco determinado 101, mientras que la segunda permite administrar dos o más fármacos distintos hacia el interior de la pared intestinal a aproximadamente el mismo tiempo para facilitar los regímenes de tratamiento farmacológicos que requieren la administración sustancialmente simultánea de múltiples fármacos. El dispositivo 10 puede tener múltiples montajes de administración 78 (por ejemplo, dos, una en cada cara del globo 72), un primer montaje 78' puede llevar miembros de penetración en el tejido que tiene un primer fármaco 101 y un segundo montaje 78'' puede llevar miembros de penetración en el tejido que tienen un segundo fármaco 101.

Normalmente, el fármaco u otro agente terapéutico 101 transportado por el miembro de penetración en el tejido 40 se mezclará con un material biodegradable 105 para conformar el miembro de penetración en el tejido 40. El material 105 puede incluir uno o más polímeros biodegradables como, por ejemplo, APLG, celulosa, así como glúcidos como, por ejemplo, maltosa, u otro material biodegradable descrito en la presente memoria o conocidos en la técnica. En dichas realizaciones, el miembro de penetración 40 puede comprender una mezcla sustancialmente heterogénea del fármaco 101 y el material biodegradable 105. Como otra posibilidad, el miembro de penetración en el tejido 40 puede incluir una porción 41 formada sustancialmente con material biodegradable 105 y una sección independiente 42 que está formada con el fármaco 101 o contiene dicho fármaco 101, tal y como se muestra en la realización de la Figura 8D.

La sección 42 puede corresponder a un pelet, una bala, un cilindro u otra sección 42s conformada del fármaco 101. La sección 42s conformada puede estar preconformada como una sección independiente que a continuación se introduce en una cavidad 42c en el miembro de penetración en el tejido 40, tal y como se muestra en las Figuras 8E y 8F. Como otra posibilidad, la sección 42s se puede conformar añadiendo el preparado de fármaco 100 a la cavidad 42c. Cuando el preparado de fármaco 100 se añade a la cavidad 42c, el preparado se puede añadir como polvo, líquido o gel que se vierte o se inyecta en la cavidad 42c. La sección 42s conformada puede estar formada por el fármaco 101 por sí solo o un preparado del fármaco que contiene el fármaco 101, y uno o más aglutinantes, conservantes, disgregantes y otros excipientes. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen el polietilenglicol (PEG) y otros aglutinantes conocidos en la técnica. El PEG u otro aglutinante pueden comprender en el intervalo de aproximadamente un 10% a un 50% en peso de la sección 42s, con una realización preferida de aproximadamente un 30% en peso. Otros aglutinantes pueden incluir el PLGA, la ciclodextrina, la celulosa, la metil celulosa, la maltosa, la dextrina, la sucrosa y el PGA.

El peso del miembro de penetración en el tejido 40 puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 a 15 mg, aunque también se contemplan pesos más grandes y más pequeños. Para las realizaciones del miembro de penetración en el tejido 40 fabricados a partir de maltosa, el peso puede estar en el intervalo de aproximadamente 11 a 14 mg. Dependiendo del fármaco 101 y la dosis administrada deseada, el porcentaje en peso del fármaco en el miembro 40 puede ir de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 15%. El porcentaje en peso del fármaco 101 en el miembro 40 se puede ajustar dependiendo de la dosis deseada, así como para proporcionar la estabilidad estequiométrica y estructural del fármaco, y también para lograr un perfil de elución deseado del fármaco. En el Cuadro 1 se enumeran la dosis y el intervalo de porcentajes en peso para varios fármacos que se pueden administrar mediante el miembro de penetración en el tejido 40.

Cuadro 1

El miembro de penetración en el tejido 40 se puede fabricar utilizando uno o más polímeros y técnicas de fabricación farmacéuticas conocidas en la técnica. Por ejemplo, el fármaco 101 (con o sin material biodegradable 105) puede estar en forma sólida y, a continuación, conformarse en la forma del miembro de penetración en el tejido 40 mediante moldeo, compactación u otros métodos similares, con uno o más aglutinantes añadidos. Como otra posibilidad, el fármaco 101 y/o el preparado farmacológico 100 pueden estar en forma sólida o líquida y, a continuación, añadirse al material biodegradable 105 en forma líquida con la mezcla a continuación conformada hacia el interior del miembro de penetración 40 mediante moldeo u otro método de conformado conocido en la técnica de los polímeros.

Convenientemente, las realizaciones del miembro de penetración en el tejido 40 que comprende un fármaco u otro agente terapéutico 101 y material degradable 105 se conforman a temperaturas que no producen ninguna degradación térmica sustancial del fármaco (u otro agente terapéutico), incluidos fármacos como, por ejemplo, diversos péptidos y proteínas. Esto se puede lograr mediante el uso de polímeros curados a temperatura ambiente, moldeo a temperatura ambiente y técnicas de evaporación de disolventes conocidas en la técnica. En particular, la cantidad de fármaco u otro agente terapéutico que se degrada térmicamente dentro del miembro de penetración en el tejido es convenientemente inferior a aproximadamente el 10% en peso y más preferentemente, inferior al 5%, y aún más preferentemente, inferior al 1%. La temperatura o temperaturas de degradación térmica para un fármaco determinado se conocen o se pueden determinar mediante métodos conocidos en la técnica y, a continuación, esta temperatura se puede utilizar para seleccionar y ajustar los métodos concretos de procesamiento de polímeros (por ejemplo, métodos de moldeo, curado, evaporación de disolventes, etc.) para minimizar las temperaturas y el nivel asociado de degradación térmica del fármaco.

Se proporcionará una descripción del mecanismo de administración 70. Normalmente, el mecanismo comprenderá un montaje de administración 78 (que contiene miembros de penetración en el tejido 40) que está fijado al globo de administración 72, tal y como se muestra en la realización de las Figuras 6A and 6B. La insuflación del globo de administración proporciona una fuerza mecánica para engranar el montaje de administración 72 hacia afuera desde la cápsula y hacia el interior de la pared intestinal IW con el fin de introducir en la pared los miembros de penetración en el tejido 40. El globo de administración 72 puede tener una forma elongada con dos caras relativamente planas 72f que están conectadas por un cuerpo 72b articulado similar a un acordeón. Las caras 72f planas se pueden configurar para que presionen contra la pared intestinal (IW) cuando el globo 72 se expande con el fin de introducir los miembros de penetración en el tejido (MPT) 40 en la pared intestinal. Los MPT 40 (ya sea por sí mismos o como parte de un montaje de administración 78 descrito más abajo) se pueden posicionar en una o ambas caras 72f del globo 70 para permitir la introducción de los MPT 40 que contienen fármacos en lados opuestos de la pared intestinal. Las caras 72f del globo 72 pueden tener la suficiente área superficial para permitir la colocación de varios MPT 40 que contienen fármacos en cada cara.

Con referencia ahora a la Figura 9, a continuación se proporcionará una descripción del montaje de administración 78. En un primer paso 300, uno o más miembros de penetración en el tejido 40 se pueden acoplar de manera desmontable a una estructura de avance biodegradable 75 que puede corresponder a una plataforma de soporte 75 (también conocida como plataforma 75). Preferentemente, la plataforma 75 incluye una o más aberturas 74 para la introducción de los miembros 40, tal y como se muestra en el paso 300. Las aberturas 74 están dimensionadas para permitir la introducción y la retención de los miembros 40 en la plataforma 75 antes de la expansión del globo 72, a la vez que se permite que se separen de la plataforma cuando penetran en la pared intestinal. La plataforma de soporte 75 puede a continuación estar posicionada dentro de una estructura de transporte 76, tal y como se muestra en el paso 301. La estructura de transporte 76 puede corresponder a una estructura de pozo 76 que tiene paredes laterales 76s y una pared inferior 76b que delimita una cavidad o abertura 76c. La plataforma 75 está convenientemente fijada a la superficie interior de la pared inferior 76b mediante un adhesivo u otros métodos de unión conocidos en la técnica. La estructura de pozo 76 puede comprender diversos materiales poliméricos y se puede conformar mediante técnicas de conformado al vacío conocidas en la técnica del procesamiento de polímeros. La abertura 76o se puede cubrir con una película protectora 77, tal y como se muestra en el paso 302. La película protectora 77 posee propiedades seleccionadas para funcionar como una barrera a fin de proteger los miembros de penetración en el tejido 40 de la humedad y la oxidación, a la vez que sigue permitiendo que los miembros de penetración en el tejido 40 penetren la película tal y como se describe más abajo. La película 77 puede comprender diversos polímeros impermeables al agua y/o al oxígeno que están convenientemente configurados para ser biodegradables en el intestino delgado y/o para pasar de manera inerte a través del tubo digestivo. También puede tener una construcción de multicapa con capas determinadas seleccionadas para lograr la impermeabilidad a una sustancia determinada, como, por ejemplo, el oxígeno, el vapor de agua, etc. En la práctica, las variantes en las que se utiliza la película protectora 77 sirven para aumentar el período de validez del agente terapéutico 101 en los miembros de penetración en el tejido 40, y a su vez, el período de validez del dispositivo 10. Colectivamente, la plataforma de apoyo 75 fijada a los miembros de penetración en el tejido 40, la estructura de pozo 76 y la película 77 pueden comprender un montaje de administración 78. Los montajes de administración 78 que tienen uno o más fármacos o agentes terapéuticos 101 contenidos dentro del miembro de penetración en el tejido 40 u otro medio de administración del fármaco se pueden prefabricar, almacenar y posteriormente utilizar para la fabricación del dispositivo 10 a una fecha posterior. El período de validez del montaje 78 se puede aumentar aún más llenando la cavidad 76c del montaje precintado 78 con un gas inerte como, por ejemplo, nitrógeno.

Haciendo referencia ahora a las Figuras 6A y 6B, los montajes 78 se pueden posicionar en una o ambas caras 72f del globo 72. Preferentemente, los montajes 78 están posicionados en ambas caras 72f (tal y como se muestra en la Figura 6a) para proporcionar una distribución sustancialmente igual de la fuerza aplicada a lados opuestos de la pared intestinal IW cuando el globo 72 se expande. Los montajes 78 se pueden fijar a las caras 72f mediante adhesivos u otros métodos de unión conocidos en la técnica de los polímeros. Cuando el globo 72 se expande, los MPT 40 penetran a través de la película 77, entran en la pared intestinal IW y son retenidos allí mediante elementos de retención 43 y/o otros elementos de retención de penetración en el tejido (por ejemplo, un vástago con ahusamiento 44t inverso), de manera que se separe de la plataforma 75 cuando el globo 72 se desinfla.

Uno o más de los globos 30, 60 y 72 se pueden embalar dentro de la cápsula 20 en una configuración plegada, enrollada u otra configuración deseada para conservar el espacio dentro del volumen interior 24v de la cápsula. El plegamiento se puede hacer mediante surcos preformados u otros elementos de plegado o método conocido en la técnica de los globos médicos. El globo 30, 60 y 72 se pueden plegar en orientaciones seleccionadas para lograr uno o más de lo siguiente: i) conservar espacio, ii) producir una orientación deseada de un determinado globo insuflado; y iii) facilitar una secuencia deseada de insuflaciones del globo. En las Figuras 5A-5F ilustran un método de plegado y diversas disposiciones de plegado. Sin embargo, se debe apreciar que esta disposición de plegado y las orientaciones del globo resultantes se aportan a modo de ejemplo, y también se pueden utilizar otras. El plegado se puede hacer manualmente, mediante una máquina automatizada o una combinación de ambos. Asimismo, el plegado se puede facilitar mediante el uso de un único montaje 7 con múltiples globos (en la presente memoria, el montaje 7) que comprende los globos 30, 60, 70; la cámara de la válvula 58 y un surtido de tubos conectados 62, tal y como se muestra en las Figuras 3A and 3B. En la Figura 3A se muestra un montaje 7 que tiene una construcción de cúpula única para el globo 30, mientras que la Figura 3B muestra la realización del montaje 7 que tiene una configuración doble de globo/cúpula para el globo 30. El montaje 7 se puede fabricar con una película polimérica delgada que se conforma al vacío en la forma deseada mediante diversos métodos de conformado al vacío y otros métodos relacionados conocidos en la técnica del procesamiento de polímeros. Entre las películas poliméricas adecuadas se incluyen las películas de polietileno que tienen un grosor en el intervalo de aproximadamente 0,003 (0,076 mm) a aproximadamente 0,010 pulgadas (0,254 mm), con una realización específica de 0,005 pulgadas (0,127 mm). Preferentemente, el montaje se fabrica para que tenga una construcción unitaria con el fin de suprimir la necesidad de unir uno o más componentes del montaje (por ejemplo, globos 30, 60, etc.). Sin embargo, también se contempla que el montaje 7 se fabrique con porciones múltiples (por ejemplo, mitades) o componentes (por ejemplo, globos) que a continuación se unen mediante diversos métodos de unión conocidos en la técnica de los polímeros/dispositivos médicos.

Haciendo referencia ahora a las Figuras 5A-5F, 6A-B y 7A-7B, en un primer paso de plegado 210, el globo 60 se pliega sobre el racor de la válvula 58, y al globo 72 se la da la vuelta hasta el lado opuesto del racor de la válvula 58 durante el proceso (véase la Figura 5A). A continuación, en el paso 211, el globo 72 se pliega con un ángulo recto en la combinación plegada del globo 60 y la válvula 58 (véase la Figura 5B). A continuación, en el paso 212, para las realizaciones de doble cúpula del globo 30, las dos mitades 30' y 30'' del globo 30 se pliegan sobre la otra, lo que deja la válvula 50 expuesta (véase la Figura 5C, para las realizaciones de una sola cúpula del globo 30, se pliega sobre sí mismo, véase la Figura 5E). Se puede realizar un paso final de plegado 213 por el que el globo plegado 30 se pliega más de 180° al lado opuesto al racor de la válvula 58 y el globo 60 para dar un montaje final de plegado 8 para las configuraciones de doble cúpula que se muestran en la Figura 5E, y un montaje final de plegado 8' para las configuraciones de una sola cúpula que se muestran en las Figuras 5E y 5F. A continuación, uno o más montajes de administración 78 se fijan al montaje 8 en el paso 214 (normalmente las dos caras 72f del globo 72) para dar un montaje final 9 (que se muestra en las Figuras 6A y 6B) que a continuación se introduce en la cápsula 20. Tras un paso de introducción 215, la versión final montada del dispositivo 10 con el montaje 9 introducido se muestra en las Figuras 7A and 7B.

Haciendo referencia ahora a las Figuras 10A-10I, se proporcionará una descripción de un método para utilizar el dispositivo 10 con el fin de administrar la medicación 101 a un lugar del tubo GI como, por ejemplo, la pared del intestino grueso o delgado. Se debe apreciar que los pasos y el orden se aportan a modo de ejemplo, y también se contemplan otros pasos y órdenes. Una vez el dispositivo 10 entra en el intestino delgado SI, el recubrimiento 20c' del tapón se degrada por el pH básico del intestino delgado superior, lo que causa la degradación del tapón 20p', tal y como se muestra en el paso 400 en la Figura 10B. La válvula 50 a continuación se expone a los fluidos del intestino delgado, lo que hace que la válvula empiece a degradarse, tal y como se muestra en el paso 401 en la Figura 10C. A continuación, en el paso 402, el globo 30 se expande (debido a la generación de gas 69), tal y como se muestra en la Figura 10D. A continuación, en el paso 403, la sección 60' del globo 60 empieza a expandirse para empezar a empujar el montaje 78 fuera del cuerpo de la cápsula, tal y como se muestra en la Figura 10E. A continuación, en el paso 404, las secciones 60' y 60'' del globo 60 se insuflan por completo para empujar completamente el montaje 78 fuera del cuerpo de la cápsula, lo que extiende la longitud de la cápsula 201 a fin de servir para alinear el eje lateral de la cápsula 20AL con el eje lateral del intestino delgado LAI, tal y como se muestra en la Figura 10F. Durante este tiempo, la válvula 55 está empezando a fallar debido al aumento de la presión en el globo 60 (debido al hecho de que el globo se ha insuflado completamente y no hay ningún otro lugar al que el gas 69 pueda ir). A continuación, en el paso 405, la válvula 55 se ha abierto por completo, insuflando el globo 72 que, a continuación, empuja el montaje 78, que ahora está completamente expuesto (habiendo sido empujado completamente fuera del cuerpo 20p'') radialmente hacia afuera hacia el interior de la pared intestinal IW, tal y como se muestra en la Figura 10G. A continuación, en el paso 406, el globo 72 continúa expandiéndose para ahora avanzar los miembros de penetración en el tejido hacia el interior de la pared intestinal IW, tal y como se muestra en la Figura 10H. A continuación, en el paso 407, el globo 72 (junto con los globos 60 y 30) se ha desinflado, retrayéndose y dejando los miembros de penetración en el tejido retenidos en la pared intestinal IW. Asimismo, la porción del cuerpo 20p'' de la cápsula se ha degradado por completo (debido a la degradación del recubrimiento 20c'') junto con otras porciones biodegradables del dispositivo 10. Toda porción no degradada se transporta distalmente a través del intestino delgado mediante la contracción peristáltica producida por la digestión y, por último, se excreta.

Haciendo referencia de nuevo a la Figura 1B, como una alternativa o complemento al uso de recubrimientos y válvulas degradables que son sensibles al pH para la insuflación de uno o más de los globos 30, 60, y 72 (y el despliegue de la medicación 100), los globos se pueden expandir en respuesta a un sensor 97, como, por ejemplo, un sensor de pH 98 u otro sensor químico que detecte la presencia de la cápsula en el intestino delgado. El sensor 97 puede a continuación enviar una señal a una realización controlable de la válvula de aislamiento 50 o a un controlador electrónico 29c acoplado a una válvula de aislamiento 50 controlable para abrir y, por lo tanto, expandir el globo 30 según se explica en la presente memoria. Un sensor de pH 98 pueden comprender un sensor con electrodos o pueden ser un sensor mecánico como, por ejemplo, un polímero que se encoge o se expande cuando es expuesto a un pH seleccionado o a otras condiciones químicas en el intestino delgado. Un sensor de pH expansible/contraíble 98 también puede comprender la propia válvula de aislamiento 50, mediante la configuración del sensor para expandirse o contraerse alrededor del conector 63 y/o 36 para abrir un canal entre los globos 30 y 60, y/o los compartimentos 34 y 35.

Según otro método para detectar cuando el dispositivo 10 está en el intestino delgado (u otra ubicación del tubo GI), el sensor 97 puede comprender un sensor de fuerza/presión como, por ejemplo, un indicador de deformación para detectar el número de contracciones peristálticas a las que la cápsula 20 está siendo sometida dentro de una ubicación determinada del tubo intestinal (en dichas realizaciones el tamaño de la cápsula 20 se ha dimensionado convenientemente para ser agarrada por el intestino delgado durante una contracción peristáltica). En ubicaciones distintas dentro del tubo GI, el número de contracciones peristálticas es distinto. Por ejemplo, en el intestino delgado tienen lugar de 12 a 9 contracciones por minuto, y la frecuencia disminuye a medida que avanzamos hacia abajo a lo largo del intestino. Por lo tanto, la detección del número de contracciones peristálticas se puede utilizar no solo para determinar si la cápsula 20 está en el intestino delgado, sino también para determinar la ubicación relativa dentro del intestino. En la práctica, esto puede permitir la liberación de la medicación 100 en una ubicación determinada del intestino delgado.

Todavía con referencia a la Figura 1B, como alternativa o complemento a la activación interna de la administración del fármaco mediante el dispositivo 10 (por ejemplo, utilizando un sensor y/o recubrimientos sensibles al pH), el usuario puede enviar externamente una señal para expandir uno o más de los globos 30, 60 y 72 con el fin de administrar la medicación 100 en la pared intestinal. La señal se puede enviar por medio de RF, medios magnéticos de transmisión de señales u otros medios inalámbricos de transmisión de señales conocidos en la técnica. La activación externa se puede lograr mediante el uso de una válvula de aislamiento controlable 50, como, por ejemplo, una válvula de solenoide en miniatura controlada por RF u otra válvula de control electromecánica (no se muestra). En otras variantes, una válvula de aislamiento controlable 50 puede corresponder a una válvula accionable magnéticamente en miniatura como, por ejemplo, un interruptor de láminas en miniatura controlado magnéticamente (no se muestra). Dichas válvulas electromecánicas o magnéticas se pueden fabricar mediante SMEM y otros métodos de microfabricación. En estas variantes y variantes relacionadas, el usuario puede usar un dispositivo de comunicación de mano 13 (por ejemplo, un dispositivo de RF de mano como, por ejemplo, un teléfono móvil), tal y como se muestra en la Figura 1B, para enviar y recibir señales 17 desde el dispositivo 10. En dichas variantes, el dispositivo tragable puede incluir un transmisor 28 como, por ejemplo, un chip transceptor de RF u otros dispositivos/circuitos similares de comunicación. El dispositivo de mano 13 puede incluir no solo medios de transmisión de señales, sino también medios para informar al usuario cuando el dispositivo 10 está en el intestino delgado u otra ubicación del tubo GI. Esto último se puede poner en práctica a través del uso de recursos lógicos 29 (por ejemplo, un procesador 29) acoplado al transmisor 28 para señalizar para detectar e indicar al usuario cuando el dispositivo está en el intestino delgado u otra ubicación (por ejemplo, mediante la transmisión de una entrada del sensor). Los recursos lógicos 29 pueden incluir un controlador 29c (en soporte físico o en software) para controlar uno o más aspectos del proceso. El mismo dispositivo de mano también se puede configurar para alertar al usuario cuando el globo 30 (así como los globos 52 y 60) se ha expandido y la medicación seleccionada 100 se ha administrado (por ejemplo, utilizando el procesador 29 y el transmisor 28). De esta manera, se proporciona al usuario una confirmación de que la medicación 100 se ha administrado. Esto permite al usuario tomar otros fármacos/agentes terapéuticos adecuados, así como tomar otras decisiones relacionadas (por ejemplo, para los diabéticos ingerir o no una comida, y qué alimentos deben ingerir). El dispositivo de mano también se puede configurar para que envíe una señal al dispositivo tragable 10 con el fin de desactivar la válvula de aislamiento 50 y evitar, retrasar o acelerar la administración de la medicación 100. En la práctica, ello puede permitir al usuario intervenir para prevenir, retrasar o acelerar la administración de la medicación, basándose en otros síntomas y/o acciones del paciente (por ejemplo, ingerir una comida, decidir irse a dormir, hacer ejercicio, etc.). El usuario también puede expandir externamente el globo 30 o el miembro expansible 30 transcurrido un período de tiempo seleccionado tras haberse tragado la cápsula. El período de tiempo se puede correlacionar con un tiempo de tránsito o intervalo de tiempos de tránsito habituales para que la comida se desplace a través del tubo GI del usuario a una ubicación determinada del tubo, como, por ejemplo, el intestino delgado.

Haciendo referencia ahora a las Figuras 11A-11B y 16, la cápsula 20 puede incluir junturas 22 que comprenden material biodegradable que se degrada de manera controlada para producir piezas de la cápsula 23 de un tamaño y forma seleccionables para facilitar el paso a través del tubo GI, tal y como se muestra en las Figuras 11A and 11B. Las junturas 22 también pueden incluir poros 22p u otras aberturas para la entrada de fluidos en la juntura con el fin de acelerar la biodegradación, tal y como se muestra en la realización de la Figura 16. Otros medios para acelerar la biodegradación de las junturas 22 pueden incluir el pretensado de la juntura y/o incluir perforaciones 22f en la juntura, como también se muestra en la Figura 16.

Haciendo referencia ahora a las Figuras 12A-12C, el dispositivo 10 incluye uno o más montajes de pistón-cilindro. Los montajes de pistón-cilindro (MPC) 250 pueden ser para suministrar una o más agujas u otros miembros de penetración en el tejido (MPT) 40 hacia el interior de la pared intestinal. Como tal, en estas y otras realizaciones relacionadas, el montaje de pistón-cilindro (MPC) comprende el mecanismo de administración 70. Normalmente, el montaje de pistóncilindro (MPC) 250 estará posicionado sustancialmente en el interior de un globo, como el globo 260. Sin embargo, pueden estar posicionados parcial o incluso completamente fuera del globo 260 u otro globo descrito en la presente memoria. El globo 260 comprende múltiples porciones. Como se muestra en la Figura 12A, el globo 260 comprende dos porciones, la primera porción comprende un primer compartimento 265 y la segunda porción comprende un segundo compartimento 266 separados por un montaje de la válvula de liberación 290. Una porción contiene un reactivo sólido 810, como el bicarbonato de potasio, y la otra porción contiene un reactivo líquido 811, como el ácido cítrico, que reacciona con el reactivo sólido para producir un gas 299, como el CO². El montaje de la válvula 290 comprende una junta tórica 270 posicionada sobre una válvula de pinza 292 disoluble que aprieta hacia abajo y mantiene un sello entre las dos porciones 265 y 266 del globo 260. La válvula disoluble está fabricada con maltosa u otro material que se disuelve al entrar en contacto con fluido en el intestino delgado. Cuando esto sucede, el fluido de una porción del globo se mezcla con el reactivo en la otra con el fin de generar el gas 299 para insuflar el globo 260.

Normalmente, el MPC 250 está posicionado en la porción/compartimento del globo 260 que contiene los reactivos sólidos (segundo compartimento 266) y está dimensionado de manera acorde. El globo puede tener una altura vertical de aproximadamente 12 a 16 mm, con una realización preferida de 14 mm, mientras que el diámetro interno del globo 260 puede estar en el intervalo que va de 18 a 22 mm, con una realización preferida de 20 mm. También se contemplan otras dimensiones. Opcionalmente, la totalidad o una porción del MPC 250 se fabrica a partir de materiales que se pueden disolver, como la maltosa o la metilcelulosa. También se puede fabricar con ABS y otros polímeros que son inertes en el interior del tubo gastrointestinal. La porción superior externa del pistón puede estar hecha de silicona que se monta en una estructura interna, como una estructura de pedestal que puede estar hecha de ABS.

Como se muestra en la Figura 12A, cuando no está insuflado, el MPC 250 está posicionado de lado (horizontalmente) dentro del globo 260 (con respecto al eje longitudinal del globo), pero cuando el globo 260 está insuflado el MPC 250 se reorienta a una posición vertical, como se muestra en la Figura 12B. Esta reorientación se puede lograr en virtud de los cambios de conformación/forma una vez el globo 260 está insuflado, así como por medio de una junta 269 adhesiva o de otro tipo que une el MPC 250 a la pared 261 del globo, que se puede configurar para que ejerza una fuerza sobre el MPC 250 para inclinarlo hacia una orientación vertical (es decir, la junta se crea cuando el MPC 250 está en posición vertical y luego el MPC se pone en posición horizontal). La junta 269 puede comprender varios materiales elásticos conocidos en la técnica, incluida la silicona. El MPC comprende un pistón 252 y una barra del pistón 253 que están posicionados dentro de un cilindro 251 (también denominado cilindro del pistón). La aguja o MPT 40 se sitúa por encima de la barra del pistón 253 dentro de la luz de una aguja 230 que forma una continuidad con el cilindro del pistón. La luz de la aguja también puede incluir un revestimiento 231 (en lo sucesivo, revestimiento de la luz de la aguja) que puede comprender una lámina o una película polimérica. La relación en diámetro entre el pistón y la barra del pistón se puede seleccionar para producir el efecto de concentración de la presión deseado (por ejemplo, 2:1, 3:1, etc.) debido a la disminución del área superficial. Una junta tórica 271 está posicionada entre el pistón 252 y el cilindro del pistón 251 para mantener un sello entre el pistón 252 y la pared del cilindro 251 del pistón. Además, un elemento de liberación 235 sensible a la presión está posicionado dentro del cilindro 251 para mantener el pistón 252 en su lugar hasta que la presión deseada (también denominado umbral de presión) se haya acumulado (por ejemplo, de 5 psi a 20 psi, más preferentemente de 8 a 10 psi) dentro del globo 260. El elemento de liberación 235 puede corresponder a una lengüeta, un pasador o una junta tórica. En la práctica, este elemento de liberación sirve para asegurar que haya suficiente presión dentro del globo para impulsar la aguja 40 a una profundidad deseada hacia el interior de la pared del intestino delgado (IW).

Cuando la válvula que separa las dos porciones (265 y 266) del globo 260 se disuelven y el globo comienza a insuflarse, el MPC 250 se reorienta de una orientación horizontal a una vertical, como se ha descrito anteriormente. A continuación, cuando la presión en el globo 260 supera la presión de liberación de la lengüeta de liberación, la barra del pistón avanza contra la aguja (u otro MPT) para forzar a que la aguja 40 salga de la luz de la aguja 230 y se introduzca en la pared del intestino delgado. Una vez la aguja pasa a través de la luz de la aguja hacia el interior de la pared intestinal, el globo 260 a continuación se desinfla a través de la luz de la aguja que ahora está abierta. Tras el despliegue de la aguja, el MPC 250 se disuelve o pasa de manera inocua a través del tubo GI.

El mecanismo de administración 70 puede comprender una disposición de MPC 350 (MPC de agujas múltiples) que se puede configurar para la administración de múltiples agujas 40 (u otro MPT) como se muestra en la Figura 12c .

Los MPC pueden incluir un colector de insuflación 357 común acoplado a las luces de las agujas 330 múltiples a través de la luz central 358 en un extremo y al globo 359 en el otro. Un MPC 350 de agujas múltiples se puede configurar para suministrar de 2 a 6 agujas o más. Cada aguja puede contener el mismo fármaco o un fármaco distinto, u otro agente terapéutico.

Como se ha descrito anteriormente, el desinflamiento del globo de administración 260 se produce a través de la luz de la aguja una vez la aguja se ha administrado hacia el interior del tejido sin necesidad de medios adicionales para el desinflamiento del globo. Haciendo referencia ahora a la Figura 12D, el globo de administración 260 también puede incluir un montaje de la válvula de desinflamiento 280 independiente que sirve como medio secundario o de respaldo para el desinflamiento además de la luz de la aguja 230. Como se muestra en la Figura 12D, el montaje de la válvula de desinflamiento comprende una junta tórica 272 posicionada sobre una válvula de pinza 281 disoluble que aprieta hacia abajo un extremo abierto del globo de administración 260. La válvula incluye una porción del cuerpo disoluble hecha de maltosa u otro material similar al de la válvula de liberación y un recubrimiento exterior como la metilcelulosa. El recubrimiento exterior 283 está configurado para tardar un tiempo sustancialmente más largo en disolverse que la válvula disoluble en el montaje de la válvula de liberación, de manera que la válvula de desinflamiento no se accione durante períodos de 10 minutos o más (preferentemente, 20) después de que se haya accionado la válvula de liberación. Esto es para asegurar que la válvula de desinflamiento no se accione hasta mucho después de que la aguja haya avanzado hacia el interior de la pared intestinal.

Haciendo referencia ahora a la Figura 13A-13B, el dispositivo tragable, el globo de administración 460 puede incluir un montaje configurado tanto para controlar la presión a la que la aguja es avanzada fuera del globo y hacia el interior de la pared intestinal, como para asegurar que el globo se desinfle mediante punción. El montaje puede incluir una porción inferior 463 a la que uno o más MPT (en la presente memoria también se denomina aguja de fármaco) 40 están fijados y una porción superior 464 a la que una o más agujas de punción (miembros de punción) 450 están fijadas. La porción superior puede incluir una abertura 430 u orificio para que la aguja de fármaco pueda avanzar fuera del montaje y hacia el interior de la pared intestinal. La porción superior 464 y la porción inferior 463 pueden estar unidas por las paredes laterales 465. Las paredes laterales 465 pueden ser abatibles para permitir que las porciones 464 y 463 se junten. Las paredes laterales 465 pueden tener suficiente rigidez para mantener la porción superior 464 y la inferior 463 separadas mientras el globo 460 no se está insuflando. No obstante, las paredes laterales 465 se colapsan bajo la presión del globo. Las paredes laterales pueden estar débilmente unidas al globo 460 con un adhesivo débil 470 de manera que las paredes laterales se ajusten al globo hasta que el globo 460 se insufle. Al insuflar el globo 460, las paredes laterales 465 se separan del globo 460. La porción inferior 463 también puede estar unida al globo, pero con un adhesivo 469 más fuerte. Todo el montaje se posiciona entre el globo y la pared intestinal IW como se muestra en la Figura 13A.

Al insuflar el globo de administración 460, las agujas de punción 450 están configuradas para penetrar y perforar la porción inferior 463 del montaje de administración y el globo de administración 460 a fin de romper el globo de administración. Preferentemente, las agujas de fármaco 40 tienen una longitud 401 suficientemente más larga que la longitud de las agujas de punción 4501, de manera que la aguja o las agujas de fármaco 40 ya están saliendo del montaje e incluso se introducen en la pared intestinal antes de que las agujas de punción 450 hagan contacto con la porción inferior 463 y el globo 460. Opcionalmente, la aguja de fármaco es entre un 25% y un 300% más larga que las agujas de punción, por ejemplo, un 50%, 75%, 100%, 150%, 200% y 250% más larga.

La porción inferior 463 puede estar fabricada de un material que no permita que la aguja de punción penetre hasta que se alcance una presión deseada (por ejemplo, de 4 a 20 psi, más preferentemente, de 8 a 12 psi). Esto, a su vez, impide que la aguja de fármaco avance completamente afuera hacia el interior de la pared intestinal hasta que se alcance esa presión deseada. Una vez las agujas de punción 450 penetran en la porción inferior 463, estas permiten que la aguja de fármaco 40 avance completamente al exterior, mientras que simultáneamente puncionan el globo 460 insuflado para asegurar el desinflamiento. Esto puede proporcionar el beneficio de controlar la presión a la que la aguja de fármaco 40 garantiza que el globo se desinfle.

En la Figura 13B se muestra la presión de insuflado del globo (PIG) 702 y la presión de la aguja de punción (PAP) 701, la presión utilizada para hacer avanzar las agujas de punción para penetrar en el globo 460 y la porción inferior 463, a medida que avanza el tiempo. La PAP aumenta y alcanza su punto máximo cuando las agujas de punción empiezan a penetrar en la porción inferior 463. Una vez la penetración de la porción inferior 463 y el globo 460 se ha completado, la PAP desciende a cero. Una vez la aguja de fármaco 40 se ha introducido completamente en la pared intestinal, el gas en el interior del globo 460 puede escapar por la abertura 430 y la PIG desciende a cero a medida que el globo 460 se desinfla. Todo el montaje se puede fabricar con diversos polímeros biodegradables o inertes conocidos en la técnica. La presión a la que la porción inferior 463 es penetrada se puede controlar mediante uno o más del espesor y los materiales para la porción inferior 463. La porción inferior 463 se puede fabricar a partir de una película polimérica que incluye varias películas de polímeros inertes (ABS) y/o biodegradables conocidos en la técnica (por ejemplo, metilcelulosa).

La aguja de fármaco u otro miembro de penetración en el tejido 40 se puede fabricar a partir de polímeros de metilcelulosa. Tales polímeros de metilcelulosa pueden incluir hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa y varios polímeros de los mismos. Las ventajas del uso de tales polímeros de metilcelulosa para la fabricación de la aguja de fármaco (u otro miembro de penetración en el tejido) en comparación con las agujas de fármaco fabricadas a partir de maltosa incluyen una escasa sensibilidad a la humedad, o ninguna, durante la conservación, un menor grosor de la pared, un tamaño de aguja más pequeño con la misma carga activa de fármaco, y la posibilidad de procesar la aguja después de su fabricación, incluidos procesos como el pulido, el afilado, el lijado y otros procesos relacionados. Una aguja de fármaco fabricada a partir de metilcelulosa puede tener un grosor de la pared en el intervalo de 0,05 a 0,15 mm, con una realización específica de 0,1 mm. Además, la aguja de fármaco fabricada a partir de metilcelulosa puede transportar entre frente a una aguja de fármaco fabricada a partir de maltosa del mismo tamaño puede transportar entre 25-150% más fármaco. En una aguja de fármaco con un diámetro externo de 1,5 mm, la aguja de metilcelulosa puede transportar un 100% más de fármaco frente a una aguja de maltosa.

Haciendo referencia ahora a las Figuras 15A-15B y 16, las junturas 22 también pueden estar configuradas y organizadas para permitir que la cápsula 20 se rompa en piezas más pequeñas mediante la insuflación del globo 30 u otro miembro expansible 30. En particular, las junturas 22 se pueden orientar con respecto al perímetro radial de la cápsula 21, con inclusión de tener un trazado radial 22rp para que la cápsula se rompa en mitades u otras piezas fraccionarias a lo largo de su perímetro. Las junturas 22 también pueden estar longitudinalmente orientadas con respecto al acceso lateral de la cápsula 201a para que la cápsula se rompa en piezas longitudinalmente.

Como enfoque alternativo o adicional para romper la cápsula 20 mediante la insuflación del globo (o la expansión de otro miembro expansible 30), la cápsula 20 se puede fabricar a partir de dos o más piezas unibles 23j independientes (por ejemplo, mitades radiales) que se unen en una unión 22j formada por junturas 22 (que funciona como una unión adhesiva), tal y como se muestra en la Figura 16. Como otra posibilidad, las piezas unibles 23j se pueden unir meramente mediante un encaje mecánico como, por ejemplo, un encaje por clic o por presión.

Entre los materiales adecuados para las junturas 22 se pueden incluir uno o más materiales biodegradables descritos en la presente memoria como, por ejemplo, APLG, ácido glicólico, etc. Las junturas 22 se pueden fijar a la cápsula 20 mediante diversos métodos de unión conocidos en la técnica de los polímeros, como, por ejemplo, moldeo, empalmes por termofusión, etc. Además, para las variantes de la cápsula 20 que también están fabricadas con materiales biodegradables, una biodegradación más rápida de la juntura 22 se puede lograr mediante uno o más de lo siguiente: i) fabricar la juntura con un material que se biodegrade más rápidamente, ii) pretensar la juntura, o iii) perforar la juntura. El concepto de usar junturas biodegradables 22 para producir una degradación controlada de un dispositivo tragable en el tubo GI también se puede aplicar a otros dispositivos tragables como, por ejemplo, cámaras tragables (u otro dispositivo tragable para la obtención de imágenes) para facilitar el paso a través del tubo GI y reducir la probabilidad de que dicho dispositivo se atore en el tubo GI. Por consiguiente, las realizaciones de la juntura biodegradable 22 se pueden adaptar para los dispositivos tragables para la obtención de imágenes y otros dispositivos tragables.

La juntura 22 se puede construir con materiales y/o tener una estructura que se degrada fácilmente mediante absorción de energía de ultrasonidos, por ejemplo, ultrasonidos de alta frecuencia (HIFU, por sus siglas en inglés, high frequency ultrasound), lo que permite que la cápsula se degrade en piezas más pequeñas utilizando ultrasonidos administrados externa o endoscópicamente (u otro método mínimamente invasivo).

También se dan a conocer métodos para la administración de fármacos y otros agentes terapéuticos (en la forma de la medicación 100) hacia el interior de las paredes del tubo GI mediante una o más realizaciones del dispositivo tragable para la administración de fármacos 10. Un ejemplo de método se describirá a continuación. La administración de fármacos descrita tiene lugar en el intestino delgado SI. Sin embargo, se debe apreciar que esto es un ejemplo de realización y que las realizaciones de la invención se pueden utilizar para administrar el fármaco en varias ubicaciones del tubo GI, incluidos el estómago y el intestino grueso. Para facilitar la explicación, en la presente memoria, a veces, se hará referencia al dispositivo tragable para la administración de fármacos 10 como cápsula. Según se explica más arriba, el dispositivo 10 se puede envasar como un kit 14 dentro de un envase 12 precintado que incluye el dispositivo 10 y un juego de instrucciones de uso 15. Si el paciente está utilizando un dispositivo de mano 13, se puede indicar al paciente que introduzca los datos en el dispositivo 13 manualmente o mediante un código de barras 18 (u otros indicios identificadores 18) situados en las instrucciones 15 o el envase 12. Si se utiliza un código de barras, el paciente escanearía el código de barras utilizando un lector de códigos de barras 19 en el dispositivo 13. Tras la apertura del envase 12, leer las instrucciones 15 e introducir los datos necesarios, el paciente se traga una realización del dispositivo tragable para la administración de fármacos 10. Dependiendo del fármaco, el paciente puede tomarse el dispositivo 10 junto con una comida (antes, durante o después) o una medición de parámetros fisiológicos como, por ejemplo, una medición de la glucosa en sangre. La cápsula 20 está dimensionada para que pueda pasar a través del tubo GI y se desplace a través del estómago E y hacia el interior del intestino delgado SI del paciente mediante acción peristáltica, tal y como se muestra en la realización de la Figura 1E. Una vez la cápsula 10 está en el intestino delgado, los recubrimientos 20c' y 20c'' se degradan debido al pH básico del intestino delgado (u otra condición física o química específica del intestino delgado), lo que causa la expansión del globo 30, 60 y 72, o administra la medicación 100 hacia el interior de la pared del intestino delgado SI.

Tras la administración de la medicación, el dispositivo 10 a continuación pasa a través del tubo intestinal, incluidos el intestino grueso LI y, por último, se excreta. Para las cápsula desgarrables, la cápsula puede romperse inmediatamente en piezas más pequeñas mediante la insuflación del globo 30. Para una cápsula 20 que tiene junturas biodegradables 22 u otras porciones biodegradables, la cápsula se degrada en el tubo intestinal en piezas más pequeñas, para facilitar el paso a través del tubo intestinal y la excreción desde este. En cápsulas concretas que tienen miembros/agujas biodegradables de penetración en el tejido 40, si la aguja se atorara en la pared intestinal, la aguja se biodegrada liberando la cápsula 20 desde la pared.

Para las variantes del dispositivo 10, incluido un sensor 97, la expansión del globo 30 u otro miembro expansible 30 se puede efectuar mediante el envío por parte del sensor de una señal a una realización controlable de la válvula de aislamiento 50 y/o un procesador 29/controlador 29c acoplado a la válvula de aislamiento 50. Para variaciones del dispositivo 10, incluida una función de accionamiento externo, el usuario puede desde fuera expandir el globo 30 (así como los globos 52 y 60) transcurrido un período de tiempo seleccionado tras haberse tragado la cápsula. El período de tiempo se puede correlacionar con un tiempo habitual de tránsito (por ejemplo, 30 minutos) o intervalo de tiempos de tránsito (por ejemplo, 10 minutos a 2 horas) para que la comida se desplace a través del tubo GI del usuario a una ubicación determinada del tubo, como, por ejemplo, el intestino delgado.

Se pueden usar uno o más de los métodos mencionados anteriormente para la administración de preparados 100 que contienen cantidades eficaces desde el punto de vista terapéutico de una variedad de fármacos y otros agentes terapéuticos 101 para tratar una variedad de enfermedades y afecciones. Entre estos se incluyen varios péptidos de gran tamaño y proteínas que de otro modo requerirían una inyección, debido a su degradación química en el estómago, por ejemplo, la hormona del crecimiento, la hormona paratiroidea, la insulina, los interferones y otros compuestos similares. Entre los fármacos y otros agentes terapéuticos que se pueden administrar mediante las realizaciones de la invención se incluyen diversos agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, interferón), antibióticos, antivíricos, insulina y compuestos relacionados, péptidos análogos al glucagón (por ejemplo, GLP-1, exenatida), hormonas paratiroideas, hormonas del crecimiento (por ejemplo, IFG y otros factores del crecimiento), anticonvulsivos (por ejemplo, furosimida), medicamentos contra la migraña (sumatriptán), inmunodepresores (por ejemplo, ciclosporina) y antiparasitarios, como, por ejemplo, diversos antipalúdicos. La pauta posológica del fármaco en concreto se puede ajustar en función del peso del paciente, la edad del paciente u otro parámetro. Asimismo, la cantidad de fármaco 101 para lograr un efecto deseado o terapéutico (por ejemplo, insulina para la regulación de la glucosa en sangre, furosimida como anticonvulsivo) puede ser inferior a la cantidad requerida si el fármaco se hubiera administrado mediante administración convencional por vía oral (por ejemplo, una píldora tragable que se digiere en el estómago y se absorbe a través de la pared del intestino delgado). Esto se debe al hecho de que no se produce la degradación del fármaco por los ácidos y otros fluidos digestivos en el estómago, y al hecho de que todas las porciones, en lugar de solo una porción, del fármaco se administran hacia el interior de la pared del intestino delgado (u otra luz del tubo gastrointestinal, por ejemplo, el intestino grueso, el estómago, etc.). Dependiendo del fármaco 101, la dosis 102 administrada en el preparado 100 puede estar en el intervalo que va del 100% al 5% de una dosis administrada mediante administración convencional por vía oral para lograr un efecto terapéutico deseado (por ejemplo, regulación de la glucosa en sangre, regulación de las convulsiones, etc.), aunque también se contemplan cantidades aún más bajas. La reducción de la dosis concreta se puede ajustar en función del fármaco en concreto, la afección que se ha de tratar, el peso del paciente, la edad del paciente y la afección. Para algunos fármacos (con niveles conocidos de degradación en el tubo intestinal) se puede emplear una reducción estándar de la dosis (por ejemplo, del 10% al 20%). Se pueden aplicar cantidades más grandes de reducción de la dosis para aquellos fármacos que son más propensos a degradarse y a mostrar una escasa absorción. De este modo, la posible toxicidad y otros efectos secundarios (por ejemplo, cólico gástrico, intestino irritable, hemorragia, etc.) de un fármaco o fármacos determinados que se administran mediante el dispositivo 10 se puede reducir debido a que la dosis ingerida ha disminuido. Esto, a su vez, mejora la adhesión al tratamiento por parte del paciente porque el paciente muestra una reducción tanto en la intensidad como en la incidencia de los efectos secundarios. Algunos beneficios adicionales de las realizaciones en las que se emplea una reducción de la dosis del fármaco 101 incluyen una probabilidad reducida de que el paciente desarrolle tolerancia al fármaco (requerir dosis más elevadas) y, en el caso de antibióticos, que el paciente desarrolle cepas resistentes de las bacterias. Asimismo, se pueden lograr otros niveles de reducción de la dosis para los pacientes que se someten a operaciones de derivación gástrica y a otros procedimientos en los que secciones del intestino delgado se han retirado o en los que su longitud útil (por ejemplo, digestiva) se ha acortado eficazmente.

Además de la administración de un único fármaco, las realizaciones del dispositivo tragable para la administración de fármacos 10 y métodos para su uso se pueden utilizar para administrar una pluralidad de fármacos para el tratamiento de múltiples afecciones o para el tratamiento de una determinada afección (por ejemplo, inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH SIDA). Cuando se usan, dichas realizaciones permiten que un paciente no necesite tomar múltiples medicamentos para una afección o afecciones determinadas. Asimismo, estos proporcionan un medio para facilitar que un régimen de dos o más fármacos se administre y se absorba hacia el interior del intestino delgado y, por lo tanto, en el torrente sanguíneo a aproximadamente el mismo tiempo. Debido a diferencias en la composición química, el peso molecular, etc., los fármacos se pueden absorber a través de la pared intestinal a velocidades distintas, lo que da lugar a curvas de distribución farmacocinética distintas. Las realizaciones de la invención abordan este problema mediante la inyección de mezclas de fármacos deseados sustancialmente al mismo tiempo. Esto a su vez mejora la farmacocinética y, por lo tanto, la eficacia de la mezcla seleccionada de fármacos. Además, eliminar la necesidad de tomar múltiples fármacos resulta particularmente beneficioso para los pacientes que presentan una o más afecciones crónicas a largo plazo, incluidos aquellos con una capacidad física o cognitiva deteriorada.

En diversas aplicaciones, los métodos mencionados anteriormente se pueden utilizar para administrar los preparados 100, incluidos fármacos y agentes terapéuticos 101 para proporcionar tratamiento para varias afecciones médicas y enfermedades. Las afecciones médicas y enfermedades que se pueden tratar con las realizaciones de la invención pueden incluir, entre otras: cáncer, trastornos hormonales (por ejemplo, hipo/hipertiroidismo, trastornos relacionados con la hormona del crecimiento), osteoporosis, hipertensión, concentraciones elevadas de colesterol y triglicéridos, diabetes y otras afecciones relacionadas con la regulación de la glucosa, infección (local o septicemia), epilepsia y otros trastornos convulsivos, osteoporosis, arritmia coronaria (tanto auricular como ventricular), isquemia coronaria, anemia u otra afección similar. También se contemplan otras afecciones y enfermedades.

El tratamiento de la enfermedad o afección determinadas se puede llevar a cabo sin la necesidad de inyectar el fármaco u otro agente terapéutico (u otra forma de administración que no sea por vía oral, como, por ejemplo, supositorios), y, en su lugar, estar basado únicamente en el agente o los agentes terapéuticos que se administran hacia el interior de la pared del intestino delgado u otra porción del tubo GI. Por ejemplo, la diabetes u otro trastorno de la regulación de la glucosa se pueden tratar (por ejemplo, controlando las concentraciones de glucosa en sangre) únicamente por medio del uso de insulina que se administra hacia el interior de la pared del intestino delgado sin que en ningún momento sea necesario que el paciente se inyecte insulina. De manera similar, el paciente no tiene que tomar formas convencionales por vía oral de un fármaco u otro agente terapéutico, sino una vez más recurrir exclusivamente a la administración hacia el interior de la pared del intestino delgado utilizando las realizaciones de la cápsula tragable. El agente o los agentes terapéuticos que se administran hacia el interior de la pared del intestino delgado se pueden administrar junto con una dosis inyectada del agente o agentes. Por ejemplo, el paciente puede tomar una dosis diaria de insulina o un compuesto para regular la glucosa en la sangre mediante las realizaciones de la cápsula tragable, pero solo necesita tomar una dosis inyectada cada varios días o cuando el trastorno del paciente lo requiera (por ejemplo, hiperglucemia). Lo mismo ocurre con los agentes terapéuticos que tradicionalmente se administran por vía oral (por ejemplo, el paciente puede tomarse la cápsula tragable y tomarse la forma convencional por vía oral del agente según sea necesario). Las pautas posológicas administradas (por ejemplo, la dosis tragada y la dosis inyectada) se pueden ajustar según sea necesario (por ejemplo, mediante curvas estándar de dosis-respuesta y otros métodos farmacocinéticos que se pueden utilizar para determinar la pauta posológica adecuada). Asimismo, utilizando agentes terapéuticos que se pueden administrar mediante medios convencionales por vía oral, la dosis administrada mediante las realizaciones de la cápsula tragable se puede ajustar por debajo de la pauta posológica normalmente dada en la administración por vía oral del agente ya que hay poca o ninguna degradación del agente dentro del estómago u otra porción del tubo intestinal (en la presente memoria también se pueden aplicar curvas estándar de dosis-respuesta y otros métodos farmacocinéticos).

Diversos preparados 100 que contienen uno o más fármacos u otros agentes terapéuticos 101 para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones se describirán ahora con referencia a las pautas posológicas. Se debe apreciar que los agentes terapéuticos concretos y las respectivas pautas posológicas se facilitan a título de ejemplo, y el preparado 100 puede comprender varios otros agentes terapéuticos descritos en la presente memoria (así como aquellos conocidos en la técnica) que están configurados para la administración en una pared luminal del tubo intestinal (por ejemplo, la pared del intestino delgado) mediante diversos ejemplos del dispositivo 10. Las dosis pueden ser más grandes o más pequeñas que las descritas y se pueden ajustar mediante uno o más métodos descritos en la presente memoria o conocidos en la técnica. El preparado de agentes terapéuticos 100 puede comprender una dosis eficaz desde el punto de vista terapéutico de insulina para el tratamiento de la diabetes y otros trastornos de la regulación de la glucosa. La insulina puede ser de origen humano o se puede obtener por medios sintéticos conocidos en la técnica. El preparado 100 puede contener una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de insulina en el intervalo de aproximadamente 1-10 unidades (siendo una unidad el equivalente biológico de aproximadamente 45,5 |jg de insulina pura cristalina), con intervalos concretos de 2-4, 3-9, 4-9, 5-8 o 6-7. La cantidad de insulina en el preparado se puede ajustar en función de uno o más de los siguientes factores (en la presente memoria, en lo sucesivo, «factores de ajuste para el control de la glucosa»): i) la afección del paciente (por ejemplo, diabetes tipo I frente a tipo II; ii) el nivel general previo de control glucémico del paciente; iii) el peso del paciente; iv) la edad del paciente; v) la frecuencia de las dosis (por ejemplo, una vez frente a varias veces al día); vi) el momento del día (por ejemplo, mañana frente a noche); vii) comida en concreto (desayuno frente a cena); viii) contenido/índice glucémico de una determinada comida (por ejemplo, comidas con un elevado contenido en grasas/lípidos (que tienden a causar una subida rápida de la glucosa en la sangre y, por lo tanto, con un índice glucémico más elevado) frente a comidas con un contenido bajo en grasas y glúcidos que no producen este efecto (y, por lo tanto tienen un índice glucémico más bajo)); y ix) el contenido general de la dieta del paciente (por ejemplo, cantidad de glúcidos y otros carbohidratos, proteínas y lípidos consumidos a diario).

El preparado de agentes terapéuticos 100 puede comprender una dosis eficaz desde el punto de vista terapéutico de una o más incretinas para el tratamiento de la diabetes y otros trastornos de la regulación de la glucosa. Dichas incretinas pueden incluir péptidos análogos al glucagón 1 (GLP-1) y sus análogos, y péptidos gástricos inhibidores (PGI). Entre los análogos adecuados del GLP-1 se incluyen la exenatida, la liraglutida, la albiglutida y la taspoglutida, así como sus análogos, derivados y otros equivalentes funcionales. El preparado 100 puede contener una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de exenatida en el intervalo de aproximadamente 1-10 jg , con intervalos concretos de 2-4, 4-6, 4-8 y 8-10 jg , respectivamente. El preparado 100 puede contener una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de liraglutida en el intervalo de aproximadamente 1-2 mg (miligramos), con intervalos concretos de 1,0-1,4, 1,2-1,6, y 1,2-1,8 mg, respectivamente. Se pueden aplicar uno o más de los factores de ajuste para el control de la glucosa para ajustar los intervalos de dosis para la exenatida, la liraglutida u otro análogo del GLP-1 o la incretina.

El preparado de agentes terapéuticos 100 puede comprender una combinación de agentes terapéuticos para el tratamiento de la diabetes y otros trastornos de la regulación de la glucosa. Dicha combinación puede incluir dosis eficaces desde el punto de vista terapéutico de compuestos de incretina y biguanida. La incretina puede comprender uno o más análogos del GLP-1 descritos en la presente memoria, como, por ejemplo, exenatida, y la biguanida puede comprender metformina (por ejemplo, la que está disponible en el mercado con el nombre comercial de GLUCOPHAGE, fabricada por Merck Santé S.A.S.) y sus análogos, derivados y otros equivalentes funcionales. El preparado 100 puede comprender una combinación de una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de exenatida en el intervalo de aproximadamente 1-10 |jg y una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de metformina en un intervalo de aproximadamente 1 a 3 g. También se contemplan intervalos más pequeños y más grandes con uno o más de los factores de ajuste para el control de la glucosa utilizados para ajustar las respectivas dosis de exenatida (u otra incretina) y de metformina u otra biguanida. Además, las pautas posológicas de exenatida u otra incretina, y metformina u otra biguanida, se pueden hacer coincidir para mejorar el grado de control de la glucosa en el paciente (por ejemplo, mantener la glucosa en la sangre dentro de unas concentraciones normales desde el punto de vista fisiológico y/o una reducción en la incidencia y gravedad de los casos de hiperglucemia y/o hipoglucemia) durante períodos prolongados de tiempo que van de horas (por ejemplo, 12) a un día o múltiples días, aunque también se contemplan períodos más largos. La equiparación de las pautas posológicas también se puede lograr mediante el uso de factores para regular el control de la glucosa, así como para monitorizar las concentraciones en sangre de glucosa en el paciente durante períodos prolongados de tiempo utilizando hemoglobina glucosilada (conocida como hemoglobina A1c, HbA1c, A1C o Hb1c) y otros analitos y mediciones correlativas a las concentraciones promedio de glucosa en sangre a largo plazo.

El preparado de agentes terapéuticos 100 puede comprender una dosis eficaz desde el punto de vista terapéutico de hormona del crecimiento para el tratamiento de uno o más trastornos del crecimiento, así como para la cicatrización de heridas. En un ejemplo, el preparado 100 puede contener una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de hormona del crecimiento en el intervalo de aproximadamente 0,1-4 mg, con intervalos concretos de 0,1-1, 1-4, 1-2 y 2-4, aunque también se contemplan intervalos más largos. La dosis concreta se puede ajustar basándose en uno o más de lo siguiente: i) la afección concreta que se ha de tratar y su gravedad (por ejemplo, retraso del crecimiento frente a cicatrización de heridas); ii) el peso del paciente; iii) la edad del paciente; y iv) la frecuencia de la dosis (por ejemplo, a diario frente a dos veces al día).

El preparado de agentes terapéuticos 100 puede comprender una dosis eficaz desde el punto de vista terapéutico de hormona paratiroidea para el tratamiento de la osteoporosis o un trastorno tiroideo. El preparado 100 puede contener una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de hormona paratiroidea en el intervalo de aproximadamente 1-40 jg , con intervalos concretos de 10-20, 20-30, 30-40 y 10-40 jg , aunque también se contemplan intervalos más amplios. La dosis concreta se puede ajustar en función de uno o más de lo siguiente: i) la afección concreta que se ha de tratar y su gravedad (por ejemplo, el grado de osteoporosis, determinado mediante densitometría ósea); ii) el peso del paciente; iii) la edad del paciente; y iv) la frecuencia de la pauta posológica (por ejemplo, a diario frente a dos veces al día).

La descripción que antecede de las diversas realizaciones de la invención se ha presentado para fines ilustrativos y descriptivos, y no tiene por objeto limitar la invención a las formas precisas dadas a conocer. Muchas modificaciones, variaciones y perfeccionamientos resultarán obvios a los expertos en la técnica. Por ejemplo, las realizaciones del dispositivo se pueden dimensionar y adaptar de otra forma a diversas aplicaciones pediátricas y neonatales, así como diversas aplicaciones veterinarias. Además, los expertos en la técnica entenderán, o podrán averiguar por medio de experimentos habituales, numerosos equivalentes de los métodos y dispositivos específicos descritos en la presente memoria. Se considera que dichos equivalentes están dentro del alcance de la presente invención y están abarcados por las reivindicaciones anexas de más abajo.

Los elementos, características o actos de una realización se pueden recombinar o sustituir fácilmente con uno o más elementos, características o actos de otras realizaciones para formar numerosas realizaciones adicionales que se encuentran dentro del alcance de la invención. Asimismo, los elementos que se muestran o se describen como combinados con otros elementos pueden, en diversas realizaciones, existir como elementos independientes. Por lo tanto, el alcance de la presente invención no se limita a los aspectos concretos de las realizaciones expuestas, sino que está limitado únicamente por las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo tragable para administrar un preparado de agentes terapéuticos hacia el interior de una pared intestinal del tubo intestinal de un paciente, comprendiendo el dispositivo tragable:

una cápsula tragable dimensionada para pasar a través del tubo intestinal, teniendo la cápsula una pared de cápsula, al menos una porción de la cual se degrada cuando es expuesta a un pH seleccionado en un intestino a la vez que protege la pared de la cápsula de la degradación en el estómago de un paciente; al menos un montaje del miembro expansible dispuesto dentro de la cápsula que comprende un primer compartimento en al menos un estado parcialmente no expandido y un segundo compartimento en al menos un estado parcialmente no expandido, estando el primer y el segundo compartimentos separados fluídicamente por una válvula degradable que se degrada cuando es expuesta a fluido en el tubo intestinal; un líquido contenido en uno de los compartimentos;

un mecanismo de administración acoplado al segundo compartimento, comprendiendo el mecanismo de administración al menos un montaje de pistón-cilindro, estando el montaje de pistón-cilindro posicionado horizontalmente con respecto a un eje longitudinal del al menos un miembro expansible; y

al menos un miembro de penetración en el tejido que comprende:

c. y un preparado de agentes terapéuticos para administración hacia el interior de la pared intestinal, estando el miembro de penetración en el tejido configurado para ser retenido en la pared intestinal; y

donde al expandirse el segundo compartimento, el montaje de pistón-cilindro se reorienta a una posición vertical con respecto al eje longitudinal del miembro expansible o los miembros expansibles y el miembro o los miembros de penetración en el tejido se hacen avanzar hacia el interior de la pared intestinal mediante el mecanismo de administración, donde quedan retenidos en la pared intestinal a fin de administrar el agente terapéutico hacia el interior del intestino.

2. El dispositivo tragable de la reivindicación 1, donde el montaje o los montajes de pistón-cilindro comprenden un pistón dispuesto de forma deslizante dentro de un cilindro, estando el cilindro acoplado a la pared del segundo compartimento y teniendo el pistón una cara proximal expuesta a un interior del segundo compartimento para que el pistón sea impulsado por el gas producido en el segundo compartimento, y

donde el pistón está configurado para hacer avanzar el miembro de penetración en el tejido hacia el interior de la pared intestinal a medida que este se desliza por el interior del cilindro.

3. El dispositivo de la reivindicación 2, donde el montaje de pistón-cilindro además comprende una junta tórica dispuesta alrededor del pistón que mantiene un sello entre el pistón y el cilindro.

4. El dispositivo tragable de la reivindicación 2, donde el montaje de pistón-cilindro además comprende una luz de la aguja acoplada al cilindro, donde la luz de la aguja proporciona acceso a un exterior del segundo compartimento, y

donde el miembro de penetración en el tejido está dispuesto dentro de la luz de la aguja y acoplado al pistón por una barra del pistón, estando la barra del pistón dimensionada para ser avanzada a través de la luz de la aguja a medida que el pistón se desliza por el interior del cilindro.

5. El dispositivo tragable de la reivindicación 2, donde el montaje de pistón-cilindro además comprende un elemento de liberación sensible a la presión que evita que el pistón se deslice por el interior del cilindro hasta que se alcance una presión especificada dentro del miembro expansible o los miembros expansibles, opcionalmente donde el elemento de liberación sensible a la presión comprende una lengüeta, un pasador o una junta tórica, u opcionalmente

donde el elemento de liberación sensible a la presión está configurado para liberarse a una presión en el intervalo de aproximadamente 8 a 10 psi.

6. El dispositivo tragable de la reivindicación 4, que además comprende un medio de alineamiento del montaje de pistón-cilindro, estando el medio de alineamiento del montaje de pistón-cilindro configurado para alinear el montaje de pistón-cilindro cuando el segundo compartimento se expande, de manera que un eje longitudinal del montaje de pistón-cilindro es sustancialmente perpendicular a una superficie de la pared intestinal de manera que el miembro de penetración en el tejido avance perpendicularmente hacia el interior de la pared intestinal.

7. El dispositivo tragable de la reivindicación 6, donde los medios de alineamiento del montaje de pistón-cilindro comprenden una junta configurada para ejercer una fuerza sobre el montaje de pistón-cilindro para desviarlo a una orientación vertical.

8. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la válvula degradable comprende una junta tórica posicionada sobre una válvula de pinza disoluble, estando la válvula de pinza configurada para disolverse al entrar en contacto con fluido en el intestino delgado.

9. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la cápsula comprende una primera porción de la cápsula y una segunda porción de la cápsula, la primera porción se degrada a un primer pH y la segunda porción se degrada a un segundo pH.

10. El dispositivo de la reivindicación 9, donde la primera porción de la cápsula recubre al menos una porción de la válvula degradable, donde cuando la primera porción de la cápsula se degrada, el fluido intestinal puede entrar en la cápsula para hacer contacto con la válvula degradable.

11. El dispositivo de la reivindicación 9, donde al menos uno de:

la primera porción de la cápsula se degrada a un pH igual o superior a aproximadamente 5,5;

la segunda porción de la cápsula se degrada a un pH igual o superior a aproximadamente 6,5;

la primera porción de la cápsula comprende un cuerpo y la segunda porción de la cápsula comprende un tapón que se ajusta al cuerpo.

12. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la porción degradable con el pH de la pared de la cápsula comprende un recubrimiento sensible al pH.

13. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el reactivo comprende al menos un primer y un segundo reactivo, opcionalmente

donde el primer y el segundo reactivo comprenden un ácido y una base, opcionalmente

donde el primer reactivo comprende bicarbonato de potasio y el segundo reactivo comprende ácido cítrico.

14. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el miembro de penetración en el tejido está formado, al menos en parte, por el preparado de agentes terapéuticos.

15. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el montaje del miembro expansible comprende un polímero, un polímero sustancialmente no distensible, polietileno, PET o poliimida.