ES2891731T3 - Mezcla sintética de oligosacáridos para el tratamiento de la microbiota de un mamífero - Google Patents

Mezcla sintética de oligosacáridos para el tratamiento de la microbiota de un mamífero Download PDF

Info

Publication number
ES2891731T3
ES2891731T3 ES14800640T ES14800640T ES2891731T3 ES 2891731 T3 ES2891731 T3 ES 2891731T3 ES 14800640 T ES14800640 T ES 14800640T ES 14800640 T ES14800640 T ES 14800640T ES 2891731 T3 ES2891731 T3 ES 2891731T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oligosaccharides
mixture
microbiota
disease
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14800640T
Other languages
English (en)
Inventor
Gyula Dekany
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glycom AS
Original Assignee
Glycom AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51932978&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2891731(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glycom AS filed Critical Glycom AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2891731T3 publication Critical patent/ES2891731T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una mezcla sintética de oligosacáridos para su uso en el tratamiento de la microbiota de un mamífero con el fin de reducir o eliminar la actividad y/o la proporción de un microbio en la microbiota que se asocia con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina del mamífero, en la que la mezcla comprende al menos 6 oligosacáridos seleccionados entre los siguientes: - uno o más oligosacáridos que contienen GlcNAc, y/o - uno o más oligosacáridos fucosilados, y/o - uno o más oligosacáridos sialilados, en la que el mamífero es un humano adulto o mayor.

Description

DESCRIPCIÓN
Mezcla sintética de oligosacáridos para el tratamiento de la microbiota de un mamífero
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere al uso de mezclas de oligosacáridos para el tratamiento de las microbiotas de los seres humanos que sufren los efectos dañinos de ciertos microbios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Inmediatamente después de nacer, los seres humanos se ven colonizados por una serie de microorganismos en diferentes partes del cuerpo, especialmente en la piel, la zona oronasofaríngea, el tracto gastrointestinal y el tracto urogenital, y durante toda la vida los seres humanos viven en simbiosis con esta diversa comunidad de microbios. Es un hecho conocido que las enfermedades y las condiciones dañinas están asociadas a una composición alterada de las microbiotas (equilibrio alterado) en comparación con la característica del estado normal y saludable. Explorar cómo los cambios en el microbioma causan o previenen enfermedades y cómo se puede restablecer una microbiota sana es un paso clave para entender la interacción huésped-microbio en la salud y la enfermedad y puede ser un potencial para la manipulación terapéutica de la microbiota (véase por ejemplo Reid et al. Nat. Rev. Microbiol. 9, 27 (2011)).
La microbiota representa un importante activo para la salud, esencial para el desarrollo del huésped, la homeostasis y la protección contra el desafío patógeno, y conlleva una amplia gama de funciones indispensables para el bienestar, tal como la ayuda a la nutrición y la educación del sistema inmunitario. Se calcula que los miembros del microbioma comensal son unos 100 billones y su composición es característica para el estado saludable (como comunidad equilibrada) y dañina (como comunidad desequilibrada/perturbada) del huésped. Los estudios sobre la distribución taxonómica de los microorganismos en las microbiotas en asociación con la salud y la enfermedad, parcialmente en el marco del Proyecto Microbioma Humano (véase Turnbaugh et al. Nature 449, 804 (2007)) han salido a la luz recientemente (véase por ejemplo Turnbaugh et al. Nature 444, 1027 (2006), Costello et al. Science 326, 1694 (2009), Zaura et al. BMC Microbiol. 9:259 (2009), Domínguez-Bello et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 11971 (2010), Grice et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 14799 (2010)).
En diversos lugares dentro y sobre el cuerpo humano se pueden encontrar microbiotas. Por ejemplo, el intestino grueso y el abdomen humano albergan una compleja comunidad microbiana que utiliza componentes de la dieta que no son digeribles en el intestino superior. Esta comunidad diversa de microorganismos, en un individuo sano normal, sobrevive y funciona en un equilibrio balanceado y dinámico con su huésped (eubiosis) y con sus componentes microbianos. Un desequilibrio en la comunidad de la microbiota o en su funcionamiento saludable suele provocar problemas de salud, ya que la microbiota contribuye a muchos aspectos del crecimiento y el desarrollo del huésped. Así, un desequilibrio en la microbiota abdominal puede estar asociado a trastornos del tracto gastrointestinal como el IBS, la IBD, la colelitiasis y las enfermedades hepáticas, así como a enfermedades complejas que se producen en órganos ajenos al abdomen, tal como obesidad, alergia, diabetes de tipo 1 y 2 y autismo (véase Sekirov et al. Physiol. Rev. 90, 859 (2010)).
Recientemente, Koeth et al. (Nature Medicine (2013) doi: 10.1038/nm.3145) revelaron una nueva vía en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares (CVD) en los seres humanos que implica el metabolismo microbiano dañino de la L-carnitina dietética. A este respecto, se ha demostrado que la microbiota abdominal de los sujetos omnívoros metaboliza la L-carnitina y los lípidos que contienen colina, presentes en la carne roja, en trimetilamina, que a su vez se metaboliza además en trimetilamina-N-óxido (TMAO), un metabolito proaterogénico. Se demostró que los omnívoros producían más TMAO que los vegetarianos, lo que se correlaciona con el hecho de que el riesgo de enfermedad aterosclerótica es menor en los individuos vegetarianos que en los omnívoros. Los estudios con modelos de ratones demostraron que el TMAO modulaba el metabolismo del colesterol y los esteroles con el efecto neto de aumentar la aterosclerosis. Se encontró una correlación similar en sujetos con una dieta rica en lecitina dietética (fosfatidilcolina que se encuentra en los huevos, el hígado, la carne de vacuno y de cerdo) (Tang et al. N. Engl. J. Med.
368, 1575 (2013).
Por lo tanto, se han buscado formas de reducir o, preferentemente, incluso eliminar las enfermedades, tales como la aterosclerosis, que están asociadas a un desequilibrio de la microbiota y/o a su correcto funcionamiento.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una mezcla sintética de oligosacáridos para tratar una microbiota de un mamífero, ventajosamente un humano, especialmente un humano adulto o mayor, particularmente un adulto, para reducir o eliminar la actividad y/o la proporción de un microbio en la microbiota que está asociada con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina del mamífero, en la que la mezcla comprende al menos 6, particularmente al menos 8, más particularmente al menos 12, aún más particularmente al menos 16, aún más particularmente al menos 20, aún más particularmente al menos 24, muy particularmente al menos 30 oligosacáridos seleccionados entre los siguientes
• uno o más oligosacáridos que contienen GlcNAc, y/o
• uno o más oligosacáridos fucosilados, y/o
• uno o más oligosacáridos sialilados.
La mezcla sintética de oligosacáridos comprende ventajosamente al menos un oligosacárido sialilado y más ventajosamente comprende también una pluralidad de oligosacáridos que contienen GlcNAc y/u oligosacáridos fucosilados y/u oligosacáridos sialilados. Aún más ventajosamente, la mezcla de oligosacáridos comprende una pluralidad de oligosacáridos que contienen GlcNAc y una pluralidad de oligosacáridos fucosilados y una pluralidad de oligosacáridos sialilados, y aún más ventajosamente, esta mezcla contiene:
• uno o más oligosacáridos que contienen manosa, y/o
• uno o más oligosacáridos que contienen GalNAc, y/o
• uno o más oligosacáridos sulfatados.
Además, la invención se refiere a un uso de la antes mencionada mezcla sintética de oligosacáridos para tratar la microbiota de un mamífero, ventajosamente un humano, especialmente un humano adulto o m ayor, particularmente un adulto, para reducir o eliminar la actividad y/o reducir la abundancia relativa de un microbio en la microbiota desequilibrada que está asociada con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina del mamífero.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para tratar la microbiota de un mamífero, ventajosamente un humano, especialmente un humano adulto o mayor, en particular un adulto, para reducir o eliminar la actividad y/o reducir la abundancia relativa de un microbio en la microbiota desequilibrada que está asociada con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina del mamífero, que comprende la administración de la antes mencionada mezcla sintética de oligosacáridos al mamífero.
Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica y a una formulación nutricional que comprende la antes mencionada mezcla de oligosacáridos para tratar la microbiota de un mamífero, preferentemente humano, especialmente un humano adulto o mayor, en particular un adulto, con el fin de reducir o eliminar la actividad y/o reducir la abundancia relativa de un microbio en la microbiota desequilibrada que está asociada con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina del mamífero.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En esta invención, el término "fucosilo" significa preferentemente el siguiente grupo L-fucopiranosilo unido a un oligosacárido central con un enlace a-interglicosídico
Figure imgf000003_0001
En el presente documento, el término "grupo N-acetil-lactosaminilo" significa preferentemente el siguiente residuo glicosilado de N-acetil-lactosamina (LacNAc, Galppi-4GlcNAc) unido con un enlace p
Figure imgf000003_0002
También en el presente documento, el término "grupo lacto-N-biosilo" significa preferentemente el siguiente residuo glicosilado de lacto-N-biosa (LNB, Galppi-3GlcNAc) unido con un enlace p
Figure imgf000003_0003
Además en el presente documento, el término "sialilo" significa preferentemente el siguiente residuo glicosilado de ácido siálico (ácido N-acetil-neuramínico, Neu5Ac) unido con un enlace a
Figure imgf000004_0001
Todavía adicionalmente en el presente documento, el término "residuo de glicosilo que comprende una o más unidades de N-acetil-lactosaminilo y/o una o más unidades de lacto-N-biosilo" significa preferentemente una estructura lineal o ramificada en la que dichas unidades están unidas entre sí por enlaces interglicosídicos.
Aún adicionalmente, en el presente documento, el término "oligosacáridos que contienen GlcNAc" significa preferentemente di-, tri-, tetra- y oligosacáridos de hasta 12, preferentemente hasta 10, más preferentemente hasta 8 unidades monoméricas que están unidas entre sí por enlaces interglicosídicos y consisten en N-acetil-glucosamina y galactosa y opcionalmente glucosa, representando una estructura lineal o ramificada.
También en el presente documento, el término "oligosacáridos fucosilados" se refiere preferentemente a los oligosacáridos que contienen GlcNAc definidos anteriormente que están fucosilados y a la lactosa fucosilada.
Además, en el presente documento, el término "oligosacáridos sialilados" significa preferentemente oligosacáridos que contienen GlcNAc definidos anteriormente que están sialilados, oligosacáridos fucosilados definidos anteriormente que están sialilados y lactosa sialilada.
Todavía adicionalmente, el término "oligosacáridos que contienen manosa" se refiere preferentemente a di-, tri-, tetray oligosacáridos de hasta 12, preferentemente hasta 10, más preferentemente hasta 8 unidades monoméricas que están unidas entre sí por enlaces interglicosídicos y consisten en manosa y uno o más monosacáridos naturales de 5­ 9 átomos de carbono seleccionados entre aldosas (por ejemplo, glucosa, galactosa, ribosa, arabinosa, xilosa, etc.), cetosas (por ejemplo, fructosa, sorbosa, tagatosa, etc.), desoxi-azúcares (por ejemplo, ramnosa, fucosa, etc.)), los desoxi-aminoazúcares (por ejemplo, N-acetil-glicosamina, N-acetil-manosamina, N-acetil-galactosamina, etc.), los ácidos urónicos y los ácidos cetoaldónicos (por ejemplo, el ácido siálico).
Aún adicionalmente, el término "oligosacáridos que contienen GalNAc" se refiere preferentemente a di-, tri-, tetra- y oligosacáridos de hasta 12, preferentemente hasta 10, más preferentemente hasta 8 unidades monoméricas que están unidas entre sí por enlaces interglicosídicos y que consisten en N-acetil-galactosamina y uno o más monosacáridos naturales de 5-9 átomos de carbono seleccionados entre aldosas (por ejemplo, glucosa, galactosa, manosa, ribosa, arabinosa, xilosa, etc.), cetosas (por ejemplo, fructosa, sorbosa, tagatosa, etc.), desoxisazúcares (por ejemplo, ramnosa, fucosa, etc.), desoxi-aminoazúcares (por ejemplo, N-acetil-glucosamina, N-acetil-manosamina, etc.), ácidos urónicos y ácidos cetoaldónicos (por ejemplo, ácido siálico).
También en el presente documento, el término "oligosacáridos sulfatados" significa preferentemente di-, tri-, tetra- y oligosacáridos de hasta 12, preferentemente hasta 10, más preferentemente hasta 8 unidades monoméricas que están unidas entre sí por enlaces interglicosídicos y consisten en monosacáridos naturales de 5-9 átomos de carbono seleccionados entre aldosas ((por ejemplo, glucosa, galactosa, manosa, ribosa, arabinosa, xilosa, etc.), cetosas ((por ejemplo, fructosa, sorbosa, tagatosa, etc.), desoxi-azúcares ((por ejemplo, ramnosa, fucosa, etc.), desoxiaminoazúcares ((por ejemplo, N-acetil-glicosamina, N-acetil-manosamina, N-acetil-galactosamina, etc.), ácidos urónicos y ácidos cetoaldónicos (por ejemplo, ácido siálico), de los cuales al menos un grupo OH (no anomérico) está sustituido por un éster de sulfato.
Además, el término "especie" significa cualquier compuesto químico, tal como una toxina, que es producido por uno o más microbios en la microbiota del abdomen de un mamífero y que está asociado con, y puede causar, una enfermedad en el mamífero.
El primer aspecto de la invención se refiere a una mezcla sintética de oligosacáridos que reduce o elimina la actividad de y/o disminuye la abundancia relativa de uno o más microbios de la microbiota, en particular de la microbiota abdominal, que están asociados con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina en un mamífero, preferentemente un humano, especialmente un humano adulto o mayor, muy particularmente un adulto. En este sentido, la mezcla de oligosacáridos sirve, al menos en parte, para modular significativamente la microbiota del mamífero para aumentar la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios sanos para reducir la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios causantes de enfermedades. La mezcla también sirve, al menos en parte, para reequilibrar significativamente la composición de la microbiota del mamífero para aumentar la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios sanos y, por tanto, reducir la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios causantes de la enfermedad. La mezcla también sirve, al menos en parte, para restablecer de forma significativa una composición saludable de la microbiota del mamífero y reducir así la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios causantes de la enfermedad.
La mezcla sintética contiene al menos 6, preferentemente al menos 8, más preferentemente al menos 12, aún más preferentemente al menos 16, aún más preferentemente al menos 20, aún más preferentemente al menos 24, muy preferentemente al menos 30 oligosacáridos seleccionados de entre los siguientes
• uno o más oligosacáridos que contienen GIcNAc, y/o
• uno o más oligosacáridos fucosilados, y/o
• uno o más oligosacáridos sialilados.
Preferentemente, la mezcla de oligosacáridos comprende al menos un oligosacárido sialilado y más preferentemente comprende también una pluralidad de oligosacáridos que contienen GlcNAc y/u oligosacáridos fucosilados y/u oligosacáridos sialilados. Aún más preferentemente, la mezcla de oligosacáridos comprende una pluralidad de oligosacáridos que contienen GlcNAc y una pluralidad de oligosacáridos fucosilados y una pluralidad de oligosacáridos sialilados, y aún más preferentemente, esta mezcla contiene:
• uno o más oligosacáridos que contienen manosa, y/o
• uno o más oligosacáridos que contienen GalNAc, y/o
• uno o más oligosacáridos sulfatados.
Con respecto a los diferentes grupos de oligosacáridos contenidos en la mezcla de oligosacáridos según el primer aspecto de la invención, un oligosacárido que contiene GlcNAc es preferentemente un trisacárido que consiste en N-acetil-glucosamina y lactosa, especialmente lacto-N-triosa (GlcNAcp1-3Galp1-4Glc).
También preferentemente, el oligosacárido que contiene GlcNAc comprende un grupo N-acetil-lactosaminilo y/o un grupo lacto-N-biosilo. Más preferentemente, cualquiera de los grupos N-acetil-lactosaminilo o lacto-N-biosilo puede ser sustituido por un residuo de glicosilo que comprenda uno o más restos de N-acetil-lactosaminilo y/o una o más fracciones de lacto-N-biosilo. Incluso más preferentemente, un grupo lacto-N-biosilo no está sustituido además, y a un grupo N-acetil-lactosaminilo se puede unir otro grupo N-acetil-lactosaminilo con un enlace interglicosídico 1-3 o 1-6 (es decir, al grupo 3-OH o 6-OH de la galactosa en la N-acetil-lactosamina), o a un grupo N-acetil-lactosaminilo puede unirse un grupo lacto-N-biosilo con un enlace interglicosídico 1-3 (es decir, al grupo 3-OH de la galactosa en la N-acetil-lactosamina).
También es preferible que el oligosacárido que contiene GlcNAc, que comprende un grupo N-acetil-lactosaminilo y/o un grupo lacto-N-biosilo, incluya además una unidad de lactosa, preferentemente en el extremo reductor. Dentro de este grupo, son especialmente preferidos los compuestos de fórmula 1 ,
Figure imgf000005_0001
en la que Ri se selecciona entre H, grupos N-acetil-lactosaminilo y lacto-N-biosilo, en la que el grupo N-acetillactosaminilo puede estar sustituido por un residuo de glicosilo formado por uno o más grupos N-acetillactosaminilo y/o uno o más grupos lacto-N-biosilo, y
R2 se selecciona entre H y un grupo N-acetil-lactosaminilo opcionalmente sustituido con un residuo de glicosilo formado por uno o más grupos N-acetil-lactosaminilo y/o uno o más grupos lacto-N-biosilo, siempre que Ri y R2 no puedan ser H simultáneamente.
En un compuesto de fórmula 1, preferentemente,
• el grupo lacto-N-biosilo no está sustituido y
• al grupo N-acetil-lactosaminilo en el residuo de glicosilo de Ri se puede unir otro grupo N-acetil-lactosaminilo con un enlace interglicosídico 1-3,
• al grupo N-acetil-lactosaminilo del residuo glucosilo de Ri se puede unir un grupo lacto-N-biosilo con un enlace interglicosídico 1-3,
• al grupo N-acetil-lactosaminilo del residuo de glucosilo deR2 se puede unir otro grupo N-acetil-lactosaminilo con un enlace interglicosídico 1-3 o 1-6, y
• al grupo N-acetil-lactosaminilo del residuo glucosilo deR2 se puede unir un grupo lacto-N-biosilo con un enlace interglicosídico 1-3.
Estos compuestos preferidos de fórmula 1 son oligosacáridos lácteos centrales que pueden encontrarse en la leche de mamíferos o en la leche humana. Los oligosacáridos de la leche humana que contienen N-acetil-lactosamina y/o lacto-N-biosa se enumeran en la Tabla 1 (véase Urashima et al. Milk Oligosaccharides, Nova Biomedical Books, NY, 2011).
Tabla 1.
Figure imgf000006_0002
También preferentemente, el oligosacárido que contiene GlcNAc se selecciona del grupo que consiste en N-acetillactosamina (Galp1-4GlcNAc), lacto-N-biosa (Galp1-3GlcNAc), lacto-N-triosa (GlcNAcp1-3Galp1-4Glc), Galp1-3GlcNAc|31-3Gal, Gal|31-4GlcNAc|31-3Gal, Gal|31-3GlcNAc|31-3Gal|31-4GlcNAc, Gal|31-4GlcNAc|31-3Gal|31-4GlcNAc, Gal|31-3GlcNAc|31-3Gal|31-4GlcNAc|31-3Gal|31-4GlcNAc, Gal|31-4GlcNAc|31-3(Gal|31-4GlcNAc|31-6)Gal|31-4GlcNAc, Gal|31-3GlcNAc|31-3(Gal|31-4GlcNAc|31-6)Gal|31-4GlcNAc, LNT, LNnT, LNH, LNnH, para-LNH y para-LNnH.
Los oligosacáridos fucosilados en la mezcla del primer aspecto de la invención son oligosacáridos que contienen GlcNAc definidos anteriormente y que están fucosilados. El residuo de fucosa está unido a una galactosa o a una fracción de N-acetil-glucosamina. Favorablemente, un residuo de fucosilo puede estar unido a la galactosa de un grupo lacto-N-biosilo o a un grupo N-acetil-lactosaminilo con un enlace interglicosídico 1-2, 1-3, 1-4 o 1-6, preferentemente con un enlace 1-2 y/o a la N-acetil-glucosamina de un grupo lacto-N-biosilo con 1-4 o 1-6 enlaces interglicosídicos, preferentemente con 1-4 enlaces, y/o a la N-acetil-glucosamina de un grupo N-acetil-lactosaminilo con 1-3 o 1-6 enlaces interglicosídicos, preferentemente con 1-3 enlaces. Además, los oligosacáridos fucosilados anteriores pueden incluir además una unidad de lactosa, preferentemente en el extremo reductor, formando compuestos de fórmula 2
Figure imgf000006_0001
en la que R3 es fucosilo o H,
R4 es fucosilo o H,
R5 se selecciona de entre H, grupos N-acetil-lactosaminilo y lacto-N-biosilo, en la que el grupo N-acetillactosaminilo puede estar sustituido con un residuo de glicosilo que comprende uno o más grupos N-acetillactosaminilo y/o uno o más grupos lacto-N-biosilo; cada uno de los grupos N-acetil-lactosaminilo y lacto-N-biosilo puede estar sustituido con uno o más residuos de fucosilo, R6 se selecciona entre H y grupos N-acetillactosaminilo opcionalmente sustituidos con un residuo de glicosilo que comprenda uno o más grupos N-acetil-lactosaminilo y/o uno o más grupos lacto-N-biosilo; cada uno de los grupos N-acetil-lactosaminilo y lacto-N-biosilo puede estar sustituido con uno o más residuos de fucosilo,
siempre y cuando:
R3, R4, R5 y R6 no son H al mismo tiempo, y
si R3 y R4 son H, entonces al menos uno de los grupos R5 y R6 contiene una fracción de fucosilo.
Los oligosacáridos fucosilados según la fórmula 2 son preferentemente los que se pueden encontrar como componentes en la leche humana (véase Urashima et al. Milk Oligosaccharides, Nova Biomedical Books, NY, 2011) y algunos de ellos figuran en la Tabla 2.
Tabla 2.
Figure imgf000007_0002
Además, los oligosacáridos fucosilados pueden ser también lactosas fucosiladas, entre las que se prefieren la 2'-FL (Fuca1-2Galp1-4Glc), la 3-FL (Galp1-4[Fuco1-3]Glc) y la DFL (Fuca1-2Galp1-4[Fuca1-3]Glc).
Más preferentemente, los oligosacáridos fucosilados se seleccionan del grupo que consiste en Galp1-3(Fuca1-4)GlcNAc (Lea), Fuca1-2Galp1-3(Fuca1-4)GlcNAc (Leb), Galp1-4(Fuca1-3)GlcNAc (Lex), Fuca1-2Galp1-4(Fuca1-3)GlcNAc (Lev), 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, LNFP II, LNFP III, LNFP V, F-LNnH, DF-LNH I, DF-LNH II, DF-LNH I, DF-para-LNH y DF-para-LNnH.
Los oligosacáridos de sialilo en la mezcla del primer aspecto de la invención son oligosacáridos que contienen GlcNAc definidos anteriormente y que están sialilados. Preferentemente, el residuo de sialilo está unido a la galactosa del grupo lacto-N-biosilo con 2-3 enlaces interglicosídicos y/o a la N-acetil-glucosamina del grupo lacto-N-biosilo o del grupo N-acetil-lactosaminilo con 2-6 enlaces interglicosídicos y/o a la galactosa del grupo N-acetil-lactosaminilo con 2-3 o 2-6 enlaces interglicosídicos. Además, los oligosacáridos sialilados anteriores pueden incluir además una unidad de lactosa, preferentemente en el extremo reductor, dando lugar a compuestos de fórmula 3
Figure imgf000007_0001
en la que R7 se selecciona entre H, grupos N-acetil-lactosaminilo y lacto-N-biosilo, en la que el grupo N-acetillactosaminilo puede estar sustituido con un residuo de glicosilo que comprende uno o más grupos N-acetillactosaminilo y/o uno o más grupos lacto-N-biosilo; cada uno de los grupos N-acetil-lactosaminilo y lacto-N-biosilo puede estar sustituido con uno o más residuos de sialilo,
R8 se selecciona entre H y grupos N-acetil-lactosaminilo opcionalmente sustituidos con un residuo de glicosilo que comprende uno o más grupos N-acetil-lactosaminilo y/o uno o más grupos lacto-N-biosilo; cada uno de los grupos N-acetil-lactosaminilo y lacto-N-biosilo puede estar sustituido con uno o más residuos de sialilo,
siempre y cuando:
R7 y R8 no son H en el mismo tiempo, y
al menos una fracción de sialilo está presente.
Los oligosacáridos sialilados según la fórmula 3 son preferentemente los que se pueden encontrar como componentes en la leche humana (véase Urashima et al. Milk Oligosaccharides, Nova Biomedical Books, NY, 2011) y algunos de ellos figuran en la Tabla 3.
Tabla 3.
Figure imgf000008_0001
Además, los oligosacáridos de sialilo pueden ser también oligosacáridos que contienen GlcNAc fucosilado definidos anteriormente que están sialilados, dando así glicanos que contienen GlcNAc sialilado y fucosilado. Preferiblemente, el residuo de sialilo está unido a la galactosa del grupo lacto-N-biosilo con 2-3 enlaces interglicosídicos y/o a la N-acetil-glucosamina del grupo lacto-N-biosilo con 2-6 enlaces interglicosídicos y/o a la galactosa del grupo N-acetillactosaminilo con 2-3 o 2-6 enlaces interglicosídicos en dichos oligosacáridos. Más preferentemente, sólo el residuo de galactosa no fucosilada puede ser sialilada. Entre los glicanos sialilados y fucosilados que contienen GlcNAc definidos anteriormente se prefieren los que se encuentran en la leche humana (véase Urashima et al. Milk Oligosaccharides, Nova Biomedical Books, N y , 2011) y algunos de ellos figuran en la Tabla 4.
Tabla 4.
Figure imgf000008_0002
Además, los oligosacáridos de sialilo pueden ser también lactosa y lactosas fucosiladas que están sialiladas, entre las cuales se prefieren 3'-SL (Neu5Aca2-3Galp1-4Glc), 6'-SL (Neu5Aca2-6Galp1-4Glc) y FSL (Neu5Aca2-3Galp1-4[Fuca1-3]Glc).
Además, el oligosacárido de sialilo puede ser ácido oligo o polisialico en el que los monómeros de ácido siálico están acoplados entre sí a través de enlaces interglicosídicos a2-8 y/o a2-9.
Aún además, los oligosacáridos que contienen GlcNAc sialilados definidos anteriormente, los oligosacáridos que contienen GlcNAc sialilados y fucosilados definidos anteriormente, las lactosas sialiladas definidas anteriormente y las lactosas sialiladas y fucosiladas definidas anteriormente pueden estar además sialiladas en sus residuos de sialilo, en los que la fracción/las fracciones de sialilo sustitutivas está(n) acoplada(s) con enlaces interglicosídicos a2-8 y/o a2-9.
Más preferentemente, los oligosacáridos sialilados se seleccionan del grupo que consiste en Neu5Aca2-3Galp1-3(Fucl-4)GlcNAc (SLea), Neu5Aca2-3Galpi-3GlcNAc(Lec), Neu5Aca2-3Galpi-4GlcNAc, Neu5Aca2-3Galpi-4(Fuca1-3)GlcNAc (SLex), 3'-SL, 6'-SL, FSL, F-LST a, F-LST b, F-LST c, LST a, LST b, LST c y DS-LNT.
En una mezcla sintética de oligosacáridos que comprende oligosacáridos que contienen manosa, los oligosacáridos que contienen manosa son preferentemente N-glicanos, o derivados y análogos de los mismos. Los N-glicanos son oligosacáridos que contienen manosa y están unidos covalentemente a las proteínas en la asparagina mediante un enlace N-glicosídico (véase: Stanley et al.: N-glicanos, en: Essentials of glycobiology (Varki et al. eds.), 2a edición, Cold Spring Harbour, NY (2009)). Así, a este respecto, los oligosacáridos que contienen manosa comprenden preferentemente una secuencia Manp1-4GlcNAc, más preferentemente Mana1-6(Mana1-3)Manp1-4GlcNAc, aún más preferentemente esta secuencia se acopla a un GlcNAc para formar Mana1-6(Mana1-3)Manp1-4GlcNAcp1-4GlcNAc. Además, al residuo o residuos terminales de manosa se pueden unir más fracciones de manosa que comprenden residuos de Mana1-2Man y/o Mana1-3Man y/o Mana1-6Man (oligomanosas), o al residuo o residuos terminales de manosa se pueden unir fracciones de N-acetil-lactosamina y/o lacto-N-biosa, preferentemente N-acetil-lactosamina, opcionalmente sustituidas con fracciones de sialilo y/o fucosilo, pueden unirse para formar estructuras antenales, o en el núcleo Mana1-6(Mana1-3)Man(31-4GlcNAcp1-4GlcNAc sólo se unen residuos de manosa al brazo Mana1-6 y residuos de N-acetil-lactosamina que contienen glicosilo opcionalmente sustituidos con fracciones de sialilo y/o fucosilo al brazo Mana1-3. Además, un oligosacárido que contenga manosa puede ser una mannosil glucosa o un oligosacárido que contenga una fracción de disacárido de mannosil glucosa. Además, un oligosacárido que contiene manosa puede ser una mannosil lactosa o un oligosacárido que contiene una fracción de trisacárido de mannosil lactosa. En una mezcla de oligosacáridos que comprende oligosacáridos que contienen GalNAc, los oligosacáridos que contienen GalNAc son preferentemente oligosacáridos que contienen GlcNAc como se ha definido anteriormente, u oligosacáridos que contienen GlcNAc fucosilados como se ha definido anteriormente, u oligosacáridos que contienen GlcNAc sialilado como se ha definido anteriormente, u oligosacáridos que contienen GlcNAc sialilado y fucosilado como se ha definido anteriormente, en los que al menos un GlcNAc se sustituye por GalNAc. Especialmente preferido cuando la fracción de GalNAc está presente en el extremo reductor, incluso más preferentemente el oligosacárido que contiene GalNAc es Galp1-3GalNAc o un oligosacárido que contiene Galp1-3GalNAc en el extremo reductor. Además, un oligosacárido que contiene GalNAc puede ser un oligosacárido que contiene N-acetillactosamina o lacto-N-biosa definido anteriormente al que se une un residuo de GalNAc, preferentemente un oligosacárido que contiene N-acetil-lactosamina al que se une un residuo de GalNAc, más preferentemente el GalNAc está acoplado a la fracción de galactosilo del residuo de N-acetil-lactosamina, incluso más preferentemente a través de un enlace p1-3.
Los oligosacáridos sulfatados en la mezcla sintética del primer aspecto de la invención son di-, tri-, tetra- y oligosacáridos de hasta 12, preferentemente hasta 10, más preferentemente hasta 8 unidades monoméricas que están unidas entre sí por enlaces interglicosídicos y consisten en monosacáridos naturales de 5-9 átomos de carbono seleccionados entre aldosas (por ejemplo, glucosa, galactosa, manosa, ribosa, arabinosa, xilosa, etc.), cetosas (por ejemplo, fructosa, sorbosa, tagatosa, etc.), desoxi-azúcares (por ejemplo, ramnosa, fucosa, etc.), desoxiaminoazúcares (por ejemplo, glucosamina, N-acetil-glucosamina, mannosamina, N-acetil-manosamina, galactosamina, N-acetil-galactosamina, etc.), ácidos urónicos y ácidos cetoaldónicos (por ejemplo, ácido siálico), de los cuales al menos un grupo OH (no anomérico) o al menos un grupo amino libre (si está presente) está sustituido por un sulfato (como éster o amida, respectivamente). Preferentemente, los oligosacáridos sulfatados son oligosacáridos sialilados como los definidos anteriormente, en los que una o más moléculas de sialilo se sustituyen por ésteres de sulfato.
De acuerdo con el primer aspecto de la invención, las mezclas de oligosacáridos sintéticos como se ha definido anteriormente pueden reducir o, preferentemente, eliminar la actividad de uno o más microbios de la microbiota que están asociados con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina en un mamífero. Además, las mezclas de oligosacáridos pueden reducir o, preferentemente, eliminar la actividad de uno o más microbios de la microbiota que pueden producir especies o precursor(es) de las mismas asociadas al desarrollo o mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina en un mamífero.
Las mezclas de oligosacáridos sintéticos de esta invención pueden utilizarse para tratar una enfermedad o una condición dañina en una amplia variedad de mamíferos. Los mamíferos pueden ser humanos o no humanos, incluyendo en este último grupo a los primates (por ejemplo, monos, chimpancés, etc.), a los animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, equinos, roedores de compañía, etc.), a los animales de granja (por ejemplo, cabras, ovejas, cerdos, bovinos, etc.), a los animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, etc.) y a los animales salvajes y de zoológico (por ejemplo, lobos, osos, ciervos, etc.). Los mamíferos son preferentemente humanos.
Las mezclas de oligosacáridos sintéticos de esta invención pueden ser útiles para tratar una variedad de microbiota (o flora microbiana) que habita en diferentes regiones u órganos de un mamífero. Dicha microbiota incluye especialmente las comunidades microbianas de la piel, la zona oronasofaríngea (cavidad oral), el tracto gastrointestinal o abdomen (estómago, intestino delgado [duodeno, yeyuno, íleon], intestino grueso [colon]) y el tracto urogenital. Dicha microbiota es preferentemente la microbiota abdominal, más preferentemente la microbiota del colon.
Hasta ahora, nunca se ha logrado una modulación, restauración y/o reequilibrio significativo de la microbiota de los mamíferos. Los tratamientos con antibióticos no se dirigen selectivamente a los microbios dañinos, ya que suprimen sustancialmente toda la microbiota. Los alimentos funcionales que contienen probióticos pueden utilizarse de forma muy limitada para este fin, pero en la actualidad se limitan a aportar únicamente lactobacilos y bifidobacterias.
En esta invención, el término "modulación de una microbiota" significa preferentemente alterar la composición o el estado general de una microbiota, de modo que la concentración y/o la actividad dañina de los microbios dañinos en la microbiota se reduzca significativamente aumentando la concentración y/o la actividad saludable de los microbios sanos en la microbiota. También en el presente documento, el término "restauración de una microbiota" significa preferentemente la alteración de la composición o el estado general de una microbiota para restaurar la composición de la microbiota del mamífero a un estado anterior más saludable, de modo que la concentración y/o la actividad saludable de los microbios sanos en la microbiota se incrementa significativamente en relación con la concentración y/o la actividad dañina de los microbios dañinos en la microbiota. También en este caso, el término "reequilibrio de una microbiota" significa preferentemente alterar la composición o el estado general de una microbiota, de modo que la concentración relativa de microbios sanos y dañinos en la microbiota se altere significativamente para parecerse a la de una microbiota sana. Se cree que la modulación selectiva se debe a la gran diversidad estructural de la mezcla de oligosacáridos.
La modulación, restauración y/o reequilibrio de la microbiota de esta invención con su mezcla de oligosacáridos sintéticos reduce, o preferentemente elimina, la abundancia relativa, y por tanto una o más actividades indeseables, de uno o más microbios dañinos o relacionados con la enfermedad, ya sean comensales o exógenos, asociados con el desarrollo o mantenimiento de una condición dañinao una enfermedad por:
• promover la colonización de microbios sanos o no relacionados con la enfermedad en la microbiota, desplazando así la composición de la microbiota hacia un equilibrio más saludable;
• inhibir la colonización de los microbios dañinos o relacionados con la enfermedad en la microbiota; y/o
• reducir o eliminar las actividades indeseables de los microbios dañinos o relacionados con la enfermedad en la microbiota.
Las actividades indeseables de los microbios dañinos o relacionados con la enfermedad, que deben reducirse, pueden implicar una producción y secreción metabólica de toxinas, endotoxinas, oligosacáridos, glicolípidos, ácidos grasos de cadena corta y/o moléculas de señalización de bajo peso molecular que están asociadas con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina en un mamífero.
Las actividades indeseables de los microbios dañinos o relacionados con la enfermedad, que deben reducirse, también pueden implicar una producción metabólica y la secreción de moléculas ancladas en la superficie celular que se inmovilizan en la superficie celular y, por lo tanto, afectan a las interacciones intracelulares, como las interacciones célula-toxina, las interacciones célula-hormona, las interacciones célula-enzima y/o las interacciones célulaanticuerpo, asociadas con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina en un mamífero.
Las enfermedades y las condiciones dañinas, asociadas con los microbios dañinos o relacionados con la enfermedad, no se limitan a los órganos donde se sitúan dichos microbios en los mamíferos. En este sentido, los microbios dañinos o relacionados con la enfermedad puede repercutir en una amplia gama de enfermedades y afecciones como las infecciones (por ejemplo infecciones de las vías respiratorias, infecciones abdominales, infecciones hospitalarias), diabetes (tanto de tipo 1 como 2), IBD, IBS, obesidad, enfermedades cardiovasculares, trastornos inmunológicos (sobre todo en personas mayores), autismo, disfagia, desnutrición materna, acné, alergia, metástasis del cáncer, traumatismos digestivos (debidos, por ejemplo, a la quimioterapia, el tratamiento con antibióticos o la cirugía), cicatrización de heridas, etc.
En la realización de esta invención, las actividades indeseables de los microbios dañinos o relacionados con la enfermedad, a tratar, implican una producción metabólica de una especie, por ejemplo, una toxina, o un precursor de la misma que está asociado con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina.
Se cree que grupos especializados de microbios de la microbiota abdominal participan en la digestión de diferentes componentes de la dieta y producen metabólicamente toxinas, compuestos o precursores de los mismos responsables de efectos dañinos. A este respecto, una realización preferida de esta invención proporciona una mezcla de oligosacáridos sintéticos cuidadosamente seleccionada que reduce, suprime o inhibe la producción metabólica de toxinas, compuestos o precursores de los mismos en la microbiota abdominal, por lo que se puede lograr una modulación, restauración o reequilibrio de la microbiota abdominal dirigida. Este restablecimiento de la microbiota implica la reducción del crecimiento de las cepas bacterianas productoras de toxinas o precursores de toxinas presentes en la microbiota desequilibrada, lo que conduce a la microbiota hacia la eubiosis.
También es preferible que la enfermedad asociada a la disbiosis de la microbiota abdominal descrita anteriormente sea una enfermedad cardiovascular, como una enfermedad cardíaca (cardiopatía isquémica, cardiopatía coronaria, cardiomiopatía, cardiopatía hipertensiva, insuficiencia cardíaca, disritmia cardíaca, cardiopatía inflamatoria, cardiopatía reumática), una enfermedad cerebrovascular (como un accidente cerebrovascular), una enfermedad vascular arteriosclerótica (como la aterosclerosis), más preferentemente la aterosclerosis.
A este respecto, una especie o un precursor de la misma que se asocia con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad cardiovascular, preferentemente la aterosclerosis, en un mamífero, preferentemente en un ser humano, es una toxina o un precursor de toxina.
Más preferentemente, la toxina asociada al desarrollo o mantenimiento de la aterosclerosis es eltrimetilamino-N-óxido (TMAO). El TMAO inhibe el transporte inverso del colesterol (RCT), la eliminación del colesterol del organismo, por lo que provoca o mantiene la aterosclerosis. El TMAO se produce a partir de la trimetilamina (TMA) en el hígado en un procedimiento de oxidación por parte de las monooxigenasas de flavina, por lo que se considera que la TMA es el precursor del TMAO. La TMA es un producto metabólico de ciertos microbios de la microbiota abdominal. Los taxones bacterianos que pueden estar asociados a la producción metabólica de TMA son Deferribacteres, Tenericutes y ciertos Bacteroidetes (Koeth et al. Nature Medicine (2013) doi:10.1038/nm.3145). Los ingredientes alimentarios o xenobióticos que pueden servir de fuente de carbono y energía para los microbios productores de TMA son los derivados orgánicos del trimetilamonio, seleccionados preferentemente entre la carnitina, la colina, las fosfatidilcolinas (lecitina) y la betaína.
En otra realización, la microbiota tratada selectivamente es una microbiota cutánea. De este modo, se proporciona una mezcla de oligosacáridos cuidadosamente seleccionada que reduce la abundancia relativa del microbio o los microbios, asociados con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad de la piel, Preferiblemente, la enfermedad de la piel es una herida crónica que es una complicación de la diabetes. Más preferentemente, el microbio cuya abundancia relativa debe reducirse es el estafilococo (véase Grice et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 14799 (2010)).
Los componentes individuales de la mezcla de oligosacáridos según el primer aspecto de la invención son hidratos de carbono conocidos y pueden prepararse de manera habitual de forma química, por medios enzimáticos o por producción microbiana. Como ejemplos, utilizando la química LNnT se puede hacer como se describe en W o 2011/100980 y en WO 2013/044928, el LNT puede sintetizarse como se divulga en WO 2012/155916 y WO 2013/044928, la mezcla de LNT y LNnT puede hacerse según PCT/DK2012/050502, el LNnH y el para-LNnH pueden hacerse según el WO 2013/044928, el 2'-FL puede producirse como se describe en w O 2010/115934 y WO 2010/115935, el 3-FL puede obtenerse según PCT/DK2013/050078, el 6'-SL y sus sales pueden fabricarse según WO 2010/100979, los oligosacáridos sialilados pueden producirse según el documento 2012/113404 y la mezcla de oligosacáridos de leche humana puede prepararse según el documento WO 2012/113405. Como ejemplos de producción enzimática, los oligosacáridos sialilados pueden hacerse como se describe en WO2012/007588, los oligosacáridos fucosilados pueden obtenerse como se especifica en WO 2012/127410y pueden obtenerse mezclas diversificadas de oligosacáridos de la leche humana de acuerdo con WO 2012/156897 y WO 2012/156898. Con respecto a los procedimientos biotecnológicos, WO 01/04341 y WO 2007/101862 describen la producción de oligosacáridos de leche humana opcionalmente sustituidos porfucosa o ácido siálico utilizando E. coli genéticamente modificada .
El segundo aspecto de la invención se refiere al uso de una mezcla sintética de oligosacáridos, para reducir o eliminar la actividad y/o disminuir la abundancia relativa de uno o más microbios de la microbiota que están asociados con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina en un mamífero, preferentemente un humano, especialmente un humano adulto o mayor, particularmente un adulto. En este sentido, el uso de la mezcla de oligosacáridos sirve, al menos en parte, para reequilibrar la microbiota abdominal del mamífero para aumentar la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios sanos para reducir la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios causantes de enfermedades. El uso de la mezcla también sirve, al menos en parte, para restablecer la composición de la microbiota del mamífero a un estado anterior más saludable, con el fin de aumentar la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios saludables para reducir la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios causantes de la enfermedad. El uso de la mezcla también sirve, al menos en parte, para modular la composición de la microbiota del mamífero para reducir la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios causantes de la enfermedad. La mezcla contiene al menos 6, particularmente al menos 8, más particularmente al menos 12, aún más particularmente al menos 16, aún más particularmente al menos 20, aún más particularmente al menos 24, muy particularmente al menos 30 oligosacáridos seleccionados entre los siguientes:
• uno o más oligosacáridos que contienen GlcNAc, y/o
• uno o más oligosacáridos fucosilados, y/o
• uno o más oligosacáridos sialilados.
Preferentemente, la mezcla de oligosacáridos comprende al menos un oligosacárido sialilado y más preferentemente comprende también una pluralidad de oligosacáridos que contienen GlcNAc y/u oligosacáridos fucosilados y/u oligosacáridos sialilados. Más ventajosamente, la mezcla de oligosacáridos comprende una pluralidad de oligosacáridos que contienen GlcNAc y una pluralidad de oligosacáridos fucosilados y una pluralidad de oligosacáridos sialilados, y aún más ventajosamente, esta mezcla contiene:
• uno o más oligosacáridos que contienen manosa, y/o
• uno o más oligosacáridos que contienen GalNAc, y/o
• uno o más oligosacáridos sulfatados.
El tercer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de una microbiota abdominal desequilibrada de un mamífero, preferentemente un humano, para reducir o eliminar la actividad y o disminuir la abundancia relativa de uno o más microbios de la microbiota que están asociados con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad en un mamífero, preferentemente un humano, especialmente un adulto o una persona mayor, particularmente un adulto. En este sentido, el tratamiento sirve, al menos en parte, para reequilibrar la microbiota abdominal del mamífero para aumentar la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios sanos y reducir la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios causantes de la enfermedad. El tratamiento también sirve, al menos en parte, para reequilibrar la composición de la microbiota del mamífero para aumentar la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios sanos y reducir la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios causantes de la enfermedad. El tratamiento también sirve, al menos en parte, para modular la composición de la microbiota del mamífero para reducir la cantidad y/o el funcionamiento de los microbios causantes de la enfermedad. El procedimiento comprende la administración de una mezcla sintética de oligosacáridos que contiene al menos 6, particularmente al menos 8, más particularmente al menos 12, aún más particularmente al menos 16, aún más particularmente al menos 20, aún más particularmente al menos 24, muy particularmente al menos 30 oligosacáridos seleccionados entre los siguientes:
• uno o más oligosacáridos que contienen GlcNAc, y/o
• uno o más oligosacáridos fucosilados, y/o
• uno o más oligosacáridos sialilados.
Preferentemente, la mezcla de oligosacáridos comprende al menos un oligosacárido sialilado y más preferentemente comprende también una pluralidad de oligosacáridos que contienen GlcNAc y/u oligosacáridos fucosilados y/u oligosacáridos sialilados. Más ventajosamente, la mezcla de oligosacáridos comprende una pluralidad de oligosacáridos que contienen GlcNAc y una pluralidad de oligosacáridos fucosilados y una pluralidad de oligosacáridos sialilados, y aún más ventajosamente, esta mezcla contiene:
• uno o más oligosacáridos que contienen manosa, y/o
• uno o más oligosacáridos que contienen GalNAc, y/o
• uno o más oligosacáridos sulfatados.
En el cuarto aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de bebés, niños, adultos y/o personas mayores y, en particular, de sujetos con necesidades especializadas (por ejemplo, que sufren trastornos metabólicos), que comprende la mezcla de oligosacáridos sintéticos según el primer aspecto. La mezcla de oligosacáridos puede añadirse a un portador farmacéuticamente aceptable, como aditivos, adyuvantes, excipientes y diluyentes convencionales (agua, gelatina, talco, azúcares, almidón, goma arábiga, gomas vegetales, aceites vegetales, polialquilenglicoles, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes emulsionantes, lubricantes, colorantes, cargas, agentes humectantes, etc.). Los portadores adecuados se describen en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences, un texto de referencia estándar en este campo. Cuando la mezcla de oligosacáridos se añade a los portadores farmacéuticamente aceptables se puede hacer una dosificación en forma de, por ejemplo, pero no limitado a, comprimidos, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones, infusiones, cápsulas, inyecciones, líquidos, elixires, extractos y tintura, que es especialmente útil cuando se trata la microbiota abdominal. Para el tratamiento de la microbiota de la piel, se puede utilizar una solución, un gel (por ejemplo, a base de agua), una crema, un emoliente, una espuma, una pomada, una loción, un champú o una aspersión. Las fórmulas más adecuadas para el tratamiento de la cavidad oral pueden ser formulaciones sólidas como comprimidos para deshacer en la boca, piruletas, troches, grageas, chicles masticables, caramelos sólidos, sólidos granulares como polvos, comprimidos o píldoras masticables, comprimidos o píldoras oralmente dispersables, comprimidos, píldoras o cápsulas oralmente disolubles, y similares, así como formulaciones líquidas o semisólidas como soluciones, suspensiones, pastas, cremas, lociones y emulsiones. A las fórmulas anteriores, si es necesario, pueden añadirse probióticos, por ejemplo, lactobacterias, especies de Bifidobacterium , prebióticos como fructooligosacáridos y galactooligosacáridos, proteínas de caseína, soja, suero o leche desnatada, hidratos de carbono como lactosa, sacarosa, maltodextrina, almidón o mezclas de los mismos, lípidos (por ejemplo, aceite de palma, aceite de cártamo) y vitaminas y minerales esenciales en la dieta diaria.por ejemplo, oleína de palma, aceite de girasol, aceite de cártamo) y vitaminas y minerales esenciales en la dieta diaria.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden la mezcla de oligosacáridos según el primer aspecto pueden fabricarse mediante cualquier forma habitual conocida en la técnica, por ejemplo, la descrita en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences, un texto de referencia estándar en la materia.
El quinto aspecto de la invención es una formulación nutricional, como alimento, bebida o pienso, que contiene la mezcla de oligosacáridos sintéticos del primer aspecto y micronutrientes comestibles convencionales, vitaminas y minerales. Las cantidades de estos ingredientes pueden variar en función de si el producto consumible se destina a bebés, niños, adultos, personas mayores o sujetos con necesidades especiales (por ejemplo, que sufren trastornos metabólicos). Los micronutrientes incluyen, por ejemplo, aceites comestibles, grasas o ácidos grasos (como el aceite de coco, el aceite de soja, los monoglicéridos, los diglicéridos, la oleína de palma, el aceite de girasol, el aceite de pescado, el ácido linoleico, el ácido linolénico, etc.), hidratos de carbono (como glucosa, fructosa, sacarosa, maltodextrina, almidón, almidón de maíz hidrolizado, etc.) y proteínas de caseína, soja, suero de leche o leche desnatada, o hidrolizados de estas proteínas, pero también pueden utilizarse proteínas de otras fuentes (intactas o hidrolizadas). Se pueden elegir vitaminas como la vitamina A, B1, B2, B5, B6, B12, C, D, E, H, K, ácido fólico, inositol y ácido nicotínico. La formulación nutricional puede contener los siguientes minerales y oligoelementos: Ca, P, K, Na, Cl, Mg, Mn, Fe, Cu, Zn, Se, Cr o I. Además, pueden añadirse probióticos adicionales, por ejemplo, lactobacterias, especies de Bifidobacterium , prebióticos como fructooligosacáridos y galactooligosacáridos, proteínas de caseína, soja, suero de leche o leche desnatada, hidratos de carbono como lactosa, sacarosa, maltodextrina, almidón o sus mezclas, lípidos (por ejemplo, oleína de palma, aceite de girasol, aceite de cártamo) y vitaminas y minerales esenciales en la dieta diaria.por ejemplo, oleína de palma, aceite de girasol, aceite de cártamo) y vitaminas y minerales esenciales en la dieta diaria.
En una realización preferida, la formulación nutricional que comprende la mezcla de oligosacáridos según el primer aspecto puede ser un complemento alimenticio. Dicho complemento alimenticio contiene preferentemente los ingredientes definidos anteriormente para los alimentos nutricionales, por ejemplo, vitaminas, minerales, oligoelementos y otros micronutrientes, etc. El suplemento alimenticio puede presentarse, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas o líquido. El suplemento puede contener aditivos convencionales seleccionados, pero no limitados a, aglutinantes, recubrimientos, emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes encapsulantes, agentes formadores de película, adsorbentes, portadores, agentes de carga, agentes dispersantes, agentes humectantes, agentes gelificantes, agentes formadores de gel, etc.
En otra realización preferida, la formulación nutricional que comprende la mezcla de oligosacáridos según el primer aspecto puede ser un alimento funcional para la salud digestiva, ya que la administración de la mezcla de oligosacáridos según la presente invención proporciona un efecto beneficioso para la salud digestiva. Los alimentos funcionales para la salud digestiva son preferentemente alimentos procesados que se utilizan con la intención de mejorar y preservar la salud digestiva utilizando la mezcla de oligosacáridos según la presente invención como ingredientes o componentes fisiológicamente funcionales en forma de tabletas, cápsulas, polvo, etc. Para referirse a los alimentos funcionales para la salud digestiva también se pueden utilizar diferentes términos como suplemento dietético, nutracéutico, alimento diseñado, producto de salud. La formulación nutricional que comprende la mezcla de oligosacáridos según el primer aspecto puede prepararse de cualquier manera habitual. Por ejemplo, puede prepararse mezclando componentes de micronutrientes en proporciones adecuadas. A continuación se añaden las vitaminas y los minerales, pero para evitar la degradación o descomposición térmica se pueden añadir vitaminas sensibles al calor después de la homogeneización. Las vitaminas lipofílicas pueden disolverse en la fuente de grasa antes de mezclarlas. Se forma una mezcla líquida con agua, cuya temperatura está preferentemente entre 50-80 °C para ayudar a la disolución o dispersión de los ingredientes. La mezcla de oligosacáridos según el primer aspecto puede añadirse en esta fase. A continuación, la mezcla resultante se homogeneiza mediante un calentamiento rápido a unos 80-150 °C por medio de inyección de vapor, intercambiador de calor o autoclave. Este tratamiento térmico también reduce significativamente la carga bacteriana. A continuación, la mezcla caliente se enfría rápidamente hasta unos 60-80 °C. Si es necesario, se puede llevar a cabo una homogeneización adicional a esta temperatura bajo una alta presión de unos 2-30 MPa. Tras el enfriamiento, en esta fase se pueden añadir componentes sensibles al calor, y el pH y el contenido de los sólidos se ajustan convenientemente. La mezcla resultante se seca mediante un procedimiento convencional, como el secado por pulverización o la liofilización, hasta convertirla en polvo. Los probióticos pueden añadirse en este punto mediante una mezcla en seco.
EJEMPLO
Se proporcionan mezclas sintéticas de oligosacáridos para tratar la microbiota de un mamífero, preferentemente un humano, especialmente un humano adulto o mayor, en particular un adulto, para reducir o eliminar la actividad y/o la proporción de un microbio en la microbiota que está asociada con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina del mamífero. La mezcla comprende al menos 6, particularmente al menos 8, más particularmente al menos 12, aún más particularmente al menos 16, aún más particularmente al menos 20, aún más particularmente al menos 24 oligosacáridos seleccionados entre los siguientes oligosacáridos nos. 1-28:
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una mezcla sintética de oligosacáridos para su uso en el tratamiento de la microbiota de un mamífero con el fin de reducir o eliminar la actividad y/o la proporción de un microbio en la microbiota que se asocia con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad o una condición dañina del mamífero, en la que la mezcla comprende al menos 6 oligosacáridos seleccionados entre los siguientes:
- uno o más oligosacáridos que contienen GlcNAc, y/o
- uno o más oligosacáridos fucosilados, y/o
- uno o más oligosacáridos sialilados,
en la que el mamífero es un humano adulto o mayor.
2. La mezcla para el uso según la reivindicación 1, en la que la mezcla comprende al menos 8, particularmente al menos 12, más particularmente al menos 16, todavía más particularmente al menos 20, aún más particularmente al menos 24, muy particularmente al menos 30 oligosacáridos
3. La mezcla para el uso según la reivindicación 1 o 2, en la que la mezcla comprende al menos un oligosacárido sialilado, preferentemente en la que la mezcla comprende al menos una pluralidad de oligosacáridos que contienen GlcNAc, oligosacáridos fucosilados y/u oligosacáridos sialilados, en particular en la que la mezcla comprende una pluralidad de oligosacáridos que contienen GlcNAc, una pluralidad de oligosacáridos fucosilados y una pluralidad de oligosacáridos sialilados.
4. La mezcla para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que cada oligosacárido que contiene GlcNAc se selecciona entre LacNAc, lacto-N-biosa, lacto-N-triosa, LNT, LNnT, LNH, LNnH, para-LNH y para-LNnH.
5. La mezcla para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que cada oligosacárido fucosilado se selecciona de 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP I, LNFP II, LNFP III, LNFP V, F-LNnH, DF-LNH I, DF-LNH II, , DF-para-LNH y DF-para-LNnH.
6. La mezcla para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que cada oligosacárido sialilado se selecciona de 3'-SL, 6'-SL, FSL, F-LST a, F-LST b, F-LST c, LST a, LST b, LST c y DS-LNT.
7. La mezcla para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para tratar una microbiota, en la que la actividad de un microbio implica una producción metabólica de una especie, en particular una toxina, o un precursor de la misma que está asociado con el desarrollo o el mantenimiento de una enfermedad del mamífero.
8. La mezcla para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la microbiota es una microbiota abdominal.
9. La mezcla para el uso según la reivindicación 8, en la que la enfermedad es una enfermedad cardiovascular, trastorno del tracto gastrointestinal, obesidad, diabetes o autismo.
10. La mezcla para el uso según la reivindicación 9, en la que la enfermedad es una enfermedad cardiovascular, en particular aterosclerosis.
11. La mezcla para el uso según la reivindicación 10, en la que la enfermedad es la aterosclerosis y el precursor de la toxina es trimetilamina.
12. La mezcla para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para tratar una microbiota, en la que la microbiota es una microbiota cutánea.
13. La mezcla para el uso según la reivindicación 12, en la que la condición dañina es una herida crónica causada por la diabetes.
14. Una composición farmacéutica para el uso definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende una mezcla sintética de oligosacáridos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
15. Una formulación nutricional para el uso definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende una mezcla sintética de oligosacáridos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
ES14800640T 2013-05-22 2014-05-22 Mezcla sintética de oligosacáridos para el tratamiento de la microbiota de un mamífero Active ES2891731T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201370275 2013-05-22
PCT/DK2014/050142 WO2014187464A1 (en) 2013-05-22 2014-05-22 Synthetic mixture of oligosaccharides for t treating a microbiota of a mammal

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2891731T3 true ES2891731T3 (es) 2022-01-31

Family

ID=51932978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14800640T Active ES2891731T3 (es) 2013-05-22 2014-05-22 Mezcla sintética de oligosacáridos para el tratamiento de la microbiota de un mamífero

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20160113952A1 (es)
EP (1) EP2999358B1 (es)
DK (1) DK2999358T3 (es)
ES (1) ES2891731T3 (es)
PL (1) PL2999358T3 (es)
WO (1) WO2014187464A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10987368B2 (en) 2014-12-08 2021-04-27 Glycom A/S Synthetic composition for preventing or treating CVD
US10835544B2 (en) 2014-12-08 2020-11-17 Glycom A/S Synthetic composition for regulating satiety
US10881674B2 (en) 2014-12-08 2021-01-05 Glycom A/S Synthetic composition for treating metabolic disorders
WO2016091265A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Glycom A/S Synthetic composition for treating metabolic disorders
US10588917B2 (en) 2015-03-31 2020-03-17 Glycom A/S Mixtures of human milk oligosaccharides comprising 3 ′-O-sialyllactose
PL3307752T3 (pl) * 2015-06-09 2021-11-02 Glycom A/S Mieszaniny trójskładnikowe 6’-sl, lnnt i lst c
US11957148B2 (en) * 2015-12-15 2024-04-16 Societe Des Produits Nestle S.A. Mixture of human milk oligosaccharides(HMOs)
EP3407897A1 (en) * 2016-01-26 2018-12-05 Nestec S.A. Compositions comprising human milk oligosaccharides for use in infants or young children to prevent or treat a health disorder by increasing glp-1 secretion
BR112018013538A2 (pt) * 2016-01-26 2018-12-04 Nestec S.A. composições compreendendo 2fl e lnnt para uso em bebês ou crianças pequenas para evitar a obesidade, ou comorbidades relacionadas, em fases posteriores da vida
WO2017215721A1 (en) * 2016-06-15 2017-12-21 Glycom A/S Synthetic compositions comprising human milk oligosaccharides for use γν the prevention and treatment of disorders
US11419884B2 (en) * 2016-06-24 2022-08-23 Glycom A/S Compositions comprising HMOS, their production and use for the prevention and/or treatment of viral and/or bacterial infections
US11179405B2 (en) 2016-09-07 2021-11-23 Societe Des Produits Nestle S.A. Nutritional compositions for infants and/or young children comprising oligosaccharides
CN109714980A (zh) * 2016-09-30 2019-05-03 麒麟株式会社 低糖类的胡萝卜榨汁液及含有胡萝卜的饮料
US11541067B2 (en) 2017-05-24 2023-01-03 Glycom A/S HMO compositions and methods for reducing detrimental proteolytic metabolites
US11541068B2 (en) 2017-05-24 2023-01-03 Glycom A/S HMO compositions and methods for reducing autism spectrum disorder symptoms
WO2019169188A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 The Regents Of The University Of California Methods and therapies for treating atherosclerosis and/or hyperlipidemia using oligosaccharides
WO2020033708A1 (en) * 2018-08-08 2020-02-13 Mars, Incorporated Pet food products comprising oligosaccharides and methods of use
WO2021191251A1 (en) * 2020-03-25 2021-09-30 Frieslandcampina Nederland B.V. COMPOSITIONS COMPRISING ONE OR MORE HMO'S WITH A CORE OF LacNAc-Lac
CN111534503B (zh) * 2020-05-09 2022-04-08 中国农业大学 Haloferula sp.β-N-乙酰氨基己糖苷酶在合成人乳寡糖中的应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6045854A (en) 1997-03-31 2000-04-04 Abbott Laboraties Nutritional formulations containing oligosaccharides
FR2796082B1 (fr) 1999-07-07 2003-06-27 Centre Nat Rech Scient Procede de production d'oligosaccharides
JP5236189B2 (ja) 2003-12-05 2013-07-17 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター オリゴ糖組成物および感染症の治療における該組成物の使用
ES2781328T3 (es) * 2005-02-21 2020-09-01 Nestle Sa Mezcla de oligosacáridos
MY148510A (en) 2006-03-09 2013-04-30 Centre Nat Rech Scient Method for producing sialylated oligosaccharides
EP2143341A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-13 Nestec S.A. Nutritional Composition Containing Oligosaccharide Mixture
JP5333576B2 (ja) 2009-03-05 2013-11-06 日産自動車株式会社 双極型二次電池及びその製造方法
JP2012522827A (ja) 2009-04-07 2012-09-27 グリコム・アクティーゼルスカブ ２’−ｏ−フコシルラクトースの合成方法
CN105330705A (zh) 2010-02-19 2016-02-17 格礼卡姆股份公司 用于制备含n-乙酰乳糖胺的四糖乳糖-n-新四糖(lnnt)的方法
RU2013106896A (ru) * 2010-07-16 2014-08-27 Глюком А/С Синтез новых производных сиалоолигосахаридов
EP2465508A1 (en) * 2010-11-23 2012-06-20 Nestec S.A. Composition comprising hydrolysed proteins and oligosaccharides for treating skin diseases
EP2678347A4 (en) 2011-02-21 2014-10-08 Glycom As CATALYTIC HYDROGENOLYSIS OF A COMPOSITION FROM A MIXTURE OF OLIGOSACCHARIDE PROBLEMS AND APPLICATIONS THEREOF
US20140228554A1 (en) 2011-03-18 2014-08-14 Glycom A/S Synthesis of new fucose-containing carbohydrate derivatives
AU2012257395A1 (en) 2011-05-13 2013-12-12 Glycom A/S Method for generating human milk oligosaccharides (HMOs) or precursors thereof
EP2522232A1 (en) 2011-05-13 2012-11-14 Nestec S.A. Nutritional products comprising human milk oligosaccharides and methods for manufacture thereof
CA2835989A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Glycom A/S Diversification of human milk oligosaccharides (hmos) or precursors thereof
CN103703012A (zh) 2011-05-13 2014-04-02 格礼卡姆股份公司 乳糖-n-四糖的制造
WO2013044928A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Glycom A/S Synthesis of hmo core structures
WO2013091660A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Glycom A/S A method for obtaining crystalline lacto-n-tetraose and lacto-n-neotetraose precursors and mixtures thereof
US9896470B2 (en) 2012-06-14 2018-02-20 Glycom A/S Enhancing the stability and purity and increasing the bioavailability of human milk oligosaccharides or precursors or blends thereof
WO2013190531A1 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Glycom A/S Glycosylated galactosyl disaccharides, methods for their production and their use in consumable products
US11957148B2 (en) * 2015-12-15 2024-04-16 Societe Des Produits Nestle S.A. Mixture of human milk oligosaccharides(HMOs)

Also Published As

Publication number Publication date
US20160113952A1 (en) 2016-04-28
EP2999358B1 (en) 2021-07-07
EP2999358A1 (en) 2016-03-30
PL2999358T3 (pl) 2021-12-20
EP2999358A4 (en) 2017-02-22
DK2999358T3 (en) 2021-10-11
WO2014187464A1 (en) 2014-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2891731T3 (es) Mezcla sintética de oligosacáridos para el tratamiento de la microbiota de un mamífero
EP2934189B1 (en) Human milk oligosaccharides to ameliorate symptoms of stress
US11160817B2 (en) Nutritional compositions comprising neuroprotective dietary oligosaccharides
EP3335577A1 (en) Synbiotic combination of probiotic and human milk oligosaccharides to promote growth of beneficial microbiota
TW201513797A (zh) 含有富集脂質之餾分的營養組成物及其用途
JP2019520856A (ja) 栄養処方
BRPI0713778A2 (pt) fórmulas infantis enriquecidas e usos
TW201225852A (en) Oligosaccharide mixture and food product comprising this mixture, especially infant formula
RU2740156C1 (ru) Способы улучшения роста полезных бактерий в желудочно-кишечном тракте
ES2657744T3 (es) Galactoligosacáridos para prevenir lesiones y/o promover la curación del tracto gastrointestinal
RU2685187C2 (ru) Жидкая композиция обогатителя молока с относительно высоким содержанием липидов
WO2014100225A1 (en) Nutritional use of human milk oligosaccharides
CN107660124A (zh) 含有升高的水平的肌醇的营养组合物及其应用
WO2014100022A1 (en) Dietary oligosaccharides to enhance learning and memory
AU2017358442A1 (en) Nutritional compositions providing dietary management of colic
TW201208583A (en) Nutritional compositions
MX2013005943A (es) Uso de composiciones nutricionales que incluyen lactoferrina en apoyo de la resistencia a enfermedades y condiciones.
ES2546262T5 (es) Composición para emplear en la promoción de la absorción del magnesio y/o la retención del magnesio
CN107072282A (zh) 包含益生元和乳铁蛋白的营养组合物及其应用
WO2022266058A1 (en) Methods and compositions for treating gas
AU2015225727B2 (en) Nutritional compositions containing ceramide
TW202348240A (zh) 用於減少與個體產生之氣體相關之氣味的方法及組合物
CN116940244A (zh) 包含gos和hmo的水性组合物