ES2887410T3 - Utilización de compuestos oligosacáridos para tratar heridas en pacientes diabéticos con arteriopatías - Google Patents
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Abstract
Oligosacárido polisulfatado sintético que tiene de 1 a 4 unidades monosacáridas, sus sales o sus complejos, para su utilización en el tratamiento de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
Description
DESCRIPCIÓN
Utilización de compuestos oligosacáridos para tratar heridas en pacientes diabéticos con arteriopatías
Sector de la técnica
La presente invención tiene como objetivo un oligosacárido polisulfatado sintético que tiene de 1 a 4 unidades monosacáridas, sus sales o sus complejos, para su utilización para el tratamiento de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías, en particular, para activar la cicatrización de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
Estado de la técnica
La cicatrización de heridas es un fenómeno biológico natural, siendo los tejidos de los mamíferos capaces de reparar lesiones localizadas a través de sus propios procesos de reparación y de regeneración.
La rapidez y la calidad de la cicatrización de heridas dependen del estado general del organismo afectado, de la etiología de la herida, del estado y de la ubicación de la herida, y de si se produce o no una infección, así como de factores genéticos que predisponen o no a trastornos de cicatrización.
La cicatrización natural de heridas se produce principalmente según tres fases sucesivas, estando cada una de estas fases caracterizada por actividades celulares específicas que hacen avanzar el proceso de reparación según secuencias cronológicas precisas: la fase inflamatoria, la fase de granulación (o fase proliferativa) y la fase de maduración.
La primera fase, la fase inflamatoria, comienza desde la ruptura de los vasos sanguíneos que desencadena la formación de un coágulo (coagulación sanguínea) compuesto principalmente por fibrina y por fibronectina, y que constituirá una matriz temporal. Esta matriz llena parcialmente la lesión y permitirá la migración dentro de la zona lesionada de las células inflamatorias reclutadas para garantizar la disipación de la herida. Las plaquetas presentes también liberarán factores (por ejemplo, citocina, factores de crecimiento) que permiten el reclutamiento de células cicatrizantes tales como las células inflamatorias (polinucleares neutrófilos y macrófagos), fibroblastos y células endoteliales.
La segunda fase corresponde al desarrollo del tejido de granulación. En primer lugar, se observa una colonización de la herida por proliferación de fibroblastos. Luego, la migración de células endoteliales a partir de los vasos sanos permitirá la formación de nuevos vasos sanguíneos (neovascularización), o angiogénesis, del tejido lesionado. Esta etapa de angiogénesis es fundamental para iniciar la cicatrización. En el tejido de granulación, los fibroblastos se activan y se diferencian en miofibroblastos que presentan importantes propiedades contráctiles, generadas por microfilamentos de actina, que permiten la contracción de la herida.
La tercera fase del proceso de reparación, la maduración, va acompañada de una remodelación del tejido de granulación. Una parte de la matriz extracelular se digiere mediante proteasas (principalmente metaloproteasas matriciales (MMP) y elastasas), y se observa una reorganización progresiva de la matriz extracelular. Poco a poco, el colágeno de tipo III, mayoritario en el tejido de granulación, se sustituye por colágeno de tipo I, principal componente de la matriz de la dermis. Al final de la fase de maduración, los fibroblastos, los miofibroblastos y las células vasculares ven reducida su proliferación y/o actividad. Luego, el exceso de células muere por apoptosis. En paralelo a la remodelación de la matriz extracelular y la apoptosis del exceso de células, el estado inflamatorio disminuye progresivamente. Esta fase es la más larga: después de aproximadamente un año, la cicatriz se remodela, ya no es roja ni rígida, ya no provoca más dolor y se aplana.
Sin embargo, algunos tipos de heridas no cicatrizan correctamente, y las 3 etapas clave del proceso se producen de forma anómala, a pesar del establecimiento de las mejores condiciones fisicoquímicas y biológicas posibles. De hecho, la rapidez y la calidad de la cicatrización de una herida dependen de factores intrínsecos y extrínsecos. Por tanto, este proceso de reparación puede prolongarse de manera anómala según:
- la etiología de la herida;
- su estado y su ubicación;
- la aparición de una infección provocada por la presencia de determinados agentes infecciosos tales como Staphylococcus aureus o Pseudomonas aeruginosa;
- la existencia de una patología preexistente (tal como diabetes, una deficiencia inmunitaria, una insuficiencia venosa, etc.);
- el entorno exterior; o
- factores genéticos que predisponen o no a trastornos de cicatrización.
Entre estas heridas, se encuentran heridas crónicas tales como las úlceras venosas, las escaras o las heridas características de pacientes diabéticos. Las heridas crónicas se definen por una ausencia de cicatrización después de 6 semanas a contar desde la aparición de la herida e independientemente del tratamiento aplicado. Para tratar este tipo de heridas, puede ser decisivo acelerar el proceso de cicatrización.
Las heridas en diabéticos se caracterizan por ser un tipo muy particular de heridas crónicas, que presentan especificidades propias.
La diabetes es una enfermedad cada vez más frecuente. Según estimaciones recientes, alrededor de 285 millones de personas en todo el mundo la padecen, cifra que se espera que alcance los 439 millones de individuos para 2030. Los diabéticos están expuestos a diversas complicaciones relacionadas con su enfermedad. Entre estas se incluye el aumento de la incidencia de accidentes cardiovasculares tales como infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y complicaciones microvasculares tales como retinopatía (que puede provocar ceguera) y nefropatía (que puede provocar insuficiencia renal). Una de las complicaciones más dramáticas de la diabetes es la amputación. Se estima que, a nivel internacional, una persona recibe una amputación de un miembro inferior debido a la diabetes cada 30 segundos y que el 85% de estas amputaciones van precedidas de una úlcera de pie (Federación Internacional de Diabetes, FID 2005). Aproximadamente el 15% de las personas con diabetes desarrollarán una úlcera de pie durante su vida.
La úlcera del pie diabético (UPD o DFU según sus siglas en inglés) se define como “una herida profunda ubicada debajo del tobillo en un paciente diabético, independientemente de su duración” (FID, 2005). De hecho, la causa principal de la ausencia de cicatrización de estas heridas diabéticas está relacionada con una biodisponibilidad exacerbada de glucosa. Esto induce numerosas modificaciones fisiológicas y metabólicas, tales como un engrosamiento de la piel, un estrés oxidativo importante que puede provocar neuropatías o arteriopatías. Por tanto, la arteriopatía y la neuropatía son dos factores de riesgo principales distintos para retrasar la cicatrización de las heridas diabéticas, y, más particularmente, las heridas del pie diabético.
Las úlceras del pie diabético se clasifican en diferentes categorías. Por un lado, existen úlceras del pie diabético en pacientes con neuropatías y, por otro lado, úlceras del pie diabético en pacientes con arteriopatías, que se distinguen claramente de las úlceras del pie diabético en pacientes con neuropatías por la presencia de una enfermedad isquémica (caracterizada, en particular, por la disminución del suministro sanguíneo arterial a un órgano). De este modo, el pie diabético en pacientes con neuropatías se caracteriza, generalmente, por un pie cálido, bien perfundido y un pulso del pie palpable. Además, los pacientes con neuropatías presentan una pérdida de sensibilidad muy aguda, o incluso total a nivel de su lesión. La ulceración a menudo se localiza en la planta del pie, bajo una callosidad descuidada sometida a una fuerte presión plantar. Por el contrario, el pie diabético del paciente con arteriopatías está frío con un pulso del pie que no es palpable. En general, es doloroso, porque la sensibilidad del paciente en este caso no se ve alterada o se ve poco alterada. Sin embargo, este tipo de paciente presenta una alteración más o menos pronunciada a nivel de los vasos de la herida, que va desde una simple disminución del suministro sanguíneo hasta una necrosis irreversible de diferentes tejidos vasculares, lo que pueden conllevar una amputación a nivel de la zona alterada, incluso más allá. Para este tipo de pacientes, las úlceras se encuentran parcialmente a nivel de la planta del pie, pero también con frecuencia en la punta de los dedos de los pies o en zonas situadas detrás del talón. Por tanto, las principales diferencias clínicas entre las formas de úlceras del pie diabético requieren tratamientos muy distintos. Para el tratamiento de la úlcera neuropática, es deseable eliminar la mayor cantidad posible de tejido necrótico y de callosidades con el fin de reactivar el proceso cicatricial. Por el contrario, una úlcera isquémica no debe alterarse debido al riesgo de alterar la fase de neoangiogénesis previa a la reanudación del proceso de cicatrización clásico. Además, los pacientes con úlceras neuropáticas cicatrizan en promedio de dos o cuatro veces más rápido que los pacientes con úlcera isquémica, impidiendo la isquemia significativamente el proceso de cicatrización y aumentando los riesgos de infección, tal como se demuestra, por ejemplo, en el estudio “Comparison of characteristics and healing course of diabetic foot ulcers by etiological classification: neuropathic, ischemic and neuroischemic”, Totsu RR et al., J Diabetes Compplications, 2014 jul_ago; 28(4): 528-35. De este modo, los tratamientos propuestos hasta la fecha para la úlcera del pie diabético en pacientes con neuropatías son inadecuados y no son extrapolables a pacientes con arteriopatías. Hasta la fecha, para las heridas isquémicas, ningún tratamiento (sustituto cutáneo, factor de crecimiento, apósito o dispositivo médico) ha demostrado su eficacia.
Por tanto, se busca un tratamiento eficaz de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías en los que la isquemia complica significativamente la recuperación.
Objeto de la invención
La invención tiene como objeto, según un primer aspecto, un oligosacárido polisulfatado sintético que tenga de 1 a 4 unidades monosacáridas, sus sales o sus complejos, para su utilización en el tratamiento de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
La invención también tiene como objeto, según un segundo aspecto, una composición farmacéutica que comprenda un oligosacárido polisulfatado sintético que tenga de 1 a 4 unidades monosacáridas, sus sales o sus complejos, para su utilización en el tratamiento de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
Pacientes con arteriopatías
Por “pacientes con arteropatías” se entiende, en el sentido de la presente solicitud, pacientes diabéticos que presentan una isquemia.
La distinción entre los pacientes con neuropatías y los pacientes que presentan una isquemia está claramente establecida por la clasificación de Texas descrita en las publicaciones “A comparison of two diabetic foot ulcer classification systems: the Wagner and the University of Texas wound classification systems”. Oyibo SO et al., Diabetes Care. 2001 ene; 24 (1): 84-8 y “A new classification of diabetic foot complications: a simple and effective teaching tool”, Dr. Amit Kumar C. Jain et al., The Journal of Diabetic Foot Complications, 2012 volumen 4, ejemplar 1, n.° 1, páginas 1 a 5], que realiza una clasificación bidimensional tal como se muestra en las tablas siguientes:
Los pacientes con arteriopatías objeto de la presente solicitud se encuentran en las categorías IC y IIC, mientras que los pacientes con neuropatías se encuentran en la clase IA.
La isquemia puede confirmarse, en primer lugar, midiendo el índice de presión braquial en el tobillo inferior o igual a 0,9, preferiblemente inferior a 0,8 y/o midiendo el índice de presión braquial del dedo gordo del pie inferior o igual a 0,7.
La isquemia puede confirmarse incluso a una presión sistólica del tobillo superior o igual a 70 mmHg y/o una presión sistólica del dedo gordo del pie igual o superior a 50 mmHg.
La medición de uno o más de estos parámetros permite identificar la población de pacientes con arteriopatías objeto de la invención.
Según una realización particular, los pacientes con arteriopatías objeto de la presente solicitud presentan:
- un índice de presión braquial en el tobillo inferior o igual a 0,9, preferiblemente inferior a 0,8 o la medición del índice de presión braquial del dedo gordo del pie inferior o igual a 0,7, y
- una presión sistólica del tobillo superior o igual a 70 mmHg y/o una presión sistólica del dedo gordo del pie igual o superior a 50 mmHg.
Según una realización preferida, los pacientes con arteriopatías objeto de la presente solicitud presentan:
- o bien un índice de presión braquial del tobillo < a 0,9, preferiblemente inferior a 0,8, combinado con una presión sistólica del dedo gordo del pie > a 50 mmHg o, si la medición en el dedo gordo del pie no es imposible (amputación), a una presión sistólica del tobillo > a 70 mmHg;
- o bien un índice de presión braquial del tobillo > a 0,9, combinado con una presión sistólica del dedo gordo del pie > a 50 mmHg y con un índice de presión braquial del dedo gordo del pie < a 0,7.
Úlcera del pie diabético
La presente invención propone un oligosacárido polisulfatado sintético que tiene de 1 a 4 unidades monosacáridas, sus sales o sus complejos, para su utilización en el tratamiento de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
Tal como se describió anteriormente, la úlcera del pie diabético (UPD o DFU según sus siglas en inglés) se define como “una herida profunda localizada debajo del tobillo en un paciente diabético, independientemente de su duración”. Según una realización particular, la úlcera del pie diabético tratada según la presente solicitud presenta una dimensión inferior a 5 cm2, es decir, la herida se encuentra dentro de un círculo con un área de 5 cm2.
Según una realización todavía preferida, la úlcera del pie diabético tratada según la presente solicitud no es recalcitrante, es decir, se ha formado durante menos de 6 meses.
Oligosacáridos polisulfatados sintéticos que tienen de 1 a 4 unidades monosacáridas
Los oligosacáridos utilizados según la presente invención son oligómeros sintéticos formados por de 1 a 4 unidades monosacáridas, preferiblemente de 1 a 3 unidades monosacáridas, y más preferiblemente de 1 o 2 unidades monosacáridas, generalmente unidas entre sí mediante unión glucosídica alfa o beta. En otras palabras, se trata de mono, di, tri o tetrasacáridos, y preferiblemente mono o disacáridos.
No hay ninguna limitación particular en cuanto a la naturaleza de las unidades monosacáridas de estos polisacáridos. Preferiblemente, serán pentosas o hexosas. A modo de ejemplo de monosacárido, puede mencionarse la glucosa, la galactosa o la manosa. A modo de ejemplo de disacáridos, puede mencionarse la maltosa, la lactosa, la sacarosa o la trehalosa. A modo de ejemplo de trisacárido, puede mencionarse la melecitosa. A modo de ejemplo de tetrasacárido, puede mencionarse la estaquiosa.
Preferiblemente, el oligosacárido es un disacárido, y preferiblemente todavía, sacarosa.
Por “oligosacárido polisulfatado” en el sentido de la presente solicitud se entiende un oligosacárido del que al menos dos, y preferiblemente todos los grupos hidroxilo de cada monosacárido se han sustituido por un grupo sulfato. Preferiblemente, el oligosacárido polisulfatado utilizado según la presente solicitud es el octasulfato de sacarosa. Los oligosacáridos polisulfatados utilizados según la presente invención pueden presentarse en forma de sales o complejos.
A modo de ejemplos de sales pueden mencionarse sales de metal alcalino tales como sales de sodio, de calcio o de potasio; sales de plata; o incluso sales de aminoácidos.
A modo de ejemplo de complejos, pueden mencionarse los complejos de hidroxialuminio.
Según la presente invención, compuestos particularmente preferidos son los siguientes:
- la sal de potasio del octasulfato de sacarosa;
- sal de plata del octasulfato de sacarosa; y
- el complejo hidroxialuminio del octasulfato de sacarosa, conocido comúnmente como sucralfato.
En particular, según la presente invención, los oligosacáridos polisulfatados utilizados son preferiblemente sales de potasio en lugar de sales de aluminio de octasulfato de sacarosa.
Los oligosacáridos polisulfatados utilizados según la presente invención pueden presentar forma de polvo micronizado o forma solubilizada.
Un ejemplo de oligosacárido polisulfatado utilizado según la presente invención es la sal de potasio del octasulfato de sacarosa (conocida según la abreviación KSOS), comercializada en el producto Urgotul® Start por los laboratorios URGO.
Según una realización particular, el oligosacárido polisulfatado sintético según la invención se utiliza a una concentración superior o igual a 70 mg/mL, preferiblemente superior o igual a 100 mg/mL. Según una realización preferida, el oligosacárido polisulfatado sintético según la invención se utiliza a una concentración comprendida entre 100 mg/mL y 1000 mg/mL.
Composición
La invención también tiene como objetivo una composición farmacéutica que comprende el oligosacárido polisulfatado sintético descrito anteriormente para su utilización en el tratamiento de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
Sustancia activa adicional
De manera general, los compuestos oligosacáridos según la invención pueden utilizarse solos o en una mezcla con dos o más de los mismos, o incluso en combinación con una (o varias sustancias activas adicionales).
De manera general, los activos se seleccionan entre antibacterianos, antisépticos, analgésicos, antiinflamatorios, activos que favorecen la cicatrización, agentes despigmentantes, antipruriginosos, filtros UV, agentes calmantes, agentes hidratantes, agentes antioxidantes y sus mezclas.
De manera general, los activos se seleccionan entre:
- antibacterianos tales como Polimixina B, penicilinas (Amoxicilina), ácido clavulánico, tetraciclinas, Minociclina, clorotetraciclina, aminoglucósidos, Amikacina, Gentamicina, Neomicina, plata y sus sales (Sulfadiazina de plata), probióticos, sales de plata;
- antisépticos tales como mercurotiolato de sodio, eosina, clorhexidina, borato de fenilmercurio, agua oxigenada, licor de Dakin, triclosán, biguanida, hexamidina, timol, Lugol, Povidona yodada, Merbromina, Cloruro de Benzalconio y de Benzetonio, etanol, isopropanol;
- analgésicos tales como Paracetamol, Codeína, Dextropropoxifeno, Tramadol, Morfina y sus derivados, Corticoides y derivados;
- antiinflamatorios tales como Glucocorticoides, antiinflamatorios no esteroideos, Aspirina, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Flurbiprofeno, Diclofenaco, Aceclofenaco, Ketorolaco, Meloxicam, Piroxicam, Tenoxicam, Naproxeno, Indometacina, Naproxcinod, Nimesulida, Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Fenilbutazona, ácido niflúmico, ácido mefenámico;
- activos que favorecen la cicatrización tales como Retinol, Vitamina A, Vitamina E, N-acetil-hidroxiprolina, extractos de Centella Asiática, papaína, siliconas, aceites esenciales de tomillo, niaouli, romero y salvia, ácido hialurónico, alantoína, Hema'títe (gattefossé), Vitamina C, TEGO Pep 4-17 (evonik), Toniskin (silab) Collageneer (Expanscience), Timecode (Seppic), Reparación cutánea gatulina (gattefossé), Pantenol, Rosa Alpina PhytoCellTec (Mibelle Biochemistry), Erasyal (libragen), Serilesine (Lipotec), Heterósidos de Talapetraka (beyer), Stoechiol (codif), macarosa (Sensient), Dermaveil (Ichimaru Pharcos), Ficosacárido AI (Codif);
- agentes despigmentantes, tales como ácido kójico (Kojic Acid SL® - Quimasso (Sino Lion)), Aarbutina (Olevatin® -Quimasso (Sino Lion)), mezcla de palmitoilpropil de sodio y extracto de nenúfar blanco (Sepicalm® - Seppic), undecilenoil fenilalanina (Sepiwhite® - Seppic),
- antipruríticos: hidrocortisona, enoxolona, difenhidramina, antihistamínico con aplicación local anti-H1,
- activos hidratantes tales como xpermoist (lipotec), Ácido hialurónico, Urea, ácidos grasos, Glicerina, Ceras, Exossine (unipex),
- filtros UV tales como Parsol MCX, Parsol 1789
- agentes calmantes tales como camomila, bisabolol, zantaleno, ácido glicirhebénico, tanactina (CPN), Calmiskin (Silab),
- agentes antioxidantes, tales como la vitamina E.
Según una realización preferida, los compuestos oligosacáridos según la invención pueden utilizarse en combinación con un agente antioxidante.
Galénica
Los oligosacáridos polisulfatados sintéticos utilizados según la presente invención pueden administrarse por vía tópica y, en particular, utilizarse en una formulación galénica, tal como, por ejemplo, un gel, una disolución, una emulsión, una crema, gránulos, cápsulas de diferentes tamaños que van desde nano o micrómetro hasta milímetro, lo que permitirá su aplicación a nivel de la herida. Alternativamente, los compuestos utilizados según la presente invención pueden utilizarse en una disolución para inyección subcutánea.
Si se emplean en mezclas de dos o más de los mismos o incluso en combinación con una o más sustancias activas adicionales, estos compuestos pueden incorporarse en la misma formulación galénica o en formulaciones galénicas independientes.
Por supuesto, la cantidad de oligosacáridos polisulfatados sintéticos según la invención utilizada en la formulación galénica se adapta en función de la cinética deseada, así como de las imposiciones específicas relacionadas con su naturaleza, solubilidad, resistencia al calor, etc.
Apósito
De manera preferible, los compuestos oligosacáridos polisulfatados sintéticos utilizados según la presente invención, o una formulación galénica que los contenga, se incorporarán en un apósito.
Los compuestos oligosacáridos polisulfatados sintéticos, y, en particular, la sal de potasio de octasulfato de sacarosa o una formulación galénica que la contenga, pueden incorporarse en cualquier elemento de la estructura de un apósito siempre que el compuesto pueda entrar en contacto directa o indirectamente con la superficie de la herida.
Preferiblemente y con el fin de favorecer una acción rápida, este compuesto (o una formulación galénica que lo contenga) se incorporará en la capa del apósito que entra en contacto con la herida o que se deposita sobre la superficie del apósito que entra en contacto con la herida.
Ventajosamente, la sal de potasio del octasulfato de sacarosa (o una formulación galénica que la contenga) podrá depositarse de este modo, de manera continua o discontinua, sobre la superficie destinada a entrar en contacto con la herida:
- o bien en forma líquida, por ejemplo, mediante vaporización de una disolución o suspensión que la contenga; - o bien en forma sólida, por ejemplo, mediante tamizado de un polvo que la contenga.
La capa o superficie que entra en contacto con la herida podrá estar constituida, por ejemplo, por un material absorbente tal como una espuma absorbente hidrófila de poliuretano; un material textil tal como una compresa, como, por ejemplo, un material textil no tejido, una película, un velo de fibras; un material adhesivo absorbente o no; una estructura de contacto adherente o no.
De manera alternativa, la capa o superficie que entra en contacto con la herida puede estar constituida, por ejemplo, por una trama textil, preferiblemente de poliéster tal como la descrita en la solicitud de patente internacional WO 01/70285 o en la solicitud de patente internacional WO2013/093298 sobre la que se reviste o recubre una matriz elastomérica que comprende un oligosacárido polisulfatado sintético que tiene de 1 a 4 unidades monosacáridas, sus sales o sus complejos, en particular, una sal de potasio de octasulfato de sacarosa, tal como la descrita en la solicitud de patente internacional WO2008/149035 o en la solicitud internacional WO 2014/009488.
De este modo, la invención tiene como objeto un apósito que comprende una trama textil recubierta por una matriz elastomética que comprende un oligosacárido polisulfatado sintético que tiene de 1 a 4 unidades monosacáridas, sus sales o sus complejos, en particular, una sal de potasio de octasulfato de sacarosa, para su utilización en el tratamiento de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
De manera general, podrá hacerse variar la galénica o la estructura del apósito para obtener un perfil de liberación de la sal de potasio de octasulfato de sacarosa específico, rápido o retardado, según las necesidades.
Por supuesto, la cantidad de sal de potasio de octasulfato de sacarosa utilizada en la formulación galénica o en el apósito se adaptará en función de la cinética deseada, así como de las restricciones específicas relacionadas con su naturaleza, solubilidad, resistencia al calor, etc.
Por apósito, a efectos de la presente solicitud aplicación, se entiende cualquier tipo de apósito utilizado para el tratamiento de heridas.
Normalmente, un apósito comprende al menos una capa o matriz, adhesiva o no.
Los compuestos oligosacáridos polisulfatados sintéticos según la invención, o una formulación galénica que los contenga, pueden incorporarse en cualquier elemento de la estructura de un apósito, por ejemplo, en la matriz. Preferiblemente, y con el fin de promover una acción rápida, este compuesto (o una formulación galénica que lo contenga) puede incorporarse a la capa del apósito que entra en contacto con la herida o depositarse en la superficie de la capa del apósito que entra en contacto con la herida.
Tales técnicas de deposición se conocen bien por el experto en la técnica y algunas se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 2006/007814.
Según una variante de la invención, el compuesto oligosacárido polisulfatado sintético según la invención puede incorporarse en un apósito absorbente a base de fibras gelificantes, tal como, por ejemplo, el producto AQUACEL®
comercializado por la sociedad CONVATEC.
Muy a menudo, al aplicar estos apósitos, el personal sanitario sujeta estos últimos en su lugar con la ayuda de una banda o cubre estos últimos con un elemento secundario, tal como un segundo apósito absorbente o una banda de contención. Por tanto, es útil que el apósito permanezca fijado a la herida con el fin de que el personal sanitario mantenga las manos libres para colocar estos elementos secundarios. De manera general, cualquier tipo de adhesivo empleado comúnmente en los apósitos puede utilizarse para este propósito.
Con el fin de no alterar los tejidos sanos o los bordes de la herida, en particular cuando se retira el apósito, se preferirá un adhesivo que tenga la propiedad de adherirse a la piel sin adherirse a la herida.
A modo de ejemplo de un adhesivo de este tipo, pueden mencionarse de este modo los adhesivos a base de elastómeros de silicona o de poliuretano, tales como los geles de silicona o de poliuretano, y los adhesivos hidrocoloides.
Tales adhesivos hidrocoloides están constituidos, en particular, por una matriz elastomérica a base de uno o varios elastómeros seleccionados de polímeros secuenciados poli(estireno-olefina-estireno) en combinación con uno o varios compuestos seleccionados de plastificantes, tales como aceites minerales, resinas adhesivas y, si fuera necesario, antioxidantes, en los que se incorpora una cantidad, preferiblemente pequeña, de hidrocoloides (del 3 al 20% en peso), como por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio o polímeros superabsorbentes, como los productos comercializados bajo la denominación LUQUASORB® por la sociedad BASF.
Según una realización preferida, los compuestos oligosacáridos polisulfatados sintéticos utilizados según la presente invención, o una formulación galénica que los contenga, se integrarán en un apósito que comprende un adhesivo hidrocoloide, incoporándose dicho oligosacárido polisulfatado en dicho adhesivo, preferiblemente en una cantidad comprendida entre el 1 y el 15% en peso, más preferiblemente entre el 5 y el 10% en peso, con respecto al peso del adhesivo.
La formulación de tales adhesivos hidrocoloides se conoce bien por el experto en la técnica y se describe, por ejemplo, en las solicitudes de patente FR 2783412, FR 2392076 FR y FR 2495473.
La utilización de una tira adhesiva en el material textil no tejido permite de manera particularmente ventajosa reducir o evitar el riesgo de que pequeñas fibrillas del material textil entren en contacto con la herida y se adhieran a los tejidos, provocando de este modo una sensación dolorosa durante la retirada, incluso un obstáculo para el proceso de cicatrización de la herida.
Según una variante de realización preferida de la presente invención, el compuesto oligosacárido polisulfatado sintético según la invención se incorpora a un adhesivo de este tipo a una concentración compatible con su solubilidad y su resistencia al calor.
En base a estos criterios, el compuesto oligosacárido polisulfatado sintético según la invención se utiliza, preferiblemente, en una cantidad comprendida entre el 1 y el 15% en peso, y más preferiblemente entre el 5 y el 10% en peso, con respecto al peso total del adhesivo.
Si se desea aumentar la absorción de este apósito no tejido, puede asociarse este último con una capa absorbente adicional y preferiblemente una capa absorbente que no gelifica, tal como, en particular, una compresa tal como la utilizada en el producto URGOTUL® Duo o URGOTUL® Trio, una espuma hidrófila absorbente, preferiblemente una espuma de poliuretano hidrófilo que presenta una mayor capacidad de absorción que la del material textil no tejido tal como la utilizada en el producto CELLOSORB®.
Según una realización preferida, el compuesto oligosacárido polisulfatado sintético según la invención se incorpora en un apósito no tejido, asociado con una capa absorbente adicional, y preferiblemente una capa absorbente que no gelifica, como en particular una compresa.
Según otra realización preferida, el compuesto oligosacárido polisulfatado sintético según la invención se incorpora en un apósito no tejido, asociado con una capa absorbente adicional, y preferiblemente una capa absorbente que no gelifica, como en particular una espuma hidrófila absorbente, preferiblemente una espuma de poliuretano hidrófila que presenta una mayor capacidad de absorción que la del material textil no tejido.
El material textil no tejido y la espuma pueden combinarse mediante técnicas que se conocen bien por el experto en la técnica, por ejemplo, mediante calandrado en caliente con la ayuda de un polvo termofusible a base de polímeros de TPU/policaprolactona.
Esta técnica se emplea comúnmente para la unión entre sí de materiales textiles no tejidos destinados al mercado médico.
Finalmente, esta espuma o el material textil no tejido (cuando este se utiliza por sí solo) pueden cubrirse con un soporte para proteger la herida frente al exterior.
Este soporte puede ser más grande que otras capas y puede hacerse adhesivo de manera continua o discontinua en la cara que entra en contacto con la herida con el fin de optimizar el mantenimiento del apósito durante su uso, en particular si la herida se encuentra en zonas corporales no planas.
Este soporte y su adhesivo son preferiblemente impermeables a fluidos, pero altamente permeables al vapor de agua con el fin de permitir una gestión óptima de los exudados absorbidos por el apósito y evitar problemas de maceración.
Tales soportes se conocen bien por el experto en la técnica y están constituidos, por ejemplo, por películas transpirables e impermeables, tales como películas de poliuretano, complejos espuma/película o material textil no tejido/película.
Aditivos
Además de los agentes activos, los compuestos oligosacáridos según la invención pueden utilizarse en combinación con uno (o varios) aditivos utilizados comúnmente en la preparación de apósitos. Estos aditivos pueden elegirse, en particular, entre perfumes, conservantes, vitaminas, glicerina, ácido cítrico, etc.
La actividad de los oligosacáridos polisulfatados sintéticos según la invención se ha demostrado en los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLO: Demostración del efecto de la sal de potasio de octasulfato de sacarosa (KSOS) para tratar la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
Se realizó un ensayo aleatorizado controlado en doble ciego en base a 240 pacientes diabéticos con arteriopatías divididos en dos grupos paralelos: un grupo de control de 114 pacientes y un grupo tratado de 126 pacientes. Los grupos también se dividen en subgrupos en función del tamaño de la herida y de su carácter recalcitrante. De este modo, se distinguen los pacientes cuyas úlceras presentan una dimensión inferior a 5 cm2, es decir, la herida se encuentra en un círculo con un área de 5 cm2 de las que presentan una dimensión comprendida entre 5 y 30 cm2. También se distingue a los pacientes cuya úlcera tratada según la presente solicitud no es recalcitrante, es decir, se ha formado durante menos de 6 meses y, los pacientes cuya úlcera es recalcitrante, es decir, se ha formado durante más de 6 meses.
Los pacientes con arteriopatías son pacientes que presentan diabetes de tipo 1 o 2 y una hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 10%, y que presentan una úlcera del pie diabético con una superficie comprendida entre 1 y 30 cm2.
Los pacientes se encuentran en las categorías IC y IIC de la clasificación de Texas y presentan una isquemia caracterizada:
- o bien por un índice de presión braquial del tobillo < a 0,9 combinado con una presión sistólica del dedo gordo del pie > a 50 mmHg o, si la medición en el dedo gordo del pie es imposible (amputación), a una presión sistólica del tobillo > a 70 mmHg;
- o bien por un índice de presión braquial del tobillo > a 0,9 combinado con una presión sistólica del dedo gordo del pie > a 50 mmHg y un índice de presión braquial del dedo gordo del pie < a 0,7.
Después de limpiar la herida con una disolución salina, se le aplicó al paciente, o bien un apósito que comprende una sal de potasio de octasulfato de sacarosa o un apósito que presenta la misma estructura pero que no contiene oligosacárido polisulfatado.
El apósito está constituido por una trama textil calada de poliéster recubierta con una matriz elastomérica, matriz que se describe, en particular, en la solicitud de patente internacional WO 201009488.
El apósito se cambia cada dos a cuatro días según el nivel de exudación de la herida y los pacientes reciben tratamiento durante un máximo de 20 semanas.
Cada mes, se realiza una evaluación clínica de la cicatrización de la herida en base a los siguientes criterios:
- tolerancia al tratamiento
- estado de la piel perilesional
- dolor en la herida
- examen clínico de la herida (tejidos necróticos, tejidos de granulación, escaras...)
- caracterización de la herida (tamaño de la herida, aspecto general, análisis de los bordes, de la piel perilesional, trazado del contorno de la herida para seguir la evolución a lo largo del tiempo)
Resultados:
A efectos del presente ejemplo, por el término “cierre de la herida” se entiende cualquier herida cicatrizada, es decir, hasta la epitelización completa de la dermis, confirmándose esta última dos semanas después de la 20a semana por médicos especializados.
Tal como se ilustra en la figura 1, el presente estudio demostró que las heridas tratadas con el apósito según la invención que comprende una sal de potasio de octasulfato de sacarosa presentan una cicatrización significativamente mejorada de la úlcera, caracterizada, en particular, por un porcentaje de cierre de herida del 47,6% frente únicamente al 29,8% en el grupo de control tratado con el apósito comparativo que presenta la misma estructura pero que no contiene oligosacárido polisulfatado.
De las figuras 2 y 3 se desprende además que cuando las úlceras tratadas con el apósito según la invención que comprende una sal de potasio de octasulfato de sacarosa presentan una dimensión inferior a 5 cm2, es decir, la herida se encuentra dentro de un círculo con un área de 5 cm2, presentan una cicatrización significativamente mejorada, caracterizada, en particular, por un porcentaje de cierre de herida del 51,5% frente al 31,3% del grupo de control.
Las figuras 4 y 5 también muestran que cuando las úlceras tratadas con el apósito según la invención que comprende una sal de potasio de octasulfato de sacarosa no son recalcitrantes, es decir, se han formado durante menos de 6 meses, presentan una curación significativamente mejorada, caracterizada, en particular, por un porcentaje de cierre de herida del 64,8% frente al 39,7% en el grupo de control.
La tabla 1 que figura a continuación cruza los datos de las figuras 2 a 5:
De esta tabla se desprende que los pacientes que presentan una úlcera no recalcitrante (formada durante menos de 6 meses) de dimensión inferior a 5 cm2 presentan una cicatrización particularmente mejorada cuando se tratan con el apósito según la invención que comprende una sal de potasio de octasulfato de sacarosa.
De la tabla 2 siguiente se desprende que los pacientes tratados con el apósito según la invención presentan una reducción significativa de su superficie de herida tratada (expresada en % de reducción o en cm2 de reducción de la superficie), presentando dicha superficie de la herida tratada, en efecto, una reducción media de 1,76 cm2 para los pacientes que van a aplicarse el apósito según la invención, contra una reducción media de 1,23 cm2 para los pacientes a los que se aplica el apósito de control.
Tabla 2
Por último, de la siguiente tabla 3 se desprende que el retardo medio de cierre de la herida entre los pacientes tratados con el apósito objeto de la invención es significativamente más rápido (119,7 /- 4,7 días en promedio) que el de un grupo de pacientes tratados con el apósito de control (180,5 /- 8,7 días en promedio):
Tabla 3:
De este modo, el presente estudio ha permitido demostrar que, independientemente del sexo de los pacientes tratados, de que presenten o no una úlcera recalcitrante e independientemente del tamaño de la úlcera tratada, un número significativamente mayor de pacientes tratados con el apósito según la invención que comprende una sal de potasio de octasulfato de sacarosa presentan una cicatrización completa de la úlcera con respecto a los pacientes tratados con el apósito comparativo que presenta la misma estructura pero que no contiene oligosacárido polisulfatado. Además, la cicatrización de las heridas tratadas con el apósito según la invención es más rápida que la de las heridas tratadas con el apósito comparativo que no contiene oligosacárido polisulfatado, lo que se demuestra mediante las mediciones porcentuales de cierre de herida realizadas. La totalidad de los resultados del presente estudio será objeto de una publicación bajo la referencia “Etude Explorer”.
Como resultado, los oligosacáridos polisulfados, y en particular la sal de potasio del octasulfato de sacarosa, permiten un tratamiento rápido y eficaz de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías, en particular, los que presentan una isquemia.
Claims (10)
1. Oligosacárido polisulfatado sintético que tiene de 1 a 4 unidades monosacáridas, sus sales o sus complejos, para su utilización en el tratamiento de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
2. Oligosacárido según la reivindicación 1, para su utilización para activar la cicatrización de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
3. Oligosacárido para su utilización según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque su concentración es superior o igual a 70 mg/mL, preferiblemente 100 mg/mL y, más preferiblemente, comprendida entre 100 y 1000 mg/mL.
4. Oligosacárido para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende de 1 a 3 unidades monosacáridas, 1 o 2 unidades monosacáridas elegidas preferiblemente entre pentosas y hexosas, así como las sales y complejos de estos compuestos.
5. Oligosacárido para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se elige entre:
- la sal de potasio del octasulfato de sacarosa;
- sal de plata del octasulfato de sacarosa; y
- el complejo de hidroxialuminio del octasulfato de sacarosa.
6. Oligosacárido para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por ser sal de potasio de octasulfato de sacarosa.
7. Oligosacárido para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se aplica en forma de una composición tal como un gel, una disolución, una emulsión, una crema, gránulos o cápsulas que permiten una aplicación directamente a nivel de la herida.
8. Composición farmacéutica que comprende un oligosacárido polisulfatado sintético que tiene de 1 a 4 unidades monosacáridas, sus sales o sus complejos, para su utilización en el tratamiento de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
9. Apósito que comprende un oligosacárido polisulfatado sintético que tiene de 1 a 4 unidades monosacáridas, sus sales o sus complejos, en particular, una sal de potasio de octasulfato de sacarosa, para su utilización en el tratamiento de la úlcera del pie diabético en pacientes con arteriopatías.
10. Apósito para su utilización según la reivindicación 9, que comprende una trama textil recubierta con una matriz elastomética, comprendiendo dicha matriz dicho oligosacárido polisulfatado sintético.
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