ES2886160T3 - Bisfosfonatos marcados con 18F para la obtención de imágenes por PET - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar un bisfosfonato fluorado, que comprende: - hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** con un agente fluorante en presencia de un complejo ácido HF/base y un hipohalito de t-butilo (t-BuOX) para producir un compuesto de Fórmula (II), **(Ver fórmula)** - y desalquilar el compuesto de Fórmula (II) para producir un halofluorometilenbis(ácido fosfónico) de Fórmula (III), **(Ver fórmula)** en donde X es halógeno, cada R es igual o diferente y es independientemente alquilo o bencilo, y el agente fluorante es H18F o una sal del mismo, y F de las Fórmulas (II) y (III) es 18F.
Description
DESCRIPCIÓN
Bisfosfonatos marcados con 18F para la obtención de imágenes por PET
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE. UU. No. 62/304,895, presentada el 7 de marzo de 2016, y 62/346,391, presentada el 6 de junio de 2016.
Antecedentes
Campo de la invención
La invención se refiere a los bisfosfonatos marcados con y los usos de los mismos.
Técnica relacionada
La obtención de imágenes moleculares tiene como objetivo visualizar, caracterizar y cuantificar procesos biológicos en sujetos vivos a nivel molecular y celular (1). En el ámbito de la biomedicina, la obtención de imágenes moleculares proporciona herramientas únicas para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades humanas y es un recurso importante para el desarrollo de la medicina personalizada (2). En entornos clínicos se usan dos modalidades de obtención de imágenes moleculares, la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). Antes de un escaneo por PET o SPECT, se inyecta una sonda molecular marcada con un radionúclido en el sujeto vivo (3). Cuando el radionúclido se desintegra, se pueden obtener imágenes de la radiación resultante con el uso de detectores que rodean al sujeto para localizar con precisión la fuente del evento de desintegración. Aunque los principios básicos de la PET son similares a los de la SPECT, la PET generalmente tiene una mejor sensibilidad y resolución espacial que la SPECT, y brinda la posibilidad de una corrección de atenuación más precisa (4). Entre los radioisótopos que se explotan actualmente para la obtención de imágenes por PET, el 18F (Emáx 635 keV, t1/2 109,8 min) es atractivo para la obtención de imágenes por PET de rutina debido a sus ventajosas propiedades químicas y nucleares (5). La [18F]-fluorodesoxiglucosa ([18F]-FDG), un radiotrazador estándar que se usa para la obtención de neuroimágenes por PET y el tratamiento de pacientes con cáncer, se usa en estudios clínicos (6). Sin embargo, la [18F]-FDG no es un radiotrazador altamente específico. Por ejemplo, la [18F]-FDG no puede diferenciar bien entre las células tumorales y las células con un metabolismo aumentado en relación con otras etiologías, como infección o inflamación (7), y no es específica del hueso. En general, la química de los organofluorados puede presentar desafíos en el contexto del marcaje con 18F, que requiere una escala de tiempo corta para la síntesis total (< 4 h) y procedimientos fáciles para la preparación de precursores y compuestos diana (8). Por lo tanto, el desarrollo de nuevas sondas de PET específicas para las dianas por la exploración de la novedosa radioquímica de 18F es de gran importancia.
Los bifosfonatos (BP) se unen con avidez al mineral óseo y son potentes inhibidores de la resorción ósea mediada por osteoclastos (9). La creciente evidencia de estudios preclínicos y ensayos clínicos demuestra que los BP no solo actúan sobre los osteoclastos sino también sobre otros tipos de células, incluidas las células tumorales (10,11). Aunque las dianas celulares y el mecanismo molecular de los BP aún no se han aclarado por completo, los datos recientes presentan evidencia de que los BP pueden actuar sobre las células tumorales fuera del esqueleto por la unión a áreas de microcalcificaciones pequeñas y granulares engullidas por macrófagos asociados a tumores (12).
Los BP también son importantes en los agentes de obtención de imágenes radiomarcados. La obtención de imágenes por SPECT con BP marcados con 99mTc (p. ej., 99mTc- difosfonato de metileno [99mTc-MDP] y 99mTcdifosfonato de hidroximetieno [99mTc-HMDP]) permanece uno de los procedimientos de obtención de imágenes más comunes para una variedad de trastornos óseos (13). Sin embargo, el [99mTc]-MDP y el [99mTc]-HMDP no se han optimizado completamente desde una perspectiva química y farmacéutica, dada cierta ambigüedad acerca de sus composiciones o estructuras químicas in vivo (14-16) ELISA PALMA y otros, Molecular Biosystems, 2011, 7, 2950 2966, describen los bisfosfonatos como portadores de radionúclidos para la obtención de imágenes o terapia sistémica.
Es importante destacar, que la escasez mundial de tecnecio-99m surgió a fines de la década de 2000 debido a que los dos reactores nucleares (NRU y HFR) que proporcionaban aproximadamente dos tercios del suministro mundial de molibdeno-99 (precursor de 99mTc), se cerraron repetidamente por períodos de mantenimiento prolongados (17). Incluso si estos problemas en relación con el suministro y también con la seguridad del producto del reactor se abordaran en el futuro, se sabe que el escaneo SPECT con BP marcados con [99mTc] puede tener desventajas para la obtención de imágenes médicas, como una sensibilidad y especificidad relativamente bajas, una absorción prolongada y tiempos de escaneo prolongados. En la búsqueda de enfoques de obtención de imágenes alternativos y mejorados, la atención se ha centrado recientemente en el Na18F para los escaneos óseos por PET (18). Debido a que es probable que la obtención de imágenes por PET con Na18F sea una herramienta incierta para descifrar los mecanismos moleculares de los BP y la evaluación precisa de la respuesta al tratamiento con BP antirresortivos, es conveniente una novedosa radioquímica de 18F para radiomarcar los BP directa y rápidamente, que combine las
ventajas de la obtención de imágenes por [18F]-PET con la definición química y farmacológica de los BP formadores de complejos no metálicos.
Resumen
Las modalidades de la presente invención proporcionan un método novedoso para introducir flúor de manera rápida y eficiente en la cadena principal P-C-P de los bisfosfonatos a partir de ésteres de diazometilenbisfosfonato que se pueden preparar fácilmente.
Este método se ha aplicado con éxito al marcaje con [18F] de los bisfosfonatos para la obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones.
En un aspecto, se proporciona un método para preparar un bisfosfonato fluorado, que incluye un bisfosfonato marcado con flúor, que permite la introducción rápida del átomo de flúor en condiciones adecuadas para el marcaje radioquímico del bisfosfonato con [18F]. Algunas modalidades incluyen hacer reaccionar un éster tetralquílico de diazometilenbisfosfonato con un complejo de HF/base y una sal de HF en presencia de un hipohalito de í-butilo para producir un éster tetralquílico de halofluorometilenbifosfonato, y desalquilar el éster alquílico de halofluorometilenbisfosfonato para producir halofluormetilenbis(ácido fosfónico).
El método incluye hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (I)
con un agente fluorante en presencia de un complejo ácido HF/base y un hipohalito de í-butilo (í-BuOX) para producir un compuesto de Fórmula (II),
y desalquilar el compuesto de Fórmula (II) para producir un halofluorometilenbis(ácido fosfónico) de Fórmula (III)
donde X es halógeno, y cada R es igual o diferente y es independientemente alquilo o bencilo, y el agente fluorante es H18F o una sal del mismo, y F de las Fórmulas (II) y (III) es 18F.
En el método: a) X puede ser Cl o Br; b) el alquilo puede ser un alquilo C1-C3; c) cada R puede ser igual; d) el agente fluorante es H18F, o una sal del mismo, donde la sal puede ser, pero no se limita a, K18F, Na18F, Cs18F, Bu4N18F o Et4N18F; e) la base en el complejo ácido HF/base puede ser, pero no se limita a, piridina, trietilamina o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU); f) una relación molar del compuesto de Fórmula (I):HF puede estar en el intervalo de aproximadamente 1:0,05 a aproximadamente 1:4; g) la temperatura de la mezcla de reacción puede estar en el intervalo de aproximadamente - 20 °C a aproximadamente 20 °C; h) el hipohalito de í-butilo puede ser hipoclorito de í-butilo o hipobromito de í-butilo; i) la desalquilación se puede llevar a cabo por el tratamiento con bromotrimetilsilano mientras se calienta, seguido por hidrólisis con agua o un alcohol como, entre otros, metanol o etanol, con algunas modalidades que comprenden adicionalmente la irradiación con microondas durante la desalquilación; j) el halofluorometilenbis(ácido fosfónico) se puede seleccionar del grupo que consiste en
18 c f>|
h ° v v oh
H O 'fí
O O
[18F]-CIFMBP
y
y k) puede usarse cualquier combinación adecuada de a) - j).
Alternativamente, en algunas modalidades, con la modificación adecuada de las condiciones de reacción, la etapa de desalquilación con bromotrimetilsilano puede preceder a la etapa de fluoración para producir un éster de tetraquis(trimetilsililo) intermedio del compuesto de Fórmula (I), donde R es trimetilsililo. Este intermedio se puede hacer reaccionar con el agente fluorante como se describió anteriormente, para producir el halofluorometilenbis(ácido fosfónico). El método incluye desalquilar un compuesto de Fórmula (I)
por el tratamiento con bromotrimetilsilano para producir un éster de tetraquis(trimetilsililo) intermedio del compuesto de Fórmula (I), y hacer reaccionar el intermedio con el agente fluorante en presencia del complejo ácido HF/base y el hipohalito de í-butilo (í-BuOX) para producir un compuesto de Fórmula (III)
donde X es halógeno y cada R es igual o diferente y es independientemente alquilo o bencilo y en donde el agente fluorante es H18F o una sal del mismo, y F de Fórmula (III) es 18F.
En modalidades de este método alternativo, a) X puede ser Cl o Br; b) el agente fluorante es H18F, o una sal del mismo, donde la sal puede ser, pero no se limita a, K18F, Na18F, Cs18F, Bu4N18F o Et4N18F; c) el F de la Fórmula (III) es 18F; d) la base en el complejo ácido HF/base puede ser, pero no se limita a, piridina, trietilamina o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU); e) una relación molar del intermedio:HF puede estar en el intervalo de aproximadamente 1:0,05 a aproximadamente 1:4; f) la temperatura de la mezcla de reacción puede estar en el intervalo de aproximadamente - 20 °C a aproximadamente 20 °C; g) el hipohalito de í-butilo puede ser hipoclorito de í-butilo o hipobromito de í-butilo; h) el compuesto de Fórmula (III) se puede seleccionar del grupo que consiste en
18F, Cl
HOs X P H
HO"S fi-O H
O O
[1#F]-CIFMBP
y
e i) puede usarse cualquier combinación adecuada de a) - h).
En otro aspecto, se proporciona un método para preparar un fluorometilenbis(ácido fosfónico). El método incluye tratar un compuesto de Fórmula (I IIa)
con un agente reductor para producir un fluorometilenbis(ácido fosfónico) de Fórmula (Va),
18F. H
HOs X P H
H O -f? f t 'O H
O O
[18F]-FMBP (Va).
X es Cl o Br.
En un aspecto adicional, se proporciona otro método para preparar un fluorometilenbis(ácido fosfónico). El método incluye deshalogenar un compuesto de Fórmula (IIa)
con un agente reductor para producir un compuesto de Fórmula (IVa),
y desalquilar el compuesto de Fórmula (IVa) a un fluorometilenbis(ácido fosfónico) de Fórmula (Va),
18F. H
HO, X -0H
HO"fí fi'O H
° ° (Va)
en donde X es Cl o Br, y cada R es igual o diferente y es independientemente alquilo o bencilo.
En algunas modalidades: a) el alquilo puede ser un alquilo C1-C3; b) cada R puede ser igual; o c) cualquier combinación de a) - b).
En otro aspecto, se proporciona un bisfosfonato marcado con 18F, o una sal del mismo, que se prepara por cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, el bisfosfonato puede ser cualquier bisfosfonato fluorado, o una sal del mismo, que se muestra en los Esquemas 1-4. En algunas modalidades, el bisfosfonato puede ser un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en
o
1*F. H
HO' d ^ o ' ° H
HO h b OH
O O
o una sal del mismo. La sal es una sal fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que incluyen uno o cualquier combinación de los bisfosfonatos marcados con 18F, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se proporcionan junto con un portador. El portador puede ser un portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, se proporciona un método in vivo de obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET). El método incluye inyectar a un sujeto con una disolución acuosa que comprende un bisfosfonato marcado con 18F que se prepara por cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción, o una sal fisiológicamente aceptable o farmacéuticamente aceptable del mismo, y adquirir un escaneo por PET del sujeto por la detección del 18F marcado que se inyectó. En el método, el sujeto puede ser un ser humano o un animal. En algunas modalidades, el bisfosfonato puede ser uno o cualquier combinación de los bisfosfonatos fluorados [18F]-ClFMBP, [18F]-BrFMBP o [18F]-FMBP, o una sal fisiológicamente aceptable o farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En modalidades adicionales, el compuesto [18F]-ClFMBP se modifica por el reemplazo del átomo de Cl del compuesto con un átomo de H para dar el bisfosfonato [18F]-FMBP. Este reemplazo fortalecerá la basicidad de los grupos PO de los bisfosfonatos, lo que conduce a una mayor afinidad ósea. La farmacocinética y la toxicidad potencial de los compuestos también serán algo diferentes de los compuestos que contienen Cl.
En modalidades adicionales, se efectúa el mismo reemplazo a partir de [18F]-BrFMBP en lugar de los correspondientes cloro-bisfosfonatos.
En modalidades adicionales, el mismo reemplazo se efectúa a partir de un éster alquílico, alquilo C1-C3 o bencílico del bisfosfonato precursor del Cl- o Br-[18F]-ClFMBP (o [18F]-BrFMBP), seguido por la conversión del alquilo [18F]-FMBP, alquilo C1-C3 o éster bencílico resultante al producto [18F]-FMBP correspondiente por uno de los métodos que se describen en la presente descripción.
Breve descripción de los dibujos
Para una comprensión más completa de la presente invención, ahora se hace referencia a las siguientes descripciones que se toman junto con los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 es un perfil de HPLC analítica del compuesto 7a sin procesar.
La Figura 2 es un perfil UV (superior) y de radioactividad (inferior) de HPLC semipreparativa para. [18F]-ClFMBP.
La Figura 3 es un panel que muestra los resultados después de la inyección de [18F]-ClFMBP. (3A) Imágenes por MicroPET de un ratón a las 2 horas después de la inyección. (3B) Cuantificación por MicroPET de los órganos principales a las 2 horas después de la inyección.
Descripción detallada
Un enfoque común para la síntesis de los bisfosfonatos a-fluorados es la fluoración electrofílica de los carbaniones correspondientes con el uso de reactivos de W-flúor como el Selectfluor. El [18F]-Selectfluor bis(triflato) se ha preparado recientemente con el uso de 18F-F2 (19) de alta actividad específica; sin embargo, el [18F]-Selectfluor aún no se ha adoptado ampliamente para el marcaje con [18F] lo que se debe al requisito no trivial de una cámara de descarga eléctrica (20). Más generalmente, la fluoración electrofílica de los bisfosfonatos es convencionalmente lenta y engorrosa en el contexto de las síntesis de [18F], en las que el tiempo total de síntesis está restringido por la corta Í1/2 del radioisótopo. Recientemente, Emer y otros informaron una eficiente fluoración nucleofílica con 18F de 1-(diazo-2,2,2-trifluoroetil)arenos con el reactivo Olah marcado con 18F (21). Sin embargo, los intentos de los inventores de aplicar este procedimiento a varios ésteres de diazometilenbisfosfonato no tuvieron éxito, lo que se debe posiblemente a la menor reactividad de los diazo BP neutros (22). Con el fin de satisfacer el deseo de simplicidad, rapidez y rendimiento alto y eficiente del marcaje con [18F] se consideró la reacción de un éster alquílico de diazometilenbisfosfonato en presencia de hipoclorito de í-butilo (í-BuOCl) (23) con F-. E1HF o una fuente equivalente de HF puede proporcionar tanto el átomo de marcaje como un ácido de Bronsted para activar el reactivo í-BuOCl. El reactivo de Olah (piridina HF) ofrece una fuente segura y conveniente de HF. Los inventores tuvieron éxito al fluorar los diazo BP con el uso del reactivo Olah en presencia de í-BuOCl, lo que resultó en la introducción de un átomo de cloro y un átomo de flúor. En base a los compuestos de cloro, este enfoque se puede adaptar para introducir un átomo de bromo y un átomo de flúor.
El esquema 1 describe la síntesis de halofluorometilenbis(ácidos fosfónicos) (6a, 6b) a partir de ésteres alquílicos de diazometilenbisfosfonato (p. ej., 2 o 3) por el nuevo método.
Esquema 1
En modalidad es que contienen compuestos de cloruro, los ésteres tetrametilico (2) y tetraetilico de diazometilenbisfosfonato (3), que se prepararon según la bibliografía (24), se colocaron en un tubo de polipropileno con formulación de la correspondiente disolución de reactivo Olah en diclorometano (DCM). Se añadió un ligero exceso de í-BuOCl (2,5 Eq) a la mezcla de reacción a -10 °C. Después de calentar a temperatura ambiente, la reacción procedió con el rápido desprendimiento de N2 y la formación de clorofluormetilenbisfosfonato (4a, 5a) con un rendimiento del 87 % y del 82 %, respectivamente, por RMN de 31P y EM. Se identificó un producto colateral escaso como el éster de diclorometilenbisfosfonato (10-12 %). La desmetilación de 4a se logró fácilmente por una breve reacción (15 min) con bromotrimetilsilano (BTMS) (25) en acetonitrilo a 80 °C seguido por la conversión instantánea al tetraácido por el contacto con agua (o un alcohol) para producir clorofluorometilenbis(ácido fosfónico) 6a con rendimiento cuantitativo (Esquema 1). La desetilación con BTMS de 5a también se completó en 20 min, asistido por la irradiación de microondas a 60 °C. En general, la preparación de 6a se logró en dos etapas rápidas y convenientes a partir de materiales de partida fácilmente disponibles.
El esquema 2 describe la síntesis de [18F]-ClFMBP 1a y []-BrFMBP 1b por el método novedoso de radiomarcaje de ésteres de diazometilenbisfosfonato.
Esquema 2
i » f b
a: X = Cf. t>: X * Br
El mareaje con [18F] de los ásteres tetraetílicos y tetrametílicos de bisfosfonato se puede llevar a cabo según el método en diversas condiciones. Por ejemplo, el [18F]-poli(fluoruro de hidrógeno)piridinio (H18F/Py), que se prepara según un procedimiento que previamente se informó (26), se usó en radiofluoraciones de [18F] de ásteres de bisfosfonato y se analizó el producto intermedio por la HPLC analítica. Cuando áster tetraetílico de bisfosfonato (3, 7 mg) se mezcló con H18F/Py (10 pL) e hipoclorito de f-butilo (15 pL), la radiofluoración se completó dentro de 1 min con cese del desprendimiento de N2. Se formó el cloro[18F]-fluorometilenbisfosfonato de tetraetilo 8a deseado con un rendimiento radioquímico (RCY) del 56 %, que no se mejoró por el uso de un mayor exceso de reactivos. Como la desalquilación BTMS del áster tetraetílico requería un tiempo de calentamiento más prolongado (o ayuda de la irradiación de microondas) (27,28), se encontró que la radiofluoración del áster tetrametílico de bisfosfonato 2 fue ventajosa. El exceso de H18F/Py disminuyó el RCY, lo que puede deberse a la inestabilidad del diazometilenbisfosfonato de tetrametilo 2 en presencia de un exceso de reactivo HF. El diazometilenbisfosfonato de tetrametilo (2, 5,5 mg), el H18F/Py (15 pL) y el f-BuOCl (15 pL) proporcionaron 7a con el RCY más alto (55,3 %). Despuás de la purificación por HPLC semipreparativa, se obtuvo 7a con RCY al 45 ± 8 % (con corrección de desintegración, n = 3).
La desmetilación de 7a siguió las condiciones establecidas para el áster tetrametílico que contenía 19F 4a. Se calentó una mezcla de 7a en acetonitrilo y BTMS (relación 1:1) durante 15 min a 80 °C que produjo despuás de la hidrólisis a [18F]-ClFMBP (1a). Se determinó que la pureza radioquímica de [18F]-ClFMBP fue >99 %. Se estimó que la actividad específica del producto final fue 11,7 mCi/pmoL.
En base a los compuestos de cloruro, estos mátodos pueden adaptarse para preparar compuestos de BrFMBP sin marcar y marcados con [18F], p. ej., 7b, 8b y 1b.
El esquema 3 describe la síntesis de [18F]-FMBP por la reducción de [18F]-ClFMBP o [18F]-BrFMBP.
Esquema 3
5SSF H RA (agente reductor) H0 \ n 0H
0 0
la , b 9
a; X * CI. b: X « Br
Los compuestos 1a o 1b pueden usarse para sintetizar [18F]-FMBP (compuesto 9) por el reemplazo del átomo de cloro o bromo en cualquier compuesto de partida por un átomo de hidrógeno. Este reemplazo se puede efectuar rápidamente por el uso de un agente reductor (RA) adecuado en condiciones apropiadas, como se muestra en el Esquema 3. Un ejemplo de tal agente reductor podría ser el exceso de ditionito de sodio acuoso que se aplica a temperatura entre la temperatura ambiente y 90 °C durante un período de menos de 30 min. Los ejemplos de otros agentes reductores incluyen, pero no se limitan a, SnCl2 o NaHSO3 (30), o H2/Pd/C o H2/PtO2.
Alternativamente, el Esquema 4 describe la síntesis de [18F]-FMBP por la deshalogenación selectiva de [18F]-ClFMBP o ásteres alquílico o bencílico de [18F]-BrFMBP, seguido por desalquilación.
Esquema 4
13c y 1%: w 13c u RO V OR 1 - Buli. ÍHF, -80°C R0 V OR1BTMS/CH3CN<1;1>HO V OH 'P'" 'O -------------------------► 'p :q ' RO', y'OR 2 H»0 R9% ^ 0R 2 rMD o alcohol HQ'jj j¡~0H
0 O * 6 O 1 0 0
R = m { 7&,b)]B{to1b) R = Me(1fl>;Et{11) 9
3: X * Cl, b. X - Br
En este método alternativo, el compuesto 9 se puede sintetizar en dos etapas, al comenzar con un éster tetraalquílico de [18F]-ClFMBP o [18F]-BrFMBP, como se muestra en el Esquema 4 (se ilustran los ésteres metílicos o etílicos 7 u 8, sin embargo, puede usarse cualquier grupo alquilo, particularmente cualquier grupo alquilo C1-C3 o bencilo). En este enfoque, el éster se puede disolver ventajosamente en un disolvente orgánico, p. ej., THF o acetonitrilo. La deshalogenación selectiva del éster de partida puede efectuarse por un agente reductor adecuado, como el ditionito en un sistema mixto de disolvente acuoso-orgánico con o sin un catalizador de transferencia de fase a temperatura ambiente o algo por encima de ella durante menos de 30 min, o alternativamente por el tratamiento con 1:1 o un ligero exceso de una sal de un compuesto de carbono, p. ej. butil-litio como se muestra en el Esquema 4, a bajas temperaturas en un disolvente orgánico como THF, durante un breve período que no exceda de 5 min. Otras formas de deshalogenación incluyen, pero no se limitan a, la hidrogenólisis catalizada por Pd o PtO2. El éster alquílico resultante del [18F]-MBP (como 10 u 11 en el Esquema 4), entonces se puede desalquilar fácilmente para formar [18F]-MBP o una sal del mismo, con el uso de un método que ya se proporciona en la presente descripción, como en el Esquema 4.
Se puede preparar un bisfosfonato marcado con flúor como una sal, que puede ser una sal fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables y las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Las sales formadas con, por ejemplo, un grupo POH, pueden derivarse de bases inorgánicas que incluyen, entre otras, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y bases orgánicas que incluyen, entre otras, isopropilamina, trimetilamina, histidina y procaína.
En modalidades que implican la obtención de imágenes, la composición puede comprender una cantidad eficaz de un bisfosfonato marcado con flúor, o una sal del mismo, que puede ser una sal fisiológicamente aceptable o farmacéuticamente aceptable del mismo. Una cantidad eficaz de un compuesto es una cantidad que da señales de emisión suficientes para la obtención de imágenes por PET. Como se sabe, la cantidad variará en dependencia de detalles como el estado del tejido diana, el bisfosfonato particular utilizado y las características del paciente.
Los portadores y/o diluyentes fisiológicamente aceptables y los portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables son familiares para los expertos en la técnica. Para las composiciones que se formulan como disoluciones líquidas, los portadores y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Un experto en esta técnica puede formular adicionalmente el compuesto de una manera apropiada y de acuerdo con las prácticas aceptadas, como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1990.
Las composiciones líquidas administrables farmacéuticamente se pueden preparar, por ejemplo, por la disolución, dispersión, etc., un compuesto activo como se describe en la presente descripción y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares, para formar de ese modo una disolución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos reales para preparar tales formas de dosificación se conocen, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica.
La presente invención puede entenderse mejor por referencia a los ejemplos adjuntos, que se destinan únicamente a fines ilustrativos y no deben interpretarse en ningún sentido como limitantes del alcance de la invención.
EJEMPLO 1
Materiales y métodos generales
Todos los disolventes se eliminaron al vacío a 2 torr. La RMN de 31P y la RMN de 19F se registraron en un instrumento VNMRS- 500 MHz con el uso de D2O externo como disolvente de bloqueo y los desplazamientos químicos de la RMN de 31P y la RMN de 19F se corrigieron con el uso de ácido fosfórico al 85 % en D2O (60,00) y
hexafluorobenceno (6-164,9) respectivamente. Los datos para la RMN de 31P y la RMN de 19F se registraron como sigue: desplazamiento químico (6, ppm), multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete). La espectrometría de masas (EM) se realizó en un espectrómetro de masas de baja resolución Finnigan LCQ Deca XP Max que se equipó con una fuente ESI en el modo de iones negativos.
Química fría
Preparación de los materiales de partida
Se prepararon los diazometilenbisfosfonatos (2, 3) según la bibliografía.24 Se preparó el hipoclorito de t-Butilo según el procedimiento que se informó anteriormente.29 Se adquirió HF en piridina y bromotrimetilsilano (BTMS) directamente de Aldrich. El BTMS se destiló en nitrógeno. El DCM seco y el acetonitrilo se adquirieron directamente de VWR (drisolv).
Procedimiento general para la preparación de 4 o 5
Se disolvieron 2 o 3 (320 mmoL) en 0,5 mL de DCM seco en un tubo Eppendorf de polipropileno. Se añadieron 37 pL de una disolución de HF en piridina (4 eq) y la mezcla se enfrió a -10 °C. Se añadieron 100 pL de hipoclorito de t-butilo (2,5 eq). Después de un ligero calentamiento a temperatura ambiente, la reacción procedió rápidamente con desprendimiento de nitrógeno. Después de que se detuvo el desprendimiento de nitrógeno (1 min), la disolución se lavó con 1 mL de disolución saturada de carbonato de sodio y entonces se lavó con agua (2x2 mL) y se secó sobre 300 mg de sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó al vacío y se usó la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: compuesto 4a, 87 % (por RMN de 31P). RMN de 31P (202 MHz, D2Ü)69,86, 7,37 (d, J = 74,1 Hz); RMN de 19F (470 MHz, CDCla)6-144,16 (t, J = 75,3 Hz).
Rendimiento: Compuesto 5A, 82 % (por RMN de 31P). RMN de 31P (202 MHz, D2O) 68,06, 5,56 (d, J = 78,2 Hz); RMN de 19F (470 MHz, CDCls) 6 -146,91 (t, J = 74,4 Hz).
Procedimiento general para la preparación de 6a
El residuo del producto 4a o 5a se disolvió en 0,2 mL de acetonitrilo seco y se añadió BTMS recién destilado (Aldrich que se estabilizó al 97 % por plata, 200 pL, (24 eq) y la reacción se puso a reflujo. La desalquilación se completó a 80 °C después de 15 min. El disolvente se eliminó entonces por evaporación al vacío y el residuo se trató con metanol, lo que dio después de la eliminación del disolvente al vacío, el producto ácido 6a con rendimiento cuantitativo. RMN de 19F (470 MHz, D2O) 8 -145,48 (t, J = 76,9 Hz). EM que se calculó para CH3CFO6P2: 226,91 (100,0 %), 228,91 (32,0 %), [M-H]-, se encontró: 227,32 (100,0 %), 229,35 (32,0 %), EM que se calculó para CH3CLO6P2-: 242,88 (100,0 %), 244,88 (63,9 %), [M-H]-, se encontró: 243,10 (100,0 %), 245,30 (64,0 %).
Experimento de radioquímica
Todos los productos químicos se adquirieron en pureza analítica y se usaron sin purificación adicional. Se realizó la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) analítica de fase inversa con una columna de fase inversa Phenomenex Luna C18 (250 x 4,6 mm, 5 micras) en un sistema Dionex UltiMate 3000 (Thermo Fisher Scientific, Inc.). El flujo fue de 1 mL/min, con la fase móvil a partir del 100 % de disolvente A (TFA al 0,1 % en agua) durante 5 min, seguido por una fase móvil en gradiente al 20 % de disolvente A y al 80 % de disolvente B (TFA al 0,1 % en acetonitrilo) a los 6 min y una fase móvil isocrática con 80 % de disolvente B hasta 15 min. La absorbancia de UV se monitorizó a 254 nm. La radioactividad se detectó por un modelo detector de radiación de un solo canal Ludlum 2200. Se llevó a cabo la HPLC semipreparativa de fase inversa con una columna de fase inversa Phenomenex Luna C18 (250 x 10 mm, 5 pm) en un Knauer BlueShadow Integrated LPG System (Bay Scientific, Inc.). El flujo fue de 4 mL/min, con la fase móvil a partir del 100 % de disolvente A (TFA al 0,1 % en agua) durante 7 min, seguido por una fase móvil en gradiente al 20 % de disolvente A y al 80 % del disolvente B (TFA al 0,1 % en acetonitrilo) a los 8 min y fase móvil isocrática con 80 % de disolvente B hasta 18 min. La absorbancia de UV se monitorizó a 254 nm. La radioactividad se detectó en un detector de radiación de estado sólido (Carroll & Ramsey Associates).
Radioquímica
Las reacciones de radiomarcaje se llevaron a cabo con el uso del siguiente protocolo a menos que se especifique lo contrario.
Radiosíntesis de [18F]-poli(fluoruro de hidrógeno)p¡r¡d¡nio.
El ion fluoruro [18F] producido por ciclotrón (0,74-1,85 GBq) en agua [18O] se pasó a través de un cartucho QMA que se preacondicionó (ABX GmbH, Alemania). Después de eliminar el agua [18O], el fluoruro [18F] que se retuvo se eluyó con una disolución acuosa de K2CO3 (2,3 mg en 400 pL). La disolución entonces se evaporó para eliminar el agua y proporcionar el [18F]-KF anhidro. Se añadieron entonces 15 pL de (HF)n piridinio y la disolución se incubó a
temperatura ambiente durante 15 min para que la radioactividad pueda incorporarse al agente perfluorante. La disolución se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Radiosíntesis de (cloro [18F1-fluorometilenob¡sfosfonato de tetrametilo (7a).
A un tubo Eppendorf que contenía diazometilenbisfosfonato de tetrametilo (5,5 mg) que se disolvió en 50 mL de diclorometano seco, se añadió [18F]-poli(fluoruro de hidrógeno)piridinio (15 pL). La mezcla se enfrió entonces a -10 °C con el uso de hielo seco y se añadieron a la mezcla 15 pL de hipoclorito de t-butilo. Después de que se detuvo el desprendimiento de nitrógeno (<1 min), la disolución se evaporó a presión reducida. Se volvió a disolver el residuo en acetonitrilo al 20 % en agua y se analizó por la HPLC analítica. El 7a radiofluorado se eluyó a los 9,78 min. El resultado de la HPLC del 7a sin procesar se muestra en la Figura 1. El 7a radiofluorado se purificó por la HPLC semipreparativa y se eluyó a los 13,2 min.
Radiosíntesis de ácido (cloro[18F1-fluorometilen bisfosfónico ([18F1-ClFMBP).
A la disolución que contenía 7a en 200 pL de acetonitrilo, se añadieron 200 pL de bromotrimetilsilano (BTMS). Se calentó la mezcla a 80 °C durante 15 min. Después de completarse la reacción, se eliminaron los volátiles por evaporación al vacío y se añadieron al residuo 0,5 mL de agua desionizada. La mezcla de reacción entonces se cargó en la HPLC semipreparativa para su purificación. La fracción de la HPLC que contenía [18F]-ClFMBP (tR = 3,6 min) se recogió. El resultado de la HPLC se muestra en la Figura 2. El eluyente de la HPLC se eliminó con el uso de un evaporador rotatorio. Se reconstituyó entonces el [18F]-ClFMBP en una disolución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % y se ajustó a pH 7,0. Se estimó que la actividad específica del producto final fue de 11,7 mCi/pmoL en base a una conversión del 20 % de 7a a partir de [18F]-poli(fluoruro de hidrógeno)piridinio. El producto final se pasó a través de un filtro Millipore de 0,22 pm a un vial estéril para el estudio de animales pequeños.
Animales
Todos los estudios en animales se aprobaron por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales de la Universidad del Sur de California. Se obtuvieron ratones desnudos atímicos hembras (de aproximadamente 4-6 semanas de edad, con un peso corporal de 20-25 g) de Harlan Laboratories (Livermore, CA). Los escaneos por MicroPET se realizaron con el uso de un escáner microPET de Inveon (Siemens Medical Solutions, Malvern, PA, Ee . UU.). Se anestesió un ratón desnudo normal con el uso de isoflurano al 2 % y se inyectó con 1,3-2,5 MBq de [18F]-ClFMBP por la vena de la cola. A las 0,5, 1 y 2 h después de la inyección, se adquirieron escaneos de emisión estática durante 10 min. Las imágenes por PET sin procesar se reconstruyeron con el uso de algoritmos de maximización de expectativas de subconjuntos que se ordenaron en 2D (OSEM) con corrección de dispersión, aleatoriedad y atenuación.
EJEMPLO 2
La Figura 3A muestra imágenes por MicroPET de un ratón a las 2 h después de la inyección de [18F]-ClFMBP purificado. Para demostrar su potencial para la obtención in vivo de imágenes por PET se inyectó [18F]-ClFMBP en ratones desnudos normales que se obtuvieron con el uso un escáner microPET a las 0,5, 1 y 2 h después de la inyección. Las articulaciones y los huesos fueron claramente visibles con un alto contraste con el fondo contralateral en todos los puntos de tiempo de las imágenes. Se muestra la proyección 2D de las imágenes por PET a las 2 h después de la inyección. También se observó una absorción predominante de radioactividad en la vejiga, lo que sugiere que la excreción de [18F]-ClFMBP se produce principalmente a través del sistema renal.
[1] La Figura 3B muestra la cuantificación por MicroPET de los órganos principales a las 2 h después de la inyección de [18F]-ClFMBP purificado. Se calculó que la absorción de [18F]-ClFMBP en el hígado y los riñones de ratón, a las 2 h después de la inyección, fue de 0,21 ± 0,04 y 0,16 ± 0,08 %ID/g (% de dosis inyectada por gramo de tejido), respectivamente, los que son significativamente más bajos que los valores en articulaciones (2,37 ± 0,08 % DI/g) y huesos (2,72 ± 0,05 % Dl/g). La acumulación de [18F]-ClFMBP en otros órganos de ratón fue mínima.
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22. C. E. McKenna y J. N. Levy, J Chem Soc Chem Commun, 1989, 246-247.
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Claims (13)
1. Un método para preparar un bisfosfonato fluorado, que comprende:
- hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (I)
con un agente fluorante en presencia de un complejo ácido HF/base y un hipohalito de í-butilo (í-BuOX) para producir un compuesto de Fórmula (II),
y desalquilar el compuesto de Fórmula (II) para producir un halofluorometilenbis(ácido fosfónico) de Fórmula (III),
en donde X es halógeno, cada R es igual o diferente y es independientemente alquilo o bencilo, y el agente fluorante es H18F o una sal del mismo, y F de las Fórmulas (II) y (III) es 18F.
2. El método de la reivindicación 1, en donde
- X es Cl o Br, o
- el alquilo es alquilo C1-C3, o
- cada R es igual, o
- la base en el complejo ácido HF/base es piridina, trietilamina o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), o
- una relación molar del compuesto de Fórmula (I):HF está en el intervalo de aproximadamente 1:0,05 a aproximadamente 1:4, o
- el hipohalito de í-butilo es hipoclorito de í-butilo o hipobromito de í-butilo, o
- la desalquilación se lleva a cabo por el tratamiento con bromotrimetilsilano mientras se calienta, seguido por hidrólisis con agua o un alcohol.
3. El método de la reivindicación 1, en donde la sal es K18F, Na18F, Cs18F, Bu4N18F o Et4N18F.
4. El método de la reivindicación 1, en donde la desalquilación se lleva a cabo por el tratamiento con bromotrimetilsilano mientras se calienta, seguido por hidrólisis con agua o un alcohol y que comprende adicionalmente la irradiación con microondas durante la desalquilación.
5. El método de la reivindicación 1, en donde el halofluorometilenbis(ácido fosfónico) se selecciona del grupo que consiste en
y
18F. Br
HOx X ,OH
H O ' Í S ' O H
o o
6. Un método para preparar un fluorometilenbis(ácido fosfónico), que comprende
- tratar un compuesto de Fórmula (IIIa)
con un agente reductor para producir un fluorometilenbis(ácido fosfónico) de Fórmula (Va),
18F, H
H° . X p n
HO 'P OH
0 ° (Va),
en donde X es Cl o Br.
7. Un método para preparar un fluorometilenbis(ácido fosfónico), que comprende:
- deshalogenar un compuesto de Fórmula (IIa)
1BF X
R<> V OR
R01 3 0R ( H a )
con un agente reductor para producir un compuesto de Fórmula (IVa),
y desalquilar el compuesto de Fórmula (IVa) a un fluorometilenbis(ácido fosfónico) de Fórmula (Va),
18F, H
HOk X P H
H O 'P V^OH
° O (Va).
en donde X es Cl o Br, y cada R es igual o diferente y es independientemente alquilo o bencilo.
8. El método de la reivindicación 7, en donde
- el alquilo es un alquilo C1-C3, o
- cada R es igual.
9. Un método para preparar un bisfosfonato fluorado, que comprende:
- desalquilar un compuesto de Fórmula (I)
RO Jl OR
R O Í P"OR
0 0 (1)
por el tratamiento con bromotrimetilsilano para producir un éster de tetraquis(trimetilsililo) intermedio del compuesto de Fórmula (I), y
- hacer reaccionar el intermedio con un agente fluorante en presencia de un complejo ácido HF/base y un hipohalito de í-butilo (í-BuOX) para producir un compuesto de Fórmula (III)
en donde X es halógeno y cada R es igual o diferente y es independientemente alquilo o bencilo y en donde el agente fluorante es H18F o una sal del mismo, y F de Fórmula (III) es 18F.
10. Un compuesto de bisfosfonato que se prepara por el método de la reivindicación 1 o la reivindicación 9 con la fórmula
en donde X es halógeno y F de Fórmula (III) es 18F.
11. Un compuesto de bisfosfonato que se selecciona del grupo que consiste en
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende uno o cualquier combinación de los compuestos de bisfosfonato de la reivindicación 11 y un portador farmacéuticamente aceptable.
13. Un método de obtención de imágenes in vivo por tomografía por emisión de positrones (PET), que comprende
- inyectar a un sujeto una disolución acuosa que comprende uno o cualquier combinación de los compuestos de bisfosfonato marcados con 18F de la reivindicación 11, y
- adquirir un escaneo por PET del sujeto.
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