ES2884221T3 - Dispositivo para la detección rápida de agentes infecciosos - Google Patents

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Daniel W Pfautz
Thomas J Zupancic
Lingchun Zeng
Andrew Weiman
Richard S Brody
Joseph Kittle
Anthony Truscott
Robert Baranowski
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Abstract

Un sistema para detectar rápidamente la presencia de un agente infeccioso en una muestra biológica (414), mientras se minimiza el daño a los linfocitos B vivos modificados y se minimiza cualquier burbujeo de un reactivo biosensor mixto (504) y una muestra biológica (414) en una cámara de reacción (404), que comprende: a. un solo reactivo biosensor (504) que incluye al menos un anticuerpo específico para un agente infeccioso predeterminado y un agente bioluminiscente, siendo el reactivo biosensor (504) operativo para: (i) detectar la presencia de un agente infeccioso específico en una muestra biológica (414) que ha de ser analizada, y (ii) emitir una señal de luz detectable cuando el reactivo biosensor (504) reacciona con la muestra biológica (414) y detecta la presencia del agente infeccioso específico en la muestra biológica (414); b. un cartucho de prueba desechable de un solo uso (300) que incluye: (i) una tarjeta de depósito (500), en la que la tarjeta de depósito (500) incluye además el reactivo biosensor (504); (ii) una base de cartucho de prueba (400), en la que la base de cartucho de prueba (400) está configurada para aceptar la tarjeta de depósito (500); y c. una unidad de prueba (100) adaptada para recibir el cartucho de prueba desechable de un solo uso (300), incluyendo la unidad de prueba (100) un sensor (206) para detectar la señal de luz detectable emitida por el reactivo biosensor (504) al reaccionar con la muestra biológica (414), siendo la detección de la señal luminosa detectable emitida indicativa de la presencia del agente infeccioso en la muestra biológica (414) y siendo el único análisis de la señal luminosa detectable emitida que se realiza, en el que la detección del agente infeccioso en la muestra biológica (414) ocurre en tiempo real; caracterizado porque: el al menos un anticuerpo se expresa en la superficie de linfocitos B vivos modificados genéticamente y el agente bioluminiscente es aecuorina expresada por los linfocitos B vivos modificados genéticamente; y la base del cartucho de prueba (400) incluye además: (a) una cámara de reacción (404) que tiene un eje central, en la que la cámara de reacción (404) tiene la forma de una media elipse girada; (b) un canal de entrada (802) conectado a la cámara de reacción (404), en el que el canal de entrada (802) se coloca por encima de la cámara de reacción (404) en un ángulo de 15-60 grados por encima de la horizontal, y donde el canal de entrada (802) está desplazado del eje central de la cámara de reacción (404), adaptado de manera que al introducir la muestra biológica (414) en la base del cartucho de prueba (400) a través del canal de entrada (802), la muestra biológica (414)) se mezcla homogéneamente con el reactivo biosensor (504).

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivo para la detección rápida de agentes infecciosos
REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud de patente reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos con número de serie 61/570,016 presentada el 13 de diciembre de 2011 y titulada "Dispositivo de detección portátil".
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] La invención descrita se refiere en general a un sistema para detectar contaminantes en muestras biológicas. Más específicamente, la presente invención se refiere a un sistema para detectar agentes infecciosos o patógenos en muestras de alimentos en tiempo real utilizando un reactivo como un biosensor.
[0003] Anteriormente, el análisis de muestras en busca de agentes infecciosos era un proceso costoso y que requería mucho tiempo que estaba en gran parte divorciado del proceso de fabricación. Para probar la presencia de un agente infeccioso, una muestra se enriqueció o cultivó típicamente. Este proceso requiere la presencia de un laboratorio y, por lo general, la participación de científicos con experiencia en la realización de la prueba requerida. Debido a la necesidad de tiempo adicional de cultivo o enriquecimiento, y herramientas y habilidades especializadas, las pruebas no se pudieron realizar fácilmente en el sitio durante el proceso de fabricación. Como consecuencia, el proceso de fabricación se divorció típicamente del proceso de prueba, lo que resultó en la necesidad de retiradas costosas cuando el proceso de prueba encontró más tarde la presencia de agentes infecciosos y similares. En otros entornos, como los hospitales, los retrasos en la recepción de la prueba de agentes infecciosos pueden permitir la propagación de dichos agentes infecciosos.
[0004] Se han hecho varias propuestas para mejorar la velocidad de las pruebas de agentes infecciosos mediante el uso de biosensores para la detección. Por ejemplo, la aplicación del indicador de aequorina-Ca2+ para detectar contaminación de E. co lien productos alimenticios se informó por Todd H. Rider et al., A B Cell-Based Sensor for Rapid Identification of Pathogens, SCIENCE, 11 de julio de 2003, pp. 213-215. Sin embargo, el proceso Rider adolecía de varios inconvenientes, como una baja relación señal/ruido que hacía que el proceso no fuera fiable para su uso en pruebas a gran escala.
[0005] En términos genéricos, un biosensor es un sistema o dispositivo para la detección de un analito que combina un componente biológico sensible con un componente detector fisicoquímico. Los componentes de un sistema biosensor típico incluyen un elemento biológico, un transductor o elemento detector, y procesadores de señales o componentes electrónicos asociados que muestran los resultados de las pruebas de manera significativa y útil. El elemento biológico incluye material biológico tal como tejido, microorganismos, orgánulos, receptores celulares, enzimas, anticuerpos, ácidos nucleicos y similares que pueden crearse mediante procesos de ingeniería biológica conocidos. El transductor o elemento detector funciona de una manera fisicoquímica (por ejemplo, óptica, piezoeléctrica y/o electroquímica) que transforma una señal resultante de la interacción del analito con el elemento biológico en otra señal que se puede medir y cuantificar más fácilmente. Los biosensores se originaron a partir de la integración de biología molecular y tecnología de la información (por ejemplo, microcircuitos, fibras ópticas, etc.) para calificar o cuantificar interacciones biomolécula-analito como interacciones anticuerpo-antígeno.
[0006] Existe una demanda para herramientas de detección rápidas, sensibles, fáciles de manejar, y rentables para detectar agentes infecciosos, patógenos y/o toxinas en los alimentos (ver, por ejemplo. Mead et al., Food Related Illness and Death in the United States, Emerging Infectious Diseases; Vol. 5, N° 5, septiembre-octubre de 1999 (607­ 625). El documento US6300138 describe un cartucho de prueba para la detección en tiempo real de un agente infeccioso en una muestra biológica.
[0007] El documento WO0101127 describe un método de detección de agentes infecciosos y un aparato utilizando el análisis de la luz de las muestras.
[0008] Por consiguiente, es deseable proporcionar un sistema portátil y autónomo capaz de probar rápidamente muestras para agentes infecciosos en tiempo real o tiempo casi real. Es deseable, además, mejorar la técnica de uso de biosensores para analizar muestras en busca de agentes infecciosos mejorando la relación señal-ruido. Además, es deseable proporcionar un dispositivo de prueba que pueda ser utilizado por el personal en general para analizar productos alimenticios durante el proceso de fabricación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
[0009] En una realización, se describe un sistema de acuerdo con las reivindicaciones de la solicitud para detectar rápidamente la presencia de un agente infeccioso en una muestra biológica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0010] El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de realizaciones preferidas de la invención, se entenderá mejor cuando se lea conjuntamente con los dibujos adjuntos. Con el fin de ilustrar la invención, se muestran en los dibujos realizaciones que son actualmente preferidas. Debe entenderse, sin embargo, que la invención no se limita a las disposiciones e instrumentos precisos mostrados. En los dibujos:
La figura 1A es una vista en perspectiva trasera de un dispositivo de prueba con una tapa con bisagras cerrada para detectar agentes infecciosos de acuerdo con una realización preferida de la presente invención; La figura 1B es una vista en perspectiva frontal del dispositivo de prueba de la figura 1A con la tapa abisagrada abierta para mostrar un rebajo del cartucho.
La figura 1C es una vista en perspectiva frontal del dispositivo de prueba de las figuras 1A y 1B que muestran un cartucho de prueba insertado en el hueco del cartucho;
La figura 2A es una vista en perspectiva frontal despiezada de los componentes de una parte de análisis del dispositivo de prueba de la figura 1 según la realización preferida de la presente invención;
La figura 2B es una vista en perspectiva frontal de la parte de análisis del dispositivo de prueba de la figura 2A;
La figura 3A es una vista en perspectiva frontal de un conjunto de cartucho de prueba que comprende una tarjeta de depósito insertada en una base de cartucho de prueba con una tapa de base cerrada para su uso con el dispositivo de prueba de la figura 1 según la realización preferida de la presente invención; La figura 3B es una vista en perspectiva frontal del conjunto de cartucho de prueba de la figura 3A con la tapa de la base del cartucho de prueba abierta;
La figura 3C es una vista en perspectiva desde abajo del conjunto de cartucho de prueba de las figuras 3A y 3B;
La figura 4A es una vista en perspectiva frontal de la base del cartucho de prueba con la tapa de la base abierta del conjunto de cartucho de prueba de la figura 3B según la realización preferida de la presente invención.
La figura 4B es una vista en perspectiva frontal despiezada de los componentes de la base del cartucho de prueba de la figura 4A;
La figura 5A es una vista en perspectiva frontal de la tarjeta de depósito en una disposición inicial para su uso en el conjunto de cartucho de prueba de la figura 3A según la realización preferida de la presente invención; La figura 5B es una vista en perspectiva frontal despiezada de los componentes de la tarjeta de depósito de la figura 5A;
La figura 5C es una vista en perspectiva frontal de la tarjeta de depósito de la figura 5A en una disposición insertada para revelar los puertos de fluido;
La figura 6A es una vista en alzado lateral ampliada de una parte de la tarjeta de depósito en la disposición inicial de la figura 5A con una película doblada que cubre los puertos de fluido;
La figura 6B es una vista en alzado lateral ampliada de la parte de la tarjeta de depósito en la disposición insertada de la figura 5C con la película doblada retraída;
La figura 7 es una vista en alzado lateral en sección transversal ampliada de una parte del conjunto de cartucho de prueba de la figura 3A;
La figura 8 es una vista en alzado lateral en sección transversal del conjunto de cartucho de prueba de la figura 3A;
La figura 9 es una vista en alzado lateral en sección transversal del conjunto de cartucho de prueba de la figura 3A insertado en la parte de análisis del dispositivo de prueba de la figura 2B;
La figura 10A es una vista en alzado lateral en sección transversal del conjunto de cartucho de prueba de la figura 3A con un émbolo en una posición inicial;
La figura 10B es una vista en alzado lateral en sección transversal del conjunto de cartucho de prueba de la figura 3A con un émbolo en una segunda posición;
La figura 10C es una vista en alzado lateral en sección transversal del conjunto de cartucho de prueba de la figura 3A con un émbolo en una posición final;
La figura 11 es un diagrama de bloques esquemático de los componentes eléctricos del dispositivo de prueba de la figura 1 según la realización preferida de la presente invención;
La figura 12 es un diagrama de bloques esquemático de un circuito sensor de luz del dispositivo de prueba de la figura 1 según la realización preferida de la presente invención;
Las figuras 13A y 13B son un diagrama de flujo de pasos de una aplicación de control del dispositivo de prueba de la figura 1 según la realización preferida de la presente invención;
La figura 14 es una interfaz gráfica de usuario ejemplar de una pantalla de inicio proporcionada por la aplicación de control de las figuras 13A y 13B;
La figura 15 es una interfaz gráfica de usuario ejemplar que muestra un resultado de prueba proporcionado por la aplicación de control de las figuras 13A y 13B;
La figura 16 es un diagrama de flujo de pasos en los que el conjunto de cartucho de prueba 300 se utiliza junto con el dispositivo de prueba 100 para realizar una prueba y
La figura 17 es un gráfico que ilustra la eficacia del sistema de la presente invención con respecto a la detección de la presencia de uno o más agentes infecciosos en una muestra biológica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0011] Se utiliza cierta terminología en la siguiente descripción sólo por conveniencia y no es limitativa. Las palabras "derecha", "izquierda", "inferior" y "superior" designan direcciones en los dibujos a las que se hace referencia. Las palabras "hacia adentro" y "hacia afuera" se refieren a direcciones hacia y desde, respectivamente, el centro geométrico del componente indicado y las partes designadas del mismo. Además, las palabras "un" y "una", como se usan en las reivindicaciones y en las partes correspondientes de la especificación, significan "al menos uno". La terminología incluye las palabras antes mencionadas específicamente, sus derivados y palabras de importancia similar.
[0012] La presente invención proporciona un sistema portátil, autocontenido para la detección rápida (es decir, dentro de uno a cinco minutos o más) de agentes infecciosos, particularmente patógenos en muestras biológicas, particularmente muestras de derivados de carne de vaca, carne de cerdo, o cualquier otra carne, aves, pescado, o materia vegetal, aunque otros materiales biológicos, tales como instrumentos sanitarios y superficies hospitalarias, pueden analizarse utilizando la presente invención. Este sistema proporciona una sensibilidad muy alta (por ejemplo, a una sola célula de un agente infeccioso particular) sin la necesidad de cultivar agentes infecciosos, como bacterias, obtenidos de muestras antes de la prueba. En una realización ejemplar, el agente infeccioso específico es Escherichia coli, aunque con la presente invención se pueden detectar otros agentes infecciosos (tales como Salmonella, Listeria y Campylobacter), toxinas y diversos contaminantes. Escherichia coli 0157 H7, 026, 045, O103, O111, O121 y O145, en ensayos separados o ensayos multiplexados, todos pueden detectarse usando esta invención.
[0013] Haciendo referencia a los dibujos en detalle, en los que los números de referencia se refieren a elementos similares en todas las varias figuras, un dispositivo de prueba portátil, autónomo 100 para realizar una variedad de pruebas cualitativas de tiempo real (o cerca de tiempo real) para detectar rápidamente. Se muestra la presencia de agentes infecciosos en muestras biológicas como alimentos y otras sustancias. Haciendo referencia a las figuras 1A-1C, se muestra el dispositivo de prueba 100 para realizar un análisis rápido (en tiempo real o casi en tiempo real) de una muestra 414 (figura 4B) para identificar agentes infecciosos según una realización preferida de la presente invención. En una realización preferida, el dispositivo de prueba 100 utiliza un conjunto de cartucho de prueba desechable 300 para analizar analitos específicos de una manera cualitativa. El dispositivo de prueba 100 es un analizador portátil que interactúa con el conjunto de cartucho de prueba 300 y proporciona indicaciones sencillas para que un usuario obtenga resultados para pruebas específicas que están diseñadas para encontrar analitos nocivos de una variedad de fuentes. El conjunto de cartucho de prueba 300, que interactúa con el dispositivo, contiene un biosensor vivo, que está diseñado para detectar y reportar un analito ofensivo en una muestra 414. Las muestras 414 que se probarán incluyen materiales como alimentos, líquidos, superficies y similares que pueden ser fuentes de agentes infecciosos. Los agentes infecciosos incluyen enfermedades transmitidas por alimentos, patógenos, virus, bacterias y similares. El dispositivo de prueba 100 permite realizar un análisis rápido de la muestra 414 sin la necesidad que requiere mucho tiempo de enriquecer o cultivar los materiales que se están probando para facilitar la prueba.
[0014] La figura 1A es una vista en perspectiva frontal de un dispositivo de prueba 100 con una tapa con bisagras 104 cerrada de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. El dispositivo de prueba 100 incluye una carcasa exterior 102 que está formada preferiblemente de un material generalmente rígido, preferiblemente polimérico, tal como acrilonitrilo butadieno estireno. Se pueden usar otros materiales, o combinaciones de materiales, para formar la carcasa exterior 102 sin apartarse del alcance de esta descripción. Dichos materiales son bien conocidos por los expertos en la técnica.
[0015] El dispositivo de análisis 100 incluye un interruptor de alimentación ON/OFF 108, y una pantalla de cristal líquido de la pantalla táctil ("LCD") 110 de la pantalla para permitir a un usuario interactuar con el dispositivo de prueba 100 cuando el interruptor de alimentación 108 está en la posición ON. La pantalla táctil LCD 110 permite al usuario proporcionar comandos al dispositivo de prueba 100 y proporciona instrucciones al usuario mostrando menús para facilitar el funcionamiento del dispositivo de prueba 100, como se muestra en las figuras 14 y 15. Como se discutirá más adelante, los menús incluyen, pero no se limitan a, interfaces gráficas de usuario para proporcionar información y/o datos al usuario sobre el estado o los resultados de una prueba u operación específica que está realizando el dispositivo de prueba 100.
[0016] En una realización preferida, la pantalla táctil LCD 110 comprende una unidad de LCD y una pantalla de contacto superpuesto capaz de recibir la entrada de un usuario a través de un guante de látex, o similar. En la presente realización, el LCD 110 comprende un módulo LCD TFT basado en IPS QVGA de cinco (5) pulgadas en diagonal VL-PS-COG-T500F2080-X1 de VARITRONIX, y una pantalla táctil resistiva de vidrio-película-vidrio modelo AD-5.0-4RU-02-200 de AD METRO. Se pueden utilizar otros modelos y fabricantes de la pantalla táctil LCD 110 sin apartarse del alcance de esta invención. Además, se pueden emplear otros tamaños y tipos de dispositivos de entrada/salida, tales como botones, teclados, placas y similares, en el dispositivo de prueba 100 sin apartarse del alcance de esta invención.
[0017] El dispositivo de ensayo 100 incluye una pluralidad de puertos de interfaz 112, tal como un puerto Ethernet 112a, y un puerto micro USB 112b. Los puertos de interfaz 112 permiten que el dispositivo de prueba 100 interactúe, descargue y cargue datos (por ejemplo, datos de prueba), hacia o desde un dispositivo informático, dispositivo móvil, servidor o similar local o remoto (no mostrado). La estructura y el funcionamiento de los puertos de interfaz típicos 112 son bien conocidos por los expertos en la técnica y no se describen en detalle en este documento por motivos de brevedad. Aunque se han descrito aquí puertos de interfaz particulares 112, otros puertos y otros métodos de comunicación por cable y/o inalámbrica, tales como Wi-Fi 802.11, pueden integrarse y utilizarse en el dispositivo de prueba 100 sin apartarse del alcance de esta invención.
[0018] Con referencia a la figura 11, la carcasa externa 102 del dispositivo de prueba 100 también contiene un sistema de suministro de energía 1126 y otros componentes eléctricos y electrónicos, circuitos y software necesarios para permitir que el dispositivo de prueba 100 realice pruebas en un conjunto de cartucho de prueba instalada 300. Preferiblemente, el sistema de suministro de energía 1126 comprende una o más baterías 116 para facilitar el funcionamiento autónomo del dispositivo de prueba 100. También se proporciona un conector de cargador de batería 114 (figura 1A) para cargar una o más baterías 116, que son preferiblemente recargables.
[0019] La una o más baterías 116 están cada una compuesta preferiblemente de una batería de iones de litio de células dobles, modelo 503759AY de AUTEC BATTERY, con capacidad 2200mAh en 3,7 voltios nominalmente. El sistema de suministro de energía 1126 también incluye un circuito de carga de batería de carga rápida inteligente 1114 que funciona para recargar las baterías 116 y monitorea la temperatura de la batería usando un sensor de temperatura incrustado dentro de las baterías 116. En la presente realización, el circuito de carga de batería 1114 es un modelo BQ240032ARHLR de TEXAS INSTRUMENTS. Si la temperatura de las baterías 116 no está dentro del rango de funcionamiento seguro, el circuito de carga de la batería 1114 detiene la carga de las baterías 116 hasta que se alcanza una temperatura segura. El cargador de batería se activa siempre que un adaptador de CA adjunto (no mostrado) se conecta al dispositivo de prueba 100 a través del conector 114 del cargador de batería para proporcionar energía al dispositivo de prueba 100 y permitir el uso normal del dispositivo de prueba 100 durante la recarga de las baterías.
[0020] Haciendo referencia a la figura 1B, el dispositivo de ensayo 100 de la figura 1A se muestra con su tapa articulada 104 en una posición abierta para revelar un receso del cartucho 152. La cavidad del cartucho 152 es, preferiblemente, sólo accesible para un usuario cuando la tapa de bisagras 104 está en la posición abierta. Como se muestra en la figura 1 A, el rebajo 152 del cartucho está cubierto por la tapa con bisagras 104 cuando la línea 104 con bisagras está en su posición cerrada. La tapa con bisagras 104 se libera mediante un accionador mecánico 106, preferiblemente ubicado en la carcasa exterior 102, cerca de la tapa con bisagras 104. El accionador mecánico 106, que es preferiblemente un botón, interruptor o similar, libera la tapa con bisagras 104 para girar desde la posición cerrada, que está sustancialmente integrada con la carcasa exterior 102 como se muestra en la figura 1A, a una posición abierta, que está alejada de la carcasa exterior 102, como se muestra en la figura 1B. Con referencia a la figura 1C, cuando la tapa con bisagras 104 está en la posición abierta, se puede introducir un conjunto de cartucho de prueba 300 en el rebajo del cartucho 152.
[0021] Como se muestra en las figuras 1B y 1C, la tapa con bisagras 104 contiene dos salientes de tapa 104a que están dispuestos para retener la tapa con bisagras 104 en la posición cerrada mientras el dispositivo de prueba 100 está realizando una prueba. En la posición cerrada, los salientes de la tapa 104a están acoplados por un par de pestillos de bloqueo 104b contenidos dentro de la carcasa exterior 102. Los pestillos de bloqueo 104b se desenganchan de los salientes de la tapa 104a cuando el usuario presiona el accionador mecánico 106. La tapa con bisagras 104 incluye preferiblemente una ranura de sellado ligero 118 que tiene una junta de sellado ligero en su interior (no se muestra) que se acopla con una nervadura de sellado ligera 120 en el marco de la parte de análisis 202 (figura 2B) que rodea el hueco 152 del cartucho cuando la tapa con bisagras 104 está en la posición cerrada para evitar que la luz ambiental entre en el hueco 152 del cartucho. El saliente 122 generalmente cuadrado con paredes laterales ahusadas en la superficie interior de la tapa con bisagras 104 encaja con las paredes 204A ahusadas de una parte de análisis 200 que aloja 204 cuando la tapa 1 con bisagras 04 está en la posición cerrada.
[0022] Con referencia ahora a las figuras 2A y 2B, se muestra una parte de análisis 200 del dispositivo de prueba 100 según la realización preferida de esta invención. La parte de análisis 200 incluye un marco de parte de análisis 202 que está contenido dentro de la carcasa exterior 102. El marco de parte de análisis 202 está dispuesto preferiblemente en una estructura y orientación predeterminadas, teniendo un primer extremo 202a y un segundo extremo 202b para facilitar la aceptación de un conjunto de cartucho de prueba 300 (figura 1C), u otro recipiente de prueba compatible. Una carcasa 204 de la parte de análisis, que define el rebajo 152 del cartucho, está posicionada en un primer extremo 202a del marco 202 de la parte de análisis. Como se muestra en la figura 1C, el rebajo 152 del cartucho permite al usuario introducir un conjunto de cartucho de prueba 300 en la parte de análisis 200 del dispositivo de prueba 100 cuando la tapa con bisagras 104 está en la posición abierta. La carcasa 204 de la parte de análisis funciona como interfaz entre el dispositivo de prueba 100 y el conjunto de cartucho de prueba 300. Como se verá a continuación, el conjunto de cartucho de prueba desechable 300 se emplea para recoger e introducir una muestra de prueba 414 (figura 4B) en el dispositivo de pruebas 100 para el propósito de realizar una o más pruebas en la muestra de prueba 414.
[0023] La parte de análisis de la carcasa 204 de la parte de análisis 200 se describirá ahora con más detalle. La carcasa 204 de la parte de análisis está hecha preferiblemente de un material polimérico generalmente rígido, tal como acrilonitrilo butadieno estireno o algún otro material polimérico bien conocido por los expertos en la técnica, y está ubicado dentro del marco 202 de la parte de análisis. El marco 202 de la parte de análisis proporciona soporte estructural a la carcasa 204 de la parte de análisis, y es el componente principal en un esquema de sellado de luz que minimiza en gran medida o evita que la luz ambiental entre en el hueco 152 del cartucho a través de las paredes rectangulares que rodean el marco 202 de la parte de análisis, evitando así que las emisiones de luz ambiental lleguen a un sensor 206. En una realización preferida, el sensor 206 es un sensor de luz.
[0024] El dispositivo de análisis 100 realiza una prueba deseada sobre una muestra 414 recuperada de una variedad de fuentes mediante el análisis de la salida eléctrica del sensor 206. Cuando el sensor 206 es un sensor de luz, la salida varía con la cantidad de luz incidente sobre la superficie de detección 206a del sensor de luz 206 que se ha originado dentro del conjunto de cartucho de prueba 300. En base al tipo de prueba que se está realizando, la salida del sensor de luz 206 determina si la muestra analizada 414 es positiva o negativa para la presencia del material (agente infeccioso) que se busca en un análisis cualitativo. Es decir, no es necesario que el dispositivo de prueba 100 determine la cantidad real de material presente en la muestra de prueba 414. El dispositivo de prueba 100 es capaz de cambiar los parámetros para la prueba basándose en la prueba realizada y los conjuntos de cartucho de prueba 300 empleados.
[0025] Puesto que, en la realización preferida, la evaluación del material dentro del conjunto de cartucho de prueba 300 por el dispositivo de ensayo 100 requiere la detección de la presencia de la luz que puede ser emitida desde la muestra de ensayo 414 introducida por el conjunto de cartucho de prueba 300, es preferible minimizar o eliminar la cantidad de luz externa o ambiental que se introduce en el hueco 152 del cartucho del dispositivo 100 de prueba durante la prueba. Para lograr este objetivo, la parte de análisis 200 evita preferiblemente que la mayoría o todas las emisiones de luz ambiental lleguen al sensor 206. El sensor 206 está dispuesto en una placa de circuito impresa ("PCB") 208, que se coloca debajo de la carcasa de parte de análisis 204. Minimizar que tales emisiones de luz ambiental lleguen al sensor 206 impide una salida errónea del sensor 206.
[0026] El bastidor de parte de análisis 202 y la tapa de bisagra 104 están hechos preferiblemente de un material sólido opaco generalmente rígido, tal como aluminio, para reflejar o absorber toda la luz medible incidente sobre el material, o algún otro material sólido opaco de este tipo bien conocido por los expertos en la técnica. La base 204B de la carcasa 204 de la parte de análisis contiene un recorte rectangular 214 en una superficie inferior. Una ventana de visualización 216 está montada en el recorte rectangular 214. La ventana de visualización 216 está hecha preferiblemente de un material sólido transparente de grado óptico, tal como vidrio de cuarzo u otro material sólido transparente, como es bien conocido por los expertos en la técnica. El sensor 206 se coloca debajo de la ventana de visualización 216, permitiendo que la luz pase desde el conjunto de cartucho de prueba 300 a través de la ventana de visualización 216 al sensor 206 con una cantidad mínima de absorción o reflexión de la luz. Por lo tanto, el sensor 206 recibe la señal máxima posible a través de la ventana de visualización 216.
[0027] En la realización preferida, el sensor 206 es un sensor de luz, e incluso más preferiblemente el sensor 206 es un tubo fotomultiplicador (PMT), como se describirá con más detalle con referencia a la figura 12. La PCB 208 incluye además un circuito de comunicaciones RFID 210, una fuente de alimentación de alto voltaje 218 para usar con el sensor 206, y otros circuitos de detección de luz 1200, como se describirá más adelante con referencia a la figura 12. Preferiblemente, el circuito 210 de comunicaciones RFID se coloca debajo de un área del rebajo 152 del cartucho que se alinea con una etiqueta 508 RFID (figura 5B) dentro del conjunto 300 del cartucho de prueba cuando el conjunto 300 del cartucho de prueba se introduce en el receso del cartucho 152.
[0028] Un escudo de sensor 220 está posicionado para sustancialmente rodear el sensor 206. El escudo de sensor 220 aísla el sensor 206 de la interferencia electromagnética y magnética. La pantalla del sensor 220 está hecha preferiblemente de un material conductor sólido generalmente rígido con alta permeabilidad magnética tal como metal mu u otro material conductor sólido, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Una de las paredes de la carcasa 204 de la parte de análisis contiene una protuberancia 222 hueca que se extiende hacia el rebajo 152 del cartucho, que se acopla con un rebajo en el conjunto 300 del cartucho de prueba. La protuberancia 222 hueca permite que un pistón 224 y un vástago de pistón 224A, que se acopla a un mecanismo de desplazamiento de fluido 900 (figura 9) en el conjunto de cartucho de prueba 300, pasen a su través y contacten con un émbolo 424 (figura 4B) del conjunto de cartucho de prueba 300.
[0029] El pistón 224 está hecho preferiblemente de un material generalmente rígido, polimérico tal como poliestireno u otro material polimérico similar, como es bien conocido por los expertos en la técnica. El pistón 224 es accionado por un motor 226. En la realización preferida, el motor 226 es un motor de paso a paso lineal. Sin embargo, pueden usarse otros actuadores, tales como pistones neumáticos, servos o similares sin apartarse del alcance de esta invención. El pistón 224 está acoplado al motor 226 a través de un eje roscado 226A en el motor 226 acoplado a un orificio roscado integral (no mostrado) dentro del pistón 224. En la realización actualmente preferida, el motor 226 es un motor paso a paso del modelo HAYDONKERK 19542-05-905. Para reducir la introducción de ruido del motor 226 en la parte de análisis 200, el motor 226 está ubicado fuera de la carcasa 204 de la parte de análisis, no muy cerca del sensor 206. Esta disposición del motor 226 con respecto al sensor 206 disminuye la posibilidad de que el motor 226 interfiera eléctricamente o electromagnéticamente con el sensor 206.
[0030] Una proyección 228 sobresale del pistón 224, y se alinea con un detector de posición 230, que se coloca fuera de la parte de análisis 200. En una cierta etapa de recorrido del pistón 224 (descrita a continuación), la proyección 228 activa el detector de posición 230 para generar una señal de posición. En una realización, la posición del disparador del detector de posición 230 se corresponde con la segunda posición del émbolo 424 mostrado en la figura 10B. Sin embargo, la posición del disparador puede corresponder alternativamente con la posición final del émbolo 424, mostrada en la figura 10C, o cualquier otra posición en la trayectoria del émbolo 424. En una realización preferida, el detector de posición 230 es un fotointerruptor y el detector de posición 230 se activa por la proyección 228 que bloquea la trayectoria de la luz dentro del detector de posición 230, momento en el que se envía una señal al microprocesador 1102 para indicar la posición del pistón 224. De esta manera, la detección de precisión de la posición del pistón 224 puede ocurrir para asegurar que no haya errores en la actuación del conjunto de cartucho de prueba 300. En la realización preferida, el detector de posición 230 es un fotointerruptor modelo EE-SX4134 de OMRON. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden utilizar otros tipos de dispositivos para el detector 230 de posición sin apartarse del alcance de esta invención.
[0031] El pistón 224 incluye un vástago de pistón 224A que se extiende desde él, que contiene pares espaciados de forma radial que se extiende hacia las bridas anulares exteriores 232A-C en lugares espaciados a lo largo de su longitud. Los sellos deslizantes comprimibles 234A y 234B están montados radialmente entre las bridas anulares 232A y 232C, respectivamente. Los sellos deslizantes 234 están hechos preferiblemente de un material elastomérico tal como silicona, o algún otro material elastomérico de este tipo, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Cuando se instala el pistón 224, el primer sello deslizante 234A, montado entre bridas anulares 232A se acopla con la superficie interior del saliente hueco 222 de la carcasa 204 de la parte de análisis para crear un sello hermético a los fluidos que evita que los líquidos entren en la parte de análisis inferior 200, desde el rebajo 152 del cartucho, y alcanzando los componentes electrónicos en la PCB 208 debajo de la carcasa de la parte de análisis 204. El segundo sello deslizante 234B, montado entre bridas anulares 232C se acopla con la superficie interior de un canal hueco a través del cual el vástago del pistón 224A pasa al marco de la parte de análisis 202 para crear un sello hermético a la luz que evita que las emisiones de luz ambiental (ambiental) entren en el área sellada a la luz de la carcasa 204 de la parte de análisis a lo largo de la trayectoria del pistón 224.
[0032] El vástago de pistón 224A también contiene un tercer par de bridas anulares 232B que se acoplan a un obturador deslizante 236. El obturador deslizante 236 se construye preferiblemente de forma robusta de un material delgado, opaco y rígido, tal como una hoja de acero inoxidable formada, con el fin de mantener la parte de análisis 200 de perfil bajo y dimensionada para ser portátil. Alternativamente, el obturador deslizante 236 puede estar construido de un material conductor con alta permeabilidad magnética, tal como un metal mu para proporcionar un blindaje adicional al sensor 206. Cuando se engancha inicialmente por el vástago del pistón 224A, el obturador deslizante 236 pasa entre el sensor 206 y la ventana de visualización 216. En esta posición, el obturador deslizante 236 refleja o absorbe casi todas las emisiones de luz ambiental que de otro modo alcanzarían el sensor 206 cuando la tapa con bisagra 104 está abierta y la parte de análisis 200 está expuesta a la luz ambiental. En el caso de que el sensor 206 sea un PMT, el obturador deslizante 236 protege el sensor 206, que es vulnerable a la saturación y daños cuando se expone completamente a los niveles de luz ambiental. El obturador deslizante 236 contiene una abertura 238 que se alinea con el sensor 206 al comienzo de una prueba. Preferiblemente, antes del comienzo de una prueba, el obturador deslizante 236 cubre el sensor 206. Es deseable que el obturador deslizante 236 enganche el vástago del pistón 224A y haga uso del movimiento del motor 226 para deslizarse a la posición en la que la abertura 238 está sobre el sensor 206 al comienzo de una prueba. Esta disposición minimiza los costos de componentes adicionales y reduce aún más el riesgo de interferencia eléctrica o electromagnética.
[0033] Con referencia ahora a las figuras 1 y 2, la parte de análisis 200 está ubicada dentro de la carcasa 102 del dispositivo de prueba 100. Al menos una parte de la parte de análisis 200 está cubierta al menos parcialmente por la tapa con bisagras 104 cuando la tapa con bisagras 104 está en la posición cerrada mostrada en la figura 1A. La parte de análisis 200 incluye preferiblemente la PCB 208 que tiene el circuito de comunicaciones RFID integral 210 que está configurado para comunicarse mediante radiofrecuencia con una etiqueta 508 de identificación por radiofrecuencia ("RFID") única de un conjunto de cartucho de prueba 300 (figura 3). En la realización preferida, el circuito de comunicaciones RFID 210 es un IC de comunicaciones RFID de TEXAS INSTRUMENTS modelo TRF7961. Sin embargo, será evidente para los expertos en la técnica que se podrían emplear alternativamente otros tipos de escáneres o dispositivos de escaneo, y otros esquemas de transmisión de datos, para proporcionar información al dispositivo de prueba 100 y/o escribir información en la etiqueta RFID 508 del conjunto de cartucho de prueba 300.
[0034] Se debe apreciar por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica que la estructura precisa de la parte de análisis 200 y/o sus componentes no son más que la de una realización actualmente preferida y que las variaciones pueden ser hechas para la estructura de la parte de análisis 200 y/o sus componentes sin apartarse del alcance y espíritu de la invención. Por lo tanto, la presente invención no se limita a la estructura precisa de la parte de análisis 200 descrita en este documento, sino que pretende abarcar variaciones estructurales y/o operativas, así como otras estructuras y disposiciones que pueden realizar las mismas o sustancialmente las mismas funciones que las de la parte de análisis actual 200.
[0035] Las variaciones pueden incluir cambios estructurales como la omisión de un motor electromecánico, y en lugar de confiar en una fuerza de entrada del usuario para accionar el cartucho, se acciona el cartucho de prueba directamente sin el uso de un pistón, utilizando múltiples motores para diferentes acciones, colocando el motor dentro del área sellada a la luz de la parte de análisis 200, o controlando el motor sin detección de posición precisa. Además, la forma, disposición y tamaño del rebajo 152 del cartucho de prueba en la carcasa 204 de la parte de análisis, los salientes 104a de la tapa y los pestillos 104b de bloqueo pueden variar de lo que se muestra y describe aquí sin apartarse del alcance de esta invención. Lo que se requiere es que el rebajo 152 del cartucho debe complementar y adaptarse al tamaño y forma del conjunto de cartucho de prueba 300 de modo que el rebajo 152 del cartucho pueda aceptar un conjunto de cartucho de prueba 300 introducido.
[0036] De manera similar, la detección de luz por el sensor 206 puede ser reemplazada por un esquema de detección de señal diferente, como es bien conocido por los expertos en la técnica, sin apartarse del alcance de esta invención. Por ejemplo, se podría emplear la detección de señales eléctricas para evaluar el resultado de la prueba. En este caso, puede ser preferible minimizar o eliminar fuentes de ruido ajenas a la luz. Los cambios estructurales en la parte de análisis 200 que facilitan la minimización o eliminación de tales fuentes de ruido ajenas a la luz están dentro del alcance de esta invención.
[0037] Con referencia ahora a las figuras 3A y 3B, se muestra el conjunto de cartucho de prueba 300 para su uso con el dispositivo de prueba 100 de acuerdo con la realización preferida de la presente invención. Preferiblemente, el conjunto de cartucho de prueba 300 es un cartucho desechable de un solo uso que se emplea para recibir una pequeña cantidad de una muestra 414 (figura 4B) recolectada de productos alimenticios u otras fuentes para que el dispositivo de prueba 100 realice una prueba. Por lo tanto, el conjunto de cartucho de prueba 300 está configurado preferiblemente para ser insertado de forma fija en el dispositivo de prueba 100 durante la realización de una prueba seleccionada. Incluso más preferiblemente, cada conjunto de cartucho de prueba 300 contiene todos los reactivos necesarios 504, 506 (figura 5B) y similares para la realización de una única prueba, como se describirá más adelante en el presente documento.
[0038] Como se muestra en la figura 3A, el conjunto de cartucho de prueba 300 comprende preferiblemente dos porciones separadas, una base del cartucho de prueba 400, que se describe adicionalmente con referencia a la figura 4, y una tarjeta de depósito 500, descrita adicionalmente con referencia a la figura 5. La base del cartucho de prueba 400 y la tarjeta de depósito 500 están configuradas para interactuar entre sí para la realización de una prueba mediante el dispositivo de prueba 100. La tarjeta de depósito 500 está diseñada como una parte separada de la base del cartucho de prueba 400 para ocupar un volumen mínimo y lograr una alta densidad de empaque. La densidad de empaque es una consideración crítica para las ocasiones en las que los reactivos 504, 506 necesarios requieren almacenamiento a temperaturas bajas o por debajo del punto de congelación. Sin embargo, un conjunto de cartucho de prueba 300 integrado, de una sola unidad, se puede producir de manera similar, y está dentro del alcance de esta descripción.
[0039] La base del cartucho de prueba 400 está configurada para aceptar la tarjeta de depósito separada 500 en una ranura 402 (figura 4A) a un primer extremo 400a de la base del cartucho de prueba 400. La tarjeta de depósito 500 está diseñada específicamente para proporcionar un vehículo de almacenamiento y entrega conveniente de pequeño tamaño para uno o más biosensores (reactivos 504, 506). Como se muestra en las figuras 3A y 3B, un usuario ensambla la tarjeta de depósito 500 en la base del cartucho de prueba 400 deslizando la tarjeta de depósito 500 en la ranura 402. Una vez que la tarjeta de depósito 500 se inserta en la base del cartucho de prueba 400, la tarjeta de depósito 500 se une fijamente a la base del cartucho de prueba 400. Las características de fijación permanente 502 evitan el uso indebido de la base del cartucho de prueba 400, como la reutilización de la base del cartucho de prueba 400 con múltiples tarjetas de depósito 500. La contaminación de la base del cartucho de prueba 400 y/o la tarjeta de depósito 500 es por lo tanto evitada. La tarjeta de depósito 500 se puede unir a la base del cartucho de prueba 400 usando cualquier dispositivo o miembro de unión mecánico adecuado conocido, tal como las características de unión unidireccionales 502 (figura 5B).
[0040] La base del cartucho de prueba 400 preferiblemente no contiene ningún componente especializado en pruebas y, por lo tanto, puede ser común a una pluralidad de tipos de prueba. Como tal, la base del cartucho de prueba 400 debe ser compatible con múltiples tipos de tarjetas de depósito 500. Como se muestra en las figuras 4B y 9, la base del cartucho de prueba 400 contiene una cámara de reacción 404 y un mecanismo de desplazamiento de fluido 900, que juntos ocupan un volumen relativamente grande en comparación con el volumen de la tarjeta de depósito 500. Con referencia a las figuras 5A y 5B, la tarjeta de depósito 500 contiene todos los reactivos necesarios 504, 506 y similares, para realizar una única prueba mediante el dispositivo de prueba 100. En consecuencia, se puede proporcionar una pluralidad de tipos distintos de tarjetas de depósito 500, teniendo cada una uno o más distintos reactivos 504, 506 para realizar un tipo de prueba particular. Preferiblemente, la cámara de reacción 404 facilita una mezcla adecuada de la muestra 414 y los reactivos 504, 506, mientras que se minimiza el daño a las células vivas que comprenden los reactivos 504, 506. La cámara de reacción 404 también maximiza la recolección de luz que los reactivos 504, 506 emiten al sensor 206 en presencia de un analito ofensivo o para confirmar el correcto funcionamiento de la primera fase de la prueba.
[0041] Como se muestra mejor en la figura 4B, la base del cartucho de prueba 400 se compone de una carcasa generalmente rectangular 401 con una tapa articulada integral 408. La carcasa rectangular 401 se forma preferiblemente de un material preferiblemente polimérico, generalmente rígido, tal como polipropileno u otro material polimérico de este tipo bien conocido por los expertos en la técnica. Se usa una película 410 con respaldo adhesivo para encerrar los canales de fluido 406 formados en la superficie plana 400b de la carcasa 401 para el paso sellado de los reactivos 504, 506 y/o aire entre la tarjeta del depósito 500 y la base del cartucho de prueba 400. La carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 también incluye una cámara de reacción integral 404 para la deposición de la muestra 414, y la mezcla final de la muestra 414 con los reactivos 504, 506 para realizar la prueba deseada.
[0042] Cuando el conjunto de cartucho de prueba 300 se coloca en la cavidad del cartucho 152, la superficie inferior 404a de la cámara de reacción 404 dentro de la carcasa 401 de base del cartucho de prueba 400 está alineada con el sensor de luz 206. Con referencia a la figura 3C, la reacción de la cámara 404 está sellada en la superficie inferior con una lente 412. La lente 412 está formada preferiblemente de un material rígido, preferiblemente polimérico, tal como policarbonato o algún otro material polimérico de este tipo bien conocido por los expertos en la técnica. El material de la lente 412 es preferiblemente un material transparente de grado ópti
reflexión de luz no deseada entre los reactivos 504, 506 y el sensor de luz 206. En la realización preferida, la lente 412 se suelda térmicamente a la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 para proporcionar un cierre hermético a los líquidos y minimizar la introducción de contaminantes en la cámara de reacción 404. Con referencia a las figuras 4A y 4B, la cámara de reacción 404 está abierta a la superficie superior 400b de la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 para permitir que un usuario deposite directamente la muestra 414 (preferiblemente en forma líquida) en la cámara de reacción 404.
[0043] La película 410 con respaldo adhesivo se coloca en la superficie superior 400b de la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400. La película 410 está preferiblemente marcada o perforada 416 por encima de la cámara de reacción 404 de una manera que permite al usuario perforar la película 410 usando la punta de una herramienta de deposición (no mostrada), tal como una pipeta para la deposición de la muestra 414 en la cámara de reacción 404. La marcación previa o perforación 416 de la película 410 es deseable para proporcionar una señal visual del usuario que ha completado el paso de deposición de la muestra en el proceso de prueba, o que el conjunto de cartucho de prueba 300 se usó previamente y debe desecharse. Se coloca una junta compresible 418 con respaldo adhesivo 418b alrededor del perímetro de la abertura en la superficie superior 400b a la cámara de reacción 404 (rodeando el área perforada o pre-ranurada 416 de la película adhesiva 410 respaldada, ver figura 4A) con el propósito de crear un sello hermético a los fluidos cuando la tapa con bisagras 408 de la base del cartucho de prueba 400 integral está cerrada. La tapa con bisagras 408 de la base del cartucho de prueba 400 integral contiene características a presión 408a, 408b para retener la tapa 408 con bisagras 408 de la base del cartucho de prueba 400 en una posición cerrada al interactuar con las ranuras de captura 420a, 420b después de que la muestra 414 se haya depositado en la cámara de reacción 404.
[0044] Aún con referencia a las figuras 4B y 3C, un orificio central 422 está situado dentro de la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 que contiene un émbolo 424 como parte del mecanismo 900 de desplazamiento de fluido del cartucho de prueba, que se describirá a continuación con mayor detalle. El émbolo 424 está fabricado preferiblemente de un material elastomérico, como caucho de silicona o algún otro material elastomérico, como es bien conocido por los expertos en la técnica y está dimensionado para enganchar herméticamente la pared interior del orificio central 422. La superficie superior 400b de la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 contiene una cámara 426 de desbordamiento de ventilación relativamente grande que se comunica con la cámara de reacción 404 por un canal de ventilación 426A. La cámara de desbordamiento de ventilación 426 está presente para permitir que el aire sea desplazado fuera de la cámara de reacción 404 durante la introducción de los reactivos 504, 506, y contiene características para contener cualquier cantidad perdida de líquido que pueda entrar en el canal de ventilación 426A. Preferiblemente, la cámara de desbordamiento de ventilación 426 contiene un material absorbente 428 que utiliza un revestimiento antimicrobiano por el que debe pasar el aire ventilado cuando sale de la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400. Esto asegura que cualquier cantidad perdida de líquido será absorbida y contenida dentro la cámara de desbordamiento de ventilación 426, y cualquier componente biológico será destruido.
[0045] Como se muestra en la figura 5B, la tarjeta de depósito 500 incluye una pluralidad de puertos de fluido 516, que cuando se inserta la tarjeta de depósito 500 en la interfaz de carcasa 401 de base del cartucho de prueba 400 con una serie de características de estanqueidad 702 (figura 7), haciendo así las conexiones con la tarjeta de depósito 500 cuando está ensamblada. Las características de sellado 702 están empotradas debajo de una pared 401A (figuras 7) en la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 con el fin de evitar daños a las características de sellado 702 y eliminar los sitios potenciales para que los contaminantes fácilmente contactados se introduzcan en los reactivos 504, 506.
[0046] Se debe apreciar por los expertos en la técnica que la estructura precisa de la base de cartucho de prueba 400 y/o sus componentes no son más que los de una forma de realización preferida, y que pueden hacerse variaciones a la estructura de la base del cartucho de prueba 400 y/o sus componentes sin apartarse del alcance y espíritu de la invención. Otras variaciones estructurales y funcionales, tales como depositar la muestra 414 en una ubicación distinta a la cámara de reacción 404 para moverla a la cámara de reacción 404 en un momento posterior, utilizando múltiples partes para lograr la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400, y las características de la cámara de reacción 404, usando una tapa separada o un esquema de cierre para la cámara de reacción 404 después de la deposición de la muestra, o alternativamente ubicar el émbolo 424 y/u otros componentes del mecanismo de desplazamiento de fluido 900 en la tarjeta de depósito 500 están todos dentro del alcance de esta invención.
[0047] La cámara de reacción 404 y canales de fluido 406 que conducen a la cámara de reacción 404 dentro del arco de la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 preferiblemente diseñado para alcanzar varios objetivos. Un canal de entrada 802 (figura 8) para el fluido que entra en la cámara de reacción 404 es preferiblemente de forma tubular con un diámetro que es preferiblemente pequeño y se estrecha para hacerse más pequeño en la entrada a la cámara de reacción 404. Esta estructura aumenta preferiblemente la velocidad de los fluidos que entran en la cámara de reacción 404 para promover una mezcla vigorosa, y por lo tanto homogénea, debido al movimiento masivo de los reactivos 504, 506 dentro de la cámara de reacción 404.
[0048] Con referencia a la figura 8, se muestra una vista en alzado lateral en sección transversal del conjunto de cartucho de prueba 300. Es deseable mezclar los reactivos 504, 506 y la muestra 414 de manera que se promueva la mezcla más allá de la difusión molecular, con el fin de minimizar la duración de la prueba asegurando que cualquier agente infeccioso presente en la muestra 414 se encuentre rápidamente con los reactivos 504 y 506. En la realización preferida, el diámetro mínimo del canal de entrada 802 es de 0,75 mm. El canal de entrada 802 está además preferiblemente desplazado del eje central de la cámara de reacción 404 con el fin de promover un movimiento de rotación en sentido horario o antihorario de los reactivos 504 y 506 alrededor del eje central de la cámara de reacción 404 a medida que los fluidos se mezclan con el fin de aumentar la homogeneidad de la mezcla.
[0049] En la realización actualmente preferida, el canal de entrada 802 es aproximadamente tangente a la superficie interior de la cámara de reacción 404. Esto es deseable en orden para permitir que el fluido de entrada viaje desde el canal de entrada 802 para el nivel de fluido dentro de la cámara de reacción 404 mientras permanece en contacto con la superficie lateral de la cámara de reacción 404, lo que permite un flujo mínimamente turbulento y una mínima introducción de burbujas de aire en los fluidos mezclados. Las burbujas son indeseables debido a la refracción impredecible de la luz que provocan cuando la luz emitida por los reactivos 504, 506 que interactúan con la muestra 414 viaja a través de burbujas dentro de los reactivos mezclados 504, 506 o en la superficie de los reactivos mezclados 504, 506.
[0050] En algunas realizaciones de la invención, se incluye un estabilizador en la cámara de reacción 404. El estabilizador puede ser, por ejemplo, Pluronic F68, que se usa en cultivos celulares como estabilizador de las membranas celulares protegiendo del cizallamiento de la membrana y adicionalmente como un agente antiespumante. Ciertas realizaciones de esta invención también incluyen al menos un aditivo, como Pluronic F68, polietilenglicol, metocel o similares, ubicado en la cámara de reacción 404 para minimizar la formación de burbujas en la cámara de reacción 404 durante el mezclado de la muestra 414 y los reactivos 504, 506. Este aditivo puede incluir además un tensioactivo, tal como Pluronic F68, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, alcohol polivinílico, metocel (metilcelulosa) o similares. Algunas realizaciones de la presente invención también incluyen un dispositivo para romper células individuales de la muestra 414 y particularmente el agente infeccioso dentro de la muestra 414 antes de mezclar la muestra 414 con los reactivos 504, 506 con el propósito de amplificar la señal de luz generada por los reactivos 504, 506 reaccionando con un agente infeccioso dentro de la muestra. Un ejemplo de tal dispositivo es un sonicador (no mostrado).
[0051] El eje del canal de entrada 802 está preferiblemente en ángulo sobre la horizontal con el fin de proporcionar una dirección parcialmente hacia abajo para el flujo de fluido entrante para garantizar que los reactivos 504, 506 se mezclan con la residencia del fluido en la parte inferior de la cámara de reacción 404. En la realización actualmente preferida, el canal de entrada 802 está en ángulo sobre la horizontal en un ángulo de aproximadamente treinta (30) grados, y, además, el intervalo funcional óptimo se produce entre quince (15) grados y sesenta (60) grados por encima de la horizontal. Los expertos en la técnica apreciarán que la disposición, la posición y la estructura del canal de entrada 802 pueden variarse sin apartarse del alcance de la presente invención.
[0052] Alternativamente, si se desea, los reactivos 504, 506 se pueden introducir en la cámara de reacción 404 usando técnicas de suministro de fluido alternativas, tales como un canal vertical (no se muestra) que entrega los reactivos 504, 506 a la cámara de reacción 404, o suministrar los reactivos fluidos 504, 506 directamente sobre el eje central de la cámara de reacción 404 con el fin de crear una columna de reactivo que fluya hacia la cámara de reacción 404 promoviendo el mezclado a través del arrastre. Además, un usuario puede entregar el uno o más reactivos 504, 506 manualmente en la misma manera y, por ejemplo, al mismo tiempo que la muestra 414 se deposita en la cámara de reacción 404.
[0053] La cámara de reacción 404 tiene preferiblemente una forma que maximiza la cantidad de fotones que se refleja hacia la parte inferior de la cámara de reacción 404 para permitir que los fotones sean leídos por el sensor 206 colocado debajo de la cámara de reacción 404 en la parte de análisis 200. En la realización preferida, la forma de la cámara de reacción 404 es una sección girada para facilitar el movimiento en sentido horario o antihorario de los fluidos de mezcla 414, 504, 506 alrededor del eje central de la cámara de reacción 404. Alternativamente, si se desea, una cámara de reacción 404 con forma diferente a una sección girada, tal como forma rectangular o irregular, se puede utilizar. En la realización preferida, la sección giratoria utilizada para formar la cámara de reacción 404 es una parte de una elipse. Esta forma elíptica es deseable para ayudar a recoger la luz parásita emitida por los reactivos 504, 506 que reaccionan con la muestra 414 y reflejan esta luz hacia la superficie del sensor de luz 206. La forma de la cámara de reacción 404 es preferiblemente generalmente parabólica. La cámara de reacción 404 puede ser una mitad girada de una elipse con una abertura en la parte superior de aproximadamente 2,5 mm y con el diámetro inferior situado en el eje mayor o menor de la elipse e igual a aproximadamente 8 mm.
[0054] La superficie de la cámara de reacción 404 es preferiblemente reflectante, con el fin de mejorar aún más las propiedades de recogida de luz de la forma elíptica. En la realización preferida, el diámetro máximo de la superficie de detección 206a del sensor 206 está limitado para lograr la máxima relación señal/ruido de la salida del circuito sensor de luz 1200 (figura 12). El diámetro de al menos el fondo de la cámara de reacción 404 está diseñado para coincidir aproximadamente con el diámetro del sensor 206, lo que influye en la forma elíptica que se puede lograr en una cámara de reacción 404 diseñada para contener un volumen específico de fluidos para una prueba determinada. En la realización preferida, el color de la superficie de la cámara de reacción 404 preferible es un blanco parcialmente difuso, debido a la colección de luz adicional que se produce cuando la luz que de otro modo no se reflejaría directamente en la superficie 206a del sensor 206 es parcialmente difundida por la superficie blanca y una fracción de la luz se dirige hacia la superficie 206a del sensor 206. Alternativamente, se podrían usar otros acabados de superficie, colores y materiales, como un aluminio con acabado casi espejo o un material transparente.
[0055] Es deseable que el material de reacción de la cámara 404 sea mínimamente fosforescente con el fin de evitar que la luz emitida desde la cámara de reacción 404 en sí oculte cualquier luz emitida desde los reactivos 504, 506, reaccionando con la muestra 414 y previniendo de ese modo o afectando de otro modo la detección. Aunque se ha descubierto que los materiales poliméricos blancos como el acrilonitrilo butadieno estireno u otros materiales poliméricos similares exhiben un bajo nivel de fosforescencia, se ha descubierto que la colección de luz adicional proporcionada por la combinación de reflexión y difusión de la luz es un beneficio para la relación de señal a ruido de la salida del circuito de detección de luz 1200.
[0056] Como se muestra en las figuras 5A-5C, la tarjeta de depósito 500 está compuesta por una carcasa 501 generalmente rectangular. La carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500 está formada preferiblemente de un material generalmente rígido, preferiblemente polimérico, como polipropileno o algún otro material polimérico bien conocido por los expertos en la materia. Con referencia a la figura 5B, los canales 510, 512 de almacenamiento de fluido están formados en la superficie superior 501 a de la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500 para proporcionar almacenamiento para todos los reactivos 504, 506 necesarios para realizar un tipo de prueba específico.
[0057] En la realización preferida, el primer reactivo 504 es un reactivo biosensor capaz de emitir luz cuando se detecta un patógeno o conjunto de patógenos específicos, y el segundo reactivo 506 es una muestra de control positivo, tal como anti-inmunoglobulina M (anti -IgM) o digitalización. El segundo reactivo 506 se utiliza con el propósito de activar rápidamente el primer reactivo biosensor 504 después de la duración de la prueba inicial como una verificación de la viabilidad del reactivo biosensor 504. El segundo reactivo 506 funciona como una prueba de control de resultado negativo, y es por tanto opcional. Es decir, la prueba puede realizarse sin la presencia y/o el uso del segundo reactivo 506, pero en su ausencia, la precisión del resultado de la prueba puede ser difícil de verificar.
[0058] Los canales de almacenamiento de fluidos 510, 512 para el almacenamiento de los reactivos 504, 506 están formados para proporcionar una pequeña área de sección transversal, preferiblemente de aproximadamente 1 mm de anchura y la altura de 1 mm. El área pequeña de la sección transversal permite que los reactivos almacenados 504, 506 sean fácilmente desplazados fuera de los canales de almacenamiento de fluidos 510, 512 usando uno o más fluidos adicionales, tales como aire. También es deseable un área de sección transversal más pequeña debido a la disminución resultante en el tiempo de descongelación en las ocasiones en las que se requiere que los reactivos 504, 506 necesarios se almacenen congelados y se descongelen inmediatamente antes de la prueba. Una cubierta delgada 514, preferiblemente de un material polimérico o similar, está unida a la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500 para encerrar los canales de almacenamiento de fluido 510, 512 y proporcionar un sello hermético a los fluidos en la superficie superior 501 a de la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500.
[0059] En referencia a la figura 5B, la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500 contiene también una zona rebajada (no mostrada) en la superficie inferior 501b para contener la etiqueta RFID 508. El área rebajada sirve para prevenir daños de contacto accidental con componentes sensibles de la etiqueta RFID 508. La etiqueta RFID 508 está ubicada dentro o está asegurada a la tarjeta de depósito 500 para minimizar el error del usuario al asociar los datos del cartucho de prueba 300 almacenados en la etiqueta RFID 508 con los reactivos necesarios 504, 506 requeridos para tipos de prueba específicos. Es preferible el uso de tecnología RFID para automatizar la transferencia de datos entre el conjunto de cartucho de prueba 300 y el dispositivo de prueba 100, minimizando así las fuentes de posibles errores del usuario.
[0060] Una cara de extremo 501c de la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500 contiene una pluralidad de puertos de fluido 516a-516d, que establecen conexiones de fluido con la carcasa 401 de base del cartucho de prueba 400, cuando está montada en el conjunto de cartucho de prueba 300. Cada uno de los puertos de fluido 516 están unidos a una junta compresible 518 con un respaldo adhesivo o similar alrededor del perímetro de cada puerto de fluido 516. Las juntas compresibles 518 crean un sello hermético a los fluidos con la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 cuando la tarjeta de depósito 500 está correctamente instalada en la base del cartucho de prueba 400 como se muestra.
[0061] Para evitar que los contaminantes entren en contacto con los puertos de fluido 516, y para evitar daños en las juntas compresibles 518, la cara de extremo 501c de la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500 está cubierta inicialmente con una película 520 (véase la figura 5A). En la realización preferida, la película 520 es una película de tereftalato de polietileno o alguna otra película polimérica flexible capaz de crear un sello hermético a los líquidos con la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500. La película 520 tiene un respaldo adhesivo aplicado selectivamente y se une selectivamente usando el adhesivo en un solo lado de la película 520 a la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500, de tal manera que cada puerto de fluido 516 se selle individualmente alrededor de su perímetro, y un extremo 520a de la película 520 se adhiera permanentemente a la cara superior 501a de la tarjeta de depósito 500.
[0062] La figura 6A es una vista en alzado lateral ampliada de una parte de la tarjeta de depósito 500 en la disposición inicial de la figura 5A con una película plegada 520 que cubre los puertos de fluido 516. Como se muestra en las figuras 5B y 6A, la película 520 se coloca sobre sí misma en el punto 520b de modo que el extremo restante de la película 520 se dirija de nuevo a la cara superior 501a de la tarjeta de depósito 500. El extremo restante 520c de la película 520 se une permanentemente utilizando el adhesivo aplicado selectivamente a una parte portadora 522. La parte portadora 522 está hecha preferiblemente de un material polimérico generalmente rígido, tal como polipropileno, u otro material polimérico conocido por los expertos en la técnica.
[0063] La figura 6B es una vista en alzado lateral ampliada de la parte de la tarjeta de depósito 500 en la disposición insertada de la figura 5C con la película plegada 520 retraída para revelar los puertos de fluido 516. Como se muestra en la figura 6B, cualquier movimiento de la parte portadora 522 alejándose de los puertos de fluido 516 da como resultado un movimiento de desprendimiento de la película unida 520 desde el extremo del puerto de fluido 501c de la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500 que abre y expone los puertos de fluido 516 y sus juntas 518.
[0064] Hay varias acciones que ocurren cuando la tarjeta de depósito 500 se ensambla en la base del cartucho de prueba 400. Cuando la tarjeta de depósito 500 se desliza en la ranura receptora 402 en la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400, la parte portadora 522 en la tarjeta de depósito 500 interfiere mecánicamente con la pared superior de la ranura receptora 402 en la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400. La tarjeta del depósito 500 tiene una forma que no puede insertarse completamente en la ranura receptora 402 de la base del cartucho de prueba 400 en una orientación al revés o de arriba hacia abajo. Cuando la tarjeta de depósito 500 está en la orientación correcta, mientras el usuario continúa insertando la tarjeta de depósito 500, la interferencia mecánica entre la parte portadora 522 y la pared de la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 hace que la parte portadora 522 se mueva con respecto a la tarjeta del depósito 500 lejos de los puertos de fluido 516 (véase figura 5C).
[0065] Como se describió anteriormente, el movimiento del soporte de parte 522 lejos de los orificios de fluido 516 del depósito de la tarjeta 500 provoca un movimiento de pelado de la película 520 en su lugar a través de los orificios de fluido 516 de la tarjeta de depósito 500. El desprendimiento de la película 520 expone los puertos de fluido 516 y sus juntas 518 en la tarjeta de depósito 500 (véase figura 5C). Preferiblemente, la exposición completa de los puertos de fluido 516 ocurre después de que la tarjeta de depósito 500 se haya acoplado completamente con la ranura receptora 402 en la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 de modo que los puertos de fluido 516 estén protegidos por la pared superior de la ranura receptora y nunca están expuestos abiertamente al entorno externo. Este comportamiento es deseable para evitar que los contaminantes entren en contacto con los puertos de fluido 516 y introducirse a los reactivos 504, 506.
[0066] A medida que la tarjeta de depósito 500 se mueve completamente en la ranura de recepción 402 en la carcasa 401 de base del cartucho de prueba 400, en referencia a la figura 7, las características de sellado 702 presentes en la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 entran en contacto con las juntas 518 de los puertos de fluido 516 en la tarjeta de depósito 500, formando sellos herméticos a los fluidos. En la realización actualmente preferida, el sello entre las juntas 518 y las características de sellado 702 es un sello frontal. Sin embargo, otros tipos de sellos o características de sellado (como sellos luer) podrían emplearse alternativamente para proporcionar un sello hermético a los fluidos entre la tarjeta de depósito 500 y la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400. Las características de sellado alternativas podrían incluir una junta radialmente comprimible (no mostrada) formando un sello anular. Cuando la tarjeta de depósito 500 se ha insertado completamente en la ranura receptora 402 y se han formado los sellos herméticos a los fluidos, las características de conexión unidireccionales 502 (figura 5B) en la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500 se acoplan con las características de retención complementarias (no mostradas) en la carcasa 401 de base del cartucho de prueba 400 de una manera bien conocida en la técnica a para retener permanentemente la tarjeta de depósito 500 en el estado ensamblado con la base del cartucho de prueba 400, creando de este modo el conjunto de cartucho de prueba 300.
[0067] Se apreciará por los expertos en la técnica, aunque se ha descrito una disposición particular de componentes de la tarjeta de depósito 500, la presente invención no se limita a esta disposición particular. Disposiciones alternativas posibles incluyen el uso de solamente un único reactivo, almacenamiento de reactivos 504, 506 en un volumen cilíndrico más grande, o características de protección de puerto de fluido alternativas, tales como películas o láminas perforadas y/o revestimientos eliminados por el usuario.
[0068] Haciendo referencia a las figuras 9, 10A, 10B y 10C, se muestra un mecanismo 900 de desplazamiento de fluido dentro de la base del cartucho de prueba 400. La figura 9 es una vista en alzado lateral en sección transversal del conjunto de cartucho de prueba de la figura 3A introducido en la parte de análisis 200. El émbolo 424, que está ubicado en la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400, está diseñado preferiblemente para mover aire que viaja a través de los canales de aire 902A-902D en la carcasa 401 de base de cartucho de prueba 400, a través de las características de sellado 702 formadas entre la tarjeta de depósito montada 500 y la carcasa 401 de base del cartucho de prueba 400. Cuando accionado por el vástago de pistón 224A, el émbolo 424 causa que los reactivos 504, 506 almacenados en la tarjeta de depósito 500 se desplacen en la base del cartucho de prueba 400. Como se ha descrito anteriormente, el émbolo 424 se acciona preferiblemente por el vástago del pistón 224A en la parte de análisis 200.
[0069] A medida que se desplazan, los reactivos 504, 506 son forzados al interior de la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400, y eventualmente a la cámara de reacción 404. El diseño que utiliza aire para desplazar los reactivos 504, 506 de la tarjeta de depósito 500 permite que los componentes del mecanismo de desplazamiento de fluido 900 se ubiquen en la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400, que permite que la tarjeta del depósito 500 alcance un volumen mínimo para facilitar el almacenamiento y transporte de la tarjeta del depósito 500. En la realización preferida, los canales de aire 902A-D que van desde el orificio central 422 y el émbolo 424 están diseñados para producir un suministro escalonado de los reactivos 504, 506 desde la tarjeta de depósito 500 a la cámara de reacción 404. Con referencia a las figuras 10A-10C, el suministro de los reactivos 504, 506 se produce cuando el aire se desplaza desde el orificio central 422 a través de una serie de orificios de canal de aire 902 que se sellan alternativamente y luego se abren, a medida que el émbolo 424 se mueve a lo largo del orificio central 422.
[0070] Con referencia a la figura 10A, en el comienzo o la primera etapa, el émbolo 424 se coloca en un extremo inicial 906A del orificio central 422. Las bridas 908 del émbolo 424 sellan inicialmente un primer puerto de canal de aire 902A, que está conectado a través de un puerto de fluido 516C a la zona de almacenamiento 512 para el segundo reactivo 506 en la tarjeta de reserva 500 y aislar el primer puerto de canal 902A de los otros puertos del canal 902B-D y el primer reactivo 504.
[0071] Un segundo puerto de canal de aire 902B está abierto y conectado a un cuarto puerto de canal de aire 902D. Un tercer puerto de canal de aire 902C está abierto y conectado al primer área de almacenamiento de reactivo 504 510. En la realización preferida, el primer reactivo 504 incluye el biosensor usado para realizar la prueba en la muestra 414. A medida que el émbolo 424 es accionado por el vástago de pistón 224A, el émbolo 424 se desplaza más a través del orificio central 422, y el aire desplazado del orificio central 422 viaja a través del tercer puerto de canal de aire 902C, desplazando el primer reactivo 504 de la tarjeta de depósito 500. El primer reactivo 504 fluye hacia la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400, y eventualmente en la cámara de reacción 404 para mezclar con la muestra 414 de la manera descrita anteriormente.
[0072] A medida que el émbolo 424 se mueve a través de una segunda etapa hacia el segundo extremo 906B del orificio central 422, en referencia a la figura 10B, el segundo puerto de canal de aire 902B se ve interrumpido por las pestañas 908. Sin embargo, el sellado del segundo puerto de canal de aire 902B no tiene ningún efecto debido a la conexión directa del segundo puerto de canal de aire 902B al cuarto puerto de canal de aire 902D. Cuando el émbolo 424 alcanza la segunda etapa de la figura 10B, todo el volumen del primer reactivo 504 habrá sido desplazado desde la tarjeta de depósito 500 a la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400. En este momento, el movimiento del émbolo 424 es pausado con el segundo puerto de canal de aire 902B sellado durante el tiempo necesario para completar la primera fase de la prueba por el dispositivo de prueba 100. En una realización, el movimiento del émbolo 424 se detiene durante aproximadamente sesenta (60) a ciento veinte (120) o más segundos. El tiempo que el émbolo 424 está en pausa depende preferiblemente del tipo de prueba que está realizando el dispositivo de prueba 100, y se determina en base a la información proporcionada por una etiqueta RFID 508 de cartucho de prueba 300 que se lee por el dispositivo de prueba 100 después de la inserción en el rebaje de cartucho 152.
[0073] Después de completarse la primera fase de la prueba, si se va a realizar la segunda prueba, el émbolo 424 se mueve de nuevo por el vástago de pistón 224A, haciendo que las bridas 908 de émbolo 424 sellen el tercer puerto de canal de aire 902C y abran el segundo puerto de canal de aire 902B. A medida que el émbolo 424 continúa moviéndose a través del orificio central 422 hacia el segundo extremo 906B, el aire desplazado del orificio central 422 se ve obligado a viajar a través del cuarto orificio del canal de aire 902D, al segundo orificio del canal de aire 902B y a través del orificio central 422 en la región de holgura entre el émbolo 424 y la superficie del orificio central 422 al primer orificio de canal de aire 902A. El aire desplazado que viaja a través del primer puerto 902A del canal de aire desplaza el segundo reactivo 506, que fluye hacia la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 y finalmente hacia la cámara de reacción 404 para realizar la segunda fase de prueba de verificación de resultado negativo.
[0074] El émbolo 424 continúa moviéndose a través del orificio central 422, hasta ponerse en contacto con el segundo extremo 906B del orificio central 422, como se muestra en la figura 10C. En este momento, la mayor parte del segundo reactivo 506 habrá sido desplazado y fluido hacia la cámara de reacción 404. Una vez completado el movimiento 424 del émbolo desde el primer extremo 906A hasta el segundo extremo 906B del orificio central 422, es preferible que el émbolo 424 no se puede mover hacia el primer extremo 906A. Este movimiento unidireccional del émbolo 424 ayuda a evitar que el conjunto de cartucho de prueba 300 se reutilice en una prueba posterior.
[0075] Es deseable el uso de un único vástago de pistón 224A y un solo émbolo 424 para limitar el uso de piezas adicionales en el conjunto de cartucho de prueba 300 y dispositivo de prueba 100 por razones de coste, razones de complejidad de fabricación y reducción de las fuentes de potencial interferencia con el sensor de luz 206. Sin embargo, los expertos en la técnica deben apreciar que la estructura precisa del mecanismo 900 de desplazamiento de fluido descrito anteriormente es simplemente la de una realización actualmente preferida y que se pueden realizar variaciones a la estructura del mecanismo 900 de desplazamiento de fluido sin apartarse del alcance y espíritu de esta invención. Posibles disposiciones alternativas del mecanismo de desplazamiento de fluido 900 incluyen utilizar múltiples motores para controlar una o más actuaciones específicas por motor, utilizar múltiples émbolos para desplazar uno o más reactivos 504, 506 por émbolo, usar émbolos para desplazar directamente los reactivos 504, 506 en lugar de usar aire como intermediario, o usar un medio alternativo para desplazar los reactivos 504, 506, tal como una membrana comprimible o un blíster.
[0076] Con referencia a la figura 11, se muestra un diagrama funcional esquemático de bloques de hardware 1100 de los componentes eléctricos/electrónicos y otros componentes relacionados de la realización preferida del dispositivo de prueba 100. El funcionamiento del dispositivo de prueba 100 está controlado por un microprocesador 1102. En la forma de realización preferida, el microprocesador 1102 es un procesador de aplicaciones, tal como el procesador FREESCALE SEMICONDUCTOR número de modelo MCIMX255AJM4A, que implementa el núcleo ARM926EJ-S con velocidades de procesador de hasta 400MHz. Incluso más preferiblemente, el microprocesador 1102 incluye un controlador Ethernet 10/100 integrado y una capa física (PHY) 1108B de bus universal en serie (USB). El microprocesador 1102 proporciona pines o puertos de entrada/salida (E/S) de propósito general definidos por el usuario para la conexión de dispositivos periféricos adicionales (no mostrados), como se describe a continuación. El núcleo del microprocesador 1102 opera entre 1,34 V - 1,45 V de voltaje de suministro de energía promedio del sistema de suministro de energía 1126. Será evidente para los expertos en la técnica que el microprocesador 1102 puede ser reemplazado por uno o más microprocesadores u otros dispositivos de control tales como FPGA o ASIC, que tengan características y funcionalidades diferentes y/o adicionales sin apartarse del alcance de esta invención.
[0077] El puerto USB 112b incorporado y USB PHY 1108B integrado en el microprocesador 1102 se utilizan para proporcionar un puerto de comunicación USB 112b que permite que el dispositivo de ensayo 100 comunique o reciba comunicaciones de otros dispositivos USB (no mostrados). El dispositivo de prueba 100 usa un protocolo de cliente USB que permite que el puerto USB 112b sirva como cliente para otros dispositivos USB (no mostrados). La conexión externa se puede utilizar para recuperar e instalar software actualizado, transmisión de registros de prueba a dispositivos remotos (no mostrados), descarga de información de prueba y carga de resultados de prueba a una computadora central, o similares. De manera similar, se podrían usar otros circuitos de controlador si se desea.
[0078] El dispositivo de análisis 100 incluye además un flash memoria de sólo lectura (ROM) 1104, una memoria dinámica de acceso aleatorio (RAM) 1106, y una interfaz de PHY Ethernet 1108A, cada uno de los cuales acceden a y son accedidos por el microprocesador 1102 a modo de buses paralelos individuales 1110 de una manera bien conocida en la técnica. En la realización preferida, hay al menos sesenta y cuatro megabytes (64 MB) de ROM 1104 y al menos dieciséis megabytes (16 MB) de SDRAM 1106. La RAM 1106 es un circuito integrado MICRON modelo MT48LC8M16A2P-7E:G organizado por 2Mb x 16 I/Os x 4 bancos. La RAM 1106 admite la ejecución de software dentro del microprocesador 1102. La ROM 1104 es preferiblemente un circuito integrado de memoria flash SAMSUNG modelo K9F1208U0C-PIB00 NAND. La ROM 1104 es una memoria persistente que es responsable de retener todo el software del sistema y todos los registros de prueba realizados por el dispositivo de prueba 100. Por consiguiente, la ROM 1104 mantiene los datos almacenados en ella incluso cuando se desconecta la alimentación del dispositivo de prueba 100. La ROM 1104 se puede reescribir mediante un procedimiento bien conocido por los expertos en la técnica, facilitando así la actualización del software del sistema del dispositivo de prueba 100 ejecutado por el microprocesador 1102, sin tener que agregar o reemplazar ninguno de los componentes de memoria 1104, 1106 del dispositivo de prueba 100. Se pueden usar alternativamente diferentes modelos del mismo o de diferentes fabricantes para la ROM 1104 y/o la RAM 1106 si se desea.
[0079] El microprocesador 1102, además, tiene una interfaz integrada para un puerto de expansión de tarjeta de memoria Secure Digital y lector de tarjetas 1112. El puerto de expansión de la tarjeta SD 1112 está situado dentro del dispositivo de ensayo 100 para facilitar la funcionalidad adicional en futuras versiones del dispositivo de ensayo 100 por introducir una tarjeta de memoria SD (no mostrada) que tiene una funcionalidad adicional almacenada en la misma.
[0080] La interfaz de PHY Ethernet 1108A es un modelo de circuito integrado DP83640TVV de NATIONAL SEMICONDUCTOR, y permite una conexión de 100 MB por segundo a una red de área local (LAN), ordenador (no mostrado), u otro dispositivo externo (no mostrado). La interfaz Ethernet PHY 1108A negocia entre un dispositivo externo conectado (no mostrado) y el microprocesador 1102 a través de su bus paralelo individual 1110C.
[0081] El dispositivo de ensayo 100 requiere que se suministren varias tensiones reguladas con el fin de funcionar correctamente. Los diversos voltajes son proporcionados por un circuito integrado de administración de energía multicanal (PMIC) 1116. El PMIC 1116 aborda las necesidades de administración de energía de hasta ocho (8) voltajes de salida independientes con una sola fuente de alimentación de entrada. En la presente realización, el PMIC 1116 es un FREESCALE MC34704 IC, pero se pueden utilizar alternativamente otros circuitos de gestión de energía. El PMIC 1116 proporciona salidas de reserva que siempre están suministrando energía activamente al reloj en tiempo real en el microprocesador 1102 y al circuito de monitorización de la batería (no mostrado).
[0082] El microprocesador 1102 controla su sistema de suministro de potencia 1126, y entra en un modo de espera siempre que el dispositivo de prueba 100 está inactivo durante un periodo de tiempo predeterminado (por ejemplo, 10 minutos). En ese momento, la mayoría de las funciones internas del microprocesador 1102 se detienen, preservando así las baterías 116. Sin embargo, se mantiene funcionando un reloj de tiempo real (no mostrado) para mantener la fecha y hora correctas para el dispositivo de prueba 100. Además, uno o más sensores, como la parte de la pantalla táctil de la LCD 110, se mantienen preferiblemente en un estado activo para que se pueda salir del modo de suspensión, por ejemplo, detectando que el usuario presiona cualquier parte de la pantalla táctil, o la apertura de la tapa abatible 104 por deprimir el actuador 106.
[0083] En el caso de que se retira toda la energía eléctrica al sistema de suministro de potencia 1126 del dispositivo de ensayo 100, tal como cuando se sustituyen las baterías 116, una batería de copia de recuperación (no mostrada) unida al microprocesador 1102 mantiene la potencia mínima necesaria para alimentar el reloj de tiempo real de modo que el dispositivo de prueba 100 pueda mantener la fecha y hora correctas. La capacidad del microprocesador 1102 para escribir en la memoria flash ROM 1104 se inhibe siempre que se desconecta o restablece la alimentación del dispositivo de prueba 100 hasta que el sistema de suministro de energía 1126 y el microprocesador 1102 se estabilizan para evitar la alteración accidental del contenido de la memoria flash ROM 1102 mientras se realiza un ciclo de alimentación.
[0084] Un primer puerto del microprocesador 1102 se utiliza para conectar el microprocesador 1102 para el circuito de comunicación RFID 210 a través de la interfaz de placa de sensor/RFID 1118 y al circuito de detección de luz 1200 (figura 12) para la recepción de los mismos datos. Un segundo puerto del microprocesador 1102 se usa para conectar el microprocesador 1102 a periféricos (no mostrados) a través de la Interfaz Periférica de Soporte Experimental 1120. El circuito sensor de luz 1200 se describirá a continuación con mayor detalle con referencia a la Figura 12.
[0085] El circuito de detección de luz 1200 es capaz de detectar múltiples rangos y tipos de lecturas que son necesarios para realizar los diversos tipos de pruebas realizadas por el dispositivo de prueba 100. El circuito de detección de luz 1200 incluye un microprocesador secundario 1202, un contador de pulsos rápido 1204, uno o más amplificadores y filtros analógicos 1206, un PMT 206 y una fuente de alimentación de alto voltaje PMT 218. El PMT 206 detecta señales de luz del conjunto de cartucho de prueba 300 en una superficie activa y emite pulsos de corriente al circuito de detección de luz 1200. En la realización preferida, una vez que el reactivo 504 se ha mezclado con la muestra 414, el PMT 206 comienza a analizar la firma luminosa en busca de fotones que no estén asociados con radiación normal, emisión de fotones de la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400 y otro ruido mecánico del dispositivo de prueba 100. Los pulsos de corriente de salida son convertidos por el circuito sensor de luz 1200 y transmitidos por el microprocesador secundario 1202 en un formato digital que se envía al microprocesador principal 1102 para su análisis.
[0086] El rango de respuesta espectral del PMT 206 varía del rango ultravioleta al rango de luz visible (230 nm - 700 nm) con una respuesta de pico a 350 nm y un tiempo de respuesta de fotosensibilidad de 0,57ns. En la presente forma de realización, el PMT 206 un modelo R9880U-110 y la fuente de alimentación de alto voltaje 218 es un modelo C10940-53, ambos fabricados por HAMAMATSU PHOTONICS. El microprocesador secundario 1202 es preferiblemente un procesador TEXAS INSTRUMENTS modelo MSP430F2013IPW.
[0087] El microprocesador secundario 1202 proporciona una interfaz uniforme para los datos de transmisión al principal microprocesador 1102. En consecuencia, aunque es deseable incluir el microprocesador secundario 1202 en el dispositivo de ensayo 100 dentro del circuito de detección de luz 1200 con el fin de proporcionar flexibilidad y futura facilidad para implementar sensores 206 adicionales o alternativos, o ampliar el circuito de detección de luz 1200 para incluir múltiples detectores, el microprocesador secundario 1202 es opcional. Es decir, la funcionalidad del microprocesador secundario 1202 puede alternativamente ser realizada por el microprocesador 1102. En este caso, el sensor 206 se puede conectar directamente a un puerto en serie en el microprocesador 1102.
[0088] PMT 206 son sensibles a las fuentes de interferencia, como cambios de temperatura, campos eléctricos, campos magnéticos y campos electromagnéticos. Por tanto, el área de la superficie de detección del PMT 206 es susceptible a la salida de señales no deseadas, o ruido de fondo, debido a estas y otras fuentes de interferencia. En la realización preferida, el diámetro de la superficie de detección del PMT 206 se limita a 8 mm para limitar la generación de señales de ruido de fondo y aumentar la relación señal/ruido (SNR) de la salida del circuito 1200 de detección de luz. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden utilizar alternativamente otros PMT 206 y fuentes de alimentación 218 de alto voltaje.
[0089] Volviendo a la figura 11, la pantalla LCD 110 es accionada por un controlador LCD integrado en el microprocesador 1102, que genera el formato de señalización requerida para el LCD 110. Por consiguiente, la pantalla LCD 110 está conectada a puertos de entrada/salida de propósito general del microprocesador 1102 a través de la interfaz 1122 de pantalla/panel táctil. La LCD 110 incluye preferiblemente un circuito de control integrado (no mostrado) que interactúa con los puertos de entrada/salida del microprocesador 1102 a través de datos estándar y señales de control. La pantalla táctil de la LCD 110 utiliza una conexión de cuatro hilos para la comunicación con el microprocesador 1102. Puede conectarse un altavoz 1124 al microprocesador 1102 para emitir sonidos audibles, tales como mensajes de advertencia y error, y similares para el usuario.
[0090] Los expertos en la técnica deben apreciar que los diversos componentes eléctricos/electrónicos mostrados en las figuras 11 y 12 son simplemente una ilustración de los componentes eléctricos/electrónicos de la realización preferida de la presente invención. Se pueden sustituir o añadir otros componentes a cualquiera de los componentes mostrados sin apartarse del alcance de esta invención. En otras palabras, la presente invención no se limita a la estructura y funcionamiento precisos de los componentes eléctricos/electrónicos y relacionados mostrados en las figuras 11 y 12.
[0091] Haciendo referencia a la figura 16, un diagrama de flujo de etapas en las que el conjunto de cartucho de prueba 300 se utiliza en conjunción con el dispositivo de ensayo 100 para realizar una prueba según se muestra con la realización preferida de esta invención. Antes de que comience una prueba, se fabrica una tarjeta de depósito 500, preferiblemente fuera del entorno de prueba. Las células B modificadas se cultivan en el paso 1610. Las células cultivadas son cargadas con coelenterazina en el paso 1612, y el exceso de coelenterazina se elimina en la etapa 1614. Un estabilizador celular, tal como F68 plurónico se añade en el paso 1616, y un crioconservante, como dimetilsulfóxido (DMSO), se añade en el paso 1618 para completar la creación del biosensor (es decir, el reactivo 504). Las células se cargan en las tarjetas de depósito 500 en el paso 1620. En el paso 1622, la muestra de control positivo (es decir, el reactivo 506), como anti-IgM o digitonina, se carga en las tarjetas de depósito 500. A continuación, se cargan las tarjetas de depósito 500 congeladas, almacenadas y/o distribuidas a los sitios de prueba en el paso 1624. Preferiblemente, las tarjetas se congelan y almacenan a una temperatura por debajo de aproximadamente cuarenta grados Celsius negativos (-40°C).
[0092] Una vez que se han distribuido las tarjetas, antes de que comience la prueba, en la etapa 1626, el usuario puede ser requerido para preparar una tarjeta de depósito 500 de un tipo de prueba seleccionado por la descongelación de la tarjeta de depósito 500 y los reactivos 504, 506 contenidos en el interior utilizando un procedimiento de descongelación especificado. Preferiblemente, se especifica un procedimiento de descongelación cuando se requiere para un tipo de prueba de tarjeta de depósito 500 específico. En el paso 1628, un usuario selecciona la tarjeta de depósito 500 (preparada) del tipo de prueba deseado y ensambla la tarjeta de depósito 500 en la base del cartucho de prueba 400 hasta que las características de fijación permanente 502 en la carcasa 501 de la tarjeta de depósito 500 se acoplen con las características de retención en la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400. En la realización actualmente preferida, la retroalimentación audible (es decir, un clic) y/o táctil es evidente para el usuario debido a las características de fijación permanente 502 en la tarjeta de depósito 500 que activan las características de retención en la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400.
[0093] En el paso 1630, el usuario prepara opcionalmente una muestra 414 al fragmentar, por ejemplo, cualquier agente infeccioso presente en la muestra 414 usando sonicación, gradiente de presión, y/o enzima de tratamiento, o similares. Se pueden usar varias técnicas, que incluyen: (i) una enzima como la lipasa para liberar antígenos O de la superficie celular (parte de LPS); (ii) sonicación para fragmentar las células; (iii) una prensa francesa o equivalente para fragmentar las células; o (iv) un tratamiento químico para liberar LPS de las células. En el paso 1632, el usuario emplea una herramienta de deposición de muestras para perforar la película perforada 410 en la base del cartucho de prueba 400 por encima de la cámara de reacción 404 y depositar una cantidad muy pequeña (por ejemplo, treinta microlitros) de una muestra 414 de un agente infeccioso sospechoso directamente en la cámara de reacción 404 dentro de la base del cartucho de prueba 400. Luego, el usuario retira la herramienta de deposición de muestras y cierra la tapa con bisagras integral 408 de la base del cartucho de prueba 400, asegurándose de que las características de retención 408a y 408b encajen con las ranuras 420a y 420b en la carcasa 401 de la base del cartucho de prueba 400. La tapa con bisagras 408 de la base del cartucho de prueba 400 se retiene en la posición cerrada, y la junta compresible 418 en la superficie superior de la base del cartucho de prueba 400 es acoplada por la tapa 408 para formar un sello hermético a los fluidos. En este momento, los reactivos 504, 506 almacenados dentro de la tarjeta de depósito 500 deben descongelarse completamente para continuar con el resto de la prueba. Alternativamente, el usuario podría ensamblar la tarjeta de depósito 500 en la base del cartucho de prueba 400 después de depositar la muestra 414 en la cámara de reacción 404 o antes de que se descongelen los reactivos 504, 506. Además, la muestra 414 se puede depositar en la cámara de reacción 404 después de que el conjunto de cartucho de prueba 300 ha sido insertado en el dispositivo de ensayo 100.
[0094] En referencia a las figuras 1C y 3C, la parte inferior del conjunto de cartucho de prueba 300 está diseñada para colocarse en el rebajo 152 del cartucho para que la lente 412 de la cámara de reacción 404 se alinee con el sensor 206. El conjunto de cartucho de prueba 300 y el receso 152 del cartucho son preferiblemente conformado de manera que el conjunto de cartucho de prueba 300 no se pueda insertar completamente en una orientación incorrecta y/o la tapa con bisagras 104 del dispositivo de prueba 100 no podrá cerrarse si el conjunto de cartucho de prueba 300 se introduce en la parte de análisis 200 en una orientación incorrecta.
[0095] Cuando el usuario inserta el conjunto de cartucho de prueba 300 en el rebaje del cartucho 152 de la manera apropiada, un proceso físico comienza una reacción en cadena de procesos físicos y electrónicos dentro del dispositivo de ensayo 100 para llevar a cabo la prueba deseada sobre la muestra 414 en el paso 1634 y, si es necesario, una prueba de control positivo en el paso 1636. El usuario cierra la tapa con bisagras 104 del dispositivo de prueba 100, que se engancha mecánicamente en la posición cerrada. El dispositivo de prueba 100 es capaz de detectar cuando la tapa con bisagras 104 está cerrada y envía una señal al microprocesador 1102, que activa el circuito de comunicación RFID 210 para la transmisión de datos hacia y desde la etiqueta RFID 508 a través del circuito de comunicaciones RFID 210.
[0096] En este momento, la etiqueta RFID 508 situada dentro de la tarjeta de depósito de prueba 500 se coloca en la trayectoria del circuito de comunicaciones RFID 210 dentro de la parte de análisis 200. En la presente realización, la etiqueta RFID 508 es un RI-116-114A-S1 de Texas Instruments, que opera a 13,56 MHz y contiene 256 bits de memoria de usuario para funcionalidad de lectura/escritura. El dispositivo de prueba 100 lee información detallada para la prueba a realizar desde la etiqueta RFID 508 del conjunto de cartucho de prueba 300 a través de RFID. La información que se puede comunicar a y desde las etiquetas RFID 508 incluye el lote de prueba o el origen de la muestra, la prueba específica a realizar, información relativa a la identidad de un cartucho de prueba particular, así como otra información. El dispositivo de prueba 100 también escribe un valor en la etiqueta RFID 508 del cartucho de prueba, lo que significa que el conjunto de cartucho de prueba 300 se ha utilizado para realizar una prueba. La escritura de la etiqueta RFID 508 evita que el conjunto de cartucho de prueba 300 se reutilice en el mismo o en cualquier otro dispositivo de prueba compatible 100 en el futuro. Haciendo referencia a las figuras 13A y 13B, el dispositivo de prueba 100 solicita al usuario que confirme el tipo de prueba e inicie la prueba a través de una interfaz de usuario 1400 (figura 14) visualizada en la pantalla LCD 110, que se describirá a continuación con mayor detalle.
[0097] Con referencia a las figuras 2 y 9, cuando el usuario elige iniciar la prueba, el microprocesador 1102 envía una señal para accionar el motor 226, que acciona el pistón 224 y el vástago de pistón 224A hacia adelante para enganchar el mecanismo de desplazamiento de fluido 900, y para completar la introducción del primer reactivo 504 a la cámara de reacción 404 de la manera descrita anteriormente. El vástago de pistón 224A también funciona preferiblemente como un enclavamiento 104 de tapa abisagrada. Así, una vez que el pistón 224 comienza a moverse bajo la fuerza del motor 226 al comienzo de la prueba, el vástago del pistón 224A se mueve debajo del actuador 106. Cuando el vástago del pistón 224A está debajo del actuador 106, la interferencia mecánica entre los dos evita que el usuario empuje hacia abajo el actuador 106 y abra la tapa 104 como precaución contra el error del usuario mientras se está realizando una prueba. El vástago de pistón 224A permanece debajo del actuador hasta que se completa la prueba y el pistón 224 se retrae completamente. Simultáneamente para completar la primera etapa del mecanismo de desplazamiento de fluido 900, el vástago de pistón 224A mueve el obturador deslizante 236 a su segunda posición que expone la superficie del sensor 206 a la luz emitida desde la cámara de reacción 404 del conjunto de cartucho de prueba 300 a través de la apertura del obturador de deslizamiento 238.
[0098] Dado que el proceso de reacción comienza preferiblemente tan pronto como el mecanismo de desplazamiento de fluido 900 dentro del conjunto de cartucho de prueba 300 completa la primera introducción de reactivo 504 a la cámara de reacción 404, el circuito de detección de luz 1200 también se activa en este tiempo para detectar cualquier emisión de luz que pueda ocurrir incluso antes de que el usuario realice la entrada de datos apropiada, como se describirá a continuación con mayor detalle. Si el circuito de detección de luz 1200 detecta una señal de luz apropiada, el microprocesador 1102 almacena e informa un resultado positivo, el circuito de detección de luz 1200 se apaga y el motor 226 se mueve para retraer el pistón 224 a su posición inicial.
[0099] El émbolo 424 del conjunto de cartucho de prueba ensayado 300 se mantiene en su posición final incluso después de retirarse el pistón 224. El usuario puede entonces abrir la tapa con bisagras 104 presionando el actuador 106 y retirando el conjunto de cartucho de prueba 300 usado para desecharlo adecuadamente. La muestra de prueba 414 y los reactivos 504, 506 están todos sellados dentro del conjunto de cartucho de prueba 300. El usuario también puede confirmar un resultado de la prueba dentro de la interfaz de usuario (figura 15) visualizada en el dispositivo de prueba 100 LCD. Alternativamente, si transcurre un período de tiempo predeterminado (por ejemplo, 60-120 segundos) durante la prueba inicial y el circuito sensor de luz 1200 no ha detectado una señal de luz apropiada, el motor 226 se mueve preferiblemente para impulsar el pistón 224 más en el mecanismo de desplazamiento del fluido 900 hasta completar la introducción del segundo reactivo 506 en la cámara de reacción 404 para la realización de la segunda prueba, como se describe anteriormente.
[0100] Si el circuito de detección de luz 1200 no detecta una señal de luz apropiada como resultado de la segunda prueba, el microprocesador 1102 almacena e informa de un error de mensaje. Sin embargo, si como resultado de la segunda prueba el circuito sensor de luz 1200 detecta la señal de luz apropiada, el microprocesador 1102 almacena y notifica un resultado negativo. En este momento, el circuito de detección de luz 1200 se apaga y el motor 226 se mueve para retraer el pistón 224 a su posición inicial. A continuación, el usuario puede retirar el conjunto de cartucho de prueba 300 usado para desecharlo adecuadamente. En este momento, el dispositivo de prueba 100 se reinicia y está listo para recibir otro conjunto de cartucho de prueba 300. Las pruebas posteriores pueden realizarse de la misma manera (usando un nuevo conjunto de cartucho de prueba 300) como se describe anteriormente.
[0101] Como se discutió previamente, el dispositivo de ensayo 100 tiene la capacidad de realizar una gran variedad de pruebas en tiempo real (o cerca de tiempo real) utilizando un único conjunto de cartucho de prueba 300 desechable que contiene una tarjeta de depósito 500 que ha sido designado específicamente para realizar una prueba particular. Cada tarjeta de depósito 500 contiene una mezcla de reactivos predeterminada 504, 506 para realizar una prueba particular. La etiqueta RFID 508 dentro de la tarjeta de depósito 500, así como el etiquetado de la tarjeta de depósito (no mostrado) identifican la prueba particular que la tarjeta de depósito 500 debe realizar, así como los parámetros de control relevantes para la prueba particular. De esta manera, el dispositivo de prueba 100 está adaptado para la personalización automática, a través de software, para la realización de varias pruebas.
[0102] Un ejemplo de primer reactivo 504 es un biosensor de reactivo que incluye un linfocito B humano modificado para expresar una proteína bioluminiscente y al menos un anticuerpo de membrana unida específica para un agente infeccioso predeterminado. Con respecto a los biosensores, los sistemas de biosensores basados en células (CBB) que incorporan células completas o componentes celulares responden de una manera que puede ofrecer información sobre el efecto fisiológico de un analito. Como apreciarán los expertos en la técnica, los ensayos basados en células (CBA) están emergiendo como enfoques confiables y prometedores para detectar la presencia de patógenos en muestras clínicas, ambientales o de alimentos porque se sabe que las células vivas son extremadamente sensibles a modulaciones o alteraciones. en microambientes fisiológicos "normales". Por lo tanto, se han empleado sistemas de CBB para seleccionar y monitorear agentes "externos" o ambientales capaces de causar perturbaciones en las células vivas (ver, por ejemplo, Banerjee et al., Mammalian cellbased sensor system, Adv. Biochem. Eng. Biotechnology, 117:21-55 (2010), que se incorpora aquí como referencia.)
[0103] En comparación con los métodos de detección tradicionales (por ejemplo, inmunoensayos y ensayos moleculares como PCR), un biosensor proporciona varias ventajas que incluyen,
(i) velocidad, es decir, detección y el análisis que ocurre en varios segundos a menos de 10 minutos;
(ii) mayor funcionalidad, que es extremadamente importante para informar componentes activos como patógenos vivos o toxinas activas, y
(iii) facilidad de ampliación para realizar un cribado de alto rendimiento.
[0104] Un sistema biosensor basado en aequorina se utiliza con ciertas realizaciones de la presente invención. Aequorina es una fotoproteína de unión a calcio de 21-kDa aislada de la medusa luminosa Aequorea victoria. La ecuorina está unida covalentemente a un grupo protésico hidrófobo (coelenterazina). Tras la unión de calcio (Ca2+) y coelenterazina, la aequorina sufre una reacción irreversible y emite luz azul (preferiblemente 469 nm). La tasa fraccional de consumo de aequorina es proporcional, en el rango fisiológico de pCa, a [Ca2+]. La aplicación del indicador aequorina-Ca2+ para detectar la contaminación por E. coli en productos alimenticios se informó en 2003 (ver, Rider et al. A B cell-based sensor for rapid identification of pathogens, Science, 301 (5630): 213-5 (2003), que se incorpora aquí como referencia). En Rider, se utilizaron linfocitos B modificados genéticamente para expresar anticuerpos que reconocen bacterias y virus específicos. Los linfocitos B también se utilizaron para expresar aequorina, que emite luz en respuesta al flujo de calcio desencadenado por la unión de una diana afín al receptor de anticuerpo de superficie. La célula biosensora resultante emitió luz en cuestión de minutos en presencia de los microbios diana. Para crear dichas células biosensoras, se clonaron cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos con regiones variables y se expresaron en una línea celular de linfocitos B. Las inmunoglobulinas resultantes pasan a formar parte de un complejo de células B-receptor de superficie, que incluye las moléculas accesorias inmunoglobulina (Iga o CD79a) e inmunoglobulina p (Igp o CD79b). Cuando el complejo está reticulado y agrupado por antígenos polivalentes, como microbios, un conjunto de eventos de señalización conduce rápidamente a cambios en la concentración de iones de calcio intracelular, lo que hace que la aequorina emita luz. Este mecanismo secuestra esencialmente capacidad intrínseca del de las células B para reconocer específicamente el antígeno presentado en las E. coli por el anticuerpo IgG de membrana de células B, y esta unión desencadena una afluencia transitoria de Ca2+ a citosol, que une las proteínas de aequorina modificadas en esta célula B, y posteriormente emiten luz azul. Véase, Relman, Shedding Light on Microbial Detection, N England J Med, 349 (22): 2162-3 (2003), que se incorpora aquí como referencia, en su totalidad.
[0105] La selección de una célula B apropiada es importante para las pruebas descritas. Por lo tanto, cualquier línea celular propuesta debe probarse para confirmar que la vía de señalización del receptor de células B sea completamente funcional. Los clones de células B individuales que tienen el gen de la aecuorina deben probarse para identificar un clon particular con alta actividad de la aequorina, ya que es posible una variación significativa de un clon a otro (ver, en general, Calpe et al., ZAP-70 mejora la migración de linfocitos B malignos hacia CCL21 al inducir la expresión de CCR7 a través de la activación de IgM-ERK1/2, Blood, 118 (16): 4401-10 (2011) y Cragg et al., Analysis of the interaction of monoclonal antibodies with surface IgM on neoplastic B-cells, Br J Cancer, 79(5/6): 850-857 (1999), ambos incorporados como referencia en el presente documento en su totalidad).
[0106] Una célula B que expresa aequorina alta es importante para lograr altos niveles de sensibilidad cuando se utiliza este sistema de detección. En una realización ejemplar, la respuesta del receptor para el biosensor se verificó utilizando la línea de células B humanas de Ramos. Las células de Ramos se transfectaron primero con el gen de la aequorina y luego se seleccionaron las células transfectadas para la expresión de la aequorina durante dos semanas. A continuación, las células Ramos mezcladas se cargan con coelenterazina (CTZ) y se estimulan con Ab anti-IgM. La señal de destello provocada es capturada por un luminómetro.
[0107] Como se muestra en la figura. 17, la estimulación anti-IgM provoca un destello considerable y prolongado esperado (de 45 a 65 segundos). En la figura 17, el eje Y representa la cantidad de luz parpadeante y el eje X representa el tiempo de reacción en segundos. A los treinta (30) segundos, la solución anti-IgM se inyecta en la solución de células de Ramos-aequorina. El primer pico (de 30 a 37 segundos) es una señal de ruido, y el segundo pico más grande y más largo es la respuesta biológica a la estimulación anti-IgM. Para mejorar la relación señal/ruido general, el CTZ se elimina de la solución de células Ramos-aequorina cargadas con CTZ. La eliminación de CTZ de la solución celular reduce la señal de ruido de alrededor de ciento cincuenta (150) a alrededor de cincuenta (50), sin comprometer significativamente la cantidad de la señal de pico real.
[0108] De acuerdo con la presente invención, un protocolo ejemplar para la manipulación de células y las pruebas de flash incluye: (i) cultivar células de Ramos-aequorina con un medio de cultivo regular y mantener estas células sanas (es decir, viabilidad >98%); (ii) cargar las células de Ramos-aequorina con CTZ a una concentración final de 2 pM, siendo la densidad celular de 1 a 2 millones por mililitro; (iii) cargar las células a 370°C con 5% de CO2 en una incubadora durante al menos 3 horas; (iv) eliminar el medio de carga que contiene CTZ; (v) prueba de flash tomando 200 pl de solución celular más 30 pl de estimulantes (anti-IgM) y lectura con un luminómetro; y (vi) confirmar la funcionalidad de CTZ y aequorina añadiendo 30-40 uL de digitonina (770 pM).
[0109] El dispositivo de análisis 100 se controla preferiblemente por un sistema operativo ejecutado por el microprocesador 1102. En la presente realización, el sistema operativo es preferiblemente una aplicación personalizada y programada ejecutada en el entorno Linux. El sistema operativo proporciona funcionalidad de entrada/salida y funciones de administración de energía, como se describe. La aplicación personalizada incluye una sencilla interfaz de usuario basada en menús, como se muestra en las figuras 14 y 15; funciones controladas por parámetros para controlar y analizar las pruebas realizadas por el dispositivo de prueba 100; y un sistema de archivos para almacenar protocolos de prueba y resultados. Los resultados de las pruebas almacenados se pueden recuperar, mostrar o imprimir. El software permite la adición de protocolos para nuevas pruebas mediante la descarga de archivos o similares.
[0110] La interfaz de usuario 1400 de la figura 14 preferiblemente se maneja por menú, con una serie de elementos seleccionables por un usuario usando menús provistos en la pantalla táctil LCD 110. Preferiblemente, la interfaz de usuario 1400 presenta una serie de opciones que permiten la navegación a y a través de cada prueba específica hasta completarla. En la presente realización, la interfaz de usuario 1400 permite al usuario volver a la pantalla anterior utilizando una tecla de retroceso proporcionada en la pantalla LCD y táctil. Sin embargo, no se permite el uso de la tecla de retroceso durante la prueba a menos que la prueba se cancele o se anule. Una acción seleccionada puede proceder a través de una serie de pasos, cada uno de los cuales se indica mediante un nuevo mensaje al usuario.
[0111] Las figuras 13A y 13B son un diagrama de flujo que muestra el flujo básico de una realización preferida del software informático empleado por el dispositivo de prueba 100. Los expertos en la técnica apreciarán que el software puede funcionar de una manera leve o completamente diferente a la manera mostrada en las figuras 13A y 13B, que se incluyen simplemente para ilustrar una forma actualmente preferida para que funcione el software.
[0112] El proceso comienza en el paso 1300, donde una pantalla de presentación se presenta al usuario en la pantalla 110 mientras que la carga completa la aplicación en las pruebas de dispositivo 100. En el paso 1302 y 1304, a un usuario se le solicita proceso de entrada con un nombre de usuario y contraseña. El dispositivo de prueba 100 verifica que el nombre de usuario y la contraseña introducidos son válidos y pasa a una pantalla de inicio 1400 (figura 14) en el paso 1306. Un identificador de usuario (por ejemplo, un código de cinco dígitos) que identifica de forma única al usuario que realiza la prueba está preferiblemente almacenado por el dispositivo de prueba 100 como parte de un registro de prueba.
[0113] El usuario selecciona una o más acciones y/o funciones del dispositivo de prueba 100 a realizar desde la pantalla de inicio 1400, incluyendo la ejecución de una prueba (paso 1308) mediante la inserción de un conjunto de cartucho de prueba 300, la revisión de los resultados registrados (paso 1310) presionando el botón log de prueba 1402 o configurando ajustes (paso 1312) como zona horaria (paso 1330) o idioma (paso 1332) presionando el botón 1404. Preferiblemente, el usuario selecciona la acción deseada usando la pantalla táctil LCD 110 del dispositivo de prueba 100.
[0114] Si el usuario inserta un conjunto de cartucho de prueba 300 en el dispositivo de prueba 100 y cierra la tapa con bisagras 104, el circuito de comunicaciones RFID 210 se activa después de que se cierra la tapa con bisagras 104, y la etiqueta RFID 508 u otra identificación en el conjunto de cartucho de prueba instalado 300 identifica el tipo de prueba que debe realizar el dispositivo de prueba 100.
[0115] Preferiblemente, cada etiqueta RFID 508 almacena una cadena de caracteres, que codifica el tipo particular de ensayo para el conjunto de cartucho de prueba 300, una fecha de caducidad para cada conjunto de cartucho de prueba 300, un conjunto de cartucho de prueba 300 número de serie, que puede incluir un número de lote de la solución de prueba, si el conjunto de cartucho de prueba 300 se ha probado previamente dentro de un dispositivo de prueba 100, así como otra información relacionada con un conjunto de cartucho de prueba en particular 300. En conjunto, la información presentada en la cadena de caracteres RFID identifica de forma única cada conjunto de cartucho de prueba 300. La información del conjunto de cartucho de prueba 300 se introduce en el dispositivo de prueba 100 cuando el conjunto de cartucho de prueba 300 se inserta en el rebajo 152 del cartucho en la parte de análisis 200 y la tapa con bisagras 104 está cerrada. El proceso verifica los datos de la etiqueta RFID 508 del cartucho de prueba escaneado para confirmar que el cartucho de prueba no se ha utilizado antes. Los datos de la etiqueta RFID 508 escaneados desde el cartucho de prueba se aceptan como válidos si el circuito de comunicaciones RFID 210 no detecta ningún error de transmisión RFID durante el proceso de escaneo y el formato de datos de la etiqueta RFID 508 es válido. Al determinar que la puerta con bisagras 104 está cerrada y que los datos leídos de la etiqueta RFID 508 son válidos, la opción Ejecutar Prueba del paso 1308 se selecciona automáticamente y se solicita al usuario que confirme que el dispositivo de prueba 100 debe ejecutar la prueba.
[0116] Mientras comienza la prueba, el usuario comienza la entrada de datos requerida. Se solicita al usuario que ingrese el código numérico específico de la muestra 414 en la pantalla táctil LCD 110 en el paso 1314, donde se solicita al usuario que ingrese un tipo de "Muestra/Ubicación". En la realización preferida, el código numérico de la muestra 414 comprende un número de cinco dígitos que se relaciona con un lote o entorno de la muestra 414. Si el usuario selecciona "Muestra", en el paso 1316, se solicita al usuario que ingrese un número de lote usando la pantalla táctil LCD 110. Si el usuario selecciona "Ubicación", en la etapa 1318, se solicita al usuario que introduzca una ubicación utilizando la pantalla táctil LCD 110.
[0117] Al recibir el código específico de la muestra, la información recibida de la etiqueta RFID 508 del conjunto de cartucho de prueba 300 y la entrada de datos de usuario recibidos se comparan con todos los registros de prueba almacenados, así como los datos recibidos de la etiqueta RFID 508, lo que significa si el conjunto de cartucho de prueba 300 se ha probado previamente y rechaza el conjunto de cartucho de prueba 300 si ese conjunto de cartucho de prueba 300 se ha probado antes.
[0118] La información leída de la etiqueta RFID 508 se utiliza también para identificar la prueba particular a realizar por el dispositivo de prueba 100, y para seleccionar los protocolos de prueba apropiados. Los protocolos a seleccionar incluyen temporización de prueba, requisitos de lectura de luz del circuito sensor de luz 1200 y similares para la prueba particular a realizar. Los parámetros de una tabla de control de prueba almacenada en la ROM 1104 especifican cómo se va a realizar cada paso de la adquisición y análisis de datos de prueba, incluyendo rutinas de software alternativas cuando sea necesario. De esta manera, se pueden instalar parámetros de prueba nuevos o modificados descargando nuevas tablas de control de prueba y, si es necesario, módulos de software de soporte, sin modificar el software operativo o de aplicación básico. La información de las tablas de control de prueba se almacena en la ROM 1104 para cada prueba de diagnóstico que potencialmente podría realizarse utilizando el dispositivo de prueba 100. En realizaciones alternativas, también se puede incluir información adicional relacionada con las muestras de prueba 414 en el proceso de inicio de prueba del dispositivo de prueba 100. Dicha información adicional puede incluir requisitos de manipulación, requisitos de cuarentena y otras características anómalas de las muestras de prueba 414.
[0119] El dispositivo de prueba 100 realiza la prueba en la muestra 414 mientras el usuario ingresa el código numérico específico de la muestra 414, y continúa realizando la prueba después de que el usuario haya completado la entrada de datos requerida. La prueba preferiblemente solo se completa después de que el usuario complete la entrada de datos requerida. Aplicar fuerza para abrir la tapa con bisagras 104 o no completar la entrada de datos da como resultado una prueba fallida o abortada. Preferiblemente, los usuarios del dispositivo de prueba 100 comprenden que el dispositivo de prueba 100 requiere que se complete toda la entrada de datos y que la tapa con bisagras 104 debe permanecer cerrada para minimizar las pruebas fallidas o abortadas.
[0120] En el paso 1320, un estado de la prueba se muestra al usuario. El dispositivo de prueba 100 muestra la información de estado al usuario para confirmar que la prueba está en proceso hasta que se complete la prueba. La información de prueba, ya sea prospectiva, en proceso o completada, se muestra en la pantalla LCD 110 en un formato de texto fijo que incluye el conjunto de cartucho de prueba 300 que identifica la información descrita anteriormente. Los elementos del registro de prueba que aún no se han completado se dejan en blanco o se muestran como "en curso" hasta que se completa la prueba. Preferiblemente, el usuario no puede realizar otras funciones en el dispositivo de prueba 100 mientras se está ejecutando una prueba. Sin embargo, en otras realizaciones, el software puede modificarse para permitir al usuario realizar otras tareas en el dispositivo de prueba 100, como revisar un registro de prueba, mientras se realiza una prueba.
[0121] Si durante la prueba, se determina que una señal de luz apropiada es detectada por el sensor 206, el proceso pasa al paso 1322, donde se informa de un resultado positivo, y se pide al usuario que confirme. Una vez que el usuario confirma, se le pide al usuario que vuelva a ingresar el número de lote/ubicación en el paso 1324. Si el número de lote/ubicación coincide, los datos de prueba se registran y el proceso vuelve a la pantalla de inicio del paso 1306. Si en el paso 1320, el sensor 206 no detecta una señal luminosa apropiada, el proceso comprueba si se detecta una señal luminosa apropiada para la prueba de control negativo. Si es así, se informa el resultado negativo, como se muestra en la pantalla de Resultado Negativo 1500 de la figura 15 y se solicita al usuario que retire el cartucho en el paso 1326. En este punto, no se detecta ninguna señal RFID y se registran los datos de prueba, con el proceso de volver a la pantalla de inicio del paso 1306.
[0122] Además, una prueba puede ser abortada por el software en cualquier paso si, por ejemplo, se detecta fallos del sensor 206, del motor 226, o cualquier otro fallo de hardware o si se abre la tapa con bisagras 104. Si en el paso 1320, se detecta un problema de este tipo, se informa un error de prueba en el paso 1328 y se solicita al usuario que retire el conjunto de cartucho de prueba 300 usado. Una vez que se retira el conjunto de cartucho de prueba 300, no se detecta ninguna señal RFID por el circuito de comunicaciones RFID 210, los datos de error se registran en la ROM 1104 y el proceso vuelve a la pantalla de inicio 1400 del paso 1306. De manera similar, el usuario también puede cancelar la prueba en cualquier etapa hasta que los resultados de la prueba se informen y se almacenen. Pruebas abortadas y cancelados se registran en el archivo de resultados de prueba y se almacenan en la memoria flash ROM 1104 para evitar la reutilización de un conjunto de cartucho de prueba 300 utilizado anteriormente.
[0123] Los resultados del ensayo se almacenan en la memoria flash ROM 1104 en forma de texto, preferiblemente, como se muestra en la pantalla táctil LCD 110. Cada registro de prueba incluye preferiblemente toda la información de prueba identificada anteriormente, incluida la identificación de la muestra de prueba 414, la prueba particular realizada, la fecha y hora de la prueba, la identificación del usuario y un resultado estándar o una identificación de que la prueba falló debido a un error o se canceló.
[0124] Todos los resultados de la prueba de las pruebas ya sea completadas con éxito o fallidas se almacenan en la memoria flash ROM 1104. El usuario puede recordar los resultados de la prueba de la memoria flash ROM 1104 para mostrar en la pantalla LCD táctil 110. Preferiblemente, la memoria flash ROM 1104 es lo suficientemente grande como para almacenar un número sustancial de registros de prueba (por ejemplo, cinco mil registros), preferiblemente correspondiente al número de pruebas que podría esperarse que se realicen en al menos una semana de prueba por el dispositivo de prueba 100. Se contempla que el usuario no puede eliminar registros almacenados en la memoria flash ROM 1104 para evitar la manipulación no autorizada de los resultados de la prueba. Sin embargo, si la memoria flash ROM 1104 está completamente llena, el dispositivo de prueba 100 puede salir automáticamente del modo de prueba y pedirle al usuario que comience a cargar datos a una computadora ubicada remotamente (no se muestra) a través de los puertos de interfaz 112. Una vez que se completa la carga y los registros de prueba se eliminan de la memoria flash ROM 1104, el usuario puede volver a realizar pruebas usando el dispositivo de prueba 100.
[0125] La conservación de la energía de la batería es una preocupación importante que se aborda en el software operativo en dos niveles. En primer lugar, se proporciona al usuario el nivel de carga actual de la batería de forma periódica o continua. El software también proporciona indicaciones específicas al usuario para que inicie una recarga de las baterías 116 cuando el circuito de control de la batería indica que el nivel de carga de las baterías 116 ha caído por debajo de un límite de seguridad predeterminado. Además, el software impide el inicio de una nueva prueba cuando el nivel de carga de la batería en las baterías 116 es demasiado bajo para la finalización segura de una prueba sin riesgo de un mal funcionamiento del sensor 206 u otra función de software o hardware asociada con la función de prueba del dispositivo de prueba 100.
[0126] La energía suministrada a los diversos dispositivos periféricos, incluyendo el circuito de comunicaciones RFID 210, el circuito sensor de luz 1200, la pantalla táctil LCD 110 y el microprocesador 1102 es controlada por el sistema operativo. Por lo tanto, el suministro de energía puede desconectarse selectivamente cuando las funciones de los diversos dispositivos no son necesarias para el funcionamiento actual del dispositivo de prueba 100. Todo el dispositivo de prueba 100 también puede colocarse en un estado de "apagado" al recibir un comando de usuario, o después de un período predeterminado de inactividad del dispositivo de prueba 100. El estado de apagado difiere de la ausencia total de energía en que el reloj de fecha/hora continúa funcionando y la RAM 1106 se mantiene con energía de las baterías 116 en lugar de la batería de respaldo de recuperación, que se activa ante la ausencia total de energía del paquete de baterías.
[0127] Sin embargo, cuando se produce la baja potencia, casi toda la actividad de software cesa a excepción de los procesos requeridos para controlar el estado de la LCD de pantalla táctil 110. El usuario puede "encender", la unidad tocando el toque de la pantalla LCD 110. Como mencionado anteriormente, al detectar la restauración de la energía de las baterías 116 después de una pérdida total de energía, el software no requiere la entrada de información de fecha y hora ya que la batería de respaldo de recuperación mantiene esta función mínima. En la presente realización, el período de tiempo establecido para que el dispositivo de prueba 100 se apague automáticamente en base a un período de inactividad depende del menú que se muestre. Los periodos de retardo son, preferiblemente, ajustables mediante el menú de configuración del paso 1312.
[0128] Se apreciará por los expertos ordinarios en la técnica que cambios y modificaciones se pueden hacer a las realizaciones descritas anteriormente sin apartarse del alcance de la invención. Por lo tanto, la presente invención no se limita a las realizaciones descritas anteriormente, sino que pretende cubrir todas estas modificaciones dentro del alcance y espíritu de la invención. Los expertos en la técnica apreciarán que las disposiciones alternativas del conjunto de cartucho de prueba 300, incluida la combinación de la tarjeta de depósito 500 y la base del cartucho de prueba 400 en un único subconjunto, almacenan algunos de los reactivos necesarios 504, 506 en la base del cartucho 400 y la tarjeta de depósito 500, o la deposición directa de la muestra en los reactivos necesarios 504, 506 para realizar la prueba deseada, están todas dentro del alcance de esta descripción.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema para detectar rápidamente la presencia de un agente infeccioso en una muestra biológica (414), mientras se minimiza el daño a los linfocitos B vivos modificados y se minimiza cualquier burbujeo de un reactivo biosensor mixto (504) y una muestra biológica (414) en una cámara de reacción (404), que comprende:
a. un solo reactivo biosensor (504) que incluye al menos un anticuerpo específico para un agente infeccioso predeterminado y un agente bioluminiscente, siendo el reactivo biosensor (504) operativo para: (i) detectar la presencia de un agente infeccioso específico en una muestra biológica (414) que ha de ser analizada, y (ii) emitir una señal de luz detectable cuando el reactivo biosensor (504) reacciona con la muestra biológica (414) y detecta la presencia del agente infeccioso específico en la muestra biológica (414); b. un cartucho de prueba desechable de un solo uso (300) que incluye:
(i) una tarjeta de depósito (500), en la que la tarjeta de depósito (500) incluye además el reactivo biosensor (504);
(ii) una base de cartucho de prueba (400), en la que la base de cartucho de prueba (400) está configurada para aceptar la tarjeta de depósito (500); y
c. una unidad de prueba (100) adaptada para recibir el cartucho de prueba desechable de un solo uso (300), incluyendo la unidad de prueba (100) un sensor (206) para detectar la señal de luz detectable emitida por el reactivo biosensor (504) al reaccionar con la muestra biológica (414), siendo la detección de la señal luminosa detectable emitida indicativa de la presencia del agente infeccioso en la muestra biológica (414) y siendo el único análisis de la señal luminosa detectable emitida que se realiza, en el que la detección del agente infeccioso en la muestra biológica (414) ocurre en tiempo real;
caracterizado porque:
el al menos un anticuerpo se expresa en la superficie de linfocitos B vivos modificados genéticamente y el agente bioluminiscente es aecuorina expresada por los linfocitos B vivos modificados genéticamente; y la base del cartucho de prueba (400) incluye además: (a) una cámara de reacción (404) que tiene un eje central, en la que la cámara de reacción (404) tiene la forma de una media elipse girada; (b) un canal de entrada (802) conectado a la cámara de reacción (404), en el que el canal de entrada (802) se coloca por encima de la cámara de reacción (404) en un ángulo de 15-60 grados por encima de la horizontal, y donde el canal de entrada (802) está desplazado del eje central de la cámara de reacción (404), adaptado de manera que al introducir la muestra biológica (414) en la base del cartucho de prueba (400) a través del canal de entrada (802), la muestra biológica (414)) se mezcla homogéneamente con el reactivo biosensor (504).
2. El sistema de la reivindicación 1, en el que el sensor (206) es un tubo fotomultiplicador que tiene una superficie activa, y en el que el tamaño de la superficie activa está optimizado para reducir el ruido de fondo y aumentar la relación señal/ruido de la señal detectable emitida.
3. El sistema de la reivindicación 1, en el que la tarjeta de depósito (500) está configurada para ser insertada en la base del cartucho de prueba (400) y para ser retenida permanentemente en ella por una o más características de retención (408a, 408b).
4. El sistema de la reivindicación 1, en el que la base del cartucho de prueba (400) comprende además un mecanismo de desplazamiento de fluido (900) que incluye un émbolo (424), y está adaptado de manera que el accionamiento del émbolo (424) provoca que el reactivo biosensor (504) almacenado en la tarjeta de depósito (500) sea desplazado a la cámara de reacción (404).
5. El sistema de la reivindicación 1, que además comprende al menos un aditivo ubicado en la cámara de reacción (404), siendo operativo el al menos un aditivo para minimizar la formación de burbujas en la cámara de reacción (404) durante el mezclado de la muestra biológica (414) y el reactivo biosensor (504).
6. El sistema de la reivindicación 1, que comprende además un disruptor adaptado para romper células individuales de un agente infeccioso en la muestra biológica (414) antes de mezclar la muestra biológica (414) con el reactivo biosensor (504).
7. El sistema de la reivindicación 6, en el que el disruptor es al menos uno de una enzima operativa para liberar antígenos O de la superficie celular, un sonicador operativo para fragmentar las células, un operativo French Press para fragmentar las células, y un tratamiento químico operativo para liberar LPS de las células del agente infeccioso.
8. El sistema de la reivindicación 1, en el que el reactivo biosensor (504) está precargado con coelenterazina, y se adapta de manera que cualquier exceso de coelenterazina se elimine del reactivo biosensor (504) antes de hacer reaccionar el reactivo biosensor (504) con la muestra biológica (414) a ser probada.
9. El sistema de la reivindicación 1, en el que el agente infeccioso específico es Escherichia coli.
10. El sistema de la reivindicación 1, que comprende además un reactivo de control (506) operativo para reaccionar con el reactivo biosensor (504) para determinar un correcto funcionamiento de la unidad de prueba (100), adaptado de manera que el reactivo biosensor (504) reaccione con la muestra biológica (414) a analizar antes de que el reactivo de control (506) reaccione con el reactivo biosensor (504).
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