ES2882619T3 - Tratamiento de la disritmia talamocortical - Google Patents
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Abstract
Un antagonista del receptor de N-metil d-aspartato (NMDAR) que es ketamina para su uso en el tratamiento de una afección asociada con disritmia talamocortical en un paciente que se somete a terapia de estimulación eléctrica transcraneal de bajo voltaje (TLVES) o terapia de estimulación magnética transcraneal (TMS), en la que la TLVES o la TMS se aplica durante una administración de ketamina.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de la disritmia talamocortical
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de patente de EE. UU. Número de serie. 13/826,250, presentada el 14 de marzo de 2013 y la Solicitud de patente provisional No. de serie 61/729,625, presentada el 25 de noviembre de 2012.
ANTECEDENTES
Los trastornos neurológicos afectan a millones de personas en todo el mundo. Varios de estos diversos trastornos están asociados con la disritmia talamocortical, que generalmente se identifica por un conjunto de afecciones neurológicas y psiquiátricas producidas por una actividad oscilatoria anormal en el circuito neuronal principal que une el tálamo y la corteza del cerebro. Se producen diferentes síntomas dependiendo de en qué parte del cerebro se produzca la alteración del ritmo, pero los mecanismos neuronales son los mismos. La ritmicidad anormal interfiere con la comunicación normal entre las diferentes regiones del cerebro y, por lo tanto, deteriora las habilidades motoras y cognitivas y otras funciones neurológicas que están controladas por esas regiones de la corteza. Entre los trastornos asociados con la arritmia talamocortical se encuentran el dolor neurogénico, el síndrome de dolor regional complejo (CRPS) también conocido como (RSD), trastorno obsesivo compulsivo, depresión, trastorno de pánico, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, rigidez, distonía, tinnitus, temblor, epilepsia, y trastornos importantes del estado de ánimo. Muchos pacientes no responden a los tratamientos tradicionales para estos trastornos. Por ejemplo, STAR-D (Alternativas de tratamiento secuenciado para aliviar la depresión) predice que solo un tercio de los 20 millones de estadounidenses diagnosticados con un trastorno importante del estado de ánimo logran una remisión completa, y una población significativa de pacientes permanece refractaria a las intervenciones farmacológicas, incluso después de los intentos de tratamiento con ensayos de una variedad de medicamentos antidepresivos. Consulte The Numbers Count: Mental Disorders in America (Los números cuentan: trastornos mentales en Estados Unidos), Instituto Nacional de Salud Mental (2012). De manera similar, un tercio de la población de Estados Unidos sufre de dolor crónico que no remite. Al menos el 40 % de la población experimenta dolor crónico cuando se combinan las secuelas somáticas y emocionales. Consulte Institute of Medicine of The National Academies of Science (Instituto de Medicina de las Academias Nacionales de Ciencias), Informe breve, junio de 2011.
La aplicación de nuevas técnicas de estimulación cerebral para tratar la depresión y posiblemente otros trastornos neuropsiquiátricos es un campo nuevo y en rápido crecimiento. Estas técnicas, tales como la Estimulación Magnética Transcraneal (TMS) y la Estimulación Eléctrica Transcraneal de Bajo Voltaje (TLVES) (también conocida como Estimulación Eléctrica Transcraneal (tES)), están emergiendo como enfoques prometedores debido a su relativa facilidad de uso, seguridad y efectos neurobiológicos. La utilidad de TMS en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos se describe en el documento WO 2011/123548.
TLVES implica el uso de corrientes eléctricas débiles (1 - 4 mAmps) que pasan a través del tejido cerebral a través de electrodos colocados en el cuero cabelludo. La colocación efectiva de electrodos es conocida para condiciones tales como: dolor agudo, profilaxis contra migraña, depresión y alucinaciones auditivas. tES se puede administrar en forma de tDCS (estimulación de corriente continua), tACS (estimulación de corriente alterna) o como tRNS (estimulación de ruido aleatorio), que es un flujo de corriente caótico a propósito. Con tES, se pueden alterar muchos parámetros, incluida la frecuencia y el intervalo de frecuencia, la forma de la onda y el desplazamiento (de la base matemática de la onda oscilante). La estimulación puede afectar tanto al estado eléctrico de fondo, o a veces puede afectar al estado oscilatorio, o incluso alterar la activación neuronal. Induce cambios duraderos en la excitabilidad neuronal, como se evidencia en estudios fisiológicos. Este es probablemente el mecanismo por el cual la estimulación repetida puede conducir a efectos terapéuticos significativos, como se observa en los estudios clínicos.
La depresión también se ha tratado con Estimulación Magnética T ranscraneal (TMS), que se introdujo por primera vez en 1985 para demostrar una activación relativamente indolora de los sistemas neuronales. En los últimos años, la TMS se ha aplicado para investigar la integridad y las consecuencias de un estímulo electromagnético propagado a lo largo del sistema corticoneuronal. Más recientemente, se han desarrollado sistemas comerciales de TMS para tratar el trastorno depresivo mayor (TDM). Por ejemplo, el sistema NEUROSTAR TMS THERAPY® (Neuronetics, Inc.) es un procedimiento de TMS ambulatorio de 37 minutos que se realiza bajo la supervisión de un psiquiatra. No requiere anestesia ni sedación, y los pacientes permanecen despiertos y alertas durante el procedimiento. El tratamiento se administra normalmente a diario durante aproximadamente 4-6 semanas.
Durante la Terapia NeuroStar TMS, se generan pulsos de campo magnético y se dirigen a la corteza prefrontal izquierda, que es un área del cerebro que se ha demostrado que funciona de manera anormal en pacientes con depresión. Estos campos magnéticos de TMS son similares en tipo y fuerza a los que se utilizan en las máquinas de
imágenes por resonancia magnética (IRM). Los pulsos del campo magnético pasan sin obstáculos a través del cabello, la piel y el cráneo hasta el cerebro.
Una vez dentro del cerebro, se cree que los pulsos del campo magnético inducen un cambio eléctrico dentro de la red neuronal impactada. La cantidad de potencial eléctrico creado es muy pequeña y el paciente no puede sentirla, pero puede cambiar la actividad del tejido neural y se cree que conduce a la liberación de sustancias químicas neurotransmisoras tales como la serotonina, la noradrenalina y la dopamina. Además, la TMS puede alterar directamente el flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF).
Uno de los inconvenientes importantes de TMS es la necesidad de varias semanas de tratamientos rigurosamente programados, lo que equivale a una carga humana significativa en términos de tiempo, dinero y molestias, y que a menudo resulta en un cumplimiento deficiente del paciente.
Aparte de técnicas tales como TLVES y TMS, existen muchos agentes farmacéuticos actualmente disponibles para el tratamiento de trastornos neurológicos. Estos incluyen, entre otros, anticonvulsivos, antiepilépticos, barbitúricos, derivados del ácido barbitúrico, agentes anestésicos, agentes para el tratamiento del tinnitus, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, agentes antidepresivos, agentes neurolépticos, agentes antihipertensivos, agentes antipsicóticos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la ECA y betabloqueantes, estabilizadores del estado de ánimo, estimulantes y alucinógenos. Sin embargo, muchos de estos fármacos tienen una eficacia limitada y sus importantes efectos secundarios. Por ejemplo, se sabe que muchos de estos medicamentos causan aturdimiento, depresión, insomnio, cambios de peso, disfunción sexual, disfunción cognitiva, debilidad, fatiga, alucinaciones y otros efectos secundarios que limitan severamente su uso en la clínica.
Recientemente, ha habido interés en el uso de antagonistas del receptor NMDA para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Los inhibidores de NDMA son una clase de agentes psicofarmacológicos que actúan para antagonizar o inhibir parcialmente la acción del receptor de N-metil d-aspartato (NMDAR). Se utilizan comúnmente como anestesia en animales y seres humanos. El estado de anestesia que inducen se conoce como anestesia disociativa. Varios opioides sintéticos también funcionan como antagonistas de NMDAR, tales como meperidina, metadona, dextropropoxifeno, tramadol y cetobemidona. Algunos antagonistas del receptor de NMDA, que incluyen, entre otros, ketamina, dextrometorfano, fenciclidina y óxido nitroso, son conocidos por sus propiedades disociativas, alucinógenas, y/o propiedades euforizantes.
Se ha demostrado que un inhibidor de NMDA en particular, la ketamina, es eficaz en el tratamiento de la depresión en pacientes con trastorno bipolar que no han respondido a los antidepresivos. Véase Preskorn, Psiquiatría Biol. (2012) 72:522-23. En personas con trastorno depresivo mayor y depresión bipolar, puede producir un efecto antidepresivo rápido, actuando en dos horas en contraposición a las varias semanas que suelen necesitar los antidepresivos típicos para funcionar. Cuando se usa sola, la ketamina parece proporcionar de cuatro a siete días de alivio de las tendencias suicidas. Sin embargo, la ketamina no parece proporcionar un alivio duradero de las tendencias suicidas o la depresión. La utilidad de la ketamina en el tratamiento de la depresión se describe además en L. KRANASTER y col., ARCHIVOS EUROPEOS DE PSIQUIATRÍA Y NEUROCIENCIA CLÍNICA, vol. 261, n. ° 8, 13 de marzo de 2011, páginas 575-582. Por consiguiente, los inventores han identificado la necesidad de tratamientos de afecciones asociadas con la disritmia talamocortical que proporcionen una mejora más sólida y consistente. Tal tratamiento también debería proporcionar una mayor probabilidad de resultados exitosos duraderos. Además, el tratamiento debería reducir preferiblemente las consecuencias indeseables de las terapias con fármacos.
RESUMEN
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia que no esté comprendida en el alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo. La invención se refiere a un antagonista del receptor de N-metil d-aspartato (NMDAR) que es ketamina para su uso en el tratamiento de una afección asociada con disritmia talamocortical en un paciente que se somete a terapia de estimulación eléctrica transcraneal de bajo voltaje (TLVES) o terapia de estimulación magnética transcraneal (TMS), donde la TLVES o la TMS se aplica durante una administración de ketamina.
En varios aspectos de la descripción, la afección asociada con la disritmia talamocortical puede ser tinnitus, dolor, incluido el síndrome de dolor regional complejo o distrofia simpática refleja, y formas conocidas de depresión, incluida la depresión bipolar.
En otro aspecto, el anestésico disociativo es un antagonista del receptor de N-metil d-aspartato (NMDAR), tal como la ketamina, que puede administrarse en el transcurso de aproximadamente 30 a 60 minutos. Cuando el antagonista de NMDAR es la ketamina, la dosis puede ser de aproximadamente 50 a 500 mg. Alternativamente, pueden usarse dosis terapéuticas comparables de otros antagonistas de NMDAR.
En otro aspecto más, la terapia TLVES o la terapia TMS se aplica antes, de manera intermitente o constante durante y después de la administración del antagonista NMDAR. En particular, el procedimiento puede incluir un tratamiento
de preparación aplicado antes de la aplicación de la terapia TMS combinada con el anestésico disociativo.
Además, otra realización de la descripción incluye repetir el procedimiento de tratamiento a intervalos de 3 a 7 días al menos cinco veces.
Estos, así como otros aspectos, ventajas y alternativas, resultarán evidentes para los expertos en la técnica al leer la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN
En esta invención se describen sistemas y procedimientos ejemplares. La palabra «ejemplar» se utiliza en esta invención para implicar que «se utiliza como ejemplo o ilustración». Cualquier realización o característica descrita en esta invención como «ejemplar» o un «ejemplo» no debe interpretarse necesariamente como preferida o ventajosa sobre otras realizaciones o características. No se pretende que las realizaciones ilustrativas que se describen en esta invención sean limitantes.
En varios aspectos, la descripción está dirigida a un procedimiento para tratar un trastorno de disritmia talamocortical en un paciente. El procedimiento incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un anestésico disociativo en combinación con estimulación eléctrica o electromagnética transcraneal, por ejemplo, TMS, o simulación eléctrica transcraneal de bajo voltaje (TLVES).
Los ejemplos no limitantes del trastorno neurológico asociado con la disritmia talamocortical incluyen: depresión, depresión crónica, depresión bipolar, dolor neurológico o dolor central, síndrome de dolor regional complejo (CRPS) también conocido como distrofia simpática refleja (RSD), trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, rigidez, distonía, tinnitus, temblor, epilepsia, epilepsia petitmal; ausencia de epilepsia, autismo, enfermedad de Parkinson; trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), esquizofrenia, psicosis esquizoafectiva, migraña y síndrome de piernas inquietas, entre otros. Además, se sabe que los usuarios de diversas sustancias de abuso, tales como heroína, opiáceos, cocaína, psicoestimulantes, alcohol y tranquilizantes, padecen disritmia talamocortical.
TMS implica la creación y aplicación de un campo magnético fluctuante de manera controlada. El flujo creado por la expansión y contracción del campo magnético crea cambios eléctricos en el tejido del paciente afectado por la bobina del cabezal TMS. A veces se cree que el resultado despolariza las neuronas y genera potenciales de acción. Se cree que otro posible resultado son las alteraciones en el estado eléctrico de las células afectadas por la estimulación magnética. Una ventaja clave de TMS sobre TLVES es que TMS se puede administrar al cerebro de una manera más enfocada espacialmente, particularmente cuando se usa una bobina en forma de ocho. Un parámetro en el tratamiento con TMS como se describe en esta invención es la frecuencia electromagnética utilizada para efectuar la estimulación del tejido cerebral. Por ejemplo, pueden usarse frecuencias de estimulación a 1 Hz o menos en relación con el tratamiento TMS descrito en esta invención. Los tratamientos con TMS a 1 Hz o menos también se han denominado TMS de pulso único, aunque este término se usa generalmente para describir TMS administrado cada pocos segundos a intervalos aleatorios. La TMS administrada a una frecuencia más alta también se puede usar en relación con el tratamiento con TMS descrito en esta invención, aunque tal tratamiento con TMS a una frecuencia más alta a veces se describe como TMS repetitiva (rTMS). Se ha postulado que los efectos inhibidores y excitadores de TMS son similares a la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo. Otro enfoque es administrar ráfagas de estimulación repetidamente, como es el caso de la estimulación de ráfagas theta (TBS), de modo que la estimulación inicial prepara el sistema para la estimulación posterior.
La estimulación eléctrica transcraneal administrada en voltajes bajos (generalmente menos de 20 voltios) toma varias formas, incluida la estimulación de corriente continua fija (tDCS), la estimulación de corriente alterna (tACS) o la generación de corriente aleatoria (ruido) (tRNS). La dosis asociada con la estimulación eléctrica transcraneal de bajo voltaje (TLVES) se puede definir con respecto al tamaño y la posición de los electrodos en el cráneo y la duración, frecuencia e intensidad (en mAmps) de la corriente. En estas técnicas se usa comúnmente una corriente de menos de aproximadamente 4 mAmps. En algunas realizaciones, puede usarse un estimulador de CC controlado por ordenador disponible comercialmente.
Aunque los parámetros de estimulación eléctrica y electromagnética transcraneal descritos en esta invención pueden ser consistentes en un intervalo relativamente amplio de individuos, debe reconocerse que existen diferencias en la respuesta individual a la estimulación eléctrica o electromagnética para cualquier individuo dado. Una forma en la que la intensidad de la estimulación se ha calibrado típicamente para un individuo dado es probando a la persona para derivar la intensidad mínima de estimulación aplicada a la corteza motora (a menudo denominada M1) que evoca una respuesta motora. Este umbral motor generalmente se notifica como la intensidad mínima requerida para efectuar la estimulación y puede definirse en términos de un porcentaje de la salida disponible del dispositivo o alternativamente puede definirse en términos de la fuerza de las medidas de campo, es decir, unidades Tesla. En cualquier caso, el grado en que la estimulación afecta al tratamiento de un paciente en particular puede verse influenciado por la frecuencia de estimulación, la frecuencia de repetición del tratamiento (incluido cualquier pretratamiento como se describe a continuación) y las características de respuesta personal del paciente en particular. Estas y otras variabilidades individuales similares en respuesta parecen atribuirse a la fisiología y química individuales, que pueden
estar determinadas genéticamente, al menos en parte. Los parámetros específicos de TMS incluyen el intervalo entre trenes (tiempo entre trenes de estimulación), el número de trenes por sesión y la duración de la sesión. Las molestias más comunes son dolores de cabeza, dolor en el cuero cabelludo, náuseas y dificultad auditiva transitoria (los participantes usan tapones para los oídos para evitar esto), y estos factores también pueden afectar a la forma en que los pacientes responden al tratamiento. Por tanto, debe entenderse que la práctica de los procedimientos descritos en esta invención en cualquier paciente requerirá que el médico ejerza una cierta cantidad de experiencia y juicio para adaptarse a las sensibilidades individuales del paciente. Por ejemplo, cuando un médico puede reconocer de antemano que cierto paciente parece ser médica o psicológicamente frágil de manera que sugiere que el paciente no es un buen candidato para TMS, o cuando un paciente puede querer evitar la terapia TMS, el tratamiento tES ofrece un enfoque alternativo eficaz. El tratamiento con tES ofrece un beneficio clínico importante para los pacientes que pueden no ser buenos candidatos para el tratamiento con TMS. Además, la tES puede ser importante como una terapia de transición eficaz para los pacientes que son sensibles a los efectos adversos del tratamiento con TMS.
Los antagonistas del receptor de NMDA son una clase de anestésicos disociativos que funcionan para antagonizar o inhibir la acción del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR). Se utilizan como anestesia para animales y, con menos frecuencia, para humanos. El estado de anestesia que inducen se conoce como anestesia disociativa. El receptor NMDA es un receptor ionotrópico que permite la transferencia de señales eléctricas entre neuronas en el cerebro y en la columna vertebral. Para que pasen las señales eléctricas, el receptor NMDA debe estar abierto. Para permanecer abiertos, el glutamato y la glicina deben unirse al receptor de NMDA. Un receptor de NMDA que tiene glicina y glutamato unidos y tiene un canal iónico abierto se llama «activado».
La ketamina, ((RS)-2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona), es un fármaco utilizado en medicina humana y veterinaria. La ketamina se usa principalmente para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general, generalmente en combinación con un sedante. Otros usos incluyen sedación en cuidados intensivos, analgesia (particularmente en medicina de emergencia) y tratamiento del broncoespasmo. La ketamina tiene una amplia gama de efectos en los seres humanos, que incluyen analgesia, anestesia, alucinaciones, presión arterial elevada y broncodilatación, y mantiene la perfusión del tejido cerebral y cardíaco.
Se ha demostrado que la ketamina es eficaz para tratar la depresión en pacientes con trastorno bipolar que no han respondido a los antidepresivos. En particular, se sabe que alivia las tendencias suicidas. En personas con trastorno depresivo mayor, produce un rápido efecto antidepresivo, actuando en dos horas en contraposición a las varias semanas que tardan los antidepresivos típicos en actuar.
La ketamina también se ha utilizado como un tratamiento experimental y controvertido para el síndrome de dolor regional complejo (CRPS), también conocido como distrofia simpática refleja (RSD). CRPS/RSD es una condición de dolor crónico severo que se caracteriza por signos y síntomas sensoriales, autónomos, motores y distróficos. El dolor en el CRPS es continuo, a menudo empeora con el tiempo y, por lo general, es desproporcionado con respecto a la gravedad y duración del evento desencadenante. En los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo (TOC) a los que se les infundió ketamina, el beneficio es bastante más limitado que en las enfermedades anteriores. (Pittenger, y col., Psiquiatría Biol. (2012) 72:964-970.)
Otros antagonistas del receptor de NMDA incluyen Adamantanos, Amantadina, Memantina, Rimantadina, Arilciclohexilaminas, Dieticiclidina, Esketamina, Eticiclidina, Gaciclidina, Metaphit, Metoxetamina, Neramexano, Fenciclidina, Fenilhexilciclopirrolidina, Roliciclidina, Tenociclidina, Tiletamina, Metoxidina (4-MeO-PCP), Morfinanos, Dextrometorfano, Dextrorfano, Metorfano, Morfanol, 2-MDP, 8A-PDHQ, Aptiganel, Dexoxadrol, Éter dietílico, Dizocilpina, Etoxadrol, Ibogaína (que se encuentra en Tabernanthe iboga), Midafotel, NEFA, óxido nitroso, Noribogaina, Perzinfotel, Remacemida, Selfotel y Xenon. El antagonista del receptor de NMDA según la presente invención es la ketamina.
En un aspecto, la descripción está dirigida a un procedimiento para tratar una afección asociada con la arritmia talamocortical. El procedimiento incluye tratar a un paciente con estimulación eléctrica o electromagnética transcraneal, por ejemplo, TMS o TLVES, en combinación con un anestésico disociativo. Según la invención, el anestésico disociativo es un inhibidor de NMDAR, a saber, ketamina. El uso de estimulación eléctrica o electromagnética en combinación con el anestésico disociativo como la ketamina da como resultado una respuesta terapéutica mejorada, a menudo con una dosis reducida del anestésico disociativo, en comparación con la dosis que normalmente es necesaria para el tratamiento en ausencia de estimulación. Por ejemplo, cuando se usa en combinación con TMS, la dosis de ketamina puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg administrados en una formulación comercial estándar durante el transcurso del tratamiento con TMS. Más particularmente, la dosis de ketamina puede variar de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg, particularmente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 350 mg, más particularmente de aproximadamente 100 mg a 350 mg, e incluso más particularmente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg.
El tratamiento de combinación (es decir, estimulación en combinación con el anestésico) puede extenderse desde aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 120 minutos a un nivel de dosificación apropiado. En particular, el período de estimulación puede extenderse desde aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 100 minutos, desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 90 minutos, desde aproximadamente 40
minutos hasta aproximadamente 100 minutos, o más particularmente aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 7080, 90, 110 o 120 minutos. En un ejemplo específico, se infunde una dosis de ketamina entre aproximadamente 50 y 350 mg en el transcurso de un tratamiento con TMS que se extiende aproximadamente de 20 a 60 minutos. Además, los tiempos de infusión más prolongados pueden proporcionar una administración más suave de ketamina al paciente y, en general, dar como resultado un mejor estado de ánimo y menos efectos secundarios.
Durante el tratamiento combinado, la estimulación eléctrica o electromagnética se produce durante y, opcionalmente, antes y/o después, la administración del anestésico. Por ejemplo, la administración del anestésico puede estar precedida por un período de estimulación de aproximadamente 1 a 15 minutos, más particularmente aproximadamente de 3 a 10 minutos, o incluso más particularmente en el intervalo de aproximadamente 5 minutos. Después de este período de estimulación anterior, puede comenzar la administración del anestésico y la estimulación puede continuar durante el curso de la administración. Después de la administración del anestésico, la estimulación puede continuarse durante aproximadamente 1 a 15 minutos, más particularmente aproximadamente 3 a 10 minutos, o incluso más particularmente en el intervalo de aproximadamente 5 minutos.
Durante un tratamiento combinado con TMS, la bobina de cabeza de TMS se dirige hacia la región cingulada anterior para el tratamiento de la mayoría de los trastornos asociados con la disritmia talamocortical. Cuando se trata el tinnitus, la estimulación de la corteza de asociación puede ser apropiada. A medida que se aprenda más en el futuro sobre qué regiones del cerebro están involucradas en diversas afecciones de salud adicionales, puede resultar más claro qué regiones del cerebro deberían ser el foco de estimulación para el tratamiento de tales afecciones de salud adicionales.
La dosis adecuada para el tratamiento con TMS puede ser aproximadamente del 80 % al 120 % del umbral motor de un paciente. Como entenderá un experto en la técnica, el umbral motor de un paciente refleja la cantidad de salida de potencia de TMS a la que el pulgar de un paciente comenzará a contraerse cuando la TMS se dirija a la región relevante de la banda motora. Es importante para la estimulación cerebral, ya que proporciona una forma sencilla de operar dentro de los parámetros de seguridad establecidos. Más particularmente, la dosis apropiada para el tratamiento con TMS es aproximadamente del 90 % al 120 %, del 100 % al 120 %, o del 105 % al 115 % del umbral motor de un paciente. Un ejemplo particular, la dosis apropiada para el tratamiento con TMS es el 110 % del umbral motor de un paciente. Generalmente, la frecuencia de la dosis es de 1 Hz y la estimulación es continua durante el tratamiento de combinación descrito en esta invención.
Los expertos en la técnica conocen procedimientos similares para establecer el grado y la ubicación apropiados de estimulación para TLVES. Por ejemplo, con TLVES, la colocación de los electrodos puede ser anteroposterior (por ejemplo, en la mitad de la frente y en el centro de la parte posterior de la cabeza u Oz). Normalmente, el paciente puede ser tratado durante 10-50 minutos a 1.000 a 2.500 mAmps, por ejemplo, aproximadamente 15, 25, 25 o 45 minutos a aproximadamente 1.000, 1.200, 1.300, 1.500, 2.000 o 2.500 mAmps. La estimulación puede incluir una compensación de aproximadamente 800 a aproximadamente 1.200 mAmps, por ejemplo, aproximadamente 1.000 mAmps. TLVES puede ser continuo durante el tratamiento de combinación como se describe en esta invención. Además, la TLVES puede iniciarse antes de la infusión de un anestésico disociativo, por ejemplo, aproximadamente 1-15 minutos antes del inicio de la infusión, más particularmente, por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 5, 10 o 15 minutos antes del inicio de la infusión. La TLVES también puede continuar durante un tiempo limitado una vez que se completa la infusión.
El anestésico disociativo se puede administrar al paciente mediante cualquier procedimiento de administración tradicional, incluso por vía intravenosa, intramuscular, oral, intranasal y, cuando sea apropiado, por inhalación. Dependiendo del anestésico, su vida media, procedimiento de administración y tasa de absorción, el tiempo de estimulación durante el tratamiento de combinación se puede ajustar para asegurar que el anestésico esté presente en cantidades terapéuticamente efectivas durante la estimulación. Cuando el anestésico se administra por vía intravenosa, el paciente experimenta sus efectos esencialmente de inmediato. Si el anestésico se administra por vía oral, se puede agregar tiempo adicional a la estimulación para asegurar que la estimulación ocurra mientras el anestésico es terapéuticamente efectivo. La farmacocinética de la ketamina y otros anestésicos disociativos está relativamente bien estudiada por otros expertos en la técnica, y la comprensión derivada de esos estudios proporciona una base adecuada para predecir la relación entre el tiempo, el procedimiento y la cantidad de dosificación del fármaco con el fin de determinar el tiempo para que el anestésico entre en el torrente sanguíneo y esté disponible para el tratamiento del tejido del paciente.
Antes del tratamiento combinado, el paciente puede someterse a un tratamiento de estimulación inicial de aproximadamente 10 a 80 minutos. Por ejemplo, cuando se usa TMS en el tratamiento de combinación, la bobina de cabeza de TMS se dirige a las cortezas prefrontales dorsilaterales izquierda y derecha durante el tratamiento de preparación durante aproximadamente 10 a 40 minutos cada una. La frecuencia para el tratamiento de preparación con TMS puede ser de aproximadamente 1 Hz para la corteza prefrontal derecha y aproximadamente 1 Hz para la corteza prefrontal izquierda. El tratamiento de combinación puede seguir inmediatamente después de la finalización del tratamiento de preparación con TMS, o el tratamiento de combinación puede seguir hasta un día después del tratamiento de preparación, dependiendo de la tolerancia y el cumplimiento del paciente. También se puede utilizar la preparación con otras formas de estimulación eléctrica o electromagnética, según las necesidades y la tolerancia del
paciente.
En otra alternativa más, un paciente puede recibir un tratamiento previo con estimulación eléctrica o electromagnética durante semanas o días antes del tratamiento combinado. Para los pacientes que reciben tratamiento previo, la preparación no es necesaria. En consecuencia, después de una serie de pretratamientos, el tratamiento combinado puede comenzar, por ejemplo, al día siguiente. Cuando el tratamiento combinado usa TMS, el pretratamiento generalmente implica de aproximadamente tres días a dos semanas de tratamiento diario con TMS (aproximadamente seis de siete días) usando un régimen terapéutico. Por ejemplo, el pretratamiento puede implicar hasta cuatro sesiones de tratamiento con TMS por día durante media hora con 45 minutos entre sesiones de tratamiento. Como ejemplo, las sesiones de pretratamiento incluyen estimulación a un Hz dirigida a la corteza prefrontal dorsilateral (izquierda), estimulación a 10 Hz dirigida de nuevo a la corteza prefrontal izquierda, estimulación a 20 Hz a la corteza prefrontal derecha y estimulación a 20 Hz para la región que se superpone a la región del cíngulo anterior.
Algunos pacientes sienten aprensión por el tratamiento con ketamina y pueden ser susceptibles al miedo. En consecuencia, es apropiado el uso de medicamentos contra la ansiedad como Valium (diazepam) o Versed (midazolam). Además, los medicamentos contra las náuseas, tales como Zofran (Ondansetron), pueden ser apropiados para algunos pacientes.
Se han asociado resultados positivos significativos con la combinación del tratamiento con TMS más ketamina cuando la combinación se administra semanalmente o quincenalmente. Otras alternativas incluyen, por ejemplo, el tratamiento cada 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 días o más. En algunos casos, los pacientes abandonan la terapia por diversas razones, pero la reanudan después de varias semanas o incluso meses. Se puede esperar un resultado positivo después de aproximadamente 2-20, más en particular alrededor de 5-15 tratamientos, a intervalos regulares de aproximadamente 3-11 días, más particularmente semanalmente. Además, se han logrado resultados positivos con intervalos más largos o más cortos, que pueden ser esporádicos debido a problemas de cumplimiento y programación del paciente. En ejemplos particulares, la depresión se puede tratar con éxito con al menos aproximadamente 5 sesiones de tratamiento, más particularmente alrededor de 6-8 sesiones de tratamiento, mientras que el dolor crónico puede requerir varias sesiones de tratamiento adicionales para lograr el resultado deseado, especialmente cuando el dolor se acompaña de depresión severa y/o adicción. En algunos casos, un paciente puede recibir tratamientos infrecuentes en curso (por ejemplo, cada uno a cuatro meses) con fines de mantenimiento.
Se informa que el uso de TMS solo es efectivo en aproximadamente el 20-30 % de los pacientes para el tratamiento de las depresiones leves a moderadas. Según se informa, la TMS es incluso menos eficaz en el tratamiento de la depresión grave. Los estudios han sugerido que el uso de ketamina sola en el tratamiento de la depresión tiene una tasa de éxito de aproximadamente el 60-70 %. Sin embargo, para lograr este éxito para la ketamina sola, las dosis de ketamina son, según se informa, de 5 a 15 veces más altas que la dosis necesaria cuando la ketamina se usa en combinación con TMS como se describe en esta invención. Además, el alivio con ketamina sola parece ser muy transitorio en los estudios de ketamina sola.
En comparación, el porcentaje de pacientes que completaron el tratamiento con una combinación de TMS más ketamina lograron un resultado positivo mayor que la tasa de éxito notificada con TMS sola o con ketamina sola. Además, los pacientes que tenían resultados positivos del tratamiento con la combinación de TMS más ketamina, como se describe en esta invención, tendían a lograr un resultado positivo más sólido, es decir, duradero, y lo hicieron con efectos secundarios adversos reducidos. Los resultados positivos incluyen el regreso al trabajo, la rehabilitación de un negocio en quiebra, el regreso a la universidad, el matrimonio, la reconciliación de una relación que fracasa, la sobriedad fiable del abuso de sustancias y reducciones dramáticas en las dosis destructivas de narcóticos opioides. Además, muchos pacientes que lograron resultados positivos después de recibir la terapia de combinación descrita en esta invención habían fracasado previamente en todos los demás tratamientos para sus afecciones. Esos tratamientos incluían rTMS, VNS, TLVES, ECT, tratamientos con oxígeno hiperbárico, medicamentos que incluían infusiones de ketamina (sola) y tratamientos de medicina alternativa como la homeopatía.
En consecuencia, el tratamiento descrito proporciona mejores resultados utilizando menos anestésico en combinación con TMS o TLVES. Debido a que se necesita menos anestesia, el tratamiento produce menos efectos secundarios. Además, la necesidad de menos TMS o TLVES da como resultado un mejor cumplimiento del paciente, lo que en sí mismo contribuye a resultados más positivos. De hecho, los pacientes que inicialmente experimentan alivio con el tratamiento tienden a estar motivados para recibir tratamientos adicionales que proporcionen un beneficio duradero.
El tratamiento con TLVES/ketamina ofrece un beneficio clínico para los pacientes que pueden no ser buenos candidatos para el tratamiento con TMS/ketamina. En particular, un médico puede reconocer de antemano que cierto paciente no es un buen candidato para TMS. Por ejemplo, un paciente puede obtener más beneficios por TLVES/ketamina porque el paciente se fatiga demasiado por el potente efecto de TMS/ketamina en el CBF (flujo sanguíneo cerebral) general. O un paciente puede agitarse y requerir cuidados de enfermería extraordinarios para permanecer en su posición durante una sesión de TMS/ketamina prolongada. El tratamiento con TLVES/ketamina ofrece un enfoque alternativo eficaz. Además, TLVES/ketamina puede ser importante como terapia de transición eficaz para pacientes sensibles a los efectos adversos del tratamiento con TMS/ketamina. TLVES/ketamina puede ser menos exigente para las personas menos resistentes y, por lo tanto, una buena opción para esas personas una vez que ya
se encuentran en el camino hacia una recuperación estable.
En otro aspecto, la descripción está dirigida a un procedimiento para prevenir los efectos secundarios asociados con el tratamiento de afecciones asociadas con la disritmia talamocortical con anestésicos disociativos. Por ejemplo, los efectos secundarios se pueden minimizar o prevenir usando menos anestésico para tratar a los pacientes. En este procedimiento, el anestésico disociativo se administra en combinación con TMS o TLVES. De manera similar, en otro aspecto, la descripción está dirigida a un procedimiento para reducir la dosis de un anestésico disociativo para tratar una afección asociada con la disritmia talamocortical. En estos aspectos, la dosis del anestésico se puede reducir en aproximadamente 2 a 20 veces la cantidad administrada normalmente para el tratamiento de las afecciones. En otros aspectos, la dosis se puede reducir 5-15 veces, más particularmente 10-15 veces, e incluso más particularmente, aproximadamente 5, 10 o 15 veces. En un ejemplo particular donde el anestésico disociativo es ketamina, la dosis para tratar la condición es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 350 mg, más particularmente aproximadamente 100 mg a 350 mg, e incluso más particularmente aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg. En otro ejemplo en el que el anestésico disociativo es ketamina, la dosis para tratar la afección es de aproximadamente 0,1 a 6,0 mg/kg, más particularmente aproximadamente 0,5 a 5,0 mg/kg, incluso más particularmente, aproximadamente 1,0 a 4,0 mg/kg.
Ejemplos
Ejemplo 1: tratamiento con TMS/Ketamina
T reinta y cinco pacientes fueron tratados con una combinación de ketamina y TMS. Los 28 pacientes que completaron el tratamiento identificado en la Tabla 1 tuvieron un resultado positivo con el régimen de tratamiento identificado en la Tabla 2 (las Tablas 1 y 2 aparecen al final de la especificación antes de las reivindicaciones). Para simplificar la presentación en la Tabla 2, se muestra que los pacientes que reciben tratamiento más de una vez a la semana reciben un solo tratamiento durante esa semana. Además, los intervalos se redondean a la semana más cercana.
Algunos pacientes recibieron un pretratamiento (PT) durante 3 días a dos semanas de tratamiento diario con TMS (generalmente 6 o 7 días) (generalmente indicado en la Fig. 2 como «días de PT» o «semanas de PT»). Otros recibieron un tratamiento de preparación con TMS antes del tratamiento de combinación. Algunos pacientes no recibieron ni pretratamiento ni preparación, aunque la mayoría de los pacientes recibieron uno u otro. Dado que el tratamiento de preparación es menos riguroso que varios días de pretratamiento, todos los pacientes que recibieron pretratamiento fueron finalmente cambiados a preparación o ninguno. El pretratamiento o el tratamiento de preparación se administraron basándose en el diagnóstico y el cumplimiento del paciente. Los pacientes que padecían dolor crónico generalmente respondieron mejor cuando se les administró pretratamiento o preparación, mientras que la diferencia en los pacientes deprimidos fue menos pronunciada.
Basado en la falta de éxito reportada en estudios previos con el uso de ketamina sola, TMS sola o TLVES solo, los resultados positivos que se muestran en la Tabla 1 sugieren el efecto sinérgico de una terapia de combinación con ketamina y TMS. Además, los pacientes que reciben la terapia de combinación parecen tener un resultado duradero que no se ha notificado previamente con ketamina sola y se logra con dosis de ketamina significativamente más bajas de lo que se entendía previamente.
Ejemplo 2: tratamiento con TLVES/ketamina
Tres pacientes fueron tratados previamente con TMS/ketamina como se describió anteriormente y habían mejorado significativamente. Sin embargo, estos pacientes eran más frágiles y menos resistentes que los otros miembros de la cohorte.
Los pacientes fueron tratados con tACS o tRNS definiendo el ánodo en F3 y el cátodo en F8 en relación con el flujo de corriente neto. Se aplicó estimulación eléctrica de los electrodos durante 20 minutos. La ketamina se inició después de 5 minutos y se infundió continuamente durante 15 a 50 minutos para una dosis total de 0,5 a 5,0 mg por kg. Para tACS, los parámetros fueron 1200 pAmps, sin compensación o 1200 pAmps con compensación de 1000 pAmp. Para tRNS, los parámetros fueron 1300 o 2000 uAmps con compensación de 1000 pAmp. Con TLVES/ketamina, los tres pacientes han podido obtener los mismos beneficios terapéuticos que TMS/ketamina con menos fatiga posterior al tratamiento.
Tabla 1
(continuación)
Tullía 2
Claims (13)
1. Un antagonista del receptor de N-metil d-aspartato (NMDAR) que es ketamina para su uso en el tratamiento de una afección asociada con disritmia talamocortical en un paciente que se somete a terapia de estimulación eléctrica transcraneal de bajo voltaje (TLVES) o terapia de estimulación magnética transcraneal (TMS), en la que la TLVES o la TMS se aplica durante una administración de ketamina.
2. Ketamina para el uso según la reivindicación 1, en la que la terapia con ketamina y TLVES o TMS se repite a intervalos de 3-7 días.
3. Ketamina para el uso según la reivindicación 1 o 2, en la que la afección asociada con una disritmia talamocortical es tinnitus.
4. Ketamina para el uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la afección asociada con una disritmia talamocortical es el abuso de sustancias.
5. Ketamina para uso según la reivindicación 1, en la que la afección asociada con la disritmia talamocortical es el dolor.
6. Ketamina para el uso según la reivindicación 5, en la que el dolor está asociado con el síndrome de dolor regional complejo o distrofia simpática refleja.
7. Ketamina para uso según la reivindicación 1, en la que la afección asociada con la disritmia talamocortical es la depresión.
8. Ketamina para el uso según la reivindicación 7, en la que la depresión es depresión bipolar.
9. Ketamina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la TLVES o TMS se aplica antes, durante y después de la administración de ketamina.
10. Ketamina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en la que la ketamina se usa en una dosis de aproximadamente 50-500 mg.
11. Ketamina para el uso según la reivindicación 10, en la que la ketamina se infunde durante un período de tiempo de entre aproximadamente 30 y 60 minutos.
12. Ketamina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un tratamiento de preparación.
13. Ketamina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dosificación se repite a intervalos de 3-7 días al menos 5 veces.
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