ES2882361A1 - Composicion para la mejora de la funcion cognitiva y para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades neurodegenerativas en un sujeto - Google Patents
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Abstract
Composición para la mejora de la función cognitiva y para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas en un sujeto. La presente invención se refiere a una composición multicomponente que comprende componentes bioactivos naturales, extractos de plantas, vitaminas y minerales. La invención también ser refiere al uso de dicha composición para la mejora de la función cognitiva y para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para la mejora de la función coqnitiva v para el tratamiento v/o prevención de enfermedades neurodegenerativas en un sujeto
La presente invención se refiere a una composición multicomponente basada en componentes bioactivos naturales, extractos de plantas, vitaminas y minerales, así como al uso de la misma para la mejora de la función cognitiva y para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas en un sujeto. Se trata de una composición que está especialmente indicada para su administración oral.
La presente invención se puede encuadrar en el campo de las composiciones farmacéuticas, nutracéuticas o nutricionales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Por varias razones, un porcentaje importante de la población global experimenta diversos tipos y grados de deterioro y/o disfunción del sistema nervioso. Las funciones neurológicas deterioradas se manifiestan por una variedad de afecciones que abarcan un espectro de estados de disfunción del sistema nervioso. Ejemplos no limitantes de tales afecciones incluyen deterioro de la memoria, ciertos problemas de comportamiento, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), otros síndromes de falta de atención y / o hiperactividad, demencia o deterioro cognitivo de múltiples etiologías, traumatismos del sistema nervioso central (SNC), trastornos neurodegenerativos, afecciones metabólicas del sistema nervioso, lesiones vasculares, encefalopatía hipertensiva, trastornos Teológicos, desmielinización, edema cerebral, afecciones neuronales inflamatorias, discapacidades de aprendizaje, conducta impulsiva, problemas emocionales o anímicos específicos y malformaciones cerebrales congénitas, entre otras.
También se ha descrito en la literatura en la última década, el concepto de amnesia digital, englobando a la cada vez más presente tecnología y uso de dispositivos inteligentes, que han cambiado nuestra forma de memorizar, y las regiones del cerebro antes empleadas para esto.
Aunque se han realizado numerosas investigaciones en todo el mundo enfermedades neurológicas y sobre la salud y el funcionamiento del cerebro, los productos farmacéuticos desarrollados proporcionan sólo un beneficio a corto plazo en la función neurológica o carecen de un enfoque global. Por ello se mantiene la necesidad de seguir mejorando los fármacos y composiciones conocidas en el estado de la técnica para mejorar la función cognitiva y tratar o prevenir de manera más eficaz de los trastornos neurocognitivos y neurodegenerativos mediante formulas optimizada y combinaciones sinérgicas.
Con este fin, la presente invención proporciona una nueva composición con un efecto funcional global que ha demostrado ser útil para la mejora de la memoria y de la función cognitiva.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores de la presente invención han encontrado que la combinación de al menos 29 compuestos bioactivos genera un efecto funcional global, aportando distintas vías moleculares y metabólicas sobre la que puede influir, de manera que en el caso de que a un sujeto no le funcione un único de los compuestos con una única diana terapéutica, tiene la posibilidad de que la combinación propuesta sea efectiva para dicho sujeto, al cubrir distintas rutas metabólicas. Estas pueden ser la oxidación, cofactores y precursores, modulación de la neuroinflamación, modulación de la plasticidad sinóptica, modulación de la microbiota y regulación del eje microbiotacerebro (gut-brain-axis), equilibrio iónico celular y de axones, regulación de neuropéptidos.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende los siguientes compuestos:
Ácido lipoico,
Biotina
L-Carnitina
Coenzima Q10
Curcumina
Colina
Ginkgo biloba
Fosfatidilserina
Ginseng
L-Glutamina
Huperizina A
Magnesio
Melena de león
Trans-resveratrol
L-Teanina
L-Triptófano
Uridina
Vitamina A,
Vitamina B1
Vitamina B12
Vitamina B2
Vitamina B3
Vitamina B5
Vitamina B6
Vitamina B9
Vitamina C
Vitamina D
Vitamina E
Zinc.
El término "L-carnitina" tal como se utiliza aquí se refiere tanto a la L-carnitina libre como a su forma de éster L-acetil carnitina o el clorahidrato correspondiente (acetil L-carnitina HCI).
El término "Colina" tal como se utiliza aquí se refiere tanto a colina libre, en forma de sal, preferentemente como bitartrato de colina, como a colina ligada en forma de fosfatidilcolina (lecitina).
El término “Ginkgo biloba” se refiere a un extracto estandarizado de dicha planta con al menos el 24% en glucósidos flavonoides y al 6% en terpenoides (% en peso). Este extracto estandarizado es accesible comercialmente, al igual que el resto de
componentes de la composición.
El término “Ginseng” se refiere a un extracto estandarizado de Panax ginseng que comprende al menos un 10% en peso de ginsenosidos,
El término “melena de león” se refiere a un extracto de melena de león (Herícium erinaceus) con un contenido en polisacáridos de al menos el 30% en peso.
El zinc y el magnesio pueden estar como elemento químico o formando parte de un compuesto, por ejemplo, en forma citrato de zinc y de cloruro de magnesio hexahidratado, respectivamente.
El término “vitamina” de acuerdo con la presente invención también incluye los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas. Así, las vitaminas pueden estar, por ejemplo, en su forma de ésteres, sales o hidrocloruros, tales como acetato de vitamina A, clorhidrato de tiamina (vitamina B1), D-pantotenato cálcico (vitamina B5), hidrocloruro de vitamina D6, L-ascorbato cálcico (vitamina C), DL-a-acetato de tocoferol, niacinamida (vitamina D3).
La presente invención, hace mención al resultado optimizado de la combinación de los componentes antes mencionados en forma de microencapsulado. Por lo tanto, en una realización preferida, la composición está en forma de microcápsula. El término "microcápsula", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una cápsula esférica de entre 1 y 100pm de diámetro, más preferiblemente entre 5 y 30 pm de diámetro. El tamaño de las micropartículas se determina fácilmente mediante técnicas bien conocidas en el arte, como es la microscopía electrónica de barrido.
En los casos en los que la composición se encuentra en forma de microcápsula, dicha composición comprende preferiblemente un compuesto seleccionado de la lista que consiste en: almidón modificado, goma arábiga, y combinaciones de ellos. Más preferiblemente comprende una combinación de almidón modificado y goma arábiga Estos compuestos forman la envoltura o corteza de la cápsula.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "almidón modificado" es un almidón preparado mediante procedimientos físicos, químicos o enzimáticos a partir
del almidón nativo. A modo de ejemplo se pueden citar los tratamientos térmicos, los tratamientos ácidos, la hidroxipropilación, la acetilación y la fosfatación. Preferiblemente el almidón modificado es almidón de maíz modificado. A modo de ejemplo, un almidón modificado es Almidón Octenil Succinato, que se trata del aditivo alimentario E1450, o el conocido bajo la marca registrada Hi Cap ®.
El hecho de que la composición esté en forma de microcápsula presente ventajas adicionales, tales como la neutralización de sabores y olores, mayor facilidad para la producción industrial y envasado, mayor caducidad del producto final, y alargamiento de la vida útil, protección frente a los jugos gástricos, liberación controlada en el intestino delgado, mayor absorción y biodisponibilidad y mayor efecto funcional en comparación con la misma cantidad de ingredientes sin microencapsular.
Las microcápsulas pueden disponerse en el interior de una cápsula de mayor tamaño, pueden estar comprimidas formando un comprimido o bien estar en forma de polvo.
En relación a las microcápsulas, éstas se obtienen preferiblemente mediante la tecnología conocida de secado por atomización (spary drying) o por enfriamiento por atomización (o spray chilling).
En una realización preferida, la composición comprende en particular: ácido lipoico, biotina, clorhidrato de acetil L-carnitina (acetil L-carnitina HCI ), coenzima Q10, curcumina, bitarato de colina, Ginkgo biloba, fosfatidilserina, ginseng, L-glutamina, Huperizina A , cloruro de magnesio hexahidratado, Melena de león, trans-resveratrol, L-Teanina, L-triptófano, uridina, acetato de vitamina A, clorhidrato de tiamina, vitamina B12, vitamina B2, viacinamida, D-pantotenato cálcico, clorhidrato de vitamina B6 (vitamina B6 HCI), vitamina B9, L-ascorbato cálcico, vitamina D3, DL-a -tocoferol acetato y citrato de zinc.
El término “HCI” hace referencia al clorhidrato correspondiente.
En una realización aún más preferida, la composición comprende:
ácido lipoico, 75 mg
biotina 75pg
clorhidrato de acetil L-carnitina 100mg
coenzimaQIO 50mg
curcumina 400 mg
bitarato de colina 500mg
Ginkgo biloba 60 mg
Fosfatidilserina 50 mg
Ginseng 
mg
L-Glutamina 
mg
HuperizinaA 0,05mg
Cloruro de magnesio hexahidratado 350 mg
Melena de león 480 mg
Trans-Resveratrol 100 mg
L-Teanina 200 mg
L-Triptófano 400 mg
Uridina 360 mg
Acetato de Vitamina A 1200 pg
Clorhidrato de tiamina 1,65 mg
Vitamina B12 3,75 pg
Vitamina B2 2,1 mg
Niacinamida 24 mg
D-pantotenato cálcico 9 mg
Clorhidrato de Vitamina B6 2,1 mg
Vitamina B9 400 pg
L-ascorbato cálcico 150 mg
Vitamina D3 0,0125mg
DL-a -tocoferol acetato 42mg
Citrato de Zinc 9,5 mg
Si se prepara una mayor o menor cantidad de composición, las cantidades de los componentes serán proporcionales a las indicadas anteriormente, como cualquier experto en la materia puede entender.
En una realización particular, la composición de la invención es una composición farmacéutica, nutricional o nutraceútica.
El término "composición nutracéutica" hace referencia a una composición adecuada para su empleo en seres humanos o animales, que comprende uno o más productos naturales con acción terapéutica o que proporcionan un beneficio para la salud o que han sido asociados con la prevención o disminución de enfermedades.
La composición farmacéutica es aquella que tiene al menos una aplicación en la mejora del bienestar físico o fisiológico o psicológico de un sujeto, que implique una mejora del estado general de su salud o reducción del riesgo de enfermedad.
El término “composición nutricional” de la presente invención se refiere a aquel alimento que, con independencia de aportar nutrientes al sujeto que lo toma, afecta beneficiosamente a una o varias funciones del organismo, de manera que proporciona un mejor estado de salud y bienestar.
En una realización particular, la composición nuticional es un suplemento alimenticio. El término “suplemento alimenticio” en el marco de la presente invención se emplea de manera equivalente a complemento alimenticio. El término “suplemento alimenticio” es una composición alimenticia destinada a complementar la alimentación. No se presenta como sustituto de un alimento convencional ni como componente único de una comida o de la dieta alimenticia, sino como complemento de la dieta.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso no terapéutico de la composición como complemento alimenticio para la mejora o mantenimiento de la función cognitiva y/o de la memoria.
El término función cognitiva se refiere a las funciones mentales, como son la habilidad de aprender y recordar información; organizar, planear y resolver problemas; concentrarse, mantener y distribuir la atención; entender y emplear el lenguaje, reconocer (percibir) correctamente el ambiente, y realizar cálculos, entre otras funciones.
Otro aspecto de la invención se refiere a la composición definida en el primer aspecto para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere a la composición definida en el primer aspecto para su uso en el tratamiento y/o prevención del, enfermedades neurodegenerativas, como la demencia y, en especial, el Alzheimer, así como de alteraciones neurobiológicas y de conducta como el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH).
La composición de la invención, bien sea composición farmacéutica o nutraceutica, se administra a un sujeto preferiblemente en una dosis diaria de 2 gr/día del sujeto, más preferiblemente esta dosis se administra durante sesenta días. No obstante, la dosis administrada puede ajustarse en función de la edad, peso, condición física del sujeto.
La administración de la composición se realiza preferiblemente por vía oral. La composición, como se ha indicado anteriormente, estar en forma de cápsula, comprimido o polvo que puede mezclares con un líquido (agua, zumo, leche, etc) para ser administrada.
En la presente invención, el término “tratamiento” se refiere a combatir los efectos causados como consecuencia de una enfermedad o condición patológica de interés en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano) que incluye: (i) inhibir la enfermedad o condición patológica, es decir, detener su desarrollo;
(ii) aliviar la enfermedad o la condición patológica, es decir, causar la regresión de la enfermedad o la condición patológica o su sintomatología;
(iii) estabilizar la enfermedad o la condición patológica.
En la presente invención, el término “prevención” se refiere a evitar la aparición de la enfermedad, es decir, evitar que se produzca la enfermedad o la condición patológica en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano), en particular, cuando dicho sujeto tiene predisposición por la condición patológica
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Esquema del protocolo empleado. Los animales se trataron una vez al día por vía oral con sonda con CNC-1 (grupo experimental CNC-1 Lipoposilacáridos (LPS)) o agua (grupos vehículo salino y vehículo LPS) durante 7 días. Los días del ÑOR (reconocimiento de objetos novedosos, del inglés novel objet recognition) test (prueba o test usado en investigación preclínica basado en el reconocimiento de objetos)., el compuesto se administró 30 minutos antes de introducir al animal en la caja de comportamiento. Una vez finalizado el T1, se administró por vía intraperitoneal (i.p.) 500 pg/kg LPS en dos de los grupos (vehículo LPS y CNC-1 LPS) y salino en el otro grupo experimental (grupo vehículo salino) y 24 horas después se realizó el T2, previa administración 30 minutos antes del compuesto o vehículo. Los animales se pesaron al inicio y al final del protocolo.(T0, T1 y T2 hace referencia a los tiempos en los que se aplica o actúa en cada momento).
Fig. 2. Representación esquemática del test de reconocimiento de objetos novedosos. Durante el T0 el animal explora libremente la caja experimental vacía durante 10 min (fase de habituación). Tras 24 horas, durante el T1 se colocan en la caja experimental dos objetos idénticos y se permite al animal explorar durante 10 min. Tras el T1, los animales recibieron una dosis de LPS (500 pg/kg) o salino por vía intraperitoneal. Finalmente, 24 horas después del T1, uno de los objetos familiares fue intercambiado por un objeto completamente nuevo, permitiendo al animal su exploración durante 10 min. El tiempo de exploración de cada uno de los objetos fue registrado por video.
Fig. 3. Resultados del test de reconocimiento de objetos novedosos. (A) índice de discriminación de los tres grupos durante el T2. La administración aguda i.p. de LPS (500 pg/kg) tras el T1 causó un déficit en la memoria de reconocimiento de objetos novedosos durante el T2 que fue parcialmente revertido en el grupo al que se le administró vía oral el compuesto CNC-1 (2 gr/kg) durante 7 días consecutivos. (B) Porcentaje de tiempo de exploración de cada objeto durante el T2. La administración aguda de LPS (500 pg/kg) tras el T1 causó un incremento en el tiempo de exploración del objeto familiar y una reducción del tiempo de exploración del objeto nuevo en el grupo “Vehículo LPS”, lo que indica un déficit de la memoria de reconocimiento inducido por LPS. La administración durante 7 días del compuesto (grupo “Compuesto
+ LPS”) logró mejorar la memoria de reconocimiento en los animales inyectados con LPS comparados con aquellos a los que se les administró solo vehículo durante el mismo período. Los datos representan la media ± error estándar de los grupos “Vehículo salino” (N = 13), “Vehículo LPS” (N = 18) y “Compuesto LPS” (N = 11). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas tras el análisis estadístico T-test.
Fig. 4. Peso de los animales registrados el primer y último día del estudio. Los datos corresponden a la media error estándar de la media de los grupos indicados.
EJEMPLOS
A continuación, se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad de la composición de la invención.
Ejemplo 1: preparación de una composición de acuerdo con la invención en forma de microcápsulas
Este proceso consiste en la encapsulación de la mezcla de activos definida en la Tabla 1, (todos ellos se adquirieron en la compañía Nutrifoods) con un recubrimiento de almidón modificado (Hi Cap®) o almidón octenil succinato (ambos suministrados por Univar Solutions), combinado con goma arábiga.
Tabla 1:
C o m p o n en te Fo rm a q u ím ica Dosis Á cid o lipo ico R-ácido a lipoico 75mg (ácido thiotico)
B io tin a Biotina 75ug
(V R N =1S 0% ) C ar ni ti na Acetil L-Carnitina HCI lOOmg C o e n zim a Q IO Coenzima Q 50mg C u rcu m in a Extracto de cúrcuma 95 % 400m g curcuminoides
F o s fa tid ilc o lin a Bitartrato de colina 500mg G in kgo b iloba Preparación estándar del extracto de 60m g la hoja del Ginkgo (EGb 761)
F o s fa tid ils e rin a Fosfatidilserina 20% 50mg G inseng Extracto de Panax Ginseng 10% 50mg Ginsenósidos
G lu ta m in a L-gl uta mina 50mg H u p e rz ín a A Extracto de Huperzia serrata 0,05m g M agnesio Cloruro de Magnesio hexahidratado 350m g
(V R N = 94 ,5 % ) M e len a d e León Melena de león. 480m g Extracto seco 30% polisacáridos
R e s v e ra tro l Resveratrol 98 % trans-resveratrol lOOmg T e a n in a L-teanina 200m g T r ip tó fa n o L-triptófano 400m g U rid in a Uridina 360m g V ita m in a A Vitam ina A acetato 1200ug
(VRN= 150% ) V ita m in a B1 ( t ia n i in a ) Clorhidrato de tiamina l,65 m g
(VRN= 150% ) V ita m in a B 12 Cianocobalamina 3,75ug
(V R N = 150 % ) V ita m in a B2 (r ib o fla v in a ) Riboflavina 2 ,lm g
(V R N =1S 0% ) V ita m in a B3 (n ia c in a ) Niacinamida 24 mg
(V R N = 150 % ) V ita m in a B5 (á c id o p a n to té n ic o ) D-pantotenato calcico 9mg
(V R N = 150 % ) V ita m in a B6 (p ir id o x in a ) Vitam ina B6 HCI (Piridoxina) 2 ,lm g
(V R N = 150 % ) V ita m in a B9 (á c id o fó lic o ) Ácido fólico 400ug V ita m in a C L-Ascorbato calcico 150mg V ita m in a D Vitam ina D3 0,0125m g V ita m in a E DL-a-tocoferol acetato 42m g Zinc Citrato de Zinc 9,50m g
(V R N = 95% )
VRN: Valores de referencia de nutrientes
Para la preparación de las microcápsulas a nivel de laboratorio se utilizó un equipo:
Spray Drying Buchi B-290” Las condiciones de proceso seleccionadas son las
indicadas en la tabla 2. En particular se realizaron dos ensayos: ensayo con ref. 18-
989-A41 y con ref. 18-989-A42, variando la temperatura de entrada. A temperatura de
entrada de 140°C, el rendimiento fue mayor (86,5%).
Tabla 2:
Técnica de Spray Drying Spray Drying
microencapsulación
Referencia Ensayo 18-989-A41 18-989-A42
ALIMENTACIÓN
Núcleo Mezcla de Mezcla de
activos activos
Recubrimiento
principal Hi cap Hi cap
Recubrimiento
secundario Goma arábiga Goma arábiga
Concentración
recubrimiento
primario (% en peso) 19,6 16,2
Concentración
recubrimiento
secundario (% en
peso) 2,1 1,8
Concentración teórica
de núcleo en las
cápsulas (%) 21,1 49,0
CONDICIONES DE PROCESO
Caudal de
alimentación
(m l/m in) 2,7 2,7
Caudal de aire
comprimido (l/h) 473 473
Caudal de aire de
secado (m3/h) 38 38
Temperatura de
entrada (°C) 220 140
RESULTADOS EXPERIMENTALES
Temperatura de 103 70
salida (°C)
Rendimiento del 62,8 86,5
ciclón (%)
De esta manera se obtuvo la composición de la presente invención en forma de
microcápsulas. El producto microencapsulado obtenido de acuerdo con el ensayo con
18-989-A42 fue el utilizado en el ejemplo 2 que a continuación se indica.
Ejemplo 2: Evaluación de los efectos de la composición preparada en el ejemplo
1 sobre la memoria de reconocimiento de objetos novedosas.
El objetivo de este estudio ha sido evaluar los efectos del compuesto de la invención
preparada en el ejemplo 1 (en adelante, se denominará a la composición como CNC-
1) a la dosis de 2 g/Kg/día administrado por vía oral durante siete días, en animales
con déficit de memoria inducido por la administración de un estímulo pro-inflamatorio (lipopolisacárido -LPS) en la prueba de reconocimiento de objetos.
MATERIALES Y MÉTODOS
Animales. En este estudio se han empleado un total de 49 ratones macho CD1 (Swiss) de 3 meses de edad procedentes del gabinete veterinario de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM). Durante todo el experimento, los animales han estado estabulados en grupos de 5 con agua y comida “ad libitum’’. Con el fin de hacer el seguimiento de cada animal, se realizaron diferentes marcas en la cola de cada animal utilizando para ello un marcador permanente no tóxico. La temperatura de la sala fue de 21 ± 2°C en un ciclo de 12:12 h luz/oscuridad, siendo los procedimientos llevados a cabo durante el ciclo de luz de los animales. Todos los procedimientos realizados han sido aprobados por el Comité Bioético de la Universidad Autónoma de Madrid siguiendo las líneas de bienestar animal establecidas en el Real Decreto 53/2013 para la reducción de dolor y malestar animal.
Grupos experimentales. Ratones macho adultos (3 meses) de la cepa CD1 fueron divididos aleatoriamente en tres grupos experimentales concretos:
1. Vehículo salino (N=14)
2. Vehículo LPS (N=19)
3. CNC-1 LPS (N=14)
Administración de compuesto CNC-1. El compuesto fue disuelto diariamente en agua de bebida y administrado por vía oral (p.o.) durante siete días consecutivos a la dosis establecida de 2 gr/kg y en un volumen de 10 ml/kg. El vehículo (agua) se administró al mismo volumen vía oral. Tanto la administración de compuesto cómo la de vehículo se llevó a cabo 30 minutos antes de la realización del test de reconocimiento de objetos novedosos (Figura 1). Ambas administraciones orales fueron realizadas utilizando cánulas de acero inoxidable de 38 mm de longitud y de calibre 20 (Harvard Apparatus). El peso de los animales se registró el primer y el último día de administración con el fin de determinar posibles cambios debidos a la administración del compuesto.
Administración de lipopolisacárido (LPS). El LPS es una molécula presente en la membrana externa de bacterias Gram-positivas que, mediante la activación de los
receptores TLR4, induce la activación de determinados genes pro-inflamatorios (Batista, C. R. A. et al. Intemational Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(9): 2293). De acuerdo con la literatura existente, se disolvió el LPS (Sigma Aldrich) en suero salino fisiológico (NaCI 0.9% (p/v)) y se administró a una dosis de 500 pg/kg por vía intraperitoneal (i.p.). Al grupo vehículo salino se le administró suero salino fisiológico intraperitonealmente. La administración i.p de LPS/salino fue realizada inmediatamente después del T1 de la prueba de reconocimiento de objetos novedosos (Figura 1).
Test de reconocimiento de objetos novedosos. Se utilizó el test de reconocimiento de objetos novedosos para evaluar la memoria a largo plazo en función de la exploración de objetos nuevos y familiares. El protocolo consiste en la realización de tres sesiones de 10 minutos cada una, repartidas en tres días consecutivos (ver Figura 2). Brevemente, durante el T0 se llevó a cabo la fase de habituación de los animales a las cajas experimentales (sin ningún objeto). 24 h después, se llevó a cabo el T1, en el que se colocaron dos objetos idénticos en las cajas experimentales. Al finalizar el T1 se administró a los animales LPS (500 pg/kg) o salino por vía intraperitoneal. Finalmente, 24 h después se llevó a cabo el T2 en el que uno de los objetos familiares se intercambió por un objeto completamente nuevo para los animales. Durante el T2 se grabaron las sesiones y se registró el tiempo que cada animal pasó explorando el objeto familiar (OF) y el objeto nuevo (ON), y las diferencias se calcularon mediante el índice de discriminación (ID) siguiendo la fórmula: [ID = (ON-OF) / (OF+ON)].
Análisis de datos. Las diferencias entre grupos para las medidas ID, porcentaje de tiempo de exploración de ambos objetos (nuevo y familiar) y peso corporal se analizaron mediante una prueba T-test paramétrica (ya que los datos analizados seguían una distribución normal) utilizando el software GraphPad Prims versión 5.
RESULTADOS
En la figura 3A se representa el índice de discriminación obtenido en el test de reconocimiento de objetos novedosos en cada uno de los grupos experimentales estudiados. Cómo se puede observar, la administración de LPS produjo un significativo déficit cognitivo (*p < 0.05) (ver barra correspondiente al grupo experimental “vehículo LPS”), comparado con el grupo “vehículo salino”; el índice de discriminación bajó de 0,42 ± 0.06 en los animales vehículo salino a 0,23 ± 0.06
en los ratones tratados con vehículo LPS. Este déficit cognitivo fue parcialmente recuperado en los animales tratados con el compuesto CNC-1 (ver barra correspondiente al grupo “CNC-1 LPS”) presentando un índice de discriminación de 0,33 ± 0.09, sin embargo, esta mejora no fue estadísticamente significativa.
En la figura 2B se encuentran representados los porcentajes de tiempo de exploración del objeto familiar y nuevo en cada uno de los grupos experimentales respecto al tiempo total de exploración. Según los datos, la administración aguda de LPS (grupo “vehículo LPS”) provocó un incremento y reducción en el tiempo de exploración del objeto familiar y nuevo, respectivamente. Por lo tanto, podemos asumir que la administración de LPS supuso un empeoramiento de la memoria de reconocimiento frente a los animales a los que se les administró suero salino (grupo “vehículo salino”). Además, en el grupo experimental “CNC-1 LPS” se observan unos tiempos de exploración de ambos objetos similares a los obtenidos en el grupo “vehículo salino. Sin embargo, a pesar de la clara mejora, los resultados no fueron estadísticamente significativos.
Respecto al peso, los resultados indicaron que el peso se redujo en los tres grupos entre el día 1 de administración oral y el último. Concretamente, estas reducciones fueron del 3.9% para el grupo “Vehículo salino”, del 6.8% para el grupo “Vehículo LPS” y de 10.8% para el grupo “CNC-1 LPS” (datos no mostrados). Sin embargo, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Durante el experimento fallecieron por causas desconocidas dos animales, uno del grupo “Vehículo LPS” y uno del grupo “CNC-1 LPS”. Además, siguiendo los criterios de exclusión para el test de reconocimiento de objetos (mínimo de 2 s de exploración en cada objeto y un mínimo de tiempo total de exploración de 10 s), se excluyeron del análisis por falta de exploración tres animales del grupo “CNC-1 LPS”, uno del grupo “Vehículo LPS” y otro del grupo “Vehículo salino).
CONCLUSIONES
Dados los resultados del presente estudio, podemos concluir que, a pesar de no encontrar diferencias estadísticamente significativas, la administración oral sub-crónica del compuesto CNC-1 a una dosis de 2 gr/kg durante siete días consecutivos consiguió mejorar el déficit cognitivo producido por la administración aguda de LPS (500 pg/kg), evaluado mediante el test de reconocimiento de objetos.
La leve pérdida de peso de todos los grupos pudo ser causada por factores derivados del propio procedimiento, tales como el estrés de la administración oral diaria o a los efectos inflamatorios de la administración de LPS.
Respecto al grupo administrado con compuesto, aunque la administración del primer día fue sencilla dada la novedad del sabor, el resto de días los ratones se oponían a la ingesta, estaban más nerviosos y costaba introducir la sonda más de lo habitual (algo que no pasaba en los grupos administrados por vía oral con agua). Las causas de esta resistencia a la ingesta podrían deberse al propio sabor de la sustancia o a algún tipo de inesperado malestar gastrointestinal o de otra naturaleza debido a la ingesta del compuesto.
Claims (10)
1. Composición caracterizada porque comprende:
Ácido lipoico
Biotina
L-Carnitina
Coenzima Q10
Curcumina
Colina
Ginkgo biloba
Fosfatidilserina
Ginseng
L-Glutamina
Huperizina A
Magnesio
Melena de león
Trans-resveratrol
L-Teanina
L-Triptófano
Uridina
Vitamina A
Vitamina B1
Vitamina B12
Vitamina B2
Vitamina B3
Vitamina B5
Vitamina B6
Vitamina B9
Vitamina C
Vitamina D
Vitamina E y
Zinc.
2. Composición, según reivindicación 1 caracterizada por estar en forma de
microcápsula.
3. Composición, según reivindicación 2, caracterizada porque además comprende un compuesto seleccionado de la lista que consiste en: almidón modificado, goma arábiga y combinaciones de ellos.
4. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3 caracterizada porque comprende: ácido lipoico, biotina, clorhidrato de acetil L-carnitina, coenzima Q10, curcumina, bitarato de colina, Ginkgo biloba, fosfatidilserina, ginseng, L-glutamina, Huperizina A, cloruro de magnesio hexahidratado, Melena de león, trans-resveratrol, L-Teanina, L-triptófano, uridina, acetato de vitamina A, clorhidrato de tiamina, vitamina B12, vitamina B2, viacinamida, D-pantotenato cálcico, clorhidrato de vitamina B6, vitamina B9, L-ascorbato cálcico, vitamina D3, DL-a -tocoferol acetato y citrato de zinc.
5. Composición, según reivindicación 4, caracterizada porque comprende:
ácido lipoico, 75 mg
biotina 75jg
clorhidrato de acetil L-carnitina 100mg
coenzima Q10 50 mg
curcumina 400 mg
bitarato de colina 500mg
Ginkgo biloba 60 mg
Fosfatidilserina 50 mg
Ginseng 50 mg
L-Glutamina 50 mg
Huperizina A 0,05 mg
Cloruro de magnesio hexahidratado 350
Melena de león 480 mg
Trans-Resveratrol 100 mg
L-Teanina 200 mg
L-Triptófano 400 mg
Uridina 360 mg
Acetato de Vitamina A 1200 |jg
Clorhidrato de tiamina 1,65 mg
Vitamina B12 3,75 ^g
Vitamina B2 2,1 mg
Niacinamida 24 mg
D-pantotenato cálcico 9 mg
clorhidrato de vitamina B6 2,1 mg
Vitamina B9 400 ^g
L-ascorbato cálcico 150 mg
Vitamina D3 0,0125mg
DL-a -tocoferol acetato 42 mg
Citrato de Zinc 
9,5 mg
6. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 5, caracterizada porque es una composición farmacéutica, nutracéutica o nutricional.
7. Uso no terapéutico de la composición definida en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 6 como complemento alimenticio para la mejora de la función cognitiva y/o la memoria.
8. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como medicamento.
9. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o alteraciones neurobiológicas.
10. Composición para su uso, según reivindicación 9, donde la enfermedad neurodegenerativa es Alzheimer y la alteración neurobiológica es el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TADH).
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