ES2882305T3 - Mejoras en las endoprótesis para la liberación de principios activos - Google Patents

Abstract

Una endoprótesis para la liberación controlada de al menos un primer y un segundo principio activo para el tratamiento del lugar de implantación de la endoprótesis, en la que: - el al menos un primer y un segundo principio activo son diferentes entre sí y se seleccionan entre fármacos antiproliferativos y antiinflamatorios, respectivamente, - el al menos un primer y un segundo principio activo se cargan en al menos una porción de la superficie de la endoprótesis en una configuración en capas que comprende al menos una primera y una segunda capa, en la que: - la primera capa se crea en la al menos una porción de la superficie de la endoprótesis y comprende el al menos un primer principio activo y al menos uno o más primeros excipientes, y - la segunda capa se crea sobre la primera capa y comprende el al menos un segundo principio activo y al menos uno o más segundos excipientes, en el que dicho al menos uno o más primeros excipientes se seleccionan entre ácidos grasos que tienen cadena saturada lineal o ramificada que comprende un número de átomos de carbono entre 16 y 34, y dicho al menos uno o más segundos excipientes se seleccionan entre ácidos grasos que tienen un cadena saturada lineal o ramificada que comprende un número de átomos de carbono comprendido entre 4 y 18, y en el que dicho al menos uno o más primeros excipientes o una mezcla de los mismos tiene/tienen una temperatura de fusión superior a la temperatura de fusión de dicho al menos uno o más segundos excipientes o una mezcla de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Mejoras en las endoprótesis para la liberación de principios activos

Campo técnico

La presente descripción se refiere a las endoprótesis.

Una o más realizaciones pueden referirse a endoprótesis capaces de liberar principios activos en el lugar de implantación para contrarrestar el fenómeno de la reestenosis.

Antecedentes tecnológicos

Los dispositivos de implantación, tales como, por ejemplo, las endoprótesis, pueden utilizarse cuando el lumen de una arteria sufre un estrechamiento, por ejemplo, causado por una obstrucción. Esta obstrucción provoca una disminución del flujo sanguíneo y puede causar fenómenos isquémicos.

La endoprótesis es una estructura metálica cilíndrica que se introduce en el lumen de la arteria y se hace expandir a nivel de la obstrucción, por ejemplo, hasta que su diámetro sea aproximadamente el del vaso original. De este modo, se reduce el estrechamiento del vaso, es decir, se reduce la estenosis, tanto en la fase aguda como en la fase a largo plazo.

Con el paso de los años, a la función principal de la endoprótesis, como soporte mecánico del vaso, se ha unido una acción farmacológica destinada a reducir la incidencia de un fenómeno conocido como reestenosis, que consiste en la reoclusión parcial o total del vaso.

La asociación de principios activos con dispositivos de implantación, con el objeto de limitar la reestenosis, es una técnica bien establecida.

Un ejemplo típico lo representan las denominadas endoprótesis liberadoras de fármacos (DES), es decir, endoprótesis que llevan sustancias tales como agentes farmacéuticos que son antagonistas de la reestenosis en el lugar de implantación de la endoprótesis.

Un principio activo puede cargarse en dispositivos implantables utilizando compuestos que actúan como portadores del principio activo y modulan su liberación en el lugar de implantación.

Aunque los constituyentes poliméricos se han utilizado como portadores para la liberación del principio activo a partir de, por ejemplo, las endoprótesis coronarias, actualmente se han planteado diversos motivos de perplejidad sobre la seguridad de estos materiales.

Por ejemplo, las sustancias poliméricas aplicadas en un dispositivo implantable pueden permanecer in situ durante periodos de tiempo muy largos, perturbando o modificando indeseablemente el procedimiento de curación del lugar de implantación. Este efecto puede verse exacerbado por una liberación incompleta del fármaco desde el portador.

Estas reacciones adversas existen incluso en el caso de que se utilicen polímeros biodegradables como portadores. En efecto, la presencia del polímero permanece siempre más allá del período de difusión del principio activo, e introduce la posibilidad de efectos citotóxicos o inflamatorios relacionados con la degradación in situ del soporte polimérico (por ejemplo, con la degradación de los polímeros con base en poliéster).

Se han utilizado composiciones que no son de naturaleza polimérica para la liberación de principios activos, por ejemplo, en forma de ésteres de ácidos grasos de polialcoholes, azúcares o vitaminas, como se describe en la Patente Europea EP-B-1994950 o en forma de ácidos grasos, como se describe en la Patente Europea EP-B-1449546.

Estas composiciones han permitido controlar con precisión la liberación del principio activo cargado en la endoprótesis, evitando la producción de picos de concentración del fármaco en la fase inicial de liberación, evitando los efectos tóxicos locales.

El fenómeno de la reestenosis es, sin embargo, un fenómeno biológico muy complejo que implica muchas reacciones biológicas de naturaleza inflamatoria y de hiperproliferación celular que dan lugar a la formación de una neoíntima hiperplásica en el lugar de implantación de la endoprótesis.

La inflamación está causada principalmente por la reacción de las células endoteliales que han sufrido daños físicos debido a la expansión de la endoprótesis en el lugar de implantación. En particular, en el lugar de implantación de la endoprótesis puede formarse un trombo plaquetario (también denominado trombo mural) en la pared del vaso dañado, que a su vez da lugar a un procedimiento inflamatorio con activación, adhesión, agregación y depósito de plaquetas y neutrófilos adicionales. El trombo mural se cubre con una capa de células similares a las endoteliales en pocos días, y comienza una intensa infiltración de monocitos y linfocitos con liberación de factores inflamatorios adicionales tales como citocinas y quimiocinas. Estas células migran sucesivamente hacia la profundidad del trombo mural en la pared del vaso, a lo que sigue una fase de activación celular, proliferación y formación de matriz extracelular (fase de hiperproliferación celular). En esta fase, las células musculares lisas de la pared vascular comienzan a proliferar, reabsorbiendo el trombo mural y provocando un engrosamiento de la neoíntima, que se hace hiperplásica.

Las endoprótesis cargadas con uno o más ingredientes activos con actividad antiinflamatoria y/o antiproliferativa se describen, entre otros, en el documento US 2013/280315 y en el documento US 2006/002977.

Hasta la fecha, no existen endoprótesis capaces de contrarrestar eficazmente los fenómenos inflamatorios y de hiperproliferación celular, que se desencadenan en el lugar de implantación de la endoprótesis tras la implantación de la endoprótesis, con la consiguiente formación de una neoíntima hiperplásica.

Objeto y sumario

Teniendo en cuenta estas premisas, existe por tanto la necesidad de ofrecer soluciones mejoradas que permitan la provisión de endoprótesis capaces de superar las desventajas de la técnica anterior.

De acuerdo con una o más realizaciones, este objeto puede alcanzarse gracias a lo que se recuerda específicamente en las reivindicaciones adjuntas, que forman parte integrante de la presente descripción.

Por ejemplo, en una o más realizaciones, se puede proporcionar una endoprótesis capaz de liberar -de forma controlada- al menos un primer y un segundo principio activo para tratar el lugar de implantación de la endoprótesis, en la que dicho primer y segundo principio activo se cargan en al menos una porción de la superficie de la endoprótesis en una configuración de capas que comprende al menos una primera y una segunda capa que son diferentes entre sí y se seleccionan entre fármacos antiproliferativos y fármacos antiinflamatorios, respectivamente, estando la primera capa formada en al menos una porción de la superficie de la endoprótesis y comprendiendo el al menos un primer principio activo y al menos uno o más primeros excipientes, y siendo formada la segunda capa sobre la primera capa y comprendiendo al menos un segundo principio activo y al menos uno o más segundos excipientes, en la que dichos al menos uno o más primeros excipientes se seleccionan entre ácidos grasos que tienen cadena saturada lineal o ramificada, que comprende un número de átomos de carbono de 16 a 34, y dichos al menos uno o más segundos excipientes se seleccionan entre ácidos grasos que tienen cadena saturada lineal o ramificada, que comprende un número de átomos de carbono de 4 a 18, y la que dichos al menos uno o más primeros excipientes o una mezcla de los mismos tienen una temperatura de fusión superior a la temperatura de fusión de dichos al menos uno o más segundos excipientes o una mezcla de los mismos.

De nuevo a modo de ejemplo, en una o más realizaciones, es posible proporcionar un procedimiento para producir una endoprótesis capaz de liberar al menos un primer y un segundo principio activo en el lugar de implantación de la endoprótesis, siendo el al menos un primer y un segundo principio activo diferentes entre sí y siendo seleccionados de entre los fármacos antiproliferativos y los fármacos antiinflamatorios, respectivamente, en el que el procedimiento comprende los siguientes pasos:

i) proporcionar una primera formulación en polvo que comprenda dicho al menos un primer principio activo y al menos uno o más primeros excipientes seleccionados entre ácidos grasos que tienen cadena saturada lineal o ramificada, comprendiendo un número de átomos de carbono entre 16 y 34;

ii) cargar la primera formulación en al menos una porción de la superficie de la endoprótesis;

iii) someter la endoprótesis obtenida en el paso ii) a un tratamiento térmico a una temperatura T1 para estabilizar la primera formulación cargada en la endoprótesis;

iv) proporcionar una segunda formulación en polvo que comprenda dicho al menos un segundo principio activo y al menos uno o más segundos excipientes seleccionados entre los ácidos grasos que tienen cadena lineal o ramificada saturada, que comprende un número de átomos de carbono entre 4 y 18;

v) cargar la endoprótesis obtenida en el paso iii) con la segunda formulación en la misma porción de la superficie de la endoprótesis cargada con la primera formulación;

vi) someter la endoprótesis obtenida en el paso v) a un tratamiento térmico a una temperatura T2 para estabilizar la segunda formulación cargada en la endoprótesis;

en la que la temperatura T1 es mayor que la temperatura T2, obteniendo una endoprótesis cargada con dicho al menos un primer y un segundo principios activos, y en la que la endoprótesis es como se define en las reivindicaciones anexas.

Todavía a modo de ejemplo, en una o más realizaciones, una o más formulaciones de (micro)comprimidos pueden cargarse en la endoprótesis, es decir, como una formulación en polvo sometida a compresión para obtener un comprimido de peso conocido que se insertará en los huecos uno por uno.

Esto permite aumentar la dosis cargada en la endoprótesis y/o un control más fino de la carga.

En una o más realizaciones, es posible fundir los comprimidos individuales con un microfundidor de nitrógeno calentado o con una sonda de metal caliente.

Los resultados comunicados a continuación muestran que la endoprótesis descrita en el presente documento permite modular la liberación del principio activo con actividad antiproliferativa y del principio activo con actividad antiinflamatoria de forma precisa y articulada temporalmente, con el fin de reducir el fenómeno de la reestenosis.

Breve descripción de las figuras

Una o más realizaciones se describirán ahora, a modo de ejemplo no limitativo, con referencia a las figuras adjuntas, en las que:

- Las figuras 1 a 3 son diagramas representativos de diversos perfiles de liberación de sustancias activas cargadas en endoprótesis provistas con rebajes para la carga de estas sustancias,

- Las figuras 4 a 8 son ejemplares de la producción de comprimidos de sustancia activa cargables en los rebajes de una endoprótesis,

- Las figuras 9 a 14 son ejemplares de la carga de sustancias activas en el rebaje de una endoprótesis, y - Las figuras 15 y 16 son diagramas relacionados con los termogramas.

Descripción detallada de algunas realizaciones ejemplares

En la siguiente descripción, hay numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de las realizaciones. Las realizaciones pueden implementarse en la práctica sin uno o más de los detalles específicos, o con otros procedimientos, componentes, materiales, etc. En otros casos, no se muestran ni se describen en detalle estructuras, materiales u operaciones bien conocidas para no ocultar ciertos aspectos de las realizaciones.

A lo largo de la presente memoria descriptiva, la referencia a "una realización" o "realización" indica que una configuración, estructura o característica particular descrita en relación con la realización está incluida en al menos una realización. Por lo tanto, la aparición de las frases "en una realización" o "en una determinada realización" en diversos sitios a lo largo de toda la presente memoria descriptiva no se refiere necesariamente a la misma realización. Además, las configuraciones, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera conveniente en una o más realizaciones.

Los títulos y las referencias que se utilizan aquí sirven meramente para la conveniencia y no interpretan el objeto o el significado de las realizaciones.

La producción de endoprótesis capaces de ser cargadas con sustancias activas (por ejemplo, principios activos con actividad antiproliferativa capaces de ser liberados con un efecto antagonista de la reestenosis) constituye un área extendida de investigación.

Por ejemplo, documentos tales como EP 0850604 A2, EP 1277449 A1, EP 1310242 A1, EP 1561 436 A1 o EP 2 253 339 A1 ejemplifican la posibilidad de cargar estas sustancias activas en rebajes ("cavidades") formados, por ejemplo, mediante el mecanizado con un rayo láser, en la superficie exterior de la endoprótesis. En particular, el documento EP 1561 436 A1 ejemplifica la posibilidad de cargar varias capas de sustancias.

En una o más realizaciones, la presente descripción se refiere a una endoprótesis capaz de liberar -de forma controlada- al menos un primer y un segundo principio activo para tratar el lugar de implantación de la endoprótesis, donde dichos al menos un primer y un segundo principio activo se cargan en al menos una porción de la superficie de la endoprótesis en una configuración en capas que comprende al menos una primera y una segunda capa que son diferentes entre sí y se seleccionan entre fármacos antiproliferativos y fármacos antiinflamatorios, respectivamente, estando la primera capa formada en al menos una porción de la superficie de la endoprótesis y comprendiendo el al menos un primer principio activo y al menos uno o más primeros excipientes, y estando formada la segunda capa sobre la primera capa y que comprende el al menos un segundo principio activo y al menos uno o más segundos excipientes, en la que dichos al menos uno o más primeros excipientes se seleccionan entre ácidos grasos que tienen una cadena saturada lineal o ramificada, que comprende un número de átomos de carbono de 16 a 34, y dichos al menos uno o más segundos excipientes se seleccionan entre ácidos grasos que tienen cadena saturada lineal o ramificada, que comprende un número de átomos de carbono de 4 a 18, y en la que dichos al menos uno o más primeros excipientes o una mezcla de los mismos tienen una temperatura de fusión superior a la temperatura de fusión de dichos al menos uno o más segundos excipientes o una mezcla de los mismos.

La endoprótesis objeto de la presente descripción es capaz de liberar los dos principios activos cargados en esta en diferentes momentos y, concretamente, de liberar el principio activo con actividad antiinflamatoria en los primeros días tras la implantación de la endoprótesis y en el periodo sucesivo, el principio activo con actividad antiproliferativa.

El Solicitante considera, de hecho, que este perfil de liberación de los dos principios activos permite contrarrestar de forma más eficaz el fenómeno de la reestenosis, con respecto a lo obtenido anteriormente con las endoprótesis disponibles en el mercado.

Sin querer ceñirse a ninguna teoría a este respecto, el Solicitante cree que la reducción de la entidad del procedimiento inflamatorio que se produce en el lugar de implantación de la endoprótesis -debido al daño mecánico impartido por la endoprótesis a las células endoteliales que forman la superficie interna del vaso- permite reducir el posterior fenómeno de hiperproliferación celular y, por tanto, el engrosamiento de la neoíntima.

Por lo tanto, el Solicitante ha producido una endoprótesis capaz de liberar al menos un principio activo con actividad antiinflamatoria y al menos un principio activo con actividad antiproliferativa con cinéticas de liberación específicas de los dos principios activos, es decir, primero el principio activo con actividad antiinflamatoria y segundo el principio activo con actividad antiproliferativa.

Se cree, en efecto, que la liberación controlada, en primer lugar, del principio activo antiinflamatorio permite interrumpir la cascada de factores inflamatorios (tales como las moléculas de adhesión, las citocinas inflamatorias, las quimiocinas y las metaloproteinasas) íntimamente relacionados con los procedimientos hiperproliferativos celulares dependientes principalmente, aunque no exclusivamente, de las células musculares lisas. La posterior liberación del principio activo con actividad antiproliferativa ejerce así un control más eficaz sobre el procedimiento fisiológico de regeneración de la pared vascular dañada, contrarrestando la hiperproliferación de células musculares lisas en la pared vascular que -si no se controla- conduce a la formación de una neoíntima hiperplásica con el riesgo de una reoclusión parcial del lugar de implantación del endoprótesis.

Las diferentes cinéticas de liberación de los dos principios activos cargados en la endoprótesis objeto de la presente descripción se obtuvieron utilizando excipientes con base en ácidos grasos con diferentes características físicas (en particular, diferentes temperaturas de fusión) para cada uno de los principios activos.

Sorprendentemente, el Solicitante ha descubierto, de hecho, que las diferentes temperaturas de fusión de los uno o más primeros excipientes o de la mezcla de los mismos y de los uno o más segundos excipientes o de la mezcla de los mismos permite que se libere primero el principio activo con actividad antiinflamatoria, y sólo después se libera el principio activo con actividad antiproliferativa, en un segundo período de tiempo. En otras palabras, las diferentes temperaturas de fusión del uno o más primeros excipientes o de la mezcla de los mismos y de los uno o más segundos excipientes o de la mezcla de los mismos, asociadas a los dos principios activos, permiten el ajuste temporal de la solubilización de estos excipientes, haciendo que el principio activo antiinflamatorio esté disponible primero y, posteriormente, el principio activo antiproliferativo. En particular, la endoprótesis libera casi exclusivamente el ingrediente activo con actividad antiinflamatoria en los primeros días tras la implantación de la endoprótesis (aproximadamente de 1-5 días), y sólo entonces libera el principio activo con actividad antiproliferativa, durante un largo periodo de tiempo (hasta 3-4 meses tras la implantación de la endoprótesis). La investigación del solicitante ha demostrado, de hecho, que una liberación completa de Sirolimus (principio activo antiproliferativo) a las 30 horas en la experimentación in vitro se correlaciona con una liberación in vivo tras la implantación coronaria superior a 30 días (Eurointervention 2012; 7:1087-1094 "Cre8™ coronary stent: preclinical in vivo assessment of a new generation polymer-free DES with Amphilimus™ formulation").

Sin querer estar atado a ninguna teoría a este respecto, el Solicitante tiene razones para creer que las diferentes temperaturas de fusión de los uno o más primeros excipientes o la mezcla de los mismos y los uno o más segundos excipientes o la mezcla de los mismos, utilizadas para cargar los principios activos en la endoprótesis, afectan a la velocidad de solubilización de estos excipientes, haciendo que la cinética de disolución sea sustancialmente diferente.

En el estado sólido, las moléculas de ácidos grasos interactúan entre sí a través de las fuerzas de Van der Waals, que se separan en la transición sólido-líquido. La energía necesaria para romper estas fuerzas de Van der Waals determina el punto de fusión de estas moléculas.

Se deduce que para producir la primera capa, el uso de al menos uno o más primeros excipientes o una mezcla de los mismos que tienen una temperatura de fusión más alta que la temperatura de fusión del al menos uno o más segundos excipientes o la mezcla resultante utilizada para producir la segunda capa requiere una energía más alta para romper las fuerzas de Van der Waals producidas entre las moléculas de excipiente de la primera capa en comparación con la necesaria para romper las fuerzas producidas entre las moléculas de excipiente de la segunda capa.

El (los) primer(os) excipiente(s) y el (los) segundo(s) excipiente(s), con base en ácidos grasos, también permite(n) la implementación de estructuras esencialmente homogéneas en las endoprótesis, que está(n) esencialmente libre(s) de agregados moleculares y/o cavidades que afectarían la liberación del principio activo de manera negativa, y capaz(s) de adherirse adecuadamente en la superficie de la endoprótesis.

Además, el (los) primer(os) excipiente(s) y el (los) segundo(s) excipiente(s), al estar basados en ácidos grasos, dan lugar a formulaciones que pueden estar en capas en la superficie exterior y/o interior de la endoprótesis o en porciones de las superficies de la endoprótesis representadas, por ejemplo, por depósitos o "rebajes" presentes en estas superficies.

La relación en peso del principio activo:excipiente(s) es ajustable para obtener el perfil de liberación requerido del fármaco, en particular, en relación con la cantidad de principio liberado requerida para ser terapéuticamente eficaz. En una realización, el principio activo con actividad antiinflamatoria está presente en una cantidad, con respecto al primer excipiente(s) entre 55 y 90 % en peso, opcionalmente entre 65 y 90 % en peso.

En una realización, el principio activo con actividad antiproliferativa está presente en una cantidad, con respecto al segundo excipiente(s), entre el 45 y el 55 % en peso, opcionalmente entre el 40 y el 50 % en peso.

En una realización opcional, los al menos uno o más primeros excipientes se seleccionan de entre los ácidos grasos que tienen una cadena saturada lineal o ramificada, que comprende un número de átomos de carbono entre 16 y 22. En una realización opcional, los al menos uno o más segundos excipientes se seleccionan entre los ácidos grasos que tienen una cadena saturada lineal o ramificada, que comprende un número de átomos de carbono entre 14 y 18. En una realización opcional, el primer excipiente consiste esencialmente en ácido esteárico.

En una realización opcional, los al menos uno o más segundos excipientes consisten esencialmente en ácido esteárico y ácido palmítico mezclados en una relación en peso entre 40:60 y 60:40, opcionalmente 50:50.

En una realización, el uno o más primeros excipientes o la mezcla de los mismos tiene (tienen) una temperatura de fusión entre 68 y 80 °C, opcionalmente entre 68 y 78 °C.

En una realización, el uno o más segundos excipientes o la mezcla de los mismos tiene (tienen) una temperatura de fusión entre 50 y 65 °C, opcionalmente entre 54 y 60 °C.

Los principios activos con actividad antiinflamatoria se seleccionan opcionalmente entre los corticosteroides y los glucocorticoides, por ejemplo, entre la betametasona, el clobetasol, la beclometasona, la budesonida, la flunisolida, el acetónido de fluocinolona, la dexametasona, la mometasona y la prednisolona.

Los principios activos con actividad antiproliferativa se seleccionan opcionalmente entre los compuestos pertenecientes a la clase de los inmunosupresores o a la clase de los antitumorales, por ejemplo, entre el everolimus, el tacrolimus, el sirolimus, el zotarolimus, el biolimus, el paclitaxel.

Los perfiles de liberación de las endoprótesis fabricadas de acuerdo con la presente descripción muestran que una endoprótesis cargada con dos formulaciones que contienen excipientes con base en ácidos grasos con diferentes temperaturas de fusión, es decir, para la primera capa entre 68-80 °C (opcionalmente entre 68-78 °C) y para la segunda capa entre 50-65 °C (opcionalmente entre 54-60 °C), es capaz de liberar los principios activos contenidos en las dos capas con una cinética controlada, donde el principio activo antiinflamatorio (contenido en la segunda capa) se libera en poco tiempo después de la implantación de la endoprótesis y el principio activo antiproliferativo (contenido en la primera capa) se libera durante un período más largo para la inhibición eficaz del crecimiento de las células musculares lisas.

La inversión de los excipientes en la producción de las dos capas (es decir, el uso de excipientes con una temperatura de fusión más baja para producir la primera capa y excipientes con una temperatura de fusión más alta para producir la segunda capa) puede no permitir el control y la separación de las dos cinéticas: los dos fármacos son, de hecho, ambos liberados con un perfil cinético similar que está menos controlado (véase, por ejemplo, la Figura 2) .

En una o más realizaciones, la presente descripción se refiere a un procedimiento para producir una endoprótesis capaz de liberar al menos un primer y un segundo principio activo en el lugar de implantación de la endoprótesis, siendo los al menos un primer y un segundo principios activos diferentes entre sí y seleccionados entre fármacos antiproliferativos y fármacos antiinflamatorios, respectivamente, en la que el procedimiento comprende los siguientes pasos:

i) proporcionar una primera formulación en polvo que comprenda dicho al menos un primer principio activo y al menos uno o más primeros excipientes seleccionados entre ácidos grasos que tienen cadena saturada lineal o ramificada, comprendiendo un número de átomos de carbono entre 16 y 34;

ii) cargar la primera formulación en al menos una porción de la superficie de la endoprótesis;

iii) someter la endoprótesis obtenida en el paso ii) a un tratamiento térmico a una temperatura T1 para estabilizar la primera formulación cargada en la endoprótesis;

iv) proporcionar una segunda formulación en polvo que comprenda dicho al menos un segundo principio activo y al menos uno o más segundos excipientes seleccionados entre los ácidos grasos que tienen cadena lineal o ramificada saturada, que comprende un número de átomos de carbono entre 4 y 18;

v) cargar la endoprótesis obtenida en el paso iii) con la segunda formulación en la misma porción de la superficie de la endoprótesis cargada con la primera formulación;

vi) someter la endoprótesis obtenida en el paso v) a un tratamiento térmico a una temperatura T2 para estabilizar la segunda formulación cargada en la endoprótesis;

en la que la temperatura T1 es mayor que la temperatura T2, obteniendo una endoprótesis cargada con dicho al menos un primer y un segundo principios activos, y en la que la endoprótesis es como se define en las reivindicaciones anexas.

En una realización opcional, la temperatura T1 es mayor que la temperatura T2 en al menos 10 °C.

En una realización, la temperatura T1 puede estar entre 68 y 80 °C, opcionalmente entre 68 y 78 °C.

En una realización, la temperatura T2 puede estar entre 50 y 65 °C, opcionalmente entre 54 y 60 °C.

En una o más realizaciones, antes de llevar a cabo el paso iii) y/o el paso vi), la endoprótesis puede someterse a una operación de limpieza de la superficie para depositar dicha primera capa sólo en al menos una porción de la superficie de la endoprótesis y/o para depositar dicha segunda capa sólo en dicha primera capa.

En una o más realizaciones, dicha al menos una porción de la superficie de la endoprótesis puede estar formada por rebajes presentes en la superficie de la endoprótesis.

En una realización, después de llevar a cabo los pasos de tratamiento térmico iii) y/o vi), la endoprótesis se somete a un paso de enfriamiento a temperatura ambiente. Esta(s) operación(es) de enfriamiento se lleva(n) a cabo durante un período de tiempo entre 1 y 10 minutos, opcionalmente entre 1 y 5 minutos.

Los excipientes utilizados para la carga de los respectivos principios activos en la endoprótesis permiten someterla a tratamientos térmicos para estabilizar las formulaciones, de modo que presenten una resistencia mecánica y un grado de adhesión a la superficie de la endoprótesis y a la primera formulación de la superficie sobre la que se han depositado, adaptados a las tensiones mecánicas que sufre la endoprótesis durante el transporte, el almacenamiento y el procedimiento de inserción en el paciente y la expansión.

En particular, el tratamiento térmico al que se someten las dos formulaciones diferentes permite obtener formulaciones sólidas en las que tanto el principio activo como los excipientes han asumido una estructura cristalina, lo que contribuye además a controlar adecuadamente la liberación del principio activo de acuerdo con la cinética de liberación requerida. En efecto, se sabe que las formulaciones sólidas con estructura amorfa no permiten un control eficaz de la liberación del principio activo, que se disuelve con bastante rapidez en el torrente sanguíneo, con picos de concentración del principio activo, perjudiciales para el tratamiento del lugar de implantación siendo imposible de controlar el fenómeno de reestenosis de manera eficaz.

En una o más realizaciones, es posible prever que el principio activo con actividad antiinflamatoria y el principio activo con actividad antiproliferativa se carguen en los rebajes o cavidades de la endoprótesis, con el principio activo con actividad antiinflamatoria localizado en la porción de la boca del rebaje o cavidad de carga, y el principio activo con actividad antiproliferativa localizado en la porción inferior del rebaje o cavidad.

Ejemplos

Las endoprótesis utilizadas en el contexto de los presentes experimentos son endoprótesis de cromo-cobalto recubiertas con una fina película de carbono puro turbosobre (Carbofilm™), donde esta película permite aumentar la biocompatibilidad y la resistencia al trombo de la endoprótesis.

Las endoprótesis tienen depósitos en su superficie exterior, en forma de rebajes, capaces de contener un primer y un segundo principios activos cargados dentro de los rebajes en una configuración en capas utilizando los respectivos primer y segundo excipientes seleccionados entre ácidos grasos saturados lineales o ramificados que tienen diferentes temperaturas de fusión entre sí.

En lo sucesivo se proporcionarán los detalles operativos para producir diferentes pares de formulaciones, y la respectiva carga en una endoprótesis en la mencionada configuración en capas.

A modo de orientación general, y sin que esto se considere, ni siquiera indirectamente, en un sentido limitativo de las realizaciones, los diagramas de las figuras 1 a 3, así como 15 y 16, ejemplifican:

- Figura 1: perfiles de liberación de una endoprótesis provista de rebajes cargados con una primera capa que contiene sirolimus-betenato de glicerilo en una relación de peso de 45:55, y una segunda capa que contiene acetato de dexametasona-ácido palmítico en una relación de peso de 65:35;

- Figura 2: perfiles de liberación de una endoprótesis provista de rebajes cargados con una primera capa que contiene acetato de dexametasona-ácido palmítico y ácido esteárico en una relación de peso de 65:35, y una segunda capa que contiene sirolimus-ácido esteárico en una relación de peso de 45:55; - Figura 3: perfiles de liberación de una endoprótesis provista de rebajes cargados con una primera capa que contiene Sirolimus-ácido esteárico en una relación de peso de 45:55, y una segunda capa que contiene acetato de dexametasona-ácido palmítico y ácido esteárico en una relación de peso de 65:35; - Figura 15: un termograma adquirido mediante DSC Q2000 (TA instruments) de la formulación Sirolimusácido esteárico con una relación en peso de 45:55.

- Figura 16: termograma adquirido mediante el DSC Q2000 (TA instruments) de la formulación acetato de dexametasona-ácido esteárico/palmítico (50:50) con una relación en peso de 65:35.

Ejemplo 1 - comparativo

Primera formulación: Sirolimus:behenato de glicerilo en una relación en peso 45:55

Segunda formulación: acetato de dexametasona:ácido palmítico en una relación en peso de 65:35

Primera capa: Se pesaron 110 mg de behenato de glicerilo (éster del ácido graso C22) en un recipiente de vidrio Pyrex, se granularon en pentano con la ayuda de un mortero y se añadieron 90 mg de sirolimus.

La granulación se mantuvo bajo una campana de aspiración durante 0,5 horas. El producto obtenido es un polvo blanco con presencia de tamaños de partícula muy diferentes, por lo que el polvo se transfirió a un mortero y se molió durante 2 minutos.

La primera formulación se cargó -de acuerdo don los procedimientos conocidos en la técnica- dentro de los rebajes de una endoprótesis.

La endoprótesis cargada se sometió posteriormente a un procedimiento de estabilización térmica exponiendo la endoprótesis a una corriente de nitrógeno calentada a 70-78 °C durante unos 2 minutos, seguida de 3 minutos de enfriamiento a temperatura ambiente, con el fin de estabilizar/fijar la formulación dentro de los rebajes.

Segunda capa: se pesaron 130 mg de acetato de dexametasona en un recipiente de vidrio Pyrex, se granularon en pentano con la ayuda de un mortero y se añadieron 70 mg de ácido palmítico.

La granulación se mantuvo bajo una campana de aspiración durante 1 hora. El producto obtenido es un polvo blanco con presencia de partículas de tamaño muy pequeño, por lo que el polvo se utilizó como tal.

La segunda formulación se cargó -de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica- dentro de los rebajes de una endoprótesis precargada con la primera formulación.

La endoprótesis cargada se sometió posteriormente a un procedimiento de estabilización térmica exponiendo la endoprótesis a una corriente de nitrógeno calentada a 56-60 °C durante unos 2 minutos, seguida de 3 minutos de enfriamiento a temperatura ambiente, con el fin de estabilizar/fijar la segunda formulación dentro de los rebajes.

Ejemplo 2 - comparativo

Primera formulación: acetato de dexametasona: ácido esteárico y ácido palmítico (50:50) en una relación de peso de 65:35

Segunda formulación Sirolimus:ác¡do esteárico en una relación de peso 45:55

Primera capa: Se pesaron 130 mg de acetato de dexametasona en un recipiente de vidrio Pyrex, se granularon en pentano con la ayuda de un mortero y se añadieron 70 mg de ácido palmítico (50:50).

La granulación se mantuvo bajo una campana de aspiración durante 0,5 horas. El producto obtenido es un polvo blanco con presencia de partículas de tamaño muy pequeño, por lo que el polvo se utilizó como tal.

La primera formulación se cargó -de acuerdo don los procedimientos conocidos en la técnica- dentro de los rebajes de una endoprótesis.

La endoprótesis cargada se sometió posteriormente a un procedimiento de estabilización térmica exponiendo la endoprótesis a una corriente de nitrógeno calentada a 50-58 °C durante unos 2 minutos, seguida de 3 minutos de enfriamiento a temperatura ambiente, a fin de estabilizar/fijar la primera formulación dentro de los depósitos.

Segunda capa: se pesaron 110 mg de ácido esteárico en un recipiente de vidrio Pyrex, se granularon en pentano con la ayuda de un mortero y se añadieron 90 mg de Sirolimus.

La granulación se mantuvo bajo una campana de aspiración durante 2 horas. El producto obtenido es un polvo blanco con presencia de tamaños de partícula micrométricos, por lo que el polvo se transfirió a un mortero y se molió durante 3 minutos.

La segunda formulación se cargó -de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica- dentro de los rebajes de una endoprótesis precargada con la primera formulación.

La endoprótesis cargada se sometió posteriormente a un procedimiento de estabilización térmica exponiendo la endoprótesis a una corriente de nitrógeno calentada a 69-78 °C durante unos 2 minutos, seguida de 3 minutos de enfriamiento a temperatura ambiente, con el fin de estabilizar/fijar la segunda formulación dentro de los depósitos. El calentamiento fue seguido de 2 minutos de enfriamiento a temperatura ambiente para estabilizar/fijar la primera formulación dentro de los depósitos.

Ejemplo 3

Primera formulación: Sirolimus:ác¡do esteárico en una relación de peso de 45:55

Segunda formulación: acetato de dexametasona: ácido esteárico y ácido palmítico (50:50) en una relación de peso de 65:35

Primera capa: Se pesaron 110 mg de ácido esteárico en un recipiente de vidrio Pyrex, se granularon en pentano con la ayuda de un mortero y se añadieron 90 mg de Sirolimus.

La granulación se mantuvo bajo flujo de nitrógeno ultrapuro durante 5 horas. El producto obtenido es un polvo blanco con presencia de diferentes tamaños de partículas, por lo que el polvo se transfirió a un mortero y se molió durante 3 minutos.

La primera formulación se cargó -de acuerdo don los procedimientos conocidos en la técnica- dentro de los rebajes de una endoprótesis.

La endoprótesis cargada se sometió posteriormente a un procedimiento de estabilización térmica calentando la endoprótesis cargada a 68-78 °C durante 2 minutos pasándola a través de un anillo metálico al que se aplicó una corriente eléctrica.

El calentamiento fue seguido de 2 minutos de enfriamiento a temperatura ambiente para estabilizar/fijar la primera formulación dentro de los depósitos

Segunda capa: se pesaron 130 mg de acetato de dexametasona en un recipiente de vidrio Pyrex, se granularon en pentano con la ayuda de un mortero y se añadieron 70 mg de ácido palmítico y ácido esteárico (50:50).

La granulación se mantuvo bajo una campana de aspiración durante 1 hora. El producto obtenido es un polvo blanco con presencia de partículas de tamaño muy pequeño, por lo que el polvo se utilizó como tal.

La segunda formulación se cargó -de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica- dentro de los rebajes de una endoprótesis precargada con la primera formulación.

La endoprótesis cargada se sometió posteriormente a un procedimiento de estabilización térmica exponiendo los rebajes cargados a una corriente de nitrógeno calentada a 56-60 °C durante unos 2 minutos, seguida de 3 minutos de enfriamiento a temperatura ambiente, a fin de estabilizar/fijar la segunda formulación dentro de los depósitos.

Ejemplo 4. Disolución in vitro de los principios activos cargados en las endoprótesis.

Los experimentos de disolución se realizaron midiendo la cantidad de fármaco liberado de la endoprótesis en función del tiempo.

Se realizaron análisis de disolución in vitro por triplicado en las endoprótesis producidas como se describe en los Ejemplos 1 a 3.

Las endoprótesis cargadas se sumergieron en el medio de disolución en viales de vidrio ámbar.

Las condiciones de funcionamiento utilizadas son:

- Medio de disolución: amortiguador de acetato pH 4,8 con 0,08 % de SDS (dodecil sulfato de sodio);

- Baño de agua oscilante termostatado a 37 °C con 80 oscilaciones por minuto;

- Sustitución completa del medio de disolución en cada muestreo (para cada punto de tiempo);

- Filtración de las muestras y análisis por espectroscopia UV (espectrofotómetro Perkin Elmer Lambda 35);

- Procedimiento analítico para evaluar Sirolimus:

Intervalo de longitudes de onda: 450 a 200 nm

Ancho de banda: 1nm

Velocidad de escaneo: 480 nm/min

Amax: 279-280 nm

Máxima absorción característica: 268-269, 279-280, 291-292 nm

Cubeta de cuarzo: 1,4 ml, 10 mm de recorrido óptico;

- Procedimiento analítico para evaluar el acetato de dexametasona:

Intervalo de longitudes de onda: 450 a 200 nm

Ancho de banda: 1nm

Velocidad de escaneo: 480 nm/min

Máxima absorción característica: 241 nm

Cubeta de cuarzo: 1,4 ml, 10 mm de recorrido óptico;

- construcción de curvas de liberación acumulada en el tiempo (suma de las cantidades liberadas en diversos puntos temporales para calcular el % de liberación respecto a la dosis inicial cargada en la endoprótesis).

Al final de los experimentos de disolución, los depósitos de endoprótesis se observaron bajo un microscopio con un aumento de x40 y estaban completamente vacíos.

Los perfiles de disolución de las endoprótesis producidas de acuerdo con lo indicado en los ejemplos 1 a 3 se ilustran gráficamente en las Figuras 1 a 3, respectivamente. Las cantidades en peso de los principios activos liberados por las endoprótesis de los Ejemplos 1 a 3 también se proporcionan en las Tablas 1 a 3, respectivamente.

Tabla 1

Tabla 2

Tabla 3

Es evidente que la selección de la naturaleza de los excipientes utilizados para producir las dos formulaciones que se cargarán en la endoprótesis afecta fuertemente los perfiles de disolución.

En particular, se observa en la Figura 1 que la utilización de un éster de ácido graso (behenato de glicerilo) para la formulación del sirolimus contenido en la primera capa no permite una liberación completa del sirolimus presente en la endoprótesis, que alcanza un porcentaje de disolución de aproximadamente el 67 %.

La Figura 2 demuestra que la inversión de las propiedades físicas de los excipientes para producir la primera y la segunda capa (es decir, el uso de excipientes -aunque con base en ácidos grasos- que tienen una temperatura de fusión más alta para la segunda capa y una temperatura de fusión más baja para la primera capa) no permite obtener la liberación requerida. Ambos principios activos se liberan con una cinética rápida y una liberación completa en las primeras horas de la prueba.

La Figura 3 ilustra un perfil de disolución de una endoprótesis fabricada de acuerdo con la presente descripción, es decir, utilizando un primer excipiente con base en un ácido graso que tiene una temperatura de fusión entre 69 y 80 °C y una mezcla de dos ácidos grasos en la que la mezcla tiene una temperatura de fusión entre 50 y 65 °C. Como puede verse claramente en la Figura 3, la endoprótesis libera el segundo principio activo cargado en la segunda capa (la más externa) durante las primeras horas, y sólo posteriormente libera el primer principio activo cargado en la primera capa (la más interna) durante un período más largo.

Ejemplo 5. Procedimiento de carga "recoger y colocar" de microcomprimidos de la formulación que se va a estratificar.

En una o más realizaciones, las endoprótesis pueden tener depósitos en su superficie exterior, en forma de rebajes, capaces de contener un primer y un segundo principio activo cargados dentro de los rebajes en una configuración en capas utilizando los respectivos primer y segundo excipientes, seleccionados entre ácidos grasos saturados lineales o ramificados, que tienen diferentes temperaturas de fusión entre sí.

En una o más realizaciones, la capa más externa puede producirse con la deposición de (micro)comprimidos obtenidos por compresión del polvo de la segunda formulación dentro de los rebajes previamente cargados con la primera formulación en polvo.

La compresión en microromprimidos permite maximizar la carga evitando espacios vacíos y produciendo una capa más uniforme una vez fijada térmicamente al estar desprovista de aire.

Por ejemplo, la Figura 4 ilustra, en sección transversal en un plano medio ideal, la posible estructura de una (micro)máquina 100 de comprimir para producir microromprimidos de una formulación 10 (que contiene, por ejemplo, un medicamento antiinflamatorio) que se colocará en la capa más externa del rebaje de la endoprótesis

En una o más realizaciones, la máquina 100 de comprimir puede estar hecha de un material como el acero AISI y comprender una placa 102 base provista de partes 102a elevadas .

Así, como puede verse, por ejemplo, en la Figura 5, puede colocarse una placa 104 adicional en la placa 102, provista con aberturas 104a con ranuras adecuadas para encajar en las partes 102a elevadas con el fin de formar, en las partes 102a elevadas, respectivas cavidades de molde en las que puede cargarse la formulación 10 en forma de polvo. Por encima de la formulación 10, en las citadas cavidades del molde, pueden insertarse prensadores 106 de espigas, capaces de actuar (por ejemplo, bajo la acción de medios de empuje representados para simplificar en la Figura 6 en forma de simples barras 108 de compresión ) como pistones de prensado para comprimir la formulación 10 en polvo previamente introducida en el molde.

Las placas 102 y 104 pueden colocarse a diferentes alturas relativas para poder modular el espesor de los (micro)comprimidos y, por tanto, la dosificación del polvo de la formulación 10.

En una o más realizaciones, mediante el uso de la máquina 100 para comprimir, es posible producir microcomprimidos sólidos mediante una presión moderada y no influyente en la estructura física de la formulación (manteniendo el estado cristalino de la mezcla de excipientes y del fármaco antiinflamatorio).

Una vez producidos los microcomprimidos (Figura 7), pueden ser expulsados (Figura 8), por ejemplo, con un sistema de micropistón y colocadoss en los rebajes de una endoprótesis, por ejemplo, con un sistema de "recoger y colocar". Las Figuras 9 a 14 ejemplifican la posible colocación de comprimidos del tipo ejemplificado anteriormente en los rebajes 200 previstos (de una manera conocida per se, por ejemplo, mediante un haz láser) en la superficie de una endoprótesis S.

En una o más realizaciones (véase la figura 9), los rebajes 200 pueden haber sido cargados al menos parcialmente (también en este caso de una manera conocida per se) con una formulación 20 adicional, por ejemplo, en polvo, adecuada para contener un fármaco antiproliferativo (por ejemplo, una mezcla de excipientes y un fármaco antiproliferativo).

En una o más realizaciones, como se representa esquemáticamente en la Figura 10, la formulación 20 cargada en los rebajes 200 puede someterse a un tratamiento de estabilización, por ejemplo, por calentamiento, realizado, por ejemplo, mediante un chorro oportuno de nitrógeno NJ1 calentado.

Los comprimidos de la formulación 10 pueden entonces disponerse sobre la formulación 20.

En una o más realizaciones, esto puede llevarse a cabo mediante un software de reconocimiento óptico capaz de reconocer el rebaje 200 y posicionar el comprimido en el rebaje con un brazo mecánico. Un brazo mecánico de este tipo puede estar equipado con una sonda metálica con un chorro oportuno de nitrógeno NJ2 calentado (idéntico o diferente al chorro NJ1) para fijar térmicamente el comprimido dentro del rebaje 200 de la endoprótesis, por ejemplo, asegurándose de que el comprimido , inicialmente más "estrecho" (y posiblemente sobresaliente por encima) que el rebaje 200 se ensanche hasta cubrir completamente la formulación 20 (véase la secuencia de las Figuras 13 y 14). Se apreciará que en una o más realizaciones, los modos ejemplificados aquí con referencia a la formación de comprimidos con la formulación 10 y la carga de estos comprimidos en los rebajes 200 también pueden aplicarse a la formulación 20.

De manera más general, los modos ejemplificados aquí con referencia a la formación de comprimidos de la formulación 10 y la carga de estos comprimidos en los rebajes 200 pueden aplicarse a cualquier número (1, 2, ..., N) de formulaciones.

En una o más realizaciones, un procedimiento para cargar al menos una sustancia en polvo (por ejemplo, 10) en los rebajes (200) previstos en una superficie de la endoprótesis (por ejemplo, S), puede comprender:

- aplicar compresión a dicha al menos una sustancia en polvo para formar así comprimidos insertables en dichos rebajes(200),

- introducir dichos comprimidos en dichos rebajes .

En una o más realizaciones, este procedimiento puede comprender:

- cargar al menos una sustancia adicional (por ejemplo, 20) en dichos rebajes, llenando parcialmente dichos rebajes con dicha sustancia adicional, y

- insertar dichos comprimidos de dicha al menos una sustancia en dichos rebajes parcialmente llenos con dicha al menos una sustancia adicional.

En una o más realizaciones, dicha al menos una sustancia adicional puede comprender una sustancia en polvo.

En una o más realizaciones, un procedimiento como el considerado aquí puede comprender la aplicación de un tratamiento de estabilización opcionalmente caliente, (por ejemplo, NJ1) a dicha al menos una sustancia adicional que rellena parcialmente dichos rebajes.

En una o más realizaciones, un procedimiento como el que se considera aquí puede comprender la aplicación de un tratamiento (por ejemplo, NJ2), para formar tapas de cierre de dichos rebajes, a dichos comprimidos de dicha al menos una sustancia insertada en dichos rebajes parcialmente llenos con dicha al menos una sustancia adicional.

En una o más realizaciones, un procedimiento como el considerado aquí puede comprender:

- producir dichos comprimidos de dicha al menos una sustancia con dimensiones más pequeñas que dichos rebajes, y

- aplicar un tratamiento de fusión (por ejemplo, NJ2) a dichos comprimidos de dicha al menos una sustancia insertados en dichos rebajes parcialmente llenos con dicha al menos una sustancia (20) adicional, por lo que dicha al menos una sustancia forma una tapa de cierre de dichos rebajes.

En una o más realizaciones, un procedimiento tal como el considerado aquí puede comprender la aplicación de un tratamiento de fijación opcionalmente caliente a dichos comprimidos de dicha al menos una sustancia insertada en dichos rebajes.

En una o más realizaciones, dicha al menos una sustancia (por ejemplo, 10) puede comprender un principio activo antiinflamatorio.

En una o más realizaciones, dicha al menos una sustancia adicional (por ejemplo, 20) puede comprender un principio activo antiproliferativo.

Ejemplo 6. Análisis térmico diferencial de barrido.

La calorimetría diferencial de barrido (DSC) mide las temperaturas y entalpías asociadas a las transiciones de los materiales. Esta técnica proporciona información cualitativa y cuantitativa sobre los cambios químicos y físicos que intervienen en los procedimientos endotérmicos o exotérmicos.

El análisis se llevó a cabo dentro de un horno en el que se calentó el material que se va a analizar, encerrado en un crisol de aluminio, y la temperatura registrada se comparó con la alcanzada por un crisol de aluminio de referencia en blanco.

A partir de la diferencia de temperatura registrada en comparación con material en blanco, se obtiene un termograma que muestra picos o transiciones que ponen de manifiesto los cambios de estado físico-químico del material analizado.

Los análisis térmicos se llevaron a cabo en las formulaciones utilizadas para producir la endoprótesis del Ejemplo 3. Los termogramas respectivos se muestran en las Figuras 15 y 16.

La formulación de Sirolimus-ácido esteárico con una relación de peso fármaco:excipiente igual a 45:55 presenta un fenómeno endotérmico a 69 °C que indica el punto de fusión del excipiente (ácido esteárico) contenido en la formulación y aprovechable para la fijación térmica dentro de los rebajes de la endoprótesis de cobalto-cromo (Figura 15).

La formulación acetato de dexametasona-ácido esteárico y ácido palmítico con una relación peso del fármaco:excipiente igual a 65:35 presenta un fenómeno endotérmico a 57 °C que indica el punto de fusión de la mezcla de excipientes contenida en la formulación y aprovechable para la fijación térmica dentro de los rebajes de la endoprótesis de cobalto-cromo en la capa más externa (Figura 16).

La diferencia en la temperatura de fusión de las mezclas de excipientes utilizadas para producir las dos formulaciones resulta ser superior a 10 °C y esto permite realizar el tratamiento de estabilización térmica de las dos formulaciones.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una endoprótesis para la liberación controlada de al menos un primer y un segundo principio activo para el tratamiento del lugar de implantación de la endoprótesis, en la que:

- el al menos un primer y un segundo principio activo son diferentes entre sí y se seleccionan entre fármacos antiproliferativos y antiinflamatorios, respectivamente,

- el al menos un primer y un segundo principio activo se cargan en al menos una porción de la superficie de la endoprótesis en una configuración en capas que comprende al menos una primera y una segunda capa, en la que:

- la primera capa se crea en la al menos una porción de la superficie de la endoprótesis y comprende el al menos un primer principio activo y al menos uno o más primeros excipientes, y

- la segunda capa se crea sobre la primera capa y comprende el al menos un segundo principio activo y al menos uno o más segundos excipientes,

en el que dicho al menos uno o más primeros excipientes se seleccionan entre ácidos grasos que tienen cadena saturada lineal o ramificada que comprende un número de átomos de carbono entre 16 y 34, y dicho al menos uno o más segundos excipientes se seleccionan entre ácidos grasos que tienen un cadena saturada lineal o ramificada que comprende un número de átomos de carbono comprendido entre 4 y 18, y en el que dicho al menos uno o más primeros excipientes o una mezcla de los mismos tiene/tienen una temperatura de fusión superior a la temperatura de fusión de dicho al menos uno o más segundos excipientes o una mezcla de los mismos.

2. Una endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho al menos uno o más primeros excipientes o la mezcla de los mismos tiene/tienen una temperatura de fusión entre 68 y 80°C, preferentemente entre 68 y 78°C.

3. Una endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que dicho al menos uno o más segundos excipientes o la mezcla de los mismos tiene/tienen una temperatura de fusión entre 50 y 65°C, preferentemente entre 54 y 60°C.

4. Una endoprótesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha primera capa comprende dicho al menos primer principio activo en una cantidad comprendida entre el 40 y el 50 % en peso con respecto a dicho al menos uno o más primeros excipientes o la mezcla de los mismos, preferentemente entre el 45 y el 50% en peso.

5. Una endoprótesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha segunda capa comprende dicho al menos un segundo principio activo en una cantidad entre el 55 y el 95 % en peso con respecto a dicho al menos uno o más segundos excipientes o la mezcla de los mismos, preferentemente entre el 65 y el 90 % en peso.

6. Una endoprótesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos uno o más primeros excipientes se seleccionan entre ácidos grasos que tienen una cadena saturada lineal o ramificada que comprende un número de átomos de carbono entre 16 y 22.

7. Una endoprótesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos uno o más segundos excipientes se seleccionan entre ácidos grasos que tienen una cadena saturada lineal o ramificada que comprende un número de átomos de carbono entre 14 y 18.

8. Una endoprótesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos un primer excipiente consiste esencialmente en ácido esteárico.

9. Una endoprótesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho al menos uno o más segundos excipientes están compuestos esencialmente por ácido esteárico y ácido palmítico mezclados en una relación de peso entre 40:60 y 60:40, preferentemente50:50.

10. Un procedimiento para producir una endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 1, adecuado para liberar al menos un primer y un segundo principio activo en el lugar de implantación de la endoprótesis, siendo dicho al menos un primer y un segundo principio activo diferentes entre sí y estando seleccionados entre fármacos antiproliferativos y antiinflamatorios, respectivamente, comprendiendo el procedimiento los siguientes pasos:

i) proporcionar una primera formulación en polvo que comprenda dicho al menos un primer principio activo y al menos uno o más primeros excipientes seleccionados entre ácidos grasos que tienen cadena saturada lineal o ramificada que comprende un número de átomos de carbono comprendido entre 16 y 34;

ii) cargar la primera formulación en al menos una porción de la superficie de la endoprótesis;

iii) someter la endoprótesis obtenida en el paso ii) a un tratamiento térmico a una temperatura T1 para estabilizar la primera formulación cargada en la endoprótesis;

iv) proporcionar una segunda formulación en polvo que comprenda dicho al menos un segundo principio activo y al menos uno o más segundos excipientes seleccionados entre ácidos grasos que tienen cadena saturada lineal o ramificada que comprende un número de átomos de carbono entre 4 y 18;

v) cargar la endoprótesis obtenida en el paso iii) con la segunda formulación en la misma porción de la superficie de la endoprótesis cargada con la primera formulación;

vi) someter la endoprótesis obtenida en el paso v) a un tratamiento térmico a una temperatura T2 para estabilizar la segunda formulación cargada en la endoprótesis;

en el que la temperatura T1 es mayor que la temperatura T2, obteniendo una endoprótesis cargada con dicho al menos un primer y un segundo principio activo.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la temperatura T1 es mayor que la temperatura T2 en al menos 10 °C.