ES2881699T3 - Lípidos estereoespecíficos para terapia locorregional con sistemas nanotransportadores que circulan a largo plazo sensibles a estímulos - Google Patents
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Abstract
Un sistema nanotransportador sensible a estímulos para usarse en terapia locorregional, dicho sistema está caracterizado porque comprende por lo menos un fosfatidiloligoglicerol de fórmula (IIa) **(Ver fórmula)** en donde R1 y R2 cada uno de manera independiente representa un grupo funcional de hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y m es un número entero de 0 a 50, en donde el enlace del glicérido al grupo fosfato es estereoespecífico y está en la forma de un enlace sn-3 y el enlace del grupo fosfato al oligoglicerol es estereoespecífico y está en la forma de un enlace sn-1.
Description
DESCRIPCIÓN
Lípidos estereoespecíficos para terapia locorregional con sistemas nanotransportadores que circulan a largo plazo sensibles a estímulos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud se refiere a lípidos estereoespecíficos para terapia locorregional con sistemas nanotransportadores que circulan a largo plazo sensibles a estímulo.
La presente solicitud se refiere en particular a un liposoma termosensible para el tratamiento de tumores, en particular tumores de vejiga y otros tumores localizados.
La presente solicitud se refiere en particular al tratamiento de tumor de la vejiga con liposomas termosensibles que circulan a largo plazo. Sin embargo, el enfoque terapéutico es de importancia clínica general ya que éste se puede utilizar de manera general para la terapia de enfermedades en seres humanos y en animales por medio de la liberación locorregional de fármacos medicinales, y en particular también en el caso de otras enfermedades tumorales que son causadas por el asentamiento localizado de células tumorales en órganos y tejidos del cuerpo.
La solicitud se refiere además a fosfolípidos que tienen una configuración natural y uniforme que se pueden utilizar en particular como constituyentes de los sistemas nanotransportadores de conformidad con la invención, por ejemplo como constituyentes de los liposomas.
WO 2004/026282 A1 describe un liposoma termolábil con una temperatura de liberación controlada. Los liposomas descritos están esencialmente formados a partir de al menos una fosfatidilcolina con una temperatura de transición principal en el intervalo de 0 a 80 °C y más del 15 a 70 % en peso de fosfatidil oligoglicerol.
WO 02/064116 A2 describe un liposoma termolábil con temperatura de liberación controlada para el contenido del liposoma, el cual está esencialmente formado a partir de al menos una fosfatidilcolina con una temperatura de transición principal en el intervalo de 0 a 80 °C y del 2 a 15 % en peso de fosfatidil oligoglicerol.
M. Hossann et al., Biochimica et Biophysica Acta 1768 (2007) 2491-2499 describe la investigación de la liberación controlada por temperatura in vitro de agentes hidrofílicos de liposomas termosensibles que contienen fosfatidilgliceroglicerol.
A. S. L. Derycke et al., J. Nat. Canc. Inst. Vol. 96, No. 21, 3 de noviembre de 2004, 1620-1630 describe el direccionamiento de liposomas conjugados con transferrina del fotosensibilizador AlPcS4 a células de carcinoma de vejiga de rata.
CD Landon et al., The Open Nanomedicine Journal, 2011, 3, 38-64 describe desarrollos de formulación, caracterización in vitro, así como pruebas preclínicas y clínicas de liposomas sensibles a baja temperatura basados en lisolípidos y lípidos PEGilados, usados en combinación con hipertermia leve en el tratamiento de cáncer local.
WO 97/30058 describe fosfatidil oligogliceroles y su uso en la formación de liposomas que contienen colesterol con una vida media prolongada en sangre.
EP 0319136 A1 describe liposomas que contienen fosfatidil glicerol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El carcinoma de vejiga es una enfermedad oncológica frecuente. A nivel mundial, aproximadamente 130.000 personas mueren por un carcinoma de vejiga cada año. Los hombres lo padecen con el doble de frecuencia que las mujeres, siendo la edad promedio de inicio 69 años para los hombres y 73 años para las mujeres. Aproximadamente 95 % de los carcinomas de vejiga son de origen urotelial.
Clínicamente, es especialmente importante distinguir entre un tumor de grado bajo y un tumor de grado alto, debido a que hay un riesgo muy alto de recurrencia y progresión con este último. La detección histológica de un tumor de vejiga con determinación de la profundidad de infiltración se lleva a cabo mediante una resección transuretral del tumor (TURB por sus siglas en inglés). En todos los tumores de grado alto y T1 (es decir, con infiltración de la lamina propria), es necesario el seguimiento de la resección transuretral dos a seis semanas después de la operación inicial. Si el tumor ha invadido la capa muscular, se recomienda la cistectomía radical.
Además del enfoque quirúrgico, la quimioterapia intravesical, es decir, la instilación de mitomicina C, doxorrubicina o epirrubicina, es un método probado para el tratamiento de tumores de vejiga. Después de la resección de un tumor de bajo riesgo, se recomienda sólo la instilación temprana (dentro de las primeras 6 horas después de la operación), mientras que la terapia de mantenimiento con instilaciones de quimioterapia repetidas se recomienda adicionalmente, en el caso de tumores de riesgo intermedio y alto riesgo. Algunas instilaciones se efectúan a intervalos semanales y pueden continuar durante varios meses. Una alternativa a la instilación de quimioterapia es la instilación de BCG (bacilo de Calmette-Guerin).
A pesar de TURB y la quimioterapia intravesical, existe un alto riesgo de recurrencia para los carcinomas superficiales de vejiga. La efectividad de la quimioterapia intravesical está limitada por la profundidad de penetración restringida en la vejiga, debido a que la capa de urotelio representa una barrera muy efectiva para los agentes citostáticos. Vista desde el interior de la vejiga hacia el exterior, la pared de la vejiga está constituida por los siguientes tejidos: urotelio, lámina propia, túnica muscular y adventicia. Después de la instilación de agentes citostáticos en la vejiga, la concentración tisular disminuye semi-logarítmicamente al aumentar la profundidad del tejido. En los seres humanos, ha sido posible demostrar que, a partir de una profundidad de infiltración de 500 ^m, solamente 50 % de la concentración tisular inicial está todavía presente (Wientjes MG et al. Penetration of mitomycin C in human bladder. Cancer Res. 1993). Utilizando un modelo en perro, ha sido posible demostrar que se pueden lograr concentraciones citotóxicas de mitomicina C sólo dentro de la capa de urotelio, mientras que concentraciones suficientemente altas se logran en la lámina propia en sólo 20 % de los casos y en la túnica muscular en menos de 20 % de los casos. Por ejemplo, en este estudio, se puede detectar una mediana de la concentración de mitomicina C de 1 ^g/g (n = 24) a una profundidad de tejido de 2,000 ^m. A una profundidad tisular de 2000-3000 ^m, ya no se puede detectar mitomicina C en 18/24 perros (Wientjes MG et al. Bladder wall penetration of intravesical mitomycin C in dogs. Cancer Res. 1991). En resumen, la efectividad de la quimioterapia intravesical está limitada en gran medida por la penetración inadecuada de los agentes citostáticos que se utilizan.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Por consiguiente, es un objetivo de la invención proveer una opción de tratamiento para tratar enfermedades localizadas, y de preferencia tumores, y en particular tumores de vejiga y otros tumores localizados.
El objetivo se logra de conformidad con la invención mediante un sistema nanotransportador sensible a estímulos para uso en terapia locorregional, dicho sistema está caracterizado porque comprende por lo menos un fosfatidiloligoglicerol de fórmula Ila
en donde R1 y R2 cada uno de manera independiente representa un grupo funcional de hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y m es un número entero de 0 a 50, en donde el enlace del glicérido al grupo fosfato es estereoespecífico y está en la forma de un enlace sn-3 y el enlace del grupo fosfato al oligoglicerol es estereoespecífico y está en la forma de un enlace sn-1.
El sistema nanotransportador de conformidad con la invención de preferencia son liposomas. Sin embargo, también se pueden utilizar otros sistemas nanotransportadores. Es esencial para la invención que los sistemas nanotransportadores, en particular liposomas, sean sensibles a estímulos. Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas sensibles a estímulos, de conformidad con la invención liberan un
ingrediente activo encerrado o asociado en respuesta a la aplicación de un estímulo. Las fuentes de energía o estímulos apropiadas de preferencia son calor, radiofrecuencia, por ejemplo sistemas de hipertermia superficial y profunda radiativa o sistemas de hipertermia de vejiga, ultrasonido, tal como ultrasonido altamente enfocado (HIFU por sus siglas en inglés) o ultrasonido de baja intensidad (LIFU por sus siglas en inglés), luz, láser, conducción a través de fluido caliente, u otros principios físicos que conducen a calentamiento locorregional y/o desestabilizan las membranas, en particular membranas que comprenden fosfolípidos.
Por medio de terapia locorregional, en particular, mediante la liberación dirigida y rápida de los principios activos encerrados en los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, se pueden tratar en una manera dirigida enfermedades localizadas sin dañar el tejido sano. Además, la carga sistémica se mantiene a un mínimo mediante la liberación dirigida de ingredientes activos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 muestra el principio de la liberación de ingrediente activo intravascular desde los liposomas termosensibles.
La figura 2 muestra el perfil farmacocinético de TSL(Dox).
La figura 3 muestra el diseño experimental del modelo de carcinoma de vejiga en rata.
Las figuras 4A a 4C muestran una macroscopía de tumor siete días después de la inoculación de célula de tumor.
Las figuras 5A a 5B muestran la histología de una vejiga.
La figura 6 muestra concentraciones tisulares de Dox en la pared de la vejiga de ratas F344 de género femenino que tienen un tumor de vejiga.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere en particular a un liposoma sensible a estímulos, de preferencia termosensible, para ser utilizado en el tratamiento de tumores y en particular de tumores de vejiga. Mediante el uso de liposomas termosensibles, un ingrediente activo encerrado en los liposomas puede ser liberado mediante calentamiento dirigido de los liposomas. Dichos liposomas termosensibles son por lo tanto particularmente adecuados para la terapia local de tumores y en particular de tumores de vejiga, o carcinomas de vejiga. La liberación del ingrediente activo encerrado en los liposomas se puede inducir en el sitio deseado en el cuerpo, por ejemplo en la pared de la vejiga, en una manera dirigida mediante la cual el ingrediente activo, en particular un agente citostático, puede ser liberado directamente en el sitio deseado.
El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular un liposoma termosensible, utilizado de conformidad con la invención de manera particularmente preferida comprende (i) por lo menos una fosfatidilcolina que tiene una temperatura de transición principal de 0 °C a 80 °C y (ii) por lo menos un fosfatidil-oligoglicerol.
Mediante el uso de fosfatidiloligogliceroles, ha sido posible preparar liposomas termosensibles que tienen un tiempo de circulación en sangre prolongado (WO 2002/064116 y WO 2004/026282). Estos liposomas son muy estables en el torrente sanguíneo bajo condiciones fisiológicas (37-38 °C), por ejemplo, y no liberan, o liberan de manera solamente insustancial, un ingrediente activo encerrado previamente en el liposoma (Lindner LH et al. Novel temperature-sensitive liposomes with prolonged circulation time. Clin Cancer Res. 2004; Hossann M et al. In vitro stability and content release properties of phosphatidylglyceroglycerol containing thermosensitive liposomes. Biochim Biophys Acta. 2007). La mayoría de los liposomas permanecen en la circulación sanguínea durante un período de 2 horas y por lo tanto están disponibles para la liberación del ingrediente activo controlada con calor. Debido a la cinética de liberación rápida de estos liposomas con liberación inducida por calor del ingrediente activo dentro de unos pocos segundos, de preferencia <15 segundos, de manera más preferida <10 segundos, un ingrediente activo previamente encerrado puede ser liberado inmediatamente mediante calentamiento dirigido de los liposomas a temperaturas > 39 °C, de preferencia 40-42 °C.
Como resultado de la alta estabilidad de los liposomas de conformidad con la invención en la circulación sistémica con solamente liberación no específica muy baja del ingrediente activo, estos liposomas son adecuados en una manera muy específica para la terapia local de tumores, en particular de tumores localizados y de manera particularmente preferida de carcinoma de vejiga. Después de la administración intravenosa de los liposomas de conformidad con la invención, la liberación de un ingrediente activo previamente encerrado en el sitio deseado, por ejemplo en la pared de la vejiga, puede ser inducida por calentamiento dirigido del sitio deseado, por ejemplo la pared de la vejiga.
Por medio de este método, la barrera natural del urotelio puede ser superada y, por primera vez, se pueden lograr niveles tisulares altos del fármaco medicinal encerrado tan lejos como hasta la túnica muscular.
De conformidad con la invención, se tratan tumores, en particular tumores sólidos y/o localizados. Los tumores y metástasis superficiales en particular, se pueden tratar con los liposomas de conformidad con la invención debido a que éstos se pueden calentar en una manera sencilla. Sin embargo, también se pueden tratar otros tumores, por ejemplo tumores en órganos huecos. En este caso, el calentamiento requerido para liberar los contenidos de los liposomas se puede lograr por ejemplo mediante lavado con agua caliente. Ejemplos de los mismos son tumores ENT, tumores de los ganglios linfáticos, tumores de pulmón, carcinomas peritoneales, carcinomas pleurales, carcinomas esofágicos, carcinomas de estómago y carcinomas de vejiga.
Un tumor de vejiga, o carcinoma de vejiga, de manera más preferida se trata de conformidad con la invención. Es posible tratar tanto el carcinoma in situ como el carcinoma en etapa T1 así como otras etapas, por ejemplo T2 o T3, del carcinoma de vejiga.
Además de la terapia de tumores superficiales de vejiga, dicho método también se puede utilizar para la terapia de tumores invasivos de músculo con el fin de asegurar que se conserve la vejiga. La ventaja que se logra mediante este método en comparación con la administración de quimioterapia intravesical en términos de control de tumor mejorado y una tasa incrementada de tratamientos conservadores de la vejiga asociada con una tasa baja de efectos secundarios sistémicos sugiere que este método reemplazará la instilación de quimioterapia intravesical convencional.
Los liposomas de conformidad con la invención de preferencia comprenden además un ingrediente activo, en particular un agente citostático. Además de los agentes citostáticos mitomicina C, doxorrubicina y epirrubicina los cuales se utilizan convencionalmente para terapia intravesical, también se pueden utilizar otros agentes citostáticos tales como gemcitabina, trabectedina, etc. para esta estrategia. Los agentes citostáticos apropiados adicionales son derivados de platino tales como cisplatino, carboplatino u oxaliplatino. La doxorubicina es la más preferida como el ingrediente activo.
El órgano en cuestión, por ejemplo la vejiga, se puede calentar técnicamente utilizando una amplia variedad de métodos. Por ejemplo, además del lavado simple de la vejiga con agua caliente, el calentamiento también se puede efectuar mediante técnicas con ondas electromagnéticas, ultrasonido o láser.
Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, que comprenden por lo menos (i) una fosfatidilcolina que tiene una temperatura de transición principal de 0°C a 80 °C y (ii) por lo menos un fosfatidil-oligoglicerol tienen un tiempo de vida media largo en suero. Además, los contenidos de dichos sistemas nanotransportadores, en particular liposomas, son liberados rápidamente, en particular en menos de 10 segundos, bajo la aplicación de un estímulo, por ejemplo cuando se excede una temperatura particular.
Un constituyente de los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, que es preferible de conformidad con la invención es una fosfatidilcolina. La fosfatidilcolina está presente de preferencia en una cantidad de por lo menos 1 % en peso, de manera más preferida de por lo menos 10 % en peso, de manera incluso más preferida de por lo menos 30 % en peso y de manera incluso más preferida de por lo menos 50 % en peso, y hasta 99 % en peso, de manera más preferida hasta 90 % en peso, y de manera particularmente preferida hasta 80 % en peso, tomando como base el peso total de los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas.
Mediante la selección de una fosfatidilcolina que tenga una temperatura de transición principal adecuada, el sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular, el liposoma termosensible, se puede diseñar a la medida. La tabla 1 da temperaturas de transición principales (Tm) de fosfatidilcolinas cuyas temperaturas de transición principales están en el intervalo de 0 a 80 °C. Como se puede observar a partir de la tabla, las temperaturas de transición principales dependen de la longitud de cadena y de la distribución a través de las posiciones 1 y 2 de la glicero-3-fosfocolina o a través de las posiciones 1 y 3 de glicero-2-fosfocolina.
TABLA 1
Temperaturas de transición de fase (Tm) de fosfolípidos
5
10
15
20
Los valores listados en la Tabla 1 muestran que, mediante el uso de los ácidos grasos indicados que tienen longitud de cadena desigual y distribución apropiada a través de la estructura básica de glicerol, se puede ajustar virtualmente cualquier temperatura deseada en el intervalo indicado de 0 a 80 °C. Las cadenas de ácidos grasos y su distribución a través de las posiciones 1 y 2 de la molécula de glicerol dominan las propiedades físicas de los fosfolípidos. La temperatura de transición de fase es independiente de si el fosfolípido es la fosfatidilcolina, el fosfatidildiglicerol el fosfatidiltriglicerol o el fosfatidiltetraglicerol.
El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular, el liposoma termosensible, para usarse de conformidad con la invención comprende de preferencia una fosfatidilcolina de la fórmula (I)
en la cual R1 y R2 representan cada uno de manera independiente un grupo funcional hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono.
R1 y R2 son de preferencia cada uno de manera independiente del otro un grupo saturado o mono-insaturado o poliinsaturado, de preferencia alquilo lineal funcional, en particular un grupo funcional alquilo saturado. R1 y R2 de manera más preferida son cada uno de manera independiente un grupo funcional de C14 a C20, en particular de C14 a C18.
De preferencia, R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo funcional alquilo de C12 a C24 saturado lineal, en particular de C12 a C20.
De manera más preferida, R1 y R2 son de manera independiente un grupo funcional alquilo de C14, C16 o C18 saturado lineal.
En una modalidad adicional, R1 y R2 de preferencia son cada uno de manera independiente un grupo funcional de C13 a C19, en particular de C13 a C17. De manera más preferida, R1 y R2 son de manera independiente un grupo funcional alquilo de C13, C15 o C17 saturado lineal.
Las fosfatidilcolinas apropiadas son, por ejemplo, 1-palmitoil-2-oleoilglicero-3-fosfocolina, 1-estearoil-2-oleoil-3-fosfocolina, 1-palmitoil-2-lauroilglicero-3-fosfocolina, 1-behenoil-2-oleoilglicero-3-fosfocolina, 1-estearoil-2-lauroilglicero-3-fosfocolina, 1,3-dimiristoilglicero-2-fosfocolina, 1,2-dimiristoilglicero-3-fosfocolina, 1-palmitoil-2-miristoilglicero-3-fosfocolina, 1-estearoil-2-miristoil-glicero-3-fosfocolina, 1-miristoil-2-palmitoilglicero-3-fosfocolina, 1,3-palmitoil-glicero-2-fosfocolina, 1,2-dipalmitoilglicero-3-fosfocolina , 1 -miristoil-2-estearoil-glicero-3-fosfocolina, 1 -estearoil-3-miristoilglicero-2-fosfocolina, 1-estearoil-2-palmitoilglicero-3-fosfocolina, 1-palmitoil-2-estearoilglicero-3-fosfocolina, 1,3-diestearoilglicero-2-fosfocolina, 1,2-diestearoilglicero-3-fosfocolina, 1,2-diaraquinoilglicero-3-fosfocolina, 1,2-dibehenoilglicero-3-fosfocolina y 1,2-dilignoceroilglicero-3-fosfocolina.
El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, de manera particular comprende de preferencia por lo menos una fosfatidilcolina que tiene una temperatura de transición principal en el intervalo de 35 °C a 42 °C, incluso de manera más preferida en el intervalo de 39 °C a 41 °C. Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, que comprenden dichas fosfatidilcolinas tienen una temperatura de liberación de los contenidos que permite que los liposomas sean estables en la circulación normal (a 37 °C) y para liberar su contenido debido a la acción del calor, en particular, la acción local de calor, a temperaturas por encima de 39 °C a 41 °C. Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, que tienen una temperatura de liberación de 40 a 43 °C son particularmente preferibles. Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de conformidad con la invención de manera particular comprenden de preferencia por lo menos una fosfatidilcolina que se selecciona a partir de 1,3-dipalmitoil-fosfatidilcolina y 1,2-dipalmitoil-fosfatidilcolina.
El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, comprende de preferencia una fosfatidilcolina de la fórmula (I) en la configuración natural:
en la cual
R1, R2 es como se definió anteriormente,
sn = numeración estereoespecífica
PC = fosfocolina
Tm = temperatura de transición de fase
Configuración: natural
Nombre: 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolina
Las fosfatidilcolinas preferidas para uso terapéutico son aquellas que tienen una temperatura de transición de fase alrededor de 40 °C. La Tm del sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular del liposoma, se puede ajustar a la temperatura deseada agregando fosfatidilcolinas que tengan Tm <40 °C o agregando fosfatidilcolinas que tengan Tm > 40 °C. Se ha demostrado que las diferencias en la longitud de cadena del alquilo de > 4 grupos CH2 conducen a separaciones de fase y por lo tanto se deben evitar.
Para otras aplicaciones que no son dependientes de la estabilidad aproximadamente a 37 °C y liberación de ingrediente activo a 42 °C, se pueden utilizar fosfolípidos que tengan una Tm diferente de < 37 °C o > 45 °C.
Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de conformidad con la invención comprenden como un constituyente esencial por lo menos un fosfatidil-oligoglicerol. Los fosfatidiloligogliceroles comprenden unidades de oligoglicerinas, en particular unidades de la fórmula (III)
-[-O-CH2-CHOH-CH2-]n-OH
en la cual n representa un número entero de 2 a 50, en particular, un número entero de 2 a 10 y de manera más preferida 2 o 3.
El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, comprende de conformidad con la invención un fosfatidil-oligoglicerol estereoespecífico de la fórmula (IIa)
en la cual R1 y R2 representan cada uno de manera independiente un grupo funcional hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y m es un número entero de 0 a 50, en el cual el enlace del glicérido al grupo fosfato es estereoespecífico y está en forma de un enlace sn-3 y el enlace del grupo fosfato al oligoglicerol es estereoespecífico y está en forma de un enlace sn-1.
m es de preferencia de 0 a 8 y de manera más preferida 0 o 1.
Se prefiere en particular un fosfatidildiglicerol estereoespecífico
Configuración: natural
Nombre: 1,2-diacil-sn-3-glicero-fosfo-sn-1-diglicerol; sal sódica (de manera correspondiente también oligogliceroles, en particular tri-gliceroles o tetra-gliceroles)
R1, R2, ácidos grasos; sn, numeración estereoespecífica;
PG2, fosfodiglicerol
en la cual R1 y R2 representan cada uno de manera independiente un grupo funcional hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono.
R1 y R2 son de preferencia cada uno de manera independiente del otro un grupo funcional alquilo de preferencia lineal saturado o monoinsaturado o poli-insaturado, en particular un grupo funcional alquilo saturado. R1 y R2 son también de preferencia cada uno de manera independiente un grupo funcional de C14 a C20, en particular un grupo funcional de C14 a C18.
De preferencia, R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C12 a C24, en particular de C12 a C20.
De manera más preferida, R1 y R2 son de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C14, C16 o C18.
En una modalidad adicional, R1 y R2 de preferencia son cada uno de manera independiente un grupo funcional de C13 a C19, en particular un grupo funcional de C13 a C17. De manera más preferida, R1 y R2 son de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C13, C15 o C17.
Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de manera particular comprenden de preferencia por lo menos un fosfatidildiglicerol y/o por lo menos un fosfatidiltriglicerol. Se ha descubierto que dichos sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, que comprenden digliceroles y/o trigliceroles exhiben comportamiento de liberación particularmente conveniente.
De conformidad con la invención, se prefieren los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, en los cuales en cada caso solamente está presente un isómero individual de un compuesto de fosfatidiloligoglicerol, por ejemplo, solamente 1,2-dipalmitoilfosfo-oligoglicerol y no 1,3-dipalmitoilfosfo-oligoglicerol.
Es más preferido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1-diglicerol.
La configuración de los fosfolípidos no es importante para las propiedades físicas de los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, es decir, las propiedades físicas no cambian incluso si se presentan racematos o 1,3-diacilgliceroles en la estructura. Sin embargo, éstos son menos preferibles por otras razones, debido a que éstos no pueden ser degradados o pueden ser degradados solamente hasta un grado limitado por las fosfolipasas. Esto es particularmente cierto para las fosfolipasas A, B, C y D, las cuales son responsables de la degradación de los fosfolípidos. Hasta ahora, no se ha realizado ninguna investigación en absoluto en cuanto a si los 1,3-dipalmitoil-glicero-2-fosfolípidos, por ejemplo, pueden ser degradados o no metabólicamente. En otras palabras, la cuestión de si dichos fosfolípidos se acumulan o no en el organismo, y puedan incluso ser tóxicos, sigue sin respuesta.
Antes del uso clínico, se debe por lo tanto asegurar que los fosfolípidos utilizados tengan una estructura definida -definida en términos de estructura, composición de ácidos grasos y configuración. De lo contrario, se tendría que demostrar alternativamente en estudios a largo plazo (experimentos en animales) que los fosfolípidos no naturales, en términos de estructura y configuración, no tienen propiedades tóxicas, debido a que el uso clínico, en particular en la indicación de cáncer, significa que la terapia se debe llevar a cabo durante un período prolongado.
Por tanto, es particularmente preferido que los fosfolípidos utilizados sean uniformes y natural en términos de estructura, configuración y composición de ácidos grasos. De preferencia, se utilizan solamente 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolinas y 1.2- diacil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1-di-, tri- o tetra-gliceroles.
Esto significa que los sistemas nanotransportadores de conformidad con la invención en particular no comprenden 1,3-diacil-glicero-3-fosfocolinas y 1,2-diacil-glicero-3-fosfo-oligo-gliceroles (oligo = de 2 a 50, en particular de 2 a 10 unidades de glicerol).
De conformidad con la invención, en particular se proveen o utilizan lípidos estereoespecíficos. Por medio de procesos de preparación anteriores, en los que 1,2-diacilglicerol, por ejemplo 1,2-dipalmitoil-glicerol, se utiliza principalmente como el producto de partida para la fosforilación, se pueden obtener fosfatidil-oligogliceroles de muy buena calidad (pureza> 99 %). Sin embargo, después se encontró que la pureza estructural está sólo en la región de ~90 %; es decir, se presenta una migración de ácido graso desde la posición 2 hasta la posición 3 durante la fosforilación o en parte también durante el almacenamiento de 1,2-diacil-glicerol, por ejemplo 1,2-dipalmitoil-glicerol. Se forma 1,3-diacil-glicerol, por ejemplo 1,3-dipalmitoil-glicerol, por lo menos hasta un grado de aproximadamente 10 %. El diacil-glicerol, por ejemplo 1.3- dipalmitoil-glicerol, formado por la migración de ácido graso de igual manera se fosforila y se convierte en 1,3
dipalmitoM-2-fosfo-oMgo-glicerol. Las propiedades físicas del derivado 1,2- o 1,3- son muy similares, por lo que la purificación mediante cromatografía es posible pero complicada.
Los procedimientos novedosos evitan el uso de 1,2-diacil-glicerol, por ejemplo 1,2-dipalmitoil-glicerol, mediante el uso de un sistema de grupo protector completamente novedoso el cual está dirigido específicamente a la preparación de fosfatidil-oligo-gliceroles en forma químicamente pura analíticamente y en forma estructuralmente pura y en una configuración natural. Las unidades estructurales necesarias para los mismos se describen en el presente documento.
Las rutas de síntesis novedosas tienen la ventaja de que las unidades estructurales utilizadas son absolutamente estables bajo las condiciones de reacción. No se presenta descomposición o migración de los sustituyentes en la molécula.
Sin embargo, una ventaja adicional de los procedimientos novedosos es que no se especifica la composición de ácidos grasos desde el principio a través de los diacilgliceroles que se utilizan. Esto conduce a pasos de síntesis y fosforilación separados para cada patrón de ácido graso que se desee.
En los procedimientos novedosos, también se omite la preparación separada y compleja de los 1,2-diacilgliceroles, por ejemplo de 1,2-dipalmitoil-glicerol. Los dos grupos hidroxilo libres son liberados del grupo funcional isopropiliden-glicerol solamente al final de la síntesis. Después se puede preparar una pluralidad de derivados de ácidos grasos mediante acilación sencilla, por ejemplo utilizando cloruro de ácido palmítico u otros cloruros de ácido graso. Los grupos protectores bencilo después se eliminan, como es convencional, mediante hidrogenólisis catalítica en presencia de Pd-C. Después del corte del grupo protector metilo utilizando bromuro de litio, se obtiene el producto final.
Las propiedades físicas de los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, de conformidad con la invención se especifican mediante la composición de ácidos grasos, lo cual asegura termosensibilidad precisamente exacta. Por otro lado, la estabilidad en suero y la degradación biológica de los sistemas nanotransportadores requieren una configuración definida. Esto se puede lograr sólo mediante síntesis química pero no por transesterificación con fosfolipasa D.
Los fosfatidil-oligo-gliceroles que se utilizan conducen a un tiempo de circulación largo de los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, en la sangre. La composición de ácido graso asegura la liberación de los ingredientes activos a una temperatura y estabilidad en suero específicas. También son preferidas las moléculas que aseguren degradación biológica normal, es decir, las moléculas de preferencia están en la configuración natural y pueden ser degradadas por fosfolipasas, por ejemplo, por fosfolipasas A, B y C.
Los fosfatidiloligogliceroles preferidos que poseen estas propiedades son uniformes en su configuración y están presentes en la configuración natural (véase fórmula general IIa).
La cantidad de fosfatidil-oligoglicerol es de preferencia por lo menos 1 % en peso, de manera más preferida por lo menos 10 % en peso y de manera incluso más preferida por lo menos 15 % en peso, y hasta 70 % en peso, de manera más preferida hasta 50 % en peso y de manera incluso más preferida hasta 30 % en peso, tomando como base el peso total de los sistemas nanotransportadores, en particular liposomas.
Los sistemas nanotransportadores, en particular liposomas, de conformidad con la invención también pueden comprender fosfatidilgliceroglicoles, de preferencia fosfatidilgliceroglicoles de la fórmula (IV)
en la cual R1 y R2 representan cada uno de manera independiente un grupo funcional hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y x es un número entero de 0 a 50.
R1 y R2 de preferencia son cada uno de manera independiente del otro un grupo funcional alquilo de preferencia lineal saturado o monoinsaturado o poli-insaturado, en particular un grupo funcional alquilo saturado. R1 y R2 son también de preferencia cada uno de manera independiente un grupo funcional de C14 a C20, en particular un grupo funcional de C14 a C18.
De preferencia, R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C12 a C24, en particular de C12 a C20.
De manera más preferida, R1 y R2 son de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C14, C16 o C18.
En una modalidad adicional, R1 y R2 de preferencia son cada uno de manera independiente un grupo funcional de C13 a C19, en particular un grupo funcional de C13 a C17. De manera más preferida, R1 y R2 son de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C13, C15 o C17.
x de preferencia es un número entero de 0 a 10, en particular 0, 1, 2 o 3.
Los sistemas nanotransportadores, en particular liposomas, de conformidad con la invención también pueden comprender una cardiolipina, de preferencia cardiolipinas de la fórmula (V)
en la cual R1, R2, R3 y R4 representan cada uno de manera independiente un grupo funcional hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y x es un número entero de 0 a 50.
R1, R2, R3 y R4 son de preferencia cada uno de manera independiente del otro un grupo funcional alquilo de preferencia lineal saturado o monoinsaturado o poli-insaturado, en particular un grupo funcional alquilo saturado. R1, R2, R3 y R4 son también de preferencia cada uno de manera independiente un grupo funcional de C14 a C20, en particular un grupo funcional de C14 a C18.
De preferencia, R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C12 a C24, en particular de C12 a C20.
De manera más preferida, R1, R2, R3 y R4 son de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C14, C16 o C18.
En una modalidad adicional, R1, R2, R3 y R4 de preferencia son cada uno de manera independiente un grupo funcional de C13 a C19, en particular un grupo funcional de C13 a C17. De manera más preferida, R1, R2, R3 y R4 son de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C13, C15 o C17.
Las cardiolipinas incrementan el tiempo de circulación de los sistemas nanotransportadores, en particular de los liposomas, en la sangre.
Se prefieren los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, que sean estables, es decir, no liberan ningún ingrediente activo, en suero a 37 °C. Sin embargo, a 42 °C, el ingrediente activo se libera rápidamente dentro de un período de <15 segundos. La liberación de los ingredientes activos encerrados en los liposomas puede tomar lugar, por ejemplo, en una manera dirigida en la pared de la vejiga, de modo que el ingrediente activo, en particular un agente citostático, puede ser liberado directamente en el sitio deseado.
Para utilizar estos sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, para la terapia dirigida de tumores localizados, en primer lugar las propiedades físicas de los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, son de importancia crítica. Las condiciones base (framework) son establecidas por la temperatura corporal de 37 °C en un ser humano sano. Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, cargados con ingrediente activo deben ser estables a 36-37 °C. En caso de un incremento local en la temperatura en la región del tumor a 42 °C, el ingrediente activo debe ser liberado rápidamente, en <15 segundos. Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, de preferencia se pueden preparar por medio de fosfolípidos apropiados los cuales están basados en ésteres de ácido graso que tienen una longitud de cadena de C14 a Ci8 (ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico; véase a este respecto también la Tabla 1). Estos fosfolípidos pasan a través de una temperatura de transición de fase en la región de aproximadamente 40 °C. Por debajo de 40 °C, los fosfolípidos acomodados en una forma laminar están en la fase cristalina; por encima de dicha temperatura éstos están en la fase fluida. En la región de transición en un intervalo de temperatura estrecho entre 40 y 42 °C, los ingredientes activos son liberados espontáneamente.
La temperatura de transición principal para (1,2-dipalmitoil)-fosfatidilcolina es de aproximadamente 41 °C. Los requerimientos puramente físicos para uso clínico en liposomas en consecuencia pueden ser satisfechos por esta fosfatidilcolina. Sin embargo, la estabilidad en suero en el torrente sanguíneo de humanos y animales que es requerida para aplicación clínica está ausente. Por lo tanto la (1,2-dipalmitoil)-fosfatidilcolina sola no es suficiente para lograr los objetivos terapéuticos. Por lo tanto, los objetivos de terapia pretendidos no pueden ser logrados por la (dipalmitoil)-fosfatidilcolina sola.
Sin embargo, mediante el uso de fosfatidil-oligogliceroles ha sido posible preparar sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, que tienen un tiempo de circulación prolongado en la sangre simplemente agregando fosfatidildiglicerol o fosfatidiltriglicerol. La adición simple es posible porque las fosfatidilcolinas, fosfatidildigliceroles o fosfatidiltrigliceroles, que tienen la misma estructura y la misma distribución de ácido graso en la molécula de glicerol, tienen temperaturas de transición de fase comparables, por ejemplo aproximadamente 41 °C para los compuestos de dipalmitoilo correspondientes.
Un punto importante adicional es que las fosfatidilcolinas y los fosfatidil-oligogliceroles producen mezclas ideales sin separación de fases, con la condición que la longitud de los ácidos grasos no difiera en > 4 grupos CH2. Esto es un prerrequisito importante si es que es posible establecer temperaturas de transición de fase entre 23 °C (dimiristoilfosfatidilcolina pura) y 41 °C (dipalmitoil-fosfatidilcolina pura) según se desee, de igual manera entre 41 °C y 56 °C (diestearoilfosfatidilcolina pura). De manera correspondiente los fosfatidil-oligogliceroles también se pueden utilizar en estas mezclas.
En una modalidad, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, que tienen una temperatura de transición de fase principal de aproximadamente 40 °C a 42 °C se forman a partir de mezclas de (dipalmitoil)-fosfatidilcolina, (diestearoil)-fosfatidilcolina y (dipalmitoil)-fosfatidil-diglicerol o (dipalmitoil)-fosfatidiltriglicerol, es decir sistemas de tres componentes. La 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina sirve como la matriz básica para establecer la temperatura de transición de fase en aproximadamente 42 °C, la 1,2-diestearoilfosfatidilcolina conduce a un ligero incremento en la temperatura de transición de fase, y el (1,2-dipalmitoil)-fosfatidil-di-glicerol o (1,2-dipalmitoil)-fosfatidil-tri-glicerol sirve para establecer la estabilidad en suero y la estabilidad en el torrente sanguíneo.
Se prefieren los sistemas que comprenden de 40 a 60 % en peso de 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina, de 15 a 25 % en peso de 1,2-diestearoilfosfatidilcolina y de 20 a 40 % en peso de 1,2-dipalmitoil-fosfatidildiglicerol. Los constituyentes se utilizan cada uno de manera incluso más preferida en forma estereoespecífica.
En una modalidad preferida adicional, también es suficiente un sistema de dos componentes de (1,2-dipalmitoil)-fosfatidilcolina y (1,2-diestearoil)-fosfatidil-diglicerol o (1,2-diestearoil)-fosfatidil-triglicerol.
Mediante el uso de sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de conformidad con la invención, un ingrediente activo encerrado en los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, puede ser liberado al aplicar un estímulo, en particular, calentamiento local de los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas. Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, son por lo tanto particularmente apropiados para la
terapia local de tumores, en particular de tumores de vejiga, o carcinomas de vejiga. La liberación del ingrediente activo encerrado en los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, se puede inducir en una manera dirigida en la pared de la vejiga, de modo que el ingrediente activo, en particular un agente citostático, pueda ser liberado directamente en el sitio deseado. Estas experiencias también se pueden utilizar para la terapia de otros tumores sólidos y localizados.
Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, descritos en la presente solicitud son particularmente apropiados para la liberación local de ingredientes activos mediante hipertermia. Son preferidos los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, que son termosensibles y comprenden por lo menos una fosfatidilcolina y por lo menos un fosfatidil-oligoglicerol que tienen una temperatura de transición de fase en cada caso de aproximadamente 40 °C. Esto significa que de preferencia los ésteres del ácido mirístico, ácido palmítico o ácido esteárico son apropiados como ésteres de ácido graso. Desde luego también se pueden establecer otras temperaturas de transición de fase a través de los ésteres de ácido graso correspondientes (véase a este respecto también la Tabla 1).
Se ha encontrado que los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, que comprenden por lo menos una fosfatidilcolina y por lo menos un fosfatidildiglicerol o fosfatidiltriglicerol que tienen temperaturas de transición de fase de aproximadamente 40 °C tienen tiempos de vida media largos a temperaturas normales de aproximadamente 36 a 37 °C en el torrente sanguíneo de animales experimentales. Los ingredientes activos encerrados son liberados solamente cuando la temperatura se incrementa localmente hasta aproximadamente 42 °C.
El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, reclamado de conformidad con la invención de preferencia comprende por lo menos una fosfatidilcolina y por lo menos un fosfatidil-di-glicerol, fosfatidiltri-glicerol o fosfatidil-tetra-glicerol. La temperatura de transición de fase está regida por los requerimientos de la aplicación. Esta de preferencia se ajusta aproximadamente a 42 °C para aplicaciones clínicas, lo cual se logra en una manera sencilla por medio de las posibles combinaciones de ácido graso en la molécula de glicerol (véase a este respecto también la Tabla 1). Para otras aplicaciones, podrían ser de interés diferentes temperaturas de transición de fase por debajo de 40 °C, por ejemplo, temperaturas de aproximadamente <30 °C, lo cual de nuevo se puede lograr a través de las combinaciones de ácido graso correspondientes (véase Tabla 1). Dichos sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, son de interés debido a que, cuando se inyectan directamente en la región del tumor, éstos liberan su ingrediente activo inmediatamente en el tejido tumoral. De manera correspondiente, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, que tienen temperaturas de transición de fase más altas también son importantes debido a que dichos sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, son muy estables y no liberan el ingrediente activo directamente, sino que son capaces de liberar el activo ingrediente lentamente después de ser absorbidos en las células, por ejemplo, sin que sea necesario un efecto térmico. Por lo tanto, existen sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, que siguen siendo estables incluso a 50 °C o más.
Se puede hacer una distinción entre tres modalidades preferidas de estos sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas:
1) No de acuerdo con la invención
El liposoma constituido por fosfolípidos comprende por lo menos una fosfatidilcolina y por lo menos un fosfatidiloligoglicerol. Las cadenas de ácido graso se seleccionan de tal manera que se logre una temperatura de transición de fase de aproximadamente 42 °C. La posición de las cadenas de ácido graso en la molécula de glicerol y la posición del grupo funcional fosfato son arbitrarias - es la temperatura de transición de fase de aproximadamente 42 °C la que es importante para el uso terapéutico in vivo, la cual por lo general se puede lograr con ésteres de ácido graso que tienen una longitud de cadena de C14 a C18 (ácido mirístico, ácidos palmítico y esteárico).
2) No de acuerdo con la invención
Esta categoría incluye liposomas que tienen 1,2-diacil-sn-3-glicero-fosfo-rac-oligo-gliceroles.
No cambia ninguna de las propiedades físicas, tales como la temperatura de transición de fase, comportamiento ideal de mezclado. Sin embargo, estas moléculas no se presentan de manera natural y por lo tanto no son metabolizadas o degradadas o se metabolizan o degradan sólo lentamente.
3) De conformidad con la invención
Esta categoría incluye liposomas de fosfolípidos que tienen una configuración natural: éster de ácido sn-glicero-3-fosfórico de sn-1-fosfo-di-glicerol, sn-1-fosfo-tri-glicerol o sn-1-fosfo-tetra-glicerol. Todas las propiedades físicas, tales como la temperatura de transición de fase, comportamiento ideal de mezclado, quedan sin cambio. La configuración es natural, es decir, está asegurada la degradación biológica de las moléculas.
Mediante selección de una fosfatidilcolina que tenga una temperatura de transición principal apropiada, se puede diseñar a la medida el sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible. La Tabla 1 provee temperaturas de transición principal (Tm) de fosfatidilcolinas cuyas temperaturas de transición principal se encuentran en el intervalo de 0 a 80 °C. Como se puede observar a partir de la tabla, las temperaturas de transición principal dependen de la longitud de cadena y de la distribución a lo largo de las posiciones 1 y 2 de la glicero-3-fosfocolina o a lo largo de las posiciones 1 y 3 de la glicero-2-fosfocolina.
La fosfatidilcolina está presente en los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, de preferencia en una cantidad de por lo menos 10 % en peso, de manera más preferida en una cantidad de por lo menos 30 % en peso, de manera incluso más preferida en una cantidad de por lo menos 50 % en peso, pero no más de 90 % en peso.
De manera muy general, la temperatura de transición de fase de las fosfatidilcolinas se puede controlar a través de la longitud de cadena de los ésteres de ácido graso, como es mostrado por la Tabla 1. La temperatura de transición principal (Tm) de las fosfatidilcolinas se puede diseñar a la medida para el requisito particular. Para aplicaciones clínicas, son de particular importancia temperaturas de aproximadamente 40 °C.
Además de las propiedades puramente físicas de los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, es decir, la estabilidad a 37 °C, pero la liberación del ingrediente activo a 42 °C en solución salina fisiológica, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, se pueden utilizar, sin embargo, terapéuticamente sólo si dichos requerimientos también son satisfechos en presencia de suero y también en experimentos modelo en animales de experimentación. En principio dicha estabilidad podría no lograrse si se utilizan liposomas de (dipalmitoil)-fosfatidilcolina y (dipalmitoil)-fosfatidilglicerol. En este sistema, los experimentos con animales muestran que los contenidos de los liposomas, el ingrediente activo, se liberan casi completamente en menos de un minuto.
Los requerimientos necesarios para uso clínico, es decir estabilidad a 37 °C pero liberación del ingrediente activo a 42 °C, se pueden obtener en experimentos con animales solamente utilizando portadores de carga negativa novedosos, los fosfatidiloligogliceroles, en particular los fosfatidildigliceroles y fosfatidiltrigliceroles.
Para uso clínico, sin embargo, se debe tomar en consideración un punto adicional. De conformidad con la invención, se han preparado por primera vez fosfatidildigliceroles y fosfatidiltrigliceroles que tienen ésteres de ácido fosfórico los cuales tienen un enlace sn-1 y por lo tanto la configuración presente en la Naturaleza.
Por lo tanto, la presente solicitud también provee fosfatidil-oligogliceroles estereoespecíficos de la fórmula I la
Configuración: natural
Nombre: 1,2-diacil-sn-3-glicero-fosfo-sn-1-oligoglicerol;
sn, numeración estereoespecífica;
en la cual R1 y R2 representan cada uno de manera independiente un grupo funcional hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y m es un número entero de 0 a 50, en la cual el enlace del glicérido al grupo fosfato es estereoespecífico y está en forma de un enlace sn-3 y el enlace del grupo fosfato al oligoglicerol es estereoespecífico y
está en forma de un enlace sn-1.
R1 y R2 son de preferencia cada uno de manera independiente del otro un grupo funcional alquilo de preferencia lineal saturado o monoinsaturado o poli-insaturado, en particular un grupo funcional alquilo saturado. R1 y R2 son también de preferencia cada uno de manera independiente un grupo funcional de C14 a C20, en particular un grupo funcional de C14 a C18.
De preferencia, R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C12 a C24, en particular de C12 a C20.
De manera más preferida, R1 y R2 son de manera independiente un grupo funcional alquilo lineal saturado de C14, C16 o C18.
m es de preferencia un número entero de 0 a 10 y de manera más preferida 0 o 1.
En el caso de una aplicación clínica, por ejemplo en terapias de tumor, la tolerabilidad fisiológica es de gran importancia. El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma, debido a que el sistema portador debe ser fácilmente degradable por las fosfolipasas después que el ingrediente activo ha sido liberado. De conformidad con la invención, por lo tanto, las moléculas que tienen un enlace sn-1 de ácido fosfórico a las unidades estructurales de glicerol son utilizadas de manera más preferida como fosfatidil-digliceroles y análogos. La ventaja es la rápida degradación por las fosfolipasas.
Por lo tanto, se cumplen los requerimientos fundamentales para una aplicación clínica, en particular para uso en terapia regional de enfermedades tumorales, por ejemplo tumor de vejiga. La efectividad de estas terapias ya ha sido confirmada en experimentos con animales.
Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de conformidad con la invención de preferencia están libres de colesterol, debido a que el colesterol lleva a una dispersión de la temperatura de transición de fase y por lo tanto a un intervalo amplio de transición térmica. En particular, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de conformidad con la invención comprenden colesterol en una cantidad de <0.1 % en peso, de manera más preferida <0.01 % en peso. De manera particularmente preferida, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, no contienen nada de colesterol sino que están completamente libres de colesterol.
De conformidad con una modalidad preferida, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, de conformidad con la invención comprenden de manera adicional, cantidades menores de alquilfosfocolinas, de preferencia de 10 a 15 % en peso. Las sustancias apropiadas son, por ejemplo, hexadecilfosfocolina, oleilfosfocolina y también éter-lisolecitinas. En el caso de las éter-lisolecitinas, el grupo hidroxilo en la posición 2 del glicerol puede estar metilado o puede estar libre. En esta modalidad, es posible incrementar la liberación de las sustancias encerradas en el liposoma desde aproximadamente 70 % sin el contenido de alquilfosfocolina hasta virtualmente 100 %, lo que es atribuible a una aceleración de la apertura de los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas. Asimismo, las alquilfosfocolinas exhiben un efecto anti-tumor debido a la liberación dependiente de la temperatura desde los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas.
Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de conformidad con la invención de preferencia también comprenden un ingrediente activo, en particular, un ingrediente activo apropiado para el tratamiento de tumores de vejiga. Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas, comprenden de preferencia un agente citostático, en particular un agente citostático que se selecciona a partir del grupo que consiste de mitomicina C, doxorrubicina, epirrubicina, gemcitabina, trabectedina, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
La termosensibilidad de los liposomas de conformidad con la invención queda determinada por la transición de fase de las fosfatidilcolinas dentro de la membrana del liposoma. Si se atraviesa la temperatura de transición de fase, la membrana brevemente se vuelve inestable y los contenidos de los liposomas son liberados en forma correspondiente. Este efecto se utiliza de conformidad con la invención para tratar tumores de vejiga. De este modo el tumor de vejiga se calienta de manera regioespecífica, por ejemplo dentro del contexto de hipertermia regional. La temperatura en el tumor se incrementa por encima de la temperatura límite para la liberación de los contenidos del liposoma. Los contenidos del liposoma después se liberan específicamente y de manera casi exclusiva en el tumor, de modo que los ingredientes activos se pueden utilizar de manera efectiva para tratar el tumor.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un liposoma termosensible tal como se describe en la presente solicitud en
combinación con hipertermia y/o ultrasonido. El calentamiento se puede efectuar en este caso mediante un gran número de métodos, tales como simplemente lavar la vejiga con agua caliente, calentamiento por medio de ondas electromagnéticas, ultrasonido o láser.
Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termolábiles, de conformidad con la invención se preparan de manera convencional disolviendo los lípidos, por ejemplo en cloroformo o cloroformo/agua/isopropanol, retirando el solvente, de manera conveniente al vacío en un evaporador giratorio, templando los lípidos con soluciones acuosas de los ingredientes a encapsular a temperaturas que están por encima de la temperatura de transición de fase. La duración del tratamiento de templado es de manera conveniente de 30 a 60 minutos, pero también puede ser más corta o más larga. La homogeneización se efectúa mediante procedimientos repetidos de congelación/descongelación, por ejemplo congelando y descongelando de nuevo de 2 a 5 veces. Por último, la suspensión de lípidos obtenida se extruye a través de una membrana de tamaño de poro definido a una temperatura por encima de la temperatura de transición de fase a fin de obtener el tamaño deseado del sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular el tamaño del liposoma. Las membranas apropiadas son, por ejemplo, membranas de policarbonato de tamaño de poro definido, tal como de 100 a 200 nm. Por último, se pueden separar cualesquiera ingredientes no encapsulados, por ejemplo mediante cromatografía en columna o similares.
La liberación de ingredientes activos en terapia locorregional no está limitada al tratamiento de tumores de vejiga.
Por lo tanto, la invención también incluye un sistema nanotransportador sensible a estímulos , en particular liposoma termosensible, para ser utilizado en el tratamiento de otros tumores, en particular, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, carcinoma de vejiga (cáncer de vejiga invasivo de músculo [MIBC por sus siglas en inglés] y cáncer de vejiga no invasivo de músculo [NMIBC por sus siglas en inglés]), carcinoma de ovario, carcinoma de estómago, carcinoma de mama (en especial cáncer de mama triple negativo [TNBC por sus siglas en inglés]), carcinoma hepatocelular, carcinoma uterino, carcinoma de la glándula tiroides, tumores de cabeza y cuello, carcinoma de próstata, cordoma, tumor desmoide , glioblastoma y otras enfermedades tumorales que tienen de preferencia propagación locorregional.
Dichos sistemas nanotransportadores de preferencia comprenden un ingrediente activo apropiado para tratar el tumor en cuestión, el cual mes liberado después de manera sensible a los estímulos o en la cercanía del tumor.
Los ingredientes activos apropiados para tratar tumores son, por ejemplo, antraciclinas (por ejemplo doxorrubicina, epirrubicina), oxazafosforinas (por ejemplo hidroxi-ifosfamida), análogos de platino (cisplatino, oxaliplatino, carboplatino), gemcitabina, 5-fluorouracilo, paclitaxel, docetaxel, etopósido, topotecán, vincristina, irinotecán, metotrexato, bleomicina, inhibidores de tirosina quinasa, moléculas pequeñas, agentes terapéuticos o radiosensibilizadores del ADN (en combinación con radioterapia).
Asimismo, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos de conformidad con la invención se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades infecciosas, en particular enfermedades infecciosas causadas por bacterias, virus, hongos y/o parásitos.
Se prefiere el tratamiento de infecciones de implantes médicos, en particular prótesis ortopédicas, el tratamiento de infecciones localizadas, en particular infecciones del tejido blando profundo y/o de huesos, y/o la terapia de patógenos multi-resistentes.
Para dicho fin, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de preferencia comprenden un ingrediente activo que se selecciona en particular a partir de antibióticos, virostáticos, fungicidas, y fármacos medicinales que tienen un efecto anti-parasitario. El ingrediente activo de manera particular de preferencia se selecciona a partir de:
antibióticos, en particular betalactámicos, glucopéptidos, policétidos, antibióticos aminoglucósidos, antibióticos polipeptídicos, quinolonas, sulfonamidas (por ejemplo, linezolid, flucloxacilina, cefazolina, clindamicina, vancomicina, teicoplanina, rifampicina, ampicilina, ceftazidima, ceftriaxona, cefepima, piperacilina, fluoroquinolonas, metronidazol, amikacina, etc.) y/o
virostáticos, en particular inhibidores de entrada, inhibidores de penetración, inhibidores de la ADN polimerasa, inhibidores de la ADN/ARN polimerasa, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de integrasa, inhibidores de helicasa-primasa, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de maduración, inhibidores de terminasa, inhibidores de neuraminidasa, etc., y/o
fungicidas, en particular azoles (bencimidazoles ("MBC"), triazoles, imidazoles), morfolinas, estrobilurinas, quinolinas, anilino-pirimidinas, oxazolidindionas, amidas de ácido carboxílico, etc.
Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de conformidad con la invención también se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades de los ojos, en particular en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, degenerativas, infecciosas y/o neoplásicas del ojo, trastornos de curación de heridas y/o glaucoma.
En una modalidad preferida adicional, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, también se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular en el tratamiento de artritis reumatoide y/o enfermedades intestinales inflamatorias crónicas. Para este fin, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de preferencia comprenden también un ingrediente activo, en particular, un esteroide, TNF-a y/o inmunosupresores.
La invención también provee un sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para ser utilizado en diagnosis, en particular para medición de temperatura no invasiva utilizando agentes de contraste de MR e imagenología de MR. Dicho sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, comprende de preferencia como ingrediente activo un agente de contraste de CT o MRT, que de preferencia se selecciona a partir de agentes de contraste que contienen yodo o quelatos de gadolinio.
Los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de conformidad con la invención también se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades degenerativas, en particular para la liberación localizada de agentes anti-inflamatorios, analgésicos y/o condroprotectores. Los campos de uso adicionales de los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, son el tratamiento de los síndromes de demencia, enfermedad de Alzheimer y/o enfermedades psiquiátricas neurológicas focales, en particular epilepsia, así como el tratamiento de aterosclerosis.
Para el tratamiento de trombosis, los sistemas nanotransportadores sensibles a estímulos, en particular liposomas termosensibles, de preferencia comprenden por lo menos un ingrediente activo que se selecciona a partir de fibrinolíticos, de preferencia estreptoquinasa, uroquinasa y/o alteplasa.
La invención se explica adicionalmente mediante los dibujos acompañantes y los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1
Síntesis de fosfatidil-oligogliceroles
Unidades estructurales importantes
1) 3-alil-2-bencil-sn-G (síntesis endógena)
2) 1 -alil-2-bencil-sn-G (síntesis endógena)
3) 1,2-isopropilideno-sn-G (producto comercial)
4) 2,3-isopropilideno-sn-G (producto comercial)
Por medio de estas unidades estructurales, se pueden desarrollar los fosfatidiloligogliceroles deseados, que tiene una configuración natural o también una configuración no natural. Hasta ahora, se han preparado y analizado solamente fosfatidiloligogliceroles racémicos en liposomas que circulan a largo plazo en este campo.
Hasta ahora:
Configuración: racémica (no natural)
Nombre: 1,2-diacil-sn-3-glicero-fosfo-rac-diglicerol (de manera correspondiente tri- o tetra-gliceroles) Explicaciones: R1, R2 - grupos funcionales alquilo saturado; sn - numeración estereoespecífica; rac - enlace racémico;
de manera correspondiente también tri- o tetra-gliceroles
De conformidad con la invención
Configuración: natural
Nombre: 1,2-diacil-sn-3-glicero-fosfo-sn-1-diglicerol (de manera correspondiente también tri- o tetra-gliceroles) Explicaciones: R1, R2 - grupos funcionales alquilo saturado; sn - numeración estereoespecífica; digliceroles - de manera correspondiente también tri- o tetra-gliceroles
Las sustancias de configuración natural para los ésteres fosfato, es decir enlace (sn-3) de diacilglicerol pero enlace (sn-1) de los di-, tri- o tetra-gliceroles, se describen por primera vez en la presente solicitud. Estas no se pueden obtener a partir de lecitina mediante transesterificación con fosfolipasa D en presencia de glicerol, sino solamente mediante síntesis dirigida. Las sustancias están en la configuración natural, es decir enlace (sn-3) y (sn-1).
En la preparación de las sustancias adicionales también, tales como
glicero-glicoles
glicero-gliceroles (ramificados)
glicero-glicero-glicoles,
se han desarrollado rutas de síntesis que aseguran que las sustancias contengan un grupo funcional glicerol el cual tiene un enlace (sn-1) del éster fosfato al fosfatidiloligoglicerol. Estas sustancias por consiguiente contienen en la estructura por lo menos una molécula de glicerol que tiene un grupo OH libre, el cual permite un enlace (sn-1). Las sustancias son
novedosas, debido a que también es posible un enlace (sn-3) del éster de ácido fosfórico y un enlace (sn-1) al glicerolglicol en la presente solicitud. Además, la estructura en la presente también es novedosa, debido a que el grupo terminal no es glicerol sino glicol o similares.
EJEMPLO 2
Ejemplos de las síntesis de fosfatidil-oligogliceroles que tienen configuración uniforme y natural
Abreviaturas utilizadas: P, ácido palmítico; O, ácido oleico; S, ácido esteárico; L, ácido láurico; B, ácido behénico; M, ácido mirístico; A, ácido araquidónico; Li, ácido linocérico. PC, fosfolina; PG2, fosfodiglicerol; PG3, fosfotriglicerol; PG4, fosfotetraglicerol.
(-) (+)
1) 1P-2M-sn-G-3-PO4-sn-1-G2;Na Tm ~27 °C
(-) (+)
2) 1S-2M-sn-G-3-PO4-sn-1 -G2;Na Tm ~ 33 °C
(-) (+)
3) 1P-2P-sn-G-3-PO4-sn-1 -G2;Na Tm ~ 41 °C
(-) (+)
4) 1S-2P-sn-G-3-PO4-sn-1 -G2;Na Tm ~ 48 °C
(-) (+)
5) 1S-2S-sn-G-3-PO4-sn-1 -G2;Na Tm ~ 27 °C
Trigliceroles
(-) (+)
1) 1S-2M-sn-G-3-PO4-sn-1 -G3;Na Tm ~ 33 °C
(-) (+)
2) 1P-2P-sn-G-3-PO4-sn-1 -G3;Na Tm ~ 41 °C
(-) (+)
3) 1S-2P-sn-G-3-PO4-sn-1 -G3;Na Tm ~ 48 °C
Tetragliceroles
(-) (+)
1) 1S-2M-sn-G-3-PO4-sn-1 -G4;Na Tm ~ 33 °C
(-) (+)
2) 1P-2P-sn-G-3-PO4-sn-1 -G4;Na Tm ~ 41 °C
(-) (+)
3) 1S-2P-sn-G-3-PO4-sn-1 -G4;Na Tm ~ 48 °C
(-) (+)
4) 1S-2S-sn-G-3-PO4-sn-1 -G4;Na Tm ~ 48 °C
EJEMPLO 3
Ejemplos de las síntesis de compuestos de fosfatidil-sn-1-glicero de configuración natural
(Novedad a través de la variación estructural así como a través de configuración uniforme y natural)
Glicero-glicoles (G-Gly)
Estructura:
(-) (+)
1) 1P-2P-sn-G-3-PO4-(sn-1)-G-Gly; Na
(-) (+)
2) 1S-2S-sn-G-3-PO4-(sn-1)-G-Gly; Na
Glicero-gliceroles (ramificados)
Estructura:
(-) (+)
1) 1 P-2P-(sn-3)-G-P04-(sn-1 )-G2-Gly; Na
(-) (+)
2) 1 S-2S-(sn-3)-G-P04-(sn-1 )-G2-Gly; Na
EJEMPLO 4
Uso de liposomas termosensibles en el tratamiento de carcinoma de vejiga
Se utilizan liposomas termosensibles de conformidad con la invención que comprenden 30 % molar de dipalmitoilfosfatidildiglicerol o dipalmitoilfosfatidiltriglicerol.
La figura 1 muestra el principio de la liberación de ingrediente activo intravascular desde los liposomas termosensibles.
La liberación de ingrediente activo por lo general ocurre mediante transferencia pasiva a través de la membrana lípida debido a un gradiente de concentración. A su temperatura de transición de fase (Tm), los fosfolípidos transicionan desde una fase de gel sólido (Lp) hasta una fase desordenada líquida (La). La fase La se caracteriza por mayor permeabilidad en comparación con la fase Lp. La permeabilidad es mayor a temperaturas cercanas a la temperatura de transición de fase Tm debido a la coexistencia de regiones de membrana en las cuales ocurren ambas fases, con lo cual se presentan regiones limítrofes que tienen defectos de empaquetamiento. Los liposomas termosensibles de conformidad con la invención liberan sus contenidos hacia el torrente sanguíneo cuando éstos pasan a través del tejido calentado. De esta manera se provee una velocidad alta de liberación del ingrediente activo.
Se efectúan experimentos in vivo en ratas F344 de género femenino que pesan de 170 a 200 g las cuales han desarrollado cáncer de vejiga ortotópico a través de inoculación con células AY27. Se evalúan la farmacocinética y acumulación de doxorrubicina (Dox) mediante mediciones con HPLC. El crecimiento de tumor focal se inicia mediante pre-acondicionamiento químico de la pared de la vejiga seguido por instilación de células AY27. El crecimiento del tumor se inspecciona mediante cistoscopía. Se inyecta TSL(Dox) (liposomas termosensibles que comprenden doxorrubicina) o Dox libre por vía intravenosa (i.v.) o se introducen en forma intravesical. El calentamiento de la vejiga se logra por medio de agua caliente.
La figura 2 muestra el perfil farmacocinético de TSL(Dox).
Se efectúa una administración de TSL(Dox) de 2 mg/kg en ratas F344 de género femenino en el día 0 con una repetición de administración después de 7 o 14 días. TSL(Dox) exhibe estabilidad alta a través de 120 minutos.
La figura 3 muestra el diseño experimental del modelo de carcinoma de vejiga en rata (modificado por Postius, Szelinyi; J. Pharmacol. Methods. 1983, 9: 53-61).
La rata se provee con dos catéteres para vejiga (1). Una bomba de precisión (2) transporta el agua caliente desde el baño de agua (3) a través de uno de los catéteres hacia la vejiga. El otro catéter sirve para descargar el agua caliente. Cuando la temperatura del agua saliente alcanza 41 °C, se inyectan los liposomas termosensibles que comprenden doxorrubicina en la vena de la cola y se inicia un tratamiento de hipertermia de una hora.
Las figuras 4A a 4C muestran una macroscopía de tumor siete días después de la inoculación de célula de tumor.
Los experimentos se efectúan en ratas F344 de género femenino que pesan de 170 a 200 g las cuales han desarrollado un cáncer de vejiga ortóptico a través de inoculación con células AY. Se evalúan la farmacocinética y acumulación de doxorrubicina (Dox) mediante mediciones con HPLC. El crecimiento de tumor focal se inicia mediante pre acondicionamiento químico de la pared de la vejiga seguido por instilación de célula AY27. Las formaciones de placa de tumor múltiples en la pared de la vejiga se visualizan mediante citoscopía (figura 4A) y en vejiga extirpada (figuras 4B y 4C).
Las figuras 5A a 5B muestran la histología de una vejiga.
La figura 5A muestra una vejiga de apariencia normal de una rata F344 a un aumento de 10x. La figura 5B muestra un tumor pT1G3 siete días después de inoculación de la célula de tumor, de igual manera a un aumento 10x.
La figura 6 muestra concentraciones tisulares de Dox en la pared de la vejiga de ratas F344 de género femenino que tienen un tumor de vejiga.
La figura 6 muestra la media de la concentración de Dox en el urotelio y en la capa de músculo después de tratamiento por una hora con TSL(Dox) administrada por vía intravenosa e hipertermia, Dox libre (Fdox) administrada por vía intravesical y Dox libre administrada por vía intravenosa. La dosis de Dox para el tratamiento i.v. es de 5 mg/kg de peso corporal, y para el tratamiento intravesical es de 0.5 mg/rata. La concentración de Dox en el urotelio es más alta en todos los casos, independientemente del procedimiento de tratamiento. La concentración en el urotelio/capa de músculo de
una rata que tiene tumor la cual ha sido tratada con TSL(Dox) hipertermia es hasta 3 a 5 veces más alta en comparación con Dox libre administrada por vía intravesical.
EJEMPLO 5
Unidades estructurales importantes para la síntesis de fosfatidil-digliceroles y análogos
A) (sn)-1,2-Isopropilidenglicerol
es un producto comercial que tiene un grupo (sn)- 3-hidroxilo. Éste se puede utilizar directamente para fosforilación. Se forman ésteres de ácido fosfórico que tienen enlace (sn)-3:
B) (sn)-3-Alilglicerol
se puede obtener a partir de A mediante reacción con cloruro de alquilo y después mediante corte ácido del grupo protector isopropilideno. Este sirve para sintetizar derivados de glicerol ópticamente puros que tienen un grupo hidroxilo libre en la posición (sn)-1.
C) (sn)-1-tritil-2-bencil-3-alil-glicerol
se puede obtener a partir de B mediante tritilación en (sn)-1 y bencilación subsiguiente en (sn-2).
D) (sn)-1-tritil-2-bencil-3-glicero-glicerol
se puede desarrollar a partir de C mediante epoxidación y apertura del anillo.
E) (sn)-2-bencil-3-glicero-dibencil-glicerol
se puede preparar a partir de D mediante dibencilación y destritilación subsiguiente. Se forma una unidad estructural importante que permite el enlace (sn)-1 y por lo tanto la preparación de ésteres del ácido (sn)-1-fosfórico.
F) (sn)-1 -OH-2-bencil-3-glicero-bencil-glicol
se puede desarrollar a partir de D: el corte del diol vecinal utilizando peryodato y reducción del aldehído hasta el alcohol utilizando borohidruro de sodio produce 1-tritil-2-bencil-3-glicero-glicol. La bencilación del grupo hidroxilo libre y destritilación lleva a la liberación de la posición (sn)-1, el cual de nuevo se puede utilizar para la preparación de ésteres de ácido (sn)-1-fosfórico.
En una manera correspondiente, se puede desarrollar (sn)-1-OH-2-bencil-3-glicero-2-bencil-glicero-bencil-glicol a partir de los trigliceroles utilizando la misma estrategia de grupo protector:
G) (sn)-1 -acetil-2-bencil-glicerol
este grupo protector se utiliza solamente para preparar fosfolípidos complejos tales como cardiolipina, la cual contiene dos ésteres de ácido fosfórico en una molécula. Los grupos funcionales fosfatidilo presentes en la molécula están unidos entre sí a través de un puente de glicerol. La unidad estructural anterior permite la producción de este puente así como la preparación de los dos ésteres de ácido fosfórico en la posición (sn)-3, es decir de manera similar que en la configuración que se presenta de manera natural.
G se puede desarrollar a partir de la unidad estructural C: la destritilación en la posición (sn)-1, reacomodo del alilo hasta propenilo, acetilación de la posición (sn)-1 y corte ácido del grupo protector propenilo produce la unidad estructural G que tiene una posición (sn)-3 libre:
Para la preparación de cardiolipinas y análogos, se deben tomar medidas particulares debido a que están presentes dos portadores de carga negativa, es decir dos grupos funcionales fosfato por molécula, en dichas moléculas. Para este fin,
se utiliza el grupo funcional R5 ya fosforilado, después del corte del grupo acetilo, como el alcohol R6 OH (véase en este sentido la preparación de los triésteres de ácido fosfórico: preparación del triéster de ácido fosfórico a partir de R5OH y preparación del triéster de ácido fosfórico a partir de R6OH)
Si R6OH se hace reaccionar de nuevo con oxicloruro de fósforo, se obtiene el difosfato. Los dos grupos funcionales ácido fosfórico se unen después entre sí a través de un puente de glicerol.
Al final de la síntesis, se liberan entonces los cuatro grupos hidroxilo protegidos por el isopropilideno. Después se efectúa la acilación, como es convencional, utilizando métodos conocidos de cloruro de ácido graso, por ejemplo cloruro de ácido palmítico o ácido palmítico. Después de cortar los grupos protectores de éter bencílico mediante hidrogenólisis hidrogénica catalítica con PD-C, el producto objetivo se obtiene mediante corte del grupo metilo utilizando bromuro de litio.
1 -acetilpropanodiol-(1,3)
de igual manera se puede utilizar como la molécula de puenteo y produce después las desoxi-cardiolipinas - igualmente con otros dioles terminales tales como glicol, (1,4)-butanodiol, etc. Estos compuestos son menos interesantes en el concepto de los inventores, el cual pretende utilizar de preferencia derivados de fosfatidilo que ocurren de manera natural.
EJEMPLO 6
Preparación de triésteres de ácido fosfórico estratégicamente importantes mediante reacción en pasos de POCI
3
con tres alcoholes primarios diferentes
La preparación de triésteres de ácido fosfórico específicos de posición, definidos los cuales son claros en términos de configuración se ha investigado de manera intensiva (véase a este respecto las publicaciones 1-10).
1) Eibl H. Synthesis of glycerophospholipids. Chem Phys Lipids. 1980 Jun; 26(4): 405-29
2) Eibl H. Phospholipid synthesis. In: Liposomes: From physical structure to therapeutic applications. Ed Knight C G, Elsevier, Amsterdam 1981; 19-50
3) Eibl H, Kovatchev S. Preparation of phospholipids and their analogs by phospholipase D. Methods Enzymol. Ed Lowenstein J M. 1981; 72: 632-9. Academic Press, New York
4) Eibl H. Phospholipide als funktionelle Bausteine biologischer Membranen. Angew Chem. 1984 (259): 9188-9198 5) Eibl H. Phospholipids as functional constituents of biomembranes. Angew Chem Int. Ed Engl 1984 (23) 257-271 6) Eibl H. Phospholipid synthesis: Oxazaphospholanes and dioxaphospholanes as intermediates. Proc Natl Acad Sci USA. 1978; 75: 4074-77
7) Eibl H, Woolley P. Synthesis of enantiomerically pure glyceryl esters and ethers. I. Methods employing the precursor 1,2-isopylidene-sn-glicerol. Chem Phys Lipids 1986 (41): 53-63
8) Eibl H, Woolley P. Synthesis of enantiomerically pure glyceryl esters and ethers. II. Methods employing the precursor 3,4-isopropylidene-D-mannitol. Chem Phys Lipids. 1988 (47): 47-53
9) Eibl H, Woolley P. A general synthetic method for enantiomerically pure ester and ether lysophospholipids. Chem Phys Lipid 1988 (47): 63-68
10) Woolley P, Eibl H. Synthesis of enantiomerically pure phospholipids including phosphatidylserine and phosphatidylglycerol. Chem Phys Lipids 1988 (47): 55-62
A partir de las unidades estructurales descritas en la presente solicitud, es posible preparar diferentes fosfatidil-oligogliceroles y, de manera correspondiente, fosfatidil-glicero-glicoles. Es particularmente importante que los grupos funcionales ácido graso se preparen sólo al final de la síntesis a partir de un intermediario central, es decir, a diferencia de las síntesis anteriores, los grupos funcionales ácido graso no se introducen sino hasta el final. Esto es posible preparando un intermediario central que tenga dos grupos hidroxilo vecinales, por ejemplo
En la solicitud de patente alemana 19605833.3 del 16 de febrero de 1996 (inventor: H. Eibl; titular de la patente Max-Planck-Gesellschaft), se discuten y describen en forma precisa las condiciones para la esterificación paso a paso de oxicloruro de fósforo utilizando alcoholes primarios. En contraste con los procedimientos previos, en los cuales se utiliza 1,2-diacilglicerol, por ejemplo 1,2-dipalmitoilglicerol, en el primer paso (problema: migración del ácido graso durante la reacción o durante el almacenamiento de 1,2-dipalmitoilglicerol, el cual se tiene que preparar de antemano por separado), la síntesis se inicia con (sn)-1,2-isopropilidenglicerol que tiene una posición sn-3 libre, el cual se puede obtener comercialmente. Esto evita la síntesis separada, compleja, de 1,2-diacilglicerol, por ejemplo 1,2-dipalmitoilglicerol, y los problemas antes mencionados asociados con la misma.
Siguiendo estas malas experiencias con 1,2-dipalmitoil-glicerol en el primer paso de fosforilación, la síntesis se efectúa en forma diferente. El objetivo es introducir los ésteres de ácido graso sólo al final de la síntesis a través de un diol vecinal liberado. Se prefiere la siguiente secuencia de pasos de síntesis:
Pi - primer paso de fosforilación con oxicloruro de fósforo
Ri OH: (sn)-1,2-isopropiliden-glicerol
(posición sn-3 libre)
P2 - segundo paso de fosforilación con Ri-O-POCh
R2 OH o correspondiente que tenga posición sn-1 libre
R3OH; R4OH; R5OH; RaOH
R1 O - PO Cl2 R2 OH -» R-i O x
P O C I
R2 O y
P3 - tercer paso de fosforilación con
R l - O .
PO CI
r2 - o y
Metanólisis con CH3OH
R1 0 \
PO CI CH3 OH —» R1 - Ox
R2 Oy R2 - O -P O
c h 3 - o ^
Asimismo, después de fosforilación utilizando los gliceroles protegidos con bencilo, los diésteres de ácido fosfórico no se hidrolizan directamente sino que se convierten en triésteres de ácido fosfórico mediante metanólisis. La liberación del diol vecinal puede entonces tomar lugar mediante corte ácido del grupo protector isopropilideno. La acilación de los grupos hidroxilo se efectúa después de conformidad con métodos conocidos (cloruro de ácido graso, por ejemplo cloruro de ácido palmítico, o también ácido graso libre).
Los productos objetivo después se obtienen mediante hidrogenólisis catalizada con Pd-C seguido por corte del metilo utilizando bromuro de litio.
A manera de ejemplo, se muestran algunos productos objetivo en fórmulas gráficas, por ejemplo como ésteres de dipalmitoilo:
Fosfatidilgliceroles y análogos
Se han desarrollado fosfatidil-digliceroles y fosfatidil-trigliceroles a partir de fosfatidilglicerol, un fosfolípido de membrana que ocurre de manera natural. De manera sorpresiva, la introducción de un grupo funcional glicerol adicional el cual está ligado a través de un puente éter al fosfatidilglicerol conduce a propiedades particulares: y seguido los tiempos de circulación en sangre de los liposomas que comprenden este fosfolípido se cambian y alargan considerablemente.
(sn)-1,2-dipalmitoil-glicero-3-fosfo-sn-glicero-1-glicerol, sal sódica
(sn)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-gliceroglicol, sal sódica
Cardiolipinas y análogos estructurales
Las cardiolipinas y análogos, los cuales también ocurren en membranas naturales, también tienen propiedades que cambian el tiempo de circulación, e incrementan el tiempo de circulación de los liposomas en la sangre.
Utilizando las unidades estructurales desarrolladas por los inventores, también es posible preparar cardiolipinas de cadena mixta, es decir, por ejemplo, estructuras que tienen solamente tres grupos funcionales ácido graso.
(Tetrapalmitoil)-cardiolipina
(sn)-1,2-dipalmitoil-3-glicero-fosfo-glicero-(sn)-3-fosfoglicerol, sal disódica
7. Ejemplos de (sn)-1.2-diacil-3-qlicero-fosfo-(sn)-1-diqlicerol
1) Compuesto de dipalmitoilo
sal sódica; C41 H80 Na O12 P (P. mol. 819.04)
2) Compuesto de dimiristoilo
sal sódica; C37 H72 Na O12 P (P. mol. 762.93)
3) Compuesto de diestearoilo
sal sódica; C45 H88 Na O12 P (P. mol. 875.14)
4) Compuesto de 1 -palmitoil-2-lauroilo
sal sódica; C37 H72 Na O12 P (P. mol. 762.93)
5) Compuesto de 1-estearoil-2-lauroilo
sal sódica; C39 H76 Na O12 P (P. mol. 790.98)
6) Compuesto de 1-estearoil-2-miristoilo
sal sódica; C41 H80 Na O12 P (P. mol. 819.04)
7) Compuesto de 1-estearoil-2-palmitoilo
sal sódica; C43 H84 Na O12 P (P. mol. 847.09)
8. Ejemplos de (sn)-1.2-d¡ac¡l-3-gl¡cero-fosfo-(sn)-1-glicero-gl¡col
1) Compuesto de dipalmitoilo
sal sódica; C40 H80 Na O12 P (P. mol. 789.04)
2) Compuesto de diestearoilo
sal sódica; C44 H86 Na O12 P (P. mol. 845.14)
3) Compuesto de 1-estearoil-2-miristoilo
sal sódica; C40 H78 Na O12 P (P. mol. 789.04)
4) Compuesto de 1-estearoil-2-palmitoilo
sal sódica; C42 H82 Na O12 P (P. mol. 817.09)
9. Ejemplos de (sn)-1.2-d¡ac¡l-3-gl¡cero-fosfo-(sn)-1-d¡alicero-gl¡col
1) Compuesto de dipalmitoilo
sal sódica; C43 H84 Na O12 P (P. mol. 863.12)
2) Compuesto de diestearoilo
sal sódica; C47 H90 Na O12 P (P. mol. 919.22)
10. Ejemplos de (sn)-1.2-d¡ac¡l-3-al¡cero-fosfo-(sn)-1-tr¡al¡cerol
1) Compuesto de dipalmitoilo
sal sódica; C44 H86 Na O12 P (P. mol. 893.12) 2
2) Compuesto de diestearoilo
sal sódica; C48 H92 Na O12 P (P. mol. 949.22)
Los siguientes objetos están descritos también en la presente invención:
Ítem 1 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, caracterizado porque dicho sistema comprende lo menos un fosfatidiloligoglicerol de fórmula (IIa)
sn 
en donde R1 y R2 cada uno de manera independiente representa un grupo funcional de hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y m es un número entero de 0 a 50, en donde el enlace del glicérido al grupo fosfato es estereoespecífico y está en la forma de un enlace sn-3 y el enlace del grupo fosfato al oligoglicerol es estereoespecífico y está en la forma de un enlace sn-1.
Ítem 2 Sistema nanotransportador sensible a estímulos para usarse de conformidad con cualquiera del ítem 1, caracterizado porque dicho sistema es un liposoma termosensible.
Ítem 3 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 o 2, caracterizado porque dicho sistema comprende
(i) por lo menos una fosfatidilcolina que tiene una temperatura de transición principal desde 0 °C hasta 80 °C y (ii) por lo menos un fosfatidiloligoglicerol y/o por lo menos un fosfatidilgliceroglicol.
Ítem 4 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera del ítem 1 a 3, caracterizado porque
R1 y R2 de manera independiente uno del otro son un grupo funcional alquilo de C12 a C24 saturado lineal y m es 0 o 1.
Ítem 5 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 a 4, caracterizado porque dicho sistema comprende por lo menos un fosfatidildiglicerol y/o por lo menos un fosfatidiltriglicerol.
Ítem 6 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 a 5, que comprende una fosfatidilcolina de la fórmula (I)
en la cual R1 y R2 cada uno de manera independiente representan un grupo funcional de hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono.
Ítem 7 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems precedentes, caracterizado porque dicho sistema comprende por lo menos una fosfatidilcolina que se selecciona a partir del grupo que consiste de 1-palmitoil-2-oleoilglicero-3-fosfocolina, 1-estearoil-2-oleoil-3-fosfocolina, 1 -palmitoil-2-lauroilglicero-3-fosfocolina, 1 -behenoil-2-oleoilglicero-3-fosfocolina, 1 -estearoil-2-lauroilglicero-3-fosfocolina, 1,3-dimiristoilglicero-2-fosfocolina, 1,2-dimiristoilglicero-3-fosfocolina, 1 -palmitoil-2-miristoilglicero-3-fosfocolina, 1-estearoil-2-miristoilglicero-3-fosfocolina, 1-miristoil-2-palmitoilglicero-3-fosfocolina, 1,3-palmitoilglicero-2-fosfocolina, 1,2-dipalmitoilglicero-3-fosfocolina, 1 -miristoil-2-estearoilglicero-3-fosfocolina, 1 -estearoil-3-miristoilglicero-2-fosfocolina, 1-estearoil-2-palmitoilglicero-3-fosfocolina, 1-palmitoil-2-estearoilglicero-3-fosfocolina, 1,3-diestearoilglicero-2-fosfocolina, 1,2-diestearoilglicero-3-fosfocolina, 1,2-diaraquinoilglicero-3-fosfocolina, 1,2-dibehenoilglicero-3-fosfocolina y 1,2-dilignoceroilglicero-3-fosfocolina.
Ítem 8 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems precedentes, caracterizado porque dicho sistema comprende por lo menos una fosfatidilcolina que tiene una temperatura de transición principal en el intervalo desde 35 °C hasta 42 °C o en el intervalo desde 40 °C hasta 43 °C.
Ítem 9 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera del ítem 7 o ítem 8, caracterizado porque dicho sistema comprende por lo menos una fosfatidilcolina que se selecciona a partir de 1,3-dipalmitoilfosfatidilcolina y 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina.
Ítem 10 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems precedentes, caracterizado porque éste no comprende colesterol.
Ítem 11 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems precedentes para uso en el tratamiento de tumores.
Ítem 12 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con el ítem 11 para uso en el tratamiento de sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, carcinoma de vejiga (cáncer de vejiga invasivo de músculo [MIBC] y cáncer de vejiga no invasivo de músculo [NMIBC]), carcinoma de ovario, carcinoma de estómago, carcinoma de mama (especialmente cáncer de mama triple negativo [TNBC]), carcinoma hepatocelular, carcinoma uterino, carcinoma de la glándula tiroides, tumores de cabeza y cuello, carcinoma de próstata, cordoma, tumor desmoide, glioblastoma y otras enfermedades de tumor que tienen de preferencia propagación locorregional.
Ítem 13 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera del ítem 11 o ítem 12 para uso en el tratamiento de tumores de vejiga.
Ítem 14 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 14 a 16, que comprende además un ingrediente activo, en particular que se selecciona a partir de antraciclinas (por ejemplo doxorrubicina, epirrubicina), oxazafosforinas (por ejemplo hidroxiifosfamida), análogos de platino (cisplatino, oxaliplatino, carboplatino), gemcitabina, 5-fluorouracilo, paclitaxel, docetaxel, etopósido, topotecano, vincristina, irinotecano, metotrexato, bleomicina, inhibidores de tirosina cinasa, moléculas pequeñas, terapéuticos de ADN, radiosensibilizadores (en conjunción con radioterapia).
Ítem 15 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 a 10 para uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
Ítem 16 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con el ítem 15, caracterizado porque la enfermedad infecciosa es ocasionada por bacterias, virus, hongos y/o parásitos.
Ítem 17 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera del ítem 15 o ítem 16 para el tratamiento de infecciones de implantes médicos, en particular prótesis ortopédicas, para el tratamiento de infecciones localizadas, en particular infecciones del tejido blando profundo y/o del hueso, y/o para la terapia de patógenos multi-resistentes.
Ítem 18 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 15 a 17, que comprende además un ingrediente activo, en particular que se selecciona a partir de antibióticos, virostáticos, fungicidas, y fármacos medicinales que tienen un efecto anti-parasitario.
Ítem 19 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de
conformidad con cualquiera de los ítems 15 a 18, caracterizado porque el ingrediente activo se selecciona a partir de antibióticos, en particular betalactámicos, glucopéptidos, policétidos, antibióticos aminoglucósidos, antibióticos polipeptídicos, quinolonas, sulfonamidas (por ejemplo, linezolid, flucloxacilina, cefazolina, clindamicina, vancomicina, teicoplanina, rifampicina, ampicilina, ceftazidima, ceftriaxona, cefepima, piperacilina, fluoroquinolonas, metronidazol, amikacina, etc.) y/o
virostáticos, en particular inhibidores de entrada, inhibidores de penetración, inhibidores de la ADN polimerasa, inhibidores de la ADN/ARN polimerasa, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de integrasa, inhibidores de helicasa-primasa, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de maduración, inhibidores de terminasa, inhibidores de neuraminidasa, etc., y/o
fungicidas, en particular azoles (bencimidazoles ("MBC"), triazoles, imidazoles), morfolinas, estrobilurinas, quinolinas, anilino-pirimidinas, oxazolidindionas, amidas de ácido carboxílico, etc.
Ítem 20 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 a 10 para uso en el tratamiento de enfermedades del ojo.
Ítem 21 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con el ítem 20 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, degenerativas, infecciosas y/o neoplásicas del ojo, trastornos de cicatrización de heridas y/o glaucoma.
Ítem 22 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 a 10 para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Ítem 23 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con el ítem 22 para uso en el tratamiento de artritis reumatoide y/o enfermedades intestinales inflamatorias crónicas.
Ítem 24 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera del ítem 22 o ítem 23, que comprende además un ingrediente activo, en particular un esteroide, TNF-a y/o inmunosupresores.
Ítem 25 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 a 10 para uso en diagnóstico.
Ítem 26 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con el ítem 25 para medición de temperatura no invasiva utilizando agentes de contraste para MR y de formación de imágenes por MR.
Ítem 27 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera del ítem 25 o ítem 26, que comprende además un ingrediente activo, en particular un agente de contraste para CT o MRT, de preferencia que se selecciona a partir de agentes de contraste que contienen yodo o quelatos de gadolinio.
Ítem 28 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 a 10 para uso en el tratamiento de enfermedades degenerativas.
Ítem 29 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con el ítem 28 para la liberación localizada de agentes anti-inflamatorios, analgésicos y/o condroprotectores.
Ítem 30 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 a 10 para uso en el tratamiento de síndromes de demencia, enfermedad de Alzheimer y/o enfermedades psiquiátricas neurológicas focales, en particular epilepsia.
Ítem 31 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 a 10 para uso en el tratamiento de aterosclerosis.
Ítem 32 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems 1 a 10 para uso en el tratamiento de trombosis.
Ítem 33 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con el ítem 32, que comprende además por lo menos un ingrediente activo, en particular que se selecciona
a partir de fibrinolíticos, de preferencia estreptoquinasa, uroquinasa y/o alteplasa.
Ítem 34 Sistema nanotransportador sensible a estímulos para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems precedentes, en el cual el sistema nanotransportador sensible a estímulos se cambia y en particular se abre al aplicar un estímulo con el fin de liberar a partir del sistema nanotransportador un ingrediente activo el cual puede estar contenido en el mismo.
Ítem 35 Sistema nanotransportador sensible a estímulos para usarse de conformidad con el ítem 34, en el cual el estímulo se selecciona a partir de radiofrecuencia (por ejemplo sistemas de hipertermia superficial y profunda radiativa, sistemas de hipertermia de la vejiga), ultrasonido (por ejemplo ultrasonido altamente enfocado [ultrasonido enfocado de alta intensidad, HIFU], ultrasonido de baja intensidad [ultrasonido enfocado de baja intensidad, LIFU]), luz, láser, conducción a través de líquido calentado, otros principios físicos los cuales conducen ya sea a calentamiento locorregional y/o pueden desestabilizar membranas que consisten de fosfolípidos.
Ítem 36 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems precedentes 11 a 13, caracterizado porque dicho sistema comprende además un agente citostático.
Ítem 37 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con el ítem 36, caracterizado porque el agente citostático se selecciona a partir del grupo que consiste de mitomicina C, doxorrubicina, epirrubicina, gemcitabina, trabectedina, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
Ítem 38 Sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de los ítems precedentes en combinación con hipertermia y/o ultrasonido.
ítem 39 Fosfatidiloligoglicerol estereoespecífico de la fórmula (IIa)
sn-1 CH2 - O - CO - R1
|
- 2 CH - 0 - CO - R2
l 30
(-)
CH2 - O - P02 - 0 - c h 2 sn-1
1 I
C H - O H - 2
1 i 35
c h 2- o - c h 2 - 3
I
(sn-3) (sn-1) CH-OH
C H 2” 0 “ [” C H 2 " C H 0 H C H 2 " 0 " ]m4M
Configuración: natural
Nombre: 1,2-diacil-sn-3-glicero-fosfo-sn-1-oligoglicerol;
sn, numeración estereoespecífica;
en la cual R1 y R2 cada uno de manera independiente representan un grupo funcional de hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y m es un número entero de 0 a 50, en el cual el enlace del glicérido al grupo fosfato es estereoespecífico y está en forma de un enlace sn-3 y el enlace del grupo fosfato al oligoglicerol es estereoespecífico y está en forma de un enlace sn-1.
Ítem 40 Liposoma sensible a estímulos que comprende un fosfatidiloligoglicerol estereoespecífico de la fórmula (IIa) de conformidad con el ítem 39 para uso en el tratamiento de tumores de vejiga.
Ítem 41 Liposoma sensible a estímulos para usarse de conformidad con el ítem 40, que comprende además una fosfatidilcolina de la fórmula (I) que tiene una temperatura de transición principal desde 35 hasta 40 °C, en particular desde 40 hasta 43 °C.
Claims (15)
1.- Un sistema nanotransportador sensible a estímulos para usarse en terapia locorregional, dicho sistema está caracterizado porque comprende por lo menos un fosfatidiloligogMcerol de fórmula (IIa)
sn
en donde R1 y R2 cada uno de manera independiente representa un grupo funcional de hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y m es un número entero de 0 a 50, en donde el enlace del glicérido al grupo fosfato es estereoespecífico y está en la forma de un enlace sn-3 y el enlace del grupo fosfato al oligoglicerol es estereoespecífico y está en la forma de un enlace sn-1.
2. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos para usarse de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho sistema es un liposoma termosensible.
3. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con ya sea la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque comprende
(i) por lo menos una fosfatidilcolina que tiene una temperatura de transición principal de desde 0 °C hasta 80 °C y
(ii) por lo menos un fosfatidiloligoglicerol y/o
caracterizado porque R1 y R2 de manera independiente entre sí son un grupo funcional alquilo de C12 a C24 saturado lineal y m es 0 o 1 y/o
caracterizado porque comprende por lo menos un fosfatidildiglicerol y/o por lo menos un fosfatidiltriglicerol.
4. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque comprende una fosfatidilcolina de fórmula (I)
en donde R1 y R2 cada uno de manera independiente representa un grupo funcional de hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y/o
caracterizado además porque dicho sistema comprende por lo menos una fosfatidilcolina que se selecciona del grupo que consiste en 1-palmitoil-2-oleoilglicero-3-fosfocolina, 1-estearoil-2-oleoil-3-fosfocolina, 1 -palmitoil-2-lauroilglicero-3-fosfocolina, 1 -behenoil-2-oleoilglicero-3-fosfocolina, 1 -estearoil-2-lauroilglicero-3-fosfocolina, 1,3-dimiristoilglicero-2
fosfocolina, 1,2-dimiristoilglicero-3-fosfocolina, 1-palmitoil-2-miristoilglicero-3-fosfocolina, 1-estearoil-2-miristoil-glicero-3-fosfocolina, 1-miristoil-2-palmitoilglicero-3-fosfocolina, 1,3-palmitoilglicero-2-fosfocolina, 1,2-dipalmitoilglicero-3-fosfocolina, 1-miristoil-2-estearoilglicero-3-fosfocolina, 1-estearoil-3 miristoilglicero-2-fosfocolina, 1-estearoil-2-palmitoilglicero-3-fosfocolina, 1-palmitoil-2-estearoilglicero-3-fosfocolina, 1,3-diestearoilglicero-2-fosfocolina, 1,2-diestearoilglicero-3-fosfocolina, 1,2-diaraquinoilglicero-3-fosfocolina, 1,2-dibehenoilglicero-3-fosfocolina y 1,2-dilignoceroilglicero-3-fosfocolina y/o
caracterizado además porque dicho sistema comprende por lo menos una fosfatidilcolina que tiene una temperatura de transición principal en el intervalo de desde 35 °C hasta 42 °C o en el intervalo de desde 40 °C hasta 43 °C y/o caracterizado además porque dicho sistema comprende por lo menos una fosfatidilcolina seleccionada de 1,3-dipalmitoilfosfatidilcolina y 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina.
5. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque dicho sistema no comprende colesterol.
6. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para usarse en el tratamiento de tumores
en particular para usarse en el tratamiento de sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de ovario, carcinoma de estómago, carcinoma de mama, carcinoma hepatocelular, carcinoma uterino, carcinoma de la glándula tiroides, tumores de cabeza y cuello, carcinoma de próstata, cordoma, tumor desmoide, glioblastoma y/u otras enfermedades de tumor que tienen de preferencia propagación locorregional Y preferdio en particular para usarse en el tratamiento de tumores de vejiga.
7. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde dicho sistema adicionalmente comprende un ingrediente activo, en particular seleccionado de antraciclinas, oxazafosforinas, análogos de platino, gemcitabina, 5-fluorouracilo, paclitaxel, docetaxel, etopósido, topotecano, vincristina, irinotecano, metotrexato, bleomicina, inhibidores de tirosina cinasa, moléculas pequeñas, terapéuticos de ADN y radiosensibilizadores o adicionalmente comprende un agente citostático, en particular seleccionado del grupo que consiste en mitomicina C, doxorrubicina, epirrubicina, gemcitabina, trabectedina, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
8. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usarse en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
9. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad infecciosa es ocasionada por bacterias, virus, hongos y/o parásitos y/o en el tratamiento de infecciones de implantes médicos, en el tratamiento de infecciones localizadas y/o en la terapia de patógenos multi-resistentes y/o
en donde el sistema adicionalmente comprende un ingrediente activo, en particular seleccionado de antibióticos, virostáticos, fungicidas, y fármacos medicinales que tienen un efecto anti-parasitario
en donde el ingrediente activo se selecciona de antibióticos, en particular betalactámicos, glucopéptidos, policétidos, antibióticos aminoglucósidos, antibióticos polipeptídicos, quinolonas, sulfonamidas y/o virostáticos, en particular inhibidores de entrada, inhibidores de penetración, inhibidores de la ADN polimerasa, inhibidores de la ADN/ARN polimerasa, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de integrasa, inhibidores de helicasa-primasa, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de maduración, inhibidores de terminasa, inhibidores de neuraminidasa, y/o fungicidas, en particular azoles, morfolinas, estrobilurinas, quinolinas, anilino-pirimidinas, oxazolidindionas, amidas de ácido carboxílico.
10. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usarse en el tratamiento de enfermedades del ojo
en particular para usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, degenerativas, infecciosas y/o neoplásicas del ojo, trastornos de cicatrización de heridas y/o glaucoma o
para usarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes,
en particular para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide y/o enfermedades intestinales inflamatorias crónicas y/o en donde el sistema adicionalmente comprende un ingrediente activo, en particular un esteroide, TNF-a y/o inmunosupresores.
11. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse en diagnóstico,
en particular para usarse en la medición no invasiva de la temperatura utilizando agentes de contraste para MR y de imagenología por MR y/o
en particular para usarse en donde el sistema adicionalmente comprende un ingrediente activo, en particular un agente de contraste para CT o MRT, preferentemente seleccionado de agentes de contraste que contienen yodo o quelatos de gadolinio.
12.- El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse en el tratamiento de enfermedades degenerativas
en particular para usarse en la liberación localizada de agentes anti-inflamatorios, analgésicos y/o condroprotectores o en particular para usarse en el tratamiento de síndromes de demencia, enfermedad de Alzheimer y/o enfermedades psiquiátricas neurológicas focales, en particular epilepsia o
en particular para usarse en el tratamiento de aterosclerosis.
13. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse en el tratamiento de trombosis
en particular para usarse en donde el sistema adicionalmente comprende por lo menos un ingrediente activo, en particular seleccionado de fibrinolíticos, de preferencia estreptoquinasa, uroquinasa y/o alteplasa.
14. - El sistema nanotransportador sensible a estímulos, en particular liposoma termosensible, para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para usarse en combinación con hipertermia y/o ultrasonido.
15. - Un fosfatidiloligoglicerol estereoespecífico de fórmula (IIa)
40
en donde R1 y R2 cada uno de manera independiente representa un grupo funcional de hidrocarburo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono y m es un número entero de 0 a 50, en donde el enlace del glicérido al grupo fosfato es estereoespecífico y está en la forma de un enlace sn-3 y el enlace del grupo fosfato al oligoglicerol es estereoespecífico y está en la forma de un enlace sn-1.
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