EA033891B1 - Стереоспецифические липиды для локорегионарной терапии с помощью долговременной циркуляции чувствительных к раздражителям нанотранспортных систем - Google Patents
Стереоспецифические липиды для локорегионарной терапии с помощью долговременной циркуляции чувствительных к раздражителям нанотранспортных систем Download PDFInfo
- Publication number
- EA033891B1 EA033891B1 EA201690029A EA201690029A EA033891B1 EA 033891 B1 EA033891 B1 EA 033891B1 EA 201690029 A EA201690029 A EA 201690029A EA 201690029 A EA201690029 A EA 201690029A EA 033891 B1 EA033891 B1 EA 033891B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sensitive
- liposome
- phosphocholine
- irritants
- irritant
- Prior art date
Links
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 230000007774 longterm Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 title abstract 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 280
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims description 130
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 claims description 130
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 47
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- -1 phosphatidyl diglycerin Chemical compound 0.000 claims description 36
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 35
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 13
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 10
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 10
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 9
- 229940105990 diglycerin Drugs 0.000 claims description 9
- 238000013021 overheating Methods 0.000 claims description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 6
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 3
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 claims description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 206010024774 Localised infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims description 3
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 3
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 claims description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 3
- 239000000134 cyclophilin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 claims description 3
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940127399 DNA Polymerase Inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 claims 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 claims 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 claims 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 50
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 26
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 26
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 26
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 23
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 6
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 150000002321 glycerophosphoglycerophosphoglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-diacetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)OC(C)=O UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 5
- HPZOOQSXPMEJBV-ODCFVKFUSA-N Tirilazad mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C([C@@H]1[C@@]2(C)CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)CN(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 HPZOOQSXPMEJBV-ODCFVKFUSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 4
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MCXBPNWMKTZHNW-UHFFFAOYSA-N (1-octadecanoyloxy-3-tetradecanoyloxypropan-2-yl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC MCXBPNWMKTZHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 2
- GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(octadecanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical group CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZGFIGVSVQRQBJ-UHFFFAOYSA-N Alcophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCCO BZGFIGVSVQRQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 2
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 2
- 102000000571 Phospholipases A Human genes 0.000 description 2
- 108010002176 Phospholipases A Proteins 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- 150000008059 anilinopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- UQZZQHGRZPTZME-UHFFFAOYSA-N oxazaphospholidine Chemical class C1CPNO1 UQZZQHGRZPTZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- QVOSSHZMHWUKKG-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(octadecanoyloxy)propan-2-yl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC QVOSSHZMHWUKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical group NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016559 DNA Primase Human genes 0.000 description 1
- 108010092681 DNA Primase Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930182692 Strobilurin Natural products 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- SLVOKEOPLJCHCQ-SEYXRHQNSA-N [(z)-octadec-9-enyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C SLVOKEOPLJCHCQ-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 208000022766 lymph node neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
Изобретение относится к стереоспецифическим липидам для локорегионарной терапии с долговременной циркуляцией чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является термочувствительная липосома для лечения опухолей, особенно опухолей мочевого пузыря и других локализованных опухолей, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит по меньшей мере один фосфатидилолигоглицерин формулы (IIa)где каждый радикал Rи Rнезависимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода, и m означает целое число от 0 до 50, где связывание между глицеридом и фосфатной группой является стереоспецифическим и находится в форме sn-3 связи, а связывание фосфатной группы с олигоглицерином является стереоспецифическим и находится в виде sn-1 связи.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к стереоспецифическим липидам для локорегионарной терапии с долговременной циркуляцией чувствительных к раздражителям нанотранспортных систем.
Уровень техники
В частности, изобретение относится к термочувствительной липосоме для лечения опухолей, особенно опухолей мочевого пузыря и других локализованных опухолей.
Изобретение особенно относится к лечению опухоли мочевого пузыря с помощью долговременной циркуляции термочувствительных липосом. Однако терапевтический подход имеет общую клиническую значимость, поскольку этот подход может быть использован в большинстве случаев для терапии заболеваний человека и животных с использованием локорегионарного выделения лекарственных препаратов, а также особенно в случае других опухолевых заболеваний, которые вызваны локализованной колонизацией опухолевых клеток в органы и ткани тела.
Кроме того, изобретение относится к фосфолипидам, обладающим однородной и естественной конфигурацией, которые, в частности, могут быть использованы как составляющие нанотранспортных систем, согласно изобретению, например, в качестве составляющих липосом.
Предшествующий уровень техники
Карцинома мочевого пузыря представляет собой часто встречающееся онкологическое заболевание. Во всём мире приблизительно 130000 человек ежегодно умирают от карциномы мочевого пузыря. Мужчины заболевают в два раза чаще, чем женщины, причем средний возраст начала болезни составляет 69 лет для мужчин и 73 года для женщин. Приблизительно 95% карцином мочевого пузыря имеют уротелиальное происхождение. Клинически очень важно различать опухоль с низкой степенью злокачественности и высокозлокачественную опухоль, поскольку существует высокий риск рецидива и развития опухоли высокой степени злокачественности. Г истологическое выявление опухоли мочевого пузыря с определением глубины проникновения проводится путем трансуретральной резекции опухоли (TURB). Во всех высокозлокачественных и Т1 опухолях (другими словами, с проникновением собственной пластинки слизистой оболочки) необходимо диспансерное наблюдение после первоначальной операции трансуретральной резекции в течение двух-шести недель. Если опухоль поразила мышечный слой, то показано радикальное удаление мочевого пузыря.
Кроме хирургического подхода внутрипузырная хемотерапия, другими словами, капельное введение митомицина C, доксорубицина или эпирубицина, представляет собой надёжный способ лечения опухолей мочевого пузыря. После резекции опухоли низкой степени злокачественности рекомендуется только начальное капельное введение (в течение первых 6 ч после операции), в то время как в случае опухолей с повышенным и промежуточным риском дополнительно рекомендуется поддерживающая терапия с повторной хемотерапией капельного введения. Несколько капельных введений проводятся с недельными интервалами, и это может продолжаться в течение нескольких месяцев. Альтернативой хемотерапии капельного введения является капельное введение бактерии БЦЖ (Calmette-Guerin).
Несмотря на TURB и внутрипузырную хемотерапию, существует значительный риск рецидива для поверхностной карциномы мочевого пузыря. Эффективность внутрипузырной хемотерапии лимитируется ограниченной глубиной проникновения внутрь мочевого пузыря, поскольку уротелиальный слой представляет собой весьма эффективный цитостатический барьер. Рассматривая мочевой пузырь изнутри, видно, что стенка мочевого пузыря состоит из следующей ткани: уротелия, собственной пластинки слизистой оболочки, мышечного покрытия и адвентициальной оболочки. После капельного введения цитостатических препаратов внутрь мочевого пузыря концентрация в ткани снижается полулогарифмически с увеличением глубины ткани. Показано, что у людей при глубине проникновения препарата 500 мкм в ткани еще присутствует только 50% от исходной концентрации (Wientjes M.G. и др. Penetration of mitomycin C in human bladder, Cancer Res. 1993). С использованием собачьей модели показано, что цитотоксическая концентрация митомицина C может быть достигнута только внутри уротелиального слоя, тогда как достаточно высокая концентрация препарата достигается в собственной пластинке слизистой оболочки только в 20% случаев и в мышечном покрытии меньше чем в 20% случаев. Например, в ткани на глубине 2000 мкм детектируется средняя концентрация митомицина C равная 1 мкг/г (n=24). В ткани на глубине 2000-3000 мкм не обнаружено больше митомицина C у 18 из 24 собак (Wientjes M.G. и др. Bladder wall penetration of intravesical mitomycin C in dogs, Cancer Res. 1991). Как результат, эффективность внутрипузырной хемотерапии в значительной степени ограничивается недостаточным проникновением применяемых цитостатических препаратов.
Сущность изобретения
Следовательно, целью изобретения является разработка альтернативной обработки для лечения локализованных заболеваний и предпочтительно опухолей, особенно опухолей мочевого пузыря и других локализованных опухолей.
Согласно изобретению эта цель достигается с помощью чувствительной к раздражителям нанотранспортной системы, используемой в локорегионарной терапии.
Согласно изобретению нанотранспортная система представляет собой липосому. Для изобретения существенно, что нанотранспортные липосомы являются чувствительными к раздражителям. Чувстви
- 1 033891 тельные к раздражителям нанотранспортные липосомы согласно изобретению высвобождают закрытый или связанный активный компонент в ответ на напряжение раздражителя. Подходящими раздражителями или источниками энергии предпочтительно являются теплота, частота радиоволн, например, излучательные поверхностные и глубокие гипертермические системы или системы глубокой гипертермии мочевого пузыря, ультразвук, такой как сильносфокусированный ультразвук (HIFU) или ультразвук низкой интенсивности (LIFU), свет, лазерное излучение, проводимость через нагретый флюид или другие физические принципы, которые приводят к локорегионарному нагреванию и/или дестабилизируют мембраны, особенно мембраны, содержащие фосфолипиды.
С помощью локорегионарной терапии, особенно путем заданного и быстрого высвобождения активных компонентов, заключенных в чувствительных к раздражителям нанотранспортных системах, локализованные заболевания можно обрабатывать заданным образом, без повреждения здоровой ткани. Кроме того, системная нагрузка поддерживается на минимальном уровне за счет заданного высвобождения активных компонентов.
В частности, изобретение относится к чувствительным к раздражителям, предпочтительно термочувствительным липосомам для использования при лечении опухолей и особенно опухолей мочевого пузыря. С использованием термочувствительных липосом активный компонент, заключенный в липосомах, может высвобождаться за счет заданного нагревания липосом. Таким образом, указанные термочувствительные липосомы являются особенно подходящими для локальной терапии опухолей и особенно для опухолей мочевого пузыря, или карцином мочевого пузыря. Высвобождение активного компонента, заключенного в липосомах, может быть вызвано в желательном участке тела, например в стенке мочевого пузыря, заданным образом, посредством чего активный компонент, в частности цитостатический препарат, может высвобождаться непосредственно в желательном месте.
Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, использованная согласно изобретению, особенно предпочтительно содержит: (i) по меньшей мере один фосфатидилхолин, имеющий температуру основного фазового перехода от 0 до 80°C, и (ii) по меньшей мере один фосфатидилолигоглицерин и/или фосфатидилглицерогликоль и/или по меньшей мере один кардиолипин.
С использованием фосфатидилолигоглицеринов можно приготовить термочувствительные липосомы, имеющие пролонгированное время кругооборота крови (WO 2002/064116 и WO 2004/026282). Эти липосомы являются весьма стабильными в кровотоке, например, при физиологических условиях (3738°C) и не выделяют или выделяют только в небольшой степени активный компонент, который ранее был заключен в липосоме (Lindner L.H. и др. Novel temperature-sensitive liposomes with prolonged circulation time, Clin. Cancer Res. 2004; Hossann M. и др. In vitro stability and content release properties of phosphatidylglyceroglycerol containing temperature-sensitive liposomes, Biochim. Biophys. Acta. 2007). Большая часть липосом остается в системе кровообращения в течение 2 ч, поэтому липосомы доступны для термически регулируемого высвобождения активного компонента. Благодаря быстрой кинетике выделения из указанных липосом с вызванным термически выделением активного компонента в течение нескольких секунд, предпочтительно менее 15 с, более предпочтительно менее 10 с, ранее заключенный активный компонент может высвобождаться немедленно за счет заданного нагревания липосом до температуры больше 39°C, предпочтительно 40-42°C.
В результате высокой стабильности липосом согласно изобретению в большом круге кровообращения только при очень малом неспецифическом выделении активного компонента, указанные липосомы являются весьма подходящими для специфической локальной терапии опухолей, в частности локализованных опухолей и особенно предпочтительно для карциномы мочевого пузыря. После внутривенного введения липосом согласно изобретению высвобождение ранее заключенного активного компонента в желательном месте, например в стенке мочевого пузыря, может быть вызвано путем заданного нагревания желательного места, например стенки мочевого пузыря.
С помощью способа изобретения может быть преодолен естественный барьер уротелия, и впервые может быть достигнут высокий уровень содержания заключенного лекарственного препарата в ткани, а также в мышечном покрытии. Согласно изобретению обрабатываются опухоли, особенно твердые и/или локализованные опухоли. В частности, поверхностные опухоли и метастазы можно обрабатывать липосомами согласно изобретению, поскольку их можно нагревать простым способом. Однако также можно обрабатывать другие опухоли, например опухоли в полых органах. В этом случае нагревание, необходимое для выделения содержимого липосом, может быть осуществлено, например, путем промывания теплой водой. Такими примерами являются опухоли ENT, опухоли лимфатических узлов, легочные опухоли, брюшинные карциномы, плевральные карциномы, карциномы пищевода, карциномы желудка и карциномы мочевого пузыря.
Опухоли мочевого пузыря или карциномы мочевого пузыря наиболее предпочтительно обрабатывают согласно изобретению. Возможна обработка карциномы как на месте, так и на стадии Т1, а также на других стадиях карциномы мочевого пузыря, например Т2 или T3.
Кроме терапии поверхностной опухоли мочевого пузыря указанный способ также может быть использован для терапии мышечно-инвазивных опухолей для того, чтобы обеспечить предохранение моче
- 2 033891 вого пузыря. Преимущество, которое достигается способом изобретения по сравнению с назначением внутрипузырной хемотерапии, в выражении улучшенного контроля опухоли и повышенной степени обработки с предохранением мочевого пузыря, связано с низкой степенью системных побочных эффектов; это позволяет предположить, что указанный способ может заменить традиционную внутрипузырную хемотерапию с капельным введением.
Предпочтительно липосомы согласно изобретению дополнительно содержат активный компонент, в частности цитостатический препарат. Кроме цитостатических препаратов - митомицина C, доксорубицина и эпирубицина, которые традиционно применяются для внутрипузырной терапии, в этом подходе также могут быть использованы другие цитостатические препараты, такие как гемцитабин, трабектедин и др. Дополнительные подходящие цитостатические препараты представляют собой производные платины, такие как цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина. Доксорубицин является наиболее предпочтительным в качестве активного компонента.
Орган, например мочевой пузырь, технически можно нагревать с использованием разнообразных способов. Например, кроме простого промывания мочевого пузыря теплой водой нагревание также может быть осуществлено электромагнитными волнами, ультразвуком или с использованием лазерной технологии.
Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, которые содержат: (i) фосфатидилхолин, имеющий температуру основного фазового перехода от 0 до 80°C, и (ii) по меньшей мере один фосфатидилолигоглицерин, и/или фосфатидилглицерогликоль, и/или кардиолипин, имеют длительный период полураспада в сыворотке крови. Кроме того, содержимое указанных нанотранспортных липосом быстро высвобождается, в частности меньше чем за 10 с, под действием раздражителя, например, когда температура превышает конкретное значение.
Содержимое чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом, особенно термочувствительных липосом, которые являются предпочтительными согласно изобретению, представляет собой фосфатидилхолин. Предпочтительно фосфатидилхолин присутствует в количестве по меньшей мере 1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 10 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.% и еще более предпочтительно по меньшей мере от 50 до 99 мас.%, более предпочтительно вплоть до 90 мас.% и особенно предпочтительно вплоть до 80 мас.% в расчете на общую массу чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом.
Путем подбора фосфатидилхолина, имеющего подходящую температуру основного фазового перехода, можно настраивать чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы. В таблице приведены значения температур основного фазового перехода (TM) фосфатидилхолинов, для которых основной фазовый переход наблюдается в диапазоне от 0 до 80°C. Как можно видеть из этой таблицы, значения температур основного фазового перехода зависят от длины цепи и от распределения по позициям 1- и 2-глицеро-3-фосфохолина или по позициям 1- и 3глицеро-2-фосфохолина.
Температуры фазового перехода (TM) фосфолипидов фосфатидилхолин/фосфатидилдиглицерин/ фосфатидилтриглицерин/фосфатидилтетраглицерин
| 5°С | 1 -пальмитоил-2-олеоил- |
| 7°С | 1 -стеароил-2-олеоил- |
| 11°С | 1 -пальмитоил-2-лауроил- |
| 14°С | 1 -бегеноил-2-олеоил- |
| 17°С | 1 -стеароил-2-лауроил- |
| 19°С | 1,3 -димиристоил- |
| 23°С | 1,2-димиристоил- |
| 27°С | 1 -пальмитоил-2-миристоил- |
| 33°С | 1 -стеароил-2-миристоил- |
| 37°С | 1 -миристоил-2-пальмитоил- |
| 39°С | 1,3 -дипальмитоил- |
| 41°С | 1,2-дипальмитоил- |
| 42°С | 1 -миристоил-2-стеароил- |
| 46°С | 1 -стеароил-3 -миристоил- |
| 48°С | 1 -стеароил-2-пальмитоил- |
| 52°С | 1 -пальмитоил-2-стеароил- |
| 53°С | 1,3-дистеароил- |
| 56°С | 1,2-дистеароил- |
| 66°С | 1,2-диарахиноил- |
| 75°С | 1,2-дибегеноил- |
| 80°С | 1,2-дилигноцероил- |
Приведенные в таблице значения демонстрируют, что с использованием указанных жирных кислот, имеющих неравномерную длину цепи и подходящее распределение по основной структуре глицерина, фактически может быть установлена любая желательная температура в указанном диапазоне от 0 до 80°C. Цепи жирной кислоты и их распределение по позициям 1- и 2-молекулы глицерина контролируют физические характеристики фосфолипидов. Температура фазового перехода не зависит от того, является
- 3 033891 ли фосфолипид фосфатидилхолином, фосфатидилдиглицерином, фосфатидилтриглицерином или фосфатидилтетраглицерином.
Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, согласно изобретению предпочтительно содержат фосфатидилхолин формулы (I)
СН2 - О - СО - R1
CH -O-CO-R2 | О
СН2 - О - Р - О - СН2 - СН2 - №(СН3)з
О(-) где каждый радикал R1 и R2 независимо представляет собой углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода.
Предпочтительно каждый радикал R1 и R2 независимо от других представляет собой насыщенную, или моно- или полиненасыщенную, предпочтительно линейную алкильную функциональную группу, в частности насыщенную алкильную функциональную группу. Кроме того, предпочтительно каждый R1 и R2 независимо представляет собой функциональную группу от C14 до C20, особенно от C14 до C18.
Предпочтительно каждый R1 и R2 независимо представляет собой линейную насыщенную группу от C12- до C24-, особенно алкильную функциональную группу от C12- до C20-.
Наиболее предпочтительно R1 и R2 независимо представляют собой линейную насыщенную C14-, C16- или C^-алкильную функциональную группу.
В дополнительном варианте осуществления каждый R1 и R2 независимо представляет собой группу от C13 до C19, в частности функциональную группу C13-C17. Наиболее предпочтительно R1 и R2 независимо представляют собой линейную насыщенную C13-, C15- или Cn-алкильную функциональную группу.
Подходящими фосфатидилхолинами являются, например, 1-пальмитоил-2-олеоилглицеро-3фосфохолин, 1-стеароил-2-олеоил-3-фосфохолин, 1-пальмитоил-2-лауроилглицеро-3-фосфохолин, 1бегеноил-2-олеоилглицеро-3-фосфохолин, 1-стеароил-2-лауроилглицеро-3-фосфохолин, 1,3-димиристоилглицеро-2-фосфохолин, 1,2-димиристоилглицеро-3-фосфохолин, 1-пальмитоил-2-миристоилглицеро3 -фосфохолин, 1 -стеароил-2-миристоилглицеро-3 -фосфохолин, 1 -миристоил-2-пальмитоилглицеро-3 фосфохолин, 1,3-пальмитоилглицеро-2-фосфохолин, 1,2-дипальмитоилглицеро-3-фосфохолин, 1миристоил-2-стеароилглицеро-3-фосфохолин, 1-стеароил-3-миристоилглицеро-2-фосфохолин, 1стеароил-2-пальмитоилглицеро-3-фосфохолин, 1-пальмитоил-2-стеароилглицеро-3-фосфохолин, 1,3дистеароилглицеро-2-фосфохолин, 1,2-дистеароилглицеро-3-фосфохолин, 1,2-диарахиноилглицеро-3фосфохолин, 1,2-дибегеноилглицеро-3-фосфохолин и 1,2-дилигноцероилглицеро-3-фосфохолин.
Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, особенно предпочтительно содержат по меньшей мере один фосфатидилхолин, имеющий температуру основного фазового перехода в диапазоне от 35 до 42°C, еще более предпочтительно в диапазоне от 39 до 41°C. Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, которые содержат такие фосфатидилхолины, имеют температуру высвобождения содержимого, что может обеспечить стабильность липосом при нормальном кровообращении (при 37°C) и высвобождать содержимое под действием тепла, в частности при локальном воздействии тепла, при температуре выше 39°C до 41°C. Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, имеющие температуру высвобождения от 40 до 43°C, являются особенно предпочтительными. Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы согласно изобретению особенно предпочтительно содержат по меньшей мере один фосфатидилхолин, выбранный из 1,3-дипальмитоил-фосфатидилхолина и 1,2-дипальмитоил-фосфатидилхолина.
Предпочтительно чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы содержат фосфатидилхолин формулы (I) в естественной конфигурации sn - 1 СН2 - О - СО - R1
I sn - 2 СН - О - СО - R2 sn-3 СН2-О-РС в которой радикалы R1, R2 являются такими, как указано выше, sn = стереоспецифическая нумерация,
PC = фосфохолин,
TM = температура фазового перехода.
Конфигурация: естественная.
Название: 1,2-диацил-sn-глицеро-3-фосфохолин.
Предпочтительными фосфатидилхолинами для терапевтического применения являются те, которые
- 4 033891 имеют температуру фазового перехода около 40°C. Значение TM чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом можно регулировать до желательной температуры путем добавления фосфатидилхолинов, имеющих значение TM меньше 40°C, или путем добавления фосфатидилхолинов, имеющих TM больше 40°C. Было продемонстрировано, что различия в длине алкильной цепочки больше чем на 4 группы CH2 приводят к фазовому разделению, поэтому такие различия должны быть исключены.
Для других областей применения, которые не зависят от стабильности приблизительно при 37°C, причем активный компонент выделяется при 42°C, могут быть использованы фосфолипиды, которые имеют другие значения TM - меньше 37°C или больше 45°C.
Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы согласно изобретению, в качестве дополнительного существенного компонента содержат по меньшей мере один фосфатидилолигоглицерин формулы (IIa). Фосфатидилолигоглицерины формулы (IIa) имеют формулу
| sn -1 | ch2-o-co-r1 | |
| -2 | I CH - О - СО - R2 | |
| -3 | I (.) СН2-О-РО2-О-СН2 I | sn-1 |
| CH-он I | -2 | |
| CH2-O-CH2 | -3 |
I (sn-3) (sn-1) СН-ОН
I
СНг-О-[-СН2-СНОНСН2-О-]т-Н где каждый радикал R1 и R2 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода, m является целым числом от 0 до 50, причем связь глицерида с фосфатной группой является стереоспецифической и находится в виде sn-3 связи, и связь фосфатной группы с олигоглицерином является стереоспецифической и находится в виде sn-1 связи.
Предпочтительно m означает число от 0 до 8 и наиболее предпочтительно 0 или 1.
Особенно предпочтительным является стереоспецифический фосфатидилдиглицерин
| sn - 1 | CH2 - 0 - CO - R1 | |
| -2 | CH - 0 - CO - R2 | |
| -3 | | ( CH2 - 0 - PO2 - 0 - CH2 I | sn -1 |
| CH-OH [ | -2 | |
| CH2-O-CH2 | -3 PG; | |
| I (sn-3) (sn-1) CH-OH | ||
| I | (+) |
1 н
СН2-ОН; Na
Конфигурация: естественная.
Название: 1,2-диацил-sn-3-глицерофосфо-sn-1-диглицерин; натриевая соль (соответственно также олигоглицерины, в частности три- или тетраглицерины) R1, R2, жирных кислот; sn, стереоспецифическая нумерация; PG2, фосфодиглицерин, где каждый радикал R1 и R2 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода.
Предпочтительно каждый радикал R1 и R2 независимо от других предпочтительно представляет собой линейную, насыщенную, или моно-, или полиненасыщенную алкильную функциональную группу, в частности насыщенную алкильную функциональную группу. Дополнительно предпочтительно каждый радикал R1 и R2 независимо означает функциональную группу от C14 до C20, особенно от C14 до C18.
Предпочтительно каждый радикал R1 и R2 независимо представляет собой линейную, насыщенную алкильную функциональную группу от C12- до C24-, особенно от C12- до C20-.
Наиболее предпочтительно R1 и R2 независимо представляют собой линейную, насыщенную алкильную функциональную группу C14-, C16- или C18-.
В дополнительном варианте осуществления предпочтительно каждый радикал R и R независимо означает функциональную группу от C13 до C19, особенно от C13 до C17. Наиболее предпочтительно R1 и R2 независимо представляют собой линейную, насыщенную алкильную функциональную группу C13-, C15- или C17-.
Наиболее предпочтительным является 1,2-дипальмитоил-sn-3-глицерофосфо-sn-1-диглицерин.
Конфигурация фосфолипидов не влияет на физические свойства чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом, другими словами, физические свойства не изменяются, даже если в структуре находятся рацематы или 1,3-диацилглицерины. Однако они являются менее предпочтительными по другим причинам, поскольку они не могут разлагаться под действием фосфолипаз или могут разлагаться
- 5 033891 только в ограниченной степени. В частности, это справедливо для фосфолипаз А, В, С и D, которые ответственны за разложение фосфолипидов. До настоящего времени не проводились какие-либо исследования, например, на тему, могут ли 1,3-дипальмитоилглицеро-2-фосфолипиды разлагаться метаболически. Другими словами, остается невыясненным вопрос, накапливаются ли указанные фосфолипиды в организме, и даже могут ли они быть токсичными.
Следовательно, до клинического применения необходимо удостовериться, что использованные фосфолипиды обладают определенной структурой, определенной в смысле структуры, состава и конфигурации жирной кислоты. В других обстоятельствах необходимо было продемонстрировать альтернативно в длительном исследовании (эксперименты на животных), что неестественные фосфолипиды в выражении структуры и конфигурации не обладают токсичными свойствами, поскольку клиническое применение, особенно при симптомах рака, означает, что терапия должна быть проведена в течение длительного периода.
Следовательно, особенно предпочтительно, чтобы используемые фосфолипиды были однородными и естественными в выражении структуры, конфигурации и состава жирных кислот. Предпочтительно используются только 1,2-диацил-8и-глицеро-3-фосфохолины и 1,2-диацил-8и-глицеро-3-фосфо-8и-1-ди-, -триили -тетраглицерины.
В частности, это означает, что нанотранспортные системы согласно изобретению не содержат 1,3диацилглицеро-3-фосфохолины и 1,2-диацилглицеро-3-фосфоолигоглицерины (термин олиго означает от 2 до 50, особенно от 2 до 10 глицериновых звеньев).
Согласно изобретению предоставляются или используются особенно стереоспецифические липиды. С использованием предыдущих способов получения, в которых 1,2-диацилглицерин, например 1,2дипальмитоилглицерин, главным образом, применяется в качестве исходного материала для фосфорилирования, могут быть получены фосфатидилолигоглицерины очень хорошего качества (чистота больше 99%). Однако затем было обнаружено, что структурная чистота приблизительно составляет только 90%; т.е. происходит миграция жирной кислоты из 2-положения в 3-положение в ходе фосфорилирования или частично также во время хранения 1,2-диацилглицерина, например 1,2-дипальмитоилглицерина. 1,3Диацилглицерин, например 1,3-дипальмитоилглицерин, образуется, по меньшей мере, в количестве приблизительно 10%. Диацилглицерин, например 1,3-дипальмитоилглицерин, образовавшийся путем миграции жирной кислоты, аналогично фосфорилируется и превращается в 1,3-дипальмитоил-2-фосфоолигоглицерин. Физические свойства 1,2- или 1,3-производной являются весьма схожими, так что хроматографическая очистка является возможной, но сложной.
В новых способах устраняется применение 1,2-диацилглицерина, например 1,2-дипальмитоилглицерина, за счет использования защитной группы совершенно новой системы, которая конкретно направлена на получение фосфатидил-олигоглицеринов в химической аналитически и структурно чистой форме и в естественной конфигурации. Ниже описаны структурные звенья, необходимые для этой цели.
Новые пути синтеза обладают тем преимуществом, что используемые структурные звенья совершенно стабильны в условиях реакции. В молекуле не происходит ни разложение, ни миграция заместителей.
Однако дополнительным преимуществом новых процессов является то, что состав жирной кислоты сначала не задается с помощью используемых диацилглицеринов. Это приводит к отдельным стадиям синтеза и фосфорилирования для каждой желательной структуры жирной кислоты.
В новых способах дополнительно исключается отдельное и сложное приготовление 1,2диацилглицеринов, например 1,2-дипальмитоилглицерина. Две свободные гидроксильные группы высвобождаются из изопропилиден-глицериновой функциональной группы только в конце синтеза. Затем можно получить множество производных жирной кислоты путем простого ацилирования, например, с использованием хлорангидрида пальмитиновой кислоты или других хлорангидридов жирной кислоты. Затем удаляются защитные бензильные группы, как обычно, путем каталитического гидрогенолиза в присутствии Pd/C. После отщепления защитной метильной группы с использованием бромистого лития получается конечный продукт.
Физические свойства чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом согласно изобретению определяются составом жирной кислоты, что обеспечивает совершенно точную термическую чувствительность. С другой стороны, для стабильности сыворотки крови и биологического разложения систем носителя требуется определенная конфигурация. Это может быть осуществлено только путем химического синтеза, но не путем трансэтерификации с помощью фосфолипазы D.
Фосфатидил-олигоглицерины, которые используются, обеспечивают большое время циркуляции в крови чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом. Состав жирной кислоты обеспечивает высвобождение активных компонентов при определенной температуре и их стабильность в сыворотке крови. Также предпочтительными являются молекулы, которые обеспечивают нормальное биологическое разложение, другими словами, предпочтительными являются молекулы с естественной конфигурацией, которые могут разлагаться под действием фосфолипаз, например фосфолипаз А, В и С.
Предпочтительные фосфатидилолигоглицерины, которые обладают указанными свойствами, имеют однородную конфигурацию и находятся в естественной конфигурации (см. общую формулу IIa).
- 6 033891
Предпочтительное количество фосфатидилолигоглицерина составляет по меньшей мере 1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 10 мас.% и еще более предпочтительно по меньшей мере 15 мас.%, вплоть до 70 мас.%, более предпочтительно вплоть до 50 мас.% и еще более предпочтительно вплоть до 30 мас.% в расчете на общую массу нанотранспортных липосом.
Кроме того, нанотранспортные липосомы согласно изобретению могут содержать фосфатидилглицерогликоли, предпочтительно фосфатидилглицерогликоли формулы (IV) ch2-o-cor1
I
ОН - О - COR2 1 (->
СН2 - О - РО2 - О - сн2
I (sn-3) (sn-1) СН-ОН
I
СН2 - О -[- СН2СНОН-СН2-О-]Х-СН2
I
СН2
I он в которой каждый радикал R1 и R2 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода, и х представляет собой целое число от 0 до 50.
Предпочтительно каждый радикал R1 и R2 независимо от других предпочтительно представляет собой линейную насыщенную или моно- или полиненасыщенную алкильную функциональную группу, в частности насыщенную алкильную функциональную группу. Кроме того, каждый радикал R1 и R2 независимо представляет собой функциональную группу от C14 до C20, особенно от C14 до C18.
Предпочтительно каждый радикал R1 и R2 независимо представляет собой линейную насыщенную алкильную функциональную группу от C12- до C24-, особенно от C12- до C20-.
Наиболее предпочтительно R1 и R2 независимо представляют собой линейную насыщенную C14-, C16- или C^-алкильную функциональную группу.
В дополнительном варианте осуществления каждый радикал R1 и R2 предпочтительно независимо представляет собой функциональную группу от C13 до C19, особенно от С13 до C17. Наиболее предпочтительно R1 и R2 независимо означают линейную насыщенную C13-, C15- или Cn-алкильную функциональную группу.
Предпочтительно х означает целое число от 0 до 10, в частности 0, 1, 2 или 3.
Нанотранспортные липосомы согласно изобретению также могут содержать кардиолипин, предпочтительно кардиолипины формулы (V)
СНг-0-CO-R1
I
CH- O-CO-R2
I (-)
СН2-О-РО2-О-СН2
I сн-он
I (-)
СН2-О-РО2-О-СН2
I
СН-О- CO-R3
I
СНг-0-CO-R4 в которой каждый радикал R1, R2, R3 и R4 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода, и х представляет собой целое число от 0 до 50.
Предпочтительно каждый радикал R1, R2, R3 и R4 независимо от других предпочтительно представляет собой линейную насыщенную или моно- или полиненасыщенную алкильную функциональную группу, в частности насыщенную алкильную функциональную группу. Кроме того, предпочтительно каждый радикал R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой функциональную группу от C14 до C20, особенно от C14 до С18.
Предпочтительно каждый радикал R1 и R2 независимо означает линейную насыщенную алкильную функциональную группу от C12- до C24-, особенно от C12- до C20-.
Наиболее предпочтительно R1, R2, R3 и R4 независимо означают линейную насыщенную алкильную функциональную группу C14-, C16- или С18-.
В дополнительном варианте осуществления каждый радикал R1, R2, R3 и R4 предпочтительно независимо представляет собой функциональную группу от C13 до C19, особенно от С13 до C17. Наиболее предпочтительно R1, R2, R3 и R4 независимо означают линейную насыщенную C13-, C15- или C17алкильную функциональную группу.
Кардиолипины увеличивают время циркуляции в крови нанотранспортных липосом.
Предпочтительными являются чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в
- 7 033891 частности термочувствительные липосомы, которые являются стабильными, другими словами, совсем не выделяют активный компонент, в сыворотке крови при 37°C. Однако при 42°C активный компонент быстро высвобождается в течение периода меньше 15 с. Высвобождение активных компонентов, заключенных в липосомах, может происходить, например, заданным образом на стенке мочевого пузыря, таким образом, активный компонент, в частности цитостатический препарат, может высвобождаться непосредственно в желательном месте.
Для использования чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом для заданной терапии локализованных опухолей, прежде всего, имеют критическое значение физические характеристики чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом. Основные условия задаются температурой тела здорового человека 37°C. Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, содержащие активный компонент, должны быть стабильными при 36-37°C. В случае локального повышения температуры до 42°C в области опухоли активный компонент должен быстро высвобождаться меньше чем за 15 с. Предпочтительно чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы могут быть получены с помощью соответствующих фосфолипидов на основе эфиров жирной кислоты, имеющих длину цепи от C14 до С18 (миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота; в этой связи см. также таблицу). Температура фазового перехода для этих фосфолипидов лежит в области приблизительно 40°C. Ниже 40°C фосфолипиды, упорядоченные в пластинчатой структуре, находятся в кристаллической фазе; выше указанной температуры они находятся в жидкой фазе. В переходной области, в узком температурном диапазоне между 40 и 42°C активные компоненты самопроизвольно высвобождаются.
Температура основного фазового перехода для (1,2-дипальмитоил)фосфатидилхолина составляет приблизительно 41°C. Этот фосфатидилхолин соответственно может удовлетворять чисто физическим требованиям для клинического применения в липосомах. Однако отсутствует стабильность сыворотки в кровотоке людей и животных, что требуется для клинического применения. Следовательно, один (1,2дипальмитоил)фосфатидилхолин не является достаточным для достижения терапевтических целей. Поэтому намеченные терапевтические цели не могут быть достигнуты с использованием одного (дипальмитоил)фосфатидилхолина.
Однако с использованием фосфатидилолигоглицеринов можно получить чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, имеющие пролонгированное время циркуляции в крови, просто путем добавления фосфатидилдиглицерина или фосфатидилтриглицерина. Простое добавлениие возможно, поскольку фосфатидилхолины, фосфатидилдиглицерины или фосфатидилтриглицерины, имеющие аналогичную структуру и такое же распределение жирной кислоты в молекуле глицерида, обладают сопоставимыми температурами фазового перехода, например, приблизительно 41°C для соответствующих дипальмитоиловых соединений.
Кроме того, важным моментом является то, что фосфатидилхолины и фосфатидилолигоглицерины образуют идеальные смеси, без фазового разделения, при условии, что длина молекул жирных кислот не отличается больше чем на 4 CH2 группы. Это является важным предварительным условием, если имеется возможность установить температуру фазового перехода между 23°C (чистый димиристоилфосфатидилхолин) и 41°C (чистый дипальмитоилфосфатидилхолин), что желательно, аналогично между 41 и 56°C (чистый дистеароилфосфатидилхолин). Соответственно, фосфатидилолигоглицерины также могут быть использованы в этих смесях.
В одном варианте осуществления чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, имеющие температуру основного фазового перехода приблизительно от 40 до 42°C, образуются из смесей (дипальмитоил)фосфатидилхолина, (дистеароил)фосфатидилхолина и (дипальмитоил)фосфатидил-ди- или -триглицерина, другими словами, из трехкомпонентных систем. 1,2-Дипальмитоилфосфатидилхолин служит основной матрицей для регулирования температуры фазового перехода приблизительно при 42°C, добавка 1,2-дистеароилфосфатидилхолина дает небольшое увеличение температуры фазового перехода, а (1,2-дипальмитоил)фосфатидилди- или -триглицерин обеспечивает стабильность в сыворотке крови и стабильность в кровотоке.
Системы, содержащие от 40 до 60 мас.% 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолина, от 15 до 25 мас.% 1,2-дистеароилфосфатидилхолина и от 20 до 40 мас.% 1,2-дипальмитоилфосфатидилдиглицерина, являются предпочтительными. Еще более предпочтительно, чтобы все составляющие использовались в стереоспецифической форме.
В дополнительно предпочтительном варианте осуществления также является достаточной двухкомпонентная система (1,2-дипальмитоил)фосфатидилхолина и (1,2-дистеароил)фосфатидил-ди- или -триглицерина.
С использованием чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом, в частности термочувствительных липосом согласно изобретению, активный компонент, заключенный в чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосомах, может высвобождаться под действием раздражителя, в частности, путем локального нагревания чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом. Поэтому чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, являются особенно подходящими для локальной терапии опухолей, в частности опу
- 8 033891 холи мочевого пузыря или карциномы мочевого пузыря. Высвобождение активного компонента, заключенного в чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосомах, может быть вызвано заданным образом в стенке мочевого пузыря, таким образом, активный компонент, в частности цитостатический препарат, может высвобождаться непосредственно в желательном месте. Эти приемы также могут быть использованы для терапии других твёрдых локализованных опухолей.
Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, описанные в изобретении, являются особенно подходящими для локального высвобождения активных компонентов за счет перегревания организма. Предпочтительными являются чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, которые обладают термочувствительностью и содержат по меньшей мере один фосфатидилхолин и по меньшей мере один фосфатидилолигоглицерин, в каждом случае имеющий температуру фазового перехода около 40°C. Это означает, что эфиры миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты или стеариновой кислоты являются подходящими в качестве эфиров жирной кислоты. Конечно, другие температуры фазового перехода также могут быть заданы с помощью соответствующих эфиров жирной кислоты (в этой связи см. также таблицу).
Было установлено, что чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, которые содержат по меньшей мере один фосфатидилхолин и по меньшей мере один фосфатидилдиглицерин или фосфатидилтриглицерин, имеющий температуру фазового перехода приблизительно 40°C, имеют длительный период полураспада при нормальной температуре приблизительно от 36 до 37°C в кровотоке экспериментальных животных. Заключенные активные компоненты высвобождаются только, когда локальная температура повысится приблизительно до 42°C.
Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, заявленные согласно изобретению, предпочтительно содержат по меньшей мере один фосфатидилхолин и по меньшей мере один фосфатидил-ди-, -три- или -тетраглицерин. Температура фазового перехода определяется требованиями области применения. Предпочтительно температура для клинического применения устанавливается около 42°C, что достигается простым способом, с использованием комбинаций возможных жирных кислот в молекуле глицерида (в этой связи см. также таблицу). Для других областей применения могут представлять интерес различные температуры фазового перехода ниже 40°C, например температуры приблизительно меньше 30°C, что также может быть осуществлено с использованием соответствующих комбинаций жирных кислот (см. таблицу). Указанные чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы представляют интерес, поскольку при прямом введении их в область опухоли они выделяют активный компонент непосредственно в ткани опухоли. Соответственно, чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, имеющие повышенные температуры фазового перехода, также являются важными, поскольку указанные чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы являются весьма стабильными и не выделяют активный компонент непосредственно, но способны медленно высвобождать активный компонент, например, после их поглощения в клетках, причем термический эффект не является необходимым. Следовательно, имеются чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, которые являются вполне стабильными даже при 50°C или выше.
Можно провести различие между тремя предпочтительными вариантами осуществления указанных чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом.
1) Предпочтительно липосома, состоящая из фосфолипидов, содержит по меньшей мере один фосфатидилхолин и по меньшей мере один фосфатидилолигоглицерин. Цепочки жирной кислоты выбирают таким образом, чтобы добиться температуры фазового перехода приблизительно 42°C. Положение цепочки жирной кислоты в глицеридной молекуле и положение фосфатной функциональной группы является произвольным, именно температура фазового перехода приблизительно 42°C является важной для терапевтического применения в организме, что обычно может быть достигнуто с использованием эфиров жирной кислоты, имеющих длину цепи от C14 до C18 (миристиновая кислота, пальмитиновая и стеариновая кислоты).
2) Более предпочтительно категория включает липосомы, имеющие 1,2-диацил-sn-3-глицерофосфо-rac-олигоглицерины.
Физические свойства, такие как температура фазового перехода, характеристики идеального смешения, не изменяются. Однако эти молекулы не встречаются в природе и поэтому не подвергаются метаболизму или разложению или очень медленно подвергаются метаболизму или разложению.
3) Еще более предпочтительно эта категория включает липосомы фосфолипидов, имеющих естественную конфигурацию: эфиры 8и-глицеро-3-фосфорной кислоты и sn-1-фосфо-ди-, -три- или -тетраглицеринов. Все физические свойства, такие как температура фазового перехода, характеристики идеального смешения, не изменяются. Конфигурация является естественной, другими словами, обеспечивается биологическое разложение молекул.
Путем подбора фосфатидилхолина, имеющего подходящую температуру основного фазового перехода, можно настраивать чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы. В таблице приведены температуры основного фазового перехода (TM)
- 9 033891 фосфатидилхолинов, для которых температуры основного фазового перехода находятся в диапазоне от 0 до 80°C. Как можно понять из таблицы, температуры основного фазового перехода зависят от длины цепи и от распределения по позициям 1- и 2- глицеро-3-фосфохолина или по позициям 1- и 3-глицеро-2фосфохолина.
Предпочтительно фосфатидилхолин в чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосомах присутствует в количестве по меньшей мере 10 мас.%, более предпочтительно в количестве по меньшей мере 30 мас.%, еще более предпочтительно в количестве по меньшей мере 50 мас.%, но не больше чем 90 мас.%.
Весьма обобщенно, температуру фазового перехода фосфатидилхолинов можно регулировать, изменяя длину цепи эфиров жирной кислоты, как показано в таблице. Температуру основного фазового перехода (TM) фосфатидилхолинов можно настраивать для конкретных требований. Для клинической области применения особое значение имеет температура 40°C.
Кроме чисто физических характеристик чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом, другими словами, стабильность при 37°C, но высвобождение активного компонента при 42°C в физиологическом солевом растворе, однако чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы могут быть использованы терапевтически, только если указанные требования также выполняются в присутствии сыворотки крови, а также в модельных экспериментах с подопытными животными.
Указанная стабильность в общем не может быть достигнута, если используются липосомы (дипальмитоил)фосфатидилхолина и (дипальмитоил)фосфатидилглицерина. В этой системе эксперименты на животных показали, что содержимое липосом, активный компонент, высвобождается почти полностью меньше чем за 1 мин.
Требования, необходимые для клинического применения, другими словами, стабильность при 37°C, но высвобождение активного компонента при 42°C, могут быть достигнуты в экспериментах на животных только с использованием новых отрицательно заряженных носителей - фосфатидилолигоглицеринов, в частности фосфатидилдиглицеринов и фосфатидилтриглицеринов.
Однако для клинического применения необходимо учитывать дополнительные соображения. Согласно изобретению фосфатидилдиглицерины и фосфатидилтриглицерины, имеющие эфиры фосфорной кислоты, которые имеют sn-1 связь и, таким образом, конфигурацию естественного происхождения, были получены впервые.
Поэтому в настоящем изобретении также предоставлены стереоспецифические фосфатидилолигоглицерины формулы IIa sn-1 CH2-O-CO-R1
I
-2 CH-O-CO-R2 * (-)
-3 CH2-O-PO2-O-CH2sn-1
I CH-OH-2
I
CH2-O-CH2-3
I (sn-3) (sn-1) CH-OH
I
CHz-O-[-CH2-CHOHCH2-O-]m-H
Конфигурация: естественная.
Название: 1,2-диацил-sn-3-глицерофосфо-sn-1-олигоглицерин;
sn, стереоспецифическая нумерация;
где каждый радикал R1 и R2 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода, и m представляет собой целое число от 0 до 50, причем соединение глицерида с фосфатной группой является стереоспецифическим и находится в форме sn-3 связи, а соединение фосфатной группы с олигоглицерином является стереоспецифическим и находится в виде sn-1 связи.
Предпочтительно каждый радикал R1 и R2 независимо от других представляет собой линейную насыщенную или моно- или полиненасыщенную алкильную функциональную группу, в частности насыщенную алкильную функциональную группу. Кроме того, предпочтительно каждый R1 и R2 независимо означает функциональную группу от C14 до C20, особенно от C14 до C18.
Предпочтительно каждый радикал R1 и R2 независимо представляет собой линейную насыщенную алкильную функциональную группу от C12- до C24-, особенно от C12- до C20-.
Наиболее предпочтительно R1 и R2 независимо означают линейную насыщенную C14-, C16- или C18алкильную функциональную группу.
Предпочтительно m является целым числом от 0 до 10 и наиболее предпочтительно 0 или 1.
В случае клинического применения, например, в терапии опухолей большое значение имеет физиологическая толерантность. Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы в качестве
- 10 033891 системы носителя должны легко разлагаться фосфолипазами после того, как высвобождается активный компонент. Поэтому согласно изобретению молекулы, которые имеют sn-1 связь фосфорной кислоты с глицериновыми структурными звеньями наиболее предпочтительно используются в качестве фосфатидилдиглицеринов и аналогов. Преимущество состоит в быстром разложении под действием фосфолипаз.
Таким образом, удовлетворяются требования для клинического применения, в частности для использования в регионарной терапии опухолевых заболеваний, например опухоли мочевого пузыря. Эффективность указанной терапии уже подтверждена в экспериментах на животных.
Согласно изобретению чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, предпочтительно свободны от холестерина, поскольку холестерин приводит к рассредоточению температуры фазового перехода, и, таким образом, расширяется диапазон термической трансформации. Особенно предпочтительно чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, согласно изобретению содержат холестерин в количестве меньше 0,1 мас.%, более предпочтительно меньше 0,01 мас.%. Особенно предпочтительно чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы не содержат какой-либо холестерин, но полностью свободны от холестерина.
Согласно предпочтительному варианту осуществления чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы согласно изобретению дополнительно содержат меньшие количества алкилфосфохолинов, предпочтительно от 10 до 15 мас.%. Подходящими соединениями являются, например, гексадецилфосфохолин, олеилфосфохолин, а также эфирные лизолецитины. В случае эфирных лизолецитинов, гидроксильная группа в положении 2-глицерина может быть метилированной или может быть свободной. В этом варианте осуществления возможно увеличение высвобождения соединений, заключенных в липосоме, приблизительно от 70%, без содержания алкилфосфохолина, до практически 100%, что приписывается ускорению раскрытия чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом. Кроме того, алкилфосфохолины демонстрируют противоопухолевый эффект, благодаря термической зависимости высвобождения чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом.
Предпочтительно чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, согласно изобретению дополнительно содержат активный компонент, особенно активный компонент, подходящий для лечения опухолей мочевого пузыря. Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы предпочтительно содержат цитостатический препарат, особенно цитостатический препарат, выбранный из группы, состоящей из митомицина C, доксорубицина, эпирубицина, гемцитабина, трабектедина, цисплатины, карбоплатины оксалиплатины.
Термическая чувствительность липосом согласно изобретению определяется фазовым переходом фосфатидилхолинов внутри липосомной мембраны. Если превышается температура фазового перехода, мембрана быстро становится нестабильной, и соответствующее содержание липосомы высвобождается. Согласно изобретению этот эффект используется для лечения опухолей мочевого пузыря. Таким образом, опухоль мочевого пузыря нагревается региоспецифически, например, в контексте регионального перегревания организма. Температура в опухоли увеличивается выше предельной температуры для высвобождения содержимого липосомы. Затем содержимое липосомы высвобождается специфически и почти исключительно в опухоли, таким образом, активные компоненты могут быть эффективно использованы для лечения опухоли.
Следовательно, изобретение дополнительно относится к термочувствительной липосоме, которая описана здесь, в комбинации с перегреванием организма и/или ультразвуком. В этом случае нагревание может быть осуществлено с использованием многих способов, таких как простое промывание мочевого пузыря теплой водой, нагревание с помощью электромагнитных волн, ультразвука или лазера.
Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термолабильные липосомы, согласно изобретению получают традиционным способом путем растворения липидов, например, в хлороформе или смеси хлороформ/вода/изопропанол, удаления растворителя, преимущественно в вакуумном роторном испарителе, темперирование липидов с водными растворами компонентов, которые инкапсулируют при температуре выше температуры фазового перехода. Продолжительность темперирующей обработки преимущественно составляет от 30 до 60 мин, но также может быть более краткой или длительной. Гомогенизация проводится путем повторения процессов замораживания/оттаивания, например замораживания и повторного оттаивания от 2 до 5 раз. Окончательно полученную липидную суспензию подвергают экструзии через мембрану с определенным размером пор при температуре выше точки фазового перехода для того, чтобы добиться желательного размера чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом. Подходящими мембранами являются, например, поликарбонатные мембраны с определенным размером пор, таким как от 100 до 200 нм. Окончательно не включенные в капсулу компоненты могут быть отделены, например, на хроматографической колонке или тому подобное.
Высвобождение активных компонентов при локорегионарной терапии не ограничивается обработкой опухолей мочевого пузыря.
Следовательно, изобретение также включает чувствительную к раздражителям нанотранспортную липосому, в частности термочувствительную липосому, для применения при обработке других опухолей,
- 11 033891 особенно саркомы мягких тканей, остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря (инвазивный рак мышц мочевого пузыря [MIBC] и неинвазивный рак мышц мочевого пузыря [NMIBC]), овариальной карциномы, карциномы желудка, карциномы молочной железы (особенно тройной негативный рак молочной железы [TNBC]), гепатоцеллюлярной карциномы, карциномы матки, карциномы щитовидной железы, опухоли головы и шеи, карциномы предстательной железы, хордомы, десмоидной опухоли, глиобластомы и других опухолевых заболеваний, имеющих предпочтительно локорегионарное распространение.
Предпочтительно указанные нанотранспортные системы содержат активный компонент, подходящий для лечения рассматриваемых опухолей, который затем высвобождается под действием раздражителя внутри или вблизи опухоли.
Подходящими активными компонентами для лечения опухолей являются, например, антрациклины (например, доксорубицин, эпирубицин), оксазафосфорины (например, гидроксифосфамид), аналоги платины (цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина), гемцитабин, 5-фторурацил, паклитаксел, доцетаксел, этопозид, топотекан, винкристин, иринотекан, метотрексат, блеомицин, ингибиторы тирозинкиназы, небольшие молекулы, терапевтические агенты или радиосенсибилизаторы ДНК (в сочетании с радиотерапией).
Кроме того, чувствительные к раздражителям нанотранспортные системы согласно изобретению могут быть использованы при лечении инфекционных заболеваний, в частности инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, вирусами, грибками и/или паразитами.
При лечении инфекций медицинских имплантатов, в частности ортопедических протезов, предпочтительным является лечение локализованных инфекций, особенно инфекций глубокой мягкой ткани и/или кости, и/или терапия устойчивых ко многим препаратам патогенных микроорганизмов.
С этой целью чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, предпочтительно содержат активный компонент, выбранный, в частности, из антибиотиков, виростатических препаратов, фунгицидов и медицинских препаратов, обладающих противопаразитарным эффектом. Особенно предпочтительный активный компонент выбирают из: антибиотиков, в частности β-лактамов, гликопептидов, поликетидов, аминогликозидных антибиотиков, полипептидных антибиотиков, хинолонов, сульфаниламидных препаратов (например, линезолид, флуклоксацилин, цефазолин, клиндамицин, ванкомицин, тейкопланин, рифампицин, ампициллин, цефтазидим, цефтриаксон, цефепим, пиперацилин, флуорохинолоны, метронидазол, амикацин и др.) и/или виростатических препаратов, в частности ингибиторов входа, ингибиторов проникновения, ингибиторов ДНКполимеразы, ингибиторов ДНК/РНК-полимеразы, ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов инозинмонофосфатной дегидрогеназы, ингибиторов протеазы, ингибиторов интегразы, ингибиторов геликазы-примазы, ингибиторов циклофилина, ингибиторов созревания, ингибиторов терминазы, ингибиторов нейраминидазы, и др., и/или фунгицидов, в частности азолов (бензимидазолы (МВС), триазолы. имидазолы), морфолинов, стробилуринов, хинолинов, анилинопиримидинов, оксазолидиндионов, амидов карбоновых кислот и др.
Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, согласно изобретению дополнительно могут быть использованы при лечении глазных заболеваний, особенно при лечении воспалительных, дегенеративных, инфекционных и/или неопластических заболеваний глаз, нарушений заживления ран и/или глаукомы.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, также могут быть использованы при лечении аутоиммунных заболеваний, в частности при лечении ревматоидного артрита и/или хронических воспалительных заболеваний кишечника. С этой целью чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, особенно термочувствительные липосомы, кроме того, предпочтительно содержат активный компонент, в частности стероид, TNF-α и/или иммунодепрессанты.
Кроме того, изобретение обеспечивает чувствительную к раздражителям нанотранспортную липосому, в частности термочувствительную липосому, для использования в диагностике, особенно для бесконтактного измерения температуры с использованием магнитно-резонансных (MR) контрастных веществ и MR-визуализации. Такие чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, предпочтительно содержат в качестве активного компонента компьютерной томографии или MRT контрастные вещества, предпочтительно выбранные из йодсодержащих контрастных веществ или хелатов гадолиния.
Чувствительные к раздражителям нанотранспортные липосомы, в частности термочувствительные липосомы, согласно изобретению дополнительно могут быть использованы при лечении дегенеративных заболеваний, в частности, для локализованного высвобождения противовоспалительных средств, болеутоляющих средств и/или средств предохранения хрящевой ткани. Дополнительными областями применения чувствительных к раздражителям нанотранспортных липосом, особенно термочувствительных липосом, является лечение синдромов слабоумия, болезни Альцгеймера и/или фокальных неврологических психиатрических заболеваний, в частности эпилепсии, а также лечение атеросклероза.
Для лечения тромбозов предпочтительно чувствительные к раздражителям нанотранспортные ли
- 12 033891 посомы, в частности термочувствительные липосомы, содержат по меньшей мере один активный компонент, выбранный из фибринолитических агентов, предпочтительно стрептокиназы, урокиназы и/или алтеплазы.
Кроме того, изобретение будет проиллюстрировано прилагаемыми чертежами и следующими при мерами.
Пример 1. Синтез фосфатидилолигоглицеринов.
Важные структурные звенья.
1) 3-Аллил-2-бензил-8п^ (эндогенный синтез).
2) 1-Аллил-2-бензил-8п^ (эндогенный синтез).
3) 1,2-Изопропилиден-8п^ (промышленный продукт).
4) 2,3-Изопропилиден-8п^ (промышленный продукт).
С использованием указанных структурных звеньев, могут быть разработаны желательные фосфатидилолигоглицерины, имеющие естественную или также неестественную конфигурации. До настоящего времени в этой области техники были приготовлены и испытаны в липосомах долговременной циркуляции только рацемические (гас) фосфатидилолигоглицерины. До настоящего времени
| -1 | СН2 - О - СО - Ri I | |||
| -2 | —сн-о- | | СО — Rj | ||
| -3 | __СН2 - О | (-) - РО2 - о | СН2 *....... | sn — 1 |
| | СН-ОН — | -2 | |||
| j СН2-О-СН2 — | -3 | |||
| 1 (sn | 3) (га | Г 1 с) СН-ОН | ||
| 1 <+> СН2 - ОН; Na |
Конфигурация: рацемическая (неестественная).
Название: 1,2-диацил-8п-3-глицерофосфо-гас-диглицерин (соответственно три- или тетраглицерины).
Пояснения: R1, R2 - насыщенные алкильные функциональные группы;
sn - стереоспецифическая нумерация;
rac - рацемическое связывание; соответственно также три- или тетраглицерины.
Согласно изобретению sn-1
СН2 - О - СО - Ri
I —СН - О - СО - R2
I(-) —СН2 - О - РОг- О- СНг —— sn - 1
I
СН — ОН —— 2
I
СНг-О-СНг ---3
I (sn-3) (sn-1) СН-ОН i(+)
СН2-ОН; Na
Конфигурации: естественная.
Название: 1,2-диацил-8п-3-глицерофосфо-8п-1-диглицерин (соответственно также три- или тетраглицерины).
Пояснения: R1, R2 - насыщенные алкильные функциональные группы;
8n - стереоспецифическая нумерация; диглицерины - соответственно также три- или тетраглицерины.
Соединения естественной конфигурации в фосфатных эфирах, другими словами, (8n-3) связывание диацилглицерина, но (8n-1) связывание ди-, три- или тетраглицеринов описаны в изобретении впервые. Эти соединения нельзя получить из лецитина путем трансэтерификации с использованием фосфолипазы D в присутствии глицерина, а только с помощью заданного синтеза. Соединения имеют естественную конфигурацию, другими словами, (8П-3) и (8П-1) связывание.
Кроме того, при получении дополнительных соединений, таких как глицерогликоли, глицероглицерины (разветвлённые), глицероглицерогликоли, разработаны маршруты синтеза, которые обеспечивают вещества, содержащие функциональную группу глицерина, который имеет (8n-1) связывание фосфатного эфира с фосфатидилолигоглицерином. Соответственно, эти соединения содержат в структуре по меньшей мере одну глицериновую молекулу, имеющую свободную -OH группу, которая обеспечивает (8n-1) связывание. Эти соединения являются новыми, поскольку здесь также возможно (8П-3) связы
- 13 033891 вание диацилглицеринового эфира фосфорной кислоты и (sn-1) связывание с глицерингликолем. Кроме того, структура согласно изобретению также является новой, поскольку концевая группа не является глицериновой, а гликолевой или т.п.
Пример 2. Примеры синтеза фосфатидилолигоглицеринов, имеющих однородную и естественную конфигурацию.
Использованные сокращения: P - пальмитиновая кислота; O - олеиновая кислота; S - стеариновая кислота; L - лауриновая кислота; B - бегеновая кислота; M - миристиновая кислота; A - арахиновая кислота; Li - линоцериновая кислота. PC - фосфохолин; PG2 - фосфодиглицерин; PG3 - фосфотриглицерин; PG4 - фосфотетраглицерин.
Диглицерины (-)(+)
1) 1P-2M-sn-G-3-PO4-sn-1-G2;Na ТМ ~ 27° С <-)ω
2) 1S-2M-sn-G-3-PO4-sn-1-G2;Na TM - 33° С (-)(+>
3) 1P-2P-sn-G-3-PO4-sn-1-G2;Na ТМ-4ГС (-)(+)
4) 1S-2P-sn-G-3-PO4-sn-1-G2;Na ТМ~48°С (->(+)
5) 1S-2S-sn-G-3-PO4-sn-1-Gz;Na TM ~ 27° С
Триглицерины <-) (+)
1) 1S-2M-sn-G-3-PO4-sn-1-G3;Na ТМ~33°С (-)(+>
2) 1P-2P-sn-G-3-PO4-sn-1-G3;Na ТМ-4ГС о¢+)
3) 1S-2P-sn-G-3-PO4-sn-1-G3;Na ТМ~48°С
Т етраглицерины (-)(+)
1) 1S-2M-sn-G-3-PO4-sn-1-G4;Na ТМ~33°С (-)(+)
2) 1P-2P-sn-G-3-PO4-sn-1-G4;Na ТМ-4ГС (->(+)
3) 1S-2P-sn-G-3-PO4-sn-1-G4;Na ТМ~48°С (-)(+)
4) 1S-2S-sn-G~3-PO4-sn-1-G4;Na ТМ~48°С
Пример 3. Примеры синтеза фосфатидил-sn-1-глицеросоединений с естественной конфигурацией (новизна за счет вариации структуры, а также за счет однородной и естественной конфигурации).
Глицерогликоли (G-Gly).
Структура
СН2 - О - СО - Ri
I сн - о - со - r2
I (-) сн2 - О - РО2 - о - сн2 (sn-3) (sn-1) I сн-он
I сн2-о-сн2
Iщ
CH2-OH; Na (-)(+)
1) 1P-2P-sn-G-3-PO4-(sn-1)-G-Gly; Na (-)(+)
2) 1S-2S-sn-G-3-PO4-(sn-1)-G-Gly; Na
- 14 033891
Глицероглицерины (разветвлённые).
Структура
СН2 —О —СО —R-i
I сн - о - со - r2
I <-)
СН2 — О — РО2 — О — СН2 (sn-3) (sn-1) I
CH - О - сн2
I I
CH2-OH CH-он
I (+)
СНг - ОН; Na <-) (+)
1) 1 P-2P-(sn-3)-G-PO4-(sn-1 )-G-G; Na (разветвлённый) (-) (+)
2) 1S-2S-(sn-3)-G-PO4-(sn-1)-G-G; Na (разветвлённый)
Диглицерогликоли (G2-Gly).
Структура
CH2 - О - co - Rt
CH - о - co - r2
I (.)
CH2-O-PO2-O-CH2
I(sn-3) (sn-1) I
CH-OH
I
CH2 - О - CH2
I
CH-OH
I
CH2-O-CH2 1 (+)
CH2-OH; Na i-> (+)
1) 1P-2P-(sn-3)-G-PO4-(sn-1)-G2-Gly; Na (-) (+)
2) 1S-2S-(sn-3)-G-PO4-(sn-1)-G2-Gly; Na
Пример 4. Применение термочувствительных липосом при лечении карциномы мочевого пузыря.
Используются термочувствительные липосомы согласно изобретению, которые содержат 30 мол.% дипальмитоилфосфатидилдиглицерина или дипальмитоилфосфатидилтриглицерина.
На фиг. 1 продемонстрирован принцип внутрисосудистого высвобождения активного компонента из термочувствительных липосом.
Обычно высвобождение активного компонента происходит путем пассивного переноса через липидную мембрану за счет градиента концентрации. При температуре фазового перехода (Tm) фосфолипиды переходят из твердой гелевой фазы (Εβ) в жидкую разупорядоченную фазу (La). Фаза La характеризуется повышенной проницаемостью по сравнению с фазой Ι.β. Проницаемость становится максимальной при температуре, близкой к температуре фазового перехода Tm, благодаря сосуществованию областей мембраны, в которых находятся обе фазы, посредством чего образуются граничные области, имеющие дефекты упаковки. Содержимое термочувствительных липосом согласно изобретению высвобождается в кровоток, когда липосомы проходят через нагретую ткань. Таким образом, обеспечивается высокая степень высвобождения активного компонента.
Были проведены эксперименты в организме самок крыс F344, имеющих массу от 170 до 200 г, у которых развился ортотопический рак мочевого пузыря за счет инокуляции клеток AY27. Фармакокинетику и аккумуляцию доксорубицина (Dox) оценивали по данным измерений ЖХВД. Рост фокальной опухоли инициировали путем предварительного химического кондиционирования стенки мочевого пузыря с последующим капельным введением клеток AY27. Рост опухоли контролировали методом цитоскопии. Термочувствительные липосомы, содержащие доксорубицин (TSL-Dox) или свободный Dox, вводили внутривенно (в.в.) или внутрь мочевого пузыря. Нагревание мочевого пузыря осуществляли с помощью теплой воды.
На фиг. 2 показан фармакокинетический профиль TSL-Dox.
Введение 2 мг/кг TSL-Dox самкам крыс F344 проводят в день 0 с повторным введением спустя 7 или 14 суток. TSL-Dox демонстрирует высокую стабильность в течение 120 мин.
На фиг. 3 показан экспериментальный план модели карциномы мочевого пузыря крысы (модификация Postius, Szelinyi; J. Pharmacol. Methods. 1983, 9: 53-61).
Крысе вставляли в мочевой пузырь два катетера (1). Дозирующий насос (2) закачивает теплую воду
- 15 033891 из водяного термостата (3) через один из катетеров внутрь мочевого пузыря. Другой катетер используется для отведения теплой воды. Когда температура выходящей воды достигает 41°C, в хвостовую вену вводят инъекцию термочувствительных липосом, содержащих доксорубицин, и начинают 1-часовую обработку путем перегревания.
На фиг. 4 показана макроскопия опухоли через семь суток после инокуляции опухолевых клеток.
Эксперименты проведены на самках крыс F344 с массой от 170 до 200 г, у которых развился ортотопический рак мочевого пузыря за счет инокуляции клеток AY. Фармакокинетику и аккумуляцию доксорубицина (Dox) оценивали по данным измерений ЖХВД. Рост фокальной опухоли инициировали путем предварительного химического кондиционирования стенки мочевого пузыря с последующим капельным введением клеток AY27. Образование множества опухолевых бляшек на стенке мочевого пузыря контролировали методом цитоскопии (A) и на удаленном мочевом пузыре (B и C).
На фиг. 5 показана гистология мочевого пузыря.
На фиг. (A) показан внешний вид нормального мочевого пузыря крысы F344 при 10-кратном увеличении.
На фиг. (B) показана опухоль pT1G3 через семь суток после инокуляции опухолевых клеток, также при 10-кратном увеличении.
На фиг. 6 показана концентрация Dox в ткани стенки мочевого пузыря у самок крыс F344, имею щих опухоль мочевого пузыря.
На этом чертеже показана средняя концентрация Dox в уротелиальном и в мышечном слоях после гипертермической обработки в течение 1 ч с внутривенным введением TSL-Dox, введением внутрь пузыря свободного Dox (fDOX) и внутривенным введением свободного Dox. Доза Dox при в. в. обработке составляла 5 мг/кг массы тела и 0,5 мг (на 1 крысу) при внутрипузырной обработке. Во всех случаях концентрация Dox в уротелиальном слое была выше, независимо от методики обработки. Отношение концентраций в уротелиальном/мышечном слоях у крыс, пораженных опухолью, которых подвергали обработке TSL-Dox + перегревание организма, было от 3 до 5 раз выше по сравнению с введением внутрь пузыря свободного Dox.
Пример 5. Важные структурные звенья для синтеза фосфатидилдиглицеринов и их аналогов.
A). (зп)-1,2-Изопропилиденглицерин представляет собой промышленный продукт (sn) - 1 —СН2-ОХ СН3
I а
- CH- OZ ХСН3 RjOH
I — СН2-ОН имеющий свободную (зп)-З-гидроксильную группу. Продукт может быть использован непосредственно для фосфорилирования. Образуются эфиры фосфорной кислоты, имеющие (sn)-3 связывание.
B) . (sп)-3-Аллилглицерин может быть получен из A путем взаимодействия с хлористым алкилом и с последующим кислотным отщеплением изопропилиденовой защитной группы. Этот эфир используется при синтезе оптически чистых производных глицерина, которые имеют свободную гидроксильную группу в (sn)-1 положении.
C) . (sп)-1-Тритил-2-бензил-3-аллилглицерин может быть получен из B путем тритилирования в положение (sn)-1 с последующим бензилированием в положение (sn-2).
D) . (sп)-1-Тритил-2-бензил-3-глицероглицерин может быть получен из C путем эпоксидирования и раскрытия кольца.
E). (sп)-2-Бензил-3-глицеродибензилглицерин может быть получен из D путем дибензилирования с последующим детритилированием. При этом образуется важное структурное звено, которое обеспечивает (sn)-1 связывание и, таким образом, получение (зцН-эфиров фосфорной кислоты.
(sn) - 1 Г— СН2 - ОН
I
- CH - ОВе R2OH
I — СН2-О-СН2
I
СН - ОВе
I
СН2 — ОВе
F). (sп)-1-OH-2-Бензил-3-глицеробензилгликоль может быть получен из D: вицинальный диол расщепляется с использованием периодата, и альдегид восстанавливается до спирта с использованием борогидрида натрия, образуя 1-тритил-2-бензил-3-глицерогликоль. Бензилирование свободной гидроксильной группы и детритилирование приводит к освобождению (sn)-1 положения, которое можно вновь использовать для приготовления (зцН-эфиров фосфорной кислоты.
- 16 033891 (sn) — 1 рСН2-0Н
I
- CH - OBe R3OH
I
LCh2_o-ch2
I
CH2-OBe
Соответствующим образом, (8п)-1-ОН-2-бензил-3-глицеро-2-бензилглицеробензилгликоль может быть получен из триглицеринов с использованием аналогичной стратегии защитной группы (sn) - 1
1— CH2 - OH
- CH - OBe
R4OH
L--CH2-O-CH2
CH - OBe
CH2-O-CH2
CH2 - OBe
G). (sп)-1-Ацетил-2-бензилглицерин.
Эта защитная группа используется только при получении сложных фосфолипидов, таких как кардиолипин, который содержит два эфира фосфорной кислоты в одной молекуле. Фосфатидильные функциональные группы, присутствующие в молекуле, связаны вместе с помощью глицеринового мостика. Указанное выше структурное звено позволяет получить этот мостик, а также приготовить два эфира фосфорной кислоты в (sn)-3 положении, другими словами, аналогично конфигурации естественного происхождения.
Группа G может быть получена из структурного звена С: детритилирование в положении (sn)-1, перегруппировка аллильной группы в пропенильную, ацетилирование в (sn)-1 положении и кислотное отщепление пропенильной защитной группы дает структурное звено G, имеющее свободное (sn)-3 положение (sn)-1 рСН2-О-СО-СН3
I ~ СН - О - Be RSOH i
LCh2_oh
Для получения кардиолипинов и их аналогов необходимо принимать особые приемы, поскольку в этих молекулах присутствуют два носителя отрицательных зарядов, другими словами, две фосфатные функциональные группы в молекуле. Для этой цели используют уже фосфорилированную функциональную группу R5 после отщепления ацетильной группы в качестве спирта R6OH (в связи с этим см. получение триэфиров фосфорной кислоты: приготовление триэфира фосфорной кислоты из R5OH и приготовление триэфира фосфорной кислоты из ROH)
СН2 — θ\ / θΗβ
I с(
CH -Oz хсн3
I R§ OH
CH2 - О - PO - О - CH2 i I
OCH3 CH-OBe
I
CH2 - OH
Если R6OH снова взаимодействует с оксихлоридом фосфора, образуется дифосфат. Затем две функциональные группы фосфорной кислоты соединяются вместе с помощью глицеринового мостика.
- 17 033891
СН2-ОЧ СНз
I с
СН-ОХ ЧСНз
II
СН2-О-РО-О-СН2
I I
О СНз СН-ОВе
I
СН2-О-РО-О-СН2
I I
О СНз СН - О х СНз
I с
СНг-О7 ЧСН3
Затем в конце синтеза освобождаются четыре гидроксильные группы, защищенные изопропилиденом. Затем проводится традиционное ацетилирование известным методом с использованием хлорангидрида жирной кислоты, например хлорида пальмитиновой кислоты или пальмитиновой кислоты. После отщепления защитной группы бензилового эфира путем каталитического гидрогенолиза с использованием палладия на угле (Pd/C) получают целевой продукт путем отщепления метильной группы с использованием бромистого лития.
1-Ацетилпропандиол-(1,3) аналогично может быть использован в качестве мостиковой группы и затем получают деоксикардиолипины аналогично с другими терминальными диолами, такими как гликоль, (1,4)-бутандиол и др. Эти соединения менее интересны согласно концепции изобретения, где предполагается использовать фосфатидильные производные предпочтительно естественного происхождения.
Пример 6. Получение стратегически важных триэфира фосфорной кислоты путем последовательного взаимодействия POCl3 с тремя различными первичными спиртами.
Получение триэфиров фосфорной кислоты с определенным специфическим положением, в которых ясно выражена конфигурация, было интенсивно исследовано (в связи с этим см. публикации 1-10).
1) Eibl H. Synthesis of glycerophospholipids (Синтез глицерофосфолипидов). Chem. Phys. Lipids. 1980 Jun; 26(4): 405-29.
2) Eibl H. Phospholipid synthesis. In: Liposomes: From physical structure to therapeutic applications. (Синтез фосфолипидов. В книге Липосомы: от физической структуры к терапевтическому применению). Ред. Knight C.G., Elsevier, Amsterdam 1981; 19-50.
3) Eibl H., Kovatchev S. Preparation of phospholipids and their analogs by phospholipase D. (Получение фосфолипидов и их аналогов с помощью фосфолипазы D). Methods Enzymol. Ред. Lowenstein J. M. 1981; 72: 632-9. Academic Press, New York.
4) Eibl H. Phospholipide als funktionelle Bausteine biologischer Membranen (Фосфолипиды как функциональная основа биологических мембран). Angew. Chem. 1984 (259): 9188-9198.
5) Eibl H. Phospholipids as functional constituents of biomembranes (Фосфолипиды как функциональные компоненты биологических мембран). Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984; (23) 257-271.
6) Eibl H. Phospholipid synthesis: Oxazaphospholanes and dioxaphospholanes as intermediates (Фосфолипидный синтез: Оксазафосфоланы и диоксафосфоланы в качестве промежуточных соединений). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978; 75: 4074-77.
7) Eibl H., Woolley P. Synthesis of enantiomerically pure glyceryl esters and ethers. I. Methods employing the precursor 1,2-isopylidene-sn-glycerol (Синтез энантиомерно чистых эфиров глицерила и простых эфиров. I. Методы использования предшественника 1.3-изопропилиденюн-глицерина). Chem. Phys. Lipids 1986 (41): 53-63.
8) Eibl H., Woolley P. Synthesis of enantiomerically pure glyceryl esters and ethers. II. Methods employing the precursor 3,4-isopropylidene-D-mannitol. (Синтез энантиомерно чистых эфиров глицерила и простых эфиров. II. Методы использования предшественника 1,2-изопропилиден^-маннитола) Chem. Phys. Lipids. 1988 (47): 47-53.
9) Eibl H., Woolley P. A general synthetic method for enantiomerically pure ester and ether lysophospholipids. (Общий способ синтеза энантиомерно чистых эфиров и простых эфиров лизофосфолипидов). Chem. Phys. Lipid 1988 (47): 63-68.
10) Woolley P., Eibl H. Synthesis of enantiomerically pure phospholipids including phosphatidylserine and phosphatidylglycerol (Синтез энантиомерно чистых фосфолипидов, включая фосфатидилсерин и фосфатидилглицерин). Chem Phys Lipids 1988 (47): 55-62.
Из описанных здесь структурных звеньев можно приготовить различные фосфатидилолигоглицерины и, соответственно, фосфатидилглицерогликоли. Особенно важно, что функциональные группы жирной кислоты получаются только в конце синтеза из центрального промежуточного соединения, другими словами, в отличие от известных синтезов функциональные группы жирной кислоты не вводятся до конца синтеза. Это возможно за счет получения центрального промежуточного соединения, имеющего две вицинальные гидроксильные группы, например
- 18 033891 (sn) -1
CH2 - ОН сн- ОН ! (Ri) R
СН2 - О - РО - О - RZ1 R4, R5 ИЛИ
О СНз
В заявке на патент Германии № 19605833.3 от 16 февраля 1996 (автор: Н. Eibl; патентообладатель: Max-Planck-Gesellschaft) обсуждаются и точно описаны условия ступенчатой этерификации оксихлорида фосфора с использованием первичных спиртов. В отличие от известных способов, в которых 1,2диацилглицерин, например 1,2-дипальмитоилглицерин, используется на первой стадии (проблема: миграция жирной кислоты в ходе взаимодействия или в течение хранения 1,2-дипальмитоилглицерина, который необходимо отдельно приготовить заранее), этот синтез начинается с (sn)-1,2изопропилиденглицерина, имеющего свободное sn-3 положение, который может быть получен в промышленности. Это исключает сложный, отдельный синтез 1,2-диацилглицерина, например 1,2дипальмитоилглицерина, и указанные выше проблемы, связанные с этим синтезом.
Учитывая эти трудности работы с 1,2-дипальмитоилглицерином на первой стадии фосфорилирования, синтез проводят по-другому. Цель состоит во введении эфиров жирной кислоты только в конце синтеза с помощью свободного вицинального диола. Предпочтительной является следующая последовательность стадий синтеза:
P1 - первая стадия фосфорилирования оксихлоридом фосфора.
R1OH - ООЛД-изопропилиденглицерин (свободное sn-3 положение),
POCl3 + ROH R1O - POCl2;
P2 - вторая стадия фосфорилирования с использованием R1O - POCl2.
R2OH или соответствующие спирты, имеющие свободное sn-1 положение,
ROH; ROH; ROH; ROH ^О-РОСЬ + НгОН-^^Оу
POCI
R20z
Рз - третья стадия фосфорилирования p _q реагентом 4 POCI
R2-O/
Метанолиз с помощью CH3OH
Ri О \
POCI + СНзОН^ Ri - Oy
R2OX R2 - O-PO
СНз-О^
Кроме того, после фосфорилирования с использованием бензилзащищенных глицеринов диэфиры фосфорной кислоты непосредственно не гидролизуются, а превращаются в триэфиры фосфорной кислоты путем метанолиза. Затем освобождение вицинального диола можно осуществить путем кислотного отщепления изопропилиденовой защитной группы. Затем ацилирование гидроксильных групп проводится с использованием известных способов (хлоридом жирной кислоты, например хлоридом пальмитиновой кислоты, или также свободной жирной кислотой).
Затем целевые продукты получают путем каталитического гидрогенолиза на Pd/C с последующим отщеплением метильной группы с использованием бромистого лития.
В качестве примера некоторые целевые продукты будут показаны графическими формулами, например, как дипальмитоиловые эфиры.
Фосфатидилдиглицерины и их аналоги.
Фосфатидилдиглицерины и фосфатидилтриглицерины были получены из фосфатидилглицерина, мембранного фосфолипида естественного происхождения. Неожиданно, что введение дополнительной глицериновой функциональной группы, которая присоединяется эфирным мостиком к фосфатидилглицерину, приводит к особым свойствам. Время циркуляции в крови липосом, содержащих фосфолипид, изменяется и существенно удлиняется.
- 19 033891
СН2 - О - СО - (СН2)и - СНз
СН - О - СО - (CH2)i4 - СНз
СН2 - О - РО2 - О - СН2 (sn)
СН - ОН
СН2-О-СН2
СН - ОН 1 (+)
СН2-ОН; Na (sn)-1,2-Дипальмитоил-глицеро-З-фосфо-sn-1 -глицеро-глицерин, натриевая соль (sn) - 1 г- СН2 - О - СО - (CH2)i4 - СНз
L '
Н СН - О - СО - (СН2)14 - СНз S <-) з1— СН2-О-РО2-О-СН2 — (sn) 3
I
СН-ОН - 2
I
СН2 - О - СН2 1 1 (+)
СН2-ОН; Na (зп)-1,2-Дипальмитоил-зп-глицеро-3-фосфо-глицерогликоль, натриевая соль
Кардиолипины и их структурные аналоги.
Кардиолипины и их аналоги, которые также находятся в естественных мембранах, к тому же обладают свойствами, которые изменяют время циркуляции, причем время циркуляции липосом в крови увеличивается.
Кроме того, с использованием структурных звеньев, разработанных в изобретении, возможно приготовление кардиолипинов со смешанными цепочками, другими словами, например, также получают структуры, имеющие только три функциональные группы жирной кислоты.
- 20 033891 (sn)-1 r— CH2-O-CO-(CH2)14 - СНз
CH - O-CO-(CH2)i4 - CH3
CH2-O-PO2-O- CH2
I (динатриевая соль) сн-он
CH2-O-PO2-O-CH2
CH -O—CO-(CH2)i4-CH3 (sn)-3
CH2-O-CO-(CH2)14-CH3 _ (T етрапальмитоил)-кардио липин (sn) —1 i— CH2-O-CO-(CH2)14 - CH3
CH -O-CO-(CH2)14 - CH3
L- CH2-O-PO2-O-CH2
CH-OH
CH2-O-PO2-O-CH2
CH-OH
CH2-OH;
динатриевая соль (8п)-1,2-Дипальмитоил-3-глицерофосфоглицеро-(8п)-3-фосфоглицерин, динатриевая соль.
7. Примеры (sn)-1,2-диацил-3-глицерофосфо-(sn)-1-диглицерина.
1) Дипальмитоиловое соединение, натриевая соль; C41H80NaO12P (молекулярная масса 819,04).
2) Димиристоиловое соединение, натриевая соль; C37H72NaO12P (молекулярная масса 762,93).
3) Дистеароиловое соединение, натриевая соль; C45H88NaO12P (молекулярная масса 875,14).
4) 1-Пальмитоил-2-лауроиловое соединение, натриевая соль; C37H72NaO12P (молекулярная масса 762,93).
5) 1-Стеароил-2-лауроиловое соединение, натриевая соль; C39H76NaO12P (молекулярная масса 790,98).
6) 1-Стеароил-2-миристоиловое соединение, натриевая соль; C41H80NaO12P (молекулярная масса 819,04).
7) 1-Стеароил-2-пальмитоиловое соединение, натриевая соль; C43H84NaO12P (молекулярная масса 847,09).
8. Примеры (sn)-1,2-диацил-3-глицерофосфо-(sn)-1-глицерогликоля.
1) Дипальмитоиловое соединение, натриевая соль; C40H80NaO12P (молекулярная масса 789,04).
2) Дистеароиловое соединение, натриевая соль; C44H86NaO12P (молекулярная масса 845,14).
3) 1-Стеароил-2-миристоиловое соединение, натриевая соль; C40H78NaO12P (молекулярная масса 789,04).
4) 1-Стеароил-2-пальмитоиловое соединение, натриевая соль; C42H82NaO12P (молекулярная масса 817,09).
9. Примеры (sn)-1,2-диацил-3-глицерофосфо-(sn)-1-диглицерогликоля.
1) Дипальмитоиловое соединение, натриевая соль; C43H84NaO12P (молекулярная масса 863,12).
2) Дистеароиловое соединение, натриевая соль; C47H90NaO12P (молекулярная масса 919,22).
10. Примеры (sn)-1,2-диацил-3-глицерофосфо-(sn)-1-триглицерина.
1) Дипальмитоиловое соединение, натриевая соль; C44H86NaO12P (молекулярная масса 893,12).
2) Дистеароиловое соединение, натриевая соль; C48H92NaO12P (молекулярная масса 949,22).
Параграф 1. Чувствительная к раздражителям липосома для локорегионарной терапии, содержащая активный компонент, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит по меньшей мере один фосфатидилолигоглицерин формулы (IIa)
- 21 033891 sn - 1 CH2 - О - CO - R1
I
- 2 CH - О - CO - R2 1 (-)
-3 CH2-O-PO2-O-CH2sn-1
I
CH-OH-2
I
CH2-O-CH2-3
I (sn-3) (sn-1) CH-OH
I
CHr-O-[-CH2-CHOHCH2-O-]m-H где каждый радикал R1 и R2 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода, и m означает целое число от 0 до 50, где связывание между глицеридом и фосфатной группой является стереоспецифическим и находится в форме sn-3 связи, а связывание фосфатной группы с олигоглицерином является стереоспецифическим и находится в виде sn-1 связи.
Параграф 2. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома согласно параграфу 1, отличающаяся тем, что указанная липосома представляет собой термочувствительную липосому.
Параграф 3. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно параграфу 1 или 2, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит:
(i) по меньшей мере один фосфатидилхолин, имеющий температуру основного фазового перехода от 0 до 80°C, и (ii) по меньшей мере один фосфатидилолигоглицерин, и/или по меньшей мере один фосфатидилглицерогликоль, и/или по меньшей мере один кардиолипин.
Параграф 4. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-3, отличающаяся тем, что радикалы R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой линейную насыщенную C12-C24-алкильную функциональную группу и n означает 2 или 3 или m означает 0 или 1.
Параграф 5. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-4, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит по меньшей мере один фосфатидилдиглицерин и/или по меньшей мере один фосфатидилтриглицерин.
Параграф 6. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-5, которая содержит фосфатидилхолин формулы (I) СН2 - О - СО - R1
СН - О - СО - R2
I о
II
СН2 - О - Р - О - СН2 - СН2 - N®(CH3)3
О(-) где каждый радикал R1 и R2 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода.
Параграф 7. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит по меньшей мере один фосфатидилхолин, выбранный из группы, состоящей из 1 -пальмитоил-2-олеоилглицеро-3 -фосфохолина, 1 -стеароил-2-олеоил-3 -фосфохолина, 1 -пальмитоил-2лауроилглицеро-3-фосфохолина, 1-бегеноил-2-олеоилглицеро-3-фосфохолина, 1-стеароил-2-лауроилглицеро-3 -фосфохолина, 1,3 -димиристоилглицеро-2-фосфохолина, 1,2-димиристоилглицеро-3-фосфохолина, 1 -пальмитоил-2-миристоилглицеро-3 -фосфохолина, 1 -стеароил-2-миристоилглицеро-3 -фосфохолина, 1 -миристоил-2-пальмитоилглицеро-3-фосфохолина, 1,3-пальмитоилглицеро-2-фосфохолина, 1,2дипальмитоилглицеро-3-фосфохолина, 1 -миристоил-2-стеароилглицеро-3 -фосфохолина, 1 -стеароил-3 миристоилглицеро-2-фосфохолина, 1 -стеароил-2-пальмитоилглицеро-3-фосфохолина, 1 -пальмитоил-2стеароилглицеро-3-фосфохолина, 1,3-дистеароилглицеро-2-фосфохолина, 1,2-дистеароилглицеро-3фосфохолина, 1,2-диарахиноилглицеро-3-фосфохолина, 1,2-дибегеноилглицеро-3-фосфохолина и 1,2дилигноцероилглицеро-3-фосфохолина.
Параграф 8. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит по меньшей мере один фосфатидилхолин, имеющий температуру основного фазового перехода в диапазоне от 35 до 42°C или в диапазоне от 40 до 43°C.
Параграф 9. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно параграфу 7 или 9, отличающаяся тем, что указанная липосома содер
- 22 033891 жит по меньшей мере один фосфатидилхолин, выбранный из 1,3-дипальмитоилфосфатидилхолина и 1,2дипальмитоилфосфатидилхолина.
Параграф 10. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому из предшествующих параграфов, отличающаяся тем, что не содержит холестерина.
Параграф 11. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому из предшествующих параграфов для применения при лечении опухолей.
Параграф 12. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, по параграфу 11 для применения при лечении саркомы мягких тканей, остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря (инвазивный рак мышц мочевого пузыря [MIBC] и неинвазивный рак мышц мочевого пузыря [NMIBC]), яичниковой карциномы, желудочной карциномы, карциномы молочной железы (особенно тройной негативный рак молочной железы [TNBC]), гепатоцеллюлярной карциномы, карциномы матки, карциномы щитовидной железы, опухоли головы и шеи, карциномы предстательной железы, хордомы, десмоидной опухоли, глиобластомы и других опухолевых заболеваний, имеющих предпочтительно локорегионарное распространение.
Параграф 13. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 11 или 12 для применения при лечении опухолей мочевого пузыря.
Параграф 14. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 11-13, дополнительно содержащая активный компонент, в частности, выбранный из антрациклинов (например, доксорубицин, эпирубицин), оксазафосфоринов (например, гидроксифосфамид), платиновых аналогов (цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина), гемцитабина, 5-фторурацила, паклитаксела, доцетаксела, этопозида, топотекана, винкристина, иринотекана, метотрексата, блеомицина, ингибиторов тирозинкиназы, небольших молекул, терапевтических агентов ДНК, радиосенсибилизаторов (в сочетании с радиотерапией).
Параграф 15. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-10 для применения при лечении инфекционных заболеваний.
Параграф 16. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно параграфу 15, отличающаяся тем, что инфекционное заболевание вызвано бактериями, вирусами, грибкамии/или паразитами.
Параграф 17. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 15 или 16 для лечения инфекций медицинских имплантатов, в частности ортопедических протезов, для лечения локализованных инфекций, особенно инфекций глубокой мягкой ткани и/или кости, и/или для терапии устойчивых ко многим препаратам патогенных микроорганизмов.
Параграф 18. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 15-17, дополнительно содержащая активный компонент, особенно выбранный из антибиотиков, виростатических препаратов, фунгицидов и медицинских препаратов, обладающих противопаразитарным эффектом.
Параграф 19. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 15-18, отличающаяся тем, что активный компонент выбирают из антибиотиков, в частности β-лактамов, гликопептидов, поликетидов, аминогликозидных антибиотиков, полипептидных антибиотиков, хинолонов, сульфаниламидных препаратов (например, линезолид, флуклоксацилин, цефазолин, клиндамицин, ванкомицин, тейкопланин, рифампицин, ампициллин, цефтазидим, цефтриаксон, цефепим, пиперацилин, флуорохинолоны, метронидазол, амикацин и др.), и/или виростатических препаратов, в частности ингибиторов входа, ингибиторов проникновения, ингибиторов ДНК полимеразы, ингибиторов ДНК/РНК полимеразы, ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов инозинмонофосфатной дегидрогеназы, ингибиторов протеазы, ингибиторов интегразы, ингибиторов геликазы-примазы, ингибиторов циклофилина, ингибиторов созревания, ингибиторов терминазы, ингибиторов нейраминидазы и др., и/или фунгицидов, особенно азолов (бензимидазолов (МВС), триазолов, имидазолов), морфолинов, стробилуринов, хинолинов, анилинопиримидинов, оксазолидиндионов-, амидов карбоновых кислот и др.
Параграф 20. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-10 для применения при лечении глазных заболеваний.
Параграф 21. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно параграфу 20 для лечения воспалительных, дегенеративных, инфекционных и/или неопластических заболеваний глаз, нарушений заживления ран и/или глаукомы.
Параграф 22. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-10 для применения при лечении аутоиммунных
- 23 033891 заболеваний.
Параграф 23. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно параграфу 22 для применения при лечении ревматоидного артрита и/или хронических воспалительных заболеваний кишечника.
Параграф 24. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 22 или 23, которая дополнительно содержит активный компонент, особенно стероид, TNF-α и/или иммунодепрессанты.
Параграф 25. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-10 для применения при диагностике.
Параграф 26. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно параграфу 25 для бесконтактного измерения температуры с использованием MR контрастных веществ и MR-визуализации.
Параграф 27. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 25 или 26, которая дополнительно содержит активный компонент, особенно контрастное вещество для компьютерной томографии или MRT, предпочтительно выбранный из йодосодержащих контрастных веществ или хелатов гадолиния.
Параграф 28. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-10 для применения при лечении дегенеративных заболеваний.
Параграф 29. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно параграфу 28 для локализованного высвобождения противовоспалительных агентов, болеутоляющих средств и/или средств предохранения хрящевой ткани.
Параграф 30. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-10 для применения при лечении синдромов слабоумия, болезни Альцгеймера и/или фокальных неврологических психиатрических заболеваний, в частности эпилепсии.
Параграф 31. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-10 для применения при лечении атеросклероза.
Параграф 32. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому параграфу 1-10 для применения при лечении тромбозов.
Параграф 33. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно параграфу 32, которая дополнительно содержит по меньшей мере один активный компонент, особенно выбранный из фибринолитических агентов, предпочтительно стрептокиназы, урокиназы и/или алтеплазы.
Параграф 34. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома согласно любому из предшествующих параграфов, где чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома изменяется и, в частности, открывается под действием раздражителя с целью высвобождения из нанотранспортной липосомы активного компонента, который может находиться в ней.
Параграф 35. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома согласно параграфу 33, где раздражитель выбирают из радиочастоты (например, системы излучательной поверхности и глубокого перегревания организма, системы перегревания мочевого пузыря), ультразвука (например, сильно сфокусированный ультразвук [сфокусированный ультразвук высокой интенсивности, HIFU], ультразвук низкой интенсивности [сфокусированный ультразвук низкой интенсивности, LIFU]), света, лазерного источника, проводимости с помощью нагретой жидкости, других физических принципов, которые или приводят к локорегионарному нагреванию, и/или могут нарушать устойчивость мембран, содержащих фосфолипиды.
Параграф 36. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому из предшествующих параграфов 11-13, отличающаяся тем, что указанная липосома дополнительно содержит цитостатический препарат.
Параграф 37. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно параграфу 36, отличающаяся тем, что цитостатический препарат выбирают из группы, состоящей из митомицина C, доксорубицина, эпирубицина, гемцитабина, трабектедина, цисплатины, карбоплатины и оксалиплатины.
Параграф 38. Чувствительная к раздражителям нанотранспортная липосома, в частности термочувствительная липосома, согласно любому из предшествующих параграфов в сочетании с перегреванием организма и/или ультразвуком.
Параграф 39. Стереоспецифический фосфатидилолигоглицерин формулы (IIa)
- 24 033891 sn -1 CH2-O-CO-R1
I
-2 CH-O-CO-R2
I (-)
-3 CH2-O-PO2-O-CH2sn-1
I
CH-OH-2
I
CH2-O-CH2-3
I (sn-3) (sn-1) CH-OH
I
CHz-O-[-CH2-CHOHCH2-O-]m-H
Конфигурация: естественная.
Название: 1,2-диацил-зп-3-глицерофосфо-зп-1-олигоглицерин;
sn, стереоспецифическая нумерация;
в котором каждый радикал R1 и R2 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода, m означает целое число от 0 до 50, где связывание между глицеридом и фосфатной группой является стереоспецифическим и находится в форме sn-3 связ, и связывание фосфатной группы с олигоглицерином является стереоспецифическим и находится в виде sn-1 связи.
Параграф 40. Чувствительная к раздражителям липосома, которая содержит стереоспецифический фосфатидилолигоглицерин формулы (IIa) согласно параграфу 39 для применения при лечении опухолей мочевого пузыря.
Параграф 41. Чувствительная к раздражителям липосома согласно параграфу 40, которая дополнительно содержит фосфатидилхолин формулы (I), имеющая температуру основного фазового перехода от 35 до 40°C, особенно от 40 до 43°C.
Claims (35)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Чувствительная к раздражителям липосома для локорегионарной терапии, содержащая активный компонент, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит по меньшей мере один фосфатидилолигоглицерин формулы (IIa) sn-1 СН2 - О - СО - R1I- 2 CH-O-CO-R2 1 (-)-3 СН2-О-РО2-О-СН2sn-1IСН-ОН-2ICH2-O-CH2-3I (sn-3) (sn-1) CH-OHICHr-O-[-CH2-CHOHCH2-O-]m-H где каждый радикал R1 и R2 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода, и m означает целое число от 0 до 50, где связывание между глицеридом и фосфатной группой является стереоспецифическим и находится в форме sn-3 связи, а связывание фосфатной группы с олигоглицерином является стереоспецифическим и находится в виде sn-1 связи.
- 2. Чувствительная к раздражителям липосома по п.1, отличающаяся тем, что указанная липосома является термочувствительной.
- 3. Чувствительная к раздражителям липосома по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит:(i) по меньшей мере один фосфатидилхолин, имеющий температуру основного фазового перехода от 0 до 80°C, и (ii) по меньшей мере один фосфатидилолигоглицерин.
- 4. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой линейную насыщенную C12-C24-алкильную функциональную группу, n означает 2 или 3 или m представляет собой 0 или 1.
- 5. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит по меньшей мере один фосфатидилдиглицерин и/или по меньшей мере один фосфатидилтриглицерин.
- 6. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.1-5, которая содержит фосфатидилхолин формулы (I)- 25 033891СН2 - О - СО - R1CH -O-CO-R2I оIIСН2 - О - Р - О - СН2 - СН2 - N®(CH3)30(-) где каждый радикал R1 и R2 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода.
- 7. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит по меньшей мере один фосфатидилхолин, выбранный из группы, состоящей из 1-пальмитоил-2-олеоилглицеро-3-фосфохолина, 1-стеароил-2-олеоил-3-фосфохолина, 1 -пальмитоил-2-лауроилглицеро-3-фосфохолина, 1 -бегеноил-2-олеоилглицеро-3-фосфохолина, 1 -стеароил-2-лауроилглицеро-3 -фосфохолина, 1,3-димиристоилглицеро-2-фосфохолина, 1,2-димиристоилглицеро-3-фосфохолина, 1-пальмитоил-2-миристоилглицеро-3-фосфохолина, 1-стеароил-2-миристоилглицеро-3-фосфохолина, 1-миристоил-2-пальмитоилглицеро-3-фосфохолина, 1,3-пальмитоилглицеро2-фосфохолина, 1,2-дипальмитоилглицеро-3-фосфохолина, 1 -миристоил-2-стеароилглицеро-3-фосфохолина, 1 -стеароил-3 -миристоилглицеро-2-фосфохолина, 1 -стеароил-2-пальмитоилглицеро-3 -фосфохолина, 1-пальмитоил-2-стеароилглицеро-3-фосфохолина, 1,3-дистеароилглицеро-2-фосфохолина, 1,2дистеароилглицеро-3 -фосфохолина, 1,2-диарахиноилглицеро-3 -фосфохолина, 1,2-дибегеноилглицеро-3 фосфохолина и 1,2-дилигноцероилглицеро-3-фосфохолина.
- 8. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит по меньшей мере один фосфатидилхолин, имеющий температуру основного фазового перехода в диапазоне от 35 до 42°C или в диапазоне от 40 до 43°C.
- 9. Чувствительная к раздражителям липосома по п.7 или 8, отличающаяся тем, что указанная липосома содержит по меньшей мере один фосфатидилхолин, выбранный из 1,3-дипальмитоилфосфатидилхолина и 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолина.
- 10. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она не содержит холестерин.
- 11. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из предшествующих пунктов для использования в лечении опухолей.
- 12. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из предшествующих пунктов для использования в лечении саркомы мягких тканей, остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, яичниковой карциномы, желудочной карциномы, карциномы молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, карциномы матки, карциномы щитовидной железы, опухоли головы и шеи, карциномы предстательной железы, хордомы, десмоидной опухоли, глиобластомы и/или других опухолевых заболеваний, предпочтительно имеющих локорегионарное распространение.
- 13. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из предшествующих пунктов для использования в лечении опухолей мочевого пузыря.
- 14. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.11-13, которая содержит активный компонент, выбранный из антрациклинов, оксазафосфоринов, платиновых аналогов, гемцитабина, 5фторурацила, паклитаксела, доцетаксела, этопозида, топотекана, винкристина, иринотекана, метотрексата, блеомицина, ингибиторов тирозинкиназы, небольших молекул, терапевтических агентов ДНК и радиосенсибилизаторов, или которая дополнительно содержит цитостатический препарат, в частности, выбранный из группы, состоящей из митомицина C, доксорубицина, эпирубицина, гемцитабина, трабектедина, цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина.
- 15. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.1-10 для использования в лечении инфекционных заболеваний.
- 16. Чувствительная к раздражителям липосома по п.15, отличающаяся тем, что инфекционное заболевание вызвано бактериями, вирусами, грибками и/или паразитами.
- 17. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.15 или 16 для лечения инфекций медицинских имплантатов, для лечения локализованных инфекций и/или для терапии устойчивых ко многим препаратам патогенных микроорганизмов.
- 18. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.15-17, которая содержит активный компонент, выбранный из антибиотиков, виростатических препаратов, фунгицидов и медицинских препаратов, обладающих противопаразитарным эффектом.
- 19. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.15-18, отличающаяся тем, что активный компонент выбирают из антибиотиков, таких как β-лактамы, гликопептиды, поликетиды, аминогликозидные антибиотики, полипептидные антибиотики, хинолоны, сульфаниламидные препараты, и/или виростатических препаратов, таких как ингибиторы входа, ингибиторы проникновения, ингибиторы ДНК полимеразы, ингибиторы ДНК/РНК полимеразы, ингибиторы обратной транскриптазы, ингиби- 26 033891 торы инозинмонофосфатной дегидрогеназы, ингибиторы протеазы, ингибиторы интегразы, ингибиторы геликазы-примазы, ингибиторы циклофилина, ингибиторы созревания, ингибиторы терминазы, ингибиторы нейраминидазы и др., и/или фунгицидов, особенно азолов, морфолинов, стробилуринов, хинолинов, анилинопиримидинов, оксазолидиндионов, амидов карбоновых кислот.
- 20. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.1-10 для использования в лечении глазных заболеваний.
- 21. Чувствительная к раздражителям липосома по п.20 для лечения воспалительных, дегенеративных, инфекционных и/или неопластических заболеваний глаз, нарушений заживления ран и/или глаукомы.
- 22. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.1-10 для использования в лечении аутоиммунных заболеваний.
- 23. Чувствительная к раздражителям липосома по п.22 для использования в лечении ревматоидного артрита и/или хронических воспалительных заболеваний кишечника.
- 24. Чувствительная к раздражителям липосома по п.22 или 23, которая содержит стероид, TNF-α и/или иммунодепрессанты.
- 25. Применение чувствительной к раздражителям липосомы по любому из пп.1-10 в качестве средства для диагностики.
- 26. Применение по п.25 для бесконтактного измерения температуры с использованием MR контрастных веществ и MR-визуализации.
- 27. Применение по любому из пп.25 или 26, при котором чувствительная к раздражителям липосома в качестве активного компонента содержит контрастное вещество для компьютерной томографии или MRT, предпочтительно выбранное из йодсодержащих контрастных веществ или хелатов гадолиния.
- 28. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.1-10 для использования в лечении дегенеративных заболеваний.
- 29. Чувствительная к раздражителям липосома по п.28 для локализованного высвобождения противовоспалительных агентов, болеутоляющих средств и/или средств предохранения хрящевой ткани.
- 30. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.1-10 для использования в лечении синдромов слабоумия, болезни Альцгеймера и/или фокальных неврологических психиатрических заболеваний, особенно эпилепсии.
- 31. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.1-10 для использования в лечении атеросклероза.
- 32. Чувствительная к раздражителям липосома по любому из пп.1-10 для использования в лечении тромбозов.
- 33. Чувствительная к раздражителям липосома по п.32, которая содержит по меньшей мере один активный компонент, выбранный из фибринолитических агентов, предпочтительно стрептокиназы, урокиназы и/или алтеплазы.
- 34. Применение чувствительной к раздражителям липосомы по любому из пп.1-24, 28-33 в комбинации с перегреванием организма и/или ультразвуком для локорегионарной терапии.
- 35. Стереоспецифический фосфатидилолигоглицерин формулы (IIa) sn - 1 СН2 - О - СО - R1 !- 2 СН - О - СО - R2 ! (-)-3 СН2-О-РО2-О-СН2sn-1IСН - ОН- 2 !СН2 - О - СН2- 3I (sn-3) (sn-1) СН-ОНIСНг-О-[-СН2-СНОНСН2-О-]т-Н где каждый радикал R1 и R2 независимо означает углеводородную функциональную группу, имеющую от 12 до 24 атомов углерода, и m означает целое число от 0 до 50, где связывание между глицеридом и фосфатной группой является стереоспецифическим и находится в форме sn-3 связи, а связывание фосфатной группы с олигоглицерином является стереоспецифическим и находится в виде sn-1 связи.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13172469 | 2013-06-18 | ||
| PCT/EP2014/062849 WO2014202680A1 (de) | 2013-06-18 | 2014-06-18 | Stereospezifische lipide zur lokoregionären therapie mit langzeitzirkulierenden stimuli-sensitiven nanocarriersystemen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201690029A1 EA201690029A1 (ru) | 2016-05-31 |
| EA033891B1 true EA033891B1 (ru) | 2019-12-05 |
Family
ID=48628349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201690029A EA033891B1 (ru) | 2013-06-18 | 2014-06-18 | Стереоспецифические липиды для локорегионарной терапии с помощью долговременной циркуляции чувствительных к раздражителям нанотранспортных систем |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10251838B2 (ru) |
| EP (1) | EP3010488B1 (ru) |
| JP (1) | JP6501765B2 (ru) |
| KR (1) | KR102242183B1 (ru) |
| CN (1) | CN105431139B (ru) |
| AU (1) | AU2014283264C1 (ru) |
| BR (1) | BR112015031495B1 (ru) |
| CA (1) | CA2922627C (ru) |
| DK (1) | DK3010488T3 (ru) |
| EA (1) | EA033891B1 (ru) |
| ES (1) | ES2881699T3 (ru) |
| HK (1) | HK1217647A1 (ru) |
| HU (1) | HUE054713T2 (ru) |
| IL (1) | IL243212B (ru) |
| MX (1) | MX2015017505A (ru) |
| PL (1) | PL3010488T3 (ru) |
| PT (1) | PT3010488T (ru) |
| WO (1) | WO2014202680A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180243217A1 (en) * | 2015-03-17 | 2018-08-30 | Leon-Nanodrugs Gmbh | Nanoparticles comprising a stabilized boronic acid compound |
| JP2023532789A (ja) | 2020-07-07 | 2023-07-31 | サーモソーム ゲゼルシャフト ミット べシュレンクテル ハフツング | リポソーム製剤 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997030058A1 (de) * | 1996-02-16 | 1997-08-21 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Phosphatidyloligoglycerine |
| WO2002064116A2 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thermolabiles liposom mit geregelter freigabetemperatur |
| WO2004026282A1 (de) * | 2002-09-12 | 2004-04-01 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thermolabiles liposom mit geregelter freigabetemperatur |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI874742A (fi) * | 1987-10-28 | 1989-04-29 | K & V Licencing Oy | Foerfarande foer framstaellning av liposomer. |
| US6177282B1 (en) * | 1997-08-12 | 2001-01-23 | Mcintyre John A. | Antigens embedded in thermoplastic |
| US6200598B1 (en) | 1998-06-18 | 2001-03-13 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
| CA2706923A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. | Intravesical compositions with valrubicin for the treatment of bladder cancer |
| JP5382567B2 (ja) | 2008-05-02 | 2014-01-08 | 公立大学法人大阪府立大学 | 温度感受性リポソーム |
| EP2638896A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-18 | Bioneer A/S | Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood |
-
2014
- 2014-06-18 CN CN201480042361.0A patent/CN105431139B/zh active Active
- 2014-06-18 CA CA2922627A patent/CA2922627C/en active Active
- 2014-06-18 PL PL14730932T patent/PL3010488T3/pl unknown
- 2014-06-18 DK DK14730932.2T patent/DK3010488T3/da active
- 2014-06-18 HU HUE14730932A patent/HUE054713T2/hu unknown
- 2014-06-18 BR BR112015031495-3A patent/BR112015031495B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-18 JP JP2016520468A patent/JP6501765B2/ja active Active
- 2014-06-18 AU AU2014283264A patent/AU2014283264C1/en active Active
- 2014-06-18 PT PT147309322T patent/PT3010488T/pt unknown
- 2014-06-18 US US14/899,174 patent/US10251838B2/en active Active
- 2014-06-18 ES ES14730932T patent/ES2881699T3/es active Active
- 2014-06-18 KR KR1020167000760A patent/KR102242183B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-18 WO PCT/EP2014/062849 patent/WO2014202680A1/de active Application Filing
- 2014-06-18 EP EP14730932.2A patent/EP3010488B1/de active Active
- 2014-06-18 EA EA201690029A patent/EA033891B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-06-18 MX MX2015017505A patent/MX2015017505A/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-12-17 IL IL243212A patent/IL243212B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-05-17 HK HK16105658.4A patent/HK1217647A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997030058A1 (de) * | 1996-02-16 | 1997-08-21 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Phosphatidyloligoglycerine |
| WO2002064116A2 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thermolabiles liposom mit geregelter freigabetemperatur |
| WO2004026282A1 (de) * | 2002-09-12 | 2004-04-01 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thermolabiles liposom mit geregelter freigabetemperatur |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A. S. L. DERYCKE, A. KAMUHABWA, A. GIJSENS, T. ROSKAMS, D. DE VOS, A. KASRAN, J. HUWYLER, L. MISSIAEN, P. A. M. DE WITTE: "Transferrin-Conjugated Liposome Targeting of Photosensitizer AlPcS4 to Rat Bladder Carcinoma Cells", JNCI JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE, vol. 96, no. 21, 3 November 2004 (2004-11-03), pages 1620 - 1630, XP055140924, ISSN: 00278874, DOI: 10.1093/jnci/djh314 * |
| HOSSANN, M. WIGGENHORN, M. SCHWERDT, A. WACHHOLZ, K. TEICHERT, N. EIBL, H. ISSELS, R.D. LINDNER, L.H.: "In vitro stability and content release properties of phosphatidylglyceroglycerol containing thermosensitive liposomes", BBA - BIOMEMBRANES, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 1768, no. 10, 9 October 2007 (2007-10-09), AMSTERDAM, NL, pages 2491 - 2499, XP022293149, ISSN: 0005-2736, DOI: 10.1016/j.bbamem.2007.05.021 * |
| LANDON C D, PARK J Y, NEEDHAM D, DEWHIRST M W: "Nanoscale Drug Delivery and Hyperthermia: The Materials Design and Preclinical and Clinical Testing of Low Temperature-Sensitive Liposomes Used in Combination with Mild Hyperthermia in the Treatment of Local Cancer.", THE OPEN NANOMEDICINE JOURNAL, BENTHAM OPEN, NL, vol. 3, 1 January 2011 (2011-01-01), NL, pages 38 - 64, XP055140933, ISSN: 1875-9335, DOI: 10.2174/1875933501103010038 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3010488B1 (de) | 2021-05-05 |
| HK1217647A1 (zh) | 2017-01-20 |
| IL243212B (en) | 2020-01-30 |
| US20160136092A1 (en) | 2016-05-19 |
| JP6501765B2 (ja) | 2019-04-17 |
| DK3010488T3 (da) | 2021-05-31 |
| EP3010488A1 (de) | 2016-04-27 |
| JP2016523242A (ja) | 2016-08-08 |
| CA2922627C (en) | 2022-03-08 |
| HUE054713T2 (hu) | 2021-09-28 |
| KR20160026984A (ko) | 2016-03-09 |
| ES2881699T3 (es) | 2021-11-30 |
| BR112015031495A2 (pt) | 2017-07-25 |
| CN105431139B (zh) | 2019-10-01 |
| MX2015017505A (es) | 2016-08-05 |
| AU2014283264C1 (en) | 2019-08-29 |
| AU2014283264A1 (en) | 2016-02-04 |
| PT3010488T (pt) | 2021-08-03 |
| WO2014202680A1 (de) | 2014-12-24 |
| CA2922627A1 (en) | 2014-12-24 |
| CN105431139A (zh) | 2016-03-23 |
| KR102242183B1 (ko) | 2021-04-20 |
| US10251838B2 (en) | 2019-04-09 |
| PL3010488T3 (pl) | 2021-11-15 |
| EA201690029A1 (ru) | 2016-05-31 |
| IL243212A0 (en) | 2016-02-29 |
| AU2014283264B2 (en) | 2019-05-02 |
| BR112015031495B1 (pt) | 2023-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101652126B1 (ko) | 치료제를 함유하는 신규 온도 감응성 리포솜 | |
| KR101495951B1 (ko) | 리포솜 조성물 | |
| EP1838283B1 (en) | Lipid-based drug delivery systems containing unnatural phospholipase a2 degradable lipid derivatives and the therapeutic uses thereof | |
| DE60122304T2 (de) | Auf lipiden basierendes system zur zielgerichteten verabreichung diagnostischer wirkstoffe | |
| JP2011502134A5 (ru) | ||
| DE60105977T2 (de) | Auf lipiden basierende systeme zur arzneistoffabgabe | |
| US20040166151A1 (en) | Lipid-based drug delivery systems containing phospholipase A2 degradable lipid derivatives and the therapeutic uses thereof | |
| EA033891B1 (ru) | Стереоспецифические липиды для локорегионарной терапии с помощью долговременной циркуляции чувствительных к раздражителям нанотранспортных систем | |
| JP2009530318A (ja) | 加水分解時に分子内環化反応を行うホスホリパーゼａ２分解性脂質を含む脂質ベース薬剤送達系 | |
| JP2014503582A (ja) | 親水性プロドラッグの局所放出用担体 | |
| CA3185118A1 (en) | Liposome formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |