ES2878582T3 - Proceso para preparar 2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I) **(Ver fórmula)** uno cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II) **(Ver fórmula)** uno cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos con un compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) **(Ver fórmula)** en la que X es un grupo saliente en presencia de al menos una base capaz de formar agua bajo las condiciones de reacción, y al menos un disolvente orgánico inerte, y (b) eliminar simultáneamente el agua de la mezcla de reacción en la que X se selecciona de halógeno, la base se selecciona de hidróxidos de metales alcalinos, el disolvente orgánico inerte es capaz de formar un azeótropo con agua y se selecciona de hidrocarburos, y en la etapa (b), el agua se elimina de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para preparar 2-exo-(2-metNbencNoxi)-1-metN-4-isopropN-7-oxabicido[2.2.1]heptano
Esta invención se refiere a un proceso para preparar (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), uno cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos haciendo reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), uno cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos con un compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en presencia de una base y un disolvente orgánico.
La mezcla racémica (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano es un compuesto herbicida conocido que se ha desarrollado para su uso en arroz. Se describe en The Pesticide Manual, decimocuarta edición, Editor: C.D.S. Tomlin, British Crop Production Council, 2006, entrada 157, páginas 195-196 con su nombre común Cinmethylin, su nombre IU-PAC 2-metilbencil éter de (1RS,2SR,4SR)-1,4-epoxi-p-ment-2-il y su nombre en Chemical Abstracts exo-(±)-1-metil-4-(1-metiletil)-2-[(2-metilfenil)metoxi]-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
La mezcla racémica (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (en el presente documento también denominada como los exo-(±)- isómeros", c As RN 87818-31-3)
contiene partes iguales de los dos enantiómeros (+)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (en el presente documento también denominado "exo-(+)- isómero ", CAS RN 87818-61-9) y (-)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (en el presente documento también denominado como el "exo-(-)- isómero", c As RN 87819-60-1).
El documento EP 0 081 893 A2 describe la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano y su exo-(+)-isómero y exo-(-)- isómero haciendo reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano con cloruro de 2-metilbencilo en presencia de hidruro de sodio como base y dimetilformamida como disolvente orgánico (véanse los Ejemplos 29, 34, 35 y 62).
El uso de hidruro de sodio como base y dimetilformamida como disolvente orgánico en la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano haciendo reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano con cloruro de 2-metilbencilo también se describe en el documento US 4,487,945 (véase Realización 48), el documento US 4,542,244 (véase Realización 219) y el documento US 4,670,041 (véase Realización 219). Además, la preparación del exo-(-)-isómero haciendo reaccionar (-)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano con cloruro de 2-metilbencilo en cualquiera de las referencias mencionadas anteriormente se realizan en presencia de hidruro de sodio como base y N,N-dimetilacetamida como disolvente orgánico (véanse los documentos US 4,487,945, Realización 46; US 4,542,244, Realización 218 y US 4,670,041, Realización 218).
El documento CN 101602770 A describe una síntesis de tres etapas para la preparación de cinmetilina. En las etapas 1 y 2, el terpinen-4-ol se convierte en el correspondiente 1,2-epóxido que luego se somete a isomerización para dar el producto de isomerización de 1,2-epóxido. En la etapa final 3, se obtiene cinmetilina por condensación del producto de isomerización de 1,2-epóxido en presencia de diversas combinaciones de bases y disolventes orgánicos (véanse
los Ejemplos 1,2, 3, 8 y 9: hidróxido de sodio/acetato de etilo; Ejemplos 4 y 5: amida de sodio/diclorometano; Ejemplo 6: hidruro de sodio/benceno y Ejemplo 7: tert-butóxido sódico/tolueno).
Sin embargo, los hidruros de metales alcalinos tales como el hidruro de sodio o las amidas tal como la amida de sodio son peligrosamente reactivos en presencia de pequeñas cantidades de oxígeno o humedad. Tales reacciones pueden dar lugar a la formación de gases peligrosos tales como el hidrógeno (H2) o el amoniaco (NH3). En consecuencia, se deben tomar las precauciones necesarias durante la manipulación y el almacenamiento de estas sustancias y durante los procesos antes mencionados para preparar (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2 .1]heptano. Así, se requieren medidas de seguridad específicas como, por ejemplo, una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno), enfriamiento adecuado, eliminación de gases como H2 o NH3 y dilución durante el curso de la reacción.
Además, los hidróxidos de metales alcalinos tales como el hidróxido de sodio son bases conocidas en la saponificación de ésteres. Por lo tanto, el uso combinado de hidróxido de sodio y acetato de etilo en la síntesis de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (véanse los Ejemplos 1 , 2, 3, 8 y 9 de NC 101602770 A) pueden conducir a la hidrólisis del disolvente acetato de etilo. Esto implica la formación de cantidades relativamente altas de subproductos no deseados, bajos rendimientos y pérdida de disolvente valioso que no está disponible para reciclar.
Philip W. Lee et al, Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 34, No. 2, 1986, páginas 162-170 divulga la preparación de un metabolito de cinmetilina propuesto, es decir, exo-2-[[2-(Clorometil) fenil]metoxi]-1-metil-4-(1-metiletil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, sometiendo a reflujo una solución de exo-1-metil-4-(1-metiletil)-7-oxabiciclo-[2.2.1] heptan-2-ol] en tolueno e hidróxido de sodio en polvo bajo una trampa Stark-Dean hasta que no se extrajo más agua. Posteriormente, la solución resultante se hizo reaccionar con a,a-dicloro-o-xileno para dar aprox. una mezcla 50:50 de los productos de mono y disustitución junto con el dicloroxileno sin reaccionar. La purificación de la mezcla de reacción dio exo-2-[[2-(Clorometil) fenil]metoxi]-1-metil-4-(1-metiletil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano con un bajo rendimiento del 30 % .
Las desventajas mencionadas anteriormente hacen que los procesos de la técnica anterior no sean muy adecuados para una producción a escala industrial y sean poco atractivos por razones económicas, ambientales y de salud laboral.
En vista de los inconvenientes anteriores, todavía existe la necesidad de un proceso mejorado para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, que no solo haría la síntesis segura y respetuosa con el medio ambiente, sino que también sería sencilla y rentable para su uso comercial.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas anteriores y así proporcionar un proceso mejorado y más económica y comercialmente factible para la preparación de (±)-2-exo-(2-Metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos.
Otro objeto es proporcionar un proceso industrialmente simple para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, que dé el producto final deseado con buenos rendimientos.
Un objeto adicional es proporcionar un proceso más respetuoso con el medio ambiente para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de la fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, al reducir los efectos ambientales desfavorables.
Todavía otro objeto es proporcionar un proceso industrialmente factible para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de la fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, lo que reduce los problemas de seguridad y la existencia de condiciones peligrosas.
Aún otro objeto es proporcionar un proceso para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, que reduce la formación de subproductos indeseables.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que estos y objetivos adicionales se consiguen, en parte o en su totalidad, mediante un proceso para preparar (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I)
cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabicido[2.2.1]heptano de fórmula (II)
cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos con un compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III)
en la que X es un grupo saliente en presencia de al menos una base capaz de formar agua bajo las condiciones de reacción, y al menos un disolvente orgánico inerte, y
(b) eliminar simultáneamente el agua de la mezcla de reacción,
en la que X se selecciona de halógeno, la base se selecciona de hidróxidos de metales alcalinos, el disolvente orgánico inerte es capaz de formar un azeótropo con agua y se selecciona de hidrocarburos, y en la etapa (b), el agua se elimina de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica.
Por consiguiente, el procedimiento antes mencionado para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos es objeto de la presente invención.
El proceso de acuerdo con la presente invención conlleva una serie de ventajas y supera los inconvenientes de los procesos de la técnica anterior.
El proceso de esta invención no utiliza sustancias peligrosas tales como hidruros de metales alcalinos (por ejemplo, hidruro de sodio) o amidas (por ejemplo, amida de sodio), lo que minimiza la existencia de condiciones de reacción peligrosas y la necesidad de medidas y equipos de seguridad manteniendo la eficiencia y facilidad de operaciones. Una ventaja particular de esta invención es que la eliminación de agua durante la reacción evita la aglomeración de sales y depósitos pesados en las paredes internas y diversas otras partes del reactor tales como por ejemplo deflectores o agitador (en el presente documento también denominado "ensuciamiento") que de otro modo disminuirían la tasa de conversión y conducirían a dificultades importantes a gran escala. Por ejemplo, la aglomeración severa de sales que se acumula en las paredes internas y otras partes del reactor puede impedir la transferencia de calor, la eliminación de calor y la agitación adecuadas en el reactor. De una manera sorprendente, se ha encontrado que tal ensuciamiento del reactor virtualmente no ocurre en el proceso de esta invención porque las sales formadas durante la reacción se suspenden en el medio de reacción como partículas finamente divididas.
Además, el disolvente orgánico inerte utilizado en esta invención se puede recuperar y reciclar fácilmente, lo que conduce a un proceso económico y sostenible.
Aún otra ventaja más es que la eliminación de agua durante la reacción evita la formación de productos secundarios y proporciona el (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabicilo [2.2.1]heptano deseado de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos con altos rendimientos. Por lo tanto, el proceso de esta invención permite la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos para proceder de manera suave y controlada, lo cual es muy seguro, industrialmente simple, económico, ecológico y comercialmente viable.
Realizaciones adicionales de la invención son evidentes a partir de las reivindicaciones, la descripción y los ejemplos. Los materiales de partida de acuerdo con la presente invención son compuestos conocidos que están disponibles comercialmente o pueden prepararse de manera conocida.
Por ejemplo, (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla de los mismos se puede preparar mediante cualquiera de los métodos descritos en el documento EP 0081 893 A2 (véase Ejemplo 15), el documento US 4,487,945 (véase Realizaciones 1 y 45), el documento US 4,542,244 (véase Realizaciones 1 y 217) y el documento US 4,670,041 (véase Realizaciones 1 y 217) o de forma análoga.
El grupo saliente X se selecciona de halógeno, en particular de cloro, bromo y yodo. Lo más preferiblemente, el grupo saliente X es cloro.
En aún otra realización, el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) se selecciona del grupo que consiste en Cloruro de 2-metilbencilo (1-(clorometil)-2-metil-benceno) de fórmula (IIIa)
Bromuro de 2-metilbencilo (1-(bromometil)-2-metil-benceno) de fórmula (IIIb)
y
Yoduro de 2-metilbencilo (1-(yodometil)-2-metil-benceno) de fórmula (IIIc)
Más preferiblemente, el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) es cloruro de 2-metilbencilo (1-(clorometil)-2-metil-benceno) de fórmula (IIIa).
El compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) usado como material de partida en el proceso de esta invención está bien sea disponible comercialmente o puede prepararse mediante métodos conocidos en la técnica o de una manera análoga.
El compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en la que X es halógeno (tal como, por ejemplo, cloruro de 2-metilbencilo de fórmula (IIIa)) puede prepararse mediante el método descrito en Synthetic Communications, Volumen 33, Edición 7, páginas 1103-1107, 2003 o de forma análoga.
La relación molar del compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) (en particular cloruro de 2-metilbencilo de fórmula (IIIa)) a (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropilo-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), uno cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, en particular (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropilo-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), puede variar ampliamente y depende de la naturaleza del compuesto 2-metilbencilo (III) empleado y de las condiciones de reacción utilizadas, pero generalmente es de 3:1 a 0.9:1, preferiblemente de 2:1 a 0.9:1, más preferiblemente de 1.5:1 a 0.9:1 e incluso más preferiblemente de 1.1:1 a 0.9:1.
El proceso de esta invención se realiza en presencia de al menos una base capaz de formar agua bajo las condiciones de reacción.
La base utilizada en esta invención se selecciona de hidróxidos de metales alcalinos.
El término "metal alcalino" como se usa en este documento incluye, por ejemplo litio, sodio y potasio.
Como hidróxidos de metales alcalinos, se pueden utilizar hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
En una realización preferida, la base utilizada en esta invención se selecciona de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y una combinación de los mismos. Lo más preferiblemente, la base usada en esta invención es hidróxido de sodio.
La relación molar de la base a (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, en particular (±)-2-exohidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), puede variar ampliamente y depende de las condiciones de reacción utilizadas, pero generalmente es de 1:1 a 5:1, preferiblemente de 1:1 a 3:1, más preferiblemente de 1:1 a 2:1 e incluso más preferiblemente de 1:1 a 1.5:1.
La base utilizada en esta invención se puede añadir a la mezcla de reacción en forma sólida, como una solución acuosa o como una combinación de las mismas.
El término "forma sólida" como se usa en este documento incluye, pero no se limita a, polvos, tabletas, pellas, hojuelas, gránulos o microperlas.
La concentración de la base en la solución acuosa puede variar y depende de la naturaleza de la base y las condiciones de reacción utilizadas, pero generalmente es del 5 al 50 % en peso, preferiblemente del 10 al 50 % en peso y más preferiblemente del 30 % al 50 % en peso de la base, con base en el peso de la solución acuosa.
Las bases seleccionadas de hidróxidos de metales alcalinos (preferiblemente de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier combinación de los mismos, más preferiblemente de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y una combinación de los mismos y más preferiblemente hidróxido de sodio) se añaden preferiblemente a la mezcla de reacción en forma sólida. Como formas sólidas de hidróxidos de metales alcalinos, se pueden utilizar pellas, hojuelas, gránulos o microperlas, preferiblemente microperlas. Las formas sólidas de hidróxidos de metales alcalinos antes mencionadas están disponibles comercialmente de diversos proveedores. En una realización preferida, el proceso de esta invención se realiza en presencia de microperlas de hidróxido de sodio como base. Por lo tanto, la base utilizada en esta invención comprende preferiblemente microperlas de hidróxido de sodio y más preferiblemente consiste en microperlas de hidróxido de sodio.
En otra realización, las bases seleccionadas de hidróxidos de metales alcalinos (preferiblemente de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier combinación de los mismos, más preferiblemente de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y una combinación de los mismos y más preferiblemente hidróxido de sodio) también pueden ser añadidas a la mezcla de reacción como una solución acuosa. Preferiblemente, la solución acuosa del hidróxido de metal alcalino (preferiblemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y más preferiblemente hidróxido de sodio) comprende del 10 al 50 % en peso, más preferiblemente del 25 al 50 % en peso e incluso más preferiblemente del 35 al 50 % en peso del hidróxido de metal alcalino (preferiblemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y más preferiblemente hidróxido de sodio), con base en el peso de la solución acuosa. Las soluciones acuosas de hidróxidos de metales alcalinos (preferiblemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y más preferiblemente hidróxido de sodio) pueden proporcionarse mediante métodos conocidos, pero también están disponibles comercialmente en un número de concentraciones diferentes.
Por "disolvente orgánico inerte" se entiende un disolvente orgánico que, bajo las condiciones de reacción del proceso de esta invención, no entra en ninguna reacción apreciable ni con los reactivos ni con los productos.
El hidrocarburo usado como disolvente orgánico inerte en esta invención puede seleccionarse de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos cicloalifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos.
El término "hidrocarburos alifáticos" incluye hidrocarburos alifáticos de cadena lineal y ramificada.
Los hidrocarburos alifáticos de cadena lineal que se pueden usar en la presente invención son los que tienen de 5 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de hidrocarburos alifáticos de cadena lineal incluyen n-pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, n-nonano, n-decano o cualquier combinación de los mismos, preferiblemente n-heptano, n-octano, n-nonano, n- decano o cualquier combinación de los mismos.
Los hidrocarburos alifáticos de cadena ramificada que son adecuados para su uso en la presente invención son los que tienen de 4 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 7 a 12 átomos de carbono e incluso más preferiblemente de 8 a 11 átomos de carbono. Ejemplos de hidrocarburos alifáticos de cadena ramificada adecuados incluyen 2-metilpropano, 2-metilbutano, 2,3-dimetilbutano, 2-metilpentano, 3-metilpentano, 2,2-dimetilpentano, 2,3-dimetilpentano, 2,4-dimetilpentano, 2, 2,4-trimetilpentano, 2-metilhexano, 3-metilhexano, 2,4-dimetilhexano, 2,5-dimetilhexano, 2,2,4-trimetilhexano, 2,3,4-trimetilhexano, 3,3,4-trimetilhexano, 2-metilheptano, 3-metilheptano, 2,3-dimetilheptano, 3,4-dimetilpentano, 2-etiloctano, 2,3-dimetiloctano, 2-metilnonano, 3,4-dimetilnonano, 3-metildecano, 2-metilundecano, 2- metildodecano, 2,2,4 trimetildodecano y cualquier combinación de los mismos.
Son especialmente adecuadas las mezclas de hidrocarburos alifáticos de cadena ramificada que tienen de 5 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 7 a 12 átomos de carbono y más preferiblemente de 8 a 11 átomos de carbono, tales como las mezclas comerciales de hidrocarburos isoparafínicos vendidas bajo el nombre comercial Isopar® por ExxonMobil Chemical, tal como por ejemplo Isopar® E. Isopar E es una mezcla de hidrocarburos isoparafínicos con un rango de destilación de 113 °C a 139 °C.
Ejemplos de hidrocarburos cicloalifáticos adecuados incluyen hidrocarburos cicloalifáticos saturados o insaturados, tales como por ejemplo ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclooctano, cicloocteno, 1,5-ciclooctadieno y similares. Se da preferencia a los hidrocarburos cicloalifáticos saturados que tienen de 5 a 10 átomos de carbono. Se prefiere particularmente el ciclohexano.
Ejemplos de hidrocarburos aromáticos adecuados incluyen tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 2-propilbenceno (cumeno), 2-isopropiltolueno (o-cimol), 3-isopropiltolueno (m-cimol), 4-isopropiltolueno (p-cimol), 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno) y similares. Se da preferencia a tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno) y cualquier combinación de los mismos. Son especialmente preferidos entre los hidrocarburos aromáticos tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno) y cualquier combinación de los mismos, siendo el tolueno el más preferido.
Ejemplos de hidrocarburos alifáticos halogenados adecuados incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, 1,1,1,2-tetracloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1, 1 -dicloroetileno, 1,2-dicloroetileno y similares. Se da preferencia al cloruro de metileno y 1,2-dicloroetano y cualquier combinación de los mismos.
Ejemplos de hidrocarburos aromáticos halogenados adecuados incluyen clorobenceno, bromobenceno, odiclorobenceno, m-diclorobenceno, a,a,a-trifluorotolueno (benzotrifluoruro) y similares.
En una realización preferida, el disolvente orgánico inerte se selecciona de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos, aún más preferiblemente de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos y cualquier combinación de los mismos, y todavía más preferiblemente de hidrocarburos aromáticos.
En una realización preferida más preferida, el disolvente orgánico inerte se selecciona de n-heptano, n-octano, nnonano, n-decano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno), cloruro de metileno, clorobenceno y cualquier combinación de los mismos.
En una realización incluso más preferida, el disolvente orgánico inerte se selecciona de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno), clorobenceno y cualquier combinación de los mismos.
Todavía más preferiblemente, el disolvente orgánico inerte se selecciona de n-heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, pxileno y cualquier combinación de los mismos.
Los disolventes orgánicos inertes particularmente preferidos son alquilbencenos que están mono-, di- o trialquilsustituidos con cada grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, en particular los seleccionados de tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno) y cualquier combinación de los
mismos y todavía más preferiblemente seleccionado de tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y cualquier combinación de los mismos. Lo más preferiblemente, el disolvente orgánico inerte es tolueno.
El disolvente orgánico inerte es capaz de formar un azeótropo con agua.
En otra realización, el disolvente orgánico inerte tiene un punto de ebullición a presión atmosférica (1 bar) de 35 a 200 °C, preferiblemente de 90 a 165 °C y más preferiblemente de 100 a 150 °C.
La relación molar del disolvente orgánico inerte a (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), uno cualquiera de sus los enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, en particular (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), pueden variar ampliamente y depende de las condiciones de reacción utilizadas, pero generalmente es de 30:1 a 1:1, preferiblemente de 15:1 a 1:1, más preferiblemente de 10:1 a 1:1 e incluso más preferiblemente de 5:1 a 1:1.
En otra realización, la relación molar de tolueno a (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, en particular (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), es de 10:1 a 1:1, preferiblemente de 5:1 a 2:1 y más preferiblemente de 4:1 a 3:1.
El proceso de la presente invención se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de al menos un catalizador de transferencia de fase.
Los catalizadores de transferencia de fase adecuados para su uso en el proceso de esta invención son aquellos bien conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase adecuados son cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de trimetil(fenil)amonio y cloruros, bromuros, yoduros o hidróxidos de tetra-n-Ci-C12-alquil-amonio, preferiblemente cloruros, bromuros, yoduros o hidróxidos de tetra-n-alquilamonio C1-C8 , por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetrametilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetraetilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-propilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-butilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-pentilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-hexilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-heptilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-octilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de metil-tri-nbutilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de etil-trimetilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de npropil-trimetilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de metil-trietilamonio y cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de n-butil-trietilamonio. De éstos, se prefiere el uso de cloruros, bromuros, yoduros o hidróxidos de tetra-n-alquilamonio C1-C4 , en particular cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-butilamonio y cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de metil-tri-n-butilamonio. Los catalizadores de transferencia de fase, que usualmente son sólidos en forma pura, se pueden utilizar como tales o, preferiblemente, en forma disuelta. Una cantidad eficaz del catalizador de transferencia de fase puede variar de 0.001 a 0.5 equivalentes molares, preferiblemente 0.001 a 0.2 equivalentes molares con respecto a (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, en particular (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (II).
El proceso de la presente invención se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica o bajo presión ligeramente elevada o reducida. Típicamente, se emplea la presión atmosférica. En otra realización, el proceso de esta invención se realiza bajo presión reducida, preferiblemente en un rango de 0.01 a 10 bar y más preferiblemente de 0.1 a 6 bar.
La temperatura usada en el proceso de la presente invención puede variar ampliamente y depende de una variedad de factores tales como, por ejemplo, el disolvente orgánico inerte y la presión usada. Bajo presión atmosférica (1 bar), la temperatura es generalmente de 35 a 200 °C, preferiblemente de 70 a 170 °C, más preferiblemente de 80 a 150 °C e incluso más preferiblemente de 110 a 135 °C.
El tiempo de reacción puede variar en un amplio rango y depende de una variedad de factores tales como, por ejemplo, la temperatura, presión o los reactivos y sustancias auxiliares utilizadas. Los tiempos de reacción típicos están en el rango de 10 a 50 horas, preferiblemente de 12 a 30 horas y más preferiblemente de 15 a 25 horas.
En otra realización, la etapa (a) comprende las etapas de
(a1.1) proporcionar la mezcla de reacción que comprende (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos (preferiblemente (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II)), el compuesto 2-metilbencilo de fórmula (III), la base y el disolvente orgánico inerte, y
(a1.2) calentar la mezcla de reacción hasta reflujo.
En aún otra realización, la etapa (a) comprende las etapas de
(a2.1) proporcionar una primera mezcla que comprende (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica
de los mismos (preferiblemente (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II)), la base y el disolvente orgánico inerte , (a2.2) calentar la primera mezcla hasta reflujo, y
(a2.3) añadir el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) a la primera mezcla bajo agitación para formar la mezcla de reacción.
En la etapa (a) y más específicamente en una cualquiera de las etapas (a1.1) y (a2.1) como se define aquí anteriormente, la base (en forma sólida, como una solución acuosa o como una combinación de las mismas) puede ser añadida por lotes (en una o más porciones individuales, preferiblemente en una porción) o dosificada continuamente, dándose preferencia a la adición por lotes.
En la etapa (a) y más específicamente en una cualquiera de las etapas (a1.1) y (a2.3)) como se define aquí anteriormente, el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) se puede añadir por lotes (en una o más porciones individuales) o dosificadas continuamente, dándose preferencia a la dosificación continua.
En la etapa (b), se elimina simultáneamente agua de la mezcla de reacción. Preferiblemente, el agua se elimina simultánea y continua o simultánea e intermitentemente (más preferiblemente simultánea y continuamente) de la mezcla de reacción durante la reacción.
El agua se elimina de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica. En particular, el agua se elimina de la mezcla de reacción como un azeótropo formado por el disolvente orgánico inerte y agua.
Con el fin de equilibrar la pérdida potencial del disolvente orgánico inerte eliminado por la destilación azeotrópica en la mezcla de reacción, el disolvente orgánico inerte fresco, el disolvente orgánico inerte reciclado o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte y que tiene una concentración más baja de agua como en comparación con el azeótropo, se puede añadir a la mezcla de reacción durante la reacción. Por lo tanto, en una realización preferida, la etapa (b) comprende las etapas de
(b1.1) eliminar simultáneamente (preferiblemente de manera simultánea y continua) el agua de la mezcla de reacción como un azeótropo formado por el disolvente orgánico inerte y agua, y
(b1.2) añadir el disolvente orgánico inerte o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte y que tiene una concentración menor de agua en comparación con el azeótropo a la mezcla de reacción durante la reacción.
En la etapa (b1.2) aquí anterior, el disolvente orgánico inerte (bien sea disolvente orgánico inerte fresco, disolvente orgánico inerte reciclado o una combinación de los mismos) o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte y que tiene una concentración de agua más baja en comparación con el azeótropo se puede añadir a la mezcla de reacción de forma continua o periódica (preferiblemente de forma continua) durante la reacción.
El disolvente orgánico inerte (ya sea disolvente orgánico inerte nuevo, disolvente orgánico inerte reciclado o una combinación de los mismos) o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte y que tiene una concentración de agua más baja en comparación con el azeótropo se puede añadir preferiblemente a la mezcla de reacción en una cantidad tal que el volumen inicial de la mezcla de reacción o un volumen que sea menor que el volumen inicial de la mezcla de reacción (por ejemplo, ^ 90 % o ^ 80 % o ^ 70 % o ^ 60 % o ^ 50 % o ^ 40 % o ^ 30 % en comparación con el volumen inicial de la mezcla de reacción) se mantiene durante la reacción. El disolvente orgánico inerte (ya sea disolvente orgánico inerte fresco, disolvente orgánico inerte reciclado o una combinación de los mismos) o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte y que tiene una menor concentración de agua en comparación con el azeótropo también puede agregarse en una cantidad tal que se obtiene un volumen superior al volumen inicial de la mezcla de reacción.
En una realización preferida, la etapa (b) comprende las etapas de
(b2.1) destilar el azeótropo formado por el disolvente orgánico inerte y agua,
(b2.2) condensar y separar continuamente el azeótropo en una fase de disolvente orgánico y una fase acuosa, (b2.3) reciclar la fase de disolvente orgánico a la mezcla de reacción, y
(b2.4) eliminar la fase acuosa del proceso.
En una realización particularmente preferida, la etapa (b) comprende las etapas de
(b3.1) eliminar el azeótropo formado por el disolvente orgánico inerte y agua como fracción de vapor de la mezcla de reacción,
(b3.2) condensar dicha fracción de vapor para formar un condensado bifásico y hacer pasar dicho condensado bifásico a través de un separador de fases para formar una fase de disolvente orgánico y una fase acuosa,
(b3.3) transferir la fase de disolvente orgánico inerte (preferiblemente mediante rebose) a la mezcla de reacción, y
(b3.4) eliminar la fase acuosa del proceso.
(±)-2-exo-(2-Metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla racémica de los mismos (preferiblemente (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I)) se aísla preferiblemente de la mezcla de reacción final obtenida de la etapa (b) empleando métodos convencionales, por ejemplo por extracción, en particular extracción con un medio acuoso básico o neutro, destilación y similares.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extrae preferiblemente con agua seguido de concentración y eliminación del disolvente orgánico inerte. Para una purificación adicional, se puede aplicar evaporación de película fina así como rectificación.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Preparación de (±)-2-exo-(2-Metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando la eliminación de agua por destilación azeotrópica (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 1 equivalente molar de 1-(clorometil)-2-metilbenceno)
Se suspendieron (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (120.7 g, 0.705 mol), hidróxido de sodio sólido (37.4 g, 0.916 mol) en tolueno (227.5 g, 2.469 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (temperatura interna 116 °C). A esta temperatura, se dosificó 1-(clorometil)-2-metil-benceno (101.7 g, 0.705 mol) en 7 h hasta la mezcla. La mezcla de reacción se mantuvo durante 24 h a reflujo (la temperatura interna aumenta durante la reacción a 130 °C) y el agua se eliminó continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica (condiciones de Dean Stark) durante este tiempo. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 25 °C, se añadió agua (235.1 g) y se extrajo la mezcla de reacción. Después de la separación de fases, se añadió nuevamente agua (214.7 g). Se extrajo la mezcla y se separaron las fases. La solución del producto se destiló utilizando condiciones de Dean-Stark. La solución del producto (413.5 g) se analizó mediante cromatografía de gases cuantitativa (GC) (GC con estándar interno) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-Metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano del 41.9 %. Esto corresponde a un rendimiento del 89.5 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento con base en el material de partida recuperado ((±)-2-exohidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde al 93.6 %.
En el experimento del Ejemplo 1 (con eliminación de agua), no se observó ensuciamiento, es decir, aglomeración de sales y depósitos pesados en las paredes del reactor, después de un tiempo de reacción de 4.5 horas o incluso 22.75 horas. En cambio, las sales formadas durante la reacción se suspendieron finamente en el medio de reacción.
Ejemplo Comparativo 1: Preparación de (±)-2-exo-(2-Metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano sin eliminación de agua (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 1 equivalente molar de 1-(clorometil)-2-metil-benceno, no de acuerdo con la invención)
Se suspendieron (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (125.9 g, 0.736 mol), hidróxido de sodio sólido (39.0 g, 0.956 mol) en tolueno (237.3 g, 2.575 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (temperatura interna 116 °C). A esta temperatura, se dosificó 1-(clorometil)-2-metil-benceno (106.1 g, 0.736 mol) en 7 h hasta la mezcla. La mezcla de reacción se mantuvo durante 24 horas a reflujo (la temperatura interna aumenta durante la reacción a 130 °C). Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 25 °C, se añadió agua (200 g) y se extrajo la mezcla de reacción. Después de la separación de fases, se añadió nuevamente agua (201 g). Se extrajo la mezcla y se separaron las fases. La solución del producto se destiló bajo condiciones de Dean-Stark. La solución del producto (279.2 g) se analizó mediante cromatografía de gases cuantitativa (GC) (GC con patrón interno) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-Metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano del 47.9 %. Esto corresponde a un rendimiento del 66.2 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento con base en el material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde al 88.3 %.
En el experimento del Ejemplo comparativo 1 (sin eliminación de agua), se observó un ensuciamiento severo, es decir, aglomeración de sales y depósitos pesados en las paredes del reactor, después de un tiempo de reacción de 4.5 horas.
Ejemplo 2: Preparación de (±)-2-exo-(2-Metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando la eliminación de agua por destilación azeotrópica (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 2 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenceno)
Se mezclaron (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (80.0 g, 0.459 mol), hidróxido de sodio sólido (24.1 g, 0.596 mol) y 1-(clorometil)-2-metil-benceno (129.0 g, 0.917 mol) en tolueno (380.3 g, 4.127 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (temperatura de la camisa de 130 °C) y el agua se eliminó continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica (condiciones de Dean-Stark) durante el tiempo de reacción. Después de 15 h, se enfrió la mezcla hasta 28 °C, se añadió agua (120 g), se extrajo la mezcla de reacción y se separaron las fases. La solución de producto se concentró. La solución del producto (192.7 g) se analizó mediante cromatografía líquida cuantitativa de alta resolución (HPLC) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropN-7-oxabicido[2.2.1] heptano del 62.4 %. Esto corresponde a un rendimiento del 95.5 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Ejemplo 3: Preparación de (±)-2-exo-(2-Metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando la eliminación de agua por destilación azeotrópica (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 1 equivalente molar de 1-(clorometil)-2-metilbenceno)
Se mezclaron (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (80.0 g, 0.459 mol), hidróxido de sodio sólido (24.1 g, 0.596 mol) y 1-(clorometil)-2-metil-benceno (64.5 g, 0.459 mol) en tolueno (380.3 g, 4.127 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (temperatura de la camisa de 130 °C) y el agua se eliminó continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica (condiciones de Dean Stark) durante el tiempo de reacción. Después de 15 h, la mezcla se enfrió hasta 28 °C, se añadió agua (112 g), la mezcla de reacción se extrajo y las fases se separaron. Se añadió una solución de cloruro de sodio (15 %) (100.0 g). Después de la extracción, la fase orgánica se separó y se concentró. La solución del producto (134.2 g) se analizó mediante cromatografía líquida cuantitativa de alta resolución (HPLC) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano del 79.8 %. Esto corresponde a un rendimiento del 85.1 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Ejemplo 4: Preparación de (±)-2-exo-(2-Metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando la eliminación de agua por destilación azeotrópica (base: hidróxido de potasio sólido, disolvente: tolueno, 1 equivalente molar de 1-(clorometil)-2-metil-benceno)
Se mezclaron (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (180.0 g, 1.032 mol), hidróxido de potasio sólido (70.8 g, 1.136 mol) y 1-(clorometil)-2-metil-benceno (145.1 g, 1.032 mol) en tolueno (855.7 g, 9.287 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (temperatura de la camisa de 130 °C) y el agua se eliminó continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica (condiciones de Dean Stark) durante este tiempo. Después de 15 h, la mezcla se enfrió hasta 25 °C, se añadió agua (402.1 g) y la mezcla de reacción se extrajo. Después de la separación de fases, se añadió una solución de cloruro de sodio (15 %) (387.8 g). Después de la extracción, la fase orgánica se separó y se concentró. La solución del producto (299.3 g) se analizó mediante cromatografía líquida cuantitativa de alta resolución (HPLC) y muestra una concentración de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano del 85.4 %. Esto corresponde a un rendimiento del 90.2 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento con base en el material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde al 99.9 %.
Ejemplo Comparativo 2: Preparación de (±)-2-exo-(2-Metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de acuerdo con CN 101602770 A, páginas 19-20, ejemplo 3 (no de acuerdo con la invención)
Se disolvió (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (99.5 %) (36.3 g, 0.21 mol) en acetato de etilo (73.5 g, 0.83 mol) e hidróxido de sodio (10.2 g, 0.25 mol). Se añadió gota a gota 1-(clorometil)-2-metil-benceno (38.6 g, 0.27 mol) en 1 h a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta 25 °C y se añadió agua (100 g). Después de la separación de fases, se analizó la fase orgánica. El análisis mostró menos del 0.1 % del producto deseado (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, pero grandes cantidades del producto de acetilación como se muestra en la fórmula (1) a continuación (16 % de área), (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (26 % de área), 1-(clorometil)-2-metil-benceno (56 % de área), así como el etanol resultante mediante acilación se identificaron mediante cromatografía de gases y GC-MS.
Claims (10)
1. Un proceso para preparar (±)-2-exo-(2-metNbencNoxi)-1-metN-4-isopropil-7-oxabicido[2.2.1]heptano de fórmula (I)
uno cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabicido[2.2.1]heptano de fórmula (II)
uno cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos
con un compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III)
en la que X es un grupo saliente en presencia de al menos una base capaz de formar agua bajo las condiciones de reacción, y al menos un disolvente orgánico inerte, y
(b) eliminar simultáneamente el agua de la mezcla de reacción
en la que X se selecciona de halógeno,
la base se selecciona de hidróxidos de metales alcalinos,
el disolvente orgánico inerte es capaz de formar un azeótropo con agua y se selecciona de hidrocarburos, y en la etapa (b), el agua se elimina de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (b) comprende las etapas de
(b1.1) eliminar simultáneamente el agua de la mezcla de reacción como un azeótropo formado por el disolvente orgánico inerte y agua, y
(b1.2) añadir el disolvente orgánico inerte o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte y que tiene una concentración menor de agua en comparación con el azeótropo a la mezcla de reacción durante la reacción.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que, en la etapa (b) o (b1.1), el agua se elimina simultánea y continuamente de la mezcla de reacción.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base se selecciona de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y una combinación de los mismos.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la base es hidróxido de sodio.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la base se añade a la mezcla de reacción en forma sólida.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente orgánico inerte se selecciona de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos cicloalifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos.
8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el disolvente orgánico inerte se selecciona de hidrocarburos aromáticos.
9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el disolvente orgánico inerte es tolueno.
10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) es cloruro de 2-metilbencilo de fórmula (IIIa)
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