ES2877135T3

ES2877135T3 - Secador de tambor continuo y métodos de utilización del mismo

Info

Publication number: ES2877135T3
Application number: ES17748299T
Authority: ES
Inventors: Stephen C Born; Joshua V Dittrich; Bayan T Takizawa; Salvatore Mascia
Original assignee: Continuus Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Continuus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-02-04
Filing date: 2017-02-03
Publication date: 2021-11-16
Anticipated expiration: 2037-02-03
Also published as: WO2017136765A1; EP3411126A4; EP3411126B1; US10667547B2; US20190045818A1; EP3411126A1

Abstract

Aparato de secado continuo, que comprende: un par de tambores giratorios 1101 dispuestos en paralelo a los ejes de rotación, separados por un espacio ajustable 1410, y que presentan un conjunto de accionamiento de rodillos de tambor 1200, comprendiendo dicho par de tambores giratorios 1101: una superficie evaporativa 1110 para recibir una lechada; y por lo menos un elemento calentador 1102; un conjunto de ajuste de espacio de tambor 1400 que comprende una celda de carga incorporada y un controlador configurado para mantener una presión aplicada constante entre las superficies de dicho par de tambores giratorios 1101, que proporciona un ajuste en línea de dicho espacio ajustable 1410 durante el funcionamiento para controlar el tamaño de partícula; un par de raspadores 1301 para retirar un sólido seco de dicha superficie evaporativa 1110 de dichos tambores giratorios 1101; una carcasa 1600 apta para funcionar a una presión reducida; una salida 1610; y una entrada de lechada 1607.

Description

DESCRIPCIÓN

Secador de tambor continuo y métodos de utilización del mismo

Campo de la invención

La presente descripción se refiere a métodos y dispositivos para el secado continuo de lechadas durante procedimientos de fabricación continuos, así como procedimientos de fabricación semicontinuos y por lotes.

Antecedentes de la invención

La fabricación continua integrada (ICM) consiste en una serie de operaciones unitarias que funcionan en corriente y se integran en un procedimiento de fabricación integral continuo (desde la síntesis hasta el producto final). ICM representa un cambio de los procedimientos de fabricación por lotes utilizados en la industria farmacéutica. A diferencia de la fabricación por lotes, el procedimiento de integración de operaciones unitarias de ICM da como resultado importantes ventajas operativas. La ICM reduce significativamente los costes de fabricación (>50% de reducción) y los tiempos de entrega (>90% de reducción), presenta una menor dimensión (~ 90% de reducción), y proporciona medicamentos de mayor calidad. Estas ventajas se demostraron en la primera planta piloto de ICM de su tipo (capacidad de 1,5 toneladas de Principio Farmacéutico Activo (API)/año) en el MIT, que pudo producir comprimidos recubiertos acabados a partir de ingredientes brutos a través de un único procedimiento integral continuo. Ver Mascia, et al., “End-to-end continuous manufacturing of pharmaceuticals: integrated synthesis, purification, and final dosage formation”, Angewandte Chemie International Edition, 52(47):12,359-12,363 (2013).

La fabricación farmacéutica actual consiste en etapas individuales desconectadas en grandes lotes que incluyen reacciones químicas, filtrado, precipitación, secado, molienda, y formación de comprimidos. La calidad se evalúa mediante ensayos en cada etapa (por ejemplo, calidad mediante ensayos, QbT). Este procedimiento por lotes está plagado de largos plazos de entrega, dispersión geográfica de las operaciones unitarias, y grandes dimensiones de fabricación. Se estima que se desperdician más de 50 mil millones de dólares al año debido a una fabricación ineficiente. Mientras tanto, los intentos de mejorar la calidad han dado como resultado un número cada vez mayor de retiradas de productos.

En contraste con el enfoque de calidad por ensayo del procedimiento de fabricación por lotes, para los procedimientos de ICM, la calidad está diseñada en el sistema (Calidad por Diseño, QbD). En los procedimientos QbD, los controladores mantienen los umbrales de calidad a lo largo del ciclo de producción, asegurando que el producto final de todo el procedimiento cumpla con sus especificaciones de calidad. Para crear sistemas de ICM, es necesario desarrollar dispositivos y métodos para cada una de las diversas operaciones unitarias que puedan procesar corrientes de materiales. Además, los dispositivos de la unidad requieren la capacidad de ajustarse a las variaciones en la corriente del procedimiento y proporcionar retroalimentación al controlador de procedimiento de ICM. Los dispositivos de la unidad pueden incluir una variedad de sensores en tiempo real y Tecnologías Analíticas de Procedimientos (PAT) para detectar cambios en los parámetros del procedimiento. El controlador de procedimiento de ICM integra las señales en las operaciones de la unidad y ajusta los parámetros para limitar la variación dentro de la corriente de producto. Los dispositivos de la unidad actual, diseñados para usarse en modo por lotes, generalmente son incompatibles con los procedimientos de ICM, operan a escalas inapropiadas, no proporcionan control en tiempo real.

Existe la necesidad de desarrollar procedimientos y dispositivos de operación unitaria que se puedan incorporar a los métodos de ICM. La presente descripción se refiere y está dirigida a métodos y dispositivos para la preparación de sólidos secos a partir de lechadas. Los sólidos pueden ser productos intermedios o un principio farmacéutico activo final (API). Los aparatos de secado continuo de la presente descripción están diseñados para aceptar una corriente continua de lechada de entrada y dar salida a una corriente continua de sólido seco con un contenido de humedad residual definido.

Existe una serie de patentes dirigidas a los secadores de tambor que incluyen la patente US n° 7.272.894 expedida a Ajinomoto Co., Inc. el 25 de septiembre de 2007, publicación de patente europea n° EP0170235 de Henkel Corporation, fechada el 5 de febrero de 1986, patente US n° 3.478.439, expedida a Quaker Oats Co. el 18 de noviembre de 1969, patente US n° 3.363.665 de Beloit Corp. el 16 de enero de 1968, patente US n° 3.299.527 de Du Pont el 24 de enero de 1967, y patente US n° 2.903.054 de Davenport Machine and Foundry el 8 de septiembre de 1959, y el documento US2434966.

Durante el desarrollo y la fabricación de productos farmacéuticos, la necesidad de preparar sólidos secos a partir de lechadas y disoluciones que contienen un producto intermedio o principio farmacéutico activo (API) se presenta con regularidad. Se han desarrollado una variedad de enfoques, incluyendo secadores por pulverización, liofilizadores, secadores por filtración, secadores de un solo tambor, secadores de paletas agitadas, secadores de lecho fluidizado, y secadores ultrarrápidos giratorios. Los secadores de horno convencionales que se utilizan a menudo para secar una lechada adolecen de una serie de deficiencias que los hacen inadecuados para uso en métodos de producción continuos. En primer lugar, la mayoría de los secadores de horno convencionales son significativamente más grandes que el aparato de secado continuo que se proporciona en la presente memoria descriptiva. Las grandes dimensiones típicas de los secadores convencionales impiden en gran medida su uso en sistemas compactos de producción continuos. Si bien algunos secadores convencionales pueden funcionar a vacío, un vacío en el procedimiento generalmente limita el procedimiento de secado a un modo discontinuo. Por lo tanto, los sistemas de secado convencionales generalmente están diseñados para funcionar en modo discontinuo (como la producción de productos farmacéuticos en sí), y no pueden integrarse fácilmente en sistemas continuos. Los sistemas existentes, diseñados para uso por lotes, tampoco incorporan características que permitan el control y ajuste flexible de la velocidad de secado, las velocidades de entrada de lechada, la eliminación de materiales secos, y la recuperación de líquidos que son esenciales para un sistema de producción continuo completo. Además, los secadores de horno convencionales, y otros enfoques, asimismo requieren que el personal cargue y descargue el material en el secador, lo que da como resultado una posible exposición del personal a sustancias peligrosas y asimismo aumenta el riesgo de contaminación (y pérdida) del producto farmacéutico. Finalmente, además del procesamiento por lotes, los sistemas convencionales a menudo requieren tiempos de residencia prolongados (por ejemplo, >12 horas) que pueden dar como resultado la degradación y aglomeración del producto.

Asimismo se han utilizado secadores de lecho fluidizado, que pueden funcionar de forma continua o por lotes, pero adolecen de la desventaja de funcionar a presión positiva, y no pueden funcionar a vacío. Este enfoque asimismo adolece de otras limitaciones. En primer lugar, los secadores de lecho fluidizado son generalmente mucho más grandes que los dispositivos descritos en la presente memoria descriptiva, y por lo tanto son difíciles de integrar en un sistema de procedimiento continuo para la producción de un producto farmacéutico. De manera similar, los secadores de lecho fluidizado requieren un gran rendimiento para ser efectivos; no son flexibles para procesar volúmenes más pequeños, ni pueden adaptarse fácilmente a los cambios en las características del flujo y de la lechada. La simple reducción del tamaño de un secador de lecho fluidizado da como resultado ineficiencias inaceptables. Otra desventaja de los secadores de lecho fluidizado es que operan a alta temperatura y presentan riesgos inaceptables de degradación térmica para el producto intermedio, API, o el fármaco. Finalmente, al igual que el secador convencional, los secadores de lecho fluidizado pueden tener tiempos de residencia prolongados (por ejemplo, >4 horas), lo que puede dar como resultado la degradación y aglomeración del producto.

Existen secadores continuos que se utilizan actualmente en la industria. Por ejemplo, Artisan Industries ha desarrollado un evaporador de película delgada/limpia (Protherm® 50); sin embargo, existen varias limitaciones. En primer lugar, el sistema está diseñado para la recuperación de disolventes o para producir un producto líquido o polvo húmedo, no específicamente para secar una disolución para obtener un producto en polvo seco. Debido a que el sistema de Artisan utiliza evaporación a vacío horizontal y agitada, está limitado a 10-25 l/h, con una superficie evaporativa limitada de 0.047 m2 (0.5 ft2). En segundo lugar, el sistema no puede secar lechadas que contienen disolvente arrastrado. En tercer lugar, el sistema de Artisan es grande, está montado en un carro, y no puede caber en una campana extractara, lo que reduce la flexibilidad en el desarrollo de fármacos utilizando métodos de producción continuos.

Artisan Industries asimismo produce un secador agitado (Rototherm® D); sin embargo, esta tecnología asimismo presenta varias limitaciones. En primer lugar, el sistema está diseñado para eliminar la humedad o el disolvente de los polvos y lechadas, especialmente para aplicaciones que requieren tiempos de residencia prolongados (20 minutos a varias horas). En segundo lugar, el sistema utiliza un sistema de secado a vacío horizontal y agitado que presenta solo una superficie evaporativa de 0.186 m2 (2 ft2). Finalmente, el sistema está montado sobre patines, y no puede caber en una campana extractora (flexibilidad reducida en el desarrollo de fármacos).

En el Novartis-MIT Center for Continuous Manufacturing se desarrolló un secador de tambor continuo. Esta operación de la unidad fue muy efectiva, y pudo secar una lechada de aproximadamente 5-15% en peso de sólidos, aunque no por debajo de 1% en peso. Existen ventajas significativas con respecto a los secadores actuales, incluyendo el tiempo de residencia reducido del secador de tambor (aproximadamente 1 minuto), que es mucho más corto que los secadores convencionales (tiempos de residencia a menudo >12 horas). El tiempo de residencia reducido asimismo reduce la probabilidad de aglomeración y degradación. La operación de la unidad se automatizó, y no requirió mano de obra intensiva para hacerla funcionar. Finalmente, la operación de la unidad ocupaba un espacio significativamente menor que los hornos de lotes correspondientes.

Sin embargo, asimismo hubo varias limitaciones para la tecnología de Novartis-MIT. En primer lugar, la unidad utilizó secado por convección, que coloca el sistema bajo presión positiva, lo que dificulta la recolección del polvo seco (el polvo seco se dispersó por la presión positiva). Un enfoque de secado por convección excluye la incorporación de un sistema de vacío al procedimiento de secado. El sistema de secador continuo de Novartis-MIT evitó el uso de temperaturas muy bajas y tiempos de residencia cortos, y disminuyó los niveles globales de pureza del fármaco (posiblemente debido a la degradación térmica). Con el sistema de secador continuo de Novartis-MIT, las suspensiones farmacéuticas diluidas (por ejemplo, % en peso de sólidos del API: 5-15%) no pudieron manipularse fácilmente. Por ejemplo, el sistema de secador continuo de Novartis-MIT incluía un espacio fijo en el tambor, de modo que el caudal cambiante, la viscosidad cambiante de la lechada, y otras variaciones en el procedimiento continuo no podían adaptarse en tiempo real a través del control automatizado. La incapacidad del sistema de secador continuo anterior para responder en tiempo real a las viscosidades cambiantes del material (por ejemplo, debido a cambios escalonados en la concentración inicial de API) es una desventaja significativa y dificulta el desarrollo de sistemas completamente automatizados, con parámetros de control ajustables a través de la manipulación apropiada de códigos. Los sistemas de secador de tambor continuos Novartis-MIT requirieron una intervención significativa para mantener un funcionamiento continuo en estado estable.

Por lo tanto, existía la necesidad de proporcionar un sistema de secador de tambor continuo para su incorporación a los procedimientos de ICM que pudiera ajustarse para adaptarse a los cambios en la entrada de lechada, los cambios en las concentraciones, y otras variaciones inherentes a un procedimiento continuo. Además, el sistema necesitaba ser capaz de proporcionar un vacío para permitir un secado a temperatura más baja y tiempos de residencia reducidos. Asimismo era deseable desarrollar un secador continuo que ocupara poco espacio para que pudiera moverse y adaptarse a diferentes procedimientos de producción continuos y pudiera aislarse dentro de un sistema de contención apropiado, tal como una campana extractora. La presente descripción proporciona además la monitorización en tiempo real de los parámetros del procedimiento, incluyendo la temperatura de secado, el contenido de humedad residual, la presión de vacío, y la monitorización por vídeo. Finalmente, el aparato de la presente descripción prevé la recuperación del líquido de la lechada, mejorando la seguridad y la sostenibilidad medioambiental.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona e incluye un aparato de secado continuo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un par de tambores giratorios 1101 dispuestos en paralelo a los ejes de rotación, separados por un espacio 1410, y que presenta un conjunto 1200 de accionamiento de rodillos de tambor, comprendiendo dicho par de tambores giratorios 1101 una superficie evaporativa 1110 para recibir una lechada, incluyendo el aparato por lo menos un elemento calentador 1102, un par de raspadores 1301 para eliminar un sólido seco de dicha superficie evaporativa 1110 de dichos tambores giratorios 1101, y una carcasa 1600 capaz de funcionar a presión reducida, incluyendo el aparato una salida 1610 y una entrada 1607 de lechada.

Se proporciona un método de la invención como se define en la reivindicación 5 para secar continuamente una lechada usando un aparato de secado continuo, que comprende proporcionar una lechada a una entrada 1607 de lechada de un aparato de secado continuo que comprende un par de tambores giratorios 1101 dispuestos en paralelo a los ejes de rotación, separados por un espacio 1410, y que presenta un conjunto 1200 de accionamiento de rodillo de tambor, comprendiendo dicho par de tambores giratorios 1101 una superficie de evaporativa 1110 para recibir una lechada y por lo menos un elemento calentador 1102; el aparato incluye un par de raspadores 1301 para retirar sólido seco de dicha superficie evaporativa 1110 de dichos tambores giratorios 1101, una carcasa 1600 capaz de funcionar a presión reducida, una salida 1610, y una entrada 1607 de lechada; el método incluye calentar el par de tambores giratorios 1101 hasta una primera temperatura, hacer girar el par de tambores giratorios 1101 a una velocidad de rotación, secar la lechada para producir una torta y evaporar, raspar la torta del par de tambores giratorios 1101, recoger la torta como un sólido seco, y hacer pasar el sólido seco a través de la salida 1610.

Breve descripción de los dibujos

La presente descripción se describe haciendo referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La figura 1 es un esquema de un secador de tambor y un procedimiento según la presente descripción;

La figura 2 es un dibujo técnico que representa una vista frontal de un secador de tambor según un aspecto de la presente descripción. El aspecto representa los tambores giratorios 1101, un subconjunto de ajuste del espacio que comprende una flexura 1403, un sensor de posición lineal 1704, y un accionador anterior 1401. Además, muestra un separador ciclónico 1502 y una botella de recogida 1504;

La figura 3 es un dibujo técnico que representa una vista posterior de un secador de tambor según un aspecto de la presente descripción. El aspecto representa los tambores giratorios 1101, un motor de accionamiento de rodillo de tambor 1201 o un conjunto de accionamiento 1200, y un tubo de alimentación 1607 de lechada. Además, representa el sensor de posición lineal 1705 y los sensores de temperatura infrarrojos 1703;

La figura 4 es un dibujo técnico que representa una vista posterior de un secador de tambor que representa el conjunto de tambor retirado según un aspecto de la presente descripción. El aspecto representa los tambores giratorios 1101, un calentador de tambor exterior 1103, un bloque de cojinete 1105, un anillo deslizante, sello 1106, y un cojinete de tambor 1107;

La figura 5 es un dibujo técnico que representa una vista explosionada de un conjunto de tambor según un aspecto de la presente descripción. El aspecto representa una vista posterior explosionada del sistema de accionamiento del secador y los rodillos del tambor. Particularmente, los calentadores de tambor central y exterior 1102 y 1103, respectivamente;

La figura 6 es un dibujo técnico que representa una vista explosionada de un conjunto de carcasa 1600 según un aspecto de la presente descripción. Este aspecto representa una placa de empuje 1608 que forma un sello contra los tambores para soportar la formación del depósito de lechada;

La figura 7 es un dibujo técnico que representa una vista de un conjunto raspador 1310 según un aspecto de la presente descripción. Este aspecto representa un subconjunto de cuchillas raspadoras que comprende un ajustador 1302 de cuchilla raspadora y una cuchilla 1301 raspadora, e ilustra la posición relativa a los tambores giratorios 1101. Este aspecto representa además un espacio de tambor 1410;

La figura 8 es un dibujo técnico que representa una vista explosionada de un conjunto raspador 1310 según un aspecto de la presente descripción. Este aspecto representa un subconjunto de cuchillas raspadoras que comprende un ajustador de cuchilla raspadora/barra de cirujano 1302, una cuchilla raspadora 1301, y muestra cómo un eje 1303 de cuchilla raspadora conecta los dos. Los tambores giratorios 1101 se bajan para ver mejor la barra que conecta ambos ajustadores de cuchilla raspadora;

La figura 9 es un dibujo técnico que representa una vista frontal de un secador de tambor incorporado en un sistema de procesamiento de material según un aspecto de la presente descripción. Este aspecto representa una vista frontal de un secador, con los lados frontal e izquierdo retirados para proporcionar una vista sin obstrucciones de cómo se coloca la cuchilla raspadora con respecto al rodillo del tambor. Además, muestra una bandeja de goteo 1501, tolva 1605, separador ciclónico 1502, vibrador ciclónico 1503, botella de recogida 1504; y salida de disolvente evaporado y fuente de vacío 1506;

La figura 10 es un dibujo técnico que representa una vista de un secador de tambor y que indica termopares infrarrojos (IR) según un aspecto de la presente descripción. Este aspecto representa una vista frontal de un secador, con la carcasa frontal retirada para proporcionar una vista sin obstrucciones de cómo los sensores de temperatura infrarrojos 1703 miden la temperatura de los rodillos del tambor;

La figura 11 es un dibujo técnico que representa una vista frontal de un secador de tambor incorporado en un sistema de procesamiento de material según un aspecto de la presente descripción, que incluye además una fuente de vacío 1506;

Las figuras 12A-B son dibujos técnicos que ilustran un sistema accionador de espacio de tambor según un aspecto de la presente descripción. Las figuras 12A y 12B son vistas frontal y posterior de un secador de tambor respectivamente, que indican la ubicación de los sensores según un aspecto de la presente descripción. Este aspecto representa un subconjunto de ajuste del espacio del tambor, que consta de un accionador anterior 1401 que empuja contra un bloque de cojinete 1105. Este reposicionamiento está mediado por una flexura 1403, y está monitorizado por un sensor de posición lineal 1704;

La figura 13 proporciona dibujos técnicos que presentan vistas frontal y posterior que ilustran un orificio para un sensor de vacío 1707, sensores de posición lineal anterior y posterior (1704 y 1705, respectivamente), un sensor de temperatura infrarrojo 1703, y orificios de endoscopio anterior y posterior que permiten ver un espacio del tambor, y corriente de material a lo largo del panel lateral (1701 y 1702, respectivamente). Además, este aspecto muestra un sistema de cámara de monitorización 1706 para monitorizar una lechada por encima del espacio del tambor. Asimismo se muestran los vibradores laterales 1604;

La figura 14 es un dibujo técnico que presenta una vista superior según un aspecto de la presente descripción, que ilustra los tambores giratorios 1101 y el espacio del tambor 1410;

La figura 15 presenta una imagen de una cámara dentro de un secador de tambor según un aspecto de la presente descripción que muestra la distribución uniforme del material a través de los tambores giratorios 1101. La cámara está colocada debajo de los rodillos mirando hacia arriba, y la línea blanca vertical es el espacio entre los rodillos. La banda blanca es el sólido que se seca entre los dos tambores; y

La figura 16 es un gráfico de la cantidad de disolvente residual en un sólido seco aplicado a un secador de tambor a diversos caudales de la lechada de entrada según la presente descripción.

Los caracteres de referencia correspondientes indican las partes correspondientes en las distintas vistas. Los ejemplos expuestos en la presente memoria ilustran un aspecto de la presente descripción, pero no deben interpretarse como limitativos del alcance de la presente descripción de ninguna manera.

Descripción detallada

La presente descripción proporciona e incluye un aparato de secado continuo capaz de secar continuamente una corriente de producto intermedio, producto final, así como un principio farmacéutico activo (API). En ciertos aspectos, es necesario un procedimiento continuo debido a que las reacciones y otros procedimientos a menudo ocurren en la fase líquida, y el API o producto intermedio debe prepararse para las etapas de procesamiento posteriores. En otros aspectos, un aparato de secado continuo según la presente descripción proporciona un control en tiempo real de un procedimiento de secado, y puede mejorar la eficiencia del desarrollo del producto. Generalmente, antes de que puedan ocurrir ciertas etapas, tal como la formulación de un fármaco, la disolución debe secarse hasta obtener un polvo, con un contenido mínimo de líquido. Esta es una función muy común en el ciclo de producción de fármacos.

El aparato de secado continuo de la presente descripción ofrece ventajas significativas con respecto a las operaciones anteriores de la unidad de secado. En primer lugar, el presente aparato presenta una dimensión significativamente más pequeña (menos de 10,000 centímetros2 (cm2), haciéndolo adecuado para colocarlo en una campana de extracción u otras estructuras de contención de seguridad; aunque esto se puede ampliar para cumplir con los requisitos de rendimiento más altos. En aspectos según la presente descripción, el tamaño del aparato de secado puede ser de hasta 325,091 cm2. Asimismo proporciona un sistema de secado móvil y configurable que se puede incorporar fácilmente en un procedimiento continuo u otro procedimiento de fabricación (por ejemplo, semicontinuo o por lotes). En segundo lugar, el aparato es capaz de funcionar de forma continua, incorporando varios sensores y la capacidad de ajustar parámetros tales como la temperatura de secado, la presión, y el caudal en tiempo real. El aparato es capaz además de acomodar rendimientos bajos (y variables); el intervalo de rendimientos es aproximadamente 1% en peso de sólidos a 80% en peso de sólidos, y por lo tanto se integra fácilmente con otras operaciones unitarias continuas (u otras, tales como operaciones unitarias semicontinuas o discontinuas) sin modificaciones significativas. En tercer lugar, la operación requiere un tiempo de residencia mucho más corto (~1 minuto), lo que disminuye la descomposición y aglomeración del producto. En cuarto lugar, la acción mecánica de los tambores desplaza de manera más eficiente el disolvente del API para producir una película delgada. En quinto lugar, una película delgada permite una transferencia de calor mucho más eficiente. Además, el grosor de la película se puede variar continuamente durante la operación para adaptarse a las variaciones en los flujos de entrada.

El aparato de secado continuo de la presente descripción incorpora una o más de una serie de características. En un aspecto, el aparato incluye dos tambores giratorios 1101 que incorporan un sistema de calentamiento conductor a través de calentadores resistivos dentro de los tambores. Esto permite controlar cuidadosamente la temperatura de los tambores a través de un sistema de control. Los tambores giratorios 1101 proporcionan una superficie evaporativa de hasta 1,296 cm2 en una dimensión compacta, aunque el aparato se puede ampliar según corresponda hasta 3.9x106 cm2. En un aspecto, la superficie evaporativa es menor que 2000 cm2. En otro aspecto, la superficie evaporativa es menor que 5000 cm2. En otro aspecto, la superficie evaporativa es menor que 10,000 cm2. En otros aspectos, el aparato puede ampliarse para proporcionar una superficie evaporativa de hasta 50,000. En más aspectos, la superficie evaporativa es hasta 100,000 cm2. En otro aspecto, la superficie evaporativa es hasta 1x106 cm2. En aún un aspecto adicional, la superficie evaporativa es hasta 2x106 cm2. Como se proporciona en la presente memoria, la superficie evaporativa puede estar entre 1000 cm2 hasta 10,000 cm2. En otros aspectos, la superficie evaporativa está entre 1000 cm2 y 50,000 cm2.

En aspectos según la presente descripción, el sistema se puede operar a vacío, lo que reduce el punto de ebullición del disolvente y permite un secado más rápido de los API, productos intermedios y fármacos sensibles al calor. En aspectos según la presente descripción, el aparato de secado continuo utiliza un espacio de tambor ajustable para adaptarse a los cambios en el rendimiento y las características de la lechada (por ejemplo, granularidad, viscosidad, composición). El aparato de secado continuo puede incluir además tambores giratorios 1101 que se fabrican a partir de materiales de tambor más ligeros (por ejemplo, aluminio anodizado duro y aleaciones metálicas), lo que facilita su manipulación y transporte. Por último, el tamaño compacto y la dimensión pequeña (normalmente menos de 10,000 cm2, aunque el aparato se puede ampliar) hacen que el aparato se incorpore fácilmente en un procedimiento continuo (u otros, tales como operaciones unitarias semicontinuas o discontinuas) y se aísle, por ejemplo, por motivos de seguridad y contención. En un aspecto, el aparato se puede escalar para tener una dimensión de 100,000 cm2. En otro aspecto, el aparato se puede escalar para tener una dimensión de 1x106 cm2. En aún otro aspecto, el aparato se puede escalar para tener una dimensión de 3.325x106 cm2. En otro aspecto, el aparato se puede escalar para tener una dimensión de 3,325,091 cm2. La presente descripción proporciona e incluye un aparato que presenta una dimensión de entre 2000 cm2 hasta 1x106 cm2. En otro aspecto, el aparato presenta una dimensión de entre 2000 cm2 hasta 10,000 cm2. En otros aspectos, el aparato presenta una dimensión de entre 10,000 cm2 hasta 50,000 cm2.

Haciendo referencia a la figura 1, se muestra un esquema generalizado de un secador de tambor continuo según aspectos de la presente descripción. Un aparato de secado de tambor continuo es un aparato que puede acomodar un flujo continuo de una lechada (o un procedimiento semicontinuo o discontinuo correspondiente), proporcionar el secado hasta un nivel deseado de humedad residual, y proporcionar la eliminación del material seco. Como se utiliza en la presente memoria, un aparato de secado de tambor continuo puede funcionar continuamente durante un día, una semana o meses. En un aspecto, el aparato de secado de tambor continuo es capaz de funcionar de forma continua durante 30 min a 1 hora hasta 1 año o más sin que sea necesario un apagado y la retirada del material seco.

La presente descripción proporciona, e incluye, un secador de tambor que incluye una o más de las siguientes características: calentamiento por conducción de los tambores, un sistema de presión reducida, y un mecanismo para variar el espacio entre los tambores. El aparato de secado de tambor continuo proporciona además un recipiente de recogida para recoger el sólido seco del aparato y proporcionar la transferencia del material seco a una operación unitaria aguas abajo en un procedimiento de producción continuo (o un procedimiento semicontinuo o discontinuo correspondiente). La presente descripción proporciona e incluye un aparato de secado continuo que comprende dos tambores, giratorios a lo largo de sus ejes longitudinales, y dispuestos en paralelo a sus ejes longitudinales. Los dos tambores pueden comprender además un calentador para calentar la superficie evaporativa.

Como se muestra en el esquema de la figura 1, el secador de tambor es una operación unitaria autónoma que puede secar una lechada húmeda hasta polvo seco con un contenido mínimo de humedad. Comenzando en la parte superior de la figura, se bombea continuamente una lechada (a) sobre los tambores giratorios, en los que se extiende a lo largo de la longitud de los tambores. Como se muestra, el espacio de los tambores es ajustable de manera que el espesor de la lechada se pueda controlar dependiendo de las características físicas (por ejemplo, viscosidad, disolvente, soluto) de la corriente de entrada o lechada. La lechada se seca mediante la acción combinada de calentadores de conducción (ubicados dentro de los tambores) y opcionalmente una presión reducida/vacío. En ciertos aspectos, la inclusión de mecanismos para proporcionar una presión reducida/vacío es especialmente beneficiosa debido a que proporciona la vaporización del disolvente a temperaturas más bajas. En ciertos aspectos, la degradación del producto final puede evitarse mediante la incorporación de métodos de secado a temperatura más baja. A medida que la lechada (a) se aplica a los tambores, la lechada se extiende y forma una capa que se adhiere al tambor calentado.

A medida que la capa de lechada calentada, ahora una torta (b), se seca sobre la superficie de los dos tambores giratorios, se transporta a posiciones más laterales, en las que las cuchillas raspadoras la raspan de la superficie del tambor. La torta seca ahora se rompe en polvo y pedazos más grandes, que entonces caen a los lados del secador de tambor, que están en ángulo para promover el flujo descendente basado en la gravedad. Dos vibradores, uno a cada lado, hacen vibrar los lados del secador de tambor, lo que hace que el polvo seco/secante (c) caiga hacia abajo y dentro del recipiente de recolección. El material (d) se seca ahora hasta un % en peso anticipado (basado en los siguientes parámetros: vacío, temperatura, tiempo de residencia/velocidad de rotación, caudal másico, espesor de la torta) y puede pasar a la siguiente operación unitaria.

En aspectos según la presente descripción, la operación unitaria del secador de tambor está automatizada, y la unidad del secador incluye sistemas de sensores integrados. La operación de la unidad del secador se realiza a través de software apropiado y un sistema de control que está integrado con las otras operaciones de la unidad. En un aspecto, una unidad de secador de tambor presenta una dimensión pequeña (2' x 2'), y puede caber fácilmente en una campana de extracción de laboratorio de investigación.

El secador de tambor continuo incluye dos tambores giratorios que se pueden configurar para proporcionar un espacio ajustable, un par de cuchillas raspadoras, y un recipiente de recolección, y vibradores para ayudar en el flujo del material seco hacia el recipiente de recolección. Como se proporciona en la presente memoria, los tambores del secador pueden estar provistos de un sistema de calefacción, mostrado como un par de calentadores de conducción. En uso, se aplica un flujo de material (a) a los tambores emparejados y se seca. El material seco (b) se retira de los tambores mediante un par de cuchillas raspadoras, y el material seco liberado (c) se recoge por gravedad y con asistencia mecánica a un recipiente de recogida, y el material seco (d) se suministra a la siguiente operación unitaria de un procedimiento de producción continuo, o un procedimiento semicontinuo o por lotes.

Un secador de tambor según la presente descripción se ilustra además en la figura 2 y la figura 3. Como se muestra, un aparato de secado continuo comprende un conjunto de carcasa, una entrada 1607 de lechada, un primer y segundo tambores giratorios 1101, un conjunto de espacio del tambor, un conjunto de raspadores, una salida de disolvente evaporado, y una salida al recipiente de recogida 1504.

En la figura 5 se presenta un conjunto de tambor 1100 adecuado. Los conjuntos de tambor 1100 se utilizan como un par. Como se muestra en un aspecto de acuerdo con la figura 5, el conjunto de tambor presenta rodillo de tambor 1101, calentador 1102, calentador de tambor exterior 1103, brida de tambor 1104, bloque de cojinetes 1105, sello de anillo deslizante 1106, cojinete de tambor 1107, sello de tambor/eje 1108, y junta tórica 1109 del tambor. El conjunto de tambor, como se muestra, incluye un sistema 1200 de accionamiento de rodillos de tambor. En un aspecto, cada conjunto de motor incluye un motor eléctrico. En un aspecto, el conjunto de motor comprende un motor etapa a etapa. Se conocen en la técnica otros motores adecuados.

Como se muestra en la figura 5, un secador de tambor continuo de la presente descripción puede incorporar dos sistemas 1200 de accionamiento de rodillos de tambor, cada uno de los cuales acciona independientemente un conjunto de tambor 1100. Asimismo se proporcionan e incluyen en la presente descripción configuraciones de un secador de tambor continuo que incorpora un sistema 1200 de accionamiento de rodillos de tambor simple. En un aspecto, el sistema 1200 de accionamiento de rodillos de tambor puede montarse en la parte posterior de un conjunto de tambor 1100 y conectarse al segundo conjunto de tambor 1100 mediante una correa, cadena, engranaje u otros medios adecuados para conducir la rotación simultánea de los dos conjuntos de tambor 1100. En otros aspectos, el sistema 1200 de accionamiento de rodillos de tambor puede montarse al lado del secador de tambor continuo y conectarse al segundo conjunto de tambor 1100 mediante una correa, cadena, engranaje u otros medios adecuados para conducir la rotación simultánea de los dos conjuntos de tambor 1100. Otras configuraciones incluyen disposiciones de montaje superior o inferior del sistema de accionamiento de rodillo de tambor 1200 según corresponda para minimizar el espacio. Asimismo se incluyen y se proporcionan secadores de tambor continuo que presentan el sistema 1200 de accionamiento de rodillos de tambor montado internamente en el segundo conjunto de tambor 1100. En un aspecto, un sistema 1200 de accionamiento de rodillos de tambor simple puede montarse internamente en un primer segundo conjunto de tambor 1100 y conectarse mediante una correa, cadena, engranaje u otros medios adecuados para impulsar la rotación simultánea de los dos conjuntos de tambor 1100.

Como se muestra en los dibujos, por ejemplo en las figuras 5, 7, 8 y 10, los conjuntos de tambor 1100 pueden incluir un cojinete de tambor 1107 y un sello de anillo deslizante 1106 en un lado del rodillo de tambor 1101, y un sello de tambor/eje y junta tórica de tambor 1109 en el otro lado del rodillo de tambor 1101. En tal aspecto, los tambores giratorios están soportados en ambos extremos del eje de rotación, y en consecuencia incluyen un accionador anterior 1401 y un accionador posterior 1402 para proporcionar un espacio ajustable 1410. En un aspecto alternativo, la presente descripción proporciona e incluye un secador de tambor continuo que presenta cada uno de los conjuntos de tambor 1100 montado en un único sello/eje 1108 y junta tórica de tambor 1109, y que presenta un sello en el lado opuesto para evitar fuga. En tales aspectos, solo se requiere un único accionador para proporcionar un espacio ajustable 1410. Como se expone anteriormente, las configuraciones de rodillo de tambor de montaje doble y montaje único se pueden proporcionar con sistemas 1200 de accionamiento de rodillos de tambor simples o dobles.

En aspectos según la presente descripción, el secador de tambor incluye y proporciona tambores secadores que presentan una superficie evaporativa. En aspectos según la presente descripción, la superficie evaporativa puede ser un área de superficie evaporativa combinada de entre 250 cm2 y 4x106 cm2 El tamaño de la superficie evaporativa se puede seleccionar dependiendo del rendimiento deseado del sistema de producción continuo global. En un aspecto, el área de superficie evaporativa combinada está entre alrededor de 63 cm2 y 3.9x106 cm2. En otros aspectos, el área de superficie evaporativa combinada está entre alrededor de 63 cm2 y 5,000 cm2. En otros aspectos, el área de superficie evaporativa combinada está entre alrededor de 63 cm2 y 3.9x106 cm2. En otros aspectos, el área de superficie evaporativa combinada está entre alrededor de 63 cm2 y 5,000 cm2. La presente descripción proporciona e incluye tambores secadores emparejados que presentan un área de superficie evaporativa combinada de entre alrededor de 63 cm2 y 2,500 cm2. En un aspecto, el área de superficie evaporativa combinada es alrededor de 2,500 cm2. En otros aspectos, el área de superficie evaporativa combinada es alrededor de 1000 cm2. En un aspecto adicional, el área de superficie evaporativa combinada es alrededor de 2000 cm2. En algunos aspectos, el área de superficie evaporativa combinada es alrededor de 3,000 cm2.

La presente descripción proporciona e incluye tambores giratorios 1101 que presentan un diámetro de entre 8 cm y 1,000 cm y una longitud entre alrededor de 2.0 cm y 1,000 cm. En un aspecto, el diámetro de los tambores giratorios 1101 está entre 5 y 35 cm. En aún otros aspectos, el diámetro de los tambores giratorios 1101 está entre 5 y 25 cm. En otro aspecto, el diámetro de los tambores giratorios 1101 es alrededor de 20 cm. En un aspecto, el diámetro de los tambores giratorios 1101 es alrededor de 15 cm. En aún otro aspecto, el diámetro de los tambores giratorios 1101 es alrededor de 10 cm. La presente descripción proporciona tambores giratorios 1101 que presentan una longitud de entre 2 y 1000 cm. La presente descripción proporciona tambores giratorios 1101 que presentan una longitud de entre 10 y 100 cm. En otros aspectos, la longitud de los tambores giratorios 1101 está entre 25 y 75 cm. En algunos aspectos, la longitud de los tambores giratorios está entre 40 y 60 cm. La presente descripción proporciona tambores giratorios que presentan un diámetro de entre 5 y 25 cm y una longitud de entre 40 y 60 cm. La presente descripción proporciona tambores giratorios que presentan un diámetro de entre 5 y 15 cm y una longitud de entre 40 y 60 cm. Los tamaños y dimensiones ejemplificativos adecuados de secadores de tambor según la presente descripción se ilustran en la tabla 1.

Tabla 1. Dimensiones ejemplificativas de secadores de tambor

Además de proporcionar una superficie evaporativa combinada suficiente para secar una lechada, la presente descripción proporciona e incluye un tambor giratorio 1101 que comprende una superficie que es resistente a los disolventes, resiste la oxidación o reducción, y el roce. Como se proporciona en la presente memoria, el tambor giratorio puede estar formado completamente por un solo material adecuado, o puede comprender un tambor giratorio 1101. Los materiales adecuados incluyen materiales ligeros. En un aspecto, el material adecuado es aluminio anodizado duro (Tipo III). En aspectos según la presente descripción, un material adecuado es aquel que es resistente a los líquidos y sólidos que se encuentran en la lechada a aplicar. Por lo tanto, la elección apropiada de materiales para la preparación de un tambor giratorio 1101 (así como otros componentes de un aparato de secado continuo en contacto con la lechada o los componentes de la lechada) puede estar determinada por la propia lechada. En muchos aspectos, los componentes de un aparato de secado continuo se construyen a partir de materiales que presentan una amplia resistencia a la corrosión, reacciones indeseables y degradación. En aspectos adicionales, se seleccionan materiales adecuados que además proporcionen resistencia (por ejemplo, resistencia a la tracción y resistencia elástica) para evitar rayones, rayaduras y rozaduras. Como se proporciona en la presente memoria, los materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a, acero, acero al carbono, acero inoxidable, y titanio. En algunos aspectos, un material adecuado para la preparación de tambores giratorios 1101 presenta un módulo de elasticidad de Young de por lo menos 69 GPa/1.0 * 107 psi.

En un aspecto, un tambor giratorio 1101 se puede preparar a partir de un metal ligero o una aleación metálica. En un aspecto, el tambor giratorio 1101 se puede preparar a partir de aluminio. En otro aspecto, un tambor giratorio 1101 se prepara a partir de acero o acero inoxidable. En otros aspectos, un tambor giratorio 1101 se prepara a partir de acero al carbono.

Asimismo se incluyen en la presente descripción tambores giratorios 1101 que se preparan a partir de aleaciones metálicas. En un aspecto, la aleación metálica puede ser una aleación a base de cobalto, que incluye, por ejemplo, ULTIMET®, una aleación a base de cobalto producida por Haynes International, Inc. (disponible en Internet www.haynesintl.com/UltimetAlloy.htm) y que presenta la siguiente composición: 54% de cobalto (como balance), 26% de cromo, 9% de níquel, 5% de molibdeno, 3% de hierro, 2% de volframio, 0.8% de manganeso, 0.3% de silicio, 0.08% de nitrógeno, y 0.06% de carbono. Otra aleación adecuada a base de cobalto incluye STELLITE®, una aleación producida por Kennametal Stellite Company (disponible en Internet en www.satellite.com/alloydatabase/nominal.asp). Una aleación adecuada para la preparación de tambores giratorios 1101 asimismo incluye HASTELLOY®, fabricada por Haynes International, Inc. (disponible en Internet en http://www.haynesintl.com/CRAlloys.htm). Otra aleación adecuada para uso en la preparación de un tambor giratorio 1101 es MONEL®, una aleación de níquel disponible de Special Metals Corporation (propiedad de Precision Castparts Corporation). En otro aspecto, un tambor giratorio 1101 se puede preparar a partir de NIMONIC®, una aleación de níquel-cromo, NCONEL®, una aleación de níquel-cromo, o INCALOY®, una aleación de níquel-hierro, todas las cuales están disponibles en Special Metals Corporation.

Además de los tambores giratorios 1101 basados en metales y aleaciones metálicas, la presente descripción proporciona e incluye tambores giratorios 1101 preparados a partir de uno o más polímeros. En ciertos aspectos, los polímeros proporcionan una resistencia química mejorada. En otros aspectos, los polímeros proporcionan una menor adhesión del sólido seco a los tambores, facilitando así la etapa de raspado y recuperación. En otros aspectos, los polímeros se seleccionan para aumentar la adhesión y proporcionar un mejor contacto con la superficie de secado. La retención en la superficie de secado puede facilitar la disminución del líquido residual en un sólido seco. Los polímeros adecuados incluyen polioximetileno (por ejemplo, DELRIN®), poliimida (por ejemplo, KAPTON®), poliéter éter cetona (PEEK), poliariletercetona (PAEK), politereftalato de etileno (PET), policarbonato, y otros. Los polímeros adecuados presentan un módulo de elasticidad (módulo de Young (E)) de entre 0.3 GPa/4.5 * 104 psi y 3.6 GPa/5.4 * 105 psi MPa.

La presente descripción proporciona e incluye tambores giratorios 1101 que son tambores giratorios 1101 revestidos. La presente descripción proporciona además un tambor giratorio 1101 que presenta una superficie que proporciona la adhesión del sólido. En otros aspectos, el tambor giratorio 1101 presenta una superficie que evita la adhesión del sólido presente en la lechada. En aspectos según la presente descripción, un tambor giratorio 1101 está revestido con un material para proporcionar un rendimiento mejorado. En un aspecto, un tambor giratorio 1101 es un tambor de metal revestido con un material que mejora la adhesión del sólido a la superficie evaporativa. En otros aspectos, el tambor giratorio está revestido para disminuir la adhesión del sólido seco a la superficie evaporativa. En un aspecto, el tambor giratorio 1101 está revestido con teflón. En otros aspectos, el tambor giratorio 1101 puede revestirse con un polímero como se proporciona anteriormente.

Además de la dureza, la conductividad térmica, la resistencia a la corrosión, se pueden seleccionar materiales adecuados que promuevan o resistan la adhesión del sólido en la lechada. El aumento de la adhesión permite aumentar el tiempo de contacto del sólido con el tambor de secado para disminuir el nivel general de líquido en el material seco. En ciertos aspectos, se proporciona una mayor adherencia para evitar el deslizamiento de la lechada a través del espacio.

Como se utiliza en la presente memoria, una “ lechada” es una mezcla de partículas sólidas suspendidas en un portador líquido. Como se utiliza en la presente memoria, un “portador líquido” se refiere al líquido que se eliminará de la lechada para producir un sólido seco, torta, partícula, o gránulo. El término líquido y disolvente se utilizan indistintamente en toda la memoria descriptiva para referirse a los líquidos portadores que se eliminan durante el procedimiento de secado. Las partículas sólidas de la lechada generalmente presentan baja solubilidad en los líquidos portadores, y los líquidos portadores son volátiles de modo que pueden eliminarse por evaporación durante el procedimiento de secado.

Como se expone anteriormente, la presente descripción proporciona un tambor giratorio 1101 que presenta una superficie que es compatible con los sólidos y líquidos que se encuentran en una lechada. Como se proporciona en la presente memoria, la superficie evaporativa puede comprender el mismo material que el tambor giratorio 1101, o puede aplicarse como un revestimiento o una capa a un tambor giratorio 1101. En aspectos según la presente descripción, la superficie de los tambores giratorios 1101 es compatible con disolventes orgánicos (por ejemplo, líquidos portadores orgánicos). En otros aspectos, un tambor giratorio 1101 presenta una superficie que es compatible con disolventes acuosos (por ejemplo, líquidos portadores acuosos). En aún otros aspectos, el tambor giratorio 1101 presenta una superficie que es resistente a un líquido o disolvente que incluye, pero no se limita a, ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, 1-butanol, 2-butanol, 2-butanona, alcohol t-butílico, tetracloruro de carbono, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1,2-dicloroetano, dietilenglicol, éter dietílico, diglima, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, etilenglicol, heptano, hexano, metanol, metil t-butil éter, cloruro de metileno, N-metil-2-pirrolidinona, nitrometano, pentano, ligroína, 1-propanol, 2-propanol, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, trietilamina, agua, o-xileno, m-xileno, p-xileno, y combinaciones de los mismos.

Asimismo se incluyen y se proporcionan en la presente descripción materiales de tambor que son resistentes al desgaste. Más específicamente, como se espera que el aparato de secado continuo se implemente en un procedimiento de fabricación continuo que podría durar semanas, meses o más, es importante evitar que los materiales del aparato de secado de tambor se desgasten y entren en el producto resultante (asimismo se puede implementar en una línea de fabricación semicontinua o por lotes). Como se proporciona en la presente memoria, el sólido seco se elimina mediante un raspador (o cepillo) que está en contacto con la superficie evaporativa del tambor giratorio 1101. En consecuencia, tanto la superficie del tambor como la composición del raspador deben seleccionarse no solo que sean resistentes a los sólidos y líquidos de la lechada, sino asimismo resistentes al desgaste mecánico y compatibles entre sí. Los materiales adecuados son conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, un tambor giratorio de metal o aleación de metal y una cuchilla raspadora 1301 preparada a partir de un polímero, por ejemplo poliacetilo u otro plástico duro compatible con el disolvente como se describe a continuación. En los párrafos siguientes se proporcionan revestimientos adicionales adecuados.

En aspectos según la presente descripción, el aparato de secado continuo puede configurarse para tener un espacio ajustable 1410 de modo que se pueda controlar el grosor de la capa de lechada aplicada a las superficies evaporativas de los tambores giratorios 1101. Un espacio ajustable 1410 asimismo permite acomodar diferentes caudales de lechada a través del aparato de secado continuo (siempre que la lechada se seque a un nivel apropiado), y de ese modo proporciona flexibilidad adicional en el control general del procedimiento de un sistema de producción continuo. En ciertos aspectos, el aparato de secado continuo proporciona el cierre del espacio ajustable 1410 durante un período. En un entorno cerrado, la corriente de lechada a través del sistema puede detenerse temporalmente, por ejemplo para proporcionar una limpieza completa del material seco. El espacio ajustable 1410 se puede volver a abrir entonces sin interrumpir el procedimiento de fabricación continuo general. Como entenderá un experto en la materia, las propiedades de una lechada pueden variar considerablemente, y pueden depender de las siguientes consideraciones no limitativas: la naturaleza del sólido y el líquido, la relación de sólido a líquido, la adherencia del líquido y del sólido a la superficie evaporativa, la presión de vapor y el calor de vaporización del líquido, el caudal de la lechada, la temperatura del tambor, la presión de la carcasa, la velocidad de rotación del tambor, la viscosidad de la lechada, la morfología del cristal, etc.

Al aumentar el espacio 1410 entre los tambores giratorios 1101, el aparato de secado continuo puede alojar caudales de lechada más altos (siempre que la lechada se seque al nivel apropiado) que la velocidad de procesamiento de la lechada. Un incremento del espacio 1410 asimismo proporciona un procesamiento mejorado de lechadas más viscosas. En otro aspecto, el espacio ajustable 1410 proporciona el alojamiento de lechadas de entrada que presentan una granularidad aumentada. En otros aspectos, la disminución del espacio del tambor 1410 proporciona una deposición más fina de lechada sobre las superficies evaporativas de los tambores, y de ese modo disminuye la cantidad de tiempo necesario para secar el material sólido hasta la sequedad deseada. El espacio ajustable 1410 asimismo prevé que el procedimiento de secado general se ajuste a los cambios en el procedimiento de producción continuo general, o el correspondiente procedimiento semicontinuo o por lotes. Es decir, el rendimiento del aparato de secado continuo puede aumentarse, por ejemplo, para adaptarse a los aumentos temporales de la producción aguas arriba, y disminuirse para evitar que los procedimientos aguas abajo se vean abrumados por las entradas aguas arriba. El espacio ajustable 1410 asimismo proporciona el ajuste en línea del procedimiento para adaptarse a las fluctuaciones en la viscosidad y la granularidad durante un procedimiento de producción continuo (o un procedimiento semicontinuo o por lotes).

Además de proporcionar un mayor control del procedimiento de secado en un sistema de producción continuo (o un sistema de producción semicontinuo o por lotes), la presente descripción proporciona una optimización rápida de un procedimiento de secado en lechada. Como se proporciona en la presente memoria, el ajuste del espacio del tambor 1410 puede aumentar o disminuir el contacto de la lechada con la superficie evaporativa para adaptarse a diferentes sólidos, diferentes líquidos, diferentes relaciones. Además, como se proporciona en la presente memoria, el espacio 1410 se puede ajustar durante el procesamiento sin tener que detener las operaciones para realizar ajustes. Antes de la presente descripción, los tambores de un aparato de secado de tambor estaban separados por una distancia fija y no podían ajustarse en tiempo real para cambios en las corrientes de entrada tales como en la viscosidad y granularidad. Un espacio ajustable 1410 asimismo proporciona la configuración y el uso de un único dispositivo de secado continuo en la producción de diferentes materiales secos (por ejemplo, diferentes API).

La presente descripción proporciona, e incluye, un aparato de secado continuo que presenta un espacio de tambor ajustable 1410. En ciertos aspectos, el espacio de tambor ajustable 1410 se puede ajustar manteniendo fijo uno de los dos tambores giratorios 1101 y proporcionando el movimiento lateral de un tambor giratorio movible 1101. En un aspecto alternativo, el espacio de tambor ajustable 1410 se puede ajustar usando dos tambores giratorios móviles 1101. Haciendo referencia a la figura 12A y 12B, en ciertos aspectos, el espacio de tambor 1410 está controlado por un conjunto 1400 de ajuste del espacio de tambor (mostrado en la figura 12 y 13), que incluye un primer y segundo accionador anterior 1401 (mostrado en la figura 14) y un primer y segundo accionador posterior 1402 (representado en la figura 14) unidos a dos tambores giratorios 1101 móviles, respectivamente. El mecanismo de ajuste incluye además una flexura 1403, un sensor de posición lineal anterior 1704 y un sensor de posición lineal posterior 1705 que proporcionan la detección de la distancia del espacio de tambor 1410. En aspectos que presentan un tambor giratorio fijo 1101, los segundos accionadores anterior y posterior 1401 y 1402 se reemplazan por accesorios que fijan la posición del tambor giratorio 1101. Como se proporciona en la presente descripción, el conjunto de espacio de tambor puede incluir además uno o más sensores de posición lineal 1704 y 1705 para proporcionar una monitorización en tiempo real de la distancia del espacio 1410. Como apreciarán los expertos en la materia, el ajuste del tambor giratorio móvil requiere que los accionadores 1401 y 1402 anterior y posterior estén sincronizados para mantener el paralelismo de las superficies evaporativas de los tambores 1101 giratorios.

La presente descripción proporciona un conjunto de espacio ajustable 1400 que permite que el espacio 1410 entre los tambores se ajuste entre 25 micrómetros (|jm) (por ejemplo, 0.025 mm) a 2.5 mm. En ciertos aspectos, el conjunto 1400 de espacio de tambor permite cerrar el espacio 1410 completamente durante un período sin interrumpir el procedimiento de secado continuo general. Como se proporciona en la presente memoria, el espacio 1410 se puede reducir para acomodar lechadas de menor viscosidad o menor porcentaje de sólidos de modo que se evite que la lechada caiga directamente. La presente descripción asimismo proporciona, e incluye, ajustes al espacio 1410 dependiendo de la velocidad de los tambores giratorios, la presión de vapor del líquido, la presión de la carcasa, y otros factores que afectan las propiedades de la lechada y la velocidad de secado. En un aspecto, el espacio ajustable 1410 es ajustable entre 25 jm y 50 jm . En otro aspecto, el espacio es ajustable entre 25 jm y 100 jm . En otros aspectos, el espacio ajustable 1410 es ajustable entre 50 jm y 100 jm . Otros aspectos proporcionan un espacio 1410 de entre 75 jm y 150 jm . En ciertos aspectos, el espacio ajustable 1410 es ajustable entre 0.1 mm y 1 mm. En aún otros aspectos, el espacio 1410 es ajustable entre 0.1 y 0.5 mm. En ciertos aspectos, el espacio 1410 se puede ajustar a alrededor de 0.2 mm.

La presente descripción proporciona además, e incluye, un conjunto de espacio ajustable 1400 que permite que el espacio 1410 entre los tambores se ajuste entre 25 micrómetros (jm ) y 1.0 mm. La capacidad de ajustar el espacio 1410 permite reducir el tamaño del sólido seco resultante durante el procedimiento de secado, y de este modo elimina la necesidad de una molienda posterior. Esta mejora mejora la capacidad para fluir del material seco, y proporciona una reducción en el número de etapas en un procedimiento de fabricación continuo. En un aspecto, el espacio 1410 se mantiene a una distancia constante para preparar un sólido seco con un tamaño de partícula reducido. En un aspecto, el espacio 1410 se controla para proporcionar la reducción del tamaño de partícula del producto seco proporcionando la aplicación de una presión constante entre los tambores. Como se proporciona en la presente memoria, controlando el espacio 1410 durante el procedimiento de secado, se aplica una presión constante entre los tambores para provocar la rotura de las partículas. En consecuencia, el aparato de secado continuo incluye además una celda de carga, por ejemplo, como parte de los sensores de posición lineal 1704 y 1705. Alternativamente, se puede incorporar un sensor de celda de carga por separado en el aparato de secado continuo para mantener una presión constante sobre el sólido que se seca y asegurarse de que el sólido seco se produzca con un tamaño de partícula reducido. Como se proporciona en la presente memoria, una celda de carga adecuada para su incorporación en un aparato de secado continuo puede ser una celda de carga hidráulica. En otro aspecto, una celda de carga adecuada para incorporar a un aparato de secado continuo puede ser una celda de carga neumática. En otro aspecto, una celda de carga adecuada para su incorporación en un aparato de secado continuo puede ser una celda de carga de galga extensométrica. La presente descripción asimismo incluye y proporciona la incorporación de detección de carga en el control de procedimientos y en el sistema de monitorización de procedimientos. En aspectos de la presente descripción, el espacio 1410 se ajusta para evitar que la lechada pase sin secar a través del espacio (determinado empíricamente sobre la base de la viscosidad de la lechada y el porcentaje de sólidos, la velocidad de rotación del tambor, la presión de vapor del líquido, la presión de la carcasa), y se ajusta además para mantener una presión constante entre las superficies de los tambores 1101.

En otro aspecto, el conjunto ajustable 1400 proporciona un espacio 1410 de 3.0 mm o menos. En ciertos aspectos, el conjunto de espacio ajustable permite que los tambores entren en contacto y cierren el espacio 1410 por completo. En otros aspectos, el espacio 1410 está limitado a alrededor de 0.025 mm para evitar el contacto del tambor. En un aspecto, el espacio 1410 está limitado a 0.05 mm o más. El conjunto de espacio ajustable proporciona que el espacio 1410 se ajuste en incrementos de alrededor de 0.01 o más. La capacidad de ajustar el espacio 1410 en pequeños incrementos mejora el control del tamaño de las partículas secas resultantes, y presenta beneficios significativos para un procedimiento de fabricación continuo, que incluyen, pero no se limitan a, mejora de la capacidad para fluir del material seco y la eliminación de la molienda.

La presente descripción proporciona, e incluye, un conjunto raspador que proporciona una cuchilla raspadora 1301, y que además permite mantener el contacto con los dos tambores giratorios 1101. Como se utiliza en la presente memoria, una cuchilla raspadora 1301 se refiere a un dispositivo sólido y plano que contacta con la superficie evaporativa de los tambores giratorios 1101 o un cepillo. Una cuchilla raspadora entra en contacto con la superficie evaporativa y elimina el sólido seco, que cae entonces por gravedad hacia la tolva 1605 (véase la figura 6). En algunos aspectos, la cuchilla raspadora incluye además una superficie en ángulo para proporcionar un borde para eliminar el sólido seco. La cuchilla raspadora 1301 (o cepillo) se puede preparar con cualquier material duradero que no cause desgaste a la superficie evaporativa de los tambores giratorios 1101. Además de ser seleccionada para evitar desgaste, rayado o daño a la superficie evaporativa, una cuchilla raspadora 1301 (o cepillo) se prepara a partir de materiales que son relativamente inertes y resistentes a los líquidos y sólidos presentes en una lechada a secar. En aspectos según la presente descripción, una cuchilla raspadora 1301 comprende metales resistentes a la corrosión. En un aspecto, una cuchilla raspadora 1301 resistente a la corrosión se prepara a partir de acero inoxidable 316, hastelloy, Inconel, monel, titanio o tántalo.

La presente descripción proporciona, e incluye, una cuchilla raspadora sólida 1301 fabricada a partir de una variedad de materiales elastoméricos/plásticos flexibles que incluyen polietileno de calidad alimentaria y no alimentaria, poliuretano, polipropileno, policloruro de vinilo (PVC), PTFE (Teflon™), nailon, UHMW-PE (polietileno de peso molecular ultraelevado) relleno de aceite, polioximetileno (por ejemplo, poliacetal o DELRIN®), un copoliéster (por ejemplo, elastómero termoplástico de TPC-ET o Hytrel®), y otros materiales adecuados. En ciertos aspectos, una cuchilla raspadora 1301 se prepara a partir de materiales que presentan una alta rigidez y baja fricción cuando se aplican contra la superficie evaporativa. En ciertos aspectos, una cuchilla raspadora 1301 se prepara a partir de polioximetileno. En un aspecto, el polioximetileno es un polioximetileno estabilizado que presenta grupos terminales de cadena de éter. En ciertos aspectos, el polioximetileno estabilizado comprende además un antioxidante.

En aspectos según la presente descripción, una cuchilla raspadora 1301 se prepara a partir de materiales que son resistentes a la degradación química (por ejemplo, solvatación, oxidación, reducción, hidrólisis). Como se proporciona en la presente memoria, una cuchilla raspadora 1301 es resistente a la degradación cuando se expone a líquidos en lechada que incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, 1-butanol, 2-butanol, 2-butanona, alcohol t-butílico, tetracloruro de carbono, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1,2-dicloroetano, dietilenglicol, éter dietílico, diglima, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, etilenglicol, heptano, hexano, metanol, metil t-butil éter, cloruro de metileno, N-metil-2-pirrolidinona, nitrometano, pentano, ligroína, 1-propanol, 2-propanol, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, trietilamina, agua, o-xileno, m-xileno, p-xileno, y combinaciones de los mismos. Los materiales adecuados que son resistentes a otros disolventes, líquidos y compuestos son conocidos en la técnica, y se pueden seleccionar por un experto en la materia.

En aspectos según la presente descripción, el aparato de secado continuo puede incluir un conjunto de espacio de tambor ajustable. Según aspectos del aparato de secado continuo capaz de espacios de tambor ajustables, el aparato de secado continuo incluye además un conjunto raspador ajustable (ver la figura 8). En un aspecto, la distancia de las dos cuchillas raspadoras 1301 es ajustable para proporcionar un ángulo de contacto constante y una presión constante contra los tambores giratorios 1101. Haciendo referencia a la figura 8, en un aspecto, el conjunto de cuchillas raspadoras incluye un eje 1303 de la cuchilla raspadora giratoria que proporciona la rotación de la cuchilla raspadora 1301 a medida que los tambores giratorios 1101 se mueven lateralmente hacia adentro o hacia afuera para ajustar el espacio 1410. El eje de la cuchilla raspadora giratoria puede comprender un tensor cargado por resorte que mantiene el contacto de la cuchilla con la superficie evaporativa de los tambores giratorios 1101. En otro aspecto, el eje 1303 de la cuchilla raspadora giratoria puede estar conectado a un motor para proporcionar el ajuste de la rotación de la cuchilla raspadora, así como para proporcionar tensión a la superficie evaporativa del tambor giratorio 1101 mediante la cuchilla raspadora 1301. En algunos aspectos, el conjunto de cuchillas raspadoras está configurado para proporcionar un movimiento lateral en concierto con el tambor giratorio 1101, incluyendo los conjuntos que presentan uno o dos tambores giratorios móviles. En un aspecto, la barra 1302 de cirujano puede ser una barra 1302 de conexión extensible que permite la extensión sincronizada en concierto con el subconjunto 1400 de ajuste del tambor.

La presente descripción proporciona, e incluye, un recinto y subconjunto carcasa 1600. En aspectos según la descripción, el conjunto de carcasa 1600, además de proporcionar elementos para montar el conjunto de tambor giratorio, el subconjunto de accionamiento del tambor, el subconjunto de la cuchilla raspadora, el recinto 1600 de carcasa proporciona además un entorno de secado que presenta una presión reducida. Haciendo referencia a la figura 2, el recinto 1600 de carcasa incluye una tolva 1605 en comunicación fluídica con un subconjunto de recogida de material que incluye un separador ciclónico 1502, un vibrador ciclónico 1503, una botella de recogida 1504, y una fuente de vacío 1506. Haciendo referencia a la figura 9, los aspectos del recinto 1600 de carcasa incluyen una sección de tolva 1605 y vibradores laterales 1604 que, cuando se activan, ayudan al flujo del sólido seco hacia la salida de la carcasa. En ciertos aspectos, la salida de la carcasa sirve como salida tanto para el sólido seco obtenido de la lechada como asimismo como salida para el líquido evaporado. En algunos aspectos, el recinto de la carcasa incluye además una o más salidas de vacío para mantener una presión por debajo de la presión ambiental. Ver la figura 6, artículos 1601, 1602, 1608 como sitios potenciales para estas salidas de vacío adicionales. En ciertos aspectos, la una o más salidas de vacío se colocan en la parte superior del recinto de la carcasa como se muestra en la figura 6 para proporcionar el mantenimiento del vacío mientras se evita la pérdida de material sólido seco. Al colocar la salida de vacío en el espacio por encima del raspador, el recinto de la carcasa puede separarse esencialmente en dos regiones: una región de entrada de lechada y una región de salida de sólidos secos. En una forma de realización preferida, la salida de vacío se encuentra debajo del raspador, en la región de salida de sólidos secos.

En general, el vacío dentro de las dos regiones del recinto de la carcasa se mantiene a la misma presión. En otros aspectos, el vacío en la región de entrada de lechada puede ser mayor (por ejemplo, una presión más baja) que el vacío en la región de salida de sólidos secos. En aún otros aspectos, el vacío en la región de salida de sólidos secos se mantiene a una presión más baja que el vacío en la región de entrada de la lechada. De este modo, el procedimiento de secado se puede mejorar evaporando el líquido en la lechada antes de que se deposite en las superficies evaporativas de los tambores rotativos emparejados 1101.

Como se proporciona en la presente memoria, los recintos de la carcasa que proporcionan un entorno de secado a baja presión mejoran y potencian enormemente las capacidades del aparato de secado continuo. En primer lugar, la reducción de la presión del entorno de secado proporciona una mayor evaporación del líquido. Como entenderán los expertos en la materia, el punto de ebullición de un líquido disminuye a medida que disminuye la presión de vapor. De este modo, a una temperatura dada, la reducción de la presión de vapor da como resultado un aumento en la velocidad de evaporación del líquido. Por lo tanto, el aparato de secado de la presente descripción que presenta un recinto de carcasa que es capaz de mantener un entorno de baja presión puede proporcionar el secado de sólidos a temperaturas más bajas. Al proporcionar temperaturas más bajas durante el procedimiento de secado, la degradación del material sólido puede reducirse sustancialmente (por ejemplo, las velocidades cinéticas de las reacciones químicas disminuyen con la temperatura). De manera similar y por las mismas razones termodinámicas y cinéticas, temperaturas más bajas durante el procedimiento de secado pueden reducir reacciones secundarias no deseadas.

La presente descripción proporciona, e incluye, una carcasa 1600 capaz de alcanzar y mantener una presión más baja que la del entorno ambiental. En aspectos según la presente descripción, la carcasa y el aparato son capaces de mantener un vacío por debajo de alrededor de 1x105 Pascales (Pa) (por ejemplo, alrededor de 1 atm). En un aspecto, la carcasa y el aparato son capaces de mantener un vacío por debajo de alrededor de 5x104 Pa. En otro aspecto, la carcasa y el aparato son capaces de mantener un vacío por debajo de alrededor de 1x104 Pa. En aspectos según la presente descripción, la carcasa y el aparato son capaces de mantener un vacío entre alrededor de 10 Pa y 1x105 Pa.

La presente descripción proporciona además una carcasa capaz de alcanzar y mantener una presión inferior a la del entorno ambiental, y proporciona además el flujo de un gas. En un aspecto, la carcasa del aparato de secado continuo se mantiene a una presión por debajo de alrededor de 1x10-5 Pa, y se proporciona un flujo gaseoso. Como se utiliza en la presente memoria, un gas es cualquier gas que se pueda aplicar al intermedio o API sin dar como resultado reacción, degradación, o solvatación. En aspectos de la presente descripción, el gas es nitrógeno filtrado seco u otro gas inerte adecuado. En otros aspectos, el gas puede ser aire, dióxido de carbono, oxígeno, o hidrocarburo gaseoso. Si bien no debe estar limitado por la teoría, la combinación de una presión de carcasa más baja y el flujo de gas sobre el sólido que se seca aumenta la velocidad de vaporización del líquido al disminuir la presión de vapor y al eliminar rápidamente cualquier evaporado de la superficie de secado (contribución convectiva).

Asimismo se proporcionan e incluyen en la presente descripción mejoras en la recogida de los materiales sólidos secos y la recuperación del líquido mediante recintos de carcasa capaces de proporcionar presiones reducidas en el entorno de secado. Como se ilustra en la figura 9, el material sólido seco extraído del tambor giratorio 1101 mediante la cuchilla raspadora 1301 cae por gravedad hacia la tolva 1605. Con la ayuda del vacío 1506, el sólido se extrae a través de la línea, junto con el líquido evaporado, a un separador ciclónico que separa el vapor líquido (por ejemplo, la corriente de “aire”) del sólido y deposita el sólido dentro de la botella de recogida 1504. Se conocen en la técnica separadores ciclónicos adecuados, por ejemplo Buchi, número de modelo B-290 (número de pieza: 042884).

La presente descripción proporciona, e incluye, un aparato de secado continuo que presenta un conjunto de carcasa 1600 que presenta una base de recogida en ángulo o tolva 1605. En aspectos de la presente descripción, la tolva 1605 canaliza el sólido seco extraído por la cuchilla raspadora 1301 de los tambores giratorios 1101 a la primera salida 1610. En algunos aspectos, la recogida por gravedad del sólido seco por la tolva 1605 es asistida por uno o más mecanismos de transporte para asegurar la recuperación cuantitativa del sólido seco. En algunos aspectos, el aparato de secado continuo de la presente descripción incluye además una o más cuchillas para romper los aglomerados antes de pasar a través de la salida de sólidos. En algunos aspectos, la carcasa incluye uno o más vibradores 1604 para transportar el sólido seco hacia la salida 1610. En un aspecto, el vibrador es un vibrador neumático. En otro aspecto, el vibrador es un vibrador eléctrico. En un aspecto, los uno o más chorros de aire se proporcionan a la carcasa para transportar el sólido seco hacia la salida 1610. En un aspecto, los chorros de aire incluyen además un filtro para evitar la contaminación del sólido seco.

La presente descripción proporciona, e incluye, un aparato de secado continuo que proporciona un dispositivo o dispositivos para transportar el material sólido seco desde la carcasa. En algunos aspectos, el dispositivo de transporte es un vibrador neumático. En otros aspectos, el dispositivo de transporte es un sinfín o un impulsor. En otro aspecto, el sólido seco es transportado por un vibrador eléctrico. En un aspecto, se incluye un vibrador ultrasónico para transportar el material sólido desde la carcasa. Como se proporcionó anteriormente, en algunos aspectos, el sólido se transporta desde la carcasa mediante un flujo de aire proporcionado por un vacío o una fuente de vacío. La separación del sólido del flujo de aire puede ser proporcionada por uno o más separadores ciclónicos 1502. En aspectos según la presente descripción, la carcasa y el aparato pueden incluir además uno o más orificios para proporcionar la entrada de un gas para proporcionar un flujo de aire a través de la salida y al separador ciclónico. En un aspecto, el vacío no solo mantiene una presión inferior a la ambiental, sino que asimismo proporciona un flujo continuo de aire a través del aparato y un método para eliminar el material sólido seco.

Según los aspectos previstos por la presente descripción, la recogida del material sólido seco se facilita además mediante el vibrador lateral 1604 que actúa para evitar la acumulación de materiales dentro del aparato de secado impartiendo energía vibratoria a la materia sólida en partículas. De este modo, las acumulaciones de material seco pueden evitarse mediante la aplicación continua de un movimiento vibratorio, o periódicamente la aplicación intermitente de energía vibratoria. La inclusión de uno o más vibradores en el recinto de la carcasa asimismo proporciona un transporte del sólido seco mediado sin contacto. Se conocen en la técnica vibradores adecuados tales como Findeva K16, Vibco CE-20, que pueden ir de 2 a 20 kHz y de 10 libras a 250 libras. En aspectos según la presente descripción, el vibrador lateral 1604 y los componentes vibrados de la carcasa, incluyendo la tolva 1605, se aíslan de la unidad principal al incorporar un sello de goma y tensores de resorte. Al aislar la vibración de los componentes de recogida del resto del dispositivo, se reduce la posibilidad de que se dañen los componentes del tambor y del raspador.

Asimismo se incluye y se proporciona en la presente descripción una placa de empuje 1608 como se ilustra en la figura 6. Como se utiliza en la presente memoria, una placa de empuje proporciona una superficie para sellar los tambores giratorios 1101 de manera que la lechada se limita a salir a través del espacio 1410. En un aspecto, la placa de empuje está preparada a partir de un material de alta resistencia que es resistente tanto al desgaste como a los líquidos y disolventes esperados presentes en las lechadas a secar. Además, la placa de empuje 1608 debe prepararse a partir de un material que tenga un bajo coeficiente de fricción con los tambores giratorios 1101. En algunos aspectos, la placa de empuje 1608 está compuesta de poliacetal (Delrin®). En otros aspectos, la placa de empuje 1608 se puede revestir con poliacetal. En otro aspecto, la placa de empuje 1608 puede prepararse a partir de politetrafluoroetileno (PTFE) (Teflon®), o puede recubrirse con PTFE. En otro aspecto, la placa de empuje 1608 se puede preparar a partir de polímero perfluoroalcoxi (PFA). En otro aspecto, la placa de empuje 1608 se puede preparar a partir de polímero de etileno fluorado (FEP). Al seleccionar materiales adecuados para una placa de empuje 1608, se deben evitar los materiales que podrían contaminar el sólido seco resultante. En un aspecto, una placa de empuje 1608 puede estar cargada por resorte para proporcionar movimiento cuando los tambores y el aparato de secado continuo están en uso. Más específicamente, una placa de empuje 1608 cargada por resorte proporciona movimiento cuando los tambores se expanden debido al calentamiento.

La presente descripción proporciona, e incluye, un aparato de secado continuo que incorpora uno o más elementos calentadores en el tambor giratorio 1101. Al incorporar elementos calentadores directamente en los tambores giratorios 1101, la superficie evaporativa puede calentarse conductivamente. Además, a diferencia del sistema de secado continuo de Novartis-MIT, la incorporación de un sistema de calentamiento conductivo prevé además la incorporación de vacío o presión reducida para reducir las temperaturas y los tiempos de secado. El presente sistema mejora aún más la estabilidad y el control de la temperatura de secado con respecto al sistema de secado continuo de Novartis-MIT. El uso de un procedimiento convectivo dio como resultado temperaturas inconsistentes, inestabilidad, y un tiempo de respuesta más lento a los cambios de temperatura.

En aspectos según la presente descripción, un aparato de secado continuo incluye uno o más elementos calentadores que incluyen, pero no se limitan a, un calentador conductivo, un calentador termoeléctrico, un calentador Peltier, un calentador de aire, fluido de calefacción recirculante, vapor, infrarrojos, RF, y combinaciones de los mismos. En ciertos aspectos, se puede incorporar un calentador convectivo en el aparato cuando no se requiere vacío. Alternativamente, en ciertos aspectos, se puede incorporar un calentador conductivo al interior de los tambores giratorios 1101, y en el que la superficie evaporativa de los tambores se puede mantener a vacío.

Haciendo referencia a la figura 5, se presenta un conjunto de tambor giratorio 1100 según un aspecto de la presente descripción. Como se muestra, el tambor giratorio 1101 puede incluir un calentador de tambor central 1102. En un aspecto, el conjunto de tambor giratorio 1100 incluye un calentador de tambor externo 1103. En algunos aspectos, el conjunto de tambor giratorio 1100 incluye tanto un calentador de tambor central interno 1102 como un calentador de tambor externo 1103.

Los calentadores de tambor de la presente descripción pueden comprender varios tipos diferentes que incluyen calentadores de inducción, calentadores de resistencia termoeléctrica o calentadores de tipo Peltier. Asimismo se incluyen y se proporcionan calentadores que incorporan un sistema de recirculación en comunicación fluídica con uno o más elementos de transferencia de calor incorporados en el conjunto de tambor giratorio 1100. En un aspecto, un fluido o gas calentado (incluyendo vapor) se puede recircular a través de un calentador de tambor central 1102, un calentador de tambor externo 1103, o ambos. En aspectos configurados con sistemas de calentamiento recirculantes (y enfriamiento, si es necesario), los calentadores 1102 y 1103 conducen el calor al tambor giratorio 1101. En un aspecto, los calentadores 1102 y 1103 son calentadores de inducción acoplados con un material adecuado para el tambor giratorio 1101. En un aspecto, los calentadores 1102 y 1103 pueden incorporarse en un tambor giratorio 1101 que presenta por lo menos una capa de calentamiento inductivo, que típicamente presenta una base de hierro. En otros aspectos, los calentadores 1102 y 1103 son calentadores de resistencia termoeléctrica. En un aspecto adicional, los calentadores 1102 y 1103 pueden ser calentadores de tipo Peltier. Asimismo se incluyen y se proporcionan en la presente descripción tambores giratorios 1101 que son capaces de calentar por inducción o termorresistencia, o son dispositivos Peltier. El hecho de que los calentadores 1102 y 1103 se ilustren por separado en la figura 5, por ejemplo, no pretende limitar el elemento de calentamiento a un aspecto separado o no integrado del tambor giratorio 1101. En aspectos según la presente descripción, el tambor giratorio 1101 puede incluir canales para un sistema de calentamiento recirculante.

La presente descripción proporciona, e incluye, otros elementos calentadores que son compatibles con el uso en un aparato de secado de tambor continuo asistido por vacío que incluye, por ejemplo, calentadores de infrarrojos y microondas. Dichos enfoques pueden incorporarse al interior de un tambor giratorio 1101, o pueden incorporarse al conjunto 1600 de carcasa y recinto (ver la figura 6).

Una ventaja de los sistemas de calentamiento conductivos proporcionados en la presente descripción, además de permitir el funcionamiento del aparato de secado a vacío, es la capacidad de integrar el control de temperatura en un sistema de control general. La integración del control de temperatura y el uso de enfoques conductivos mejora la consistencia y uniformidad de la temperatura en las superficies de los rodillos. Aún más, las superficies evaporativas de los tambores giratorios 1101 pueden monitorizarse usando sensores de temperatura infrarrojos en tiempo real (ver, por ejemplo, la figura 10 que muestra sensores de temperatura infrarrojos 1703 para monitorizar ambos tambores). Durante el desarrollo del aparato de secado continuo de la presente descripción, se ha monitorizado el calentamiento por conducción a lo largo del tiempo, y se ha encontrado que es superior a los métodos de calentamiento convectivos, debido a que permite el funcionamiento a vacío para lograr el secado a bajas temperaturas. Como se muestra a continuación en el ejemplo 1, el hemifumarato de aliskireno podría secarse eficazmente ~ <1% mientras se mantiene la pureza al 99,6% antes y después del secado. Por el contrario, el secado por convección sin vacío no pudo alcanzar un nivel de sequedad por debajo del 5%. Finalmente, como se señaló, el funcionamiento a vacío permite que el disolvente se evapore a temperaturas más bajas, reduciendo así la velocidad y el grado de degradación térmica y/o aglomeración.

En aspectos según la presente descripción, los elementos calentadores permiten mantener la temperatura de la superficie evaporativa 1110 entre 25°C y 150°C. En un aspecto, la superficie evaporativa puede ser calentada por los elementos calentadores para mantener la temperatura a 25°C, compensando así el efecto de enfriamiento por evaporación del procedimiento de secado. En otros aspectos, los elementos calentadores elevan y mantienen la temperatura para aumentar la velocidad de evaporación. En un aspecto, la temperatura de la superficie evaporativa 1110 se mantiene entre 25°C y 50°C. En otro aspecto, la temperatura de la superficie evaporativa 1110 se mantiene entre 50°C y 75°C. En otro aspecto, la temperatura de la superficie evaporativa 1110 se mantiene entre 75°C y 150°C.

Como apreciará un experto en la materia, las características químicas del sólido en la lechada a secar son importantes al considerar la temperatura de secado. En ciertos aspectos, los sólidos térmicamente estables se pueden calentar a 150°C sin un riesgo significativo de degradación. En otros aspectos, la temperatura del sólido en la lechada debe minimizarse. Para los últimos sólidos, se puede usar la disminución del espacio 1410, el aumento del vacío, y la disminución de la velocidad de rotación, ya sea solos o en combinación, para lograr el nivel de secado deseado.

Entre las mejoras proporcionadas e incluidas en la presente descripción se encuentra una carcasa y un sistema adecuados para secar lechadas de entrada a presión reducida. En un aspecto, el aparato puede incluir además una bomba de vacío. En otros aspectos, el aparato puede incluir uno o más orificios para aplicar vacío a la carcasa y proporcionar un entorno de presión reducida para el secado. En otras formas de realización, un aparato de la presente descripción incluye tanto una bomba de vacío integrada como uno o más orificios para aplicar vacío. En un aspecto, el uno o más orificios para aplicar vacío comprenden una segunda salida en la carcasa. En un aspecto, la segunda salida está ubicada para reducir la presión en el lado de la lechada de los tambores giratorios 1101. Al ubicar el orificio de vacío o la segunda salida por encima de la primera salida (por ejemplo, la salida de sólidos), la evacuación de partículas sólidas secas puede reducirse o eliminarse. En algunos aspectos, la segunda salida está ubicada en el primer lado de salida de los tambores giratorios 1101, preferentemente ubicada para minimizar la evacuación de partículas secas.

En aspectos según la presente descripción, se proporciona una bomba de vacío que está en comunicación fluídica con una primera salida. En algunos aspectos, el vacío es un vacío 1506, en el que el vacío proporciona un flujo de aire adecuado para la separación de partículas sólidas del líquido evaporado en el separador ciclónico 1502. En aspectos adicionales, el aparato de secado continuo incluye además un condensador para recuperar el líquido evaporado de la corriente del procedimiento para su devolución y reutilización en el sistema de procedimiento o para su eliminación segura. En un aspecto, el condensador se coloca entre una fuente de vacío 1506 y un subconjunto de recogida de material 1500.

Con el sistema de secado continuo de Novartis-MIT, la variación en la concentración de la lechada dio como resultado un tiempo de contacto inconsistente con los tambores, lo que provocó que la lechada goteara a través de los rodillos. Los aspectos de la presente descripción abordan este problema al proporcionar un espacio ajustable 1410 como se expone anteriormente. Por ejemplo, durante el funcionamiento, se puede acomodar una disminución en la viscosidad de la lechada disminuyendo el espacio 1410. La carcasa puede incluir además una bandeja de goteo para asegurar que la lechada húmeda sin secar no entre en la trayectoria de recogida de sólidos secos. Como se ilustra en las figuras 2 y 9, el aparato de secado continuo de la presente descripción puede incluir una bandeja de goteo 1501 ubicada centralmente y debajo del espacio 1410. Como se muestra, la bandeja de goteo 1501 asimismo proporciona la eliminación de cualquier exceso de lechada sin secar. En un aspecto, el aparato de secado continuo puede incluir además un mecanismo de recirculación para devolver el exceso de lechada de la bandeja de goteo a la entrada de lechada u otra entrada. En ciertos aspectos, por ejemplo cuando el producto es particularmente valioso o limitativo, devolver el exceso de lechada para el secado y el procesamiento unitario posterior puede mejorar la eficiencia general del procedimiento de producción continuo. Aún más, la bandeja de goteo 1501 evita la necesidad de detener el procedimiento continuo cuando no se procesan adecuadamente pequeñas cantidades de lechada en exceso. Sin embargo, en general, los ajustes continuos en tiempo real del espacio 1410, la velocidad de entrada de lechada, la temperatura, la velocidad de rotación del tambor, y otros parámetros, limitan la necesidad de la bandeja de goteo 1501. En ciertos aspectos, la necesidad de ajustar el espacio 1410 se puede indicar por el goteo de la lechada en la bandeja de goteo 1501. Esto se puede monitorizar en la propia bandeja de goteo 1501 mediante video, cambios en la conductividad, peso, distancia del láser o sensor de proximidad, y el espacio 1410 ajustado automáticamente. Alternativamente, como se expone a continuación, el potencial de goteo se puede evaluar usando monitorización por video de la distribución de la capa de lechada a lo ancho del tambor giratorio 1101 (ver la figura 15).

La presente descripción describe y proporciona un aparato de secado continuo que puede alojar una amplia gama de tipos y composiciones de lechada y ajustar los parámetros de secado en tiempo real para mantener una salida de estado estacionario de sólido seco. Entre los parámetros que se pueden ajustar durante el procedimiento de secado se incluyen la distancia del espacio 1410, la temperatura de la superficie evaporativa, la velocidad de rotación del tambor giratorio, el caudal de entrada de la lechada, y la presión de la carcasa. Como se analiza a continuación y como se ilustra en la figura 13, un aparato de secado continuo según la presente descripción puede incluir uno o más sensores, que incluyen, pero no se limitan a, un endoscopio 1701 del espacio de tambor, un endoscopio 1702 de panel lateral, un sensor de temperatura infrarrojo 1703, sensores de posiciones lineales 1704 y 1705, un sistema de monitorización de cámara 1706, y un sensor de vacío 1707. La salida del sólido seco puede monitorizarse además para la cantidad de líquido retenido. En un aspecto, un espectrómetro nIR en línea se ubica en o después de una esclusa de aire (1505) inmediatamente después del separador ciclónico (1502) que puede monitorizar en tiempo real el contenido de disolvente residual del material sólido seco. En otro aspecto, se puede proporcionar un sensor de humedad residual como parte del recipiente de recogida (1504). Los sensores proporcionan datos de retroalimentación a un controlador para controlar los parámetros físicos del dispositivo de secado y proporcionar el secado de lechadas de diversos tipos y composición.

La presente descripción proporciona, e incluye, el secado de lechadas que comprenden una variedad de portadores líquidos. Por lo tanto, se debe preparar un aparato de secado continuo a partir de materiales que sean compatibles con una amplia gama de disolventes y líquidos. En algunos aspectos, el aparato es resistente a un líquido o disolvente que incluye, pero no se limita a, ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, 1-butanol, 2-butanol, 2-butanona, alcohol t-butílico, tetracloruro de carbono, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1,2-dicloroetano, dietilenglicol, éter dietílico, diglima, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, etilenglicol, heptano, hexano, metanol, metil t-butil éter, cloruro de metileno, N-metil-2-pirrolidinona, nitrometano, pentano, ligroína, 1-propanol, 2-propanol, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, trietilamina, agua, o-xileno, m-xileno, p-xileno, y combinaciones de los mismos.

En un aspecto, la carcasa y los componentes internos se preparan a partir de un metal, una aleación de metal o un polímero que es resistente a los disolventes, resiste la oxidación o reducción y la corrosión. En algunos aspectos, los componentes se pueden preparar a partir de materiales resistentes adecuados como se expone anteriormente en los párrafos [0047] a [0049]. En ciertos aspectos, la superficie interna de la carcasa y otros componentes internos se pueden revestir con un material protector adecuado para proporcionar un revestimiento protector. Como se expone anteriormente, cuando tales superficies están sujetas a un desgaste continuo (por ejemplo, la combinación de tambor giratorio y raspador/cepillo), los revestimientos pueden no ser adecuados ya que pueden contaminar el sólido seco resultante. En otros aspectos, las superficies que solo están expuestas de manera accidental a los disolventes y sólidos pueden recubrirse con un revestimiento protector, que incluye, pero no se limita a, fluoropolímeros, incluyendo politetrafluoroetileno (Teflon®) y Xylan®, poliuretano, disulfuro de molibdeno, epoxi secado al aire, epoxi curado térmicamente, revestimientos fenólicos, revestimientos de fosfatometal ferroso, zinc inorgánico, PPS/Ryton®, FEP-PTFE, PVDF/Dykor®, ECTFE/Halar®, fluoropolímero amorfo (CYTOP), y revestimientos epoxi cerámicos. Los expertos en la materia conocen la selección y aplicación de materiales de revestimiento adecuados para proteger los componentes de un aparato de secado continuo.

La presente descripción proporciona, e incluye, el secado de lechadas que presentan entre alrededor de 1% en peso (% en peso) de sólidos y alrededor de 80% en peso de sólidos. En aspectos según la presente descripción, la lechada puede comprender entre alrededor de 1% en peso y 50% en peso de sólidos. En aspectos según la presente descripción, la lechada puede comprender entre alrededor de 1% en peso y 25% en peso de sólidos. En otro aspecto, la lechada comprende entre alrededor de 15% en peso y 25% en peso. En otro aspecto según la presente descripción, la lechada puede comprender menos de 1% en peso de sólidos. Los dispositivos anteriores para el secado de lechadas no podían adaptarse a tan amplios intervalos de composiciones de lechada.

En aspectos según la presente descripción, la inclusión de un vacío, elementos calentadores conductivos en los tambores giratorios 1101, y la provisión de un espacio variable 1410 permite acomodar una amplia gama de lechadas sin reconfigurar el aparato de secado. El aparato de secado continuo asimismo proporciona el desarrollo de métodos de secado apropiados al proporcionar lechadas que presentan diferentes cantidades porcentuales en peso de sólidos y variando continuamente las condiciones de secado, incluyendo la temperatura, la presión de vapor relativa, la velocidad del tambor, y la separación del tambor giratorio 1410. Los factores adicionales que afectan a las características de las lechadas adecuadas para secar en el aparato de secado continuo según la presente descripción incluyen el tamaño de los sólidos suspendidos.

La presente descripción proporciona además, e incluye, el secado de las lechadas suministradas al aparato de secado continuo en relaciones en % en peso que varían con el tiempo. En aspectos según la presente descripción, la relación en % en peso en estado estacionario de la lechada puede variar tanto como 30% sin dar como resultado goteo o contaminación del sólido seco. De este modo, se puede proporcionar una lechada en un sistema de producción continuo a un aparato de secado continuo al 1% en peso y variar entre 0.7% en peso y 1.3% en peso. En otros aspectos, se puede proporcionar una lechada a un caudal de alrededor de 50% en peso y variar entre 65% en peso y 35% en peso. En aspectos según la presente descripción, una lechada se puede proporcionar en un % en peso de alrededor de 1% y que varía en un 10% (por ejemplo, entre 0.9% y 1.1%). En otro aspecto, el % en peso se puede proporcionar en alrededor de 15% y variar entre 12% y 20%. En otros aspectos, el % en peso puede variar en un 10% del caudal esperado. En aún otros aspectos, el % en peso puede variar en un 5% o menos del caudal esperado.

Un experto en la materia entendería que la capacidad de un aparato de secado continuo para adaptarse a los cambios en el flujo y la composición de la lechada depende además del tamaño del área de la superficie evaporativa. En aspectos según la presente descripción, un aparato puede diseñarse e incorporarse en un procedimiento de producción continuo en previsión de las variaciones esperadas.

El aparato de secado continuo de la presente descripción proporciona velocidades variables de rotación de los tambores giratorios 1101, y puede adaptarse a cambios en los caudales de entrada de una lechada. Los caudales de entrada según la presente descripción pueden variar entre 1 mililitro/minuto (ml/min) y 3000 litros/min. La capacidad para secar lechadas a un caudal dado depende de la longitud del tambor, el área de la superficie evaporativa, la velocidad de rotación, la temperatura del tambor, y la presencia y presión de vacío. Para una configuración dada (por ejemplo, el tamaño y el área del tambor giratorio 1101) se pueden acomodar flujos más grandes aumentando la velocidad de rotación, aumentando la temperatura (si no es perjudicial para el producto), y aumentando el vacío. En algunos aspectos, un aparato de secado continuo que presenta un radio de tambor de 11 cm y una longitud de tambor de 15 cm, una superficie evaporativa de 1,296 cm2, y que presenta una velocidad de rotación de 1 a 2 rotaciones por minuto (rpm), podría reducir una lechada que presenta un 50% en peso de sólido con un caudal de entrada de 5 ml/min a un sólido seco que presenta un contenido de humedad residual de <100 ppm.

Un beneficio del aparato de secado continuo de la presente descripción es la incorporación del control del procedimiento y la monitorización del procedimiento. La incorporación de sensores y mecanismos de control en un dispositivo de unidad proporciona un controlador de procedimiento centralizado para coordinar y mantener un procedimiento de producción en estado estacionario dentro de tolerancias definidas (por ejemplo, QbD). En aspectos según la presente descripción, un aparato comprende además un controlador. En algunos aspectos, el controlador puede actuar como un controlador maestro para proporcionar el control del procedimiento de la unidad de secado. Un controlador maestro puede monitorizar y controlar el procedimiento de la unidad como un dispositivo independiente, ajustando, por ejemplo, el espacio 1410, la velocidad de rotación del tambor 1101, la temperatura de la superficie evaporativa, y la presión de vacío. El controlador puede aceptar la entrada del sensor, que incluye, pero no se limita a, la salida de un endoscopio 1701 con espacio de tambor, un endoscopio 1702 de panel lateral, un sensor de temperatura infrarrojo 1703, sensores 1704 y 1705 de posiciones lineales, un sistema de monitorización de cámara 1706, y un sensor de vacío 1707. En otros aspectos, el controlador puede proporcionar un control local en el que un controlador de procedimiento maestro coordina el procedimiento general y la función de los controladores de procedimiento de la unidad individual. En algunos aspectos, un controlador de unidad incluye además uno o más orificios de comunicaciones.

En aspectos según la presente descripción, el controlador de la unidad controla una variable seleccionada del grupo que consiste en el espacio del tambor 1410, la velocidad de rotación del tambor 1101, la temperatura de la superficie evaporativa, y la presión de vacío. En un aspecto, el controlador de la unidad controla la temperatura de dichos tambores giratorios 1101. En un aspecto adicional, el controlador de la unidad mide la temperatura de los tambores giratorios 1101 usando el sensor de infrarrojos 1703, y ajusta la temperatura de los tambores giratorios usando calentadores de tambor 1102 y 1103. En un aspecto, el controlador de la unidad detecta la humedad residual del sólido seco, usando el sensor de humedad 1708, y ajusta la velocidad de rotación, la temperatura del tambor, el espacio 1410, o una combinación de los mismos. En algunos aspectos, los sensores externos pueden proporcionar información al controlador para la coordinación del procedimiento de secado. Los sensores adecuados incluyen sensores de temperatura, sensores de vacío, sensores de humedad, y combinaciones de los mismos. Los sensores permiten controlar, entre otros aspectos, el tiempo de residencia variando la velocidad y el caudal del tambor, la temperatura del tambor, y el vacío.

La presente descripción proporciona, e incluye, un aparato de secado continuo que presenta una dimensión reducida en comparación con las unidades de secado convencionales. En aspectos de la presente descripción, el aparato de secado continuo cubre un área de menos de alrededor de 10,000 cm2 En otro aspecto, el aparato de secado continuo cubre un área de menos de alrededor de 7,000 cm2. En un aspecto, el aparato de secado continuo presenta una dimensión de menos de alrededor de 4,000 cm2. En un aspecto adicional, el aparato de secado continuo presenta una dimensión de menos de alrededor de 3,600 cm2. La presente descripción proporciona una ampliación comercial de aparatos de secado continuo hasta 3,325x106 cm2.

La presente descripción proporciona, e incluye, un aparato de secado continuo que presenta un espacio de tambor ajustable, y comprende además un molino para reducir el tamaño del material sólido seco. En aspectos de la presente descripción, el molino se selecciona de un molino de bolas, un molino de varillas o de corte, un molino autógeno, un molino de trituración semiautógena (SAG), un molino de guijarros, rodillos de molienda de alta presión (HPGR), un molino de Buhrstone, un molino con impactador de eje vertical (VSI), o un molino de torre. La presente descripción proporciona además un aparato de secado continuo que presenta dos o más molinos, incluyendo molinos de diferentes tipos.

En aspectos según la presente descripción, el material sólido seco se muele hasta un tamaño de partícula de entre 0.5 |jm y 300 jm . En ciertos aspectos, la molienda del sólido es para aumentar la homogeneidad y uniformidad de dosificación en el producto final resultante. En algunos aspectos, la molienda se incluye para aumentar la biodisponibilidad, la solubilidad, o ambas. En aspectos según la presente descripción, el aparato de secado continuo proporciona una derivación del molino.

Asimismo se proporciona, e incluye, en el aparato de secado continuo de la presente descripción un recipiente de recogida de sólidos. En ciertos aspectos, el recipiente de recogida de sólidos actúa para recoger material sólido a granel antes de una segunda separación de sólidos en el separador ciclónico 1502. En algunos aspectos, el recipiente de recogida de sólidos está situado entre la carcasa y la salida de sólidos.

La presente descripción proporciona, e incluye, un aparato de secado continuo que proporciona un dispositivo o dispositivos para transportar el material sólido seco desde la carcasa. En algunos aspectos, el dispositivo de transporte es un vibrador neumático. En otros aspectos, el dispositivo de transporte es un sinfín o un impulsor. En otro aspecto, el sólido seco es transportado por un vibrador eléctrico. En otro aspecto, se incluye un vibrador ultrasónico para transportar el material sólido desde la carcasa. Como se proporcionó anteriormente, en algunos aspectos, el sólido se transporta desde la carcasa mediante un flujo de aire proporcionado por un vacío o una fuente de vacío. La separación del sólido del flujo de aire puede ser proporcionada por uno o más separadores ciclónicos.

La presente descripción proporciona, e incluye, un aparato de secado continuo como parte de un sistema de ICM u otro procedimiento de fabricación, tal como un sistema semicontinuo o discontinuo. En algunos aspectos, se proporciona un aparato de secado continuo para secar un producto intermedio en un procedimiento sintético de múltiples etapas. En un aspecto, el intermedio se proporciona a una etapa de reacción posterior en el procedimiento de ICM. En otro aspecto, el aparato de secado continuo seca el principio farmacéutico activo en el procedimiento de ICM. En ciertos aspectos, el API se seca y muele en el aparato de secado continuo.

En algunos aspectos, como parte de un sistema de ICM, un aparato de secado continuo recibe retroalimentación e instrucciones del controlador del sistema de ICM, y el aparato de secado continuo incluye un controlador local. Como parte de un sistema integrado, un controlador de ICM maestro monitoriza el procedimiento como un todo e incorpora retroalimentación del sistema de control del procedimiento como se expone en los párrafos anteriores. Generalmente, un aparato de secado continuo incorporado en un sistema de ICM incluirá uno o más sensores seleccionados de, pero no limitado a, un endoscopio 1701 de espacio de tambor, un endoscopio 1702 de panel lateral, un sensor de temperatura infrarrojo 1703, sensores 1704 y 1705 de posición lineal, un sistema de monitorización de cámara 1706, y un sensor de vacío 1707, y un analizador de humedad residual 1708. El aparato de secado continuo puede utilizar una unidad de control interna para ajustar los parámetros del procedimiento de secado automáticamente, o para procesar instrucciones desde el controlador del sistema de ICM. Un aparato de secado continuo de la presente descripción puede ajustar el espacio 1410, la temperatura y la velocidad de rotación del tambor giratorio 1101. En otros aspectos, el aparato de secado continuo de la presente descripción puede ajustar el espacio 1410, la temperatura y la velocidad de rotación del tambor giratorio 1101, y la presión de vacío.

La presente descripción proporciona, e incluye, un método para secar continuamente un sólido usando un aparato de secado continuo como se describió anteriormente. En un aspecto, el método comprende proporcionar una lechada a una entrada de lechada de un aparato de secado continuo, calentar los tambores giratorios del aparato a una primera temperatura, y hacer girar los tambores para que la lechada se seque como una torta y proporcione un evaporado, raspar la torta de los dos tambores giratorios, recoger la torta como un sólido seco, y hacer pasar el sólido seco a través de una primera salida.

En aspectos de la presente descripción, la rotación del primer y segundo tambores giratorios se puede variar durante el procedimiento de secado, por ejemplo para adaptarse a los aumentos y disminuciones del caudal y la composición de la lechada. En otros aspectos, la velocidad de rotación se puede variar para ajustar la cantidad de líquido retenido en el sólido seco. En aspectos, la velocidad de rotación se puede variar entre 0.017 y 6 rpm. En un aspecto, la velocidad de rotación está entre 0.5 y 3 rotaciones por minuto. En otros aspectos, la velocidad de rotación es 1 a 2 rpm. En aspectos según la presente descripción, se aumenta la velocidad de rotación para minimizar el tiempo de secado y reducir la degradación térmica del producto. En algunos aspectos, la velocidad de rotación se aumenta de modo que aumenta la cantidad de líquido retenido. En ciertos aspectos, la velocidad de rotación se ajusta en respuesta a las señales de uno o más sensores del aparato de secado continuo.

La presente descripción proporciona además la preparación de un polvo a partir de la torta producida por el método de secado continuo. En un aspecto, el aparato de secado continuo incluye una o más cuchillas para romper cualquier aglomerado, produciendo así un polvo. En otros aspectos, el aparato incluye además un molino como se describió anteriormente para preparar un polvo. En un aspecto, la torta se seca hasta un contenido de líquido residual de hasta 10% en peso de líquido, y después se muele usando un molino integrado en el aparato. En aspectos según la presente descripción, la torta se reduce a un polvo que presenta un tamaño medio de partícula de 0.5 |jm a 300 jm .

Inesperadamente, la presente descripción proporciona la preparación de un material granulado directamente a partir de una lechada en lechada realizando un secado/granulación húmeda. La granulación húmeda se realiza típicamente en una extrusora de doble tornillo o un recipiente agitado (tanque agitado). En los enfoques anteriores, el material seco (normalmente un principio farmacéutico activo (API)) se mezcla con una pequeña cantidad de disolvente (por ejemplo, agua) y un polímero, y se mezcla hasta obtener la consistencia deseada. El presente aparato y métodos permiten tomar una suspensión de API con polímero en disolución, y realizar la granulación húmeda mientras se seca. Esta es una mejora significativa con respecto a los métodos anteriores debido a que elimina la necesidad de una etapa de granulación por separado. La granulación proporciona un flujo mejorado y una compactabilidad de la mezcla de compresión durante la fabricación de comprimidos o píldoras. Los gránulos se utilizan comúnmente en la industria farmacéutica, y típicamente presentan un tamaño de partícula en el intervalo de 0.2 a 4.0 mm, y se producen principalmente como intermediarios con un intervalo de tamaños de 0.2-0.5 mm.

El aparato y los métodos de la presente descripción proporcionan el secado continuo y la granulación de una lechada. En un aspecto, se disuelve un polímero en el portador líquido antes de preparar una lechada para secar. En un aspecto, la lechada en un portador líquido se combina y se mezcla con un polímero en el portador líquido antes de la aplicación al secador de tambor. Sin estar limitado por la teoría, se cree que el polímero en la lechada que contiene polímero, cuando se aplica al aparato de secado continuo de la presente descripción, crea puentes entre las partículas de secado para producir un material granulado secado uniformemente. En un aspecto, un aparato de secado continuo de la presente descripción, cuando se suministra con una lechada que contiene polímero, no requiere un molino para reducir el tamaño de las partículas resultantes. En otro aspecto, el aparato de secado continuo de la presente descripción, cuando se suministra con una lechada que contiene polímero, no produce una torta que tenga aglomerados, sino más bien un material granulado uniforme.

Como se expone anteriormente, una variedad de líquidos portadores son adecuados para usar los métodos de granulación y secado continuo que son compatibles con los polímeros de granulación. Los polímeros de granulación adecuados son polímeros que son solubles en el portador líquido de la lechada. Los portadores líquidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, disoluciones básicas, neutras y ácidas.

Los polímeros de granulación adecuados para uso en los métodos y aparatos de la presente descripción son conocidos en la técnica. Generalmente, los polímeros de granulación se seleccionan basándose en su solubilidad en el portador líquido. Los ejemplos adecuados incluyen polímeros basados en celulosa que incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa (CMC), celulosa microcristalina (MCC), e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMc ). Otros ejemplos adecuados incluyen goma xantana, quitosano, polióxido de etileno, cera, polialcohol vinílico (Pv a ), y polivinilpirrolidona (PVP). Los polímeros de granulación adecuados incluyen polímeros de base acrílica, por ejemplo polímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo, ácido metacrílico, ésteres metacrílicos, y combinaciones de los mismos.

El aparato de secado continuo, cuando se suministra con una lechada que contiene polímero, proporciona un material granulado secado uniformemente. En un aspecto, el polímero se proporciona a la lechada en una cantidad de hasta 10% en peso de polímero con respecto al peso del sólido (p/p). En un aspecto, el polímero se proporciona en una cantidad entre 1 y 10% p/p. En otros aspectos, el polímero se proporciona en una cantidad entre 3 y 5% p/p. La incorporación de polímero, disuelto en el portador líquido, proporciona granulación y capacidad de flujo mejorada. Esto mejora el procedimiento de fabricación continuo general.

La presente descripción proporciona, e incluye, un método de secado/granulación húmeda que comprende usar un aparato de secado continuo, que comprende proporcionar una lechada que comprende un sólido y un portador líquido que presenta un polímero disuelto a una entrada 1607 de lechada de un aparato de secado continuo que comprende: un par de tambores giratorios 1101 dispuestos en paralelo a los ejes de rotación, separados por un espacio 1410, y que presentan un conjunto 1200 de accionamiento de rodillos de tambor, comprendiendo dicho par de tambores giratorios 1101 una superficie evaporativa 1110 para recibir una lechada y por lo menos un elemento calentador 1102; un par de raspadores 1301 para retirar un material seco granulado de dicha superficie evaporativa 1110 de dichos tambores giratorios 1101; y secar la lechada para producir un material seco granulado. En un aspecto, el método incluye calentar los tambores giratorios 1110. En otro aspecto, el método incluye aplicar vacío a un recinto que aloja el aparato de secado continuo. En un aspecto adicional, el método incluye calentar los tambores giratorios 1110 y aplicar vacío a un recinto que aloja el aparato de secado continuo.

En aspectos según la presente descripción, el portador líquido comprende dicho polímero disuelto seleccionado de los polímeros expuestos anteriormente al 10% en peso de polímero/peso de sólido o menos. En un aspecto, el portador líquido comprende dicho polímero disuelto entre 3% y 5% en peso de polímero/peso de sólido.

En aspectos según la presente descripción, el método de secado/granulación húmeda proporciona un aparato de secado continuo que presenta un espacio 1410 de entre 25 micrómetros (|jm) y 1 milímetro (mm). En otro aspecto, el espacio 1410 está entre 25 jm y 150 jm . En aún otro aspecto, el espacio 1410 está entre 25 micrómetros (jm ) y 1 milímetro (mm), y se mantiene a una presión constante entre los tambores giratorios 1101 durante el procedimiento de secado. En ciertos aspectos proporcionados e incluidos en la presente descripción, el espacio 1410 puede establecerse para que se cierre durante un período sin interrumpir el procedimiento de fabricación continuo general. En un aspecto, el espacio se puede cerrar para permitir una recogida completa del material seco.

En aspectos según la presente descripción, el método comprende además ayudar al movimiento del sólido seco usando uno o más dispositivos de transporte. En algunos aspectos, el método incluye hacer vibrar la carcasa para transportar un sólido seco hacia la primera salida. En un aspecto, la carcasa se hace vibrar continuamente. En otros aspectos, la carcasa se hace vibrar periódicamente para eliminar cualquier acumulación de sólido seco. En un aspecto, el espacio 1410 puede cerrarse para facilitar la eliminación del sólido seco. En ciertos aspectos, la carcasa se hace vibrar en respuesta a una señal del controlador. En un aspecto, la vibración se inicia sobre la base de un video u otro sensor ubicado en la carcasa. En otros aspectos, el aparato de secado continuo puede incorporar una o más “cuchillas de aire” o boquillas de aire forzado para limpiar periódicamente los sólidos secos retenidos, con o sin cierre temporal del espacio ajustable 1410. Como se indicó anteriormente, en los presentes métodos se incluye y proporciona una serie de mecanismos para transportar el sólido seco hacia la salida.

La presente descripción proporciona un método en el que el evaporado se recoge durante el procedimiento de secado. En un aspecto, el evaporado se recoge a través de la primera salida de la carcasa, junto con el sólido seco. En algunos aspectos, el movimiento del evaporado proporciona la fuerza para ayudar en la salida del sólido seco del dispositivo. En un aspecto, el evaporado se mueve a través de la primera salida junto con el sólido seco, y pasa a través de un separador ciclónico. En algunos aspectos, la carcasa puede estar provista de un flujo adicional de gas para que se mantenga el vacío y se mantenga un flujo de aire constante a través de la salida y a través del separador ciclónico. En aspectos de la presente descripción, el evaporado se recoge a través de la primera salida, pasa a través del separador ciclónico, y después se condensa y se recoge. En algunos aspectos, el evaporado condensado (ahora líquido) puede devolverse al sistema de ICM, o retirarse y empaquetarse para su eliminación segura.

La presente descripción proporciona, e incluye, un método en el que la lechada se proporciona al dispositivo de secado continuo a una velocidad de entre 1 ml/min y 3000 l/min. En un aspecto, la lechada se proporciona a un caudal de entrada de por lo menos 1 ml/min pero menos de 300 ml/min. En otro aspecto, la lechada se proporciona a un caudal de entrada de por lo menos 1 ml/min pero menos de 30 ml/min.

Aunque no se pretende que sea limitativo, se espera que en un procedimiento de ICM, el caudal de lechada de entrada se diseñará para mantenerse dentro de un intervalo limitado. En un aspecto, el caudal de lechada de entrada según un método de la presente descripción puede variar ±100% del caudal deseado. En otro aspecto, el caudal de lechada de entrada varía menos del 5%. En aún otro aspecto, el caudal de lechada de entrada varía en menos del 2.5%. Al igual que el caudal de entrada, el método para secar un sólido usando un aparato de secado continuo proporciona una salida del sólido seco a un caudal relativamente constante. En un aspecto, el sólido seco pasa a través de la primera salida a un caudal que varía menos del 10%. En otro aspecto, el sólido seco pasa a través de la primera salida a un caudal que varía menos del 5%. Como se utiliza en la presente memoria, el caudal del sólido seco que pasa a través de la primera salida es equivalente al caudal de recogida en una botella de recogida 1504 o proporcionada a una unidad aguas abajo. Como se expone anteriormente, el presente aparato de secado continuo proporciona ajustes en la anchura del espacio, la temperatura de secado y otros parámetros para adecuarse y adaptarse en tiempo real a los cambios en los caudales de la lechada de entrada así como a la variación en la composición de la lechada. Estos ajustes prevén métodos que presentan variaciones en las lechadas de entrada y los sólidos de salida como se describe.

La presente descripción proporciona, e incluye, un método para secar continuamente un sólido usando un aparato de secado continuo que comprende además aplicar vacío a la carcasa que contiene la lechada de secado. Al colocar el sistema a una presión inferior a la ambiente, se reduce la presión de vapor del líquido a una temperatura determinada. De este modo, la primera temperatura aplicada al primer y segundo tambores del aparato puede ser más baja que para un sistema que carece de vacío. En aspectos según el presente método, el vacío se mantiene por debajo de alrededor de 1x105 Pascales (Pa) (por ejemplo, alrededor de 1 atm). En un aspecto, el vacío mantenido durante el método de secado es menor que 5x104 Pa. En otro aspecto, el vacío mantenido durante el método de secado es menor que 1x104 Pa. En aspectos según la presente descripción, el vacío durante el método de secado se mantiene entre 10 Pa y 1x105 Pa.

La presente descripción proporciona además un método de secado continuo de un sólido usando un aparato de secado continuo, que comprende además aplicar vacío a la carcasa que contiene la lechada de secado, y que comprende además un flujo de aire a través del aparato de secado continuo. En un aspecto, la carcasa del aparato de secado continuo se mantiene a una presión por debajo de 1x105 Pa, y se proporciona un flujo de gas. Como se utiliza en la presente memoria, un gas es cualquier gas que se pueda aplicar al producto intermedio, API, o fármaco, sin dar como resultado una reacción o degradación. En aspectos de la presente descripción, el gas es nitrógeno filtrado seco u otro gas inerte adecuado. En otros aspectos, el gas puede ser aire, dióxido de carbono o un hidrocarburo gaseoso. Si bien no debe estar limitado por la teoría, la combinación de una presión de carcasa más baja y el flujo de gas sobre el sólido que se seca aumenta la velocidad de vaporización del líquido al disminuir la presión de vapor y al eliminar rápidamente cualquier evaporado de la superficie de secado (contribución convectiva).

La presente descripción proporciona además, e incluye, colocar el aparato de secado continuo en una campana extractora o en un recinto ventilado. En un aspecto, el método para secar un sólido comprende además operar el aparato de secado continuo dentro de una campana extractora o recinto ventilado. En un aspecto, el método incluye operar el aparato de secado continuo dentro de una campana extractora de laboratorio de sobremesa que presenta un flujo de aire laminar apropiado.

La presente descripción proporciona además un método para secar continuamente un sólido usando un aparato de secado continuo, en el que la lechada de entrada comprende entre alrededor de 80% en peso y alrededor de 1% en peso. Como se expone anteriormente, los métodos y aparatos de la presente descripción están diseñados para acomodar lechadas de diferentes composiciones, pero cuyo caudal y composición globales se proporcionan al aparato dentro de límites definidos. En aspectos según la presente descripción, se entiende que un método para una lechada que presenta un 80% en peso podría variar dentro de alrededor del 10% del valor deseado sin reconfigurar el secador continuo. Una ventaja particular de los métodos y dispositivos de la presente descripción es que el método y los dispositivos se pueden ajustar, por ejemplo, cambiando los caudales de entrada, cambiando el diámetro del espacio, cambiando la temperatura, cambiando la presión, etc., rápidamente y en respuesta a la señalización del sensor. Además, la adaptabilidad del aparato de secado continuo da como resultado un único aparato capaz de configurarse para secar una variedad de lechadas diferentes sin tener que reconstruirlo o reconfigurarlo.

En aspectos según la presente descripción, un método para secar continuamente una lechada usando un aparato de secado continuo comprende proporcionar una lechada que presenta entre 80% en peso y 1% en peso de sólidos. En otro aspecto, la lechada comprende alrededor de 25% en peso de sólidos a alrededor de 1% en peso de sólidos. En otro aspecto, la lechada comprende menos de 25% en peso de sólidos. En aún otro aspecto, la lechada comprende menos de alrededor de 1% en peso de sólidos. Como se expone anteriormente, los aspectos del aparato de secado continuo descrito actualmente incluyen mecanismos para ajustar el espacio entre los tambores giratorios. Por lo tanto, incluso las lechadas diluidas se pueden secar reduciendo el espacio según sea apropiado. Para lechadas concentradas, el espacio se puede aumentar para proporcionar una mayor viscosidad de las mezclas más concentradas.

La presente descripción proporciona el secado de sólidos que son intermedios en un procedimiento sintético de múltiples etapas, que comprende proporcionar el intermedio como una lechada a una entrada de lechada de un aparato de secado continuo, calentar los tambores giratorios del aparato a una primera temperatura, y hacer girar los tambores de manera que la lechada se seca como una torta y proporciona un evaporado, raspar el intermedio apelmazado de los dos tambores giratorios, recoger el intermedio de la torta como un sólido seco, y hacer pasar el sólido seco a través de una primera salida. Los métodos pueden comprender además las etapas adicionales que se exponen anteriormente.

La presente descripción proporciona el secado de sólidos que son el producto final en un procedimiento sintético de múltiples etapas, que comprende proporcionar el producto final como una lechada a una entrada de lechada de un aparato de secado continuo, calentar los tambores giratorios del aparato a una primera temperatura y hacer girar los tambores para que la lechada se seque como una torta de producto final y proporcione un evaporado, raspar el producto final apelmazado de los dos tambores giratorios, recoger el producto final de la torta como un sólido seco y hacer pasar el sólido seco a través de una primera salida. Los métodos pueden comprender además las etapas adicionales que se exponen anteriormente.

La presente descripción proporciona el secado de sólidos que son un principio farmacéutico activo, que comprende proporcionar el producto final como una lechada a una entrada de lechada de un aparato de secado continuo, calentar los tambores giratorios del aparato a una primera temperatura y hacer girar los tambores para que la lechada se seque como una torta de principio farmacéutico activo y proporcione un evaporado, raspar el principio farmacéutico activo apelmazado de los dos tambores giratorios, recoger el principio farmacéutico activo apelmazado como un sólido seco, y hacer pasar el sólido seco a través de una primera salida. Los métodos pueden comprender además las etapas adicionales que se exponen anteriormente.

Los métodos y aparatos de la presente descripción son adecuados para eliminar una amplia gama de líquidos de lechadas, incluyendo líquidos acuosos y no acuosos. Los líquidos acuosos y no acuosos adecuados para los métodos y aparatos incluyen disoluciones básicas, neutras y ácidas. En aspectos según la presente descripción, el líquido de la lechada es un disolvente orgánico seleccionado de entre el grupo que consiste en, pero no se limita a, ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, 1-butanol, 2-butanol, 2-butanona, alcohol t-butílico, tetracloruro de carbono, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1,2-dicloroetano, dietilenglicol, éter dietílico, diglima, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, etilenglicol, heptano, hexano, metanol, metil t-butil éter, cloruro de metileno, W-metil-2-pirrolidinona, nitrometano, pentano, ligroína, 1-propanol, 2-propanol, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, trietilamina, agua, o-xileno, m-xileno, p-xileno, y combinaciones de los mismos.

La presente descripción proporciona, e incluye, la modificación de la temperatura del tambor giratorio, la velocidad de rotación del tambor, la presión de vacío, y el espacio del tambor giratorio para adaptarse en tiempo real a los cambios en la lechada de entrada. Si bien el procedimiento de ICM está diseñado para mantener cada etapa de la unidad dentro de un intervalo estrecho de parámetros, cada dispositivo de unidad individual requiere una capacidad incorporada de adaptación que no se requiere en la fabricación tradicional por lotes y los equipos de fabricación por lotes. El presente aparato y métodos proporcionan sensores, que incluyen, pero no se limitan a, un endoscopio 1701 de espacio de tambor, un endoscopio 1702 de panel lateral, un sensor de temperatura infrarrojo 1703, sensores 1704 y 1705 de posiciones lineales, un sistema de monitorización de cámara 1706, un sensor de vacío 1707, y un analizador 1708 de humedad residual. En los métodos de la presente descripción, los datos se recopilan continuamente de los sensores y se almacenan por el controlador de la unidad y, según sea apropiado, se comparten con un controlador de ICM. Las detecciones de cambios en uno o más sensores desencadenan respuestas adaptativas al aparato de secado continuo. A continuación se proporcionan ejemplos no limitativos y no exclusivos de los tipos de cambios de sensor y los ajustes de método asociados.

En aspectos de la presente descripción, el método proporciona el mantenimiento del nivel de líquido residual en el sólido seco. En un aspecto, el método prevé aumentar la temperatura de los tambores giratorios durante un período de tiempo para reducir el líquido residual. En aspectos de la presente descripción, la temperatura del tambor se monitoriza mediante un sensor de infrarrojos 1703. Tras la restauración del líquido residual especificado, la temperatura vuelve a la primera temperatura del tambor. En otros aspectos, la temperatura del tambor puede permanecer a la temperatura aumentada. Alternativamente, la velocidad de rotación del tambor se puede disminuir o aumentar para ajustar el líquido residual en el sólido seco. En otro aspecto, el método puede incluir además la aplicación de vacío al método de secado. En tales aspectos, la capacidad de controlar el líquido residual se puede ajustar aumentando o disminuyendo la presión de vacío. Los métodos proporcionan además el ajuste del líquido residual disminuyendo el caudal de la lechada. Además, se incluye y proporciona que se puedan utilizar combinaciones de uno o más de los ajustes para mantener el líquido residual en el sólido seco dentro de los parámetros especificados del procedimiento de ICM. Un experto en la materia entendería que ciertos ajustes están limitados por la naturaleza del sólido a secar. Por ejemplo, ciertos sólidos serán sensibles a las altas temperaturas, por lo que para reducir el líquido residual, es posible que sea necesario mantener la temperatura, mientras que se reduce la velocidad de rotación y se aumenta el vacío.

En aspectos de la presente descripción, puede ser necesario ajustar el caudal de entrada de la lechada para adaptarse a los cambios y variaciones en las operaciones unitarias aguas arriba. De manera similar, es posible que sea necesario aumentar o disminuir el caudal de salida de sólidos secos. Como se expone anteriormente, los objetivos del procedimiento de ICM son mantener la corriente de producción dentro de los parámetros especificados a lo largo del procedimiento y dentro de cada operación unitaria.

Los presentes métodos y aparato proporcionan, e incluyen, la variación del caudal de entrada de la lechada.

En aspectos de la presente descripción, el método incluye además variar el caudal de entrada de la lechada. En un aspecto, el caudal de entrada de la lechada está entre 1.0 ml/min y 3000 l/min. En otro aspecto, el caudal de entrada de la lechada está entre alrededor de 1 ml/min y 100 ml/min. En un aspecto, el caudal de entrada de la lechada es por lo menos 1.0 ml/min. En otro aspecto, el caudal de entrada de la lechada es por lo menos 1 ml/min. La presente descripción proporciona métodos en los que el caudal de entrada de la lechada está entre 1 ml/min y 40 ml/min. En algunos aspectos, el caudal de entrada de la lechada está entre 1 ml/min y 25 ml/min, o entre 5 y 25 ml/min.

En aspectos de la presente descripción, el método incluye además variar el espacio 1410 del tambor giratorio. La variación del espacio 1410 del tambor giratorio proporciona un mecanismo adicional para proporcionar condiciones de estado estacionario en la unidad de secado de tambor, así como el procedimiento de ICM general (o procedimiento semicontinuo o por lotes). El aumento del espacio del tambor 1410 permite la acomodación de un mayor rendimiento (siempre que la lechada se seque a un nivel apropiado), y puede adaptar el procedimiento de secado a los aumentos en la viscosidad y composición de la lechada. De manera similar, el espacio 1410 del tambor se puede reducir para evitar el goteo de lechadas que presentan baja viscosidad o porcentajes en peso bajos de sólidos (por ejemplo, 1%). Los espacios 1410 apropiados del tambor se proporcionan arriba.

En aspectos de la presente descripción, el método incluye además variar la presión de vacío. La variación de la presión de vacío giratoria proporciona un mecanismo adicional para proporcionar condiciones de estado estacionario en la unidad de secado de tambor, así como en el procedimiento de ICM general. Por ejemplo, aumentar el vacío da como resultado una disminución de la presión de vapor del líquido y una velocidad de evaporación acelerada. Sin estar limitado por la teoría, se espera que el aumento de la evaporación dé como resultado un menor líquido residual en el sólido seco. En otro aspecto, la cantidad de vacío se incrementa junto con la velocidad de rotación. Sin estar limitado por la teoría, la producción de sólido seco aumentaría mientras se retiene el mismo líquido residual. Un experto en la materia entendería que se prevén e incluyen ajustes similares al procedimiento de secado en los métodos presentes para que el procedimiento de secado se mantenga en un estado estacionario con respecto a uno o más de los siguientes parámetros no limitativos: caudal de la lechada entrante, concentración de la lechada entrante, composición de la lechada entrante, viscosidad, morfología del cristal, y contenido de humedad residual del sólido de salida.

La presente descripción proporciona, e incluye, un método para secar continuamente una lechada usando el aparato descrito anteriormente. Como se proporcionó anteriormente, el aparato de secado continuo permite variar una serie de parámetros de secado en tiempo real que permiten mantener el estado estacionario. Como se expone, la velocidad de rotación del tambor, la temperatura del tambor, el espacio del tambor, y la presión de vacío se pueden variar individual o simultáneamente. Dichos cambios permiten adaptarse a los cambios en el caudal de la lechada entrante, su concentración (por ejemplo, % en peso de sólidos) y composición (por ejemplo, granularidad del sólido, tamaño de partícula, viscosidad, y forma). Como entenderá un experto en la materia, ciertos parámetros son complementarios. Por ejemplo, el aumento de la temperatura del tambor y la disminución de la presión de la carcasa actúan para aumentar la velocidad de secado y reducir el líquido residual en el sólido seco. En otros aspectos, los parámetros actúan de forma antagónica. Por ejemplo, aumentando la temperatura del tambor y aumentando la velocidad de rotación. Otras combinaciones complementarias y antagonistas resultarán evidentes para un experto en la materia. Por lo tanto, el método permite seleccionar y escoger entre los diversos aspectos descritos en los párrafos anteriores. Es importante destacar que los presentes métodos proporcionan e incluyen un control de retroalimentación automatizado de los parámetros basados en la entrada del sensor para proporcionar un estado estacionario dentro de la unidad y dentro del procedimiento de ICM como un todo (o dentro de un procedimiento semicontinuo o por lotes).

La presente descripción asimismo proporciona, e incluye, métodos en los que se controlan el tiempo de residencia de la lechada y el sólido de secado. Como se utiliza en la presente memoria, el tiempo de residencia se refiere a la cantidad de tiempo desde la entrada de la lechada a través de la entrada 1607 hasta la salida por la salida 1610. En algunos aspectos, controlar el tiempo de residencia permite minimizar la degradación y/o aglomeración en sólidos espontáneamente inestables. En otros aspectos, el tiempo de residencia se minimiza para limitar la cantidad de tiempo que un sólido está expuesto a una temperatura superior a la deseable. Finalmente, el tiempo de residencia puede ajustarse de acuerdo con los métodos de la presente descripción para proporcionar el mantenimiento del estado estacionario del procedimiento de ICM como un todo.

En aspectos según la presente descripción, el tiempo de residencia del sólido en el aparato es menos de una hora. En un aspecto, el tiempo de residencia según los presentes métodos es menos de 30 minutos. En otro aspecto, el tiempo de residencia no supera los 10 minutos. En ciertos aspectos, el tiempo de residencia es inferior a 5 minutos.

En otros aspectos, el tiempo de residencia de un sólido en el aparato es alrededor de 15 segundos. En un aspecto, el tiempo de residencia está entre 15 segundos y 1 hora. En un aspecto, el tiempo de residencia está entre 15 segundos y 2 minutos. En un aspecto, el tiempo de residencia está entre 15 segundos y 1 minuto. En otro aspecto, el tiempo de residencia está entre 1 minuto y 1 hora. En otro aspecto, el tiempo de residencia está entre 5 minutos y 1 hora. En aún otro aspecto, el tiempo de residencia está entre 1 minuto y 30 minutos. Otros aspectos de la presente descripción proporcionan tiempos de residencia de entre 1 y 10 minutos. Otros aspectos de la presente descripción proporcionan tiempos de residencia inferiores a 15 segundos.

La presente descripción proporciona, e incluye, métodos para minimizar o reducir la aglomeración de un sólido seco. Como se proporciona en la presente memoria, el presente aparato y métodos se mejoran con respecto a los secadores agitados discontinuos debido a las temperaturas más bajas que pueden usarse. En otro aspecto, el espesor reducido de la lechada de secado, proporcionado por un espacio reducido 1410, asimismo actúa para reducir la aglomeración. En algunos aspectos, la aglomeración se reduce mediante la inclusión de una o más cuchillas para romper los aglomerados antes del paso a través de la salida 1610. En un aspecto, minimizar la aglomeración comprende minimizar la temperatura de la superficie evaporativa 1110 y aumentar el vacío. En un aspecto, la aglomeración se reduce disminuyendo el espacio 1410. La aglomeración se reduce adicionalmente por las temperaturas más bajas, el tiempo de residencia reducido, y la presión reducida, de modo que se reduce o previene el recocido entre partículas inducido por recristalización.

La presente descripción proporciona, e incluye, métodos para minimizar o reducir la degradación térmica de un sólido seco. Como se proporciona en la presente memoria, el presente aparato y métodos se mejoran con respecto a los secadores agitados discontinuos debido a las temperaturas más bajas que pueden usarse. En otro aspecto, el espesor reducido de la lechada de secado, proporcionado por un espacio reducido 1410, asimismo actúa para reducir la degradación térmica al reducir el calor requerido para secar la lechada. En un aspecto, minimizar la degradación comprende minimizar la temperatura de la superficie evaporativa 1110 y aumentar el vacío. En un aspecto, la degradación se reduce disminuyendo el espacio 1410. La degradación se reduce aún más por las temperaturas más bajas, el tiempo de residencia reducido, y la presión reducida. Como resultará evidente para un experto en la materia, el presente aparato proporciona una variedad de mecanismos complementarios para reducir la degradación térmica, cuya importancia variará con la composición química del sólido en la lechada a secar.

Como se proporcionó anteriormente, el presente aparato y métodos están diseñados para proporcionar una capacidad de secado continuo a una lechada de entrada. Es importante destacar que en el contexto de un procedimiento de ICM (además de un procedimiento semicontinuo o por lotes), las paradas en la producción general son muy indeseables y problemáticas. Por lo tanto, el presente aparato y métodos están diseñados para funcionar de forma continua durante períodos prolongados. Además, el presente aparato y métodos están diseñados para funcionar continuamente durante períodos prolongados y adaptarse a variaciones en la lechada de entrada. Usando una variedad de controles internos como se detalla anteriormente, los métodos y aparatos de la presente descripción logran una salida en estado estacionario de un sólido seco que presenta un contenido de humedad residual definido. Por lo tanto, a diferencia de los métodos y dispositivos existentes, la presente descripción proporciona una operación unitaria importante para un procedimiento de ICM, así como un procedimiento semicontinuo o por lotes.

En aspectos según la presente descripción, el funcionamiento del dispositivo es indefinido. Es decir, en ausencia de un fallo catastrófico de un componente del aparato, o un fallo en proporcionar una corriente continua de lechada a secar, el método proporciona un funcionamiento continuo. En ciertos aspectos, el procedimiento se detiene simplemente para proporcionar un mantenimiento preventivo o debido a que se ha preparado la cantidad deseada de producto final en el procedimiento de ICM. En un aspecto, la lechada se proporciona de forma continua durante entre 1 hora y 1 año. En ciertos aspectos, la lechada se proporciona entre 1 semana y un mes. En un aspecto, la lechada se proporciona de forma continua durante por lo menos 1 hora. En otro aspecto, la lechada se proporciona de forma continua durante por lo menos 1 día. En otro aspecto, la lechada se proporciona de forma continua durante por lo menos 1 semana. En un aspecto, la lechada se proporciona de forma continua durante por lo menos 1 mes. En un aspecto, la lechada se proporciona de forma continua durante por lo menos 1 año.

La presente descripción proporciona, e incluye, secar una lechada para preparar una cantidad continua de sólido seco durante un período de tiempo. Como se proporciona, los presentes métodos proporcionan una producción de entre alrededor de 10 gramos por hora (g/h) y alrededor de 700 g/h de sólido seco. En un aspecto, la producción de sólido seco está entre 10 y 100 g/h. Como los presentes métodos y aparatos están diseñados para funcionar de forma continua, en algunos aspectos el método produce entre 10 g/h y alrededor de 5,000 toneladas/año.

Como se expone anteriormente, el presente aparato y métodos permiten variar la velocidad de rotación de los tambores giratorios apareados 1101 entre 0.017 y 6 rpm. Por lo tanto, el aparato puede incluir uno o más motores capaces de hacer girar los tambores y proporcionar además un control apropiado. Los motores adecuados incluyen motores eléctricos tales como motores de pasos. En ciertos aspectos, el conjunto de accionamiento proporciona una velocidad de rotación de entre 0.5 y alrededor de 5 rpm. En otros aspectos, el conjunto de accionamiento 1200 proporciona una velocidad de rotación de entre 1 y alrededor de 2 rpm. En algunos aspectos, las velocidades de rotación se mantienen por debajo de 6 rpm. Como se entenderá, las velocidades dependerán de la naturaleza del sólido a secar. Las velocidades más lentas proporcionan un mayor secado, mientras que las velocidades de rotación más rápidas disminuyen el tiempo de secado y reducirían la degradación.

La presente descripción proporciona métodos y aparatos para secar continuamente una lechada hasta un sólido, en los que se monitoriza el líquido residual del sólido seco. La presente descripción proporciona además la monitorización del sólido seco y el ajuste del método para aumentar o disminuir la cantidad de disolvente residual. Los métodos adecuados para modificar el método se describen anteriormente. Asimismo se proporcionan e incluyen métodos automatizados para mantener la composición del sólido seco (por ejemplo, disolvente residual) utilizando controles automatizados.

En un aspecto, el método incluye un aparato de secado continuo que incluye un monitor de disolvente en línea que opera aguas abajo de la salida 1610. En otro aspecto, el monitor de disolvente puede colocarse después de una separación ciclónica en el separador ciclónico 1502. Como se proporciona en la presente memoria, el método proporciona un sólido seco que presenta un contenido de líquido residual inferior al 10%. Asimismo se proporcionan sólidos secos que presentan un contenido de líquido residual de menos de alrededor de 0.5%. En otro aspecto, el sólido se seca a menos de alrededor de 0.1% de líquido residual.

La presente descripción además proporciona, e incluye, una etapa de molienda integrada en la que el aparato incluye además un molino. En un aspecto, el molino prepara un polvo a partir del sólido seco que presenta un tamaño medio de partícula entre 0.5 pm y 300 pm. Asimismo se incluye y se proporciona un polvo que presenta un contenido de líquido residual inferior al 10%. En un aspecto, el polvo presenta un contenido de líquido residual de menos de alrededor de 0.5%. En otro aspecto, el polvo se seca a menos de alrededor de 0.1% de líquido residual.

Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “alrededor de” se refiere a ± 10%.

Los términos “comprende”, “que comprende”, “incluye”, “que incluye”, “que presenta”, y sus conjugados, significan “que incluye pero no se limita a”.

La expresión “que consiste en” significa “que incluye y se limita a”.

La expresión “que consiste esencialmente en” significa que la composición, el método o la estructura puede incluir ingredientes, etapas y/o partes adicionales, pero solo si los ingredientes, etapas y/o partes adicionales no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición, método o estructura reivindicados.

Como se utiliza en la presente memoria, la forma singular “un”, “una” y “el/la” incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, el término “un compuesto” o “por lo menos un compuesto” puede incluir una pluralidad de compuestos, incluyendo sus mezclas.

A lo largo de la presente solicitud, se pueden presentar diversas formas de realización de esta descripción en un formato de intervalo. Debe entenderse que la descripción en formato de intervalo es simplemente por conveniencia y brevedad, y no debe interpretarse como una limitación inflexible del alcance de la descripción. Por lo tanto, se debe considerar que la descripción de un intervalo ha descrito específicamente todos los subintervalos posibles, así como los valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, se debe considerar que la descripción de un intervalo, tal como de 1 a 6, presenta subintervalos específicamente descritos, tales como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6, etc., así como números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Esto se aplica independientemente de la amplitud del intervalo.

Siempre que se indique en la presente memoria un intervalo numérico, se pretende que incluya cualquier número citado (fraccionario o integral) dentro del intervalo indicado. Las frases “que oscila/oscila entre” un primer número indicado y un segundo número indicado, y “que oscila/oscila desde” un primer número indicado “hasta” un segundo número indicado, se utilizan en la presente memoria indistintamente, y están destinadas a incluir el primer y segundo números indicados y todos los numerales fraccionarios e integrales entre ellos.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “método” se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para realizar una tarea determinada, incluyendo, pero no sin limitarse a, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos que se conocen o se desarrollan fácilmente a partir de maneras, medios, técnicas y procedimientos realizados por profesionales de las técnicas química, farmacológica, biológica, bioquímica y médica.

Ejemplos

Ejemplo 1 (ALISKIRENO)

El aparato de secado continuo elimina eficazmente el disolvente de la mezcla de API purificada inicial. El secador es capaz de transformar continuamente una suspensión bombeada del API en partículas fluibles en < 1 min.

Se bombeó una suspensión de hemifumarato de aliskireno (10.0, 12.5 y 15.0% en peso) en acetato de etilo:etanol (95:5) a caudales variables (6, 8, 10 y 12 ml/min) en el secador. Se controló la velocidad de rotación de los tambores para variar el tiempo de residencia (0.5, 1.0, 1.5 y 1.75 min) de la suspensión. Además, los propios tambores se calentaron a distintas temperaturas (40, 60 y 75°C). La presión de vacío se fijó en alrededor de 47 kPa para que la temperatura pudiera reducirse para evitar la degradación del API (T = 80°C). Se miden la pureza del API final y el contenido de disolvente residual para evaluar el rendimiento. La HPLC y la GC de espacio de cabeza se utilizan como las técnicas analíticas.

La tabla 2 muestra cómo el disolvente residual del producto aumenta de ~ 1.8% a ~ 8.5% a medida que aumenta el caudal volumétrico. La tendencia es consistente con más material depositado en el rodillo por unidad de tiempo, lo que da como resultado un aumento de disolvente residual. El secado uniforme y eficaz es el resultado de maximizar la distribución uniforme de la lechada a lo largo del espacio del tambor. La extensión de la distribución de la suspensión a lo largo de los tambores se monitoriza continuamente usando el sistema de cámara 1706. Sobre la base de los datos de la tabla 2, se puede obtener la especificación requerida de sequedad a una escala dada o caudal volumétrico (V^f). Es decir, el contenido de disolvente residual a un V^f dado se controla cambiando la temperatura, la presión de vacío, y el tiempo de residencia. La temperatura reducida, el tiempo de residencia corto, y la presión reducida dieron como resultado el mantenimiento de un alto nivel de pureza del API (para todos los ensayos, la pureza del API inicial fue 99.6% y 99.6% después del secado.

Tabla 2. Ejemplo 1 muestra de condiciones para secar aliskireno

Ejemplo 2: (API A)

Se bombeó una suspensión de API A (25.0 y 40.0% en peso, con 4.2 a 7.3% en peso de contenido de DMSO residual sobre una base de peso seco) en etanol anhidro a caudales variables (4, 6, 8, 10 y 12 ml/min) en el secador. Se controló la velocidad de rotación de los tambores para variar el tiempo de residencia (0.5, 1.0, 1.5 y 1.75 min) de la suspensión. Además, los propios tambores se calentaron a distintas temperaturas (45, 55 y 65°C). La presión de vacío se fijó en aproximadamente 47 kPa. Se miden la pureza del a Pi final y el contenido de disolvente residual para evaluar el rendimiento. La HPLC y la GC de espacio de cabeza se utilizan como las técnicas analíticas.

La tabla 3 muestra cómo aumenta el contenido residual de DMSO del producto a medida que aumenta el caudal volumétrico. La temperatura reducida, el tiempo de residencia corto, y la presión reducida dieron como resultado el mantenimiento de un alto nivel de pureza del API (para todos los ensayos, la pureza del API inicial fue 99.9% y 99.9% después del secado).

Tabla 3. Ejemplo 2 muestra de condiciones para secar API A

Como se proporciona en la presente memoria, la distancia del espacio del tambor se puede ajustar durante el procedimiento dependiendo de la concentración aguas arriba (inicial) y la viscosidad de la lechada. La eficacia del mecanismo de control del espacio se evaluó por su capacidad para evitar que la lechada gotee a través de los rodillos y para distribuir uniformemente la lechada (capa fina) a través de la superficie de los rodillos, como se muestra en la figura 15.

Ejemplo 3 (API B)

Se bombeó una suspensión de API B (30.0, 40.0 y 50.0% en peso) en etanol anhidro a caudales variables (10, 12.5, 15 y 20 ml/min) en el secador. Se controló la velocidad de rotación de los tambores para variar el tiempo de residencia (0.5, 1.0, 1.5 y 1.75 min) de la suspensión. Además, los propios tambores se calentaron a distintas temperaturas (40, 50 y 60°C). La presión de vacío se fijó en alrededor de 47 kPa. La pureza del API final y el contenido de disolvente residual se miden para evaluar el rendimiento. La HPLC y la GC de espacio de cabeza se utilizan como las técnicas analíticas.

La tabla 4 muestra que el contenido de EtOH residual del producto permaneció por debajo de 0.1% en peso a medida que se incrementó el caudal volumétrico. La temperatura reducida, el tiempo de residencia corto, y la presión reducida dieron como resultado el mantenimiento de un alto nivel de pureza del API (para todos los ensayos, la pureza del API inicial fue 99.7% y 99.7% después del secado).

Tabla 4. Ejemplo 3 muestra de condiciones para secar API B

Claims

REIVINDICACIONES

1. Aparato de secado continuo, que comprende:

un par de tambores giratorios 1101 dispuestos en paralelo a los ejes de rotación, separados por un espacio ajustable 1410, y que presentan un conjunto de accionamiento de rodillos de tambor 1200, comprendiendo dicho par de tambores giratorios 1101:

una superficie evaporativa 1110 para recibir una lechada; y

por lo menos un elemento calentador 1102;

un conjunto de ajuste de espacio de tambor 1400 que comprende una celda de carga incorporada y un controlador configurado para mantener una presión aplicada constante entre las superficies de dicho par de tambores giratorios 1101, que proporciona un ajuste en línea de dicho espacio ajustable 1410 durante el funcionamiento para controlar el tamaño de partícula;

un par de raspadores 1301 para retirar un sólido seco de dicha superficie evaporativa 1110 de dichos tambores giratorios 1101;

una carcasa 1600 apta para funcionar a una presión reducida;

una salida 1610; y

una entrada de lechada 1607.

2. Aparato según la reivindicación 1, en el que dicho espacio 1410 es ajustable en incrementos de 0.01 milímetros (mm) o superiores.

3. Aparato según la reivindicación 1, en el que dicho aparato es apto para alojar una lechada que presenta entre 80% en peso de sólidos y 1% en peso de sólidos en un líquido.

4. Aparato según la reivindicación 1, que comprende además por lo menos un vibrador 1504 para transportar dicho sólido seco desde dicha carcasa 1600.

5. Método de secado de manera continua de una lechada que utiliza un aparato de secado continuo, que comprende:

proporcionar una lechada que comprende un sólido y un portador líquido a una entrada de lechada 1607 de dicho aparato de secado continuo que comprende:

un par de tambores giratorios 1101 dispuestos en paralelo a los ejes de rotación, separados por un espacio ajustable 1410, y que presenta un conjunto de accionamiento de rodillos de tambor 1200, comprendiendo dicho par de tambores giratorios 1101

una superficie evaporativa 1110 para recibir una lechada y por lo menos un elemento calentador 1102; un conjunto de ajuste de espacio de tambor 1400 que comprende una celda de carga incorporada y un controlador configurado para mantener una presión aplicada constante entre las superficies de dicho par de tambores giratorios 1101;

una carcasa 1600 apta para el funcionamiento a una presión reducida;

una salida 1610; y

una entrada de lechada 1607;

calentar dicho par de tambores giratorios 1101 a una primera temperatura;

hacer girar dicho par de tambores giratorios 1101 a una velocidad de rotación;

secar dicha lechada para producir una torta y un evaporado;

medir continuamente dicho sensor de celda de carga y activar continuamente dicho controlador para mantener una presión aplicada constante entre las superficies de dicho par de tambores giratorios 1101 para preparar un polvo, proporcionando así un ajuste en línea de dicho espacio ajustable 1410 durante el funcionamiento; raspar dicho polvo de dicho par de tambores giratorios 1101;

recoger dicho polvo como un sólido seco; y

hacer pasar dicho sólido seco a través de dicha salida 1610.

6. Método según la reivindicación 5, en el que dicha lechada comprende además polímero disuelto en dicho portador líquido de dicha lechada al 10% en peso de polímero/peso de sólido o menos.

7. Método según la reivindicación 5, en el que dicho polvo se prepara proporcionando un espacio 1410 de entre 25 micrómetros (|jm) y 1 milímetro (mm).

8. Método según la reivindicación 5, que comprende además aplicar vibración a dicha carcasa 1600 para recoger dicho polvo seco.

9. Método según la reivindicación 5, en el que dicha separación de dicho evaporado y dicho sólido seco comprende hacer pasar dicho evaporado y dicho sólido seco a través de un separador ciclónico 1502.

10. Método según la reivindicación 5, en el que dicha lechada comprende 80% en peso de sólido a 1% en peso de sólido en dicho portador líquido.

11. Método según la reivindicación 5, en el que dicha lechada comprende 80% en peso de sólido a 1% en peso de sólido en dicho portador líquido y entre 1% y 10% en peso de polímero a peso de sólido (p/p).

12. Método según la reivindicación 5, en el que el tiempo de residencia de dicha lechada en dicho aparato es inferior a 1 hora.

13. Método según la reivindicación 5, en el que dicha lechada se proporciona a un caudal volumétrico entre 3,000 l/min y 1 ml/min.

14. Método según la reivindicación 5, en el que dicha superficie evaporativa 1110 de dichos tambores 1101 se calienta a una temperatura entre 25°C y 150°C.

15. Método según la reivindicación 5, en el que la presión en dicha carcasa 1600 se reduce a menos de 1x105 pascales (Pa).

16. Aparato según la reivindicación 1, que comprende además un molino.

17. Método según la reivindicación 5, en el que dicho aparato incluye un molino y dicho polvo se prepara moliendo.