ES2876351T3 - Compuestos - Google Patents

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ES2876351T3 ES16784265T ES16784265T ES2876351T3 ES 2876351 T3 ES2876351 T3 ES 2876351T3 ES 16784265 T ES16784265 T ES 16784265T ES 16784265 T ES16784265 T ES 16784265T ES 2876351 T3 ES2876351 T3 ES 2876351T3
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Jonathan Morris
Hamish Toop
Jennifer Batson
Andrew David Morley
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es CF3, metilo, CHF2, Cl o ciclopropilo; y o R2 es metilo, un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, fenilo o un heterociclo aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; y R3 es un heterociclo aromático de 5 miembros que puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; o R2 es metilo, un heterociclo aromático de 6 miembros, fenilo o un heterociclo aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; y R3 es un heterociclo aromático condensado, que puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a tratamientos antiangiogénicos y a compuestos para su uso en tratamientos antiangiogénicos, particularmente de afecciones caracterizadas por neovascularización tales como, por ejemplo, degeneración macular senil y cáncer.
La presente invención también se refiere a tratamientos de trastornos de hiperpermeabilidad y a compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos de hiperpermeabilidad.
La presente invención también se refiere a tratamientos de trastornos neuropáticos y neurodegenerativos y a compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuropáticos y neurodegenerativos, tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer.
La presente invención también se refiere a tratamientos para el dolor y a compuestos para su uso en el tratamiento de dolor.
La presente invención también se refiere a métodos de prevención o tratamiento de fibrosis, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, y a compuestos para su uso en dichos métodos.
Antecedentes de la invención
La degeneración macular senil (AMD), una enfermedad que causa pérdida de visión que afecta al área central de la mácula, es la principal causa de ceguera en personas de más 50 años (Bressler, 2004). La AMD exudativa es la forma más intensa de la AMD (Ferris et al., 1984) que surge principalmente de la circulación coroidea de debajo de la mácula y se caracteriza por neovascularización coroidea (CNV). Se cree que la CNV, el crecimiento anormal de nuevos vasos de la coroides en el epitelio pigmentario de la retina (RPE) (Patz et al., 1977), conduce a pérdida visual debido a la filtración de sangre y líquido seroso de debajo del RPE que con el tiempo conduce a la pérdida de fotorreceptores, desprendimiento de retina y a cicatrización macular densa (Fine et al., 2000; Campochiaro et al., 2006). El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un factor clave en la angiogénesis y la filtración vascular (Dvorak et al., 1995), es regulado por incremento durante la progresión de CNV (D'Amore, 1994; Spilsbury et al., 2000; Anderson et al., 2002; Das et al., 2003) y se ha convertido en la principal diana terapéutica para el tratamiento de AMD exudativa.
El VEGF es un gen complejo que está alternativamente cortado y empalmado para formar una familia de múltiples isoformas (Leung et al., 1989; Jingjing et al., 1999), diferenciándose cada isoforma en la propiedad, la actividad y la función biológica (Houck et al., 1991). La mayoría de las células expresan comúnmente las isoformas VEGF121, VEGF165 y VEGF189, mientras que VEGF145 y VEGF206 son comparativamente raras. La mayoría de las isoformas de VEGF contienen los exones 1-5 (siendo la excepción VEGF111 (Mineur et al., 2007)), pero porciones diferentes de los exones 6 y 7 que codifican dominios de unión a sulfato de heparina (HS).
En 2002, se demostró el corte y empalme diferencial del octavo exón desde un sitio de corte y empalme proximal (PSS) hasta un sitio de corte y empalme distal (DSS) 66 bases en la dirección 3' (Bates et al., 2002; Woolard et al., 2004). El corte y empalme alternativo en esta región generó una segunda familia de isoformas (VEGFxxxb), caracterizada por sus propiedades antiangiogénicas (Perrin et al., 2005). El documento de patente WO 03/012105 describe las isoformas alternativamente cortadas y empalmadas, y su importancia terapéutica.
Durante la angiogénesis patológica, las isoformas proangiogénicas se regulan por incremento selectivamente (Bates et al., 2002; Varey et al., 2008; Pritchard-Jones et al., 2007), lo que sugiere que VEGF xxx y VEGFxxxb pueden tener vías reguladoras separadas. Se ha mostrado que estas isoformas antiangiogénicas, tales como VEGF165b y VEGF121b, son potentemente antiangiogénicas en modelos animales de neovascularización retiniana y coroidea, después de la inyección intraocular (Hua et al., 2008), y dan como resultado citoprotección de células epiteliales tanto endoteliales como retinianas (Magnussen et al., 2010).
La primera terapia en ser autorizada por la FDA para el tratamiento de AMD neovascular en diciembre de 2004 fue un aptámero específico de VEGF165, VEGF189 y VEGF206, pegaptanib de sodio (Macugen). Durante los ensayos clínicos, el pegaptanib redujo en función de la dosis el riesgo de pérdida de agudeza visual intensa y ralentizó la progresión de AMD neovascular, pero no produjo una mejoría significativa en la visión. En 2006, ranibizumab (Lucentis), un novedoso fragmento de anticuerpo anti-VEGF humanizado, fue autorizado por la FDA para el tratamiento de AMD neovascular. Su aprobación se basó en los resultados de tres ensayos clínicos donde aproximadamente el 95 % de los pacientes tratados mensualmente con Lucentis (0,5 mg) mantuvieron la agudeza visual (definida como la pérdida de <15 letras) y <40% mejoraron la visión (definida como la adquisición de >15 letras) en un año en comparación con el 11 % en el grupo de control simulado tratado (Rosenfeld et al., 2006; Brown et al., 2006; Brown et al., 2009). Las pautas de tratamiento actuales requieren la administración de Lucentis por inyección intraocular tan frecuentemente como mensualmente (Brown et al., 2009; Schmidt-Erfuth et al., 2011). Dichas inyecciones intraoculares producen una elevada presión intraocular (Good et al., 2010) y un riesgo, aunque menor, de endoftalmitis y otros efectos adversos intensos (Jager et a l, 2004). Además, se mostró que bevicizumab (Avastin), un anticuerpo anti-VEGF del que se obtuvo Lucentis, se unía a VEGF165b con igual potencia que a VEGF165, dirigiéndose así tanto a las isoformas de VEGF pro- como antiangiogénicas (Varey et a l2008). Como tanto las formas antiangiogénicas como angiogénicas de VEGF derivan del mismo gen, el control de la familia de isoformas es un resultado del control de corte y empalme alternativo. Los presentes inventores han identificado recientemente algunas de las vías que controlan el corte y empalme de Ve Gf en el sitio de corte y empalme proximal, que implican a la proteína de unión a ARN SRSF1 (Nowak et al., 2008; Amin et al., 2011) y su cinasa SRPK1 (Sanford et al., 2005) como requisitos clave para la decisión por células de usar el sitio de corte y empalme proximal y, por tanto, generar isoformas proangiogénicas de VEGF (Nowak et al., 2008; Nowak et al., 2010). La inactivación de SRPK1 redujo potentemente la angiogénesis mediada por VEGF in vivo en tumores y la inhibición de SRPK1 y 2 redujo la angiogénesis in vivo (Amin et al., 2011).
Los documentos de patente WO 2008/110777, WO 2009/106855, WO 2010/058227 y WO 2011/148200 describen usos terapéuticos y otros usos fisiológicos de agentes que dirigen su expresión a favor de las isoformas de VEGFxxxb. Los inhibidores de SRPK pueden constituir en principio dichos agentes.
El documento de patente WO 2005/063293 describe una clase de inhibidores de SRPK que incluyen SRPIN340 y derivados y análogos de los mismos.
El documento de patente WO 2014/060763 describe inhibidores de SRPK que se dirigen a SRPK1 específicamente para su uso como agentes antiangiogénicos, agentes neuroprotectores, agentes para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos de hiperpermeabilidad, como agentes para tratar el dolor y como agentes para reducir el riesgo de, o el tratamiento de, preeclampsia.
El desarrollo de agentes para dirigir la expresión de isoformas de VEGFxxxb representa una nueva era no solo en el tratamiento de, por ejemplo, AMD neovascular, sino de todas las otras enfermedades en las que participa VEGFxxxb. La presente invención se basa en parte en nuevos inhibidores de molécula pequeña que se dirigen a SRPK1, concretamente para su uso como agentes antiangiogénicos, agentes neuroprotectores, agentes para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos de hiperpermeabilidad, como agentes para tratar el dolor y como agentes para tratar o prevenir fibrosis.
La presente invención también se basa al menos en parte en el sorprendente descubrimiento de que estos compuestos de bajo peso molecular se podrían usar por vía tópica para inhibir la progresión de CNV.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde:
R1 es CF3 , metilo, CHF2, Cl o ciclopropilo; y o
R2 es metilo, un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, fenilo o un heterociclo aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; y
R3 es un heterociclo aromático de 5 miembros que puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; o R2 es metilo, un heterociclo aromático de 6 miembros, fenilo o un heterociclo aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; y
R3 es un heterociclo aromático condensado, el cual puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; para su uso en el tratamiento o la prevención de neovascularización ocular.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (la):
Figure imgf000004_0001
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde:
R1 es CF3, metilo, CHF2, Cl o ciclopropilo;
R2 es metilo, un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, fenilo o un heterociclo aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes;
R4 es hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6 que puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes;
W es CH, O, N o S;
X es C o N;
Y es CH, O, N o S; y
Z es CH, N o S;
para su uso en el tratamiento o la prevención de neovascularización ocular.
Para evitar dudas,
Figure imgf000004_0002
se refiere a un heterociclo aromático de 5 miembros, con cualquier patrón de sustitución para las posiciones W, X, Y y Z dentro de los límites definidos como antes, en tanto que el heterociclo de 5 miembros siga siendo aromático y de carga neutra, y cada átomo tenga una valencia completa, completando el hidrógeno la valencia de cualquier átomo de carbono cuyos sustituyentes no se especifican de otro modo. Se entenderá que esta definición se aplica solo a los compuestos neutros de la fórmula (la) y que sales correspondientes pueden crear cargas positivas en este heterociclo aromático de 5 miembros.
El primer aspecto de la invención también permite métodos respectivos de tratamiento o prevención de neovascularización ocular por la administración de un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (Ia) a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, y usos respectivos de un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (Ia) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de neovascularización ocular, por ejemplo, como un tratamiento tópico.
Estos compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (Ia) y sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables son nuevos y como compuestos en sí (así como su uso en los tratamientos descritos en el presente documento) constituyen un aspecto adicional de la presente invención.
Así, en un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (Ia) o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es sorprendente y no se espera del estado de la técnica que los compuestos usados en la presente invención permitan el tratamiento eficaz o la prevención de neovascularización ocular o tratamiento tópico o la prevención de neovascularización ocular.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos y el uso de los compuestos novedosos y las composiciones farmacéuticas que los comprenden en tratamientos antiangiogénicos (incluyendo el tratamiento y la prevención de trastornos y enfermedades caracterizados por angiogénesis anormal o excesiva), tratamiento del cáncer, tratamientos de trastornos de hiperpermeabilidad, tratamientos de trastornos neuropáticos y neurodegenerativos, tratamiento de dolor no inflamatorio y métodos de prevención o tratamiento de fibrosis constituyen aspectos adicionales de la presente invención.
Así, la presente invención también permite (i) métodos de prevención o tratamiento de trastornos y enfermedades caracterizados por angiogénesis anormal o excesiva como se define en el presente documento; (ii) métodos de prevención o tratamiento de trastornos de hiperpermeabilidad como se define en el presente documento; (iii) métodos de prevención o tratamiento de trastornos neuropáticos y neurodegenerativos como se define en el presente documento; (iv) métodos de prevención o tratamiento de dolor no inflamatorio; y (v) métodos de prevención o tratamiento de fibrosis, que comprenden administrar un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (Ia) a un paciente en necesidad de los mismos.
Los compuestos específicos de la fórmula (I) o la fórmula (Ia), y las subclases preferidas o ejemplificadas de los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (Ia) como se tratan más adelante, se pueden mencionar particularmente para su uso en la presente invención.
Los ejemplos del compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (Ia) que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que R1 es CF3 o Cl.
Los compuestos particularmente mencionados son aquellos en los que R2 es un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, por ejemplo, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene oxígeno o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno, por ejemplo, un grupo furanilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo o un grupo piridinilo, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes. En algunos ejemplos, R2 es un grupo furan-2-ilo o un grupo piridin-2-ilo, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes, por ejemplo, un grupo furan-2-ilo con un sustituyente tetrahidropiranilo o un sustituyente piridinilo. En algunos ejemplos, R2 puede ser un grupo furan-2-ilo con un sustituyente 2-piridilo.
En algunos ejemplos, R2 es un heterociclo aromático condensado, el cual puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes. Por ejemplo, R2 puede ser un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo cumarinilo, un grupo quinolilo o un grupo isoquinolilo.
En algunos ejemplos, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes.
Los compuestos particularmente mencionados de la fórmula (I) son aquellos en que R3 de la fórmula (I) es un heterociclo aromático de 5 miembros, por ejemplo, un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene oxígeno o un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, cada uno de los cuales puede comprender uno o más heteroátomos adicionales. Por ejemplo, R3 de la fórmula (I) puede ser un grupo furanilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo o un grupo imidazolilo, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes.
Los compuestos particularmente mencionados de la fórmula (I) son los representados por la fórmula (Ia). En particular, los compuestos de la fórmula (Ia) incluyen aquellos en los que Z = CH o N. Otros compuestos de la fórmula (Ia) particularmente mencionados son aquellos en los que X = C. Otros compuestos de la fórmula (Ia) particularmente mencionados son aquellos en los que X = N. Se entenderá que cuando cualquiera de W, X, Y o Z es C o CH, que al menos otra de las posiciones restantes comprenderá O, N o S para mantener la naturaleza heteroatómica del ciclo. Por ejemplo, los compuestos particularmente mencionados son los de la fórmula (Ia) en la que W, X, Y y Z se seleccionan de forma que el heterociclo de 5 miembros aromático se seleccione del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
De estos compuestos, R4 puede ser hidrógeno o un grupo metilo, que opcionalmente puede tener un sustituyente. Por ejemplo, R4 puede ser un grupo metilo sustituido con un grupo fenilo o heterociclo aromático de 5 o 6 miembros como se describe en el presente documento.
Los compuestos particularmente mencionados son aquellos de la fórmula (Ia) en la que R1 es CF3 o Cl; R2 es un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros; R4 es hidrógeno o metilo y Z = CH o N.
Los compuestos particularmente mencionados de la fórmula (I) son aquellos en los que:
R1 es CF3, hidrógeno, metilo, CHF2, Cl o ciclopropilo;
R2 es metilo, un heterociclo aromático de 6 miembros, fenilo o un heterociclo aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; y
R3 es un heterociclo aromático condensado, el cual puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes. De estos, los compuestos particularmente mencionados de la fórmula (I) son aquellos en los que R2 es un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene nitrógeno, por ejemplo, un grupo 2-, 3- o 4-piridilo y R3 es un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo cumarinilo, un grupo quinolilo o un grupo isoquinolilo.
Los compuestos particularmente mencionados de la fórmula (I) son aquellos en los que R2 es un grupo 2-piridilo y R3 es un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo cumarinilo, un grupo quinolilo o un grupo isoquinolilo.
En un ejemplo, el compuesto de la fórmula (I) no es N-(2-(4-((1H-indol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida.
Los compuestos particulares que se pueden mencionar incluyen:
N-(2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-((1 -bencil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-metilfurano-2-carboxamida; 5-metil-N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
5-metil-N-(2-(4-((furan-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-((1 H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-((1-metil-1 H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)furano-2-carboxamida
N-(2-(4-((1 H-imidazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-((1 H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida; N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(2-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-l-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida; N-(2-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)furano-2-carboxamida;
5-(piridin-4-il)-N-(2-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
5-(piridin-4-il)-N-(2-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
5-(piridin-4-il)-N-(2-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-((1 H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida; N-(2-(4-((1-metil-1 H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida; N-(5-cloro-2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(5-cloro-2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-picolinamida;
N-(5-cloro-2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazm-1-il)fenil)picolinamida;
N-(2-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-picolinamida;
N-(2-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-picolinamida;
N-(2-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-picolinamida;
N-(2-(4-((1 H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)-fenil)picolinam ida;
N-(2-(4-((1-metil-1 H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
N-(2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-isonicotinamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-picolinamida;
N-(2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida;
N-(2-(4-(furano-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-picolinamida;
N-(2-(4-(1 H-imidazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-picolinamida;
N-(2-(4-((1 H-imidazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida; N-(2-(4-(furano-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furano-2-carboxamida; N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(furano-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-metilfurano-2-carboxamida;
5-metil-N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(furano-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-((1 H-indol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
N-(2-(4-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)oxazol-2-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)isoxazol-5-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)benzofuran-2-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pirazina-2-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-2-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-l-il)-5-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-carboxamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)picolinamida;
N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)picolinamida;
N-(2-(4-(furano-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-((1 H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(isoxazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
N-(2-(4-(isoxazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(isoxazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furano-2-carboxamida; N-(2-(4-(isoxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furano-2-carboxamida; N-(2-(4-(isoxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(isoxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-picolinamida;
N-(2-(4-(isoxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
N-(2-(4-(isoxazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida;
5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(2-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida; N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida;
N-(2-(4-(furano-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
N-(2-(4-(1 H-imidazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
N-(2-(4-((1 H-indol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida; y N-(2-(4-((1 H-indol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furano-2-carboxamida.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención son inhibidores específicos de SRPK1 y, por lo tanto, se pueden usar en métodos de prevención o tratamiento de cualquier enfermedad o afección en la que participa SRPK1. Dichas afecciones y tratamientos se describirán ahora.
Tratamiento antiangiogénico
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en tratamientos antiangiogénicos. El tratamiento antiangiogénico incluye preferentemente el tratamiento o la prevención de cualquier enfermedad o trastorno asociado a angiogénesis anormal o a la producción en exceso anormal de isoformas proangiogénicas de VEGF (VEGFxxx). Dichas enfermedades y trastornos incluyen, por ejemplo, enfermedad vascular (por ejemplo, vasoconstricción y trastornos caracterizados por vasoconstricción, y enfermedad cardiovascular), neoplasia maligna y benigna (por ejemplo, cánceres dependientes de la angiogénesis, por ejemplo, cánceres tumorales), metástasis tumoral, trastornos inflamatorios, diabetes, retinopatía diabética y otras complicaciones de la diabetes (por ejemplo, neovascularización diabética), tracoma, hiperplasia retrolental, glaucoma neovascular, degeneración macular senil, hemangioma, rechazo inmunitario de tejido de la córnea implantado, angiogénesis de la córnea asociada con lesión o infección ocular, síndrome de Osler-Weber, angiogénesis miocárdica, granulación de heridas, telangiectasia, articulaciones hemofílicas, angiofibroma, telangiectasia, psoriasis, esclerodermia, granuloma piogénico, rubeosis, obesidad, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), hematopoyesis, vasculogénesis, gingivitis, aterosclerosis, endometriosis, hiperplasia de la neoíntima, psoriasis, hirsutismo y retinopatía proliferativa. El tratamiento antiangiogénico según la presente invención también puede incluir tratamientos no terapéuticos realizados en sujetos sanos, por ejemplo, para inhibir el desarrollo vascular para fines cosméticos. Para más detalles sobre las enfermedades y los trastornos asociados a la angiogénesis anormal, y sobre los tratamientos antiangiogénicos, véase el documento de patente WO 2008/110777.
En particular, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento o la prevención de neovascularización ocular, que puede incluir neovascularización retiniana o neovascularización coroidea, o degeneración macular senil. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento o la prevención de neoplasias malignas o cánceres, por ejemplo, cáncer de próstata, melanoma, cáncer colorrectal y cáncer de mama.
Trastornos de hiperpermeabilidad microvascular, trastornos de supervivencia de células epiteliales y trastornos de fenestraciones de membranas epiteliales de filtración
Los compuestos de la presente invención, como los inhibidores de SRPK1, también se pueden usar como agentes terapéuticos en el tratamiento de otros trastornos en los que participa la isoforma VEGFxxxb alternativamente cortada y empalmada. Por ejemplo, se ha mostrado en el documento de patente WO 2010/058227 que VEGFxxxb es activo contra una variedad de trastornos de hiperpermeabilidad microvascular, trastornos de la supervivencia de células epiteliales y trastornos de fenestraciones de membranas epiteliales de filtración.
La hiperpermeabilidad microvascular, los trastornos de la regulación de las propiedades proangiogénicas de pro­ permeabilidad de isoformas VEGFxxx, los trastornos de la supervivencia y la permeabilidad de células epiteliales, y/o trastornos en la naturaleza (por ejemplo, la densidad numérica y/o el tamaño) de fenestraciones de membranas epiteliales de filtración, sustentan varias afecciones médicas graves.
Los ejemplos de dichas afecciones incluyen, por ejemplo, proteinuria, uremia, microalbuminuria, hipoalbuminemia, hiperfiltración renal, síndrome nefrótico, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar, hiperpermeabilidad capilar, microaneurismas, edema y complicaciones vasculares de la diabetes.
Los ejemplos de dichas complicaciones vasculares de la diabetes incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, tanto proliferativa como no proliferativa, y nefropatía diabética. Las complicaciones vasculares de la diabetes se pueden asociar a tanto diabetes de tipo I como de tipo II.
El trastorno de hiperpermeabilidad microvascular puede ser particularmente un trastorno renal, por ejemplo, un trastorno de permeabilidad de GFB, por ejemplo, un trastorno de permeabilidad de los podocitos.
Los ejemplos de trastornos donde sería eficaz el tratamiento para soportar la supervivencia de células epiteliales son los siguientes:
enfermedad fibrótica pulmonar aguda, síndrome disneico del adulto, síndrome disneico del adulto, cáncer avanzado, enfermedad respiratoria alérgica, lesión alveolar, angiogénesis, artritis, ascitis, asma, asma o edema después de quemaduras, aterosclerosis, enfermedades autoinmunitarias, resorción ósea, trastorno ampolloso asociado a la formación subepidérmica de ampollas que incluye pénfigo ampolloso, afección cardiovascular, ciertas enfermedades renales asociadas a la proliferación de células glomerulares o mesangiales, inflamación crónica y alérgica, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, cirrosis, angiogénesis de la córnea, enfermedad de la córnea, vascularización colateral coronaria y cerebral, reestenosis coronaria, daño después de enfermedad cardíaca, dermatitis herpetiforme, diabetes, nefropatía diabética, retinopatía diabética, choque endotóxico, eritema multiforme, fibrosis, nefritis glomerular, glomerulonefritis, rechazo de injerto, septicemia por Gram-negativos, hemangioma, cirrosis hepática, insuficiencia hepática, herpes zóster, reacción del huésped contra el injerto (lesión de isquemia-reperfusión y rechazo de aloinjertos de riñón, hígado, corazón y piel), alteración de la cicatrización en infección, infección por herpes simple, infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), inflamación, cáncer, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), afecciones inflamatorias, reestenosis intraprotésica, estenosis intraprotésica, isquemia, oclusión isquémica de la vena retiniana, retinopatía isquémica, sarcoma de Kaposi, queloide, enfermedad hepática durante la inflamación aguda, rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterante), tumor maligno linfoide, degeneración macular, retinopatía de la prematuridad, síndromes mielodisplásicos, angiogénesis miocárdica, glaucoma neovascular, diabetes no mellitus dependiente de insulina (NIDDM), bronquiolitis obliterante, afecciones o enfermedades oculares, enfermedades oculares asociadas a la proliferación de vasos de la retina, enfermedad de Osier-Weber-Rendu, osteoartritis, síndrome de hiperestimulación ovárica, enfermedad de Paget, pancreatitis, penfigoide, enfermedad renal poliquística, pólipos, osteoporosis posmenopáusica, preeclampsia, psoriasis, edema pulmonar, fibrosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar, reestenosis, reestenosis, retinopatía que incluye retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad y degeneración macular senil; artritis reumatoide, artritis reumatoide, rubeosis, sarcoidosis, septicemia, accidente cerebrovascular, sinovitis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplante, traumatismo, angiogénesis asociada al tumor, reestenosis por injerto vascular, reestenosis por injerto vascular, enfermedad de von Hippel Lindau, cicatrización.
La presente invención se puede usar en el tratamiento de distrofia macular. Esto incluye: enfermedad de Stargardt/fundus flavimaculatus; distrofia macular de tipo Stargardt; distrofia macular de tipo Stargardt; distrofia macular dominante autosómica en "ojo de buey", distrofia macular de Best; distrofia viteliforme del adulto; distrofia en patrón; distrofia retiniana en panal de Doyne; distrofia macular de Carolina del Norte; distrofia macular dominante autosómica que se parece a MCDR1; distrofia macular similar a de Carolina del Norte asociada a sordera; atrofia coriorretiniana bifocal progresiva; distrofia del fondo de Sorsby; distrofia coroidea areolar central; distrofia macular cistoide dominante; retinosquisis juvenil; distrofia macular oculta; distrofia macular oculta no familiar.
El trastorno puede ser particularmente un trastorno del epitelio retiniano, tal como atrofia geográfica, o degeneración macular senil.
Para más detalles sobre los trastornos de hiperpermeabilidad microvascular, los trastornos de supervivencia de células epiteliales y trastornos de fenestraciones de membranas epiteliales de filtración, y el tratamiento de los mismos, véase el documento de patente WO 2010/058227.
Trastornos neuropáticos y neurodegenerativos
Los compuestos de la presente invención, como inhibidores de SRPK1, también se pueden usar como agentes terapéuticos en el tratamiento de otros trastornos en los que participa la isoforma VEGFxxxb alternativamente cortada y empalmada. Por ejemplo, se ha mostrado en el documento de patente WO 2009/106855 que VEGFxxxb tiene efectos neuroprotectores y neurorregenerativos.
Los trastornos neuropáticos que se van a tratar o prevenir según la presente invención incluyen dolor neuropático y diabético y otras neuropatías.
Los trastornos neurodegenerativos que se van a tratar o prevenir según la presente invención incluyen la neurodegeneración de los tipos cognitivo y no cognitivo, degeneración neuromuscular, neurodegeneración motorasensorial, neurodegeneración ocular.
Se predice que las actividades de las proteínas de la familia VEGFxxxb tanto previenen activamente como invierten activamente las afecciones y los trastornos descritos anteriormente.
Además, puesto que la disfunción cognitiva leve se asocia frecuentemente a un estado normal en ciertas clases de personas sanas, por ejemplo, los ancianos, las personas bajo estrés, las personas cansadas o exhaustas, la presente invención también es aplicable a tratamientos no terapéuticos de personas sanas para ajustar o normalizar su función cognitiva y comportamiento, que incluye el pensamiento, la memoria, el aprendizaje, la concentración y el razonamiento.
Aún más, puesto que la neurorregeneración puede ayudar en la normalización de las redes neurales del cerebro en sujetos que tienen anomalías psiquiátricas o conductuales, tanto si son diagnosticables como si no como una o más afecciones psiquiátricas reconocidas, la presente invención también es aplicable al tratamiento terapéutico de personas que tienen trastornos psiquiátricos y al tratamiento no terapéutico de personas físicamente sanas para ajustar su cognición y comportamiento hacia el estado normal.
Por ejemplo, la presente invención proporciona el tratamiento o la prevención de: dolor (por ejemplo, dolor neuropático), demencia, deterioro cognitivo senil, enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer (SDAT), demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo postencefalítico, depresión, esquizofrenia, distrofia muscular que incluye distrofia muscular facioescapulohumeral (FSH), distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker y distrofia muscular de Bruce, distrofia muscular de Fuchs, distrofia miotónica, distrofia de la córnea, síndrome de distrofia simpático refleja (RSDSA), distrofia neurovascular, miastenia grave, enfermedad de Lambert Eaton, enfermedad de Huntington, enfermedades de las neuronas motoras que incluyen esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple, hipotensión postural, neuropatía traumática o neurodegeneración, por ejemplo, tras accidente cerebrovascular o tras un accidente (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico o lesión de médula espinal), enfermedad de Batten, síndrome de Cockayne, síndrome de Down, degeneración corticobasal gangliónica, atrofia multisistémica, atrofia cerebral, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia dentatorubral, atrofia palidoluisiana, atrofia espinobulbar, neuritis óptica, pan-encefalitis esclerosante (SSPE), trastorno de déficit de atención, encefalitis posvírica, síndrome pospoliomielítico, síndrome de Fahr, síndrome de Joubert, síndrome de Guillain-Barre, lisencefalía, enfermedad de Moyamoya, trastornos de migración neuronal, síndrome autista, enfermedad de poliglutamina, enfermedad de Niemann-Pick, leucoencefalopatía multifocal progresiva, pseudotumor cerebral, enfermedad de Refsum, síndrome de Zellweger, parálisis supranuclear, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelosa de tipo 2, síndrome de Rett, síndrome de Shy-Drager, esclerosis tuberosa, enfermedad de Pick, síndrome de fatiga crónica, neuropatías que incluyen neuropatía hereditaria, neuropatía diabética y neuropatía mitótica, neurodegeneración basada en priones, que incluye enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), variante de CJD, nueva variante de CJD, encefalopatía espongiforme bovina (BSE), GSS, FFI, kuru y síndrome de Alper, enfermedad de Joseph, encefalomielitis aguda diseminada, aracnoiditis, lesiones vasculares del sistema nervioso central, pérdida de función neuronal de las extremidades, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Krabbe, leucodistrofias, susceptibilidad a insuficiencia cardíaca, asma, epilepsia, neurodegeneración auditiva, degeneración macular, retinitis pigmentaria y degeneración del nervio óptico inducida por glaucoma.
En términos generales, los trastornos mentales no se diagnostican como "trastornos psiquiátricos", a menos que los comportamientos o pensamientos asociados provoquen una aflicción significativa al individuo o sean perjudiciales para su funcionamiento cotidiano. Por lo tanto, existe un límite entre los trastornos diagnosticables y las funciones psicológicas similares, pero menos intensos o perjudiciales, cuyo tratamiento se debe considerar como no terapéutico (véase a continuación).
Los ejemplos de trastornos psiquiátricos a los que se refiere la presente invención incluyen, sin limitación: trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno por estrés agudo, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad sexual, trastorno por estrés postraumático, trastorno dismórfico del cuerpo y trastorno de ansiedad generalizada), trastornos de la infancia (por ejemplo, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno disocial, trastorno de oposición desafiante, trastorno de ansiedad por separación y trastorno de Tourette), trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), trastornos del estado de ánimo (por ejemplo, depresión, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar (depresión maníaca), trastorno afectivo estacional (SAD), trastorno ciclotímico y trastorno distímico), trastornos del sueño, trastornos psiquiátricos cognitivos (por ejemplo, delirio, trastornos amnésicos), trastornos de la personalidad (por ejemplo, trastorno paranoide de la personalidad, trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno de personalidad antisocial, trastorno fronterizo de la personalidad, trastorno histriónico de la personalidad, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de la personalidad por evitación, trastorno dependiente de la personalidad y trastorno de personalidad obsesivocompulsivo), trastornos psicóticos (por ejemplo, esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo y trastorno psicótico compartido) y trastornos relacionados con las sustancias (por ejemplo, dependencia del alcohol, dependencia de anfetaminas, dependencia de cannabis, dependencia de cocaína, dependencia de alucinógenos, dependencia de medicamentos inhalados, dependencia de nicotina, dependencia de opioides, dependencia de fenciclidina y dependencia de sedantes).
Para más detalles sobre los trastornos neuropáticos y neurodegenerativos, y su tratamiento, véase el documento de patente WO 2009/106855.
Tratamiento del dolor
Los compuestos de la presente invención, como inhibidores de SRPK1, también se pueden usar como agentes terapéuticos en el tratamiento de otros trastornos en los que participa la forma VEGFxxxb alternativamente cortada y empalmada. Por ejemplo, se ha mostrado en el documento de patente WO 2011/148200 que VEGFxxxb tiene un efecto analgésico sobre el dolor no inflamatorio mediado por VEGFR2 en mamíferos.
El dolor no inflamatorio mediado por VEGFR2 que se va a tratar o prevenir según la presente invención incluye dolor neuropático y nociceptivo no inflamatorio, donde el receptor VEGFR2 participa en la causa o la transmisión del dolor. Por ejemplo, se predice que los compuestos según la presente invención tienen actividad contra alodinia y dolor no inflamatorio (actividad antialodínica y analgésica). Los estados de dolor de este tipo incluyen dolor crónico, tanto de la forma intermitente como constante. Dichos estados de dolor pueden incluir, por ejemplo, lumbago, neuralgia, dolores atípicos tales como dolor facial atípico, dolor que se manifiesta después de cirugía, después de lesión (por ejemplo, después de cirugía o lesión que causa daño al nervio) o en asociación con cáncer o con terapia del cáncer, tal como terapia citotóxica o radioterapia, o neuropatía asociada a diabetes (neuropatía diabética, neuritis insulínica) u otra enfermedad o patología sistémica o autoinmunitaria, o su tratamiento, alcoholismo o infección por el VIH, neuropatía asociada al envejecimiento, o neuropatía de origen desconocido.
Se predice que las actividades de las proteínas de los agonistas de VEGFR2, por ejemplo, la familia de VEGFxxxb, tanto previenen activamente como invierten activamente el dolor no inflamatorio mediado por VEGFR2.
Sin embargo, en vista de la actividad antiangiogénica de las proteínas de la familia VEGFxxxb, el uso de los compuestos de la presente invención se limitará al dolor en contextos cuando la posible inhibición de la angiogénesis no sea perjudicial para el paciente.
Los compuestos usados en la presente invención se pueden emplear en asociación con uno o más agentes diferentes para el tratamiento de dolor con el fin de normalizar la sensibilidad hacia el dolor del sujeto tratado (o que se trata conjuntamente) con dicho uno o más agentes diferentes para el tratamiento de dolor. El término "normalizar" significa desplazar la sensibilidad del dolor del sujeto hacia niveles normales, y puede incluir una mejoría de la sensibilidad si el uno o más agentes diferentes para el tratamiento de dolor provocan una reducción excesiva en la sensación o en la sensibilidad al dolor. El uno o más agentes diferentes para el tratamiento de dolor se pueden seleccionar de los agentes para el tratamiento del dolor actualmente conocidos o aún por idear. Dicha selección se encontrará perfectamente dentro de la experiencia del experto en la esta técnica. Dichos tratamientos de combinación pueden permitir el control fino de sensibilidad al dolor en los sujetos y la minimización de efectos secundarios globales según la afección particular y las necesidades del sujeto.
Para más detalles sobre el dolor, y su tratamiento, véase el documento de patente WO 2011/148200.
Fibrosis
Los compuestos de la presente invención, como inhibidores de SRPK1, también se pueden usar como agentes terapéuticos en el tratamiento de otros trastornos en los que participa la isoforma VEGFxxxb alternativamente cortada y empalmada. Por ejemplo, se ha mostrado que VEGFxxxb previene enfermedades asociadas a la fibrosis, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, una afección que provoca la cicatrización de los pulmones debido a la excesiva producción de fibroblastos. Puesto que se ha mostrado que los agentes anti-VEGF, tales como nintedanib, son eficaces en el tratamiento de la fibrosis pulmonar, los compuestos de la presente invención también encuentran uso en métodos de prevención de fibrosis pulmonar, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática mediante su capacidad para provocar el corte y empalme alternativo para reducir los niveles de VEGFxxxa y aumentar los niveles de VEGFxxxb. Así, la presente invención también proporciona métodos de prevención o tratamiento de fibrosis, por ejemplo, fibrosis pulmonar, administrando un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (Ia) a un sujeto en necesidad del mismo.
Compuestos activos
Los compuestos de la presente invención son como se definen por la fórmula (I) y se ha mostrado que son inhibidores de la cinasa SRPK1, y así son útiles en los tratamientos de las enfermedades que se describen en el presente documento en las que se ha mostrado que participan VEGFxxxb y/o SRPK1. Los compuestos de la presente invención pueden ser inhibidores específicos de SRPK1.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por cualquier método conocido. Una síntesis a modo de ejemplo se describe a continuación en los ejemplos.
Administración conjunta
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar conjuntamente, si se desea, con uno o más agentes activos adicionales, por ejemplo, uno o más agentes seleccionados de, pero no se limitan a, inhibidores de la colinesterasa, agonistas de dopamina (por ejemplo, L-dopa), inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B, anticolinérgicos, agonistas de acetilcolina, agonistas de serotonina, agonistas de receptores de AMPA, agonistas de receptores de GABA, agonistas de receptores de NMDA, agonistas de p-adrenoceptores, digoxina, dobutamina, antiinflamatorios, factores neurotróficos, estatinas, antagonistas de receptores de adenosina A2a, inhibidores de aldosa reductasa, inmunomoduladores, agonistas cannabinoides, antidepresivos de interferón o tricíclicos.
Definiciones
En la definición de la fórmula (I) o la fórmula (Ia) en el presente documento:
"Grupo alquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende uno a seis átomos de carbono, que es un grupo monovalente derivado por eliminación de un átomo de hidrógeno arbitrario de un hidrocarburo alifático que consiste en uno a seis carbonos. Específicamente, el grupo alquilo C1-6 incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1 -propilo, un grupo 2-propilo, un grupo 2-metil-1 -propilo, un grupo 2-metil-2-propilo, un grupo 1 -butilo, un grupo 2-butilo, un grupo 1 -pentilo, un grupo 2-pentilo, un grupo 3-pentilo, un grupo 2-metil-1 -butilo, un grupo 3-metil-1 -butilo, un grupo 2-metil-2-butilo, un grupo 3-metil-2-butilo, un grupo 2,2-dimetil-1-propilo, un grupo 1-hexilo, un grupo 2-hexilo, un grupo 3-hexilo, un grupo 2-metil-1 -pentilo, un grupo 3-metil-1 -pentilo, un grupo 4-metil-1 -pentilo, un grupo 2-metil-2-pentilo, un grupo 3-metil-2-pentilo, un grupo 4-metil-2-pentilo, un grupo 2-metil-3-pentilo, un grupo 3-metil-3-pentilo, un grupo 2,3-dimetil-1 -butilo, un grupo 3,3-dimetil-1 -butilo, un grupo 2,2-dimetil-1 -butilo, un grupo 2-etil-1 -butilo, un grupo 3,3-dimetil-2-butilo y un grupo 2,3-dimetil-2-butilo;
"heterociclo" o "grupo heterocíclico" se refiere a un anillo aromático o no aromático que puede comprender dobles enlaces dentro del anillo, en donde al menos uno, por ejemplo, uno o dos, de los átomos que constituye el anillo es un heteroátomo;
"heterociclo aromático " o "anillo heteroaromático" se refiere a un único ciclo o anillo aromático que comprende una estructura electrónica deslocalizada en donde al menos uno, por ejemplo, uno o dos, de los átomos que constituye el anillo es un heteroátomo;
"heterociclo que contiene nitrógeno" o "grupo heterocíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno" se refiere a un anillo aromático o no aromático que puede comprender dobles enlaces dentro del anillo, en donde al menos uno, por ejemplo, uno o dos, de los átomos que constituye el anillo es un átomo de nitrógeno;
"heterociclo que contiene oxígeno" o "grupo heterocíclico que comprende uno o más átomos de oxígeno" se refiere a un anillo aromático o no aromático que puede comprender dobles enlaces dentro del anillo, en donde al menos uno, por ejemplo, uno o dos, de los átomos que constituye el anillo es un átomo de oxígeno;
"heteroátomo" se refiere a un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno;
"heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno" o "grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno" se refiere a un único anillo aromático en el que cinco o seis átomos constituyen el anillo, en donde al menos uno de los átomos que constituyen el anillo es un átomo de nitrógeno, y pueden estar además comprendidos uno o más heteroátomos distintos de los átomos de nitrógeno. Específicamente, el heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno incluye, por ejemplo, un anillo de pirrol, un anillo de imidazol, un anillo de triazol, un anillo de diazol, un anillo de piridina, un anillo de piridazina, un anillo de pirimidina y un anillo de pirazina;
"grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo mono- o divalente derivado por eliminación de uno o dos átomos de hidrógeno arbitrarios del "heterociclo aromático de 5 o 6 miembros" anteriormente definido. Específicamente, el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno incluye, por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo diazolilo, un grupo triazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo y un grupo pirazinilo;
"heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene oxígeno" o "anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene oxígeno" se refiere a un único anillo aromático en el que cinco o 6 átomos constituyen el anillo, en donde al menos uno de los átomos que constituye el anillo es un átomo de oxígeno, y pueden estar comprendidos además uno o más heteroátomos distintos de los átomos de oxígeno. Específicamente, el heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene oxígeno incluye, por ejemplo, un anillo de furano o un anillo de pirano;
"grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene oxígeno" se refiere a un grupo mono- o divalente derivado por eliminación de uno o dos átomos de hidrógeno arbitrarios del " heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene oxígeno" anteriormente definido. Específicamente, el "grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene oxígeno" incluye, por ejemplo, un grupo furanilo y un grupo piranilo;
"heterociclo aromático condensado" se refiere a una estructura de anillo en la que está condensado un resto heterocíclico aromático, por ejemplo, orto-condensado, con un anillo aromático, tal como un anillo de benceno. El resto heterocíclico aromático puede ser un heterociclo aromático anteriormente definido;
"grupo heterocíclico aromático condensado" se refiere a un grupo mono- o divalente derivado por eliminación de uno o dos átomos de hidrógeno arbitrarios del "heterociclo aromático condensado" anteriormente definido. El resto heterocíclico aromático es un grupo heterocíclico anteriormente definido;
El grupo heterocíclico aromático condensado incluye, por ejemplo, un grupo indolilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolilo, un grupo isoindolinilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo cumarinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo y un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo;
"heterociclo no aromático de 5 o 6 miembros que contiene oxígeno" se refiere a un anillo saturado de carbonos que comprende uno o más heteroátomos, por ejemplo, un anillo de tetrahidrofurano, o un anillo de tetrahidropirano;
"grupo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que contiene oxígeno" se refiere a un grupo mono- o divalente derivado por eliminación de uno o dos átomos de hidrógeno arbitrarios del anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros anteriormente definido. Específicamente, "grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros" puede referirse a un grupo tetrahidrofuranilo, o a un grupo tetrahidropiranilo;
En el presente documento, "grupo alquilo C1-6 halogenado" se refiere a un grupo en el que al menos un átomo de hidrógeno arbitrario en el "grupo alquilo C1-6" anteriormente definido está sustituido por un "átomo de halógeno" anteriormente definido. El grupo alquilo C1-6 halogenado incluye, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo y un grupo monofluorometilo.
En el presente documento, la expresión "puede tener uno o más sustituyentes" significa que un cierto grupo o compuesto está en primer lugar sin sustituir, pero puede tener opcionalmente una selección arbitraria o combinación de uno o más sustituyentes en posiciones sustituibles. Específicamente, los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, átomos o grupos seleccionados de uno o más de: halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, hidroxietilo, mercapto, nitro, ciano, formilo, carboxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, oxo, imino, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), tioalquilo C 1-6 (por ejemplo, tiometilo), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6; alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-sulfonilo, cicloalquilo C6-10, arilo C6-10, bencilo, heteroarilo (por ejemplo, piridilo), fenilo o cicloalquilo C6-10, arilo C6-10 o bencilo o fenilo o heteroarilo (por ejemplo, piridilo) sustituido con uno o más de halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, hidroxietilo, mercapto, nitro, ciano, formilo, carboxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, oxo, imino, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), tioalquilo C1-6 (por ejemplo, tiometilo), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6; alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-sulfonilo o alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi).
"Grupo alquenilo C2-6" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que comprende dos a seis carbonos. Específicamente, el grupo alquenilo C2-6 incluye, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo pentenilo y un grupo hexenilo;
"grupo alquinilo C2-6" se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que comprende dos a seis carbonos. Específicamente, el grupo alquinilo C2-6 incluye, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo y un grupo hexinilo.
"Grupo alcoxi C1 -6" se refiere a un grupo oxi al que está unido el "grupo alquilo C1 -6" anteriormente definido. Específicamente, el grupo alcoxi C1-6 incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo 1-propiloxi, un grupo 2-propiloxi, un grupo 2-metil-1 -propiloxi, un grupo 2-metil-2-propiloxi, un grupo 1-butiloxi, un grupo 2-butiloxi, un grupo 1-pentiloxi, un grupo 2-pentiloxi, un grupo 3-pentiloxi, un grupo 2-metil-1 -butiloxi, un grupo 3-metil-1 -butiloxi, un grupo 2-metil-2-butiloxi, un grupo 3-metil-2-butiloxi, un grupo 2,2-dimetil-1 -propiloxi, un grupo 1-hexiloxi, un grupo 2-hexiloxi, un grupo 3-hexiloxi, un grupo 2-metil-1 -pentiloxi, un grupo 3-metil-1 -pentiloxi, un grupo 4-metil-1 -pentiloxi, un grupo 2-metil-2-pentiloxi, un grupo 3-metil-2-pentiloxi, un grupo 4-metil-2-pentiloxi, un grupo 2-metil-3-pentiloxi, un grupo 3-metil-3-pentiloxi, un grupo 2,3-dimetil-1 -butiloxi, un grupo 3,3-dimetil-1 -butiloxi, un grupo 2,2-dimetil-1 -butiloxi, un grupo 2-etil-1 -butiloxi, un grupo 3,3-dimetil-2-butiloxi y un grupo 2,3-dimetil-2-butiloxi;
"grupo alquiltio C1-6" se refiere a un grupo tio al que está unido el "grupo alquilo C1-6" anteriormente definido. Específicamente, el "grupo alquiltio C1-6" incluye, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo 1 -propiltio, un grupo 2-propiltio, un grupo butiltio y un grupo pentiltio;
"grupo alcoxi C1-6-carbonilo" se refiere a un grupo carbonilo al que está unido el "grupo alcoxi C1-6" anteriormente definido. Específicamente, el grupo alcoxi C1-6-carbonilo incluye, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 1-propiloxicarbonilo y un grupo 2-propiloxicarbonilo;
"grupo alquil C1-6-sulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo al que está unido el "grupo alquilo C1-6" anteriormente definido. Específicamente, el grupo alquil C1-6-sulfonilo incluye, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo 1-propilsulfonilo y un grupo 2-propilsulfonilo.
"Átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo;
"cicloalquilo C6-10" se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico no aromático que comprende 6 a 10 átomos de carbono. Específicamente, el grupo "cicloalquilo C6-10" incluye, por ejemplo, un grupo ciclohexilo y un grupo decalina.
"Grupo arilo C6-10" se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico aromático que comprende seis a diez átomos de carbono. Específicamente, el grupo arilo C6-10 incluye, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo 1 -naftilo y un grupo 2-naftilo;
la "sal" no está particularmente limitada, mientras que sea una sal farmacéutica aceptable que se forma con un compuesto según la presente invención. Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos, sales orgánicas, sales de bases inorgánicas, sales de bases orgánicas y sales de aminoácidos ácidos o básicos. Los ejemplos de sales de ácidos inorgánicos preferibles incluyen: clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y fosfato. Los ejemplos de sales orgánicas preferibles incluyen: acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, estearato, benzoato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
Los ejemplos de sales de bases inorgánicas preferibles incluyen: sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Los ejemplos de sales de bases orgánicas preferibles incluyen: sales de dietilamina, sales de dietanolamina, sales de meglumina y sales de N,N'-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos de sales de aminoácidos ácidos preferibles incluyen: aspartato y glutamato. Los ejemplos de sales de aminoácidos básicos preferibles incluyen: sales de arginina, sales de lisina y sales de ornitina.
Cuando se dejan al aire, los compuestos de la presente invención absorben algunas veces humedad, y algunas veces se unen al agua absorbida o se convierten en hidratos. Dichos hidratos también están incluidos en la presente invención.
Además, los compuestos de la presente invención se convierten algunas veces en solvatos, absorbiendo algunos otros disolventes. Dichos solvatos también están incluidos en la presente invención.
Se puede usar en principio cualquier disolvente orgánico para preparar un solvato de los compuestos de la presente invención.
Un solvato también puede incluir agua junto con el uno o más disolventes orgánicos.
Así, por ejemplo, el disolvente se puede seleccionar de cetonas, alcoholes, éteres, ésteres, disolventes aromáticos, y, cuando sea posible, mezclas de los mismos entre sí, con otros disolventes orgánicos y/o con agua.
Composiciones y administración
El compuesto según la presente invención se puede administrar en forma de una composición que comprende el agente activo y cualquier componente adicional adecuado. La composición puede ser, por ejemplo, una composición farmacéutica (medicamento), adecuada para administración tópica (por ejemplo, como colirios o crema o loción), o administración enteral (por ejemplo, como un comprimido o cápsula o gota) o administración parenteral (por ejemplo, inyección, implantación o infusión). La composición puede ser alternativamente, por ejemplo, un alimento, suplemento alimenticio, bebida o suplemento de bebida.
El término "composición farmacéutica" o "medicamento" en el contexto de la presente invención significa una composición que comprende un agente activo y que comprende además uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición puede contener además componentes seleccionados de, por ejemplo, diluyentes, adyuvantes, excipientes, vehículos, conservantes, cargas, disgregantes, humectantes, emulsionantes, agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, antibacterianos, antifúngicos, lubricantes y dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas farmacéuticas. Las composiciones pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen suspensiones, esprays, inhalantes, comprimidos, pastillas para chupar, emulsiones, disoluciones, sellos, gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyectables, que incluyen preparaciones de liposoma. Se pueden encontrar técnicas y formulaciones, en general, en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar agua o disoluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o administración tópica. También se pueden formular preparaciones líquidas en disolución en disolución acuosa de polietilenglicol.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden ser convertidas, poco antes de uso, en preparaciones en forma líquida para administración tópica, oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones en forma sólida particulares se proporcionan convenientemente en forma de dosis unitaria y como tales se usan para proporcionar una única unidad de administración líquida. Alternativamente, se puede proporcionar sólido suficiente de manera que después de la conversión en la forma líquida, se puedan obtener múltiples dosis líquidas individuales midiendo volúmenes predeterminados de la preparación en forma líquida como con una jeringa, cucharilla u otro recipiente o aparato volumétrico. Las preparaciones en forma sólida previstas para ser convertidas en forma líquida pueden contener, además del material activo, aromatizantes, colorantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares. El líquido utilizado para preparar la preparación en forma líquida puede ser agua, agua isotónica, etanol, glicerina, propilenglicol y similares, así como mezclas de los mismos. Naturalmente, el líquido utilizado se elegirá con respecto a la vía de administración, por ejemplo, preparaciones líquidas que contienen grandes cantidades de etanol no son adecuadas para uso tópico o parenteral.
La composición puede estar en una formulación prevista para administración tópica. La formulación puede ser una formulación gelificante para controlar la liberación y, por lo tanto, la disponibilidad del agente activo tras la administración tópica. La formulación puede contener uno o más gelificantes, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa. La formulación puede contener uno o más tensioactivos, por ejemplo, un polímero líquido no iónico, ejemplos de los cuales incluyen Tyloxapol, y los poloxámeros Pluronics® de BASF. La formulación puede contener uno o más solubilizantes, por ejemplo, dextrosa o sorbitol. La formulación puede contener uno o más antimicrobianos o antisépticos, por ejemplo, cloruro de benzalconio. Los gelificantes, tensioactivos, solubilizantes y antimicrobianos nombrados anteriormente mencionados se enumeran puramente a modo de ejemplo y se apreciará que se conocen otros agentes para realizar estas funciones.
Las dosis se pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la intensidad de la afección que está tratándose y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. En general, el tratamiento se inicia con las dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A partir de aquí, la dosis aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por comodidad, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea.
La pauta posológica para administración del agente activo puede comprender, por ejemplo, una dosis total de hasta 1 pg, por ejemplo, hasta 500 ng, por ejemplo, hasta 50 ng, por ejemplo, inferior a 20 ng de agente activo en un periodo de administración que varía, por ejemplo, entre 1 y 14 días. Por ejemplo, se puede administrar una dosis total inferior a 18 ng, 17 ng, 16 ng, 15, ng, 14 ng, 13 ng, 12 ng, 11 ng o 10 ng.
La pauta posológica para administración del agente activo puede comprender, por ejemplo, una dosis total de hasta 10 pg, por ejemplo, hasta 5 mg, por ejemplo, hasta 500 ng, por ejemplo, inferior a 200 ng de agente activo en un periodo de administración que varía, por ejemplo, entre 1 y 14 días. Por ejemplo, se puede administrar una dosis total inferior a 180 ng, 170 ng, 160 ng, 150 ng, 140 ng, 130 ng, 120 ng, 110 ng o 100 ng.
La pauta posológica para administración del agente activo puede comprender, por ejemplo, una dosis total de hasta 10 mg, por ejemplo, hasta 5 mg, por ejemplo, hasta 500 pg, por ejemplo, inferior a 200 pg de agente activo en un periodo de administración que varía, por ejemplo, entre 1 y 14 días. Por ejemplo, se puede administrar una dosis total inferior a 180 pg, 170 pg, 160 pg, 150 pg, 140 pg, 130 pg, 120 pg, 110 pg o 100 pg.
El compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (la) o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (Ia) para administración tópica para el tratamiento de CNV puede ser al menos aproximadamente 5 pg/10 pL de vehículo de administración. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser al menos aproximadamente 100 pg/mL, por ejemplo, al menos aproximadamente 200 pg/mL, al menos aproximadamente 300 pg/mL, al menos aproximadamente 400 pg/mL, al menos aproximadamente 500 pg/mL, al menos aproximadamente 600 pg/mL, al menos aproximadamente 700 pg/mL, al menos aproximadamente 800 pg/mL, al menos aproximadamente 900 pg/mL, o al menos aproximadamente 1000 pg/mL, Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser al menos aproximadamente 1 mg/mL, por ejemplo, al menos aproximadamente 2 mg/mL, al menos aproximadamente 3 mg/mL, al menos aproximadamente 4 mg/mL, al menos aproximadamente 5 mg/mL. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser inferior a aproximadamente 5 mg/mL, por ejemplo, inferior a aproximadamente 4 mg/mL, inferior a aproximadamente 3 mg/mL, inferior a aproximadamente 2 mg/mL, inferior a aproximadamente 1 mg/mL. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede administrar diariamente, durante un periodo de administración que varía, por ejemplo, entre 1 y 14 días. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una dosis diaria total que se puede dividir y administrar en porciones durante el día, por ejemplo, dos veces al día.
Se puede calcular una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (la) para el tratamiento antiangiogénico de un sujeto mamífero, o para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos de hiperpermeabilidad microvascular, o en la regulación de las propiedades proangiogénicas de pro-permeabilidad de isoformas VEGFxxx, o para soportar la supervivencia de células epiteliales sin elevada permeabilidad, o en la reducción de la naturaleza (por ejemplo, la densidad numérica y/o el tamaño) de fenestraciones de membranas epiteliales de filtración, o para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos neuropáticos y neurodegenerativos, o para su uso como un neuroprotector o agente neurorregenerativo in vivo o in vitro, o para su uso en el tratamiento o la prevención de dolor no inflamatorio mediado por VEGFR2, o para su uso en la prevención de fibrosis, según la masa corporal del sujeto que se va a tratar, y puede ser al menos aproximadamente 20 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 mg/kg, al menos aproximadamente 40 mg/kg, al menos aproximadamente 50 mg/kg, al menos aproximadamente 60 mg/kg, al menos aproximadamente 70 mg/kg, al menos aproximadamente 80 mg/kg, al menos aproximadamente 90 mg/kg, al menos aproximadamente 100 mg/kg. Alternativamente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser inferior a aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo, inferior a aproximadamente 90 mg/kg, inferior a aproximadamente 80 mg/kg, inferior a aproximadamente 70 mg/kg, inferior a aproximadamente 60 mg/kg, inferior a aproximadamente 50 mg/kg, inferior a aproximadamente 40 mg/kg, inferior a aproximadamente 30 mg/kg, o inferior a aproximadamente 20 mg/kg, por ejemplo, inferior a aproximadamente 10 mg/kg, inferior a aproximadamente 5 mg/kg.
"Tratamiento o prevención”
La expresión "tratamiento o prevención" y términos análogos usados en el presente documento se refieren a todas las formas de asistencia sanitaria que tienen como fin eliminar o evitar el trastorno o aliviar sus síntomas, que incluyen cuidado preventivo, curativo y paliativo, como se determina según cualquiera de las pruebas disponibles según la práctica médica y psiquiátrica predominante. Una intervención que pretende, con una expectativa razonable, lograr un resultado particular, pero que no siempre lo consigue, se incluye dentro de la expresión "tratamiento o prevención". Una intervención que consigue ralentizar o detener la progresión de un trastorno se incluye dentro de la expresión "tratamiento o prevención".
Ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos se consideran afecciones de "espectro", en las que los individuos pueden presentar alguno o todos de un intervalo de posibles síntomas, o pueden presentar solo una forma leve del trastorno. Además, muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas son progresivas, empezando con síntomas anormales relativamente leves y que empeoran hasta síntomas más intensamente anormales. La presente invención incluye el tratamiento y la prevención de todas las afecciones neurológicas y psiquiátricas de cualquier tipo y estadio.
"Susceptible a"
La expresión "susceptible a" y términos análogos usados en el presente documento se refieren particularmente a individuos en un riesgo superior al normal de desarrollar un trastorno médico o psiquiátrico, o un cambio de personalidad, como se evalúa usando los factores de riesgo conocidos para el individuo o trastorno. Dichos individuos se pueden clasificar, por ejemplo, por tener un riesgo sustancial de desarrollar uno o más trastornos particulares o cambios de personalidad, hasta el punto de que se recetara medicación y/o recomendaciones alimenticias especiales, de estilo de vida o similares a ese individuo.
"Método no terapéutico"
La expresión "método no terapéutico" usada en el presente documento se refiere particularmente a una intervención realizada en un individuo que está neurológicamente o psicológicamente dentro del intervalo normal, para normalizar o potenciar o mejorar una función del tipo neurológico o psicológico. Una función neurológica que se puede tratar adecuadamente no terapéuticamente puede incluir, por ejemplo, cognición (que incluye pensamiento, motivación, memoria, recuerdo, imaginación y aprendizaje), concentración y atención, particularmente hacia el extremo más leve de la escala de condiciones, y rasgos de comportamiento o personalidad anormales leves. Una función psicológica que se puede tratar adecuadamente no terapéuticamente puede incluir, por ejemplo, comportamiento humano, estado de ánimo, personalidad y función social, por ejemplo, aflicción, ansiedad, depresión, humor variable, mal humor, estados de ánimo de la adolescencia, patrones de desorganización del sueño, sueños intensos, pesadillas y sonambulismo.
Existe una frontera entre trastornos neurológicos y psiquiátricos diagnosticables y funciones neurológicas y psicológicas (no diagnosticables) dentro del intervalo normal. Por lo tanto, además de los ejemplos de funciones neurológicas y psicológicas dadas anteriormente que son tratables según los métodos no terapéuticos de la presente invención, las formas leves de trastornos neurológicos y psiquiátricos, que no son diagnosticables debido a que los comportamientos o pensamientos asociados no provocan un malestar significativo al individuo o no son perjudiciales para su funcionamiento cotidiano, también se deben considerar como afecciones tratables no terapéuticamente según la presente invención.
"Normalizar'
La expresión "normalizar" y términos análogos usados en el presente documento se refieren particularmente a un ajuste fisiológico hacia una afección característica de salud neurológica o psiquiátrica normal general, tanto si realmente se alcanza como si no una afección que se caracterizaría como normal.
Mamíferos
Además de ser útil para el tratamiento de humanos, la presente invención también es útil en una variedad de mamíferos. Dichos mamíferos incluyen primates no humanos (por ejemplo, simios, monos y lémures), por ejemplo, en animales de zoológico, de compañía tales como gatos o perros, animales de trabajo y deportivos tales como perros, caballos y ponis, animales de granja, por ejemplo, cerdos, ovejas, cabras, renos, bueis y ganado vacuno, y animales de laboratorio tales como roedores (por ejemplo, conejos, ratas, ratones, hámsteres, jerbos o cobayas).
Si el trastorno o función que se va a tratar es exclusivo de los seres humanos, entonces se entenderá que el mamífero que se va a tratar es un ser humano. Lo mismo se aplica respectivamente a cualquier otra especie de mamífero si el trastorno o función que se va a tratar es exclusivo de esa especie.
Breve descripción de los dibujos
Las realizaciones de la presente invención se describirán ahora, puramente a modo de ejemplo, y con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1a muestra la actividad del compuesto 5 contra SRPK1 en comparación con un compuesto de referencia y la Figura 1b muestra la actividad de los compuestos 16-18 con respecto al mismo compuesto de referencia;
la Figura 2 muestra la actividad de los compuestos 8 y 43 contra SRPK1 en comparación con los compuestos de referencia;
la Figura 3 muestra el efecto del compuesto 17 sobre el corte y empalme entre diferentes isoformas de VEGF en las células del epitelio pigmentario de la retina con respecto a un control de DMSO;
las Figuras 4a y b muestran que el compuesto 17 tiene la misma actividad antiangiogénica sobre el tamaño de la lesión y la misma eficacia que los compuestos de referencia en un modelo de ratón inducido por láser de CNV;
la Figura 4c muestra imágenes de angiografía fluorescente que demuestran que el compuesto 17 tiene la misma actividad antiangiogénica sobre el tamaño de la lesión que los compuestos de referencia en el modelo de ratón inducido por láser de CNV;
la Figura 5 muestra los resultados de colirios dos veces al día del compuesto 17 durante 14 días en el crecimiento de la lesión por CNV inducida por láser, visualizados con isolectina B4 (fila superior); CD45 (fila media) y DAPI (fila inferior), con respecto a un compuesto de referencia;
la Figura 6 muestra el efecto del compuesto 17 sobre el reclutamiento de células inmunitarias con respecto a un compuesto de referencia en el mismo protocolo de tratamiento de 14 días que para la Figura 5;
las Figuras 7a y 7b muestran la cuantificación de la intensidad del área de tinción con isolectina B4 a partir del mismo protocolo de tratamiento de 14 días que para la Figura 5;
las Figuras 8 y 9 muestran que el compuesto 14 cambia el corte y empalme alternativo para reducir la expresión de isoformas de ARNm VEGF-A165a/VEGF165b en células endoteliales;
la Figura 10 muestra la especificidad de los compuestos seleccionados por SRPK1 como se determina usando fluorimetría diferencial de barrido; y
la Figura 11 muestra que los compuestos de la presente invención aumentan la relación entre proteínas VEGF-A i 65b/VEGF -A165a en células PC-3.
Métodos
Protocolo de síntesis
El protocolo de síntesis general para los compuestos se muestra en el Esquema 1 y se describe en detalle a continuación, en el que R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento. Variaciones de este protocolo para sintetizar otros compuestos descritos en el presente documento están dentro de los recursos del experto.
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Esquema 1: Síntesis general
Síntesis de anilinas 2
Se calentó a reflujo durante 16 h una disolución de Boc-piperazina (1 equiv.), compuesto 1 (1 equiv.) (R1 es como se define en cualquier parte) y bicarbonato sódico (2,5 equiv.) en THF (1 M). Se dejó que la disolución se enfriara hasta temperatura ambiente y la disolución de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celite, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando un nitro-compuesto protegido con Boc, que fue de pureza suficiente para usar en la siguiente etapa.
Se añadió gota a gota hidrato de hidracina (25 equiv.) a una suspensión del nitro-compuesto protegido con Boc (1 equiv.), cloruro de hierro (III) hexahidratado (20 % en moles) y carbono activo (20 % p/p) en metanol (0,1 M) a temperatura ambiente. La disolución se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó que la disolución se enfriara hasta temperatura ambiente, luego se filtró a través de una almohadilla corta de Celite, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (Na2SÜ4). El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el producto como un sólido blanco, que fue de pureza suficiente para usar en la siguiente etapa.
Síntesis de piperazinas aromáticas 3
Se añadió gota a gota una disolución de trimetilaluminio en tolueno (2 M, 3 equiv.) a una disolución de anilina 2 (1 equiv.) en diclorometano (0,5 M) a temperatura ambiente. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se añadió gota a gota una disolución de éster etílico (R2 es como se define en cualquier parte) (1 equiv.) en diclorometano (1 M) a temperatura ambiente. La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h adicionales. Para extinguir la reacción se añadió gota a gota disolución acuosa saturada de sal de Rochelle a temperatura ambiente y se dejó que la disolución se agitara a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (x 3). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron (Na2SÜ4). El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice desactivado para proporcionar el producto.
Para el compuesto 37: Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1,5 equiv.) a una disolución de anilina (1 equiv.) en 1,2-dimetoxietano (0,3 M) a 0 °C. La disolución se agitó a esta temperatura durante 15 min, entonces se retiró el baño frío y se dejó que la disolución se calentara hasta temperatura ambiente antes ser calentada a reflujo durante 17 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, luego se secó (Na2SÜ4). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice desactivado, eluyendo con 20 % de acetato de etilo/n-hexano, proporcionando el producto.
Se añadió TFA (20 equiv), a 0 °C, a una disolución 0,15 M de la piperazina protegida con Boc resultante (1 equiv.) en CH2Cl2. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de NaHCÜ3 y la fase acuosa resultante se extrajo con CH2Cl2 (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron dando el compuesto del título 3. El compuesto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Procedimiento general para la síntesis del compuesto 4
Se añadieron sucesivamente piperazina 3 (1 equiv.) y cianoborohidruro de sodio (2 equiv.) como sólidos a una disolución 0,1 M del aldehído R3 (R3 como se define en cualquier parte) (1 equiv.) en metanol. La disolución se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 40 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (x 3). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, luego se secaron (Na2SÜ4). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice desactivado, eluyendo con 2 - 5 % de metanol/acetato de etilo, proporcionando el producto.
Los datos analíticos para todos los compuestos se presentan en la Tabla 3.
Ensayo de cinasas in vitro
Se probaron los compuestos candidatos para la inhibición de SRPK1 usando un ensayo de Kinase-Glo (Promega, Southampton, UK32). Se añadió un tampón de reacción que contenía Tris-HCl 40 mM a pH de 7,5 y MgCl220 mM al péptido SRSF1Arg-Ser (RS) 86,5 pM (NH2-RSPSYGRSRSRSRSRSRSRSRSNSRSRSY-OH) (SEQ ID NO: 1) y 0,1 pg de cinasa SRPK1 purificada. Se diluyeron sucesivamente los compuestos candidatos desde 10 pM hasta 0,5 nM y se añadieron a la mezcla de reacción, también se añadieron como controles los pocillos con cinasa SRPK1 omitida y los compuestos omitidos. Todos los pocillos contuvieron 1 % de DMSO (Fisher Scientific, Loughborough, GB). Se añadió ATP uno micromolar, se usaron pocillos menos ATP como controles de fondo. Entonces se incubó la placa a 30 °C durante 10 minutos. Se añadió un volumen igual de Kinase-Glo (25 pL; Promega) a cada pocillo y la placa se leyó para luminiscencia usando un Fluostar Optima (BMG Labtech).
Ensayo de angiogénesis in vivo: Protocolo de neovascularización coroidea (CNV) inducida por láser
Se anestesiaron ratones C57/B6 hembra de 6-8 semanas con una inyección intraperitoneal de una mezcla de 50 mg/kg de ketamina y 0,5 mg/kg de medetomidina. Se dilataron inmediatamente las pupilas por administración tópica (colirio) con un dilatador tal como 5 % de clorhidrato de fenilefrina y 1 % de tropicamida. Se suministraron cuatro lesiones de fotocoagulación con un láser verde Merilas 532a (450 mW, 130 ms) entre los vasos retinianos "grandes" en el espacio claro sin vasos en una distribución peripapilar a una distancia de 1 -2 diámetros de disco en cada ojo. Solo se incluyeron lesiones de láser claras con una burbuja subrretiniana en el momento del tratamiento en el estudio. Inmediatamente después de la fotocoagulación láser, a los animales se les administraron colirios tópicos de compuestos candidatos dos veces al día (10 pL, los ojos se mantienen durante 30 segundos para evitar que el animal se limpie la gota).
Después de una semana, los ratones se anestesiaron con una inyección intraperitoneal de una mezcla de 50 mg/kg de ketamina y 0,5 mg/kg de medetomidina. Se dilataron inmediatamente las pupilas por administración tópica (colirio) con un dilatador tal como 5 % de clorhidrato de fenilefrina y 1 % de tropicamida. A los ratones se les puso una inyección intraperitoneal de fluoresceína de sodio (10 %). Se tomaron imágenes del fondo del ojo de contraste de fase y fluorescentes verdes con un microscopio de angiografía y cámara con cada lesión en el foco. Los ratones se sacrificaron por un método del programa 1 y los ojos o no se fijaron para la disección de la retina y la extracción de proteína, o se fijaron y se enuclearon y las coroides se tiñeron y se examinaron.
Fluorimetría diferencial de barrido
Se realizó fluorimetría diferencial de barrido como se describe en Federov et al. (2011). Los valores para ATm (°C) en el gráfico mostrado en la Figura 10 muestran la especificidad de estos compuestos por SPRK1 con respecto a otras cinasas.
PCR y qRT-PCR convencionales.
RT-PCR convencional
Se lisaron células primarias epiteliales de la retina humana en reactivo Trizol y se extrajo el ARNm usando el método de Chomczynski y Sacchi, o usando un kit de extracción de ARN RNeasy (Qiagen, GB). Se retrotranscribió el ARNm usando retrotranscriptasa Thermoscript (Fisher Scientific, GB). Se amplificó el ADNc usando cebadores diseñados para amplificar la región que abarcaba los sitios de corte y empalme proximales y distales en VEGF-A165a y VEGF-A165b humanos, para amplificar ambas isoformas y diferenciar entre ellas debido al hecho de que la isoforma que contiene el exón 8b es 66 pb más corta que la isoforma que contiene el exón 8a. Los cebadores usados fueron: 5'-AAGGCGAGGCAGCTTGAGTTA-3' (SEQ ID NO: 2) y 5'-TCTGTATCAGTCTTTCCTGGTGAGAG-3' (SEQ ID NO: 3) con las siguientes condiciones; 96 °C durante 2 min seguido por 45 ciclos a 96 °C-30 s, 60 °C-30 s y 72 °C-30 s. La mezcla de PCR consistió en ADN: 200 ng, MgCl20,25 mM, cebador cada uno 1 nM, Taq polimerasa 1 unidad y dH2O hasta 25 pL. Concentración de plásmido de control: VEGF165a 500 ng y VEGF165b 1 pg. Los productos de PCR migraron en geles de agarosa al 3 % que contenían 0,5 pg/mL de bromuro de etidio.
RT-qPCR para amplificar VEGF-Ai65a y VEGF-Ai65b humanos
Se aisló ARN y se retrotranscribió como se ha descrito anteriormente. Se realizó PCR cuantitativa (qPCR) con una máquina de q-PCR LightCycler 480 (Roche). La mezcla de q-PCR incluyó dH2O de calidad para PCR 3 qL, cebador de PCR (1 qM) 2 qL. Mezcla maestra Taq-Man, 2 x conc 10 qL, ADNc 5 qL (desde 20 ng/qL). La concentración de MgCl2 fue 0,25 mM. Los cebadores usados fueron Directo: 5'-GAGCAAGACAAGAAAATCCC-3' (SEQ ID NO: 4) y VEGF165a-R- 5'-CCTCGGCTTGTCACATCTG-3' (SEQ ID NO: 5), VEGF165b-R- 5'-GTGAGAGATCTGCAAGTACG-3' (SEQ ID NO: 6). El ciclo de qPCR fue a 95 °C durante 4 min seguido por 40 ciclos a 95 °C-30 s 60 °C-30 s y 72 °C-30 s.
ELISA de VEGF con anticuerpos de captura contra VEGF165a y VEGF165b
Se recubrió una microplaca clara de 96 pocillos (thermo immulon o costar 9018 de alta sensibilidad) con 100 qL de 10 qg/mL de VEGFxxxb o 0,25 qg/mL de anti-hVEGF165a por pocillo. La placa se selló con Parafilm y se incubó durante la noche en el agitador a temperatura ambiente. Se aspiró cada pocillo y se lavó con tampón de lavado (200 qL de PBS-Tween 0,05 %), dos veces durante un total de tres lavados. Después del último lavado, se retiró el tampón de lavado restante invirtiendo la placa y secándola con toallas de papel limpias. Las placas se bloquearon añadiendo 100 qL de Reagent Diluent (1 % de BSA/PBS) a cada pocillo y se incubaron a temperatura ambiente en un agitador durante 2 horas. Se repitió la etapa de aspiración/lavado. Se añadieron 100 qL de patrones o muestras en 1 % de BSA/PBS a cada pocillo, se cubrieron con Parafilm y se incubaron 2 horas a temperatura ambiente. Se repitió la aspiración/lavado y se añadieron 100 qL de 100 ng/mL de anticuerpo de detección (BAF293), diluido en Reagent Diluent, a cada pocillo que se cubrió con Parafilm y se incubó 2 horas a temperatura ambiente. Se repitió la aspiración/lavado y se añadieron 100 qL de la dilución de trabajo de estreptavidina-HRP (dilución 1:200) a cada pocillo. Se cubrió la placa y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lavó la placa y se añadieron 100 qL de disolución de sustrato (1:1 de A:B de DY999) a cada pocillo y se incubó durante 20-60 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 50 qL de disolución de parada (HCl 1M) a cada pocillo. Se midió inmediatamente la densidad óptica de cada pocillo, usando un lector de microplacas fijado a 450 nm.
Resultados
Inhibición de SRPK1
El cribado de una serie de moléculas identificó compuestos (compuestos 5, 8, 16 a 18 y 43 de la Tabla 3) que tenían potencia mejorada contra SRPK1 contra una serie de compuestos análogos en los que el grupo R3 de los compuestos respectivos de la presente invención (como se define por la fórmula I) se sustituyó con un anillo de piridilo (Figuras 1 y 2, en las que los compuestos de referencia tuvieron una CI50 de 6,00 nM y una ATm de 12,8 °C (Figura 1); una CI50 de 38,8 nM (Figura 2a) y una CI50 de 3,8 nM (Figura 2b)) como se ha determinado por ensayo de cinasa o fluorimetría diferencial de barrido (la diferencia de temperatura AT m es inversamente proporcional al logKd, es decir, un aumento de la diferencia de temperatura indica mayor afinidad y, por lo tanto, un inhibidor más potente). Estos incluyeron restos de furano, oxazol, pirazol, tiazol, metil-pirazol y oxadiazol. La sustitución del anillo de piridina del compuesto de indolilo 38 en la Tabla 3 con un anillo de furano produjo una disminución en la potencia (23,9 nM para el compuesto 38 frente a 65 nM para el análogo de furano resultante).
Con el descubrimiento de la potencia mejorada, se decidió examinar el alcance de este tipo de sustitución. Como consecuencia, los presentes inventores generaron una biblioteca de análogos de heteroarilo de 5 miembros y estos datos se presentan en las Tablas 1 y 2. Como se puede apreciar de estos datos, se generaron algunas moléculas extremadamente potentes, siendo N-(2-(4-(oxazol-2-ilmetil)piperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida, N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida y N-(2-(4-(oxazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida (compuestos 16 a 18, respectivamente) subnanomolares en su actividad contra SRPK1.
Los compuestos de heteroarilo de 5 miembros cambian la expresión a las isoformas antiangiogénicas.
Para determinar si estos compuestos podrían cambiar el corte y empalme de isoformas de VEGF, se midió VEGF en células del epitelio pigmentario de la retina por ELISA específico de isoforma. La Figura 3 muestra que el tratamiento con N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)piperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furano-2-carboxamida (compuesto 17) produjo un aumento en VEGF165b, pero no en la proteína VEGF165.
El corte y empalme alternativo de VEGF-A se midió aún más en células del epitelio pigmentario de la retina por qRT-PCR y PCR convencional. La Figura 8 y 9 muestran que el tratamiento con el compuesto 14 cambió los niveles de ARN de VEGF165b con respecto a de VEGF165 por una disminución en VEGF165 en células RPE primarias y células ARPE-19.
La Figura 11 muestra ejemplos de otros compuestos de heteroarilo de 5 miembros que también cambian la expresión de la isoforma VEGF-A al nivel de proteína por ELISA específico de isoforma en células PC-3.
Actividad antiangiogénica
Por lo tanto, los presentes inventores probaron el efecto de N-(2-(4-(oxazol-4-ilmet¡l)p¡perazin-1-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-(p¡rid¡n-4-¡l)furano-2-carboxam¡da como un colirio en un modelo angiogénico de degeneración macular senil húmeda en ratones. Se comparó N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)p¡peraz¡n-1 -il)-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-(p¡rid¡n-4-¡l)furano-2-carboxamida en un ensayo de respuesta a dosis con el compuesto análogo en el que R3 es un grupo piridilo (CI50 para SRPK1 6 nM). N-(2-(4-(oxazol-4-ilmetil)p¡peraz¡n-1 -il)-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-(p¡r¡d¡n-4-il)furano-2-carboxamida tuvo la misma eficacia que un colirio comparado con la dosis más baja a la que el compuesto de referencia fue eficaz (2 pg/mL) (Figura 4-7), que es un factor de 10 más eficaz que el tratamiento con colirio basado en pazopanib conocido para AMD.
Los datos presentados aquí muestran inhibidores de compuestos de pequeño peso molecular para reducir la CNV medida por VEGF proangiogénico asociada a AMD. Además, los presentes inventores han mostrado que los compuestos de la presente invención penetran en la parte posterior del ojo, son eficaces en reducir CNV después de la administración tópica en ratones y son seguros en las pruebas realizadas hasta la fecha.
Tabla 1 Datos de CI50 para los compuestos de la fórmula (I) probados en el ensayo de inhibición de SRPK1
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Tabla 2 Datos de DSF para los compuestos de la fórmula (I) probados
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Tabla 3: Datos analíticos para los compuestos sintetizados
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Referencias
Bressler, S., Bressler, N. M., Clemons, T., Ferris, F. L., Milton, R. C., Klien, R., Klien, B. and Age-Related Eye Dis Study, G. (2004) 'Ocular risk factors for developing neovascular AMD in the fellow eyes of patients with unilateral neovascular AMD', Investigative Ophthalmology & Visual Science, 45, U924-U924.
Ferris, F. L., Fine, S. L. and Hyman, L. (1984) 'Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy', Archives of Ophthalmology, 102(11), 1640-1642.
Patz, A., Fine, S. L., Finkelstein, D. and Yassur, Y. (1977) 'Diseases of macula - diagnosis and management of choroidal neovascularization', Transactions American Academy of Ophthalmology and Otolaryngology, 83(3), 468-475.
Fine, S. L., Berger, J. W., Maguire, M. G. and Ho, A. C. (2000) 'Drug therapy: Age-related macular degeneration', New England Journal of Medicine, 342(7), 483-492.
Campochiaro, P. A., Nguyen, Q. D., Shah, S. M., Klein, M. L., Holz, E., Frank, R. N., Saperstein, D. A., Gupta, A., Stout, J. T., Macko, J., DiBartolomeo, R. and Wei, L. L. (2006) 'Adenoviral vector-delivered pigment epitheliumderived factor for neovascular age-related macular degeneration: Results of a phase I clinical tria!', Human Gene Therapy, 17(2), 167-176.
Dvorak, H. F., Brown, L. F., Detmar, M. and Dvorak, A. M. (1995) 'Vascular-permeability factor vascular endothelial growth-factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis', American Journal of Pathology, 146(5), 1029-1039.
D'Amore, P. A., Shima, D. T., Adamis, A. P., Yeo, K. T., Yeo, T. K., Allende, R. and Folkman, J. (1994) 'differential regulation of VEGF/VPF and basic FGF by hypoxia', Faseb Journal, 8(4), A116-A116.
Spilsbury, K., Garrett, K. L., Shen, W. Y., Constable, I. J. and Rakoczy, P. E. (2000) 'Overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the retinal pigment epithelium leads to the development of choroidal neovascularization', American Journal of Pathology, 157(1), 135-144.
Anderson, D. H., Mullins, R. F., Hageman, G. S. and Johnson, L. V. (2002) 'Perspective - A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye', American Journal of Ophthalmology, 134(3), 411 -431. Das, A., Fanslow, W., Cerretti, D., Warren, E., Talarico, N. and McGuire, P. (2003) 'Angiopoietin/Tek interactions regulate MMP-9 expression and retinal neovascularization', Laboratory Investigation, 83(11), 1637-1645.
Leung, D. W., Cachianes, G., Kuang, W. J., Goeddel, D. V. and Ferrara, N. (1989) 'Vascular endothelial growthfactor is a secreted angiogenic mitogen', Science, 246(4935), 1306-1309.
Jingjing, L., Xue, Y., Agarwal, N. and Roque, R. S. (1999) 'Human Muller cells express VEGF183, a novel spliced variant of vascular endothelial growth factor', lovs, 40(3), 752-759.
Houck, K. A., Ferrara, N., Winer, J., Cachianes, G., Li, B. and Leung, D. W. (1991) 'The vascular endothelial growth-factor family - identification of a 4th molecular-species and characterization of alternative splicing of ma', Molecular Endocrinology, 5(12), 1806-1814.
Mineur, P., Colige, A. C., Deroanne, C. F., Dubail, J., Kesteloot, F., Habraken, Y., Noel, A., Voo, S., Waltenberger, J., Lapiere, C. M., Nusgens, B. V. and Lambert, C. A. (2007) 'Newly identified biologically active and proteolysisresistant VEGF-A isoform VEGF111 is induced by genotoxic agents', Journal of Cell Biology, 179(6), 1261 -1273. Tischer, E., Gospodarowicz, D., Mitchell, R., Silva, M., Schilling, J., Lau, K., Crisp, T., Fiddes, J. C. and Abraham, J. A. (1989) 'Vascular endothelial growth-factor - a new member of the platelet-derived growth-factor gene family', Biochemical and Biophysical Research Communications, 165(3), 1198-1206.
Neufeld, G., Cohen, T., Gengrinovitch, S. and Poltorak, Z. (1999) 'Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors', Faseb Journal, 13(1), 9-22.
Bates, D. O., Cui, T. G., Doughty, J. M., Winkler, M., Sugiono, M., Shields, J. D., Peat, D., Gillatt, D. and Harper, S. J. (2002) 'VEGF(165)b, an inhibitory splice variant of vascular endothelial growth factor, is down-regulated in renal cell carcinoma', Cancer Research, 62(14), 4123-4131.
Woolard, J., Wang, W. Y., Bevan, H. S., Qiu, Y., Morbidelli, L., Pritchard-Jones, R. O., Cui, T. G., Sugiono, M., Waine, E., Perrin, R., Foster, R., Digby-Bell, J., Shields, J. D., Whittles, C. E., Mushens, R. E., Gillatt, D. A., Ziche, M., Harper, S. J. and Bates, D. O. (2004) 'VEGF(165)b, an inhibitory vascular endothelial growth factor splice variant: Mechanism of action, in vivo effect on angiogenesis and endogenous protein expression', Cancer Research, 64(21), 7822-7835.
Perrin, R. M., Konopatskaya, O., Qiu, Y., Harper, S., Bates, D. O. and Churchill, A. J. (2005) 'Diabetic retinopathy is associated with a switch in splicing from anti- to pro-angiogenic isoforms of vascular endothelial growth factor', Diabetologia, 48(11), 2422-2427.
Varey, A. H. R., Rennel, E. S., Qiu, Y., Bevan, H. S., Perrin, R. M., Raffy, S., Dixon, A. R., Paraskeva, C., Zaccheo, O., Hassan, A. B., Harper, S. J. and Bates, D. O. (2008) 'VEGF(165)b, an antiangiogenic VEGF-A isoform, binds and inhibits bevacizumab treatment in experimental colorectal carcinoma: balance of pro- and antiangiogenic VEGF-A isoforms has implications for therapy', British Journal of Cancer, 98(8), 1366-1379.
Pritchard-Jones, R. O., Dunn, D. B. A., Qiu, Y., Varey, A. H. R., Orlando, A., Rigby, H., Harper, S. J. and Bates, D. O. (2007) 'Expression of VEGF(xxx)b, the inhibitory isoforms of VEGF, in malignant melanoma', British Journal of Cancer, 97(2), 223-230.
Hua, J., Spee, C., Kase, S., Rennel, E. S., Magnussen, A. L., Qiu, Y., Varey, A., Dhayade, S., Churchill, A. J., Harper, S. J., Bates, D. O. and Hinton, D. R. (2010) 'Recombinant Human VEGF(165)b Inhibits Experimental Choroidal Neovascularization', Investigative Ophthalmology & Visual Science, 51 (8), 4282-4288.
Magnussen, A. L., Rennel, E. S., Hua, J., Bevan, H. S., Long, N. B., Lehrling, C., Gammons, M., Floege, J., Harper, S. J., Agostini, H. T., Bates, D. O. and Churchill, A. J. (2010) 'VEGF-A(165)b Is Cytoprotective and Antiangiogenic in the Retina', Investigative Ophthalmology & Visual Science, 51 (8), 4273-4281.
Rosenfeld, P. J., Rich, R. M. and Lalwani, G. A. (2006) 'Ranibizumab: Phase III clinical trial results', Ophthalmology clinics of North America, 19(3), 361 -72.
Brown, D. M., Kaiser, P. K., Michels, M., Soubrane, G., Heier, J. S., Kim, R. Y., Sy, J. P., Schneider, S. and Grp, A. S. (2006) 'Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration', New England Journal of Medicine, 355(14), 1432-1444.
Brown, D. M., Michels, M., Kaiser, P. K., Heier, J. S., Sy, J. P. and Ianchulev, T. (2009) 'Ranibizumab versus Verteporfin Photodynamic Therapy for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Two-Year Results of the ANCHOR Study', Ophthalmology, 116(1), 57-65.
Schmidt-Erfurth, U., Eldem, B., Guymer, R., Korobelnik, J.-F., Schlingemann, R. O., Axer-Siegel, R., Wiedemann, P., Simader, C., Gekkieva, M., Weichselberger, A. and Grp, E. S. (2011) 'Efficacy and Safety of Monthly versus Quarterly Ranibizumab Treatment in Neovascular Age-related Macular Degeneration: The EXCITE Study', Ophthalmology, 118(5).
Good, T. J. and Kahook, M. Y. (2010) 'The role of endothelin in the pathophysiology of glaucoma', Expert Opinion on Therapeutic Targets, 14(6), 647-654.
Jager, R. D., Aiello, L. P., Patel, S. C. and Cunningham, E. T. (2004) 'Risks of intravitreous injection: A comprehensive review', Retina-the Journal of Retinal and Vitreous Diseases, 24(5), 676-698.
Nowak, D. G., Amin, E. M., Rennel, E. S., Hoareau-Aveilla, C., Gammons, M., Damodoran, G., Hagiwara, M., Harper, S. J., Woolard, J., Ladomery, M. R. and Bates, D. O. (2010) 'Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Splicing from Pro-angiogenic to Anti-angiogenic Isoforms a novel therapeutic strategy for angiogenesis', Journal of Biological Chemistry, 285(8), 5532-5540.
Amin, E. M., Oltean, S., Hua, J., Gammons, M. V. R., Hamdollah-Zadeh, M., Welsh, G. I., Cheung, M.-K., Ni, L., Kase, S., Renne, E. S., Symonds, K. E., Nowak, D. G., Royer-Pokora, B., Saleem, M. A., Hagiwara, M., Schumacher, V. A., Harper, S. J., Hinton, D. R., Bates, D. O. and Ladomery, M. R. (2011) 'WT1 Mutants Reveal SRPK1 to Be a Downstream Angiogenesis Target by Altering VEGF Splicing', Cancer Cell, 20(6), 768-780.
Sanford, J. R., Ellis, J. D., Cazalla, D. and Caceres, J. F. (2005a) 'Reversible phosphorylation differentially affects nuclear and cytoplasmic functons of splicing factor 2/alternative splicing factor', Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102(42), 15042-15047.
Nowak, D. G., Woolard, J., Amin, E. M., Konopatskaya, O., Saleem, M. A., Churchill, A. J., Ladomery, M. R., Harper, S. J. and Bates, D. O. (2008) 'Expression of pro- and anti-angiogenic isoforms of VEGF is differentially regulated by splicing and growth factors', Journal of Cell Science, 121(20), 3487-3495.
Doukas, J., Mahesh, S., Umeda, N., Kachi, S., Akiyama, H., Yokoi, K., Cao, J., Chen, Z., Dellamary, L., Tam, B., Racanelli-Layton, A., Hood, J., Martin, M., Noronha, G., Soll, R. and Campochiaro, P. A. (2008) 'Topical administration of a multi-targeted kinase inhibitor suppresses choroidal neovascularization and retinal edema', Journal of Cellular Physiology, 216(1), 29-37.
Fukuhara, T., Hosoya, T., Shimizu, S., Sumi, K., Oshiro, T., Yoshinaka, Y., Suzuki, M., Yamamoto, N., Herzenberg, L. A. and Hagiwara, M. (2006) 'Utilization of host SR protein kinases and RNA-splicing machinery during viral replication', Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103(30), 11329-11333.
Rennel, E. S., Regula, J. T., Harper, S. J., Thomas, M., Klein, C. and Bates, D. O. (2011) 'A Human Neutralizing Antibody Specific to Ang-2 Inhibits Ocular Angiogenesis', Microcirculation, 18(7).
Aubol, B. E., Chakrabarti, S., Ngo, J., Shaffer, J., Nolen, B., Fu, X. D., Ghosh, G. and Adams, J. A. (2003) 'Processive phosphorylation of alternative splicing factor/splicing factor 2', Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100(22), 12601-12606.
Velazquez-Dones, A., Hagopian, J. C., Ma, C. T., Zhong, X. Y., Zhou, H. L., Ghosh, G., Fu, X. D. and Adams, J. A. (2005) 'Mass spectrometric and kinetic analysis of ASF/SF2 phosphorylation by SRPK1 and Clk/Sty', Journal of Biological Chemistry, 280(50), 41761-41768.
Ngo, J. C. K., Chakrabarti, S., Ding, J. H., Velazquez-Dones, A., Nolen, B., Aubol, B. E., Adams, J. A., Fu, X. D. and Ghosh, G. (2005) 'Interplay between SRPK and Clk/Sty kinases in phosphorylation of the splicing factor ASF/SF2 is regulated by a docking motif in ASF/SF2', Molecular Cell, 20(1), 77-89.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000042_0001
Ri es CF3, metilo, CHF2, Cl o ciclopropilo; y o
R2 es metilo, un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, fenilo o un heterociclo aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; y
R3 es un heterociclo aromático de 5 miembros que puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; o R2 es metilo, un heterociclo aromático de 6 miembros, fenilo o un heterociclo aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; y
R3 es un heterociclo aromático condensado, que puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula (Ia):
Figure imgf000042_0002
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde:
R1 es CF3, metilo, CHF2, Cl o ciclopropilo;
R2 es metilo, un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros o un heterociclo aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes;
R4 es hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6 que puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes;
W es CH, O, N o S;
X es C o N;
Y es CH, O, N o S; y
Z es CH, N o S.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000043_0001
cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes, por ejemplo, en donde R2 es un grupo furan-2-ilo con un sustituyente tetrahidropiranilo o un sustituyente piridinilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en donde W, X, Y y Z se seleccionan de forma que el heterociclo aromático de 5 miembros se seleccione del grupo que consiste en:
Figure imgf000043_0002
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde R4 es hidrógeno o un grupo metilo, que puede tener un sustituyente, por ejemplo, en donde R4 es un grupo metilo sustituido con fenilo o un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde:
R1 es CF3, metilo, CHF2, Cl o ciclopropilo;
R2 es metilo, un heterociclo aromático de 6 miembros, fenilo o un heterociclo aromático condensado, cada uno de los cuales puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes; y
R3 es un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo cumarinilo, un grupo quinolilo o un grupo isoquinolilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 4 a 6, en donde R2 es un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo cumarinilo, un grupo quinolilo o un grupo isoquinolilo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, opcionalmente uno o varios de otros principios activos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en una forma adecuada para inyección intraocular o en una forma adecuada para administración tópica al ojo.
9. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como un medicamento.
10. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento o la prevención de neovascularización ocular, por ejemplo, en donde el tratamiento o la prevención de neovascularización ocular comprende el tratamiento o la prevención de degeneración macular senil o retinopatía diabética.
11. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto mamífero.
12. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos de hiperpermeabilidad microvascular, o en la regulación de las propiedades proangiogénicas de pro-permeabilidad de las isoformas de VEGFxxx, o para soportar la supervivencia de células epiteliales sin elevada permeabilidad, o en la reducción de la naturaleza (por ejemplo, la densidad numérica y/o el tamaño) de fenestraciones de membranas epiteliales de filtración, en donde el uso se selecciona del tratamiento o la prevención de uno o más de edema, síndrome de enfermedad respiratoria del adulto, proteinuria, uremia, microalbuminuria, hipoalbuminemia, hiperfiltración renal, síndrome nefrótico, insuficiencia renal, enfermedades renales asociadas a la proliferación de células glomerulares o mesangiales, nefropatía diabética, glomerulonefritis y enfermedad renal poliquística.
13. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos neuropáticos y neurodegenerativos, o para su uso como un agente neuroprotector o neurorregenerativo in vivo.
14. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento o la prevención de dolor no inflamatorio mediado por VEGFR2.
15. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento o la prevención de fibrosis en un sujeto mamífero, por ejemplo, la prevención de fibrosis pulmonar idiopática, en un sujeto mamífero.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7261793B2 (ja) * 2017-09-27 2023-04-20 エクソネイト リミテッド Ｓｒｐｋ１阻害剤
CN108774215A (zh) * 2018-08-15 2018-11-09 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108912116A (zh) * 2018-08-15 2018-11-30 翟学旭 一种含氮杂环类衍生物及其在视网膜疾病中的应用
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
GB201820166D0 (en) * 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB202010829D0 (en) 2020-07-14 2020-08-26 Exonate Ltd Compounds for treatment of neovascular diseases
CN112480020B (zh) * 2020-12-11 2023-10-10 东华理工大学 一种2-取代苯并恶唑化合物
WO2024155864A1 (en) * 2023-01-20 2024-07-25 Allianthera (Suzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Sprk1 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60235761D1 (de) 2001-08-01 2010-05-06 Univ Bristol Clifton Isoform des vegfs
CN101837125B (zh) 2003-12-26 2014-02-26 萩原正敏 Sr蛋白质的磷酸化控制方法以及以包含sr蛋白质活性控制剂的试剂为有效成分的抗病毒剂
EP2009005A4 (en) 2006-04-19 2010-06-02 Astellas Pharma Inc AZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVE
EP2078003B1 (en) * 2006-10-31 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
GB0704678D0 (en) 2007-03-09 2007-04-18 Univ Bristol Pro- and anti-angiogenic treatments
GB0803912D0 (en) 2008-02-29 2008-05-07 Univ Bristol Novel Uses of VEGFxxxb
WO2010058227A2 (en) 2008-11-22 2010-05-27 The University Of Bristol NOVEL USES OF VEGFxxxB
GB201009173D0 (en) 2010-05-28 2010-07-14 Univ Bristol Treatment of pain
ES2858511T3 (es) * 2012-10-17 2021-09-30 Exonate Ltd Compuestos útiles para tratar neovascularización ocular
GB201406956D0 (en) * 2014-04-17 2014-06-04 Univ Nottingham Compounds

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JP2018538357A (ja) 2018-12-27
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LT3362444T (lt) 2021-06-25

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