ES2875624T3 - Formulación gelificante a base de gluconato de calcio - Google Patents

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Abstract

Formulación gelificante que comprende gluconato de calcio en solución en agua, poloxámero 407, poloxámero 188 y cloruro de sodio.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación gelificante a base de gluconato de calcio
La invención se refiere a una formulación gelificante a base de gluconato de calcio, su utilización en el tratamiento de quemaduras provocadas por ácido fluorhídrico y su procedimiento de preparación.
El fluoruro de hidrógeno (HF) es un líquido fumante incoloro o bien un gas con un olor fuerte e irritante, extremadamente corrosivo. El ácido fluorhídrico es una solución acuosa de fluoruro de hidrógeno. Se trata de un ácido fuerte que tiene efectos altamente cáusticos y corrosivos sobre los tejidos orgánicos, debido a los iones fluoruros disociados (F-).
El ácido fluorhídrico es utilizado principalmente en la industria como materia prima, particularmente en la fabricación de acero inoxidable, aluminio, productos químicos orgánicos o inorgánicos en el refinado del petróleo, en la fabricación del vidrio y de componentes electrónicos. El ácido fluorhídrico está presente también en diferentes productos domésticos (por ejemplo, productos anticorrosivos). En consecuencia, el riesgo de exposición al ácido fluorhídrico afecta a una amplia población de individuos.
El ácido fluorhídrico puede provocar quemaduras graves y dolorosas en la piel y en los ojos. Los síntomas, generalmente retardados y localizados con soluciones diluidas de ácido fluorhídrico, comprenden eritemas, edemas y dolores. Como para otros ácidos, la gravedad de las quemaduras depende de la concentración y de la temperatura del ácido fluorhídrico, así como de la duración de la exposición. El ácido fluorhídrico, no obstante, se distingue de otros ácidos en que los iones fluoruros penetran rápidamente en la piel, pudiendo provocar así una destrucción de estos tejidos en profundidad, una necrosis de los tejidos blandos, tendinitis, tenosinovitis o una descalcificación ósea. Al contrario que otros ácidos que pueden ser rápidamente neutralizados, este procedimiento puede continuar durante días si no es tratado.
Existen varios tipos de tratamiento de las quemaduras de ácido fluorhídrico, entre los cuales se puede citar en particular la aplicación tópica de una pasta a base de óxido de magnesio[1] o bien la inyección de compuestos a base de magnesio como sulfato de magnesio o acetato de magnesio[2].
Otros tratamientos implican en particular la utilización de compuestos a base de amonio cuaternario[3] como solución de cloruro de bencetonio (Hyamine®)[34] o cloruro de benzalconio (Zephiran®)[34]. No obstante, el tratamiento con Hyamine® requiere saturar la zona de la quemadura durante un período prolongado.
Las infiltraciones a base de gluconato de calcio se utilizan desde hace tiempo para tratar eficazmente las quemaduras de ácido fluorhídrico[124-7]. Permiten restringir el grado de edema o de necrosis por ácido fluorhídrico e impiden que los iones fluoruros penetren en profundidad. Este tratamiento pesado e invasivo, no obstante, está generalmente reservado a los casos de quemaduras particularmente graves y no es adecuado para proporcionar los primeros cuidados.
El gel a base de gluconato de calcio[8-12], particularmente a base de 2,5% de gluconato de calcio, ha sido por otra parte ampliamente utilizado en los primeros cuidados de quemaduras de ácido fluorhídrico. Después de un aclarado con agua fría, el gel es aplicado sobre la piel para evitar que la herida se extienda. No obstante, debido a una demanda bastante limitada, el gel a base de gluconato de calcio no está disponible en el comercio a partir de laboratorios farmacéuticos. En Francia, este gel está disponible en forma de preparación magistral, y tiene el estatuto reglamentario de preparación hospitalaria. Se fabrica así un gel listo para ser empleado a base de carboximetilcelulosa/glicerol distribuido por la entidad Agence Generale des Produits de Sante (AGEPS, Paris, Francia). En Estados Unidos este gel, que no ha recibido la aprobación de la agencia del medicamento (Food and Drug Administration, FDA) se prepara de forma extemporánea mezclando gluconato de calcio en solución en forma de polvo en un lubricante soluble en agua. No obstante, la ausencia de normalización de la preparación del gel, así como la ausencia de ensayos de estabilidad y de esterilidad, representa factores limitativos considerables para estos productos no comerciales. Además, estas formulaciones de tipo gel no permiten una distribución amplia del tratamiento. Además, esta distribución se efectúa generalmente con la mano o por medio de una espátula no esterilizada, lo que plantea riesgos de contaminación microbiana.
Se ha establecido ahora una nueva formulación que permite superar los inconvenientes de los tratamientos actuales y, particularmente del gel a base de gluconato de calcio. Más particularmente, la invención se refiere a una formulación a base de gluconato de calcio, capaz de forma ventajosa, de ser pulverizada en forma líquida sobre la quemadura y gelificarse instantáneamente por contacto con la piel. En comparación con una solución, la presencia de una textura de gel en la superficie de la piel permite un contacto prolongado del gluconato de calcio con la herida. Esta formulación presenta bajas ventajas: en primer lugar, es fácil de aplicar y puede ser repartida de forma amplia sobre las quemaduras que van a ser tratadas; además, puede ser fácilmente preparada y acondicionada para ser conservada en condiciones estériles; esta formulación es particularmente estable a lo largo del tiempo y puede ser conservada durante varios meses. Finalmente, esta formulación permite distribuir los primeros cuidados de forma rápida, segura y económica en caso de quemaduras accidentales con ácido fluorhídrico.
El objeto de la presente invención se define mediante las reivindicaciones 1 a 9.
Por tanto, según un primer aspecto, la descripción se refiere a una formulación gelificante que comprende gluconato de calcio en solución en agua y una poloxámero.
Mediante “formulación gelificante” se entiende, en el contexto de la presente descripción, una formulación capaz de gelificarse, en particular, en la que la concentración del o de los poloxámeros es suficiente para permitir que la solución acuosa se gelifique a una temperatura dada, particularmente en contacto con la piel.
El gluconato de calcio es un compuesto de estructura siguiente:
Figure imgf000003_0001
La avidez de los iones fluoruros por los iones calcio para formar sales insolubles es la base de los tratamientos de las quemaduras por ácido fluorhídrico mediante gluconato de calcio.
Las formulaciones según la presente solicitud comprenden preferentemente de 1 a 5% en peso de gluconato de calcio, más preferentemente de forma aproximada 2,5% en peso con respecto al peso total de la formulación.
Como se emplea en la presente memoria descriptiva, el término “poloxámero” designa un copolímero de bloques que comprende o consiste en una cadena central de polioxipropileno (también denominado propilenglicol, POP) injertado de un lado a otro con una cadena de polioxietileno (también denominado polietilenglicol, POE). Los poloxámeros son designados generalmente mediante la letra “P” (por poloxámero) seguida de tres cifras: las dos primeras cifras multiplicadas por 100 proporcionan el peso molecular del núcleo de polioxipropileno y la última cifra multiplicada por 10 proporciona el porcentaje del contenido de polioxietileno. Como ejemplo, P407 corresponde a un poloxámero cuyo núcleo de polioxipropileno tiene un peso molecular de 4000 g/mol y un contenido de polioxietileno de 70%.
Los poloxámeros útiles según la descripción son los poloxámeros termosensibles que están en estado líquido a temperatura ambiente, particularmente entre 15 y 25°C, y en estado de gel a una temperatura superior o igual a su temperatura de gelificación (Tg), particularmente en condiciones fisiológicas.
Las temperaturas de gelificación de los poloxámeros (Tg) pueden ser determinadas según métodos convencionales o están disponibles en manuales de referencia como el Handbook of Pharmaceutical Excipients.
Más particularmente, estos poloxámeros están presentes en una concentración suficiente en la solución acuosa de gluconato de calcio para permitir su gelificación cuando la temperatura es superior o igual a su temperatura de gelificación (Tg), particularmente, en condiciones fisiológicas.
Preferentemente, la formulación se gelifica a una temperatura comprendida entre 27 y 37°C, más preferentemente en contacto con la piel, particularmente a una temperatura comprendida entre 31 y 34°C. Las formulaciones según la presente solicitud comprenden en general de 10 a 30% en peso de poloxámero, preferentemente de 10 a 25% en peso, con respecto al peso total de la composición. Como ejemplo, se pueden citar particularmente el poloxámero 407, el poloxámero 188 o una mezcla de los mismos.
Según una variante preferida, las formulaciones según la solicitud comprenden aproximadamente 2,5% en peso de gluconato de calcio y aproximadamente de 13 a 16% en peso, en particular aproximadamente 15% en peso de poloxámero 407, con respecto al peso total de la composición. Comprenden además del poloxámero 188, una cantidad que puede variar en particular de 1 a 10% en peso, en particular de 1 a 6% en peso con respecto al peso total de la composición.
Las formulaciones según la presente solicitud pueden comprender además de los excipientes, en particular, agentes de solubilización de gluconato de calcio como propilenglicol o sus sales como cloruro de sodio o incluso agentes de bioadhesión como hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa o polímeros de ácido acrílico reticulados.
Las formulaciones según la invención comprenden además cloruro de sodio, en particular de 1 a 6% en peso de cloruro de sodio, con respecto al peso total e la composición.
Según una variante preferida, las formulaciones de la descripción comprenden aproximadamente 15% en peso de poloxámero 407, de 0 a 6% en peso aproximadamente de poloxámero 188 y de 0 a 6% en peso aproximadamente de cloruro de sodio, estando los porcentajes en peso en referencia al peso total de la composición.
De forma ventajosa, las formulaciones según la descripción están esterilizadas y pueden ser preparadas mediante filtración esterilizante, por radioesterilización o bien en condiciones asépticas. Más particularmente, esta solución puede ser preparada y/o conservada en condiciones estériles en un frasco provisto de un pulverizador adecuado. Según otro aspecto, la descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende o consiste en una formulación gelificante como se define con anterioridad.
Según incluso otro aspecto, la descripción se refiere a una formulación gelificante como se define con anterioridad para su utilización en el tratamiento de quemaduras cutáneas provocadas por ácido fluorhídrico, destinada a ser administrada por vía tópica, sobre a quemadura.
De forma preferida, la formulación según la presente solicitud puede ser pulverizada sobre la piel, y forma instantáneamente un gel sobre la zona de aplicación.
Según otro aspecto, la descripción se refiere a un procedimiento de preparación de una formulación gelificante como se definió con anterioridad, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
i) disolución en frío del poloxámero en agua;
ii) adición y disolución del gluconato de calcio en la solución obtenida en la etapa i) previamente llevada a una temperatura comprendida entre 60°C y 90°C; y finalmente
iii) recuperación de la formulación obtenida.
Según una alternativa, el procedimiento comprende las etapas de:
i) disolución del gluconato de calcio en agua a una temperatura comprendida entre 60°C y 90°C; y
ii) adición y disolución del poloxámero en la solución obtenida en la etapa i) previamente enfriada, particularmente a una temperatura comprendida entre 15 y 25°C; y finalmente
iii) recuperación de la formulación obtenida.
Definiciones
Como se utiliza en la presente descripción, el término “aproximadamente” se refiere a un intervalo de valores de ± 10% de un valor específico. Como ejemplo, la expresión “16% aproximadamente” comprende los valores de 16% ± 10%, es decir valores de 14,4% a 17,6%.
En el contexto de la presente descripción, los porcentajes se refieren a porcentajes en peso con respecto al peso total de la formulación, salvo indicación en contra.
Como se entiende en la presente memoria descriptiva, los intervalos de valor en forma de “x-y” o “de x a y” o “entre x e y” incluyen los extremos x e y, así como los números enteros comprendidos entre estos extremos. Como ejemplo “1-6” o “de 1 a 6”, o “entre 1 y 6” indica los números enteros 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Los modos de realización preferidos incluyen cada entero tomado individualmente en el intervalo de valores, así como cualquier subcombinación de estos enteros. Como ejemplo, los valores preferidos para “1-6” pueden comprender los enteros 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, etc.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de una formulación gelificante de 2,5% de gluconato de calcio (método A)
Se disolvieron en frío 16 g de poloxámero 407 (Lutrol®, BASF), es decir, a temperatura ambiente, en 81,5 ml de agua. La solución obtenida se calentó seguidamente a 80°C aproximadamente, y seguidamente se añadieron 2,5 g de gluconato de calcio y se disolvieron agitando durante una hora aproximadamente.
La solución obtenida se gelificó al contacto con la piel.
Ejemplo 2: Preparación de una formulación gelificante de 2,5% de gluconato de calcio (método B)
Se disolvieron 2,5 g de gluconato de calcio en 81,5 ml de agua previamente calentada a 80°C. La solución obtenida se enfrió seguidamente hasta temperatura ambiente antes de añadir 16 g de poloxámero 407.
La solución obtenida se gelificó al contacto con la piel.
Ejemplo 3: Las formulaciones recogidas en la tabla siguiente se prepararon según los métodos A y B anteriores.
La osmolaridad está comprendida entre 600 y 1000 mOsm/Kg.
Figure imgf000005_0001
REFERENCIAS
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Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Formulación gelificante que comprende gluconato de calcio en solución en agua, poloxámero 407, poloxámero 188 y cloruro de sodio.
2. Formulación gelificante según la reivindicación 1, que comprende del 1 al 5% en peso de gluconato de calcio, preferentemente aproximadamente el 2,5% en peso con respecto al peso total de la formulación.
3. Formulación gelificante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende del 10 al 30% en peso de poloxámero, preferentemente del 10 al 25% en peso con respecto al peso total de la formulación.
4. Formulación gelificante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que está esterilizada.
5. Composición farmacéutica, que comprende o consiste en una formulación gelificante según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Formulación gelificante según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de quemaduras cutáneas provocadas por ácido fluorhídrico.
7. Formulación gelificante para su uso según la reivindicación 6, caracterizada por que es pulverizada sobre la piel.
8. Procedimiento de preparación de una solución gelificante según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 anteriores, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
i) disolución en frío del poloxámero 407 y el poloxámero 188 en agua;
ii) adición y disolución del gluconato de calcio en la solución obtenida en la etapa i) llevada a una temperatura comprendida entre 60°C y 90°C.
9. Procedimiento de preparación de una solución gelificante según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 anteriores, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
i) disolución del gluconato de calcio en agua una temperatura comprendida entre 60°C y 90°C; y ii) adición y disolución del poloxámero 407 y el poloxámero 188 en la solución obtenida en la etapa i) previamente enfriada.
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