ES2875558T3 - Métodos y composiciones para la inhibición específica de glicolato oxidasa (HAO1) por ARN de doble cadena - Google Patents

Abstract

Un ácido nucleico de doble cadena (ANdc) que comprende una primera y segunda cadenas de ácido nucleico que forman una estructura dúplex en la que dicha primera cadena tiene una longitud de 15-35 nucleótidos y dicha segunda cadena tiene una longitud de 19-35 nucleótidos y en la que dicho ANdc es complementario a la secuencia de ARNm HAO1 diana como se establece en la SEQ ID NO: 1823 a lo largo de al menos 19 nucleótidos consecutivos de dicha segunda cadena y reduce la expresión del ARNm diana de HAO1 cuando se introduce en una célula de mamífero que expresa dicho ARNm in vivo.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y composiciones para la inhibición específica de glicolato oxidasa (HAO1) por ARN de doble cadena

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones para el estudio, diagnóstico y tratamiento de atributos, enfermedades y afecciones que responden a la modulación de la expresión y/o actividad génica de la glicolato oxidasa (HAO1).

Antecedentes de la invención

La hiperoxaluria primaria de tipo 1 ("PHI") es un raro error innato autosómico recesivo del metabolismo del glioxilato, causado por una deficiencia de la enzima alanina:glioxilato aminotransferasa específica del hígado. El trastorno da como resultado una sobreproducción y una excreción urinaria excesiva de oxalato, lo que provoca urolitiasis y nefrocalcinosis recurrentes. A medida que disminuye la tasa de filtración glomerular debido a la afectación renal progresiva, el oxalato se acumula dando lugar a oxalosis sistémica. El diagnóstico se basa en hallazgos clínicos y ecográficos, evaluación de oxalato en orina, enzimología y/o análisis de ADN. Si bien el tratamiento conservador temprano ha tenido como objetivo mantener la función renal, en las Etapas 4 y 5 de la enfermedad renal crónica, los mejores resultados hasta la fecha se han logrado con el trasplante combinado de hígado y riñón (Cochat et al Nephrol Dial Transplant 27: 1729-36).

La PHI es la forma más común de hiperoxaluria primaria y tiene una prevalencia estimada de 1 a 3 casos por 1 millón de habitantes y una tasa de incidencia de aproximadamente 1 caso por 120.000 nacidos vivos por año en Europa (Cochat et al Nephrol Dial Transplant 10 (Supl. 8): 3-7; van Woerden et al. Nephrol Dial Transplant 18: 273-9). Representa del 1 al 2% de los casos de enfermedad renal en etapa terminal pediátrica (ESRD), según registros de Europa, Estados Unidos y Japón (Harambat et al. Clin J Am Soc Nephrol 7: 458-65), pero parece ser más prevalente en países en los que los matrimonios consanguíneos son comunes (con una prevalencia del 10% o más en algunas naciones del norte de África y del Medio Oriente; Kamoun and Lakhoua Pediatr Nephrol 10: 479-82; véase Cochat and Rums by N. Engl J. Med. 369(7): 649-58).

La glicolato oxidasa (el producto del HAOI, para el gen de la "hidroxiácido oxidasa 1") es la enzima responsable de convertir el glicolato en glioxilato en la ruta de metabolismo de la glicina mitocondrial/peroxisomal en el hígado y el páncreas. Si bien el glicolato es un intermediario inofensivo de la vía del metabolismo de la glicina, la acumulación de glioxilato (a través de, por ejemplo, la mutación AGTI) impulsa la acumulación de oxalato, que finalmente da como resultado la enfermedad de PHI.

También se ha implicado que HAO1 juega un papel en la respuesta al estrés oxidativo (Recalcati et al. (2003) Hepatology, 1159-66).

Se han descrito agentes de ARN de doble cadena (ARNdc) que poseen longitudes de cadena de 25 a 35 nucleótidos como inhibidores efectivos de la expresión génica diana en células de mamíferos (Rossi et al., U.S. 8.084.599 y Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2005/0277610). Se cree que los agentes de ARNdc de tal longitud son procesados por la enzima Dicer de la ruta de ARN de interferencia (ARNi), lo que lleva a dichos agentes a denominarse agentes de "ARNsi de sustrato de Dicer" ("ARNDsi"). Previamente se describieron estructuras modificadas adicionales de agentes ARNDsi (Rossi et al. Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2007/0265220). También se han descrito recientemente formas extendidas eficaces de sustratos de Dicer (Brown, US 8.349.809 y US 8.513.207).

Breve resumen de la invención

La presente invención se basa, al menos en parte, en la identificación de HAO1 como un objetivo atractivo para las terapias de desactivación basadas en ARNdc. En particular, en el presente documento se proporcionan agentes de ácido nucleico que se dirigen a la expresión de HAO1 y la reducen. Dichas composiciones contienen ácidos nucleicos tales como ARN de doble cadena ("ARNdc") y métodos para prepararlos. Los ácidos nucleicos de la invención son capaces de reducir la expresión de un gen de glicolato oxidasa diana en una célula, ya sea in vitro o en un mamífero.

La presente invención proporciona un ADN de doble cadena (ADNdc) que comprende una primera y una segunda cadenas de ácido nucleico que forman una estructura dúplex en la que dicha primera cadena tiene una longitud de 15-35 nucleótidos y dicha segunda cadena tiene una longitud de 19-35 nucleótidos y en la que dicha ANdc es complementaria a la secuencia de ARNm de HAO 1 diana como se establece en SEQ ID NO: 1823 a lo largo de al menos 19 nucleótidos consecutivos de dicha segunda cadena y reduce la expresión de ARNm diana de HAO1 cuando se introduce en una célula de mamífero que expresa dicho ARNm in vivo.

En un aspecto, la divulgación proporciona un ácido nucleico que posee una cadena de oligonucleótidos de 15-80 nucleótidos de longitud, en donde la cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión del ARNm diana de HAO1 cuando el ácido nucleico se introduce en una célula de mamífero.

Otro aspecto de la divulgación proporciona un ácido nucleico que posee una cadena de oligonucleótidos de 19-80 nucleótidos de longitud, en donde la cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304 junto con al menos 19 nucleótidos de la longitud de la cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm diana de HAO1 cuando el ácido nucleico se introduce en una célula de mamífero.

En una realización de la presente divulgación, la cadena de oligonucleótidos tiene una longitud de 19 a 35 nucleótidos.

Un aspecto adicional de la divulgación proporciona un ácido nucleico de doble cadena (ANdc) que posee una primera y segunda cadenas de ácido nucleico, incluido el ARN, en donde la primera cadena tiene 15-66 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANdc tiene una longitud de 19-66 nucleótidos, en donde la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NOs: 1921­ 2304 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm diana de HAO1 cuando el ácido nucleico de doble cadena es introducido en una célula de mamífero.

Otro aspecto de la divulgación proporciona un ácido nucleico de doble cadena (ANdc) que posee una primera y segunda cadenas de ácido nucleico, en donde la primera cadena tiene una longitud de 15-66 nucleótidos y la segunda cadena del ANdc tiene una longitud de 19-66 nucleótidos, en donde la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm de HAO 1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm diana de HAO 1 cuando se introduce el ácido nucleico de doble cadena en una célula de mamífero.

Un aspecto adicional de la divulgación proporciona un ácido nucleico de doble cadena (ANdc) que posee una primera y segunda cadenas de ácido nucleico, en donde la primera cadena tiene 15-66 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANdc tiene 19-66 nucleótidos de longitud, en donde la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm de HAO 1 diana de SEQ ID NOs: 1921-2304 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm diana de HAO1, y en donde, comenzando desde el en el extremo 5' de la secuencia de ARNm HAO1 de SEQ ID NO: 1921-2304 (posición 1), el Ago2 de mamífero escinde el ARNm en un sitio entre las posiciones 9 y 10 de la secuencia, cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero.

Otro aspecto de la divulgación proporciona una molécula ANdc, que consta de: (a) una región en sentido y una región antisentido, en donde la región en sentido y la región antisentido juntas forman una región dúplex que consta de 25­ 66 pares de bases y la región antisentido incluye una secuencia que es el complemento de una secuencia de SEQ ID NO: 1921-2304; y (b) de cero a dos regiones salientes 3', en donde cada región saliente tiene seis o menos nucleótidos de longitud, y en donde, comenzando desde el extremo 5' de la secuencia de ARNm HAO1 de SEQ ID NOs: 1921­ 2304 (posición 1), el Ago2 de mamífero escinde el ARNm en un sitio entre las posiciones 9 y 10 de la secuencia, cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero.

Un aspecto adicional de la divulgación proporciona un ácido nucleico de doble cadena (ANdc) que posee una primera y una segunda cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, en donde la primera cadena tiene 25-65 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANdc tiene una longitud de 26-66 nucleótidos e incluye 1-5 nucleótidos de cadena sencilla en su extremo 3', en donde la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304 junto con al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión del gen diana de HAO 1 cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero.

Otro aspecto de la divulgación proporciona un ácido nucleico de doble cadena (ANdc) que posee una primera y una segunda cadena de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, en donde la primera cadena tiene 25-65 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANdc tiene una longitud de 26-66 nucleótidos e incluye 1-5 nucleótidos de cadena sencilla en su extremo 3', en donde el extremo 3' de la primera cadena de oligonucleótidos y el extremo 5' de la segunda cadena de oligonucleótidos forman un extremo romo, y la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de HAO1 diana de s Eq ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm HAO1 cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero.

En una realización, la primera cadena tiene una longitud de 15 a 35 nucleótidos.

En otra realización, la segunda cadena tiene una longitud de 19 a 35 nucleótidos.

En una realización adicional, el ANdc posee una región dúplex de al menos 25 pares de bases; 19-21 pares de bases o 21-25 pares de bases.

Opcionalmente, la segunda cadena de oligonucleótidos incluye 1-5 nucleótidos de cadena sencilla en su extremo 3'.

En una realización, la segunda cadena de oligonucleótidos incluye 5-35 nucleótidos de cadena sencilla en su extremo En otra realización, los nucleótidos de cadena sencilla incluyen nucleótidos modificados. Opcionalmente, los nucleótidos de cadena sencilla incluyen nucleótidos modificados con 2'-O-metilo, 2'-metoxietoxi, 2'-flúor, 2'-alilo, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetilo], 4'-tio, 4'-CH2-O-2'-puente, 4'-(CH2)2-O-2'-puente, 2'-LNA, 2'-amino y/o 2'-O-(N-metilcarbamato).

En determinadas realizaciones, los nucleótidos de cadena sencilla incluyen ribonucleótidos. Opcionalmente, los nucleótidos de cadena sencilla incluyen desoxirribonucleótidos.

En determinadas realizaciones, el extremo 3' de la primera cadena y el extremo 5' de la segunda cadena de un ANdc o complejo de hibridación de la invención están unidos por una secuencia de polinucleótidos que incluye ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos o ambos, opcionalmente la secuencia de polinucleótidos incluye una secuencia tetrabucle.

En una realización, la primera cadena tiene una longitud de 25 a 35 nucleótidos. Opcionalmente, la segunda cadena tiene una longitud de 25 a 35 nucleótidos.

En una realización, la segunda cadena de oligonucleótidos es complementaria a la secuencia de ANdc de HAO1 diana GenBank No. de acceso NM_017545.2 a lo largo de como máximo 27 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos.

En otra realización, partiendo del primer nucleótido (posición 1) en el extremo 3' de la primera cadena de oligonucleótidos, la posición 1, 2 y/o 3 se sustituye con un nucleótido modificado.

Opcionalmente, la primera cadena y el extremo 5' de la segunda cadena forman un extremo romo.

En una realización, la primera cadena tiene 25 nucleótidos de longitud y la segunda cadena tiene 27 nucleótidos de longitud.

En otra realización de la presente divulgación a partir del extremo 5' de una secuencia de ARNm HAO1 de la SEQ ID NOs: 1921-2304 (posición 1), el Ago2 de mamífero escinde el ARNm en un sitio entre las posiciones 9 y 10 de la secuencia, reduciendo así la expresión del ARNm diana de HAO1 cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero.

En una realización de la presente divulgación, la segunda cadena incluye una secuencia de SEQ ID NOs: 358-768.

En una realización adicional, la primera cadena incluye una secuencia de SEQ ID NOs: 1-384.

En otra realización de la presente divulgación, el ANdc posee un par de secuencias de primera cadena/segunda cadena de la Tabla 2.

Opcionalmente, el residuo de nucleótido modificado del extremo 3' de la primera cadena es un desoxirribonucleótido, un aciclonucleótido o una molécula fluorescente.

En una realización, la posición 1 del extremo 3' de la primera cadena de oligonucleótidos es un desoxirribonucleótido. En otra realización, los nucleótidos de los nucleótidos de cadena sencilla 1-5 o 5-35 del extremo 3' de la segunda cadena comprenden un nucleótido modificado.

En una realización, el nucleótido modificado de los nucleótidos de cadena sencilla 1-5 o 5-35 del extremo 3' de la segunda cadena es un 2'-O-metil ribonucleótido.

En una realización adicional, todos los nucleótidos de los nucleótidos de cadena sencilla 1-5 o 5-35 del extremo 3' de la segunda cadena son nucleótidos modificados.

En otra realización, el ANdc incluye un nucleótido modificado. Opcionalmente, el residuo de nucleótido modificado es 2'-O-metilo, 2'-metoxietoxi, 2'-flúor, 2'-alilo, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetil], 4'-tio, puente 4'-CH2-O-2', puente 4'-(CH2)2-O-2', 2'-LNA, 2'-amino o 2'-O-(N-metlicarbamato).

En una realización, los 1-5 o 5-35 nucleótidos de cadena sencilla del extremo 3' de la segunda cadena tienen 1-3 nucleótidos de longitud, opcionalmente 1-2 nucleótidos de longitud.

En otra realización, los nucleótidos de cadena sencilla 1-5 o 5-35 del extremo 3' de la segunda cadena tienen dos nucleótidos de longitud e incluyen un ribonucleótido modificado con 2'-O-metilo.

En una realización, la segunda cadena de oligonucleótidos incluye un patrón de modificación de AS-M1 a AS-M96 y AS-M1* a AS-M96*.

En otra realización, la primera cadena de oligonucleótidos incluye un patrón de modificación de SM1 a SM119.

En una realización adicional, cada una de las cadenas primera y segunda tiene una longitud que es de al menos 26 y como máximo de 30 nucleótidos.

En una realización, el ANdc es escindido por Dicer en la célula.

En otra realización, la cantidad de ácido nucleico suficiente para reducir la expresión del gen diana es de 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2, picomolar o menos y 1 picomolar o menos en el entorno de la célula.

En una realización, el ANdc posee mayor potencia que un ARNis de 21mero direccionado a al menos 19 nucleótidos idénticos del ARNm HAO1 diana para reducir la expresión de ARNm HAO1 diana cuando se analiza in vitro en una célula de mamífero a una concentración efectiva en el medio de una celda de 1 nanomolar o menos.

En una realización adicional, el ácido nucleico o ANdc es suficientemente complementario a la secuencia de ARNm HAO1 diana para reducir la expresión de ARNm diana de HAO1 en una cantidad (expresada en %) de al menos 10%, al menos 50%, al menos 80 -90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero.

En una realización, la primera y la segunda cadenas están unidas por un enlazador químico.

En otra realización, el terminal 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena están unidos por un enlazador químico.

En una realización adicional, un nucleótido de la segunda o primera cadena se sustituye por un nucleótido modificado que dirige la orientación de la escisión por Dicer.

En una realización, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación posee un desoxirribonucleótido, un didesoxirribonucleótido, un aciclonucleótido, una 3'-desoxiadenosina (cordicepina), una 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxiinosina (ddI), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), una 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T), un nucleótido monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y un nucleótido monofosfato de 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T), un 4-tiouracilo, un 5-bromouracilo, un 5-yodouracilo, un 5-(3-aminoalil)-uracilo, un 2'-O-alquil ribonucleótido, un 2'-O-metil ribonucleótido, un 2'-amino ribonucleótido, un 2'-fluoro ribonucleótido o un nucleótido bloqueado modificado con ácido nucleico.

En otra realización, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación incluye una modificación del esqueleto de fosfonato, fosforotioato o fosfotriéster fosfato.

En una realización, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación incluye un ácido morfolino nucleico o un ácido nucleico peptídico (PNA).

En una realización adicional, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación se une a un policonjugado dinámico (DPC).

En una realización, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación se administra con un DPC, en donde el ANdc y DPC opcionalmente no están unidos.

En otra realización, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación se une a una unidad estructural de GalNAc, un colesterol y/o un ligando direccionado al colesterol.

Otro aspecto de la divulgación proporciona una composición de lo siguiente:

un ANdc que posee una primera y una segunda cadena de ácido nucleico, en donde la primera cadena tiene una longitud de 15-35 nucleótidos y la segunda cadena del ANdc tiene una longitud de 19-35 nucleótidos, en donde la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a un ARNm de HAO 1 diana secuencia de SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión del ARNm diana de HAO 1 cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero;

un ANdc que posee una primera y una segunda cadena de ácido nucleico, en donde la primera cadena tiene una longitud de 15-35 nucleótidos y la segunda cadena del ANdc tiene una longitud de 19-35 nucleótidos, en donde la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia diana de ARNm de HAO 1 de SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm diana de HAO 1, y en donde, comenzando desde el extremo 5' de la secuencia de ARNm HAO1 de SEQ ID NO: 1921-2304 (posición 1), el Ago2 de mamífero escinde el ARNm en un sitio entre las posiciones 9 y 10 de la secuencia, cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero;

una molécula de ADNds, que consta de: (a) una región en sentido y una región antisentido, en donde la región en sentido y la región antisentido juntas forman una región dúplex que consta de 25-35 pares de bases y la región antisentido incluye una secuencia que es el complemento de una secuencia de SEQ ID NO: 1921-2304; y (b) de cero a dos regiones salientes 3', en donde cada región saliente tiene seis o menos nucleótidos de longitud, y en donde, comenzando desde el extremo 5' de la secuencia de ARNm HAO1 de SEQ ID NOs: 1921-2304 (posición 1), el Ago2 de mamífero escinde el ARNm en un sitio entre las posiciones 9 y 10 de la secuencia, cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero;

un ANdc que posee una primera y segunda cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, en donde la primera cadena tiene 25-34 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANdc tiene 26-35 nucleótidos de longitud e incluye 1-5 nucleótidos de cadena sencilla en su extremo 3', en donde la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921­ 2304 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión del gen diana de HAO1 cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero;

un ANdc que posee una primera y segunda cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, en donde la primera cadena tiene 25-34 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANdc tiene 26-35 nucleótidos de longitud e incluye 1-5 nucleótidos de cadena sencilla en su terminal 3', en donde el terminal 3' de la primera cadena de oligonucleótidos y el terminal 5 'de la segunda cadena de oligonucleótidos forman un extremo romo, y la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de HAO1 diana de la SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm HAO1 cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero;

un ácido nucleico que posee una cadena de oligonucleótidos de 19-35 nucleótidos de longitud, en donde la cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921­ 2304 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la cadena de oligonucleótidos para reducir la diana de HAO1 expresión de ARNm cuando el ácido nucleico se introduce en una célula de mamífero;

un ácido nucleico que posee una cadena de oligonucleótidos de 15-35 nucleótidos de longitud, en donde la cadena de oligonucleótidos se puede hibridarcon una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la cadena de oligonucleótidos;

un ANdc que posee una primera y una segunda cadena de ácido nucleico que posee ARN, en donde la primera cadena tiene una longitud de 15-35 nucleótidos y la segunda cadena del ANdc tiene una longitud de 19-35 nucleótidos, en donde la segunda cadena de oligonucleótidos se puede hibridar con un ARNm HAO1 diana de secuencia de SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos;

un ANdc que posee una primera y segunda cadenas de ácido nucleico que poseen ARN, en donde la primera cadena tiene una longitud de 15-35 nucleótidos y la segunda cadena del ANdc tiene al menos 35 nucleótidos de longitud y opcionalmente incluye una secuencia de al menos 25 nucleótidos de longitud de SEQ ID NOs: 385-768, en donde la segunda cadena de oligonucleótidos es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NOs: 1921-2304 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm diana de HAO1 cuando el doble el ácido nucleico de cadena se introduce en una célula de mamífero;

un ANdc que posee una primera cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3', en donde la primera cadena tiene una longitud de 25 a 53 residuos de nucleótidos, en donde comienza desde el primer nucleótido (posición 1) en el extremo 5' de la primera cadena, las posiciones 1 a 23 de la primera cadena son ribonucleótidos o ribonucleótidos modificados; la segunda cadena tiene una longitud de 27 a 53 residuos de nucleótidos e incluye 23 ribonucleótidos consecutivos o ribonucleótidos modificados que se emparejan con los ribonucleótidos o ribonucleótidos de las posiciones 1 a 23 de la primera cadena para formar un dúplex; el extremo 5' de la primera cadena y el extremo 3' de la segunda cadena forman una estructura de un extremo romo, un saliente 5' de 1-6 nucleótidos y un saliente 3' de 1-6 nucleótidos; el extremo 3' de la primera cadena y el extremo 5' de la segunda cadena forman una estructura de un extremo romo, un saliente 5' de 1-6 nucleótidos y un saliente 3' de 1-6 nucleótidos; al menos una de las posiciones 24 al residuo de nucleótido terminal 3' de la primera cadena es un desoxirribonucleótido o ribonucleótido modificado que opcionalmente se empareja de bases con un desoxirribonucleótido de la segunda cadena; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm diana de HAO1 cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero;

un ANdc que posee una primera cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5 'y un terminal 3', en donde la segunda cadena tiene una longitud de 27 a 53 residuos de nucleótidos, comenzando desde el primer nucleótido (posición 1) en el extremo 5' de la segunda cadena, las posiciones 1 a 23 de la segunda cadena son ribonucleótidos o ribonucleótidos modificados; la primera cadena tiene de 25 a 53 residuos de nucleótidos de longitud e incluye 23 ribonucleótidos consecutivos o ribonucleótidos modificados que se emparejan suficientemente con los ribonucleótidos de las posiciones 1 a 23 de la segunda cadena para formar un dúplex; al menos una de las posiciones 24 al residuo de nucleótido terminal 3' de la segunda cadena es un desoxirribonucleótido o ribonucleótido modificado, opcionalmente esa base se empareja con un desoxirribonucleótido o ribonucleótido modificado de la primera cadena; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm diana de HAO1 cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero;

un ANdc que posee una primera cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3', en donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno del terminal 3' tiene un nucleótido terminal 3', en donde la primera cadena (o la segunda cadena) tiene una longitud de 25-30 residuos de nucleótidos, en donde partiendo del nucleótido terminal 5' (posición 1) posiciones 1 a 23 de la primera cadena (o la segunda cadena) incluyen al menos 8 ribonucleótidos; la segunda cadena (o la primera cadena) tiene una longitud de 36-66 residuos de nucleótidos y, partiendo del nucleótido terminal 3', incluye al menos 8 ribonucleótidos en las posiciones emparejadas con las posiciones 1-23 de la primera cadena para formar un dúplex; en donde al menos el nucleótido terminal 3' de la segunda cadena (o la primera cadena) no está emparejado con la primera cadena (o la segunda cadena), y hasta 6 nucleótidos terminales 3' consecutivos no están emparejados con la primera cadena (o la segunda cadena), formando así un saliente de cadena sencilla 3' de 1-6 nucleótidos; en donde el extremo 5' de la segunda cadena (o la primera cadena) incluye de 10 a 30 nucleótidos consecutivos que no están emparejados con la primera cadena (o la segunda cadena), formando así un saliente 5' de cadena sencilla de 10-30 nucleótidos; en donde al menos la primera cadena (o la segunda cadena) los nucleótidos 5' terminales y 3' terminales están emparejados por bases con nucleótidos de la segunda cadena (o primera cadena) cuando la primera y la segunda cadenas están alineadas para una máxima complementariedad, formando así una región base sustancialmente duplicada entre la primera y la segunda cadenas; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a un ARN diana a lo largo de al menos 19 ribonucleótidos de la longitud de la segunda cadena para reducir la expresión del gen diana cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero;

un ANdc que posee una primera cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3', en donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los extremos 3' tiene un nucleótido terminal 3', en donde la primera cadena tiene 25-35 residuos de nucleótidos de longitud, en donde partiendo del nucleótido terminal 5' (posición 1) las posiciones 1 a 25 de la segunda cadena incluyen al menos 8 ribonucleótidos; la segunda cadena tiene una longitud de 30-66 residuos de nucleótidos y, partiendo del nucleótido terminal 3', incluye al menos 8 ribonucleótidos en las posiciones emparejadas con las posiciones 1-25 de la primera cadena para formar un dúplex; en donde el extremo 5' de la segunda cadena incluye de 5 a 35 nucleótidos consecutivos que no están emparejados con la primera cadena, formando así un saliente 5' de cadena sencilla de 5-35 nucleótidos; en donde al menos los nucleótidos 5' terminales y 3' terminales de la primera cadena están emparejados por bases con nucleótidos de la segunda cadena cuando la primera y la segunda cadenas están alineadas para una máxima complementariedad, formando así una región sustancialmente duplicada entre la primera y la segunda cadenas; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm diana de HAO1 cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero;

un ANdc que posee una primera cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3', en donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los extremos 3' tiene un nucleótido terminal 3', en donde la segunda cadena tiene 19-30 residuos de nucleótidos de longitud y, opcionalmente, 25-30 residuos de nucleótidos de longitud, comenzando desde el nucleótido terminal 5' (posición 1) posiciones 1 a 17 (opcionalmente las posiciones 1 a 23) de la segunda cadena incluyen al menos 8 ribonucleótidos; la primera cadena tiene 24-66 residuos de nucleótidos de longitud (opcionalmente 30-66 residuos de nucleótidos de longitud) y, comenzando desde el nucleótido terminal 3', incluye al menos 8 ribonucleótidos en las posiciones emparejadas con las posiciones 1 a 17 (opcionalmente posiciones 1 a 23) de la segunda cadena para formar un dúplex; en donde el extremo 3' de la primera cadena y el extremo 5' de la segunda cadena comprenden una estructura de un extremo romo, un saliente 3' y un saliente 5', opcionalmente en donde el saliente tiene una longitud de 1-6 nucleótidos; en donde el extremo 5' de la primera cadena incluye de 5 a 35 nucleótidos consecutivos que no están emparejados con la segunda cadena, formando así un saliente 5' de cadena sencilla de 5-35 nucleótidos; en donde al menos los nucleótidos 5' terminales y 3' terminales de la segunda cadena están emparejados por bases con nucleótidos de la primera cadena cuando la primera y la segunda cadenas están alineadas para una complementariedad máxima, formando así una región sustancialmente duplicada entre la primera y la segunda cadenas; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena de oligonucleótidos para reducir la expresión de ARNm diana de HAO1 cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero;

un ANdc que posee una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena forman una región dúplex de 19-25 nucleótidos de longitud, en donde la primera cadena incluye una región 3' que se extiende más allá de la primera cadena-segunda cadena dúplex región e incluye un tetrabucle, y el ANdc incluye además una discontinuidad entre el terminal 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena, y la primera o segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 19212304 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la primera o segunda cadena para reducir la expresión del ARNm diana de HAO1 cuando el ADNd se introduce en una célula de mamífero;

un ANdc que posee una primera cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3', en donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los extremos 3' tiene un nucleótido terminal 3', en donde la primera cadena de oligonucleótidos tiene una longitud de 25-53 nucleótidos y la segunda es una cadena de oligonucleótidos de 25-53 nucleótidos de longitud, y en donde el ANdc está suficientemente modificado para prevenir sustancialmente la escisión por Dicer el ANdc, opcionalmente en donde el ANdc es escindido por nucleasas no Dicer para producir uno o más ANdc de 19-23 nucleótidos de longitud de cadena capaces de reducir la expresión de ARNm de LDH en una célula de mamífero;

un complejo de hibridación in vivo dentro de una célula de una secuencia de ácido nucleico exógena y una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304; y

un complejo de hibridación in vitro dentro de una célula de una secuencia de ácido nucleico exógena y una secuencia de ARNm HAO1 diana de SEQ ID NO: 1921-2304.

En una realización, un ANdc de la invención posee una región dúplex de al menos 25 pares de bases, en donde el ANdc posee mayor potencia que un ARNis de 21mero direccionado a los al menos 19 nucleótidos idénticos del ARNm de HAD1 diana en la reducción de la expresión de HAO1 diana de ARNm cuando se analiza in vitro en una célula de mamífero a una concentración efectiva en el entorno de una célula de 1 nanomolar o menos.

En otra realización, el ANdc de la invención tiene una región dúplex de al menos 25 pares de bases, en donde el ANdc posee mayor potencia que un ARNis 21mero direccionado a los al menos 19 nucleótidos idénticos del ARNm de HAD1 diana en la reducción de la expresión de ARNm HAO1 cuando se analiza in vitro en una célula de mamífero a una concentración de 1 nanomolar, 200 picomolar, 100 picomolar, 50 picomolar, 20 picomolar, 10 picomolar, 5 picomolar, 2, picomolar y 1 picomolar.

En una realización adicional, el ANdc de la divulgación posee cuatro o menos residuos de ácido nucleico no coincidentes con respecto a la secuencia de ARNm HAO1 diana a lo largo de 15 o 19 nucleótidos consecutivos de los al menos 15 o 19 nucleótidos de la segunda cadena de oligonucleótidos cuando se alinean 15 o 19 nucleótidos consecutivos del segundo oligonucleótido para una máxima complementariedad con la secuencia de ARNm de HAO 1 diana.

En otra realización, el ANdc de la divulgación posee tres o menos residuos de ácido nucleico no coincidentes con respecto a la secuencia de ARNm HAO1 diana a lo largo de 15 o 19 nucleótidos consecutivos de los al menos 15 o 19 nucleótidos de la segunda cadena de oligonucleótidos cuando los 15 o 19 nucleótidos consecutivos del segundo oligonucleótido se alinean para una máxima complementariedad con la secuencia de ARNm HAO1 diana.

Opcionalmente, el ANdc de la divulgación posee dos o menos residuos de ácido nucleico no coincidentes con respecto a la secuencia de ARNm de HAD1 diana a lo largo de 15 o 19 nucleótidos consecutivos de los al menos 15 o 19 nucleótidos de la segunda cadena de oligonucleótidos cuando los 15 o 19 nucleótidos consecutivos del segundo oligonucleótido se alinean para una máxima complementariedad con la secuencia de ARNm HAO1 diana.

En ciertas realizaciones, el ANdc de la divulgación posee un residuo de ácido nucleico no coincidente con respecto a la secuencia de ARNm HAO1 diana a lo largo de 15 o 19 nucleótidos consecutivos de los al menos 15 o 19 nucleótidos de la segunda cadena de oligonucleótidos cuando los 15 o 19 nucleótidos consecutivos del segundo oligonucleótido se alinean para una máxima complementariedad con la secuencia de ARNm HAO1 diana.

En una realización, 15 o 19 nucleótidos consecutivos de los al menos 15 o 19 nucleótidos de la segunda cadena de oligonucleótidos son completamente complementarios a la secuencia de ARNm HAO1 diana cuando los 15 o 19 nucleótidos consecutivos del segundo oligonucleótido están alineados para una máxima complementariedad. con la secuencia de ARNm HAO1 diana.

Opcionalmente, se aísla un ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación de la invención.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para reducir la expresión de un gen HAO1 diana en una célula de mamífero que implica poner en contacto una célula de mamífero in vitro con un ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación de la invención en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un ARNm HAO1 diana en la célula.

Opcionalmente, la expresión de ARNm HAO1 diana se reduce en una cantidad (expresada en %) de al menos 10%, al menos 50% y al menos 80-90%.

En una realización, los niveles de ARNm HAO1 se reducen en una cantidad (expresada en %) de al menos el 90% al menos 8 días después de que la célula se ponga en contacto con el ANdc.

En otra realización, los niveles de ARNm HAO1 se reducen en una cantidad (expresada en %) de al menos el 70% al menos 10 días después de que la célula se ponga en contacto con el ANdc.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un método para reducir la expresión de un ARNm de HAO 1 diana en un mamífero que posee la administración de un ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación de la invención a un mamífero en una cantidad suficiente para reducir la expresión de una diana ARNm de HAO 1 en el mamífero.

En una realización de la presente divulgación, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación se formula en una nanopartícula lipídica (LNP).

En otra realización, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación se administra en una dosis de 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo de mamífero por día, 100 microgramos a 0.5 miligramos por kilogramo, 0.001 a 0.25 miligramos por kilogramo, 0.01 a 20 microgramos por kilogramo, 0.01 a 10 microgramos por kilogramo, 0.10 a 5 microgramos por kilogramo y 0.1 a 2.5 microgramos por kilogramo.

En ciertas realizaciones, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación posee mayor potencia que los ARNip 21mero direccionados a los al menos 19 nucleótidos idénticos del ARNm HAO1 diana para reducir la expresión de ARNm HAO1 diana cuando se analiza in vitro en una célula de mamífero en una concentración efectiva en el entorno de una célula de 1 nanomolar o menos.

En una realización, los niveles de ARNm HAO1 se reducen en un tejido del mamífero en una cantidad (expresada en %) de al menos el 70% al menos 3 días después de que se administre el ANdc al mamífero.

Opcionalmente, el tejido es tejido hepático.

En determinadas realizaciones, la etapa de administración implica inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión, inyección subcutánea, administración transdérmica, aerosol, rectal, vaginal, tópica, oral o inhalada.

Otro aspecto de la divulgación proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un sujeto que implica administrar al sujeto una cantidad de ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación de la divulgación en una cantidad suficiente para tratar o prevenir la enfermedad o trastorno en el sujeto.

En una realización, la enfermedad o trastorno es hiperoxaluria primaria 1 (PHI).

Opcionalmente, el sujeto es un ser humano.

Un aspecto adicional de la invención proporciona una formulación que incluye el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación de la invención, en donde el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación está presente en una cantidad efectiva para reducir los niveles de ARNm de HAO 1 diana cuando el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación se introduce en una célula de mamífero in vitro en una cantidad (expresada en %) de al menos el 10%, al menos el 50% y al menos el 80-90%.

En una realización, la cantidad efectiva es de 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2, picomolar o menos y 1 picomolar o menos en el entorno de la célula.

En otra realización, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación está presente en una cantidad efectiva para reducir los niveles de ARNm de HAO 1 diana cuando el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación se introduce en una célula de un mamífero en una cantidad (expresado en %) de al menos el 10%, al menos el 50% y al menos el 80-90%.

Opcionalmente, la cantidad efectiva es una dosis de 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo del sujeto por día, 100 microgramos a 0.5 miligramos por kilogramo, 0.001 a 0,25 miligramos por kilogramo, 0.01 a 20 microgramos por kilogramo, 0.01 a 10 microgramos por kilogramo, 0.10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0.1 a 2.5 microgramos por kilogramo.

En otra realización, el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación posee mayor potencia que un ARNis de 21mero direccionado a al menos 19 nucleótidos idénticos del ARNm HAO1 diana para reducir los niveles de ARNm HAO1 diana cuando se analiza in vitro en una célula de mamífero a una concentración efectiva en el entorno de una célula de 1 nanomolar o menos.

Un aspecto adicional de la divulgación proporciona una célula de mamífero que contiene el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación de la divulgación.

Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la divulgación proporciona un kit que incluye el ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación de la divulgación e instrucciones para su uso.

Un aspecto adicional de la invención proporciona una composición que posee actividad inhibidora de HAO1 que consiste esencialmente en un ácido nucleico, ANdc o complejo de hibridación de la invención.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra las estructuras de agentes ARNDsi de ejemplo de la divulgación que se dirigen a un sitio en la ARN glicolato oxidasa al que se hace referencia en el presente documento como el sitio objetivo "HAO1-1171". MAYÚSCULAS = ARN no modificado, minúsculas = ADN, Negrita = nucleótidos de pares de bases que no coinciden; las puntas de flecha indican los sitios de escisión proyectados de la enzima Dicer; la línea discontinua indica las secuencias de la cadena en sentido (cadena superior) correspondientes al sitio de escisión proyectado de Argonaute 2 (Ago2) dentro de la secuencia de glicolato oxidasa direccionada.

Las Figuras 2A a 2F, presentan datos de cribado primario que muestran la eliminación de glicolato oxidasa humana mediada por ARNDsi (las Figuras 2A y 2B muestran resultados para ARNDsi comunes de ratón humano, mientras que las Figuras 2C y 2D muestran resultados para ARNDsi únicos humanos) y glicolato oxidasa de ratón (Figuras 2C y 2D) en células humanas (HeLa) y de ratón (Hepal-6), respectivamente. La actividad en células HeLa humanas se evaluó usando un ensayo indicador de plásmido Psi-Check-HsHAO1, controlando la caída de la producción de luciferasa de Renilla. Para cada ARNDsi ensayado en células de ratón, se ensayaron dos amplicones qPCR independientes (amplicones "476-611" y "1775-1888").

Las Figuras 3A a 3F muestran histogramas de las eficacias inhibidoras de la glicolato oxidasa humana y de ratón observadas para los ARNsi indicados. "PI" indica la fase 1 (cribado primario), mientras que "P2" indica la fase 2. En la fase 1, los ARNDsi se probaron a 1 nM en el entorno de células HeLa (ensayos de células humanas; Figuras 3A y 3B) o células de ratón (Hepa1-6 ensayos de células; Figuras 3C a 3F). En la fase 2, los ARNDsi se probaron a 1 nM y 0.1 nM (por duplicado) en el entorno de células HeLa o células Hepa1-6 de ratón. Las barras individuales representan niveles medios de glicolato oxidasa en humanos (Figuras 3A y 3B) o ratones (Figuras 3C a 3F) observados por triplicado, con no coincidencias estándar mostrados. Los niveles de glicolato oxidasa de ratón se normalizaron a los niveles de HPRT y Rp123.

La Figura 4 muestra un diagrama de flujo para los experimentos iniciales con ratones in vivo, que incluyeron la exposición a glicolato.

La Figura 5 muestra la eliminación de HAO1 en hígado de ratón para animales a los que se les administró 0.1 mg/kg o 1 mg/kg de ARNDsi direccionados a HAO1 indicados formulados en LNP (aquí, LNP EnCore 2345).

La Figura 6 muestra que se observaron niveles robustos de caída del ARNm HAO1 en tejido hepático de ratones tratados con cantidades de 1 mg/kg e incluso 0.1 mg/kg de ARNsi de HAO1 HAO 1-1171, con una duración robusta de las eficacias observadas (90% o se observaron mayores niveles de eliminación a las 120 horas después de la administración para animales de 1 mg/kg y 0.1 mg/kg).

Las Figuras 7A a 7E presentan diagramas de patrones de modificación e histogramas que muestran datos de eficacia para 24 secuencias de ARNsi de ARNDsi que se dirigen a HAO1 independientes a través de cuatro patrones de modificación 2'-O-metilo de cadena guía (antisentido) diferentes ("M17", "M35", "M48" y "M8", respectivamente, como se muestra en la Figura 7A y observando para las Figuras 7B a 7E que los patrones de modificación se citan como patrón de modificación de la cadena pasajera (aquí, "M107") - patrón de modificación de la cadena guía, por ejemplo, "M107-M17", "M107-M35","M107-m 48" o "M107-M8") en células HeLa humanas analizadas a 0.1 nM (ensayos duplicados) y 1 nM (Figuras 7B y 7C) y células Hepa 1-6 de ratón para un subconjunto de 8 dúplex ensayados a 0.03 nM, 0.1 nM (ensayos por duplicado) y 1 nM (Figuras 7D y 7E).

Las Figuras 8A a 8E presentan diagramas de patrones de modificación e histogramas que muestran datos de eficacia para 24 secuencias de ARNsi de ARNDsi que se dirigen a HAO1 independientes a través de cuatro patrones de modificación 2'-O-metilo de cadena pasajera (sentido) diferentes ("M107", "M14", "M24" y "M250", respectivamente, como se muestra en la Figura 8A y observando para las Figuras 8B a 8E que los patrones de modificación se enumeran como patrón de modificación de la cadena del pasajero-guía (aquí, "M48") patrón de modificación de la cadena, por ejemplo, "M107-M48", "M14-M48", "M24-M48" o "M250-M48") en células HeLa humanas analizadas a 0.1 nM (ensayos duplicados) y 1 nM (Figuras 8B y 8C) y células Hepa 1-6 de ratón para un subconjunto de 8 dúplex ensayados a 0.03 nM, 0.1 nM (ensayos duplicados) y 1 nM (Figuras 8D y 8E).

Las Figuras 9A a 9L presentan diagramas de patrones de modificación e histogramas que muestran datos de eficacia para 24 secuencias de ARNsi de ARNDsi que se dirigen a HAO1 independientes a través de los patrones de modificación de la cadena 2'-O-metilo pasajero (sentido) y guía (antisentido) indicados (teniendo en cuenta que los patrones de modificación se citan como patrón de modificación de la cadena pasajera patrón de modificación de la cadena guía) en células HeLa humanas (Figuras 9E a 9H) o células HEK293-pcDNA HAO1 (Figuras 9I a 9L), probadas a 0.1 nM (ensayos duplicados) y 1 nM, empleando un ensayo indicador de plásmido Psi-Check HSHAO1, monitorización de la caída de la producción de luciferasa de Renilla (Figuras 9E a 9H), o células HEK293 transfectadas de forma estable con HAO1 (células HEK293-pcDNA HAO1; Figuras 9I a 9L).

Las Figuras 10A a 10O presentan diagramas de patrones de modificación e histogramas que muestran datos de eficacia para cuatro secuencias de ARNsi de ARNDsi que se dirigen a HAO1 independientes a través de los patrones de modificación de la cadena 2'-O-metilo pasajero (sentido) y guía (antisentido) indicados (observando, como antes, que los patrones de modificación se enumeran como: patrón de modificación de la cadena pasajera - patrón de modificación de la cadena guía) en células HEK293 transfectadas de forma estable con HAO1 (células HEK293-pcDNA HAO1), ensayadas a 0.1 nM (ensayos por duplicado) y 1 nM.

Las Figuras 11A a 11F presentan patrones de modificación y secuencias de ARNsi HAO1-1171, HAO1-1315, HAO1-1378 y HAO1-1501, y los resultados de eficacia inhibitoria asociados (histogramas y curvas IC⁵⁰), cuando se analizan en células HEK293 transfectadas de manera estable con HAO1 (células HEK293 -pcDNA HAO1), a concentraciones de ARNDsi direccionadas a HAO1 0.1 nM, 0.01 nM y 0.001 nM.

Las Figuras 12A a 12F presentan patrones de modificación y secuencias de ARNsi HAO1-1171 y HAO1-1376 extensamente modificados como se indica (Figuras 12A a 12D), y resultados de eficacia inhibitoria asociados (histogramas de las Figuras 12E y 12F), cuando se ensayan en células HEK293 transfectadas de forma estable con HAO1 (células HEK293-pcDNA HAO1), a concentraciones de 0.1 nM, 0.01 nM y 0.001 nM de ARNDsi direccionados a HAO1.

Las Figuras 13A a 13L demuestran la eficacia in vivo, incluida la cinética y la duración de la inhibición, de formas ampliamente modificadas de dúplex direccionados a HAO1 formuladas con LNP, tanto en ratones (Figuras 13A a 13K) como en primates no humanos (Figura 13L).

Descripción detallada de la invención

La presente invención está direccionada a composiciones que contienen ácidos nucleicos, por ejemplo ARN de doble cadena ("ARNdc"), y métodos para prepararlos, que son capaces de reducir el nivel y/o expresión de la glicolato oxidasa (HAO1) gen in vivo o in vitro. Una de las cadenas del ARNdc contiene una región de secuencia de nucleótidos que tiene una longitud que varía de 19 a 35 nucleótidos que puede dirigir la destrucción y/o la inhibición de la traducción del transcrito HAO1 dirigido.

Definiciones

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el significado comúnmente entendido por una persona experta en la técnica a la que pertenece esta invención. Las siguientes referencias proporcionan a un experto una definición general de muchos de los términos usados en esta invención: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2a ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); y Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Como se usa en este documento, los siguientes términos tienen los significados que se les atribuyen más adelante, a menos que se especifique lo contrario.

La presente invención presenta una o más moléculas de ARNsi que pueden modular (por ejemplo, inhibir) la expresión de glicolato oxidasa. Los ARNDsi de la invención se pueden usar opcionalmente en combinación con moduladores de otros genes y/o productos génicos asociados con el mantenimiento o desarrollo de enfermedades o trastornos asociados con la mala regulación de la glicolato oxidasa (por ejemplo, hiperoxaluria primaria 1 (PHI) u otra enfermedad o trastorno del hígado, riñones, etc.). Los agentes ARNDsi de la invención modulan ARN glicolato oxidasa (hidroxiácido oxidasa 1, HAO1) tales como los correspondientes a las secuencias de ANdc referidas por los números de acceso de GenBank NM_017545.2 (HAO1 humano) y NM_010403.2 (HAO1 de ratón), a los que se hace referencia en este documento generalmente como "Glicolato oxidasa" o "Hidroxiácido oxidasa 1".

La siguiente descripción de los diversos aspectos y realizaciones de la invención se proporciona con referencia a ARN glicolato oxidasa de ejemplo, generalmente denominados en el presente documento como glicolato oxidasa. Sin embargo, dicha referencia pretende ser únicamente a modo de ejemplo y los diversos aspectos y realizaciones de la invención también están direccionados a ARN glicolato oxidasa alternativos, tales como ARN glicolato oxidasa mutante o variantes de empalme de glicolato oxidasa adicionales. Ciertos aspectos y realizaciones de la presente divulgación también se dirigen a otros genes implicados en las rutas de la glicolato oxidasa, incluidos los genes cuya mala regulación actúa en asociación con la de la glicolato oxidasa (o se ve afectada o afecta la regulación de la glicolato oxidasa) para producir efectos fenotípicos que pueden ser dirigidos para tratamiento (por ejemplo, sobreproducción de glioxilato y/o oxalato). DAO y AGT son ejemplos de genes que interactúan con la glicolato oxidasa. Dichos genes adicionales, incluidos los de las rutas que actúan en coordinación con la glicolato oxidasa, pueden dirigirse utilizando ARNdc y los métodos descritos en el presente documento para el uso de ARNdc direccionados a glicolato oxidasa. Por tanto, la inhibición y los efectos de dicha inhibición, o la regulación positiva y los efectos de la misma, de los otros genes se pueden realizar como se describe en el presente documento.

El término "glicolato oxidasa" se refiere a secuencias de ácido nucleico que codifican una proteína, péptido o polipéptido de glicolato oxidasa (por ejemplo, transcripciones de glicolato oxidasa, tales como las secuencias de glicolato oxidasa (HAO1) números de acceso de Genbank NM_017545.2 y NM_010403.2). En determinadas realizaciones, el término "glicolato oxidasa" también pretende incluir otra secuencia codificante de glicolato oxidasa, tales como otras isoformas de glicolato oxidasa, genes de glicolato oxidasa mutantes, variantes de corte y empalme de genes de glicolato oxidasa y polimorfismos del gen de glicolato oxidasa. El término "glicolato oxidasa" también se usa para hacer referencia al producto génico de polipéptido de un gen/transcripto de glicolato oxidasa, por ejemplo, una proteína, péptido o polipéptido de glicolato oxidasa, tales como los codificados por glicolato oxidasa (HAO1). Genbank Accession Nos. NP_060015.1 y NP_034533.1.

Como se usa en este documento, una "enfermedad o trastorno asociado a glicolato oxidasa" se refiere a una enfermedad o trastorno conocido en la técnica por estar asociado con expresión, nivel y/o actividad alterada de glicolato oxidasa. En particular, una "enfermedad o trastorno asociado a glicolato oxidasa" o "enfermedad o trastorno asociado a HAO 1" incluye enfermedades o trastornos del riñón, hígado, piel, huesos, ojos y otros órganos que incluyen, pero no se limitan a, hiperoxaluria primaria (PH1).

En determinadas realizaciones, se evalúa la inhibición mediada por ARNdc de una secuencia diana de glicolato oxidasa. En tales realizaciones, los niveles de ARN glicolato oxidasa pueden evaluarse mediante métodos reconocidos en la técnica (por ejemplo, RT-PCR, transferencia Northern, matriz de expresión, etc.), opcionalmente mediante la comparación de los niveles de glicolato oxidasa en presencia de una anti-ARNdc glicolato oxidasa de la invención en relación con la ausencia de dicho anti-ARNdc glicolato oxidasa. En ciertas realizaciones, los niveles de glicolato oxidasa en presencia de una anti-ARNdc glicolato oxidasa se comparan con los observados en presencia de vehículo solo, en presencia de un ARNd dirigido contra un ARN diana no relacionado, o en ausencia de cualquier tratamiento.

También se reconoce que los niveles de proteína glicolato oxidasa pueden evaluarse y que los niveles de proteína glicolato oxidasa están, en diferentes condiciones, relacionados directa o indirectamente con los niveles de ARN glicolato oxidasa y/o el grado en que un ARNdc inhibe la expresión de glicolato oxidasa, por lo que también se pueden emplear métodos reconocidos en la técnica para evaluar los niveles de proteína glicolato oxidasa (por ejemplo, transferencia Western, inmunoprecipitación, otros métodos basados en anticuerpos, etc.) para examinar el efecto inhibidor de un ARNdc de la invención.

Se considera que una anti-ARN glicolato oxidasa de la invención posee "actividad inhibidora de glicolato oxidasa" si se observa una reducción estadísticamente significativa en la ARN glicolato oxidasa (o cuando se evalúa la proteína de glicolato oxidasa, niveles de proteína de glicolato oxidasa) cuando la anti-ARN glicolato oxidasa de la invención se administra a un sistema (por ejemplo, sistema in vitro sin células), célula, tejido u organismo, en comparación con un control seleccionado. La distribución de los valores experimentales y el número de ensayos repetidos realizados tenderán a dictar los parámetros de qué niveles de reducción en la ARN glicolato oxidasa (ya sea como % o en términos absolutos) se consideran estadísticamente significativos (según lo evaluado por métodos estándar de determinación del significado estadístico conocidos en la técnica). Sin embargo, en ciertas realizaciones, la "actividad inhibidora de la glicolato oxidasa" se define con base en un % o nivel absoluto de reducción en el nivel de glicolato oxidasa en un sistema, célula, tejido u organismo. A modo de ejemplo de divulgación, en determinadas realizaciones, se considera que un ARNdc de la invención posee actividad inhibidora de glicolato oxidasa si se observa al menos una reducción del 5% o al menos un 10% de reducción en la ARN glicolato oxidasa en presencia de un ARNdc de la invención en relación con los niveles de glicolato oxidasa observados para un control adecuado. (Por ejemplo, los niveles de glicolato oxidasa in vivo en un tejido y/o sujeto pueden, en ciertas realizaciones, considerarse inhibidos por un agente de ARNdc de la divulgación si, por ejemplo, se produce una reducción del 5% o 10% en los niveles de glicolato oxidasa En algunas otras realizaciones, se considera que un ARNdc de la invención posee actividad inhibidora de glicolato oxidasa si se observa que los niveles de ARN glicolato oxidasa se reducen en al menos un 15% con respecto a un control seleccionado, en al menos 20% relativo a un control seleccionado, al menos 25% relativo a un control seleccionado, al menos 30% relativo a un control seleccionado, al menos 35% relativo a un control seleccionado, al menos 40% relativo a un control seleccionado, en al menos un 45% con respecto a un control seleccionado, en al menos un 50% con respecto a un control seleccionado, en al menos un 55% con respecto a un control seleccionado, en al menos un 60% con respecto a un control seleccionado, en al menos un 65% con respecto a un control seleccionado, en al menos un 70% con respecto a un control seleccionado control, en al menos 75% con respecto a un control seleccionado, en al menos 80% con respecto a un control seleccionado, en al menos 85% con respecto a un control seleccionado, en al menos 90% con respecto a un control seleccionado, en al menos 95% relativo a un control seleccionado, al menos 96% relativo a un control seleccionado, al menos 97% relativo a un control seleccionado, al menos 98% relativo a un control seleccionado o al menos 99% relativo a un control seleccionado. En algunas realizaciones, se requiere la inhibición completa de la glicolato oxidasa para que se considere que un ARNdc posee actividad inhibidora de la glicolato oxidasa. En ciertos modelos (por ejemplo, cultivo celular), se considera que un ARNdc posee actividad inhibidora de glicolato oxidasa si se observa al menos una reducción del 50% en los niveles de glicolato oxidasa con respecto a un control adecuado. En ciertas otras realizaciones, se considera que un ARNdc posee actividad inhibidora de glicolato oxidasa si se observa al menos una reducción del 80% en los niveles de glicolato oxidasa con respecto a un control adecuado.

A modo de ejemplo específico, en el Ejemplo 2 más adelante, se ensayó una serie de ARNDsi direccionados a la glicolato oxidasa para determinar la capacidad de reducir los niveles de ARNm glicolato oxidasa en células HeLa humana o Hepa1-6 de ratón in vitro, a concentraciones de 1 nM en el entorno de dichas células y en presencia de un agente de transfección (Lipofectamine™ ARNiMAX, Invitrogen). En el Ejemplo 2 siguiente, la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa se atribuyó a aquellos ARNsi de los que se observó que efectuaban al menos una reducción del 50% de los niveles de ARNm de la glicolato oxidasa en las condiciones ensayadas. Se contempla que la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa también podría atribuirse a un ARNdc en condiciones más o menos rigurosas que las empleadas para el Ejemplo 2 más adelante, incluso cuando se emplean el mismo ensayo y condiciones o uno similar. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se considera que un ARNdc probado de la invención posee actividad inhibidora de glicolato oxidasa si al menos una reducción del 10%, al menos una reducción del 20%, al menos una reducción del 30%, al menos una reducción del 40%, al menos una reducción del 50%, al menos una reducción del 60%, al menos una reducción del 70%, al menos una reducción del 75%, al menos una reducción del 80%, al menos una reducción del 85%, al menos una reducción del 90%, o se observa al menos una reducción del 95% en los niveles de ARNm glicolato oxidasa en una línea celular de mamífero in vitro a una concentración de ARNdc 1 nM o inferior en el entorno de una célula, en relación con un control adecuado.

También se contempla el uso de otros criterios de valoración para determinar si un ARN de doble cadena de la invención posee actividad inhibidora de glicolato oxidasa. Específicamente, en una realización, además de o como alternativa a la evaluación de los niveles de ARNm glicolato oxidasa, se evalúa la capacidad de un ARNdc ensayado para reducir los niveles de proteína glicolato oxidasa (por ejemplo, 48 horas después de entrar en contacto con una célula de mamífero in vitro o in vivo), y se considera que un ARNdc probado posee actividad inhibidora de glicolato oxidasa si al menos una reducción del 10%, al menos una reducción del 20%, al menos una reducción del 30%, al menos una reducción del 40%, al menos una reducción del 50%, al menos una reducción del 60%, al menos una reducción del 70%, al menos una reducción del 75%, al menos una reducción del 80%, al menos una reducción del 85%, al menos una reducción del 90%, o al menos se observa una reducción del 95% en los niveles de proteína glicolato oxidasa en una célula de mamífero que se pone en contacto con el ARN de doble cadena ensayado in vitro o in vivo, en relación con un control adecuado. Los puntos finales adicionales contemplados incluyen, por ejemplo, la evaluación de un fenotipo asociado con la reducción de los niveles de glicolato oxidasa, por ejemplo, la reducción de los fenotipos asociados con niveles elevados de depósitos derivados de glioxilato (por ejemplo, depósitos de oxalato de calcio) en todo el cuerpo.

La actividad inhibidora de la glicolato oxidasa también se puede evaluar a lo largo del tiempo (duración) y en los rangos de concentración (potencia), con una evaluación de lo que constituye un ARNdc que posee actividad inhibidora de la glicolato oxidasa ajustada de acuerdo con las concentraciones administradas y la duración del tiempo después de la administración. Por tanto, en determinadas realizaciones, se considera que un ARNdc de la invención posee actividad inhibidora de la glicolato oxidasa si se observa/persiste al menos un 50% de reducción en la actividad de la glicolato oxidasa durante un tiempo de 2 horas, 5 horas, 10 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días o más después de la administración del ARNdc a una célula u organismo. En realizaciones adicionales, se considera que un ARNdc de la invención es un potente agente inhibidor de la glicolato oxidasa si se observa actividad inhibidora de la glicolato oxidasa (por ejemplo, en ciertas realizaciones, al menos 50% de inhibición de la glicolato oxidasa) a una concentración de 1 nM o menos, 500 pM o menos, 200 pM o menos, 100 pM o menos, 50 pM 0 menos, 20 pM o menos, 10 pM o menos, 5 pM o menos, 2 pM o menos o incluso 1 pM o menos en el entorno de una célula, por ejemplo, dentro de un ensayo in vitro para la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, un ARNdc inhibidor de glicolato oxidasa potente de la invención se define como uno que es capaz de actividad inhibidora de glicolato oxidasa (por ejemplo, en ciertas realizaciones, al menos 20% de reducción de los niveles de glicolato oxidasa) a una concentración formulada de 10 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de administración efectivo (por ejemplo, una formulación de nanopartículas lipídicas efectiva). Preferiblemente, un ARNdc inhibidor de glicolato oxidasa potente de la invención se define como uno que es capaz de actividad inhibidora de glicolato oxidasa (por ejemplo, en ciertas realizaciones, al menos 50% de reducción de los niveles de glicolato oxidasa) a una concentración formulada de 5 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de administración efectivo. Más preferiblemente, un ARNdc inhibidor de glicolato oxidasa potente de la invención se define como uno que es capaz de actividad inhibidora de glicolato oxidasa (por ejemplo, en ciertas realizaciones, al menos 50% de reducción de los niveles de glicolato oxidasa) a una concentración formulada de 5 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de administración efectivo. Opcionalmente, un ARNdc inhibidor de glicolato oxidasa potente de la invención se define como uno que es capaz de actividad inhibidora de glicolato oxidasa (por ejemplo, en ciertas realizaciones, al menos 50% de reducción de los niveles de glicolato oxidasa) a una concentración formulada de 2 mg/kg o menos, o incluso 1 mg/kg o menos, cuando se administra a un sujeto en un vehículo de administración efectivo.

En determinadas realizaciones, la potencia de un ARNdc de la invención se determina en referencia al número de copias de un ARNdc presentes en el citoplasma de una célula diana que se requieren para lograr un cierto nivel de desactivación del gen diana. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un ARNdc potente es capaz de provocar un 50% o más de desactivación de un ARNm diana cuando está presente en el citoplasma de una célula diana con un número de copias de 1000 o menos cadenas antisentido cargadas con RISC por célula. Más preferiblemente, un ARNdc potente es uno capaz de producir un 50% o más de eliminación de un ARNm diana cuando está presente en el citoplasma de una célula diana en un número de copias de 500 o menos cadenas antisentido cargadas con RISC por célula. Opcionalmente, un ARNdc potente es uno capaz de producir un 50% o más de eliminación de un ARNm diana cuando está presente en el citoplasma de una célula diana en un número de copias de 300 o menos cadenas antisentido cargadas con RISC por célula.

En realizaciones adicionales, la potencia de un ARNdc de la invención puede definirse en referencia a un ARNdc de 19 a 23mero direccionado a la misma secuencia diana dentro del mismo gen diana. Por ejemplo, un ARNDsi de la invención que posee una potencia mejorada en relación con un ARNdc correspondiente de 19 a 23mero puede ser un ARNDsi que reduce un gen diana en un 5% adicional o más, un 10% adicional o más, un 20% adicional o más, un 30% adicional o más, un 40% adicional o más, o un 50% adicional o más en comparación con un ARNdc de 19 a 23mero correspondiente, cuando se analiza en un ensayo in vitro como se describe en este documento a una concentración suficientemente baja para permitir detección de una diferencia de potencia (por ejemplo, concentraciones de transfección en o por debajo de 1 nM en el ambiente de una célula, en o por debajo de 100 pM en el ambiente de una célula, en o por debajo de 10 pM en el ambiente de una célula, en o por debajo de 1 nM en el entorno de una célula, en un ensayo in vitro como se describe en este documento; en particular, se reconoce que las diferencias de potencia se pueden detectar mejor mediante la realización de dichos ensayos en un rango de concentraciones, por ejemplo, de 0.1 pM a 10 nM, para un propósito de generar una curva dosis-respuesta e identificar un valor de IC⁵⁰ asociado con un ARNdsi/ARNdc).

Los niveles inhibidores de glicolato oxidasa y/o los niveles de glicolato oxidasa también pueden evaluarse indirectamente, por ejemplo, la medición de una reducción del fenotipo 1 de hiperoxaluria primaria en un sujeto puede usarse para evaluar los niveles de glicolato oxidasa y/o inhibidor de glicolato oxidasa eficacia de un ácido nucleico de doble cadena de la presente invención.

En ciertas realizaciones, la expresión "consiste esencialmente en" se usa en referencia a los ARNds anti-glicolato oxidasa de la divulgación. En algunas de tales realizaciones, "consiste esencialmente en" se refiere a una composición que comprende un ARNdc de la divulgación que posee al menos un cierto nivel de actividad inhibidora de glicolato oxidasa (por ejemplo, al menos 50% de actividad inhibidora de glicolato oxidasa) y que también comprende una o más componentes y/o modificaciones adicionales que no impactan significativamente la actividad inhibidora de ARNdc glicolato oxidasa. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una composición "consiste esencialmente en" un ARNdc de la divulgación en donde las modificaciones del ARNdc de la divulgación y/o los componentes de la composición asociados con ARNdc no alteran la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa (que incluye opcionalmente la potencia o duración de la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa) en más del 3%, más del 5%, más del 10%, más del 15%, más del 20%, más del 25%, más del 30%, más del 35%, más del 40%, más del 45% o más del 50% en relación con el ARNdc de la divulgación de forma aislada. En determinadas realizaciones, se considera que una composición consiste esencialmente en un ARNdc de la divulgación incluso si se produce una reducción más drástica de la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa (por ejemplo, reducción del 80%, reducción del 90%, etc. en eficacia, duración y/o potencia) en presencia de componentes o modificaciones adicionales, pero cuando la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa no está significativamente elevada (por ejemplo, los niveles observados de actividad inhibidora de la glicolato oxidasa están dentro del 10% de los observados para el ARNdc aislado de la divulgación) en presencia de componentes adicionales y/o modificaciones.

Como se usa en el presente documento, el término "ácido nucleico" se refiere a desoxirribonucleótidos, ribonucleótidos o nucleótidos modificados, y polímeros de los mismos en forma de cadena sencilla o bicatenaria. El término abarca ácidos nucleicos que contienen análogos de nucleótidos conocidos o residuos o enlaces de la estructura modificada, que son sintéticos, naturales y no naturales, que tienen propiedades de unión similares a las del ácido nucleico de referencia, y que se metabolizan de una manera similar a loa nucleótidos de referencia. Ejemplos de tales análogos incluyen, sin limitación, fosforotioatos, fosforamidatos, metilfosfonatos, metilfosfonatos quirales, 2-O-metil ribonucleótidos, ácidos péptido-nucleicos (PNA) y ácidos nucleicos desbloqueados (UNA; véase, por ejemplo, Jensen et al. Nucleic Acids Symposium, Serie 52: 133-4) y sus derivados.

Como se usa en este documento, "nucleótido" se usa como se reconoce en la técnica para incluir aquellos con bases naturales (estándar) y bases modificadas bien conocidas en la técnica. Estas bases generalmente se encuentran en la posición 1' de una unidad estructural de azúcar de nucleótido. Los nucleótidos generalmente comprenden una base, un azúcar y un grupo fosfato. Los nucleótidos pueden estar sin modificar o modificados en la unidad estructural de azúcar, fosfato y/o base (también denominados indistintamente análogos de nucleótidos, nucleótidos modificados, nucleótidos no naturales, nucleótidos no estándar y otros; véase, por ejemplo, Usman and McSwiggen, supra; Eckstein et al., Publicación Internacional PCT No. WO 92/07065; Usman et al., Publicación Internacional PCT No. WO 93/15187; Uhlman & Peyman, supra). Hay varios ejemplos de bases de ácido nucleico modificadas conocidas en la técnica resumidas por Limbach, et al, Nucleic Acids Res. 22: 2183, 1994. Algunos de los ejemplos no limitantes de modificaciones de bases que pueden introducirse en moléculas de ácido nucleico incluyen hipoxantina, purina, piridin-4- ona, piridin-2-ona, fenilo, pseudouracilo, 2,4,6-trimetoxibenceno, 3-metiluracilo, dihidrouridina, naftilo, aminofenilo, 5- alquilcitidinas (por ejemplo, 5-metilcitidina), 5-alquiluridinas (por ejemplo, ribotimidina), 5-halouridina (por ejemplo, 5-bromouridina) o 6-azapirimidina o 6-alquilpirimidinas (por ejemplo, 6-metiluridina), propino y otros (Burgin, et al., Biochemistry 35: 14090, 1996; Uhlman & Peyman, supra). Por "bases modificadas" en este aspecto se entiende bases de nucleótidos distintas de adenina, guanina, citosina y uracilo en la posición 1' o sus equivalentes.

Como se usa en este documento, "nucleótido modificado" se refiere a un nucleótido que tiene una o más modificaciones del nucleósido, la nucleobase, el anillo de pentosa o el grupo fosfato. Por ejemplo, los nucleótidos modificados excluyen ribonucleótidos que contienen monofosfato de adenosina, monofosfato de guanosina, monofosfato de uridina y monofosfato de citidina y desoxirribonucleótidos que contienen monofosfato de desoxiadenosina, monofosfato de desoxiguanosina, monofosfato de desoxitimidina y monofosfato de desoxitimidina. Las modificaciones incluyen aquellas que se presentan naturalmente y que resultan de la modificación por enzimas que modifican los nucleótidos, como las metiltransferasas. Los nucleótidos modificados también incluyen nucleótidos sintéticos o no naturales. Las modificaciones sintéticas o no naturales en los nucleótidos incluyen aquellas con modificaciones 2', por ejemplo, 2'-metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alilo, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetilo], 4'-tio, 4'-CH²-O-2'-puente, 4'-(CH²)²-O-2'-puente, 2'-LNA u otro análogo de nucleósido bicíclico o "puenteado", y 2'-O-(N-metilcarbamato) o aquellos que comprenden análogos de bases. En relación con los nucleótidos modificados en 2' como se describe para la presente divulgación, por "amino" se entiende 2 '-NH o 2 -O-NH², que pueden estar modificados o no modificados. Dichos grupos modificados se describen, por ejemplo, en Eckstein et al., Patente de los Estados Unidos No. 5.672.695 y Matulic-Adamic et al., Patente de los Estados Unidos No. 6.248.878. Los "nucleótidos modificados" de la presente invención también pueden incluir análogos de nucleótidos como se describió anteriormente.

En referencia a las moléculas de ácido nucleico de la presente divulgación, pueden existir modificaciones sobre estos agentes en patrones en una o ambas cadenas del ácido ribonucleico de doble cadena (ARNdc). Como se usa en el presente documento, "posiciones alternas" se refiere a un patrón en donde cada otro nucleótido es un nucleótido modificado o hay un nucleótido sin modificar (por ejemplo, un ribonucleótido sin modificar) entre cada nucleótido modificado en una longitud definida de una cadena del ARNdc (por ejemplo, 5'-MNMNMN-3'; 3'-MNMNMN-5'; en donde M es un nucleótido modificado y N es un nucleótido no modificado). El patrón de modificación comienza desde la primera posición de nucleótido en el extremo 5' o 3' de acuerdo con una convención de numeración de posición, por ejemplo, como se describe en este documento (en ciertas realizaciones, la posición 1 se designa en referencia al residuo terminal de una cadena que sigue a una evento de escisión por Dicer proyectado de un agente ARNDsi de la invención; por lo tanto, la posición 1 no siempre constituye un residuo terminal 3' o 5' terminal de un agente preprocesado de la invención). El patrón de nucleótidos modificados en posiciones alternas puede recorrer toda la longitud de la cadena, pero en ciertas realizaciones incluye al menos 4, 6, 8, 10, 12, 14 nucleótidos que contienen al menos 2, 3, 4, 5, 6 o 7 nucleótidos modificados, respectivamente. Como se usa en este documento, "pares alternos de posiciones" se refiere a un patrón en donde dos nucleótidos consecutivos modificados están separados por dos nucleótidos consecutivos no modificados en una longitud definida de una cadena del ARNdc (por ejemplo, 5'-MMNNMMNNMMNN-3'; 3'-MMNNMMNNMMNN-5'; en donde M es un nucleótido modificado y N es un nucleótido no modificado). El patrón de modificación comienza desde la posición del primer nucleótido en el extremo 5' o 3' de acuerdo con una convención de numeración de posiciones como las descritas en el presente documento. El patrón de nucleótidos modificados en posiciones alternas puede recorrer toda la longitud de la cadena, pero preferiblemente incluye al menos 8, 12, 16, 20, 24, 28 nucleótidos que contienen al menos 4, 6, 8, 10, 12 o 14 nucleótidos modificados, respectivamente. Se enfatiza que los patrones de modificación anteriores son de ejemplo y no pretenden limitar el alcance de la invención.

Como se usa en este documento, "análogo de base" se refiere a una unidad estructural heterocíclica que se encuentra en la posición 1' de una unidad estructural de azúcar de nucleótido en un nucleótido modificado que puede incorporarse en un dúplex de ácido nucleico (o la posición equivalente en un nucleótido sustitución de unidades estructurales de azúcar que se pueden incorporar en un dúplex de ácido nucleico). En los ARNdc de la invención, un análogo de base es generalmente una base de purina o pirimidina excluyendo las bases comunes guanina (G), citosina (C), adenina (A), timina (T) y uracilo (U). Los análogos de base pueden dúplex con otras bases o análogos de base en ARNdc. Los análogos de base incluyen los útiles en los compuestos y métodos de la invención, por ejemplo, los descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5.432.272 y 6.001.983 de Benner y la Publicación de Patente Estadounidense No.

20080213891 de Manoharan. Ejemplos no limitantes de bases incluyen hipoxantina (I), xantina (X), 3p-D-ribofuranosil-(2,6-diaminopirimidina) (K), 3-p-D-ribofuranosil-(1-metil-pirazolo [4,3-d]pirimidina-5,7(4H,6H)-diona) (P), iso-citosina (iso-C), iso-guanina (iso-G), 1-p-D-ribofuranosil-(5-nitroindol), 1-p-D-ribofuranosil-(3-nitropirrol), 5-bromouracilo, 2-aminopurina, 4-tio-dT, 7-(2-tienil)-imidazo[4,5-b]piridina (Ds) y pirrol-2-carbaldehído (Pa), 2-amino-6-(2-tienil)purina (S), 2-oxopiridina (Y), difluorotolilo, 4-fluoro-6-metilbencimidazol, 4-metilbencimidazol, 3-metilisocarbostirililo, 5-metil isocarbostirililo y 3-metil-7-propinil isocarbostirililo, 7-azaindolilo, 6-metil-7-azaindolilo, imidizopiridinilo, 9-metilimidizopiridinilo, propirrolopirizinilo, isocarbostirilil, 7-estirilil 7-azaindolilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 4-metilindolilo, 4,6-dimetilindolilo, fenilo, naftalenilo, antracenilo, fenantracenilo, pirenilo, estilbencilo, tetracenilo, pentacenilo y derivados estructurales de los mismos (Schweitzer et al., J. Org. Chem. 59: 7238-7242 (1994); Berger et al., Nucleic Acids Research, 28(15): 2911-2914 (2000); Moran et al., J. Am. Chem. Soc. 119: 2056-2057 (1997); Morales et al., J. Am. Chem. Soc. 121: 2323-2324 (1999); Guckian et al., J. Am. Chem. Soc. 118: 8182-8183 (1996); Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 122 (6): 1001-1007 (2000); McMinn et al., J. Am. Chem. Soc. 121: 11585-11586 (1999); Guckian et al., J. Org. Chem. 63: 9652-9656(1998); Moran etal., Proc. Natl. Acad. Sci., 94: 10506-10511 (1997); Dasetal., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 197-206 (2002); Shibata et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 1605-1611 (2001); Wu et al., J. Am. Chem. Soc., 122(32): 7621-7632 (2000); O'Neill et al., J. Org. Chem. 67: 5869-5875 (2002); Chaudhuri et al., J. Am. Chem. Soc. 117: 10434-10442 (1995); y la Patente de los Estados Unidos No. 6.218.108.). Los análogos de base también pueden ser una base universal.

Como se usa en este documento, "base universal" se refiere a una unidad estructural heterocíclica ubicada en la posición 1' de una unidad estructural de azúcar de nucleótido en un nucleótido modificado, o la posición equivalente en una sustitución de unidad estructural de azúcar de nucleótido, que, cuando está presente en un nucleótido dúplex ácido, se puede colocar frente a más de un tipo de base sin alterar la estructura de doble hélice (por ejemplo, la estructura de la cadena principal de fosfato). Además, la base universal no destruye la capacidad del ácido nucleico de cadena sencilla en donde reside para duplicarse con un ácido nucleico diana. La capacidad de un ácido nucleico de cadena sencilla que contiene una base universal para duplicar un nucleico diana puede ensayarse mediante métodos evidentes para un experto en la técnica (por ejemplo, absorbancia UV, dicroísmo circular, desplazamiento de gel, sensibilidad a nucleasa de cadena sencilla, etc.). Además, las condiciones bajo las cuales se observa la formación de dúplex se pueden variar para determinar la estabilidad o formación de dúplex, por ejemplo, la temperatura, ya que la temperatura de fusión (Tm) se correlaciona con la estabilidad de los dúplex de ácido nucleico. En comparación con un ácido nucleico de cadena sencilla de referencia que es exactamente complementario a un ácido nucleico diana, el ácido nucleico de cadena sencilla que contiene una base universal forma un dúplex con el ácido nucleico diana que tiene una Tm más baja que un dúplex formado con el ácido nucleico complementario. Sin embargo, en comparación con un ácido nucleico de cadena sencilla de referencia en donde la base universal se ha reemplazado por una base para generar un solo no coincidencia, el ácido nucleico de cadena sencilla que contiene la base universal forma un dúplex con el ácido nucleico diana que tiene una Tm más alta que un dúplex formado con el ácido nucleico que tiene la base no emparejada.

Algunas bases universales son capaces de emparejarse formando enlaces de hidrógeno entre la base universal y todas las bases guanina (G), citosina (C), adenina (A), timina (T) y uracilo (U) bajo condiciones de formación de pares de bases. Una base universal no es una base que forma un par de bases con una sola base complementaria. En un dúplex, una base universal puede no formar enlaces de hidrógeno, un enlace de hidrógeno o más de un enlace de hidrógeno con G, C, A, T y U opuestos a ella en la cadena opuesta de un dúplex. Preferiblemente, las bases universales no interactúan con la base opuesta a ella en la cadena opuesta de un dúplex. En un dúplex, el emparejamiento de bases entre una base universal se produce sin alterar la estructura de doble hélice del esqueleto de fosfato. Una base universal también puede interactuar con bases en nucleótidos adyacentes en la misma cadena de ácido nucleico mediante interacciones de apilamiento. Dichas interacciones de apilamiento estabilizan el dúplex, especialmente en situaciones en las que la base universal no forma ningún enlace de hidrógeno con la base colocada frente a ella en la cadena opuesta del dúplex. Ejemplos no limitantes de nucleótidos de unión universal incluyen inosina, 1-p-D-ribofuranosil-5-nitroindol y/o 1 -p-D-ribofuranosil-3-nitropirrol (Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 20070254362 a Quay et al.; Van Aerschot et al., An acíclico 5-nitroindazol nucleósido análogo como nucleósido ambiguo. Nucleic Acids Res. 1995 11 de noviembre; 23(21): 4363-70; Loakes et al., 3-Nitropirrol y 5-nitroindol como bases universales en cebadores para secuenciación de ADN y PCR. Nucleic Acids Res. 1995 11 de julio; 23(13): 2361-6; Loakes and Brown, 5-Nitroindol como análogo de base universal. Nucleic Acids Res. 1994 Oct 11; 22(20): 4039-43).

Como se usa en este documento, "bucle" se refiere a una estructura formada por una sola cadena de un ácido nucleico, en la que las regiones complementarias que flanquean una región de nucleótidos de cadena sencilla particular se hibridan de una manera que la región de nucleótidos de cadena sencilla entre las regiones complementarias está excluido de la formación de dúplex o del emparejamiento de bases Watson-Crick. Un bucle es una región de nucleótidos de cadena sencilla de cualquier longitud. Ejemplos de bucles incluyen los nucleótidos desemparejados presentes en estructuras tales como horquillas, bucles detallo o bucles extendidos.

Como se usa en el presente documento, "bucle extendida” en el contexto de un ARNdc se refiere a un bucle de cadena sencilla y además 1, 2, 3, 4, 5, 6 o hasta 20 pares de bases o dúplex que flanquean el bucle. En un bucle extendido, los nucleótidos que flanquean el bucle en el lado 5' forman un dúplex con nucleótidos que flanquean el bucle en el lado 3'. Un bucle extendido puede formar una horquilla o un bucle de tallo.

Como se usa en este documento, "tetrabucle" en el contexto de un ARNdc se refiere a un bucle (una región de cadena sencilla) que consta de cuatro nucleótidos que forma una estructura secundaria estable que contribuye a la estabilidad de los nucleótidos hibridados de Watson-Crick adyacentes. Sin limitarse a la teoría, un tetrabucle puede estabilizar un par de bases Watson-Crick adyacentes mediante interacciones de apilamiento. Además, las interacciones entre los cuatro nucleótidos en un tetrabucle incluyen, pero no se limitan al emparejamiento de bases que no son Watson-Crick, interacciones de apilamiento, enlaces de hidrógeno e interacciones de contacto (Cheong et al., Nature, 16 de agosto de 1990; 346(6285): 680-2; Heus and Pardi, Science, 12 de julio de 1991; 253(5016): 191-4). Un tetrabucle confiere un aumento en la temperatura de fusión (Tm) de un dúplex adyacente que es más alto de lo esperado a partir de una secuencia de bucle modelo simple que consta de cuatro bases aleatorias. Por ejemplo, un tetrabucle puede conferir una temperatura de fusión de al menos 55°C en NaHPO410 mM a una horquilla que comprende un dúplex de al menos 2 pares de bases de longitud. Un tetrabucle puede contener ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, nucleótidos modificados y combinaciones de los mismos. Ejemplos de tetrabucles de ARN incluyen la familia de tetrabucles UNCG (por ejemplo, UUCG), la familia de tetrabucles GNRA (por ejemplo, GAAA) y el tetrabucle CUUG. (Woese et al., Proc Natl Acad Sci USA. Noviembre de 1990; 87(21): 8467-71; Antao et al., Nucleic Acids Res. 11 de noviembre de 1991; 19(21): 5901-5). Ejemplos de tetrabucles de a Dn incluyen la familia d(GNNA) de tetrabucles (por ejemplo, d(GTTA), la familia d(GNRA)) de tetrabucles, la familia d(GNAB) de tetrabucles, la familia d(CNNG) de tetrabucles, el d(TNCG) familia de tetrabucles (por ejemplo, d(TTCG)). (Nakano et al. Biochemistry, 41(48), 14281­ 14292, 2002; SHINJI et al. Nippon Kagakkai Koen Yokoshu VOL.78th; NO.2; PAGE.731 (2000).)

Como se usa en el presente documento, el término "ARNip" se refiere a un ácido nucleico de doble cadena en donde cada cadena comprende ARN, análogos de ARN o ARN y ADN. El ARNip comprende entre 19 y 23 nucleótidos o comprende 21 nucleótidos. El ARNip típicamente tiene proyecciones de 2 pb en los extremos 3' de cada cadena, de modo que la región dúplex en el ARNip comprende 17-21 nucleótidos o 19 nucleótidos. Normalmente, la cadena antisentido del ARNip es suficientemente complementaria con la secuencia diana del gen/ARN de la glicolato oxidasa.

En ciertas realizaciones, una anti-ARNDsi glicolato oxidasa de la presente divulgación posee longitudes de cadena de al menos 25 nucleótidos. Por consiguiente, en determinadas realizaciones, un anti-ARNDsi glicolato oxidasa contiene una secuencia de oligonucleótidos, una primera secuencia, que tiene al menos 25 nucleótidos de longitud y no más de 35 o hasta 50 o más nucleótidos. Esta secuencia de ARN puede tener entre 26 y 35, 26 y 34, 26 y 33, 26 y 32, 26 y 31, 26 y 30, y 26 y 29 nucleótidos de longitud. Esta secuencia puede tener 27 o 28 nucleótidos de longitud o 27 nucleótidos de longitud. La segunda secuencia del agente ARNDsi puede ser una secuencia que se hibrida con la primera secuencia en condiciones biológicas, como dentro del citoplasma de una célula eucariota. Generalmente, la segunda secuencia de oligonucleótidos tendrá al menos 19 pares de bases complementarias con la primera secuencia de oligonucleótidos, más típicamente la segunda secuencia de oligonucleótidos tendrá 21 o más pares de bases complementarias, o 25 o más pares de bases complementarias con la primera secuencia de oligonucleótidos. En una realización, la segunda secuencia tiene la misma longitud que la primera secuencia, y el agente ARNDsi tiene extremos romos. En otra realización, los extremos del agente ARNDsi tienen uno o más salientes.

En determinadas realizaciones, la primera y segunda secuencias de oligonucleótidos del agente ARNDsi existen en cadenas de oligonucleótidos separadas que pueden y normalmente se sintetizan químicamente. En algunas realizaciones, ambas cadenas tienen entre 26 y 35 nucleótidos de longitud. En otras realizaciones, ambas cadenas tienen entre 25 y 30 o 26 y 30 nucleótidos de longitud. En una realización, ambas cadenas tienen 27 nucleótidos de longitud, son completamente complementarias y tienen extremos romos. En ciertas realizaciones de la presente invención, la primera y segunda secuencias de una anti-ARNsi glicolato oxidasa existen en oligonucleótidos (cadenas) de ARN separados. En una realización, una o ambas cadenas de oligonucleótidos son capaces de servir como sustrato para Dicer. En otras realizaciones, está presente al menos una modificación que promueve que Dicer se una a la estructura del ARN de doble cadena en una orientación que maximiza la eficacia de la estructura del ARN de doble cadena para inhibir la expresión génica. En ciertas realizaciones de la presente invención, el agente anti-ARNDsi glicolato oxidasa está compuesto por dos cadenas de oligonucleótidos de diferentes longitudes, poseyendo el anti-ARNDsi glicolato oxidasa un extremo romo en el extremo 3' de una primera cadena (cadena en sentido) y un saliente 3' en el extremo 3' de una segunda cadena (cadena antisentido). El ARNDsi también puede contener una o más sustituciones de bases de ácido desoxirribonucleico (ADN).

Las composiciones de ARNDsi adecuadas que contienen dos oligonucleótidos separados se pueden unir químicamente fuera de su región de hibridación mediante grupos de enlace químico. Se conocen en la técnica muchos grupos de enlace químicos adecuados y se pueden usar. Los grupos adecuados no bloquearán la actividad de Dicer en el ARNdsi y no interferirán con la destrucción direccionada del ARN transcrito del gen diana. Alternativamente, los dos oligonucleótidos separados pueden unirse mediante un tercer oligonucleótido de manera que se produzca una estructura de horquilla tras el emparejamiento de los dos oligonucleótidos que forman la composición de ARNsi. La estructura de horquilla no bloqueará la actividad de Dicer en el ARNdsi y no interferirá con la destrucción direccionada del ARN diana.

La molécula de ARNdc puede diseñarse de manera que cada residuo de la cadena antisentido sea complementario a un residuo en la molécula diana. Alternativamente, se pueden realizar sustituciones dentro de la molécula para aumentar la estabilidad y/o mejorar la actividad de procesamiento de dicha molécula. Se pueden realizar sustituciones dentro de la cadena o se pueden realizar en residuos en los extremos de la cadena. En ciertas realizaciones, se realizan sustituciones y/o modificaciones en residuos específicos dentro de un agente ARNDsi. Tales sustituciones y/o modificaciones pueden incluir, por ejemplo, desoximodificaciones en uno o más residuos de las posiciones 1, 2 y 3 cuando se numeran desde la posición terminal 3' de la cadena en sentido de un agente ARNDsi; e introducción de modificaciones 2'-O-alquilo (por ejemplo, 2'-O-metilo) en el residuo terminal 3' de la cadena antisentido de los agentes ARNDsi, realizándose tales modificaciones también en posiciones salientes de la porción 3' de la cadena antisentido y en residuos alternos de la cadena antisentido del ARNDsi que están incluidos dentro de la región de un agente ARNDsi que se procesa para formar un agente ARNis activo. Las modificaciones anteriores se ofrecen a modo de ejemplo y no pretenden ser limitantes de ninguna manera. A continuación, se puede encontrar una consideración adicional de la estructura de los agentes ARNDsi preferidos, incluida una descripción adicional de las modificaciones y sustituciones que se pueden realizar sobre los agentes anti-ARNDsi glicolato oxidasa de la presente invención.

Cuando se hace referencia a una primera secuencia como "sustancialmente complementaria" con respecto a una segunda secuencia en el presente documento, las dos secuencias pueden ser completamente complementarias, o pueden formar una o más, pero generalmente no más de 4, 3 o 2 pares de bases no emparejadas tras la hibridación, conservando al mismo tiempo la capacidad de hibridar en las condiciones más relevantes para su aplicación final. Sin embargo, cuando se diseñan dos oligonucleótidos para formar, tras la hibridación, una o más protuberancias de cadena sencilla, dichas protuberancias no se considerarán emparejamientos erróneos con respecto a la determinación de complementariedad. Por ejemplo, un ARNdc que comprende un oligonucleótido de 21 nucleótidos de longitud y otro oligonucleótido de 23 nucleótidos de longitud, en donde el oligonucleótido más largo comprende una secuencia de 21 nucleótidos que es completamente complementaria al oligonucleótido más corto, aún puede denominarse "completamente complementario" para los propósitos de la invención.

El término "ARN de doble cadena" o "ARNdc", como se usa en este documento, se refiere a un complejo de moléculas de ácido ribonucleico, que tiene una estructura dúplex que comprende dos cadenas de ácido nucleico antiparalelas y sustancialmente complementarias, como se definió anteriormente. Las dos cadenas que forman la estructura dúplex pueden ser porciones diferentes de una molécula de ARN más grande o pueden ser moléculas de ARN separadas. Cuando se separan moléculas de ARN, dichos ARNdc se denominan a menudo ARNip ("ARN de interferencia corto") o ARNsi ("ARNip de sustrato de Dicer"). Cuando las dos cadenas son parte de una molécula más grande y, por lo tanto, están conectadas por una cadena ininterrumpida de nucleótidos entre el extremo 3' de una cadena y el extremo 5' de la otra cadena respectiva que forma la estructura dúplex, la cadena de ARN de conexión es denominada "bucle en horquilla", "ARN en horquilla corta" o "ARNhc". Cuando las dos cadenas están conectadas covalentemente por medios distintos a una cadena ininterrumpida de nucleótidos entre el extremo 3' de una cadena y el extremo 5' de la otra cadena respectiva que forma la estructura dúplex, la estructura de conexión se denomina "enlazador". Las cadenas de ARN pueden tener el mismo o diferente número de nucleótidos. El número máximo de pares de bases es el número de nucleótidos en la cadena más corta del ARNdc menos cualquier saliente que esté presente en el dúplex. Además de la estructura dúplex, un ARNdc puede comprender uno o más salientes de nucleótidos. Además, como se usa en este documento, "ARNdc" puede incluir modificaciones químicas de ribonucleótidos, enlaces internucleosídicos, grupos terminales, protectores y unidades estructurales conjugadas, incluidas modificaciones sustanciales en múltiples nucleótidos e incluyendo todos los tipos de modificaciones divulgadas en este documento o conocidas en la técnica. Cualquiera de dichas modificaciones, como se usa en una molécula de tipo ARNsi o ARNdsi, está englobada por "ARNdc" para los propósitos de esta especificación y reivindicaciones.

La expresión "región dúplex" se refiere a la región en dos oligonucleótidos complementarios o sustancialmente complementarios que forman pares de bases entre sí, ya sea por emparejamiento de bases Watson-Crick o de otra manera que permita un dúplex entre cadenas de oligonucleótidos que son complementarias o sustancialmente complementarias. Por ejemplo, una cadena de oligonucleótidos que tiene 21 unidades de nucleótidos puede emparejarse con otro oligonucleótido de 21 unidades de nucleótidos, pero solo 19 bases en cada cadena son complementarias o sustancialmente complementarias, de modo que la "región dúplex" consta de 19 pares de bases. Los pares de bases restantes pueden existir, por ejemplo, como salientes 5' y 3'. Además, dentro de la región dúplex, no se requiere una complementariedad del 100%; se permite una complementariedad sustancial dentro de una región dúplex. La complementariedad sustancial se refiere a la complementariedad entre las cadenas de modo que sean capaces de hibridar en condiciones biológicas. Las técnicas para determinar empíricamente si dos cadenas son capaces de hibridar en condiciones biológicas son bien conocidas en la técnica. Alternativamente, se pueden sintetizar y agregar dos cadenas en condiciones biológicas para determinar si se hibridan entre sí.

Se dice que los ácidos nucleicos de cadena sencilla que se emparejan en varias bases se "hibridan". La hibridación se determina típicamente en condiciones fisiológicas o biológicamente relevantes (por ejemplo, intracelular: pH 7.2, ion potasio 140 mM; pH extracelular 7.4, ion sodio 145 mM). Las condiciones de hibridación generalmente contienen un catión monovalente y un regulador biológicamente aceptable y pueden contener o no un catión divalente, aniones complejos, por ejemplo, gluconato a partir de gluconato de potasio, especies no cargadas como sacarosa y polímeros inertes para reducir la actividad del agua en la muestra, por ejemplo, PEG. Tales condiciones incluyen condiciones bajo las cuales se pueden formar pares de bases.

La hibridación se mide por la temperatura requerida para disociar los ácidos nucleicos de cadena sencilla que forman un dúplex, es decir, (la temperatura de fusión; Tm). Las condiciones de hibridación también son condiciones bajo las cuales se pueden formar pares de bases. Se pueden usar diversas condiciones de rigurosidad para determinar la hibridación (véase, por ejemplo, Wahl, G. M. and S. L. Berger(1987) Methods Enzymol. 152:399; Kimmel, A. R. (1987) Methods Enzymol. 152:507). Las condiciones de temperatura rigurosas incluirán normalmente temperaturas de al menos aproximadamente 30°C, más preferiblemente de al menos aproximadamente 37°C, y lo más preferiblemente de al menos aproximadamente 42°C. La temperatura de hibridación para híbridos se prevé que sea inferior a 50 pares de bases de longitud debe ser 5-10°C menor que la temperatura de fusión (Tm) del híbrido, en donde Tm se determina de acuerdo con las siguientes ecuaciones. Para híbridos de menos de 18 pares de bases de longitud, Tm(°C)=2(# de bases A T)+4(# de bases G+C). Para híbridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, Tm(°C)= 81.5+16.6(log 10[Na+])+0.41 (% G+C)-(600/N), en donde N es el número de bases en el híbrido, y [Na+] es la concentración de iones de sodio en el regulador de hibridación ([Na+] para 1xSSC = 0.165 M). Por ejemplo, en la Tabla 1 se muestra un regulador de determinación de hibridación.

Tabla 1

Las variaciones útiles en las condiciones de hibridación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Las técnicas de hibridación son bien conocidas por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en Benton and Davis (Science 196:180, 1977); Grunstein and Hogness (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72:3961, 1975); Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, Nueva York, 2001); Berger and Kimmel (Antisense to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, Nueva York); y Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York.

Como se usa en el presente documento, "cadena de oligonucleótidos" es una molécula de ácido nucleico de cadena sencilla. Un oligonucleótido puede comprender ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, nucleótidos modificados (por ejemplo, nucleótidos con modificaciones 2', análogos de bases sintéticas, etc.) o combinaciones de los mismos. Estos oligonucleótidos modificados se pueden preferir a las formas nativas debido a propiedades tales como, por ejemplo, una mayor absorción celular y una mayor estabilidad en presencia de nucleasas.

Como se usa en este documento, el término "ribonucleótido" abarca ribonucleótidos naturales y sintéticos, no modificados y modificados. Las modificaciones incluyen cambios en la unidad estructural de azúcar, en la unidad estructural de base y/o en los enlaces entre ribonucleótidos en el oligonucleótido. Como se usa en este documento, el término "ribonucleótido" excluye específicamente un desoxirribonucleótido, que es un nucleótido que posee un solo grupo protón en la posición del anillo de ribosa 2'.

Como se usa en este documento, el término "desoxirribonucleótido" abarca desoxirribonucleótidos naturales y sintéticos, no modificados y modificados. Las modificaciones incluyen cambios en la unidad estructural de azúcar, en la unidad estructural de base y/o en los enlaces entre desoxirribonucleótido en el oligonucleótido. Como se usa en este documento, el término "desoxirribonucleótido" también incluye un ribonucleótido modificado que no permite la escisión por Dicer de un agente de ARNdc, por ejemplo, un 2'-O-metil ribonucleótido, un residuo de ribonucleótido modificado con fosforotioato, etc., que no permite que se presente la escisión por Dicer en un enlace de tal residuo.

Como se usa en este documento, el término "PS-NA" se refiere aun residuo de nucleótido modificado con fosforotioato. Por tanto, el término "PS-NA" abarca tanto ribonucleótidos modificados con fosforotioato ("PS-ARN") como desoxirribonucleótidos modificados con fosforotioato ("PS-ADN").

Como se usa en este documento, "Dicer" se refiere a una endorribonucleasa en la familia del ARNasa III que escinde una molécula que contiene ARNdc o ARNdc, por ejemplo, ARN de doble cadena (ARNdc) o pre-microARN (ARNmi), en fragmentos de ácido nucleico de doble cadena de 19-25 nucleótidos de longitud, generalmente con un saliente de dos bases en el extremo 3'. Con respecto a ciertos ARNdc de la invención (por ejemplo, "ARNDsis"), Dicer reconoce el dúplex formado por una región de ARNdc de un agente de la invención y es un sustrato de Dicer en al menos una cadena del dúplex. Dicer cataliza el primer paso en la vía de interferencia del ARN, que en consecuencia da como resultado la degradación de un ARN diana. La secuencia de proteínas de Dicer humano se proporciona en la base de datos NCBI con el número de acceso NP_085124.

La "escisión" de Dicer se puede determinar como sigue (por ejemplo, véase Collingwood et al., Oligonucleotides 18: 187-200 (2008)). En un ensayo de escisión por Dicer, los dúplex de ARN (100 pmol) se incuban en 20 pL de Tris 20 mM pH 8.0, NaCI 200 mM, MgCh 2.5 mM con o sin 1 unidad de Dicer humano recombinante (Stratagene, La Jolla, CA) a 37°C durante 18-24 horas. Las muestras se desalan utilizando una placa de 96 pozos Performa SR (Edge Biosystems, Gaithersburg, MD). La espectroscopía de masas por cromatografía líquida de ionización por electropulverización (ESI-LCMS) de ARN dúplex antes y después del tratamiento con Dicer se realiza utilizando un sistema Oligo HTCS (Novatia, Princeton, Nueva Jersey; Hail et al., 2004), que consiste en un ThermoFinnigan TSQ7000, sistema de datos Xcalibur, software de procesamiento de datos ProMass y HPLC Paradigm MS4 (Michrom BioResources, Auburn, CA). En este ensayo, la escisión por Dicer se presenta cuando al menos el 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o incluso 100% del sustrato ARNdc de Dicer, (es decir, 25-30 pb, ARNdc, preferiblemente 26-30 pb ARNdc) se escinde en un ARNdc más corto (por ejemplo, 19-23 pb ARNdc, preferiblemente, 21-23 pb ARNdc).

Como se usa en el presente documento, "sitio de escisión por Dicer" se refiere a los sitios en los que Dicer escinde un ARNdc (por ejemplo, la región de ARNdc de un agente de ARNDsi de la invención). Dicer contiene dos dominios de RNasa III que típicamente escinden las cadenas sentido y antisentido de un ARNdc. La distancia media entre los dominios de RNasa III y el dominio PAZ determina la longitud de los fragmentos cortos de ácido nucleico de doble cadena que produce y esta distancia puede variar (Macrae et al. (2006) Science 311: 195-8). Como se muestra en la Figura 1, se proyecta que Dicer escinde ciertos ácidos ribonucleicos de doble cadena de la presente invención que poseen una cadena antisentido que tiene un saliente 3' de 2 nucleótidos en un sitio entre los nucleótidos 21 y 22 extraídos del terminal 3' de la cadena antisentido, y en un sitio correspondiente entre los nucleótidos 21 y 22 eliminados del extremo 5' de la cadena en sentido. Los sitios de escisión por Dicer proyectados y/o prevalentes para moléculas de ARNdc distintas de las representadas en la Figura 1 pueden identificarse de manera similar mediante métodos reconocidos en la técnica, incluidos los descritos en Macrae et al. Si bien los eventos de escisión por Dicer representados en la Figura 1 generan ARNip de 21 nucleótidos, se observa que la escisión por Dicer de un ARNdc (por ejemplo, ARNDsi) puede dar como resultado la generación de longitudes de ARNip procesado por Dicer de 19 a 23 nucleótidos de longitud. En efecto, en determinadas realizaciones, puede incluirse una región de ADN de doble cadena dentro de un ARNdc con el fin de dirigir la escisión por Dicer predominante de un ARNip 19 o 20 mero típicamente no preferido, en lugar de un 21mero.

Como se usa en el presente documento, "saliente" se refiere a nucleótidos desemparejados, en el contexto de un dúplex que tiene uno o más extremos libres en el extremo 5' o en el extremo 3' de un ARNdc. En determinadas realizaciones, el saliente es un saliente 3' o 5' en la cadena antisentido o cadena en sentido. En algunas realizaciones, el saliente es un saliente 3' que tiene una longitud de entre uno y seis nucleótidos, opcionalmente uno a cinco, uno a cuatro, uno a tres, uno a dos, dos a seis, dos a cinco, dos a cuatro, dos a tres, tres a seis, tres a cinco, tres a cuatro, cuatro a seis, cuatro a cinco, cinco a seis nucleótidos, o uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis nucleótidos. "Romo" o "extremo romo" significa que no hay nucleótidos desemparejados en ese extremo del ARNdc, es decir, no hay un saliente de nucleótidos. Para mayor claridad, los protectores químicos o las unidades estructurales químicas no nucleotídicas conjugadas con el extremo 3' o el extremo 5' de un ARNip no se consideran para determinar si un ARNip tiene un saliente o tiene extremos romos. En determinadas realizaciones, la invención proporciona una molécula de ARNdc para inhibir la expresión del gen diana de la glicolato oxidasa en una célula o mamífero, en donde el ARNdc comprende una cadena antisentido que comprende una región de complementariedad que es complementaria de al menos una parte de un ARNm formado en la expresión del gen diana de la glicolato oxidasa, y en donde la región de complementariedad tiene menos de 35 nucleótidos de longitud, opcionalmente 19-24 nucleótidos de longitud o 25-30 nucleótidos de longitud, y en donde el ARNdc, al entrar en contacto con una célula que expresa el gen diana de la glicolato oxidasa inhibe la expresión del gen diana de la glicolato oxidasa en al menos un 10%, 25% o 40%.

Un ARNdc de la invención comprende dos cadenas de ARN que son suficientemente complementarias para hibridar para formar una estructura dúplex. Una cadena del ARNdc (la cadena antisentido) comprende una región de complementariedad que es sustancialmente complementaria, y en general completamente complementaria, a una secuencia diana, derivada de la secuencia de un ARNm formado durante la expresión del gen diana de la glicolato oxidasa, la otra cadena (la cadena en sentido) comprende una región que es complementaria a la cadena antisentido, de modo que las dos cadenas se hibridan y forman una estructura dúplex cuando se combinan en condiciones adecuadas. Generalmente, la estructura dúplex de la presente divulgación está entre 15 y 80, o entre 15 y 53, o A entre 15 y 35, opcionalmente entre 25 y 30, entre 26 y 30, entre 18 y 25, entre 19 y 24, o entre 19 y 21 pares de bases de longitud. De manera similar, la región de complementariedad con la secuencia diana está entre 15 y 35, opcionalmente entre 18 y 30, entre 25 y 30, entre 19 y 24, o entre 19 y 21 nucleótidos de longitud. El ARNdc de la invención puede comprender además uno o más salientes de nucleótidos de cadena sencilla. Se ha identificado que los ARNdc que comprenden estructuras dúplex de entre 15 y 35 pares de bases de longitud pueden ser eficaces para inducir la interferencia de ARN, incluidos los ARNDsi (generalmente de al menos 25 pares de bases de longitud) y los ARNis (en determinadas realizaciones, estructuras dúplex de ARNis están entre 20 y 23, y opcionalmente, específicamente 21 pares de bases (Elbashir et al., EMBO 20: 6877-6888)). También se ha identificado que los ARNdc que poseen dúplex de menos de 20 pares de bases también pueden ser efectivos (por ejemplo, dúplex de 15, 16, 17, 18 o 19 pares de bases). En determinadas realizaciones, los ARNdc de la invención pueden comprender al menos una cadena de una longitud de 19 nucleótidos o más. En determinadas realizaciones, se puede esperar razonablemente que los ARNdc más cortos que comprenden una secuencia complementaria a una de las secuencias de las Tablas 4, 6, 8 o 10, menos solo unos pocos nucleótidos en uno o ambos extremos, puedan ser igualmente eficaces en comparación con los ARNdc descritos anteriormente y en las Tablas 2, 3, 5, 7 y 9. Por tanto, los ARNdc que comprenden una secuencia parcial de al menos 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más nucleótidos contiguos suficientemente complementarios a una de las secuencias de las Tablas 4, 6, 8 o 10, y difieren en su capacidad para inhibir la expresión del gen diana de la glicolato oxidasa en un ensayo como se describe en el presente documento por no más del 5, 10, 15, 20, 25 o 30% de inhibición de un ARNdc que comprende la secuencia completa, están contemplados en la divulgación. En una realización, al menos un extremo del ARNdc tiene un saliente de nucleótidos de cadena sencilla de 1 a 5, opcionalmente de 1 a 4, en ciertas realizaciones, 1 o 2 nucleótidos. Ciertas estructuras de ARNdc que tienen al menos un saliente de nucleótidos poseen propiedades inhibidoras superiores en comparación con las contrapartes que poseen extremos romos de pares de bases en ambos extremos de la molécula de ARNdc.

Como se usa en este documento, el término "procesamiento de ARN" se refiere a actividades de procesamiento realizadas por componentes de las rutas de ARNip, miARN o ARNasa H (por ejemplo, Drosha, Dicer, Argonaute2 u otras endoribonucleasas RISC y RNasaH), que se describen en más detalles más adelante (véase la sección "Procesamiento de ARN" más adelante). El término se distingue explícitamente de los procesos postranscripcionales de protección 5' de ARN y degradación de ARN a través de procesos no mediados por RISC o no RNasa H. Tal "degradación" de un ARN puede tomar varias formas, por ejemplo, desadenilación (eliminación de una cola 3' poli(A)) y/o digestión con nucleasas de parte o todo el cuerpo del ARN por una o más de varias endo o exonucleasas (por ejemplo, ARNasa III, ARNasa P, ARNasa T1, ARNasa A (1,2, 3, 4/5), oligonucleotidasa, etc.).

Por "secuencia homóloga" se entiende una secuencia de nucleótidos que es compartida por una o más secuencias de polinucleótidos, tales como genes, transcripciones de genes y/o polinucleótidos no codificantes. Por ejemplo, una secuencia homóloga puede ser una secuencia de nucleótidos que es compartida por dos o más genes que codifican proteínas relacionadas pero diferentes, como diferentes miembros de una familia de genes, diferentes epítopos de proteínas, diferentes isoformas de proteínas o genes completamente divergentes, como una citoquina y sus correspondientes receptores. Una secuencia homóloga puede ser una secuencia de nucleótidos que es compartida por dos o más polinucleótidos no codificantes, tales como ADN o ARN no codificante, secuencias reguladoras, intrones y sitios de control o regulación transcripcional. Las secuencias homólogas también pueden incluir regiones de secuencia conservadas compartidas por más de una secuencia de polinucleótidos. La homología no necesita ser una homología perfecta (por ejemplo, 100%), ya que la presente divulgación también contempla secuencias parcialmente homólogas (por ejemplo, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, etc.). En efecto, el diseño y uso de los agentes de ARNdc de la presente divulgación contempla la posibilidad de usar tales agentes de ARNdc no solo contra los ARN diana de glicolato oxidasa que poseen una complementariedad perfecta con los agentes de dsARN descritos actualmente, sino también contra los ARN diana de glicolato oxidasa que poseen secuencias que son, por ejemplo, solo 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80% etc. complementarios a dichos agentes de ARNdc. De manera similar, se contempla que los agentes de ARNdc descritos en la presente divulgación podrían ser fácilmente alterados por el experto en la materia para mejorar el grado de complementariedad entre dichos agentes de ARNdc y una ARN glicolato oxidasa diana, por ejemplo, de una variante alélica específica de glicolato oxidasa (por ejemplo, un alelo de mayor interés terapéutico). En efecto, las secuencias del agente de ARNdc con inserciones, eliminaciones y mutaciones puntuales en relación con la secuencia de glicolato oxidasa diana también pueden ser eficaces para la inhibición. Alternativamente, las secuencias de agentes de ARNdc con sustituciones o inserciones de análogos de nucleótidos pueden ser eficaces para la inhibición.

La identidad de secuencia se puede determinar mediante algoritmos de alineación y comparación de secuencia conocidos en la técnica. Para determinar el porcentaje de identidad de dos secuencias de ácido nucleico (o de dos secuencias de aminoácidos), las secuencias se alinean con fines de comparación (por ejemplo, se pueden introducir espacios en la primera secuencia o en la segunda secuencia para una alineación óptima). A continuación, se comparan los nucleótidos (o residuos de aminoácidos) en las posiciones correspondientes de nucleótidos (o aminoácidos). Cuando una posición en la primera secuencia está ocupada por el mismo residuo que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esa posición. El porcentaje de identidad entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias (es decir, % de homología = # de posiciones idénticas/# total de posiciones x 100), penalizando opcionalmente la puntuación por el número de espacios introducidos y/o longitud de los espacios introducidos.

La comparación de secuencias y la determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias se puede lograr usando un algoritmo matemático. En una realización, la alineación generada sobre una cierta porción de la secuencia alineada que tiene suficiente identidad, pero no sobre porciones que tienen un bajo grado de identidad (es decir, una alineación local). Un ejemplo preferido, no limitante de un algoritmo de alineación local utilizado para la comparación de secuencias es el algoritmo de Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-68, modificado como en Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-77. Dicho algoritmo está incorporado en los programas BLAST (versión 2.0) de Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-10.

En otra realización, una alineación con espacios, la alineación se optimiza introduciendo espacios apropiados, y el porcentaje de identidad se determina sobre la longitud de las secuencias alineadas (es decir, una alineación con espacios). Para obtener alineaciones con espacios con fines de comparación, Gapped BLAST se puede utilizar como se describe en Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17): 3389-3402. En otra realización, una alineación global, la alineación se optimiza introduciendo espacios apropiados, y se determina el porcentaje de identidad en toda la longitud de las secuencias alineadas. (es decir, una alineación global). Un ejemplo preferido y no limitativo de un algoritmo matemático utilizado para la comparación global de secuencias es el algoritmo de Myers and Miller, CABIOS (1989). Dicho algoritmo está incorporado en el programa ALIGN (versión 2.0) que forma parte del paquete de software de alineación de secuencias GCG. Cuando se utiliza el programa ALIGN para comparar secuencias de aminoácidos, se puede utilizar una tabla de residuos de peso de PAM120, una penalización de longitud de espacio de 12 y una penalización de espacio de 4.

Más del 80% de identidad de secuencia, por ejemplo, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o incluso 100% de identidad de secuencia, entre la cadena antisentido de ARNdc y se prefiere la porción de la secuencia de ARN glicolato oxidasa. Alternativamente, el ARNdc puede definirse funcionalmente como una secuencia de nucleótidos (o secuencia de oligonucleótidos) que es capaz de hibridar con una porción de la ARN glicolato oxidasa (por ejemplo, NaCl 400 mM, PIPES 40 mM pH 6.4, EDTA 1 mM, 50°C o hibridación a 70°C durante 12-16 horas, seguido de lavado). Las condiciones de hibridación preferidas adicionales incluyen hibridación a 70°C en 1xSSC o 50°C en 1xSSC, formamida al 50% seguido de lavado a 70°C en 0.3xSSC o hibridación a 70°C en 4xSSC o 50°C en 4xSSC, formamida al 50% seguido de lavado a 67°C en 1xSSC. La temperatura de hibridación para los híbridos que se prevé que tenga menos de 50 pares de bases de longitud debe ser 5-10°C menor que la temperatura de fusión (Tm) del híbrido, en donde Tm se determina de acuerdo con las siguientes ecuaciones. Para híbridos de menos de 18 pares de bases de longitud, Tm(°C)=2(# de bases A+T)+4(# de bases G+C). Para híbridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, Tm(°C)=81.5+16.6(log 10 [Na+])+0.41 (% G+C)-(600/N), en donde N es el número de bases en el híbrido, y [Na+] es la concentración de iones de sodio en el regulador de hibridación ([Na+] para 1xSSC = 0.165 M). Se proporcionan ejemplos adicionales de condiciones de rigurosidad para la hibridación de polinucleótidos en Sambrook, J., E.F. Fritsch and T.Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., capítulos 9 y 11, y Current Protocols in Molecular Biology, 1995, F.M. Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., secciones 2.10 y 6.3-6.4. La longitud de las secuencias de nucleótidos idénticas puede ser de al menos 10, 12, 15, 17, 20, 22, 25, 27 o 30 bases.

Por "región de secuencia conservada" se entiende que una secuencia de nucleótidos de una o más regiones en un polinucleótido no varía significativamente entre generaciones o de un sistema biológico, sujeto u organismo a otro sistema biológico, sujeto u organismo. El polinucleótido puede incluir ADN y ARN codificantes y no codificantes.

Por "región en sentido" se entiende una secuencia de nucleótidos de una molécula de ARNdc que tiene complementariedad con una región antisentido de la molécula de ARNdc. Además, la región en sentido de una molécula de ARNdc puede comprender una secuencia de ácido nucleico que tiene homología con una secuencia de ácido nucleico diana.

Por "región antisentido" se entiende una secuencia de nucleótidos de una molécula de ARNdc que tiene complementariedad con una secuencia de ácido nucleico diana. Además, la región antisentido de una molécula de ARNdc comprende una secuencia de ácido nucleico que tiene complementariedad con una región con sentido de la molécula de ARNdc.

Como se usa en el presente documento, "cadena antisentido" se refiere a una molécula de ácido nucleico de cadena sencilla que tiene una secuencia complementaria a la de un ARN diana. Cuando la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con análogos de bases, no es necesariamente complementaria en toda su longitud, pero debe al menos hibridar con un ARN diana.

Como se usa en el presente documento, "cadena en sentido" se refiere a una molécula de ácido nucleico de cadena sencilla que tiene una secuencia complementaria a la de una cadena antisentido. Cuando la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con análogos de bases, la cadena en sentido no necesita ser complementaria en toda la longitud de la cadena antisentido, pero debe al menos dúplex con la cadena antisentido.

Como se usa en este documento, "cadena guía" se refiere a una molécula de ácido nucleico de cadena sencilla de una molécula que contiene ARNdc o ARNdc, que tiene una secuencia suficientemente complementaria a la de un ARN diana para dar como resultado una interferencia de ARN. Después de la escisión del ARNdc o la molécula que contiene ARNdc por Dicer, un fragmento de la cadena guía permanece asociado con RISC, se une a un ARN diana como componente del complejo RISC y promueve la escisión de un ARN diana por RISC. Como se usa en el presente documento, la cadena guía no se refiere necesariamente a un ácido nucleico de cadena sencilla continuo y puede comprender una discontinuidad, preferiblemente en un sitio que es escindido por Dicer. Una cadena guía es una cadena antisentido.

Como se usa en el presente documento, "cadena pasajera" se refiere a una cadena de oligonucleótidos de una molécula que contiene ARNdc o ARNdc, que tiene una secuencia que es complementaria a la de la cadena guía. Como se usa en este documento, la cadena pasajera no se refiere necesariamente a un ácido nucleico de cadena sencilla continuo y puede comprender una discontinuidad, preferiblemente en un sitio que es escindido por Dicer. Una cadena pasajera es una cadena en sentido.

Por "ácido nucleico diana" se entiende una secuencia de ácido nucleico cuya expresión, nivel o actividad se va a modular. El ácido nucleico diana puede ser ADN o ARN. Para los agentes que se dirigen a la glicolato oxidasa, en ciertas realizaciones, el ácido nucleico diana es ARN glicolato oxidasa (HAO1), por ejemplo, en ciertas realizaciones, ARNm glicolato oxidasa (HAO1). Los sitios diana de ARN glicolato oxidasa también pueden ser referenciados de manera intercambiable por las correspondientes secuencias de ANdc. Los niveles de glicolato oxidasa también pueden dirigirse a través de la dirección de efectores corriente arriba de glicolato oxidasa, o los efectos de la glicolato oxidasa modulada o mal regulada también pueden modularse dirigiendo moléculas corriente abajo de la glicolato oxidasa en la vía de señalización de la glicolato oxidasa.

Por "complementariedad" se entiende que un ácido nucleico puede formar enlaces de hidrógeno con otra secuencia de ácido nucleico mediante Watson-Crick tradicional u otros tipos no tradicionales. En referencia a las moléculas nucleicas de la presente invención, la energía libre de unión para una molécula de ácido nucleico con su secuencia complementaria es suficiente para permitir que prosiga la función relevante del ácido nucleico, por ejemplo, la actividad ARNi. La determinación de las energías libres de unión para moléculas de ácido nucleico es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo, Turner et al., 1987, CSH Symp. Quant. Biol. LII págs. 123-133; Frier et al., 1986, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83: 9373-9377; Turner et al., 1987, J. Am. Chem. Soc. 109: 3783-3785). Un porcentaje de complementariedad indica el porcentaje de residuos contiguos en una molécula de ácido nucleico que puede formar enlaces de hidrógeno (por ejemplo, emparejamiento de bases Watson-Crick) con una segunda secuencia de ácido nucleico (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 nucleótidos de un total de 10 nucleótidos en el primer oligonucleótido que está emparejado con una segunda secuencia de ácido nucleico que tiene 10 nucleótidos representa 50%, 60%, 70%, 80%, 90% y 100% de complementariedad, respectivamente). "Perfectamente complementario" significa que todos los residuos contiguos de una secuencia de ácido nucleico formarán un enlace de hidrógeno con el mismo número de residuos contiguos en una segunda secuencia de ácido nucleico. En una realización, una molécula de ARNdc de la invención comprende de 19 a 30 (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 o más) nucleótidos que son complementarios a uno o más moléculas de ácido nucleico diana o una porción de las mismas.

Como se describe en este documento, un ANdc, por ejemplo, ARNDsi o ARNis, que tiene una secuencia "suficientemente complementaria" a una secuencia de ARN o ANdc diana (por ejemplo, ARNM de glicolato oxidasa (HAO1)) significa que el ANdc tiene una secuencia suficiente para desencadenar la destrucción del ARN diana (en donde se cita una secuencia de ANdc, la secuencia de ARN correspondiente a la secuencia de ANdc mencionada) por la maquinaria o proceso de ARNi (por ejemplo, el complejo RISC). Por ejemplo, un ADNbc que es "suficientemente complementario" a una secuencia de ARN o ANdc diana para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria o proceso del ARNi puede identificarse como un ADNd que provoca una reducción detectable en el nivel del ARN diana en un ensayo apropiado de la actividad de ANdc (por ejemplo, un ensayo in vitro como se describe en el Ejemplo 2 más adelante), o, en otros ejemplos, un ANdc que es suficientemente complementario a una secuencia de ARN o ANdc diana para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria o proceso de ARNi puede identificarse como un ANdc que produce al menos un 5%, al menos un 10%, al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos al menos un 35%, al menos un 40%, al menos un 45%, al menos un 50%, al menos un 55%, al menos un 60%, al menos un 65%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85%, al menos un 90%, al menos un 95%, al menos un 98% o al menos un 99% de reducción en el nivel del ARN diana en un ensayo apropiado de la actividad ANdc. En ejemplos adicionales, un ANdc que es suficientemente complementario a una secuencia de ARN o ANdc diana para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria o proceso de ARNi puede identificarse basándose en la evaluación de la duración de un cierto nivel de actividad inhibidora con respecto a los niveles de proteína o ARN diana en una célula u organismo. Por ejemplo, un ANdc que es lo suficientemente complementario a una secuencia de ARN o ANdc diana para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria o proceso de ARNi puede identificarse como un ANdc capaz de reducir los niveles de ARNm diana en al menos un 20% al menos 48 horas después de la administración de dicho ANdc a una célula u organismo. Preferiblemente, un ANdc que sea lo suficientemente complementario a una secuencia de ARN o ANdc diana para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria o proceso de ARNi se identifica como un ANdc capaz de reducir los niveles de ARNm diana en al menos un 40% al menos 72 horas después de la administración de dicho ANdc a una célula u organismo, en al menos un 40% al menos cuatro, cinco o siete días después de la administración de dicho ANdc a una célula u organismo, en al menos un 50% al menos 48 horas después de la administración de dicho ANdc ANdc a una célula u organismo, en al menos 50% al menos 72 horas después de la administración de dicho ANdc a una célula u organismo, en al menos 50% al menos cuatro, cinco o siete días después de la administración de dicho ANdc a una célula u organismo, en al menos un 80% al menos 48 horas después de la administración de dicho ADNbc a una célula u organismo, en al menos un 80% al menos 72 horas después de la administración de dicho ADNbc a una célula u organismo, o en al menos 80 % al menos cuatro, cinco o siete días después de la administración de dicho ANdc a una célula u organismo.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico de la invención (por ejemplo, un ARNsi o ARNip) posee una secuencia "suficientemente complementaria para hibridar" con una secuencia de ARN o ANdc diana, logrando así un efecto inhibidor sobre el ARN diana. La hibridación y las condiciones disponibles para determinar si un ácido nucleico es suficientemente complementario a otro ácido nucleico para permitir la hibridación de las dos secuencias se describen con mayor detalle más adelante.

Como quedará claro para un experto en la técnica, "suficientemente complementario" (en contraste con, por ejemplo, "100% complementario") permite que existan uno o más no coincidencias entre un ANdc de la divulgación y el ARN diana o secuencia de ANdc (por ejemplo, ARNm glicolato oxidasa (HAO1)), siempre que el ANdc posea complementariedad suficiente para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria de ARNi (por ejemplo, el complejo RISC) o el proceso. En determinadas realizaciones, un ANdc "suficientemente complementario" de la divulgación puede albergar uno, dos, tres o incluso cuatro o más no coincidencias entre la secuencia de ANdc y la secuencia de ARN o ANdc diana (por ejemplo, en ciertas tales realizaciones, la cadena antisentido del ARNdc alberga uno, dos, tres, cuatro, cinco o incluso seis o más no coincidencias cuando se alinea con el ARN diana o la secuencia de ANdc para una máxima complementariedad). La consideración adicional de la ubicación preferida de tales no coincidencias dentro de ciertos ARNdc de la presente divulgación se considera con mayor detalle más adelante.

En una realización, las moléculas de ARNdc de la divulgación que regulan negativamente o reducen la expresión del gen de la glicolato oxidasa se usan para tratar, prevenir o reducir enfermedades o trastornos relacionados con la glicolato oxidasa (por ejemplo, PHI) en un sujeto u organismo.

En una realización de la presente invención, cada secuencia de una molécula de ARNdsi de la invención tiene independientemente de 25 a 35 nucleótidos de longitud, en realizaciones específicas 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 nucleótidos de longitud. En otra realización, los dúplex de ARNsi de la invención comprenden independientemente de 25 a 30 pares de bases (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29 o 30). En otra realización, una o más cadenas de la molécula de ARNsi de la invención comprenden independientemente de 19 a 35 nucleótidos (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35) que son complementarias a una molécula de ácido nucleico diana (glicolato oxidasa). En ciertas realizaciones, una molécula de ARNdsi de la divulgación posee una longitud de nucleótidos duplicados entre 25 y 66 nucleótidos, opcionalmente entre 25 y 49 nucleótidos de longitud (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 o 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66 nucleótidos de longitud; opcionalmente, todos estos nucleótidos se pares de bases con nucleótidos afines de la cadena opuesta). En realizaciones relacionadas, un ANdc de la divulgación posee longitudes de cadena que son, independientemente, entre 19 y 66 nucleótidos de longitud, opcionalmente entre 25 y 53 nucleótidos de longitud, por ejemplo, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 o 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 nucleótidos de longitud. En determinadas realizaciones, la longitud de una cadena es de 19 a 35 nucleótidos de longitud, mientras que la longitud de la otra cadena es de 30 a 66 nucleótidos de longitud y al menos una cadena tiene un saliente 5' de al menos 5 nucleótidos de longitud con respecto a la otra cadena. En ciertas realizaciones relacionadas, el extremo 3' de la primera cadena y el extremo 5' de la segunda cadena forman una estructura que es un extremo romo o un saliente 3' de 1-6 nucleótidos, mientras que el extremo 5' de la primera cadena forma un saliente de 5-35 nucleótidos con respecto al extremo 3' de la segunda cadena. Opcionalmente, entre uno y todos los nucleótidos del saliente de 5-35 nucleótidos son nucleótidos modificados (opcionalmente, desoxirribonucleótidos y/o ribonucleótidos modificados).

En algunas realizaciones, un ANdc de la invención tiene una primera o segunda cadena que tiene al menos 8 ribonucleótidos contiguos. En ciertas realizaciones, un ANdc de la invención tiene 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o más (por ejemplo, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 26 o más, hasta la longitud completa de la cadena) ribonucleótidos, que incluyen opcionalmente ribonucleótidos modificados (2'-O-metil ribonucleótidos, enlaces fosforotioato, etc.). En determinadas realizaciones, los ribonucleótidos o los ribonucleótidos modificados son contiguos.

En determinadas realizaciones de la invención, los ANdc que contienen tetrabucle y nucleótidos modificados se contemplan como se describe, por ejemplo, en el documento US 2011/0288147. En ciertas de tales realizaciones, un ANdc de la invención posee una primera cadena y una segunda cadena, en donde la primera cadena y la segunda cadena forman una región dúplex de 19-25 nucleótidos de longitud, en donde la primera cadena comprende una región 3' que se extiende más allá de la región dúplex de la primera cadena-segunda cadena y comprende un tetrabucle, y el ANdc comprende una discontinuidad entre el extremo 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena. Opcionalmente, la discontinuidad se coloca en un sitio de escisión por Dicer proyectado del ANdc que contiene tetrabucle. Se contempla que, como para cualquiera de los otros oligonucleótidos duplicados de la invención, los dúplex de la invención que contienen tetrabucle pueden poseer cualquier rango de modificaciones descritas en este documento o conocidas en la técnica, incluyendo, por ejemplo, 2'-O-metilo, 2'-fluoro, inversor básico, unidades estructurales GalNAc, etc.

En ciertas realizaciones de la presente divulgación, un ANdc que comprende una primera cadena y una segunda cadena, cada cadena, independientemente, tiene un terminal 5' y un terminal 3', y que tiene, independientemente, longitudes de cadena respectivas de 25-53 nucleótidos de longitud, está suficientemente modificada (por ejemplo, al menos 10% o más, al menos 20% o más, al menos 30% o más, al menos 40% o más, al menos 50% o más, al menos 60% o más, al menos el 70% o más, al menos el 80% o más, al menos el 90% o más, al menos el 95% o más residuos de una y/o ambas cadenas se modifican de modo que se evita la escisión por Dicer del ANdc (opcionalmente, se producen residuos modificados en y/o flanqueando uno o todos los sitios predichos de escisión por Dicer del ANdc). Dichos ANdc no escindidos en Dicer retienen la actividad de inhibición de la glicolato oxidasa (HAO1) y opcionalmente se escinden mediante nucleasas no Dicer para producir, por ejemplo, ANdc de 15-30, o en realizaciones particulares, de 19-23 nucleótidos de longitud de cadena capaces de inhibir la glicolato oxidasa (HAO1) en una célula de mamífero. En ciertas realizaciones relacionadas, los ANdc que poseen una modificación suficientemente extensa para bloquear la escisión por Dicer de dichos ANdcs poseen opcionalmente regiones de residuos de nucleótidos no modificados (por ejemplo, uno o dos o más nucleótidos consecutivos, formando un "espacio" o "ventana" en un patrón de modificación) que permitir y/o promover la escisión de tales ANdc por nucleasas que no son Dicer. En otras realizaciones, los ANdc escindidos por Dicer de la divulgación pueden incluir patrones de modificación extensos que posean tales "ventanas" o "espacios" en la modificación de modo que la escisión por Dicer se produzca preferentemente en dichos sitios (en comparación con regiones muy modificadas dentro de dichos ANdc).

En ciertas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona un oligonucleótido (opcionalmente, como un oligonucleótido antisentido libre o como un oligonucleótido de una estructura bicatenaria o de otra cadena múltiple) que incluye una secuencia complementaria a la diana HAO1 como se describe en otras partes del presente documento y que tiene de 15 a 80 nucleótidos de longitud, por ejemplo, en realizaciones específicas 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 u 80 nucleótidos en longitud.

En ciertas realizaciones adicionales de la presente divulgación, cada oligonucleótido de una molécula de ARNdsi de la divulgación tiene independientemente de 25 a 53 nucleótidos de longitud, en realizaciones específicas 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 o 53 nucleótidos de longitud. Para ARNDsis que poseen una cadena que excede los 30 nucleótidos de longitud, las estructuras disponibles incluyen aquellas en las que solo una cadena excede los 30 nucleótidos de longitud (véase, por ejemplo, US 8.349.809), o aquellas en donde ambas cadenas exceden los 30 nucleótidos de longitud (véase, por ejemplo, WO 2010/080129). Se pueden incorporar modificaciones estabilizadoras (por ejemplo, 2'-O-metilo, fosforotioato, desoxirribonucleótidos, incluyendo pares de bases dNTP, 2'-F, etc.) dentro de cualquier ácido nucleico de doble cadena de la invención, y se pueden usar en particular, y opcionalmente en abundancia, especialmente dentro de ARNDsi que poseen una o ambas cadenas que exceden los 30 nucleótidos de longitud. Si bien la cadena guía de un ácido nucleico de doble cadena de la invención debe poseer una secuencia de, por ejemplo, 15, 16, 17, 18 o 19 nucleótidos que sean complementarios a un ARN diana (por ejemplo, ARNm), secuencias adicionales de la cadena guía no necesita ser complementaria al ARN diana. Las estructuras terminales de los ácidos nucleicos de doble cadenas que poseen al menos una longitud de cadena superior a 30 nucleótidos también se pueden variar mientras se continúa produciendo ANdc funcionales, por ejemplo. el extremo 5' de la cadena guía y el extremo 3' de la cadena pasajera pueden formar un saliente 5', un extremo romo o un saliente 3' (para ciertos ANdc, por ejemplo, ANdc "de cadena sencilla extendidos", la longitud de tal saliente 5' o 3' puede ser 1-4, 1-5, 1-6, 1-10, 1-15, 1-20 o incluso 1-25 o más nucleótidos); de manera similar, el extremo 3' de la cadena guía y el extremo 5' de la cadena pasajera pueden formar un saliente 5', un extremo romo o un saliente 3' (para ciertos ANdc, por ejemplo, ANdc de "cadena única extendida", la longitud de tal saliente 5' o 3' puede ser 1-4, 1-5, 1-6, 1-10, 1-15, 1-20 o incluso 1-25 o más nucleótidos). En determinadas realizaciones, el extremo 5' de la cadena pasajera incluye un saliente 5' con respecto al extremo 3' de la cadena guía, de modo que existe una extensión de una sola cadena de uno a quince o más nucleótidos. Opcionalmente, tales extensiones de cadena única de los ANdc de la invención (ya sea que estén presentes en el pasajero o en la cadena guía) se pueden modificar, por ejemplo, con fosforotioato (PS), 2'-F, 2'-O-metilo y/u otras formas de modificación contempladas en el presente documento o conocidas en la técnica, incluida la conjugación con, por ejemplo, unidades estructurales GalNAc, residuos abásicos invertidos, etc. En algunas realizaciones, la cadena guía de un dúplex extendido de cadena sencilla de la divulgación está entre 35 y 50 nucleótidos de longitud, mientras que el dúplex presenta una extensión de cadena sencilla de siete a veinte nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, la cadena guía de un dúplex tiene entre 37 y 42 nucleótidos de longitud y el dúplex posee un saliente de cadena sencilla 5' de la cadena pasajera que tiene aproximadamente cinco a quince nucleótidos de cadena sencilla de longitud (opcionalmente, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 nucleótidos de longitud). En realizaciones relacionadas, la cadena pasajera del dúplex tiene una longitud de aproximadamente 25 a aproximadamente 30 nucleótidos. En determinadas realizaciones, la región extendida del dúplex puede modificarse opcionalmente de forma extensa, por ejemplo, con uno o más de 2'-O-metilo, 2'-flúor, unidades estructurales GalNAc, enlaces internucleotídicos de fosforotioato, unidades estructurales abásicas invertidas, etc. En ciertas realizaciones, la longitud de la cadena pasajera es de 31-49 nucleótidos mientras que la longitud de la cadena guía es de 31-53 nucleótidos, opcionalmente mientras que el extremo 5' de la cadena guía forma un extremo romo (opcionalmente, un extremo romo de pares de bases) con el extremo 3' de la cadena pasajera, opcionalmente, con el extremo 3' de la cadena guía y el extremo 5' de la cadena pasajera formando un saliente 3' de 1-4 nucleótidos de longitud. Se exponen estructuras de sustrato de Dicer "extendidas" de ejemplo, por ejemplo, en los documentos US 2010/01739748.513.207 y US 8.349.809. En ciertas realizaciones, una o más cadenas de la molécula de ANdc de la invención comprenden independientemente de 19 a 35 nucleótidos (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35) que son complementarias a una molécula de ácido nucleico diana (glicolato oxidasa). En ciertas realizaciones, una molécula de ARNsi de la divulgación posee una longitud de nucleótidos duplicados de entre 25 y 49 nucleótidos de longitud (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 o 49 nucleótidos de longitud; opcionalmente, todos estos nucleótidos se emparejan con nucleótidos afines de la cadena opuesta).

En una realización adicional de la presente divulgación, cada oligonucleótido de una molécula de ARNdsi de la divulgación tiene independientemente de 19 a 66 nucleótidos de longitud, en las realizaciones específicas 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65 o 66 nucleótidos de longitud. Para ANdc que poseen una cadena que excede los 30 nucleótidos de longitud, las estructuras disponibles incluyen aquellas en las que solo una cadena excede los 30 nucleótidos de longitud (véase, por ejemplo, el documento US 8.349.809, en donde un ácido nucleico de doble cadena de ejemplo posee una primera cadena de oligonucleótidos que tiene un extremo 5' y un terminal 3' y una segunda cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3', en donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los terminales 3' tiene un nucleótido terminal 3', en donde el la primera cadena (o la segunda cadena) tiene una longitud de 25-30 residuos de nucleótidos, en donde partiendo del nucleótido terminal 5' (posición 1), las posiciones 1 a 23 de la primera cadena (o la segunda cadena) incluyen al menos 8 ribonucleótidos; la segunda cadena (o la primera cadena) tiene una longitud de 36-66 residuos de nucleótidos y, a partir del nucleótido terminal 3', incluye al menos 8 ribonucleótidos en las posiciones emparejadas con las posiciones 1-23 de la primera cadena para formar un dúplex; en donde a al menos el nucleótido terminal 3' de la segunda cadena (o la primera cadena) no está emparejado con la primera cadena (o la segunda cadena), y hasta 6 nucleótidos terminales 3' consecutivos no están emparejados con la primera cadena (o la segunda cadena), formando así un saliente de cadena sencilla 3' de 1-6 nucleótidos; en donde el extremo 5' de la segunda cadena (o la primera cadena) incluye de 10 a 30 nucleótidos consecutivos que no están emparejados con la primera cadena (o la segunda cadena), formando así un saliente 5' de cadena sencilla de 10-30 nucleótidos; en donde al menos la primera cadena (o la segunda cadena) los nucleótidos 5' terminales y 3' terminales están emparejados por bases con nucleótidos de la segunda cadena (o primera cadena) cuando la primera y la segunda cadenas están alineadas para una máxima complementariedad, formando así una base sustancialmente región duplicada entre la primera y la segunda cadenas; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a un ARN diana a lo largo de al menos 19 ribonucleótidos de la segunda cadena de longitud para reducir la expresión del gen diana cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero), o aquellas en las que ambas cadenas superan los 30 nucleótidos de longitud (véase, por ejemplo, US 8.513.207, en donde un ejemplo de ácido nucleico de doble cadena (ANdc) posee una primera cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena de oligonucleótidos que tiene un terminal 5' y un terminal 3', en donde la primera cadena tiene de 31 a 49 residuos de nucleótidos de longitud, en donde a partir del primer nucleótido (posición 1) en el extremo 5' de la primera cadena, las posiciones 1 a 23 de la primera cadena son ribonucleótidos; la segunda cadena es de 31 a 53 residuos de nucleótidos en longitud e incluye 23 ribonucleótidos consecutivos que se emparejan con los ribonucleótidos de las posiciones 1 a 23 de la primera cadena para formar un dúplex; el extremo 5' de la primera cadena y el extremo 3' de dicha segunda cadena forma un extremo romo o un saliente 3' de 1-4 nucleótidos; el extremo 3' de la primera cadena y el extremo 5' de dicha segunda cadena forman un extremo romo duplicado, un saliente 5' o un saliente 3'; opcionalmente, al menos una de las posiciones 24 al residuo de nucleótido terminal 3' de la primera cadena es un desoxirribonucleótido, opcionalmente, esa base se empareja con un desoxirribonucleótido de dicha segunda cadena; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a un ARN diana a lo largo de al menos 19 ribonucleótidos de la longitud de la segunda cadena para reducir la expresión del gen diana cuando el ácido nucleico de doble cadena se introduce en una célula de mamífero).

En determinadas realizaciones, un ANdc activo de la divulgación puede poseer un saliente 5' de la primera cadena (opcionalmente, la cadena pasajera) con respecto a la segunda cadena (opcionalmente, la cadena guía) de 2-50 nucleótidos (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50) o más en longitud. En realizaciones relacionadas, la región dúplex formada por la primera y segunda cadenas de tal ANdc tiene una longitud de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más pares de bases. La región "extendida" que sobresale en 5' de la primera cadena está opcionalmente modificada en uno o más residuos (opcionalmente, en residuos alternos, todos los residuos o cualquier otra selección de residuos).

En ciertas realizaciones, un ANdc activo de la divulgación puede poseer un saliente 3' de la primera cadena (opcionalmente, la cadena pasajera) con respecto a la segunda cadena (opcionalmente, la cadena guía) de 2-50 nucleótidos (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50) o más en longitud. En realizaciones relacionadas, la región dúplex formada por la primera y segunda cadenas de tal ANdc tiene una longitud de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más pares de bases. La región "extendida" que sobresale 3' de la primera cadena está opcionalmente modificada en uno o más residuos (opcionalmente, en residuos alternos, todos los residuos o cualquier otra selección de residuos).

En realizaciones adicionales, un ANdc activo de la divulgación puede poseer un saliente 5' de la segunda cadena (opcionalmente, la cadena guía) con respecto a la primera cadena (opcionalmente, la cadena pasajera) de 2-50 nucleótidos (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50) o más en longitud. En realizaciones relacionadas, la región dúplex formada por la primera y segunda cadenas de tal ANdc tiene una longitud de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más pares de bases. La región "extendida" que sobresale en 5' de la segunda cadena está opcionalmente modificada en uno o más residuos (opcionalmente, en residuos alternos, todos los residuos o cualquier otra selección de residuos).

En realizaciones adicionales, un ANdc activo de la divulgación puede poseer un saliente 3' de la segunda cadena (opcionalmente, la cadena guía) con respecto a la primera cadena (opcionalmente, la cadena pasajera) de 2-50 nucleótidos (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 ,27 , 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50) o más en longitud. En realizaciones relacionadas, la región dúplex formada por la primera y segunda cadenas de tal ANdc tiene una longitud de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más pares de bases. La región "extendida" que sobresale 3' de la segunda cadena está opcionalmente modificada en uno o más residuos (opcionalmente, en residuos alternos, todos los residuos o cualquier otra selección de residuos).

En otra realización de la presente invención, cada secuencia de una molécula de ARNdsi de la invención tiene independientemente de 25 a 35 nucleótidos de longitud, en realizaciones específicas 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 nucleótidos de longitud. En otra realización, los dúplex de ARNsi de la invención comprenden independientemente de 25 a 30 pares de bases (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29 o 30). En otra realización, una o más cadenas de la molécula de ARNsi de la invención comprenden independientemente de 19 a 35 nucleótidos (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35) que son complementarias a una molécula de ácido nucleico diana (HAO1). En determinadas realizaciones, una molécula de ARNdsi de la invención posee una longitud de nucleótidos duplicados de entre 25 y 34 nucleótidos de longitud (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 o 34 nucleótidos de longitud; opcionalmente, todos estos nucleótidos se emparejan con nucleótidos afines de la cadena opuesta). (En la Figura 1 y más adelante se muestran ejemplos de moléculas de ARNsi de la invención).

En determinadas realizaciones, al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o más de los residuos de nucleótidos de un ácido nucleico de la presente invención son residuos modificados. Para un ANdc de la invención, al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o más de los residuos de nucleótidos de la primera cadena son residuos modificados. Adicional y/o alternativamente para un ANdc de la invención, al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o más de los residuos de nucleótidos de la segunda cadena son residuos modificados. Para los ANdc de la invención, se contemplan modificaciones tanto de las regiones dúplex (bicatenarias) como de las regiones salientes (de cadena sencilla). Así, en determinadas realizaciones, al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o más (por ejemplo, todos) los residuos de nucleótidos dúplex son residuos modificados. Adicional y/o alternativamente, al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o más (por ejemplo, todos) los residuos de nucleótidos que sobresalen de una o ambas cadenas son residuos modificados. Opcionalmente, las modificaciones de los ANdc de la invención no incluyen un grupo protector de extremo abásico invertido (por ejemplo, desoxi abásico invertido) o dT invertido. Alternativamente, un ANdc de la invención incluye una unidad estructural de caperuza terminal (por ejemplo, un grupo protector de extremo desoxi abásico invertido y/o dT invertido). Opcionalmente, dicha unidad estructural de protección terminal se encuentra en el extremo 5', en el extremo 3', o tanto en el extremo 5' como en el extremo 3' de la primera cadena, de la segunda cadena o de la primera y la segunda cadena.

Como se usa en el presente documento, "célula" se usa en su sentido biológico habitual y no se refiere a un organismo multicelular completo, por ejemplo, específicamente no se refiere a un ser humano. La célula puede estar presente en un organismo, por ejemplo, aves, plantas y mamíferos como humanos, vacas, ovejas, simios, monos, cerdos, perros y gatos. La célula puede ser procariota (por ejemplo, célula bacteriana) o eucariota (por ejemplo, célula de mamífero o vegetal). La célula puede ser de origen somático o de línea germinal, totipotente o pluripotente, dividida o no dividida. La célula también puede derivar de o comprender un gameto o embrión, una célula madre o una célula completamente diferenciada. Dentro de ciertos aspectos, el término "célula" se refiere específicamente a células de mamíferos, tales como células humanas, que contienen una o más moléculas de ARNdc aisladas de la presente divulgación. En aspectos particulares, una célula procesa ARNdc o moléculas que contienen ARNdc que dan como resultado una interferencia de ARN de ácidos nucleicos diana, y contiene proteínas y complejos de proteínas requeridos para ARNi, por ejemplo, Dicery RISC.

En determinadas realizaciones, los ARNdc de la invención son ARNiss de sustrato de Dicer ("ARNDsi"). Los ARNDsi pueden poseer ciertas ventajas en comparación con los ácidos nucleicos inhibidores que no son sustratos de Dicer ("no ARNDsi"). Tales ventajas incluyen, pero no se limitan a, una mayor duración del efecto de un ARNDsi en relación con un no-ARNDsi, así como una mayor actividad inhibidora de un ARNDsi en comparación con un no-ARNDsi (por ejemplo, un ARNis de 19-23mero) cuando cada ácido nucleico inhibidor está adecuadamente formulado y evaluado en cuanto a actividad inhibidora en una célula de mamífero a la misma concentración (en este último escenario, el ARNDsi se identificaría como más potente que el no ARNDsi). La detección de la potencia mejorada de un ARNDsi en relación con un no-ARNDsi a menudo se logra más fácilmente a una concentración formulada (por ejemplo, concentración de transfección del ARNdc) que da como resultado que el ARNDsi provoque aproximadamente un 30-70% de actividad de eliminación sobre un ARN diana (por ejemplo, un ARNm). Para los ARNDsi activos, tales niveles de actividad de desactivación se alcanzan con mayor frecuencia a concentraciones de transfección de ARNDsi de células de mamífero in vitro de 1 nM o menos o según se formule adecuadamente, y en ciertos casos se observan a concentraciones de transfección de ARNDsi de 200 pM o menos, 100 pM o menos, 50 pM o menos, 20 pM o menos, 10 pM o menos, 5 pM o menos, o incluso 1 pM o menos. En efecto, debido a la variabilidad entre ARNDsi de la concentración precisa a la que se observa una caída del 30-70% de un ARN diana, la construcción de una curva IC⁵⁰ a través de la evaluación de la actividad inhibidora de ARNDsi y no ARNDsi en un rango de concentraciones efectivas es un método preferido para detectar la potencia mejorada de un ARNDsi en relación con un agente inhibidor que no es ARNDsi.

En determinadas realizaciones, un ARNsi (en un estado en donde se formó inicialmente, antes de la escisión por Dicer) es más potente para reducir la expresión del gen diana de la glicolato oxidasa en una célula de mamífero que una secuencia de 19, 20, 21, 22 o 23 pares de bases que está contenido en él. En ciertas de tales realizaciones, un ARNdsi antes de la escisión por Dicer es más potente que un 19-21mero contenido en él. Opcionalmente, un ARNDsi antes de la escisión por Dicer es más potente que un dúplex de 19 pares de bases contenido en él que se sintetiza con salientes simétricos de dTdT (formando así un ARNis que posee longitudes de cadena de 21 nucleótidos que tienen salientes de dTdT). En ciertas realizaciones, el ARNsi es más potente que un ARNsi de 19 a 23mero (por ejemplo, un dúplex de 19 pares de bases con proyecciones de dTdT) que se dirige al menos a 19 nucleótidos de la secuencia diana de 21 nucleótidos que se enumera para un ARNsi de la invención (sin deseando ceñirse a la teoría, la identidad de dicho sitio diana para un ARNDsi se identifica mediante la identificación del sitio de escisión de Ago2 para el ARNDsi; una vez que se determina el sitio de escisión de Ago2 de un ARNDsi para un ARNDsi, la identificación de la escisión de Ago2 se puede realizar el sitio para cualquier otro ARNdc inhibidor y estos sitios de escisión de Ago2 se pueden alinear, determinando así el alineamiento de las secuencias de nucleótidos diana proyectadas para múltiples ARNdc). En determinadas realizaciones relacionadas, el ARNDsi es más potente que un ARNis de 19-23meros que se dirige al menos a 20 nucleótidos de la secuencia diana de 21 nucleótidos que se enumera para un ARNDsi de la invención. Opcionalmente, el ARNDsi es más potente que un ARNis de 19-23mero direccionado a la misma secuencia diana de 21 nucleótidos que se indica para un ARNDsi de la invención. En determinadas realizaciones, el ARNDsi es más potente que cualquier ARNis de 21mero que se dirija a la misma secuencia diana de 21 nucleótidos que se enumera para un ARNDsi de la invención. Opcionalmente, el ARNDsi es más potente que cualquier ARNis de 21 o 22mero que se dirija a la misma secuencia diana de 21 nucleótidos que se enumera para un ARNDsi de la invención. En determinadas realizaciones, el ARNDsi es más potente que cualquier ARNis de 21, 22 o 23mero que se dirija a la misma secuencia diana de 21 nucleótidos que se enumera para un ARNDsi de la invención.

Como se indicó anteriormente, tales evaluaciones de la potencia se realizan de manera más efectiva sobre ARNdc que se formulan adecuadamente (por ejemplo, formulados con un reactivo de transfección apropiado) a una concentración de 1 nM o menos. Opcionalmente, se realiza una evaluación de IC50 para evaluar la actividad en un rango de concentraciones inhibidoras efectivas, lo que permite una comparación sólida de las potencias relativas de los ARNdc así ensayados.

Las moléculas de ARNdc de la invención se añaden directamente o se pueden complejar con lípidos (por ejemplo, lípidos catiónicos), empaquetadas dentro de liposomas o administradas de otro modo a células o tejidos diana. El ácido nucleico o los complejos de ácido nucleico se pueden administrar localmente a tejidos relevantes ex vivo o in vivo mediante aplicación dérmica directa, aplicación transdérmica o inyección, con o sin su incorporación en biopolímeros. En realizaciones particulares, las moléculas de ácido nucleico de la divulgación comprenden las secuencias que se muestran en la Figura 1 y las estructuras de ejemplo siguientes. Ejemplos de tales moléculas de ácido nucleico consisten esencialmente en secuencias definidas en estas figuras y estructuras de ejemplo. Además, cuando dichos agentes se modifican de acuerdo con la siguiente descripción del patrón de modificación de los agentes ARNDsi, las formas químicamente modificadas de las construcciones descritas en la Figura 1, y las estructuras de ejemplo siguientes se pueden utilizar en todos los usos descritos para los agentes ARNDsi de la Figura 1, y las siguientes estructuras de ejemplo.

En otro aspecto, la divulgación proporciona células de mamífero que contienen una o más moléculas de ARNdc de esta divulgación. La una o más moléculas de ARNdc pueden dirigirse independientemente al mismo o diferentes sitios.

Por"ARN" se entiende una molécula que comprende al menos uno, y preferiblemente al menos 4, 8 y 12 residuos de ribonucleótidos. Los al menos 4, 8 o 12 residuos de ARN pueden ser contiguos. Por "ribonucleótido" se entiende un nucleótido con un grupo hidroxilo en la posición 2' de una unidad estructural de p-D-ribofuranosa. Los términos incluyen ARN de doble cadena, ARN de cadena sencilla, ARN aislado como ARN parcialmente purificado, ARN esencialmente puro, ARN sintético, ARN producido de manera recombinante, así como ARN alterado que difiere del ARN natural por la adición, eliminación, sustitución y/o alteración de uno o más nucleótidos. Tales alteraciones pueden incluir la adición de material no nucleotídico, tal como en el(los) extremo(s) del ARNdc o internamente, por ejemplo, en uno o más nucleótidos del RNA. Los nucleótidos en las moléculas de ARN de la presente invención también pueden comprender nucleótidos no estándar, tales como nucleótidos de origen no natural o nucleótidos o desoxinucleótidos sintetizados químicamente. Estos ARN alterados pueden denominarse análogos o análogos de ARN de origen natural.

Por "sujeto" se entiende un organismo, que es un donante o receptor de células explantadas o las propias células. "Sujeto" también se refiere a un organismo al que se pueden administrar los agentes de ARNdc de la invención. Un sujeto puede ser un mamífero o células de mamífero, incluidas un humano o células humanas.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo para la administración de un agente terapéutico. Los vehículos de ejemplo incluyen solución salina, solución salina regulada, dextrosa, agua, glicerol, etanol y combinaciones de los mismos. Para los fármacos administrados por vía oral, los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio y lactosa, mientras que el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal. El vehículo farmacéuticamente aceptable de las composiciones de ARNdc descritas pueden ser estructuras micelares, tales como liposomas, cápsidas, capsoides, nanocápsulas poliméricas o microcápsulas poliméricas.

Las nanocápsulas o microcápsulas poliméricas facilitan el transporte y la liberación del ARNdc encapsulado o unido a la célula. Incluyen materiales poliméricos y monoméricos, especialmente polibutilcianoacrilato. Se ha publicado un resumen de materiales y métodos de fabricación (véase Kreuter, 1991). Los materiales poliméricos que se forman a partir de precursores monoméricos y/u oligoméricos en la etapa de polimerización/generación de nanopartículas se conocen per se del estado de la técnica, al igual que los pesos moleculares y la distribución del peso molecular del material polimérico que un experto en la materia de fabricación de nanopartículas puede seleccionarse adecuadamente de acuerdo con la habilidad habitual.

Diversas metodologías de la presente invención incluyen un paso que implica comparar un valor, nivel, atributo, característica, propiedad, etc. con un "control adecuado", al que aquí se hace referencia indistintamente como "control apropiado". Un "control adecuado" o "control apropiado" es un control o estándar familiar para un experto en la técnica útil para fines de comparación. En una realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, atributo, característica, propiedad, etc. determinado antes de realizar una metodología de ARNi, como se describe en el presente documento. Por ejemplo, se puede determinar una tasa de transcripción, nivel de ARNm, tasa de traducción, nivel de proteína, actividad biológica, característica o propiedad celular, genotipo, fenotipo, etc. antes de introducir un agente silenciador de ARN (por ejemplo, ARNDsi) de la invención en un célula u organismo. En otra realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, atributo, característica, propiedad, etc. determinado en una célula u organismo, por ejemplo, una célula u organismo de control o normal, que exhibe, por ejemplo, atributos normales. En otra realización más, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc. predefinidos.

El término "in vitro" tiene su significado reconocido en la técnica, por ejemplo, que implica reactivos o extractos purificados, por ejemplo, extractos de células. El término "in vivo" también tiene su significado reconocido en la técnica, por ejemplo, que implica células vivas, por ejemplo, células inmortalizadas, células primarias, líneas celulares y/o células en un organismo.

"Tratamiento" o "tratar" como se usa en este documento, se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente de ARNdc o un vector o transgén que codifica el mismo) a un paciente, o la aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente, que tiene un trastorno con el propósito de curar, sanar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, mejorar, subsanar o afectar la enfermedad o trastorno, o los síntomas de la enfermedad o trastorno . El término "tratamiento" o "tratar" también se usa en el presente documento en el contexto de administrar agentes de manera profiláctica. El término "dosis efectiva" o "dosificación efectiva" se define como una cantidad suficiente para lograr o al menos lograr parcialmente el efecto deseado. El término "dosis terapéuticamente efectiva" se define como una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente la enfermedad y sus complicaciones en un paciente que ya padece la enfermedad. El término "paciente" incluye seres humanos y otros mamíferos que reciben tratamiento profiláctico o terapéutico.

Estructuras de los agentes de anti-ARNsi glicolato oxidasa

En determinadas realizaciones, los agentes anti-ARNDsi glicolato oxidasa de la invención pueden tener las siguientes estructuras:

En una de tales realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN e "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, y "D"=ADN. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

Los ARNDsi de la invención pueden portar una amplia gama de patrones de modificación (por ejemplo, patrones de 2'-O-metil ARN, por ejemplo, dentro de agentes ARNDsi extendidos). A continuación, se presentan ciertos patrones de modificación de la segunda cadena de ARNsi de la invención.

En una realización, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otra de tales realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otra de tales realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3 ’ - Y XXX XX XX XXX XXX XXX XX XX X XX X X-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende: 5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M7" o "M7".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN.

En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende: 5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización adicional relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M6" o "M6".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son 2'-Monómeros de O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M5" o "M5".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3 -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 ’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M4" o "M4".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 ’-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M8" o "M8".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3 ’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 ’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"= DN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M3" o "M3".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 3 '

3 - Y X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 5 '

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X D D - 3 '

3 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 5 '

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M2" o "M2".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X D D - 3 '

3 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X -5 '

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M1" o "M1".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X" = ARN, "X" = 2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3’-XXXXX)0<XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M9" o "M9".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M10" o "M10".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M11" o "M11".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M12" o "M12".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

soaxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-s1

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M13" o "M13".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M21" o "M21".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M14" o "M14".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M15" o "M15".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3’-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M16" o "M16".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M17" o "M17".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M18" o "M18".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M19" o "M19".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3’-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M20" o "M20".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M22" o "M22".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son 2-monómeros de O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M24" o "M24".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5’-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M25" o "M25".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M26" o "M26".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M27" o "M27".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M28" o "M28".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M29" o "M29".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M30" o "M30".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M31" o "M31".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M32" o "M32".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M34" o "M34".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5’-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M35" o "M35".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X D D - 3 '

3 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 5

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M37" o "M37".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 3 '

3 - Y X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 5 '

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 3 ’

3 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 5 '

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M38" o "M38".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X -3 ’

3 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X -5 ’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X D D - 3 ’

3 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 5 '

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M40" o "M40".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 3

3 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M41" o "M41".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

3 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X D D - 3 '

3 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 5 '

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M36" o "M36".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X D D - 3 '

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M42" o "M42".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M43" o "M43".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son 2'-Monómeros de O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M44" o "M44".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M45" o "M45".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3 -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M46" o "M46".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M47" o "M47".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X D D - 3 '

3 -Y X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X -5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 3 '

3 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 5 '

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M48" o "M48".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M52" o "M52".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXD D-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M54" o "M54".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M55" o "M55".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M56" o "M56".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M57" o "M57".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M58" o "M58".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M59" o "M59".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M60" o "M60".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M61" o "M61".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M62" o "M62".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M63" o "M63".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M64" o "M64".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M65" o "M65".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M66" o "M66".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M67" o "M67".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X" = ARN y "X" = 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M68" o "M68".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X D D -3 '

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M69" o "M69".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X - 3 ’

3 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X -5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M70" o "M70".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son 2' -Monómeros de O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M71" o "M71".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M72" o "M72".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M73" o "M73".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M7*" o "M7*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M6*" o "M6*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M5*" o "M5*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M4*" o "M4*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M8*" o "M8*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M2*" o "M2*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M10*" o "M10*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M11*" o "M11*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M13*" o "M13*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M14*" o "M14*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M15*" o "M15*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M16*" o "M16*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M17*" o "M17*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M18*" o "M18*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M19*" o "M19*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metN ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M20*" o "M20*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M22*" o "M22*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M24*" o "M24*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M25*" o "M25*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metN ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M26*" o "M26*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M27*" o "M27*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M28*" o "M28*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M29*" o "M29*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X D D - 3 '

3 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X -5 '

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M34*" o "M34*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M35*" o "M35*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M37*" o "M37*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M38*" o "M38*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metN ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M40*" o "M40*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M41*" o "M41*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M36*" o "M36*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M42*" o "M42*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metN ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M43*" o "M43*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M44*" o "M44*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-X^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-X^XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M46*" o "M46*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M47*" o "M47*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metN ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M48*" o "M48*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M52*" o "M52*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M54*" o "M54*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3’

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5’

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M55*" o "M55*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M56*" o "M56*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M57*" o "M57*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X -3

3 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X -5 ’

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3 -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M58*" o "M58*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M59*" o "M59*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M60*" o "M60*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M61*" o "M61*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"= 2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M62*" o "M62*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M63*" o "M63*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metN ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M64*" o "M64*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M65*" o "M65*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M66*" o "M66*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M67*" o "M67*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M68*" o "M68*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M69*" o "M69*".

En otras realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M70*" o "M70*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M71*" o "M71*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metN ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M72*" o "M72*".

En realizaciones adicionales, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN y "X"=2'-O-metil ARN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN y "D"=ADN. La cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en el presente documento patrón de modificación "AS-M73*" o "M73*".

Modificaciones adicionales de cadena antisentido de ejemplo incluyen las siguientes:

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M74"

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M75"

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M76"

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M77"

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M78"

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M79"

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M80"

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M81"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M82"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M83"

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M84"

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M85"

3'-FFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFFFF-5' "AS-M88"

3'-XXXXFXXXFXFXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M89"

3'-FFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFF-5' "AS-M90"

3'-FFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFF-5' "AS-M91"

3'-XXXXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M92"

'-FFFXFXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXX-5' "AS-M93"

'-FFFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXFFFF-5' "AS-M94"

'-FFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFF-5' "AS-M95"

'-FFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFpF-5' "AS-M96"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M210" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M74*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M75*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M76*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M77*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M78*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M79*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M80*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M82*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M83*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M84*" '-XFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFFFF-5' "AS-M88*" '-XXXXFXXXFXFXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M89*" '-XFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFF-5' "AS-M90*"

'-XFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFF-5' "AS-M91*" '-XXXXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M92*" '-XFFXFXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXX-5' "AS-M93*" '-XFFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXFFFF-5' "AS-M94*"

'-XFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFF-5' "AS-M95*"

'-XFFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXXFFFpF-5' "AS-M96*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M210*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M1011" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M104" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M104*" '-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXpX-5' "AS-M105" '-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXpX-5' "AS-M105*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M106" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M106*" '-XXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M107" '-XXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M107*" 3'-ba-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M108" (ba = abásica invertida para estabilización de F7 en extremo 3')

3'-ba-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M108* " (ba = abásica invertida para estabilización de F7 en extremo 3')

3'-XDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M109"

3'-XpXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M110"

3'-XpXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M110*"

3'-XpXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXpX-5' "AS-M111"

3'-XpXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXpX-5' "AS-M112"

3'-XpXXFXFXFFXXFXXXXXXXFXXXXXXpX-5' "AS-M113"

3'-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXXXXXpX-5' "AS-M114"

3'-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXFXXXpX-5' "AS-M115"

3'-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFFFFXXXpX-5' "AS-M116"

3'-XpFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5' "AS-M117"

3'-XpXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXpX-5' "AS-M11*"

3'-XpXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXpX-5' "AS-M112*"

3'-XpXXFXFXFFXXFXXXXXXXFXXXXXXpX-5' "AS-M113*"

3'-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXXXXXpX-5' "AS-M114*"

3'-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXFXXXpX-5' "AS-M115*"

3'-XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFFFFXXXpX-5' "AS-M116*"

3'-XpFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5' "AS-M117*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M120"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M121"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M122"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M123"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M124"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M125"

3'-XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFXFpX-5' "AS-M126"

3'-XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFXFpX-5' "AS-M127"

3'-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXpX-5' "AS-M128"

3'-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFFFpF-5' "AS-M129"

3'-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFXFpX-5' "AS-M130"

3'-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5' "AS-M131"

3'-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXpX-5' "AS-M132"

3'-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXpX-5' "AS-M133"

3'-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFpF-5' "AS-M134"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M135" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M136" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M137" '-XXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXX-5' "AS-M138"

'-XXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXX-5' "AS-M139"

'-XpXXFXFXFXXXXXFXFXFFFXXXXXXpX-5' "AS-M140" '-XpXXFXFXFFXXXFFXFXFFFXXXXXXpX-5' "AS-M141" '-XpXXFXFXFXFXFXFXFXFFFXXXXXXpX-5' "AS-M142" '-XpXXFXFXFFFFFFFXFXFFFXXXXXXpX-5' "AS-M143" '-XpXXFXFXFXFXFXFXFXFpXpFpXXXXXXpX-5' "AS-M144" '-XXXXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXX-5' "AS-M145" '-XXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M146" '-XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M147" '-XXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M148" '-XXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M149" '-XXXXXXXXXXFXFXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M150"

'-XXXXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXX-5' "AS-M151"

'-XXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M152"

'-XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M153" '-XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M154" '-XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M155" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M156" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M157" '-XpXXFXFFFFXXXFXXFXXFFXXXXXXpX-5' "AS-M158" '-XpXXFXFFFFFFFFXXFXXFFXXXXXXpX-5' "AS-M159" '-XpXXFXXXFXXXXXFXFXXFFXXXXXXpX-5' "AS-M160" '-XpXXFXXXFXFXFXFXFXXFFXXXXXXpX-5' "AS-M161" '-XXXXXXXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M162"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M163" '-XXXXXXXXDXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M164" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M120*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M121*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M122*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M123*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M124*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M125*" '-XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFXFpX-5' "AS-M126*" '-XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFXFpX-5' "AS-M127*" '-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXpX-5' "AS-M128*" '-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFFFpF-5' "AS-M129*" '-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFXFpX-5' "AS-M130*" '-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5' "AS-M131*" '-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXpX-5' "AS-M132*" '-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXpX-5' "AS-M133*" '-XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFpF-5' "AS-M134*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M135*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M136*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M137*" '-XXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXX-5' "AS-M138*"

'-XXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXX-5' "AS-M139*"

'-XpXXFXFXFXXXXXFXFXFFFXXXXXXpX-5' "AS-M140*" '-XpXXFXFXFFXXXFFXFXFFFXXXXXXpX-5' "AS-M141*" '-XpXXFXFXFXFXFXFXFXFFFXXXXXXpX-5' "AS-M142*" '-XpXXFXFXFFFFFFFXFXFFFXXXXXXpX-5' "AS-M143*" '-XpXXFXFXFXFXFXFXFXFpXpFpXXXXXXpX-5' "AS-M144*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXX-5' "AS-M145*" '-XXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M146*" '-XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M147*" '-XXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M148*" '-XXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M149*" '-XXXXXXXXXXFXFXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M150*"

'-XXXXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXX-5' "AS-M151*"

'-XXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M152*"

'-XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M153*" '-XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M154*" '-XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M155*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M156*" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M157*" '-XpXXFXFFFFXXXFXXFXXFFXXXXXXpX-5' "AS-M158*" '-XpXXFXFFFFFFFFXXFXXFFXXXXXXpX-5' "AS-M159*" '-XpXXFXXXFXXXXXFXFXXFFXXXXXXpX-5' "AS-M160*" '-XpXXFXXXFXFXFXFXFXXFFXXXXXXpX-5' "AS-M161*" '-XXXXXXXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M162*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M163*" '-XXXXXXXXDXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M164*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M211" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M212" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M215" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M216" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M217" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M218" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M219" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M220" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M221" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M222" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M223" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M224" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M225" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M226" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M230" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M231" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M232" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M233" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M234" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M235" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M236" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M237" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M238" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M239" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M240" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M241" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M242" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M243' '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M244' '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M245' '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M246" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M247" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M248" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M249" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M250" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M251" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M252" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M253" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M254" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M255" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M211*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M212*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M215*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M216*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M217*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M218*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M219*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M220*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M221*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M222*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5" "AS-M223*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M224*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M225*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M226*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M230*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M231*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M232*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M233*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M234*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M235*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M236*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M237*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M238*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M239*" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M240*" 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M241*"

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M242*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M243*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M244*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M245*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M246*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-S' "AS-M247*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M248*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M249*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M250*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M251*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M252*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M253*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M254*"

3'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5' "AS-M255*"

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "D"=ADN, "F"=2'-Fluoro NA y "p"=enlace fosforotioato.

En ciertas realizaciones adicionales, la cadena antisentido de ARNdc seleccionada de la invención divulgada se extiende, opcionalmente en el extremo 5', con una extensión 5' de ejemplo de la base "AS-M8", "AS-M17" y "AS -M48 "patrones de modificación respectivamente representados como sigue:

^{3 '-X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X U A G C U A U C G T -5 ' „} AS-M8, extendida” (SEQ ID NO: 14860)

3 -X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X U A G C U A U C G T - 5 " A S - M 17 , e x t e n d id a ” ( S E Q ID N O : 14860 )

^{3 - X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X U A G C Ü A U C G T -5 „ .}"AS-M48, extendida” (SEQ ID NO: 14860)

en donde "X"=ARN; "X"=2'-O-metil ARN; "F"=2'-Fluoro NA y "A" en negrita, cursiva indica un residuo 2'-Fluoro-adenina. En ciertas realizaciones, la cadena en sentido de un ARNDsi de la invención está modificada; más adelante se muestran formas de ejemplo específicas de modificaciones de la cadena en sentido, y se contempla que tales cadenas con sentido modificadas se pueden sustituir por la cadena en sentido de cualquiera de los ARNDsi mostrados anteriormente para generar un ARNDsi que comprende una cadena en sentido representada más adelante que se hibrida con una cadena antisentido representada anteriormente. Los patrones de modificación de la cadena en sentido de ejemplo incluyen:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM1"

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM2"

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM3"

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM4"

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM5"

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM6"

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM7"

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM8"

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM9"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM10"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM11"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM12"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM13"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM14"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM15"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM16"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM17"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM18"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM19"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM20"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM21"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM23"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM24"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM25"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM30"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM31"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM32"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM33"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM34"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM35"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM36"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM37"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM38"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM39"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM40"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM41"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM42"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM43"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM44"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM45", "SM47' '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM46"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM48"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM49"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM50" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM51"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM52"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM53"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM54"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM55"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM56"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM57"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM58"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM59"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM60"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM61"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM62"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM63"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM64"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM65"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM66"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM67"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM68"

'-DXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM69"

'-DpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM70"

'-DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM71"

'-DpXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM72"

'-XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM73"

'-XpXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM74"

'-DXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3' "SM75"

'-DpXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3' "SM76"

'-XpX2XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM77"

'-XpX2XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM78"

'-DpX2DXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM79"

'-XpX2DXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM80"

'-DXDXXXDXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3' "SM81"

'-DpXDXXXDXXXXXDXXXXXDXXXXpDpD-3' "SM82"

' C3 espaciador-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM83" ' C3 espaciador-XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM84" ' C3 espaciador-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM85" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM86"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM87"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM88"

'-DXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM89"

'-DpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM90"

'-DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM91"

'-DpXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM92"

'-XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM93"

'-XpXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM94"

'-DXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3' "SM95"

'-DpXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3' "SM96"

'-XpXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM97"

'-XpXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM98"

'-DpXpDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM99"

'-XpXpDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM100"

'-DXDXXXXXXXXXDXDXXXDDXXDDD-3' "SM101"

'-DpXDXXXDXXXXXDXXXXXDXXXXpDpD-3' "SM102"

' C3 espaciador-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM103" ' C3 espaciador-XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM104" ' C3 espaciador-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM105" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM106"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM107"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM108"

'-XFXXXXXXXXXXXXXXXFXXXXXDD-3' "SM110"

'-XXXFXFXXXXXXXFXXXXXXXXXDD-3' "SM111"

'-XFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXDD-3' "SM112"

'-XpFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXpDpD-3' "SM113"

'-XFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM114"

'-XXXXFFXFXXXFXFXXXXXXXXXDD-3' "SM115"

'-XFXFXXXXXXXXXXXXFXXXXXXDD-3' "SM116"

'-XFXFFFXFXXXFXFXFFFXXXXXDD-3' "SM117"

'-XFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXDD-3' "SM118"

'-XpFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXpDpD-3' "SM119"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM250"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM251" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM252" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x -3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x -3'

'-x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x -3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x -3'

'-x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x -3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-x x x x x x XXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x -3'

'-x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x -3'

'-x x x x x x x XXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' "SM22" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x -3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM120" '-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXDpD-3' "SM121" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM122" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM123" '-FpXFXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM124" '-FpXFXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXpDpD-3' "SM125" '-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXpDpD-3' "SM126" '-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXXpDpD-3' "SM127" '-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFpDpD-3' "SM128" '-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFFFFpDpD-3' "SM129" '-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpDpD-3' "SM130" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-FpXFXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3'

'-FpXFXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXpXpX-3'

'-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXpXpX-3'

'-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXXpXpX-3' '-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFpXpX-3'

'-FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFFFFpXpX-3'

'-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM133"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM134"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM135"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM136"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM137"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM138"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM140"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM141"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM142"

'-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFDpD-3' "SM143"

'-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFFFDpD-3' "SM144"

'-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXDpD-3' "SM145"

'-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFDpD-3' "SM146"

'-FXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXDD-3' "SM147"

'-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXXDD-3' "SM148"

'-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFDD-3' "SM149"

'-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFFFFDD-3' "SM150"

'-FpXFXFXFXFFFXFXFXFXFFXXFDpD-3' "SM151"

'-FpXFXFXFXFFXFXXFXFXFXXXXDpD-3' "SM152"

'-FpXFXFXXFFFFFXXFXFXXFXXXDpD-3' "SM153"

'-ab-XXFXXFFFXXFFXXXFFFFXpXXXDD-3' "SM154" (ab = abásica para estabilización de F7 en extremo 5') '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3' "SM155"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3' "SM156"

'-FpXFXXXFFFFFFFXXXFXXFXXFXpX-3' "SM157"

'-XpXFXFXXFFFFXFXFXFXXFXXXXpX-3' "SM158"

'-FpXFXXXFXFFXFXXFXXXFXXXXXpX-3' "SM159"

'-FpXFXFXFXFFFXFXFXFXFXXXXXX-3' "SM160"

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFXpX-3'

'-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFFFXpX-3'

'-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXpX-3'

'-FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXpX-3'

'-FXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXXX-3'

'-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXXXX-3'

'-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFXX-3'

'-FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFFFFXX-3'

'-FpXFXFXFXFFFXFXFXFXFFXXFXpX-3'

'-FpXFXFXFXFFXFXXFXFXFXXXXXpX-3'

'-FpXFXFXXFFFFFXXFXFXXFXXXXpX-3'

'-ab-XXFXXFFFXXFFXXXFFFFXpXXXXX-3' (ab = abásica para estabilización de F7 en extremo 5') '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-FpXFXXXFFFFFFFXXXFXXFXXFXpX-3'

'-XpXFXFXXFFFFXFXFXFXXFXXXXpX-3'

'-FpXFXXXFXFFXFXXFXXXFXXXXXpX-3'

'-FpXFXFXFXFFFXFXFXFXFXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM253"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM255"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM256"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM257"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM258"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM259"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM260"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM261"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM262"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM263"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM264"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM265"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM266"

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM267" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM268" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM269" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM270" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM271" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM275" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM276" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM277" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM278" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM279" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM280" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM281" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM282" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM283" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM284" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM285" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM286" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM287" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM288" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM289" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM300" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM301" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM302" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM303" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM304" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM305" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM306" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM307" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM308" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM309" '-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3' "SM310" '-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3' 5'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

5'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

5'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

5'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

5'-XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "D"=ADN, "F"=2'-Fluoro NA y "p"=enlace fosforotioato.

Se contempla que en ciertas realizaciones de la invención, para todos los patrones de modificación 2'-O-metilo divulgados en este documento, cualquiera o todos los sitios de modificación 2'-O-metilo pueden opcionalmente ser reemplazados por una modificación 2'-fluoro. Los patrones de modificación anteriores también se pueden incorporar en, por ejemplo, las estructuras de ARNsi extendido y las estructuras de ARNdi mal emparejado o deshebrado que se describen más adelante.

En otra realización, el ARNDsi comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1-3 residuos no coincidentes que sirven para orientar la escisión por Dicer (específicamente, una o más de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del ARNDsi, cuando se enumeran desde el residuo del terminal 3', se emparejan erróneamente con los residuos correspondientes de la región del terminal 5' en la segunda cadena cuando la primera y la segunda cadenas se hibridan entre sí). Se muestra un ejemplo de agente ARNDsi 27mero con dos residuos terminales no coincidentes:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{m m -5 '}

en donde "X"=ARN, "M"=residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos modificados o no naturales) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con los residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria cuando las cadenas se hibridan. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede ser opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -posicionamiento alterno de monómeros 2'-O-metil ARN que comienza desde el residuo terminal 3' de la (segunda) cadena inferior, como se muestra para los agentes asimétricos anteriores-, también se pueden usar en el agente ARNDsi "romo/deshebrado" anterior. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En ciertas realizaciones adicionales, la presente invención proporciona composiciones para ARN de interferencia (ARNi) que poseen una o más desoxirribonucleótidos de pares de bases dentro de una región de un ácido ribonucleico de doble cadena (ARNdc) que se coloca en 3' de un sitio de escisión por Dicer de cadena en sentido proyectada correspondientemente 5' de un sitio de escisión por Dicer de cadena antisentido proyectada. Las composiciones de la invención comprenden un ARNdc que es una molécula precursora, es decir, el ARNdc de la presente invención se procesa in vivo para producir un pequeño ácido nucleico de interferencia activo (ARNis). Dicer procesa el ARNdc a un ARNis activo que se incorpora en RISC.

En ciertas realizaciones, los agentes ARNDsi de la invención pueden tener las siguientes estructuras de ejemplo (teniendo en cuenta que cualquiera de las siguientes estructuras de ejemplo se puede combinar, por ejemplo, con los patrones de modificación de la cadena inferior de las estructuras descritas anteriormente) en una estructura específica. Por ejemplo, el patrón de modificación de la cadena inferior que se muestra en cualquiera de las estructuras anteriores se aplica a los 27 residuos más 3' de la cadena inferior de cualquiera de las siguientes estructuras; en otro ejemplo específico, el patrón de modificación de la cadena inferior que se muestra en cualquiera de las anteriores estructuras sobre los 23 residuos más 3' de la cadena inferior se aplica a los 23 residuos más 3' de la cadena inferior de cualquiera de las siguientes estructuras):

En una de tales realizaciones, el ARNDsi comprende lo siguiente (un ejemplo de ARNDsi "extendido a la derecha", "ADN extendido”):

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} Dⁿ DD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} Dⁿ XX-5'

en donde "X"=ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN-, "D"=ADN y "N"=1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En una realización relacionada, el ARNDsi comprende

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} Dⁿ DD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} Dⁿ DD-5'

en donde "X"=ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN-, "D"=ADN y "N"=1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En una realización adicional, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} Dⁿ DD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} Dⁿ ZZ-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, "D"=ADN, "Z"=ADN o ARN y "N"=1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros 2'-O-metil ARN ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.

En otra de tales realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} Dⁿ DD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} Dⁿ ZZ-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, "D"=ADN, "Z"=ADN o ARN y "N"=1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros 2'-O-metil ARN ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.

En otra de tales realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} Dⁿ DD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} Dⁿ ZZ-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, "D"=ADN, "Z"=ADN o ARN y "N"=1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros 2'-O-metil ARN ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.

En otra realización, el ARNDsi comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^n*[X1/D1]ⁿDD-3'

3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^n*[X2/D2]ⁿZZ-5'

en donde "X"=ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, "D"=ADN, "Z"=ADN o ARN, y "N"=1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10, en donde al menos un D1ⁿ está presente en la cadena superior y está emparejado en la base con un D2ⁿ correspondiente en la cadena inferior. Opcionalmente, D1ⁿ y D1 ^{n 1} están emparejados en base con los correspondientes D2ⁿ y D2 ^{n 1} ; D1ⁿ , D1 ^{n 1} y D1 ^{n 2} están emparejados en base con los correspondientes D2ⁿ , D1^{n i} y D1 ^{n 2} , etc. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros 2'-O-metil ARN ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.

En las estructuras representadas en el presente documento, el extremo 5' de la cadena en sentido o la cadena antisentido puede comprender opcionalmente un grupo fosfato.

En otra realización, un ADN:ADN ARNDsi extendido comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1-3 residuos no coincidentes que sirven para orientar la escisión por Dicer (específicamente, una o más de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del ARNDsi, cuando se numeran desde el residuo del terminal 3', se emparejan erróneamente con los residuos correspondientes de la región del terminal 5' en la segunda cadena cuando la primera y la segunda cadenas se hibridan entre sí). Se muestra un ejemplo de agente ARNDsi extendido de ADN:ADN con dos residuos terminales no coincidentes:

5'-Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n * m m -3 '}

3'-Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n * m m -5 '}

en donde "X"=ARN, "M"=residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos modificados o no naturales) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con los residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria cuando las cadenas se hibridan, "D"=ADN y "N"=1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-15 u, opcionalmente, 1-8. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede ser opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -posicionamiento alterno de los monómeros 2'-O-metil ARN que comienzan a partir del residuo 3'-terminal de la (segunda) cadena inferior, como se muestra para los agentes asimétricos anteriores, también se pueden usar en el agente ARNDsi "romo/deshebrado" anterior. En una realización, la cadena superior (primera cadena) es la cadena en sentido y la cadena inferior (segunda cadena) es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. Modificación y ADN: también pueden incorporarse patrones de extensión de ADN paralelos a los mostrados anteriormente para agentes asimétricos/salientes en dichos agentes "romos/deshebrados".

En una realización, se proporciona un agente ARNdsi de longitud extendida que comprende desoxirribonucleótidos colocados en sitios modelados para funcionar mediante una dirección específica de escisión por Dicer, pero que no requiere la presencia de un desoxirribonucleótido de pares de bases en la estructura de ARNdc. Se muestra una estructura de ejemplo para dicha molécula:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXDDXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXDDXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, y "D"=ADN. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. La estructura anterior está modelada para obligar a Dicer a escindir un mínimo de un dúplex de 21mero como su forma de posprocesamiento principal. En realizaciones en las que la cadena inferior de la estructura anterior es la cadena antisentido, el posicionamiento de dos residuos de desoxirribonucleótido en el último y penúltimo residuo del extremo 5' de la cadena antisentido ayudará a reducir los efectos fuera de la diana (como los estudios previos han demostrado una modificación 2'-O-metilo de al menos la penúltima posición del extremo 5' de la cadena antisentido para reducir los efectos fuera de la diana; véase, por ejemplo, el documento US 2007/0223427).

En una realización, el ARNDsi comprende lo siguiente (un ejemplo de ARNDsi "extendido a la izquierda", "ADN extendido”):

5' -DⁿXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^n*Y-3'

3' -Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}-5'

en donde "X"=ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, "D"=ADN y "N"=1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} DD-3'

3' -Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}XX-5'

en donde "X"=ARN, opcionalmente un monómero de ARN 2'-O-metilo "D"=ADN, "N"=1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En una realización adicional, el ARNDsi comprende:

5'-Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} DD-3'

3'-Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}ZZ-5'

en donde "X"=ARN, opcionalmente un monómero de ARN 2'-O-metilo "D"=ADN, "N"=1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. "Z"=ADN o ARN. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros 2'-O-metil ARN ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.

En otra de tales realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} DD-3'

3' -Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}ZZ-5'

en donde "X"=ARN, opcionalmente un monómero de ARN 2'-O-metilo "D"=ADN, "N"=1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. "Z"=ADN o ARN. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros 2'-O-metil ARN ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.

En otra de tales realizaciones, el ARNDsi comprende:

5'-Dⁿ ZZXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} DD-3'

3' -DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*ZZ-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "D"=ADN, "Z"=ADN o ARN, y "N"=1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros 2'-O-metil ARN ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior. En otra de estas realizaciones, el ARNsi comprende:

5' -Dⁿ ZZXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}Y-3'

3' -Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}-5'

en donde "X"=ARN, "X"=2'-O-metil ARN, "D"=ADN, "Z"=ADN o ARN, y "N"=1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un dominio saliente compuesto por monómeros de ARN 1-4 que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros 2'-O-metil ARN ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.

En otra realización, el ARNDsi comprende:

5'-[X1/D1]ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *} DD-3'

3' -[X2/D2]ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}ZZ-5'

en donde "X"=ARN, "D"=ADN, "Z"=ADN o ARN, y "N"=1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, en donde al menos un D1ⁿ está presente en la cadena superior y la base se empareja con un D2ⁿ correspondiente en la cadena inferior. Opcionalmente, D1ⁿ y D1 ^{n 1} están emparejados en base con los correspondientes D2ⁿ y D2 ^{n 1} ; D1ⁿ , D1 ^{n 1} y D1 ^{n 2} están emparejados en base con los correspondientes D2ⁿ , D1 ^{n 1} y D1 ^{n 2}, etc. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros 2'-O-metil ARN ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.

En una realización relacionada, el ARNDsi comprende:

5'-[X1/D1]ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}Y-3'

3'-[X2/D2]ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}-5'

en donde "X"=ARN, "D"=ADN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un saliente dominio compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, y "N"=1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, en donde al menos un D1ⁿ está presente en la cadena superior y la base se empareja con un D2ⁿ correspondiente en la cadena inferior. Opcionalmente, D1ⁿ y D1 ^{n 1} están emparejados en base con los correspondientes D2ⁿ y D2^{n 1} D1ⁿ , D1 ^{n 1} y D1 ^{n 2} están emparejados en base con los correspondientes D2ⁿ , D1 ^{n 1} y D1 ^{n 2}, etc. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros 2'-O-metil ARN ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.

En otra realización, el ADN:ADN-ARNDsi extendido comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1­ 3 residuos no coincidentes que sirven para orientar la escisión por Dicer (específicamente, una o más de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del ARNDsi, cuando se numeran desde el residuo del terminal 3', se emparejan erróneamente con los residuos correspondientes de la región del terminal 5' en la segunda cadena cuando la primera y la segunda cadenas se hibridan entre sí). Se muestra un ejemplo de agente ARNDsi extendido de ADN:ADN con dos residuos terminales no coincidentes:

5' -Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n * m m -3 '}

3'-Dⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n * m m -5 '}

en donde "X"=ARN, "M"=residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos modificados o no naturales) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con los residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria cuando las cadenas se hibridan , "D"=ADN y "N"=1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede ser opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -posicionamiento alterno de los monómeros 2'-O-metil ARN que comienzan a partir del residuo 3'-terminal de la (segunda) cadena inferior, como se muestra para los agentes asimétricos anteriores, también se pueden usar en el agente ARNDsi "romo/deshebrado" anterior. En una realización, la cadena superior (primera cadena) es la cadena en sentido y la cadena inferior (segunda cadena) es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. También pueden incorporarse patrones de modificación y de extensión ADN:ADN paralelos a los mostrados anteriormente para agentes asimétricos/salientes en dichos agentes "romos/deshebrados".

En otra realización, se proporciona un agente ARNdsi de longitud extendida que comprende desoxirribonucleótidos colocados en sitios modelados para funcionar mediante una dirección específica de escisión por Dicer, pero que no requiere la presencia de un desoxirribonucleótido de pares de bases en la estructura de ARNdc. Se muestran ejemplos de estructuras para tal molécula:

5'-XXDDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}Y-3'

3'-DDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}-5'

o

5'-XDXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}Y-3'

3'-DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^{n *}-5'

en donde "X"=ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -en ciertas realizaciones, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN, y "D"=ADN. "N*"=0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una realización, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena en sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En cualquiera de las realizaciones anteriores en donde la cadena inferior de la estructura anterior es la cadena antisentido, el posicionamiento de dos residuos de desoxirribonucleótido en el último y penúltimo residuo del extremo 5' de la cadena antisentido ayudará a reducir los efectos fuera de la diana (como estudios anteriores han mostrado una modificación 2'-O-metilo de al menos la penúltima posición del extremo 5' de la cadena antisentido para reducir los efectos fuera de la diana; véase, por ejemplo, el documento US 2007/0223427).

En determinadas realizaciones, los residuos "D" de las estructuras anteriores incluyen al menos un PS-ADN o PS-ARN. Opcionalmente, los residuos "D" de las estructuras anteriores incluyen al menos un nucleótido modificado que inhibe la escisión por Dicer.

Mientras que los agentes ARNDsi "extendidos por ADN" descritos anteriormente pueden clasificarse como "extendidos a la izquierda" o "extendidos a la derecha", los agentes ARNDsi que comprenden secuencias que contienen ADN extendidos tanto a la izquierda como a la derecha dentro de un solo agente (por ejemplo, ambos flancos que rodean una estructura de ARNdc central son extensiones de ADNdc) también se pueden generar y usar de manera similar a los divulgados en este documento para agentes "extendidos a la derecha" y "extendidos a la izquierda".

En algunas realizaciones, el ARNDsi de la presente invención comprende además una unidad estructural o dominio de enlace que une las cadenas sentido y antisentido de un agente ARNDsi extendido ADN:ADN. Opcionalmente, tal dominio de unidad estructural de enlace une el extremo 3' de la cadena en sentido y el extremo 5' de la cadena antisentido. La unidad estructural de enlace puede ser un conector químico (no nucleótido), tal como un conector de oligometilendiol, un conector de oligoetilenglicol u otra unidad estructural de conector reconocida en la técnica. Alternativamente, el enlazador puede ser un enlazador de nucleótidos, que incluye opcionalmente un bucle extendido y/o tetrabucle.

En una realización, el agente ARNDsi tiene una estructura asimétrica, teniendo la cadena en sentido una longitud de 25 pares de bases y la cadena antisentido una longitud de 27 pares de bases con un saliente 3 'de 1-4 bases (por ejemplo, un saliente de 3' de una base, un saliente de 3' de dos bases, un saliente de 3' de tres bases o un saliente de 3' de cuatro bases). En otra realización, este agente ARNDsi tiene una estructura asimétrica que contiene además 2 desoxinucleótidos en el extremo 3' de la cadena en sentido.

En otra realización, el agente ARNDsi tiene una estructura asimétrica, con la cadena antisentido que tiene una longitud de 25 pares de bases y la cadena en sentido tiene una longitud de 27 pares de bases con un saliente 3' de 1-4 bases (por ejemplo, un saliente de 3' de una base, un saliente de 3' de dos bases, un saliente de 3' de tres bases o un saliente de 3' de cuatro bases). En otra realización, este agente ARNDsi tiene una estructura asimétrica que contiene además 2 desoxirribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena antisentido.

Los agentes ARNDsi de la invención que se direccionan a la glicolato oxidasa de ejemplo, y sus secuencias diana de la glicolato oxidasa asociadas, incluyen lo siguiente, presentado en la siguiente serie de tablas:

Número de tabla:

(2) Agentes ARNDsi anti- glicolato oxidasa humana seleccionados (asimétricos);

(3) dúplex no modificados ARNDsi anti-glicolato oxidasa humana seleccionados, (asimétricos);

(4) Secuencias diana de ARNdsi (21meros) en ARNm glicolato oxidasa;

(5) ARNDsi "romos/romos" anti-glicolato oxidasa humana seleccionados; y

(6) Secuencias de nucleótidos diana del componente 19 de ARNDsi en ARNm glicolato oxidasa

(7) ARNDsi anti-glicolato oxidasa humana con una predicción de eficacia de eliminación >50% (asimétrica);

(8) Secuencias diana de ARNdsi (21 meros) de ARNsi anti-glicolato oxidasa humana con una predicción de eficacia de eliminación >50%;

(9) ARNDsi "romos/romos" correspondientes a ARNDsi anti-glicolato oxidasa humana con una predicción de eficacia de eliminación >50%; y

(10) ARNDsi Componente 19 Secuencias de nucleótidos diana de ARNDsi anti-glicolato oxidasa humana con una predicción de eficacia de eliminación >50%

Tabla 2: Agentes anti-ARNDsi glicolato oxidasa humanos seleccionados (asimetrías)

5'-GGCUAAUUUGUAUCAAUGAUUAUga-3' (SEQ ID NO: 1)

3'-GGCCGAUUAAACAUAGUUACUAAUACU-5' (SEQ ID NO: 385)

HAO1-59 Diana: 5'-CCGGCTAATTTGTATCAATGATTATGA-3' (SEQ ID NO: 769)

5'-GCUAAUUUGUAUCAAUGAUUAUGaa-3' (SEQ ID NO: 2)

3'-GCCGAUUAAACAUAGUUACUAAUACUU-5' (SEQ ID NO: 386)

HAO1-60 Diana: 5'-CGGCTAATTTGTATCAATGATTATGAA-3' (SEQ ID NO: 770)

5'-CUAAUUUGUAUCAAUGAUUAUGAac-3' (SEQ ID NO: 3)

3'-CCGAUUAAACAUAGUUACUAAUACUUG-5' (SEQ ID NO: 387)

HAO1-61 Diana: 5'-GGCTAATTTGTATCAATGATTATGAAC-3' (SEQ ID NO: 771)

5'-UAAUUUGUAUCAAUGAUUAUGAAca-3' (SEQ ID NO: 4)

3'-CGAUUAAACAUAGUUACUAAUACUUGU-5' (SEQ ID NO: 388)

HAO1-62 Diana: 5'-GCTAATTTGTATCAATGATTATGAACA-3' (SEQ ID NO: 772)

5'-AAUUUGUAUCAAUGAUUAUGAACaa-3' (SEQ ID NO: 5)

3'-GAUUAAACAUAGUUACUAAUACUUGUU-5' (SEQ ID NO: 389)

HAO1-63 Diana: 5'-CTAATTTGTATCAATGATTATGAACAA-3' (SEQ ID NO: 773)

5'-AUUUGUAUCAAUGAUUAUGAACAac-3' (SEQ ID NO: 6)

3'-AUUAAACAUAGUUACUAAUACUUGUUG-5' (SEQ ID NO: 390)

HAO1-64 Diana: 5'-TAATTTGTATCAATGATTATGAACAAC-3' (SEQ ID NO: 774)

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HAO1-1703 Diana: 5'-CTGAATATATCCAAATGTTTTAGGATG-3' (SEQ ID NO: 1152)

Tabla 3: Dúplex no modificados ARNDsi anti-glicolato oxidasa humana seleccionados, (asimétricos)

5'-GGCUAAUUUGUAUCAAUGAUUAUGA-3' (SEQ ID NO: 1153)

3'-GGCCGAUUAAACAUAGUUACUAAUACU-5' (SEQ ID NO: 385)

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3'-GCCGAUUAAACAUAGUUACUAAUACUU-5' (SEQ ID NO: 386)

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3'-GUUACUAAUACUUGUUGUACGAUUUAG-5' (SEQ ID NO: 399)

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3'-AAUACUUGUUGUACGAUUUAGUCAUGA-5' (SEQ ID NO: 403)

HAO1-80 Diana: 5'-TTATGAACAACATGCTAAATCAGTACT-3' ( (SEQ ID NO: 787) 5-GAACAACAUGCUAAAUCAGUACUUC-3' (SEQ ID NO: 1172)

3'-UACUUGUUGUACGAUUUAGUCAUGAAG-5' (SEQ ID NO: 404)

HAO1-82 Diana: 5-ATGAACAACATGCTAAATCAGTACTTC-3' ( (SEQ ID NO: 788) 5'-AACAACAUGCUAAAUCAGUACUUCC-3' (SEQ ID NO: 1173)

3'-ACUUGUUGUACGAUUUAGUCAUGAAGG-5' (SEQ ID NO: 405)

HAO1-83 Diana: 5-TGAACAACATGCTAAATCAGTACTTCC-3' ( (SEQ ID NO: 789) 5-AACAUGCUAAAUCAGUACUUCCAAA-3' (SEQ ID NO: 1174)

3'-UGUUGUACGAUUUAGUCAUGAAGGUUU-5' (SEQ ID NO: 406)

HAO1-86 Diana: 5'-ACAACATGCTAAATCAGTACTTCCAAA-3' ( (SEQ ID NO: 790) 5-AAUCAGUACUUCCAAAGUCUAUAUA-3' (SEQ ID NO: 1175)

3'-AUUUAGUCAUGAAGGUUUCAGAUAUAU-5' (SEQ ID NO: 407)

HAO1-95 Diana: 5-TAAATCAGTACTTCCAAAGTCTATATA-3' ( (SEQ ID NO: 791) 5'-AUCAGUACUUCCAAAGUCUAUAUAU-3' (SEQ ID NO: 1176)

3'-UUUAGUCAUGAAGGUUUCAGAUAUAUA-5' (SEQ ID NO: 408)

HAO1-96 Diana: 5-AAATCAGTACTTCCAAAGTCTATATAT-3' ( (SEQ ID NO: 792) 5-CAGUACUUCCAAAGUCUAUAUAUGA-3' (SEQ ID NO: 1177)

3'-UAGUCAUGAAGGUUUCAGAUAUAUACU-5' (SEQ ID NO: 409)

HAO1-98 Diana: 5'-ATCAGTACTTCCAAAGTCTATATATGA-3' ( (SEQ ID NO: 793) 5-AGUACUUCCAAAGUCUAUAUAUGAC-3' (SEQ ID NO: 1178)

3'-AGUCAUGAAGGUUUCAGAUAUAUACUG-5' (SEQ ID NO: 410)

HAO1-99 Diana: 5-TCAGTACTTCCAAAGTCTATATATGAC-3' ( (SEQ ID NO: 794) 5-GUACUUCCAAAGUCUAUAUAUGACU-3' (SEQ ID NO: 1179)

3'-GUCAUGAAGGUUUCAGAUAUAUACUGA-5' (SEQ ID NO: 411) HAO1-100 Diana: 5'-CAGTACTTCCAAAGTCTATATATGACT-3' (SEQ ID NO: 795) 5'-CUUCCAAAGUCUAUAUAUGACUAUU-3' (SEQ ID NO: 1180)

3'-AUGAAGGUUUCAGAUAUAUACUGAUAA-5' (SEQ ID NO: 412)

HAO1-103 Diana: 5'-TACTTCCAAAGTCTATATATGACTATT-3' (SEQ ID NO: 796) 5'-CCAAAGUCUAUAUAUGACUAUUACA-3' (SEQ ID NO: 1181)

3'-AAGGUUUCAGAUAUAUACUGAUAAUGU-5' (SEQ ID NO: 413)

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3'-AGGUUUCAGAUAUAUACUGAUAAUGUC-5' (SEQ ID NO: 414)

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HAO1-109 Diana: 5'-CAAAGTCTATATATGACTATTACAGGT-3' (SEQ ID NO: 799) 5'-UAUGACUAUUACAGGUCUGGGGCAA-3' (SEQ ID NO: 1184)

3'-AUAUACUGAUAAUGUCCAGACCCCGUU-5' (SEQ ID NO: 416)

HAO1-118 Diana: 5'-TATATGACTATTACAGGTCTGGGGCAA-3' (SEQ ID NO: 800) 5'-AUGACUAUUACAGGUCUGGGGCAAA-3' (SEQ ID NO: 1185)

3'-UAUACUGAUAAUGUCCAGACCCCGUUU-5' (SEQ ID NO: 417)

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3-AAUAAUUGGACAUAAGACAAAUGUACA-5' (SEQ ID NO: 744)

HAO1-1519 Diana: 5-TTATTAACCTGTATTCTGTTTACATGT-3' (SEQ ID NO: 1128) 5'-UUAACCUGUAUUCUGUUUACAUGUC-3' (SEQ ID NO: 1513)

3'-AUAAUUGGACAUAAGACAAAUGUACAG-5' (SEQ ID NO: 745)

HAO1-1520 Diana: 5'-TATTAACCTGTATTCTGTTTACATGTC-3' (SEQ ID NO: 1129) 5'-UUAAAACAGUGGUUCUUAAAUUGUA-3' (SEQ ID NO: 1514)

3'-GAAAUUUUGUCACCAAGAAUUUAACAU-5' (SEQ ID NO: 746)

HAO1-1546 Diana: 5'-CTTTAAAACAGTGGTTCTTAAATTGTA-3' (SEQ ID NO: 1130) 5'-UAAAACAGUGGUUCUUAAAUUGUAA-3' (SEQ ID NO: 1515)

3'-AAAUUUUGUCACCAAGAAUUUAACAUU-5' (SEQ ID NO: 747)

HAO1-1547 Diana: 5'-TTTAAAACAGTGGTTCTTAAATTGTAA-3' (SEQ ID NO: 1131) 5'-AAAACAGUGGUUCUUAAAUUGUAAG-3' (SEQ ID NO: 1516)

3'-AAUUUUGUCACCAAGAAUUUAACAUUC-5' (SEQ ID NO: 748)

HAO1-1548 Diana: 5'-TTAAAACAGTGGTTCTTAAATTGTAAG-3' (SEQ ID NO: 1132) 5'-AAACAGUGGUUCUUAAAUUGUAAGC-3' (SEQ ID NO: 1517)

3'-AUUUUGUCACCAAGAAUUUAACAUUCG-5' (SEQ ID NO: 749)

HAO1-1549 Diana: 5'-TAAAACAGTGGTTCTTAAATTGTAAGC-3' (SEQ ID NO: 1133) 5'-AACAGUGGUUCUUAAAUUGUAAGCU-3' (SEQ ID NO: 1518)

3'-UUUUGUCACCAAGAAUUUAACAUUCGA-5' (SEQ ID NO: 750)

HAO1-1550 Diana: 5'-AAAACAGTGGTTCTTAAATTGTAAGCT-3' (SEQ ID NO: 1134) 5'-ACAGUGGUUCUUAAAUUGUAAGCUC-3' (SEQ ID NO: 1519)

3-UUUGUCACCAAGAAUUUAACAUUCGAG-5' (SEQ ID NO: 751)

HAO1-1551 Diana: 5-AAACAGTGGTTCTTAAATTGTAAGCTC-3' (SEQ ID NO: 1135) 5'-CAGUGGUUCUUAAAUUGUAAGCUCA-3' (SEQ ID NO: 1520)

3-UUGUCACCAAGAAUUUAACAUUCGAGU-5' (SEQ ID NO: 752)

HAO1-1552 Diana: 5'-AACAGTGGTTCTTAAATTGTAAGCTCA-3' (SEQ ID NO: 1136) 5-GUUCUUAAAUUGUAAGCUCAGGUUC-3' (SEQ ID NO: 1521)

3'-ACCAAGAAUUUAACAUUCGAGUCCAAG-5' (SEQ ID NO: 753)

HAO1-1557 Diana: 5-TGGTTCTTAAATTGTAAGCTCAGGTTC-3' (SEQ ID NO: 1137) 5'-CUUAAAUUGUAAGCUCAGGUUCAAA-3' (SEQ ID NO: 1522)

3'-AAGAAUUUAACAUUCGAGUCCAAGUUU-5' (SEQ ID NO: 754)

HAO1-1560 Diana: 5'-TTCTTAAATTGTAAGCTCAGGTTCAAA-3' (SEQ ID NO: 1138) 5'-UUAAAUUGUAAGCUCAGGUUCAAAG-3' (SEQ ID NO: 1523)

3'-AGAAUUUAACAUUCGAGUCCAAGUUUC-5' (SEQ ID NO: 755)

HAO1-1561 Diana: 5-TCTTAAATTGTAAGCTCAGGTTCAAAG-3' (SEQ ID NO: 1139) 5'-AAAUUGUAAGCUCAGGUUCAAAGUG-3' (SEQ ID NO: 1524)

3'-AAUUUAACAUUCGAGUCCAAGUUUCAC-5' (SEQ ID NO: 756)

HAO1-1563 Diana: 5-TTAAATTGTAAGCTCAGGTTCAAAGTG-3' (SEQ ID NO: 1140) 5-AAUUGUAAGCUCAGGUUCAAAGUGU-3' (SEQ ID NO: 1525)

3'-AUUUAACAUUCGAGUCCAAGUUUCACA-5' (SEQ ID NO: 757)

HAO1-1564 Diana: 5'-TAAATTGTAAGCTCAGGTTCAAAGTGT-3' (SEQ ID NO: 1141) 5-AUUGUAAGCUCAGGUUCAAAGUGUU-3' (SEQ ID NO: 1526)

3'-UUUAACAUUCGAGUCCAAGUUUCACAA-5' (SEQ ID NO: 758)

HAO1-1565 Diana: 5-AAATTGTAAGCTCAGGTTCAAAGTGTT-3' (SEQ ID NO: 1142) 5'-GGUGAUACUUCUUUGAAUGUAGAUU-3' (SEQ ID NO: 1527)

3'-AACCACUAUGAAGAAACUUACAUCUAA-5' (SEQ ID NO: 759)

HAO1-1656 Diana: 5-TTGGTGATACTTCTTTGAATGTAGATT-3' (SEQ ID NO: 1143) 5'-AUCACAUCUUUAGUGUCUGAAUAUA-3' (SEQ ID NO: 1528)

3'-GUUAGUGUAGAAAUCACAGACUUAUAU-5' (SEQ ID NO: 760)

HAO1-1685 Diana: 5-CAATCACATCTTTAGTGTCTGAATATA-3' (SEQ ID NO: 1144) 5-UAGUGUCUGAAUAUAUCCAAAUGUU-3' (SEQ ID NO: 1529)

3'-AAAUCACAGACUUAUAUAGGUUUACAA-5' (SEQ ID NO: 761)

HAO1-1695 Diana: 5-TTTAGTGTCTGAATATATCCAAATGTT-3' (SEQ ID NO: 1145) 5'-AGUGUCUGAAUAUAUCCAAAUGUUU-3' (SEQ ID NO: 1530)

3-AAUCACAGACUUAUAUAGGUUUACAAA-5' (SEQ ID NO: 762)

HAO1-1696 Diana: 5-TTAGTGTCTGAATATATCCAAATGTTT-3' (SEQ ID NO: 1146) 5'-GUGUCUGAAUAUAUCCAAAUGUUUU-3' (SEQ ID NO: 1531)

3'-AUCACAGACUUAUAUAGGUUUACAAAA-5' (SEQ ID NO: 763)

HAO1-1697 Diana: 5-TAGTGTCTGAATATATCCAAATGTTTT-3' (SEQ ID NO: 1147) 5'-GUCUGAAUAUAUCCAAAUGUUUUAG-3' (SEQ ID NO: 1532)

3'-CACAGACUUAUAUAGGUUUACAAAAUC-5' (SEQ ID NO: 764)

HAO1-1699 Diana: 5'-GTGTCTGAATATATCCAAATGTTTTAG-3' (SEQ ID NO: 1148) 5'-UCUGAAUAUAUCCAAAUGUUUUAGG-3' (SEQ ID NO: 1533)

3'-ACAGACUUAUAUAGGUUUACAAAAUCC-5' (SEQ ID NO: 765)

HAO1-1700 Diana: 5-TGTCTGAATATATCCAAATGTTTTAGG-3' (SEQ ID NO: 1149) 5'-CUGAAUAUAUCCAAAUGUUUUAGGA-3' (SEQ ID NO: 1534)

3'-CAGACUUAUAUAGGUUUACAAAAUCCU-5' (SEQ ID NO: 766)

HAO1-1701 Diana: 5'-GTCTGAATATATCCAAATGTTTTAGGA-3' (SEQ ID NO: 1150) 5'-UGAAUAUAUCCAAAUGUUUUAGGAU-3' (SEQ ID NO: 1535)

3-AGACUUAUAUAGGUUUACAAAAUCCUA-5' (SEQ ID NO: 767)

HAO1-1702 Diana: 5'-TCTGAATATATCCAAATGTTTTAGGAT-3' (SEQ ID NO: 1151) 5-GAAUAUAUCCAAAUGUUUUAGGAUG-3' (SEQ ID NO: 1536)

3'-GACUUAUAUAGGUUUACAAAAUCCUAC-5' (SEQ ID NO: 768)

HAO1-1703 Diana: 5-CTGAATATATCCAAATGTTTTAGGATG-3' (SEQ ID NO: 1152)

Tabla 4: Secuencias diana de ARNDsi (21meros) in ARNm Glicolato Oxidasa

HAO1-5921 nt diana: 5-CCGGCUAAUUUGUAUCAAUGA-3' (SEQ ID NO: 1537)

HAO1-6021 nt diana: 5-CGGCUAAUUUGUAUCAAUGAU-3' (SEQ ID NO: 1538)

HAO1-61 21 nt diana: 5-GGCUAAUUUGUAUCAAUGAUU-3' (SEQ ID NO: 1539)

HAO1-6221 nt diana: 5-GCUAAUUUGUAUCAAUGAUUA-3' (SEQ ID NO: 1540)

HAO1-6321 nt diana: 5-CUAAUUUGUAUCAAUGAUUAU-3' (SEQ ID NO: 1541)

HAO1-6421 nt diana: 5-UAAUUUGUAUCAAUGAUUAUG-3' (SEQ ID NO: 1542)

HAO1-6521 nt diana: 5-AAUUUGUAUCAAUGAUUAUGA-3' (SEQ ID NO: 1543)

HAO1-6621 nt diana: 5'-AUUUGUAUCAAUGAUUAUGAA-3' (SEQ ID NO: 1544)

HAO1-6721 nt diana: 5-UUUGUAUCAAUGAUUAUGAAC-3' (SEQ ID NO: 1545)

HAO1-6821 nt diana: 5-UUGUAUCAAUGAUUAUGAACA-3' (SEQ ID NO: 1546)

HAO1-7021 nt diana: 5'-GUAUCAAUGAUUAUGAACAAC-3' (SEQ ID NO: 1547)

HAO1-71 21 nt diana: 5-UAUCAAUGAUUAUGAACAACA-3' (SEQ ID NO: 1548)

HAO1-7221 nt diana: 5-AUCAAUGAUUAUGAACAACAU-3' (SEQ ID NO: 1549)

HAO1-7321 nt diana: 5-UCAAUGAUUAUGAACAACAUG-3' (SEQ ID NO: 1550)

HAO1-7421 nt diana: 5'-CAAUGAUUAUGAACAACAUGC-3' (SEQ ID NO: 1551)

HAO1-7521 nt diana: 5-AAUGAUUAUGAACAACAUGCU-3' (SEQ ID NO: 1552)

HAO1-7621 nt diana: 5-AUGAUUAUGAACAACAUGCUA-3' (SEQ ID NO: 1553)

HAO1-7721 nt diana: 5'-UGAUUAUGAACAACAUGCUAA-3' (SEQ ID NO: 1554) HAO1-8021 nt diana: 5'-UUAUGAACAACAUGCUAAAUC-3' (SEQ ID NO: 1555) HAO1-8221 nt diana: 5'-AUGAACAACAUGCUAAAUCAG-3' (SEQ ID NO: 1556) HAO1-8321 nt diana: 5'-UGAACAACAUGCUAAAUCAGU-3' (SEQ ID NO: 1557) HAO1-8621 nt diana: 5'-ACAACAUGCUAAAUCAGUACU-3' (SEQ ID NO: 1558) HAO1-9521 nt diana: 5'-UAAAUCAGUACUUCCAAAGUC-3' (SEQ ID NO: 1559) HAO1-9621 nt diana: 5'-AAAUCAGUACUUCCAAAGUCU-3' (SEQ ID NO: 1560) HAO1-9821 nt diana: 5'-AUCAGUACUUCCAAAGUCUAU-3' (SEQ ID NO: 1561) HAO1-9921 nt diana: 5'-UCAGUACUUCCAAAGUCUAUA-3' (SEQ ID NO: 1562) HAO1-10021 nt diana: 5'-CAGUACUUCCAAAGUCUAUAU-3' (SEQ ID NO: 1563) HAO1-10321 nt diana: 5'-UACUUCCAAAGUCUAUAUAUG-3' (SEQ ID NO: 1564) HA01-10621 nt diana: 5'-UUCCAAAGUCUAUAUAUGACU-3' (SEQ ID NO: 1565) HAO1-10721 nt diana: 5'-UCCAAAGUCUAUAUAUGACUA-3' (SEQ ID NO: 1566) HAO1-10921 nt diana: 5'-CAAAGUCUAUAUAUGACUAUU-3' (SEQ ID NO: 1567) HAO1-11821 nt diana: 5'-UAUAUGACUAUUACAGGUCUG-3' (SEQ ID NO: 1568) HAO1-11921 nt diana: 5'-AUAUGACUAUUACAGGUCUGG-3' (SEQ ID NO: 1569) HAO1-12021 nt diana: 5'-UAUGACUAUUACAGGUCUGGG-3' (SEQ ID NO: 1570) HAO1-121 21 nt diana: 5'-AUGACUAUUACAGGUCUGGGG-3' (SEQ ID NO: 1571) HAO1-12221 nt diana: 5'-UGACUAUUACAGGUCUGGGGC-3' (SEQ ID NO: 1572) HAO1-12321 nt diana: 5'-GACUAUUACAGGUCUGGGGCA-3' (SEQ ID NO: 1573) HAO1-12421 nt diana: 5'-ACUAUUACAGGUCUGGGGCAA-3' (SEQ ID NO: 1574) HAO1-12521 nt diana: 5'-CUAUUACAGGUCUGGGGCAAA-3' (SEQ ID NO: 1575) HAO1-12621 nt diana: 5'-UAUUACAGGUCUGGGGCAAAU-3' (SEQ ID NO: 1576) HAO1-12721 nt diana: 5'-AUUACAGGUCUGGGGCAAAUG-3' (SEQ ID NO: 1577) HAO1-12821 nt diana: 5'-UUACAGGUCUGGGGCAAAUGA-3' (SEQ ID NO: 1578) HAO1-12921 nt diana: 5'-UACAGGUCUGGGGCAAAUGAU-3' (SEQ ID NO: 1579) HAO1-21221 nt diana: 5'-CCGGAAUGUUGCUGAAACAGA-3' (SEQ ID NO: 1580) HAO1-23821 nt diana: 5'-CGACUUCUGUUUUAGGACAGA-3' (SEQ ID NO: 1581) HAO1-23921 nt diana: 5'-GACUUCUGUUUUAGGACAGAG-3' (SEQ ID NO: 1582) HAO1-50221 nt diana: 5'-GCUACAAGGCCAUAUUUGUGA-3' (SEQ ID NO: 1583) HAO1-50321 nt diana: 5'-CUACAAGGCCAUAUUUGUGAC-3' (SEQ ID NO: 1584) HAO1-58321 nt diana: 5'-CGCCACAACUCAGGAUGAAAA-3' (SEQ ID NO: 1585) HAO1-58421 nt diana: 5'-GCCACAACUCAGGAUGAAAAA-3' (SEQ ID NO: 1586) HAO1-58521 nt diana: 5'-CCACAACUCAGGAUGAAAAAU-3' (SEQ ID NO: 1587) HAO1-58621 nt diana: 5'-CACAACUCAGGAUGAAAAAUU-3' (SEQ ID NO: 1588) HAO1-58721 nt diana: 5'-ACAACUCAGGAUGAAAAAUUU-3' (SEQ ID NO: 1589) HAO1-58921 nt diana: 5'-AACUCAGGAUGAAAAAUUUUG-3' (SEQ ID NO: 1590) HAO1-59021 nt diana: 5'-ACUCAGGAUGAAAAAUUUUGA-3' (SEQ ID NO: 1591) HAO1-591 21 nt diana: 5'-CUCAGGAUGAAAAAUUUUGAA-3' (SEQ ID NO: 1592) HAO1-59221 nt diana: 5'-UCAGGAUGAAAAAUUUUGAAA-3' (SEQ ID NO: 1593) HAO1-59421 nt diana: 5'-AGGAUGAAAAAUUUUGAAACC-3' (SEQ ID NO: 1594) HAO1-59521 nt diana: 5'-GGAUGAAAAAUUUUGAAACCA-3' (SEQ ID NO: 1595) HAO1-59621 nt diana: 5'-GAUGAAAAAUUUUGAAACCAG-3' (SEQ ID NO: 1596) HAO1-59721 nt diana: 5'-AUGAAAAAUUUUGAAACCAGU-3' (SEQ ID NO: 1597) HAO1-59821 nt diana 5'-UGAAAAAUUUUGAAACCAGUA-3' (SEQ ID NO: 1598) HAO1-59921 nt diana 5'-GAAAAAUUUUGAAACCAGUAC-3' (SEQ ID NO: 1599) HAO1-60021 nt diana 5'-AAAAAUUUUGAAACCAGUACU-3' (SEQ ID NO: 1600) HAO1-601 21 nt diana 5'-AAAAUUUUGAAACCAGUACUU-3' (SEQ ID NO: 1601) HAO1-60221 nt diana 5'-AAAUUUUGAAACCAGUACUUU-3' (SEQ ID NO: 1602) HAO1-60321 nt diana 5'-AAUUUUGAAACCAGUACUUUA-3' (SEQ ID NO: 1603) HAO1-60421 nt diana 5'-AUUUUGAAACCAGUACUUUAU-3' (SEQ ID NO: 1604) HAO1-60521 nt diana 5'-UUUUGAAACCAGUACUUUAUC-3' (SEQ ID NO: 1605) HAO1-60621 nt diana 5'-UUUGAAACCAGUACUUUAUCA-3' (SEQ ID NO: 1606) HAO1-60721 nt diana 5'-UUGAAACCAGUACUUUAUCAU-3' (SEQ ID NO: 1607) HAO1-60821 nt diana 5'-UGAAACCAGUACUUUAUCAUU-3' (SEQ ID NO: 1608) HAO1-60921 nt diana 5'-GAAACCAGUACUUUAUCAUUU-3' (SEQ ID NO: 1609) HAO1-611 21 nt diana 5'-AACCAGUACUUUAUCAUUUUC-3' (SEQ ID NO: 1610) HAO1-61221 nt diana 5'-ACCAGUACUUUAUCAUUUUCU-3' (SEQ ID NO: 1611) HAO1-621 21 nt diana 5'-UUAUCAUUUUCUCCUGAGGAA-3' (SEQ ID NO: 1612) HAO1-71621 nt diana 5'-CAAAUGGCUGAGAAGACUGAC-3' (SEQ ID NO: 1613) HAO1-75321 nt diana 5'-GCAAAGGGCAUUUUGAGAGGU-3' (SEQ ID NO: 1614) HAO1-75421 nt diana 5'-CAAAGGGCAUUUUGAGAGGUG-3' (SEQ ID NO: 1615) HAO1-75521 nt diana 5'-AAAGGGCAUUUUGAGAGGUGA-3' (SEQ ID NO: 1616) HAO1-75621 nt diana 5'-AAGGGCAUUUUGAGAGGUGAU-3' (SEQ ID NO: 1617) HAO1-75721 nt diana 5'-AGGGCAUUUUGAGAGGUGAUG-3' (SEQ ID NO: 1618) HAO1-75821 nt diana 5'-GGGCAUUUUGAGAGGUGAUGA-3' (SEQ ID NO: 1619) HAO1-75921 nt diana 5'-GGCAUUUUGAGAGGUGAUGAU-3' (SEQ ID NO: 1620) HAO1-76021 nt diana 5'-GCAUUUUGAGAGGUGAUGAUG-3' (SEQ ID NO: 1621) HAO1-761 21 nt diana 5'-CAUUUUGAGAGGUGAUGAUGC-3' (SEQ ID NO: 1622) HAO1-76221 nt diana 5'-AUUUUGAGAGGUGAUGAUGCC-3' (SEQ ID NO: 1623) HAO1-76321 nt diana 5'-UUUUGAGAGGUGAUGAUGCCA-3' (SEQ ID NO: 1624) HAO1-80621 nt diana 5'-GAAUGGGAUCUUGGUGUCGAA-3' (SEQ ID NO: 1625) HAO1-80721 nt diana 5'-AAUGGGAUCUUGGUGUCGAAU-3' (SEQ ID NO: 1626) 21 nt diana 5'-AUGGGAUCUUGGUGUCGAAUC-3' (SEQ ID NO: 1627) HAO1-80921 nt diana 5'-UGGGAUCUUGGUGUCGAAUCA-3' (SEQ ID NO: 1628) HAO1-81021 nt diana 5'-GGGAUCUUGGUGUCGAAUCAU-3' (SEQ ID NO: 1629) HAO1-811 21 nt diana 5'-GGAUCUUGGUGUCGAAUCAUG-3' (SEQ ID NO: 1630) HAO1-81221 nt diana 5'-GAUCUUGGUGUCGAAUCAUGG-3' (SEQ ID NO: 1631) HAO1-81321 nt diana 5'-AUCUUGGUGUCGAAUCAUGGG-3' (SEQ ID NO: 1632) HAO1-81421 nt diana: 5'-UCUUGGUGUCGAAUCAUGGGG-3' (SEQ ID NO: 1633) HAO1-81521 nt diana: 5'-CUUGGUGUCGAAUCAUGGGGC-3' (SEQ ID NO: 1634) HAO1-85721 nt diana: 5'-AGCCACUAUUGAUGUUCUGCC-3' (SEQ ID NO: 1635) HAO1-86021 nt diana: 5'-CACUAUUGAUGUUCUGCCAGA-3' (SEQ ID NO: 1636) HAO1-861 21 nt diana: 5'-ACUAUUGAUGUUCUGCCAGAA-3' (SEQ ID NO: 1637) HAO1-88621 nt diana: 5'-UGGAGGCUGUGGAAGGGAAGG-3' (SEQ ID NO: 1638) HAO1-88721 nt diana: 5'-GGAGGCUGUGGAAGGGAAGGU-3' (SEQ ID NO: 1639) HAO1-102321 nt diana: 5'-GGGGAGAAAGGUGUUCAAGAU-3' (SEQ ID NO: 1640) HAO1-102421 nt diana: 5'-GGGAGAAAGGUGUUCAAGAUG-3' (SEQ ID NO: 1641) HAO1-102521 nt diana: 5'-GGAGAAAGGUGUUCAAGAUGU-3' (SEQ ID NO: 1642) HAO1-102621 nt diana: 5'-GAGAAAGGUGUUCAAGAUGUC-3' (SEQ ID NO: 1643) 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21 nt diana 5'-CAACGUCAUCCCCUGGCAGGC-3' (SEQ ID NO: 1852) HAO1-142921 nt diana 5'-AACGUCAUCCCCUGGCAGGCU-3' (SEQ ID NO: 1853)

21 nt diana 5'-ACGUCAUCCCCUGGCAGGCUA-3' (SEQ ID NO: 1854) HAO1-1431 21 nt diana 5'-CGUCAUCCCCUGGCAGGCUAA-3' (SEQ ID NO: 1855)

21 nt diana 5-GUCAUCCCCUGGCAGGCUAAA-3' (SEQ ID NO: 1856) HAO1-143321 nt diana 5-UCAUCCCCUGGCAGGCUAAAG-3' (SEQ ID NO: 1857) HAO1-143421 nt diana 5-CAUCCCCUGGCAGGCUAAAGU-3' (SEQ ID NO: 1858) HAO1-143521 nt diana 5'-AUCCCCUGGCAGGCUAAAGUG-3' (SEQ ID NO: 1859) HAO1-143621 nt diana 5'-UCCCCUGGCAGGCUAAAGUGC-3' (SEQ ID NO: 1860) HAO1-143721 nt diana 5'-CCCCUGGCAGGCUAAAGUGCU-3' (SEQ ID NO: 1861)

21 nt diana 5'-CCCUGGCAGGCUAAAGUGCUG-3' (SEQ ID NO: 1862) HAO1-147821 nt diana 5-AGGUAGCAAACACUAAGGUGA-3' (SEQ ID NO: 1863) HAO1-147921 nt diana 5'-GGUAGCAAACACUAAGGUGAA-3' (SEQ ID NO: 1864)

21 nt diana 5-GUAGCAAACACUAAGGUGAAA-3' (SEQ ID NO: 1865) HAO1-1481 21 nt diana 5'-UAGCAAACACUAAGGUGAAAA-3' (SEQ ID NO: 1866) 21 nt diana: 5'-GCAAACACUAAGGUGAAAAGA-3' (SEQ ID NO: 1867)

21 nt diana: 5'-CAAACACUAAGGUGAAAAGAU-3' (SEQ ID NO: 1868) 21 nt diana: 5'-CACUAAGGUGAAAAGAUAAUG-3' (SEQ ID NO: 1869) HAO1-148921 nt diana: 5'-ACUAAGGUGAAAAGAUAAUGA-3' (SEQ ID NO: 1870) HAO1-149021 nt diana 5'-CUAAGGUGAAAAGAUAAUGAU-3' (SEQ ID NO: 1871) HAO1-1491 21 nt diana 5'-UAAGGUGAAAAGAUAAUGAUC-3' (SEQ ID NO: 1872) HAO1-149221 nt diana 5'-AAGGUGAAAAGAUAAUGAUCU-3' (SEQ ID NO: 1873) HAO1-149321 nt diana 5'-AGGUGAAAAGAUAAUGAUCUC-3' (SEQ ID NO: 1874) HAO1-149421 nt diana 5'-GGUGAAAAGAUAAUGAUCUCA-3' (SEQ ID NO: 1875) HAO1-149521 nt diana 5'-GUGAAAAGAUAAUGAUCUCAU-3' (SEQ ID NO: 1876) HAO1-149621 nt diana 5'-UGAAAAGAUAAUGAUCUCAUU-3' (SEQ ID NO: 1877) HAO1-149721 nt diana 5'-GAAAAGAUAAUGAUCUCAUUG-3' (SEQ ID NO: 1878) HAO1-149821 nt diana 5'-AAAAGAUAAUGAUCUCAUUGU-3' (SEQ ID NO: 1879) HAO1-149921 nt diana 5'-AAAGAUAAUGAUCUCAUUGUU-3' (SEQ ID NO: 1880) 21 nt diana 5'-AAGAUAAUGAUCUCAUUGUUU-3' (SEQ ID NO: 1881) HAO1-1501 21 nt diana 5'-AGAUAAUGAUCUCAUUGUUUA-3' (SEQ ID NO: 1882) 21 nt diana 5'-GAUAAUGAUCUCAUUGUUUAU-3' (SEQ ID NO: 1883) 21 nt diana 5'-AUAAUGAUCUCAUUGUUUAUU-3' (SEQ ID NO: 1884) 21 nt diana 5'-UAAUGAUCUCAUUGUUUAUUA-3' (SEQ ID NO: 1885)

21 nt diana 5'-AAUGAUCUCAUUGUUUAUUAA-3' (SEQ ID NO: 1886) 21 nt diana 5'-AUGAUCUCAUUGUUUAUUAAC-3' (SEQ ID NO: 1887) HAO1-150721 nt diana 5'-UGAUCUCAUUGUUUAUUAACC-3' (SEQ ID NO: 1888) 21 nt diana 5'-GAUCUCAUUGUUUAUUAACCU-3' (SEQ ID NO: 1889) HAO1-150921 nt diana 5'-AUCUCAUUGUUUAUUAACCUG-3' (SEQ ID NO: 1890) HAO1-151021 nt diana 5'-UCUCAUUGUUUAUUAACCUGU-3' (SEQ ID NO: 1891) HAO1-1511 21 nt diana 5'-CUCAUUGUUUAUUAACCUGUA-3' (SEQ ID NO: 1892) HAO1-151221 nt diana 5'-UCAUUGUUUAUUAACCUGUAU-3' (SEQ ID NO: 1893) HAO1-151521 nt diana 5'-UUGUUUAUUAACCUGUAUUCU-3' (SEQ ID NO: 1894) HAO1-151621 nt diana 5'-UGUUUAUUAACCUGUAUUCUG-3' (SEQ ID NO: 1895) HAO1-151921 nt diana 5-UUAUUAACCUGUAUUCUGUUU-3' (SEQ ID NO: 1896)

21 nt diana 5-UAUUAACCUGUAUUCUGUUUA-3' (SEQ ID NO: 1897) 21 nt diana 5-CUUUAAAACAGUGGUUCUUAA-3' (SEQ ID NO: 1898) HAO1-154721 nt diana 5'-UUUAAAACAGUGGUUCUUAAA-3' (SEQ ID NO: 1899) 21 nt diana 5-UUAAAACAGUGGUUCUUAAAU-3' (SEQ ID NO: 1900) HAO1-154921 nt diana 5'-UAAAACAGUGGUUCUUAAAUU-3' (SEQ ID NO: 1901) 21 nt diana 5-AAAACAGUGGUUCUUAAAUUG-3' (SEQ ID NO: 1902) HAO1-1551 21 nt diana 5'-AAACAGUGGUUCUUAAAUUGU-3' (SEQ ID NO: 1903) 21 nt diana 5-AACAGUGGUUCUUAAAUUGUA-3' (SEQ ID NO: 1904) HAO1-155721 nt diana 5'-UGGUUCUUAAAUUGUAAGCUC-3' (SEQ ID NO: 1905) HAO1-156021 nt diana: 5'-UUCUUAAAUUGUAAGCUCAGG-3' (SEQ ID NO: 1906) HAO1-1561 21 nt diana: 5'-UCUUAAAUUGUAAGCUCAGGU-3' (SEQ ID NO: 1907) HAO1-156321 nt diana: 5'-UUAAAUUGUAAGCUCAGGUUC-3' (SEQ ID NO: 1908) HAO1-156421 nt diana: 5'-UAAAUUGUAAGCUCAGGUUCA-3' (SEQ ID NO: 1909) HAO1-156521 nt diana: 5'-AAAUUGUAAGCUCAGGUUCAA-3' (SEQ ID NO: 1910) HAO1-165621 nt diana: 5-UUGGUGAUACUUCUUUGAAUG-3' (SEQ ID NO: 1911) HAO1-168521 nt diana: 5'-CAAUCACAUCUUUAGUGUCUG-3' (SEQ ID NO: 1912) HAO1-169521 nt diana: 5-UUUAGUGUCUGAAUAUAUCCA-3' (SEQ ID NO: 1913) HAO1-169621 nt diana: 5'-UUAGUGUCUGAAUAUAUCCAA-3' (SEQ ID NO: 1914) HAO1-169721 nt diana: 5'-UAGUGUCUGAAUAUAUCCAAA-3' (SEQ ID NO: 1915) HAO1-169921 nt diana: 5'-GUGUCUGAAUAUAUCCAAAUG-3' (SEQ ID NO: 1916) HAO1-170021 nt diana: 5'-UGUCUGAAUAUAUCCAAAUGU-3' (SEQ ID NO: 1917) HAO1-1701 21 nt diana: 5'-GUCUGAAUAUAUCCAAAUGUU-3' (SEQ ID NO: 1918) HAO1-170221 nt diana: 5-UCUGAAUAUAUCCAAAUGUUU-3' (SEQ ID NO: 1919) HAO1-170321 nt diana: 5-CUGAAUAUAUCCAAAUGUUUU-3' (SEQ ID NO: 1920)

Tabla 5: ARNDsi "romos/romos" anti-glicolato oxidasa humana seleccionados

5'-CCGGCUAAUUUGUAUCAAUGAUUAUGA-3' (SEQ ID NO: 1921)

3'-GGCCGAUUAAACAUAGUUACUAAUACU-5' (SEQ ID NO: 385)

HAO1-59 Diana: 5'-CCGGCTAATTTGTATCAATGATTATGA-3' (SEQ ID NO: 769)

5'-CGGCUAAUUUGUAUCAAUGAUUAUGAA-3' (SEQ ID NO: 1922)

3'-GCCGAUUAAACAUAGUUACUAAUACUU-5' (SEQ ID NO: 386)

HAO1-60 Diana: 5'-CGGCTAATTTGTATCAATGATTATGAA-3' (SEQ ID NO: 770)

5'-GGCUAAUUUGUAUCAAUGAUUAUGAAC-3' (SEQ ID NO: 1923)

3'-CCGAUUAAACAUAGUUACUAAUACUUG-5' (SEQ ID NO: 387)

HAO1-61 Diana: 5'-GGCTAATTTGTATCAATGATTATGAAC-3' (SEQ ID NO: 771)

5'-GCUAAUUUGUAUCAAUGAUUAUGAACA-3' (SEQ ID NO: 1924)

3'-CGAUUAAACAUAGUUACUAAUACUUGU-5' (SEQ ID NO: 388)

HAO1-62 Diana: 5'-GCTAATTTGTATCAATGATTATGAACA-3' (SEQ ID NO: 772)

5'-CUAAUUUGUAUCAAUGAUUAUGAACAA-3' (SEQ ID NO: 1925)

3'-GAUUAAACAUAGUUACUAAUACUUGUU-5' (SEQ ID NO: 389)

HAO1-63 Diana: 5'-CTAATTTGTATCAATGATTATGAACAA-3' (SEQ ID NO: 773)

5'-UAAUUUGUAUCAAUGAUUAUGAACAAC-3' (SEQ ID NO: 1926)

3'-AUUAAACAUAGUUACUAAUACUUGUUG-5' (SEQ ID NO: 390)

HAO1-64 Diana: 5'-TAATTTGTATCAATGATTATGAACAAC-3' (SEQ ID NO: 774)

5'-AAUUUGUAUCAAUGAUUAUGAACAACA-3' (SEQ ID NO: 1927)

3'-UUAAACAUAGUUACUAAUACUUGUUGU-5' (SEQ ID NO: 391)

HAO1-65 Diana: 5'-AATTTGTATCAATGATTATGAACAACA-3' (SEQ ID NO: 775)

5'-AUUUGUAUCAAUGAUUAUGAACAACAU-3' (SEQ ID NO: 1928)

3'-UAAACAUAGUUACUAAUACUUGUUGUA-5' (SEQ ID NO: 392)

HAO1-66 Diana: 5'-ATTTGTATCAATGATTATGAACAACAT-3' (SEQ ID NO: 776)

5'-UUUGUAUCAAUGAUUAUGAACAACAUG-3' (SEQ ID NO: 1929)

3'-AAACAUAGUUACUAAUACUUGUUGUAC-5' (SEQ ID NO: 393)

HAO1-67 Diana: 5'-TTTGTATCAATGATTATGAACAACATG-3' (SEQ ID NO: 777)

5'-UUGUAUCAAUGAUUAUGAACAACAUGC-3' (SEQ ID NO: 1930)

3'-AACAUAGUUACUAAUACUUGUUGUACG-5' (SEQ ID NO: 394)

HAO1-68 Diana: 5-TTGTATCAATGATTATGAACAACATGC-3' (SEQ ID NO: 778)

5-GUAUCAAUGAUUAUGAACAACAUGCUA-3' (SEQ ID NO: 1931)

3'-CAUAGUUACUAAUACUUGUUGUACGAU-5' (SEQ ID NO: 395)

HAO1-70 Diana: 5'-GTATCAATGATTATGAACAACATGCTA-3' (SEQ ID NO: 779)

5'-UAUCAAUGAUUAUGAACAACAUGCUAA-3' (SEQ ID NO: 1932)

3'-AUAGUUACUAAUACUUGUUGUACGAUU-5' (SEQ ID NO: 396)

HAO1-71 Diana: 5-TATCAATGATTATGAACAACATGCTAA-3' (SEQ ID NO: 780) 5'-AUCAAUGAUUAUGAACAACAUGCUAAA-3' (SEQ ID NO: 1933)

3'-UAGUUACUAAUACUUGUUGUACGAUUU-5' (SEQ ID NO: 397)

HAO1-72 Diana: 5-ATCAATGATTATGAACAACATGCTAAA-3' (SEQ ID NO: 781) 5-UCAAUGAUUAUGAACAACAUGCUAAAU-3' (SEQ ID NO: 1934)

3'-AGUUACUAAUACUUGUUGUACGAUUUA-5' (SEQ ID NO: 398)

HAO1-73 Diana: 5'-TCAATGATTATGAACAACATGCTAAAT-3' (SEQ ID NO: 782) 5-CAAUGAUUAUGAACAACAUGCUAAAUC-3' (SEQ ID NO: 1935)

3'-GUUACUAAUACUUGUUGUACGAUUUAG-5' (SEQ ID NO: 399)

HAO1-74 Diana: 5-CAATGATTATGAACAACATGCTAAATC-3' (SEQ ID NO: 783) 5'-AAUGAUUAUGAACAACAUGCUAAAUCA-3' (SEQ ID NO: 1936)

3'-UUACUAAUACUUGUUGUACGAUUUAGU-5' (SEQ ID NO: 400)

HAO1-75 Diana: 5-AATGATTATGAACAACATGCTAAATCA-3' (SEQ ID NO: 784) 5'-AUGAUUAUGAACAACAUGCUAAAUCAG-3' (SEQ ID NO: 1937)

3-UACUAAUACUUGUUGUACGAUUUAGUC-5' (SEQ ID NO: 401) HAO1-76 Diana: 5'-ATGATTATGAACAACATGCTAAATCAG-3' (SEQ ID NO: 785) 5'-UGAUUAUGAACAACAUGCUAAAUCAGU-3' (SEQ ID NO: 1938)

3-ACUAAUACUUGUUGUACGAUUUAGUCA-5' (SEQ ID NO: 402)

HAO1-77 Diana: 5'-TGATTATGAACAACATGCTAAATCAGT-3' (SEQ ID NO: 786) 5'-UUAUGAACAACAUGCUAAAUCAGUACU-3' (SEQ ID NO: 1939)

3'-AAUACUUGUUGUACGAUUUAGUCAUGA-5' (SEQ ID NO: 403)

HAO1-80 Diana: 5-TTATGAACAACATGCTAAATCAGTACT-3' (SEQ ID NO: 787) 5'-AUGAACAACAUGCUAAAUCAGUACUUC-3' (SEQ ID NO: 1940)

3'-UACUUGUUGUACGAUUUAGUCAUGAAG-5' (SEQ ID NO: 404)

HAO1-82 Diana: 5-ATGAACAACATGCTAAATCAGTACTTC-3' (SEQ ID NO: 788) 5'-UGAACAACAUGCUAAAUCAGUACUUCC-3' (SEQ ID NO: 1941)

3'-ACUUGUUGUACGAUUUAGUCAUGAAGG-5' (SEQ ID NO: 405)

HAO1-83 Diana: 5-TGAACAACATGCTAAATCAGTACTTCC-3' (SEQ ID NO: 789) 5-ACAACAUGCUAAAUCAGUACUUCCAAA-3' (SEQ ID NO: 1942)

3'-UGUUGUACGAUUUAGUCAUGAAGGUUU-5' (SEQ ID NO: 406)

HAO1-86 Diana: 5'-ACAACATGCTAAATCAGTACTTCCAAA-3' (SEQ ID NO: 790) 5-UAAAUCAGUACUUCCAAAGUCUAUAUA-3' (SEQ ID NO: 1943)

3'-AUUUAGUCAUGAAGGUUUCAGAUAUAU-5' (SEQ ID NO: 407)

HAO1-95 Diana: 5-TAAATCAGTACTTCCAAAGTCTATATA-3' (SEQ ID NO: 791) 5'-AAAUCAGUACUUCCAAAGUCUAUAUAU-3' (SEQ ID NO: 1944)

3'-UUUAGUCAUGAAGGUUUCAGAUAUAUA-5' (SEQ ID NO: 408)

HAO1-96 Diana: 5-AAATCAGTACTTCCAAAGTCTATATAT-3' (SEQ ID NO: 792) 5'-AUCAGUACUUCCAAAGUCUAUAUAUGA-3' (SEQ ID NO: 1945)

3'-UAGUCAUGAAGGUUUCAGAUAUAUACU-5' (SEQ ID NO: 409)

HAO1-98 Diana: 5-ATCAGTACTTCCAAAGTCTATATATGA-3' (SEQ ID NO: 793) 5-UCAGUACUUCCAAAGUCUAUAUAUGAC-3' (SEQ ID NO: 1946)

3'-AGUCAUGAAGGUUUCAGAUAUAUACUG-5' (SEQ ID NO: 410)

HAO1-99 Diana: 5-TCAGTACTTCCAAAGTCTATATATGAC-3' (SEQ ID NO: 794) 5'-CAGUACUUCCAAAGUCUAUAUAUGACU-3' (SEQ ID NO: 1947)

3-GUCAUGAAGGUUUCAGAUAUAUACUGA-5' (SEQ ID NO: 411)

HAO1-100 Diana: 5'-CAGTACTTCCAAAGTCTATATATGACT-3' (SEQ ID NO: 795) 5-UACUUCCAAAGUCUAUAUAUGACUAUU-3' (SEQ ID NO: 1948)

3'-AUGAAGGUUUCAGAUAUAUACUGAUAA-5' (SEQ ID NO: 412)

HAO1-103 Diana: 5'-TACTTCCAAAGTCTATATATGACTATT-3' (SEQ ID NO: 796) 5-UUCCAAAGUCUAUAUAUGACUAUUACA-3' (SEQ ID NO: 1949)

3'-AAGGUUUCAGAUAUAUACUGAUAAUGU-5' (SEQ ID NO: 413)

HAO1-106 Diana: 5'-TTCCAAAGTCTATATATGACTATTACA-3' (SEQ ID NO: 797) 5'-UCCAAAGUCUAUAUAUGACUAUUACAG-3' (SEQ ID NO: 1950)

3-AGGUUUCAGAUAUAUACUGAUAAUGUC-5' (SEQ ID NO: 414) HAO1-107 Diana: 5'-TCCAAAGTCTATATATGACTATTACAG-3' (SEQ ID NO: 798) 5'-CAAAGUCUAUAUAUGACUAUUACAGGU-3' (SEQ ID NO: 1951)

3'-GUUUCAGAUAUAUACUGAUAAUGUCCA-5' (SEQ ID NO: 415)

HAO1-109 Diana: 5'-CAAAGTCTATATATGACTATTACAGGT-3' (SEQ ID NO: 799) 5'-UAUAUGACUAUUACAGGUCUGGGGCAA-3' (SEQ ID NO: 1952)

3'-AUAUACUGAUAAUGUCCAGACCCCGUU-5' (SEQ ID NO: 416)

HAO1-118 Diana: 5'-TATATGACTATTACAGGTCTGGGGCAA-3' (SEQ ID NO: 800) 5'-AUAUGACUAUUACAGGUCUGGGGCAAA-3' (SEQ ID NO: 1953)

3'-UAUACUGAUAAUGUCCAGACCCCGUUU-5' (SEQ ID NO: 417)

HAO1-119 Diana: 5'-ATATGACTATTACAGGTCTGGGGCAAA-3' (SEQ ID NO: 801) 5'-UAUGACUAUUACAGGUCUGGGGCAAAU-3' (SEQ ID NO: 1954)

3'-AUACUGAUAAUGUCCAGACCCCGUUUA-5' (SEQ ID NO: 418)

HAO1-120 Diana: 5'-TATGACTATTACAGGTCTGGGGCAAAT-3' (SEQ ID NO: 802) 5'-AUGACUAUUACAGGUCUGGGGCAAAUG-3' (SEQ ID NO: 1955)

3'-UACUGAUAAUGUCCAGACCCCGUUUAC-5' (SEQ ID NO: 419)

HAO1-121 Diana: 5'-ATGACTATTACAGGTCTGGGGCAAATG-3' (SEQ ID NO: 803) 5'-UGACUAUUACAGGUCUGGGGCAAAUGA-3' (SEQ ID NO: 1956)

3'-ACUGAUAAUGUCCAGACCCCGUUUACU-5' (SEQ ID NO: 420)

HAO1-122 Diana: 5'-TGACTATTACAGGTCTGGGGCAAATGA-3' (SEQ ID NO: 804) 5'-GACUAUUACAGGUCUGGGGCAAAUGAU-3' (SEQ ID NO: 1957)

3'-CUGAUAAUGUCCAGACCCCGUUUACUA-5' (SEQ ID NO: 421)

HAO1-123 Diana: 5'-GACTATTACAGGTCTGGGGCAAATGAT-3' (SEQ ID NO: 805) 5'-ACUAUUACAGGUCUGGGGCAAAUGAUG-3' (SEQ ID NO: 1958)

3'-UGAUAAUGUCCAGACCCCGUUUACUAC-5' (SEQ ID NO: 422)

HAO1-124 Diana: 5'-ACTATTACAGGTCTGGGGCAAATGATG-3' (SEQ ID NO: 806) 5'-CUAUUACAGGUCUGGGGCAAAUGAUGA-3' (SEQ ID NO: 1959)

3'-GAUAAUGUCCAGACCCCGUUUACUACU-5' (SEQ ID NO: 423)

HAO1-125 Diana: 5'-CTATTACAGGTCTGGGGCAAATGATGA-3' (SEQ ID NO: 807) 5'-UAUUACAGGUCUGGGGCAAAUGAUGAA-3' (SEQ ID NO: 1960)

3'-AUAAUGUCCAGACCCCGUUUACUACUU-5' (SEQ ID NO: 424)

HAO1-126 Diana: 5'-TATTACAGGTCTGGGGCAAATGATGAA-3' (SEQ ID NO: 808) 5'-AUUACAGGUCUGGGGCAAAUGAUGAAG-3' (SEQ ID NO: 1961)

3'-UAAUGUCCAGACCCCGUUUACUACUUC-5' (SEQ ID NO: 425)

HAO1-127 Diana: 5'-ATTACAGGTCTGGGGCAAATGATGAAG-3' (SEQ ID NO: 809) 5'-UUACAGGUCUGGGGCAAAUGAUGAAGA-3' (SEQ ID NO: 1962)

3'-AAUGUCCAGACCCCGUUUACUACUUCU-5' (SEQ ID NO: 426)

HAO1-128 Diana: 5'-TTACAGGTCTGGGGCAAATGATGAAGA-3' (SEQ ID NO: 810) 5'-UACAGGUCUGGGGCAAAUGAUGAAGAA-3' (SEQ ID NO: 1963)

3'-AUGUCCAGACCCCGUUUACUACUUCUU-5' (SEQ ID NO: 427)

HAO1-129 Diana: 5'-TACAGGTCTGGGGCAAATGATGAAGAA-3' (SEQ ID NO: 811) 5'-CCGGAAUGUUGCUGAAACAGAUCUGUC-3' (SEQ ID NO: 1964)

3'-GGCCUUACAACGACUUUGUCUAGACAG-5' (SEQ ID NO: 428)

HAO1-212 Diana: 5'-CCGGAATGTTGCTGAAACAGATCTGTC-3' (SEQ ID NO: 812) 5'-CGACUUCUGUUUUAGGACAGAGGGUCA-3' (SEQ ID NO: 1965)

3'-GCUGAAGACAAAAUCCUGUCUCCCAGU-5' (SEQ ID NO: 429)

HAO1-238 Diana: 5'-CGACTTCTGTTTTAGGACAGAGGGTCA-3' (SEQ ID NO: 813) 5'-GACUUCUGUUUUAGGACAGAGGGUCAG-3' (SEQ ID NO: 1966)

3'-CUGAAGACAAAAUCCUGUCUCCCAGUC-5' (SEQ ID NO: 430)

HAO1-239 Diana: 5'-GACTTCTGTTTTAGGACAGAGGGTCAG-3' (SEQ ID NO: 814) 5'-GCUACAAGGCCAUAUUUGUGACAGUGG-3' (SEQ ID NO: 1967)

3'-CGAUGUUCCGGUAUAAACACUGUCACC-5' (SEQ ID NO: 431)

HAO1-502 Diana: 5'-GCTACAAGGCCATATTTGTGACAGTGG-3' (SEQ ID NO: 815) 5'-CUACAAGGCCAUAUUUGUGACAGUGGA-3' (SEQ ID NO: 1968)

3'-GAUGUUCCGGUAUAAACACUGUCACCU-5' (SEQ ID NO: 432)

HAO1-503 Diana: 5'-CTACAAGGCCATATTTGTGACAGTGGA-3' (SEQ ID NO: 816) 5'-CGCCACAACUCAGGAUGAAAAAUUUUG-3' (SEQ ID NO: 1969)

3'-GCGGUGUUGAGUCCUACUUUUUAAAAC-5' (SEQ ID NO: 433)

HAO1-583 Diana: 5'-CGCCACAACTCAGGATGAAAAATTTTG-3' (SEQ ID NO: 817) 5'-GCCACAACUCAGGAUGAAAAAUUUUGA-3' (SEQ ID NO: 1970)

3'-CGGUGUUGAGUCCUACUUUUUAAAACU-5' (SEQ ID NO: 434)

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3'-AUUUAACAUUCGAGUCCAAGUUUCACA-5' (SEQ ID NO: 757)

HAO1-1564 Diana: 5'-TAAATTGTAAGCTCAGGTTCAAAGTGT-3' (SEQ ID NO: 1141) 5'-AAAUUGUAAGCUCAGGUUCAAAGUGUU-3' (SEQ ID NO: 2294)

3'-UUUAACAUUCGAGUCCAAGUUUCACAA-5' (SEQ ID NO: 758)

HAO1-1565 Diana: 5-AAATTGTAAGCTCAGGTTCAAAGTGTT-3' (SEQ ID NO: 1142) 5'-UUGGUGAUACUUCUUUGAAUGUAGAUU-3' (SEQ ID NO: 2295)

3'-AACCACUAUGAAGAAACUUACAUCUAA-5' (SEQ ID NO: 759)

HAO1-1656 Diana: 5-TTGGTGATACTTCTTTGAATGTAGATT-3' (SEQ ID NO: 1143) 5'-CAAUCACAUCUUUAGUGUCUGAAUAUA-3' (SEQ ID NO: 2296)

3'-GUUAGUGUAGAAAUCACAGACUUAUAU-5' (SEQ ID NO: 760)

HAO1-1685 Diana: 5-CAATCACATCTTTAGTGTCTGAATATA-3' (SEQ ID NO: 1144) 5'-UUUAGUGUCUGAAUAUAUCCAAAUGUU-3' (SEQ ID NO: 2297)

3'-AAAUCACAGACUUAUAUAGGUUUACAA-5' (SEQ ID NO: 761)

HAO1-1695 Diana: 5-TTTAGTGTCTGAATATATCCAAATGTT-3' (SEQ ID NO: 1145) 5'-UUAGUGUCUGAAUAUAUCCAAAUGUUU-3' (SEQ ID NO: 2298)

3'-AAUCACAGACUUAUAUAGGUUUACAAA-5' (SEQ ID NO: 762)

HAO1-1696 Diana: 5-TTAGTGTCTGAATATATCCAAATGTTT-3' (SEQ ID NO: 1146) 5'-UAGUGUCUGAAUAUAUCCAAAUGUUUU-3' (SEQ ID NO: 2299)

3'-AUCACAGACUUAUAUAGGUUUACAAAA-5' (SEQ ID NO: 763)

HAO1-1697 Diana: 5'-TAGTGTCTGAATATATCCAAATGTTTT-3' (SEQ ID NO: 1147) 5'-GUGUCUGAAUAUAUCCAAAUGUUUUAG-3' (SEQ ID NO: 2300)

3'-CACAGACUUAUAUAGGUUUACAAAAUC-5' (SEQ ID NO: 764)

HAO1-1699 Diana: 5'-GTGTCTGAATATATCCAAATGTTTTAG-3' (SEQ ID NO: 1148) 5'-UGUCUGAAUAUAUCCAAAUGUUUUAGG-3' (SEQ ID NO: 2301)

3'-ACAGACUUAUAUAGGUUUACAAAAUCC-5' (SEQ ID NO: 765)

HAO1-1700 Diana: 5'-TGTCTGAATATATCCAAATGTTTTAGG-3' (SEQ ID NO: 1149) 5'-GUCUGAAUAUAUCCAAAUGUUUUAGGA-3' (SEQ ID NO: 2302)

3'-CAGACUUAUAUAGGUUUACAAAAUCCU-5' (SEQ ID NO: 766)

HAO1-1701 Diana: 5'-GTCTGAATATATCCAAATGTTTTAGGA-3' (SEQ ID NO: 1150)

5'-UCUGAAUAUAUCCAAAUGUUUUAGGAU-3' (SEQ ID NO: 2303)

3'-AGACUUAUAUAGGUUUACAAAAUCCUA-5' (SEQ ID NO: 767)

HAO1-1702 Diana: 5'-TCTGAATATATCCAAATGTTTTAGGAT-3' (SEQ ID NO: 1151)

5'-CUGAAUAUAUCCAAAUGUUUUAGGAUG-3' (SEQ ID NO: 2304)

3'-GACUUAUAUAGGUUUACAAAAUCCUAC-5' (SEQ ID NO: 768)

HAO1-1703 Diana: 5'-CTGAATATATCCAAATGTTTTAGGATG-3' (SEQ ID NO: 1152)

T a b la 6. S e c u e n c ia s d e n u d e ó t id o s d ia n a d e l c o m p o n e n te 19 d e A R N D s i en A R N m g l lc o la to o x ld a s a

HAOl-59 19 D i a n a n t 11: 5*-CCCUAAOÜUCUAOCAAUGA-3’ (SEQ ID NO: 2305) HAOl-59 19 D i a n a nt 12: 5’-CGGCUAAUUUGÜAUCAA'JG- 3' (SEQ ID NO: 2689) HAOl-59 19 D i a n a n t 13: 5’-CCGGCUAAUUUGUAUCAAU-3 ' (SEQ ID NO: 3073) HAO1-60 19 D i a n a n t ♦1: 5’-GCUAAUÜUGUAUCAAUGAU-3' (SEQ ID NO: 2306) HAO1-60 19 D i a n a n t 12: 5*-GGCUAAUUUGUAUCAAUGA-3 ' (SEQ ID NO: 2690) HAO1-60 19 D i a n a n t 13: 5’-CGGCUAAUUUGUAUCAAJG-3 ' (SEQ ID NO: 3074) HAOl-61 19 D i a n a n t 11: 5»-CUAAUUOGUAUCAAUGAJU-3 ' (SEQ ID NO: 2307) HAOl-61 19 D i a n a n t 12: 51-GCUAAUCJUGUAUCAAUGAU-3• (SEQ ID NO: 2691) HAOl-61 19 D i a n a n t 13: 5'-GGCUAAÜUUGUAUCAAU3A-3 ' (SEQ ID NO: 3075) HAOl-62 19 D i a n a nt 11: 5 *-UAAUUUGUAUCAAUGAUDA-3' (SEQ ID N O : 2308) HAOl-62 19 D i a n a r . t 12: 51-COAAUUOGOAUCAAUGA’JU-3 ' (SEQ ID NO: 2692) HAOl-62 19 _{D i a n a r . t} 13: 5'-GCUAAUOÜGUAUCAAÜGAÜ-3• (SEQ ID NO: 3076) HAOl-63 19 ^{D i a n a r . t} 11 : ^{5 1 - a a u u u g u a u c a a u g a u u a u - 3} ' (SEQ ID NO: 2309) HAOl-63 19 D i a n a r . t 12: 5 •-UAAUUUGUAUCAAUGAU'JA-3' (SEO ID NO: 2693) H A O l - 63 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C U A A U U U G U A U C A A U G A U U -3 ' (S E Q I D N O : 3077 ) H A O l - 64 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -A U U U G U A U C A A ü G A U U A U G -3 ' (S E Q I D N O : 2310 ) H A O l - 64 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -A A U U U G U A U C A A U G A U U A U -3 * (S E Q I D N O : 2694 ) H A O l - 64 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U A A U U U G U A U C A A U G A U U A -3 ' (S E Q I D N O : 3078 ) H A O l - 65 19 D i a n a n t « 1 : 5 ' -U U U G U A U C A A U G A U U A U G A -3 ' (S E Q I D N O : 2311 ) H A O l - 65 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A U U U G U A U C A A U G A U U A U G -3 ' (S E Q I D N O : 2695 ) H A O l - 65 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A A U U U G U A Ü C A A U G A U U A U -3 * (S E Q I D N O : 3079 ) H A O l - 66 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U U G U A U C A A U G A U U A U G A A -3 * (S E Q I D N O : 2312 ) H A O l - 66 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -U U U G U A U C A A U G A U U A U G A -3 ' (S E Q I D N O : 2696 ) H A O l - 66 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A U U U G U A U C A A Ü G A U U A U G -3 ' (S E Q I D N O : 3080 ) H A O l - 67 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -U G U A U C A A U G A U U A U G A A C -3 ’ (S E Q I D N O : 2313 ) H A O l - 67 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U U G U A U C A A U G A U U A U G A A -3 ’ (S E Q I D N O : 2697 ) H A O l - 67 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -U U U G U A U C A A U G A U U A U G A -3 ' (S E Q I D N O : 3081 ) H A O l - 68 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G U A U C A A U G A U U A U G A A C A -3 ' (S E Q I D N O : 2314 ) H A O l - 68 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U G U A U C A A U G A U U A U G A A C -3 ' (S E Q I D N O : 2698 ) H A O l - 68 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U G U A U C A A U G A U U A U G A A -3 ' (S E Q I D N O : 3082 ) H A O 1 - 70 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A U C A A U G A U U A U G A A C A A C -3 ' (S E Q I D N O : 2315 ) H A O 1 - 70 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U A U C A A U G A U U A U G A A C A A -3 ' (S E Q I D N O : 2699 ) H A O 1 - 70 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G U A U C A A U G A U U A U G A A C A -3 ' (S E Q I D N O : 3083 ) H A O l - 71 19 D i a n a n t f l : 5 ' -U C A A U G A U U A U G A A C A A C A -3 ' (S E Q I D N O : 2316 ) H A O l - 71 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A U C A A U G A U U A U G A A C A A C -3 ' (S E Q I D N O : 2700 ) H A O l - 71 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -U A U C A A U G A U U A U G A A C A A -3 » (S E Q I D N O : 3084 ) H A O l - 72 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C A A U G A U U A U G A A C A A C A U -3 ' (S E Q I D N O : 2317 ) H A O l - 72 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U C A A U G A U U A U G A A C A A C A -3 ’ (S E Q I D N O : 2701 ) H A O l - 72 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -A U C A A U G A U U A U G A A C A A C -3 * (S E Q I D N O : 3085 ) H A O l - 73 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A A U G A U U A U G A A C A A C A U G -3 ' (S E Q I D N O : 2318 ) H A O l - 73 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -C A A U G A U U A U G A A C A A C A U -3 ' (S E Q I D N O : 2702 ) H A O l - 73 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U C A A U G A U U A U G A A C A A C A -3 * (S E Q I D N O : 3086 ) H A O l - 74 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -A U G A U U A U G A A C A A C A U G C -3 ' (S E Q I D N O : 2319 ) H A O l - 74 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -A A U G A U U A U G A A C A A C A U G -3 ' (S E Q I D N O : 2703 ) H A O l - 74 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C A A U G A U U A U G A A C A A C A U -3 ' (S E Q I D N O : 3087 ) H A O l - 75 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U G A U U A U G A A C A A C A U G C U -3 ' (S E Q I D N O : 2320 ) H A O l - 75 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A U G A U U A U G A A C A A C A U G C -3 ' (S E Q I D N O : 2704 ) H A O l - 75 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A A U G A U U A U G A A C A A C A U G -3 ' (S E Q I D N O : 3088 ) H A O l - 76 19 D i a n a n t # 1 : 5 * -G A U U A U G A A C A A C A U G C U A -3 * (S E Q I D N O : 2321 ) H A O l - 76 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U G A U U A U G A A C A A C A U G C U -3 ' (S E Q I D N O : 2705 ) H A O l - 76 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A U G A U U A U G A A C A A C A U G C -3 ' (S E Q I D N O : 3089 ) H A O l - 77 19 D i a n a n t 11 : 5 * -A U U A U G A A C A A C A U G C U A A -3 ' (S E Q I D N O : 2322 ) H A O l - 77 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G A U U A U G A A C A A C A U G C U A -3 ' (S E Q I D N O : 2706 ) H A O l - 77 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U G A U U A U G A A C A A C A U G C U -3 ' (S E Q I D N O : 3090 ) H A O 1 - 80 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A U G A A C A A C A U G C U A A A U C -3 ' (S E Q I D N O : 2323 ) H A O 1 - 80 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -U A U G A A C A A C A U G C U A A A U -3 ’ (S E Q I D N O : 2707 ) H A O 1 - 80 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U A U G A A C A A C A U G C U A A A -3 ' (S E Q I D N O : 3091 ) H A O l - 82 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - G A A C A A C A U G C U A A A U C A G - 3 » (S E Q I D N O : 2324 ) H A O l - 82 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U G A A C A A C A U G C U A A A U C A -3 ’ (S E Q I D N O : 2708 ) H A O l - 82 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -A U G A A C A A C A U G C U A A A U C -3 ’ (S E Q I D N O : 3092 ) H A O l - 83 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A A C A A C A U G C U A A A U C A G U -3 ' (S E Q I D N O : 2325 ) H A O l - 83 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G A A C A A C A U G C U A A A U C A G -3 * (S E Q I D N O : 2709 ) H A O l - 83 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U G A A C A A C A U G C U A A A U C A -3 ' (S E Q I D N O : 3093 ) H A O l - 86 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A A C A U G C U A A A U C A G U A C U -3 ' (S E Q I D N O : 2326 ) H A O l - 86 19 D i a n a n t * 2 : 5 ' -C A A C A U G C U A A A U C A G U A C -3 ' (S E Q I D N O : 2710 ) H A O l - 86 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A C A A C A U G C U A A A U C A G U A -3 ' (S E Q I D N O : 3094 ) H A O l - 95 19 D i a n a n t « 1 : 5 ' -A A U C A G U A C U U C C A A A G U C -3 ' (S E Q I D N O : 2327 ) H A O l - 95 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A A A U C A G U A C U U C C A A A G U -3 ' (S E Q I D N O : 2711 ) H A O l - 95 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U A A A U C A G U A C U U C C A A A G -3 ' (S E Q I D N O : 3095 ) H A O l - 96 19 D i a n a n t # 1 : 5 • -A U C A G U A C U U C C A A A G U C U -3 ' (S E Q I D N O : 2328 ) H A O l - 96 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A A U C A G U A C U U C C A A A G U C -3 ' (S E Q I D N O : 2712 ) H A O l - 96 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A A A U C A G U A C U U C C A A A G U -3 ' (S E Q I D N O : 3096 ) H A O l - 98 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -C A G Ü A C U Ü C C A A A G U C U A Ü -3 ' (S E Q I D N O : 2329 ) H A O l - 98 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U C A G U A C U U C C A A A G Ü C U A -3 ' (S E Q I D N O : 2713 ) H A O l - 98 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A U C A G U A C U U C C A A A G U C Ü -3 ' (S E Q I D N O : 3097 ) H A O l - 99 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - A G U A C U U C C A A A G U C U A U A -3 ' (S E Q I D N O : 2330 ) H A O l - 99 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C A G U A C U U C C A A A G U C U A U -3 * (S E Q I D N O : 2714 ) H A O l - 99 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U C A G U A C U U C C A A A G Ü C U A -3 ' (S E Q I D N O : 3098 ) H A O l- lO O 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G U A C U U C C A A A G U C U A U A U -3 ' (S E Q I D N O :

23 31 )

H A O l - lO O 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A G U A C U U C C A A A G U C U A U A -3 ' (S E Q I D N O :

27 15 )

H A O l- lO O 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C A G U A C U U C C A A A G U C U A U -3 ' (S E Q I D N O :

30 99 )

H A O 1 - 103 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C U U C C A A A G U C U A U A U A U G -3 ' (S E Q I D N O :

23 32 )

H A O 1 - 103 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A C U U C C A A A G C C U A U A U A U -3 ' (S E Q I D N O :

27 16 )

H A O 1 - 103 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U A C U U C C A A A G U C U A U A U A -3 ' (S E Q I D N O :

31 00 )

H A O 1 - 106 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C C A A A G U C U A C A U A U G A C U -3 ' (S E Q I D N O :

23 33 )

H A O 1 - 106 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U C C A A A G U C U A U A U A U G A C -3 ' (S E Q I D N O :

27 17 )

H A O 1 - 106 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U C C A A A G U C U A U A U A U G A -3 ' (S E Q I D N O :

31 01 )

H A O 1 - 107 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C A A A G U C U A U A U A U G A C U A -3 ' (S E Q I D N O :

23 34 )

H A O 1 - 107 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C C A A A G U C U A C A U A U G A C U -3 ' (S E Q I D N O :

27 18 )

H A O 1 - 107 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U C C A A A G U C U A U A U A U G A C -3 ' (S E Q I D N O :

31 02 )

H A O 1 - 109 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A A G U C U A U A U A U G A C U A U U -3 ' (S E Q I D N O :

23 35 )

H A O 1 - 109 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A A A G U C U A U A C A U G A C U A U -3 ' (S E Q I D N O :

27 19 )

H A O 1 - 109 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C A A A G U C U A U A U A U G A C U A -3 ' (S E Q I D N O :

31 03 )

H A 01 - 118 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U A U G A C U A U U A C A G G U C U G -3 ’ (S E Q I D N O :

23 36 )

H A 01 - 118 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A U A U G A C U A U C A C A G G U C U -3 ' (S E Q I D N O :

27 20 )

H A 01 - 118 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U A U A U G A C U A U U A C A G G U C -3 ' (S E Q I D N O :

31 04 )

H A O l - 119 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A U G A C U A U U A C A G G U C U G G -3 ' (S E Q I D N O :

23 37 )

H A O l - 119 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -U A U G A C U A U U A C A G G U C U G -3 ' (S E Q I D N O :

27 21 )

H A O l - 119 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A U A U G A C U A U C A C A G G U C U -3 ' (S E Q I D N O :

31 05 )

H A O 1 - 120 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U G A C U A U U A C A G G U C U G G G -3 ' (S E Q I D N O :

23 38 )

H A O l - 129 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A C A G G U C U G G G G C A A A U G A -3 ' (S E Q I D N O : 27 31 )

H A O l - 1 29 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -U A C A G G U C U G G G G C A A A U G -3 ' (S E O I D N O : 3 115 )

H A O l - 212 19 D i a n a n t 1 1 : 5 ' - G G A A U G U U G C U G A A A C A G A -3 ' (S E Q I D N O : 23 48 )

H A O l - 212 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C G G A A U G U U G C U G A A A C A G -3 * (S E Q I D N O : 27 32 )

H A O l - 2 12 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -C C G G A A U G U U G C U G A A A C A -3 ' (S E Q I D N O : 3 116 )

H A O l - 238 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -A C U U C U G U U U U A G G A C A G A -3 ' (S E Q I D N O : 23 49 )

H A O l - 238 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G A C U U C U G U U U U A G G A C A G -3 ’ (S E Q I D N O : 2 733 )

H A O l - 238 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C G A C U U C U G U U U U A G G A C A -3 ’ (S E Q I D N O : 31 17 )

H A O l - 2 39 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -C U U C U G U U U U A G G A C A G A G -3 ’ (S E Q I D N O : 23 50 )

H A O l - 2 39 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -A C U U C U G U U U U A G G A C A G A -3 ’ (S E Q I D N O : 2 734 )

H A O l - 239 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -G A C U U C U G U U U U A G G A C A G -3 ' (S E Q I D N O : 3 118 )

H A O 1 - 502 19 D i a n a n t « 1 : 5 * -U A C A A G G C C A U A U U U G U G A -3 ' (S E Q I D N O : 23 51 )

H A O 1 - 502 19 D i a n a n t # 2 : 5 * - C U A C A A G G C C A U A U U U G U G -3 ' (S E Q I D N O : 27 35 )

H A O 1 - 502 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - G C U A C A A G G C C A U A U U U G U -3 ' (S E Q I D N O : 3 119 )

H A O 1 - 503 19 D i a n a n t 1 1 : 5 ' -A C A A G G C C A U A U U U G U G A C -3 ' (S E Q I D N O : 23 52 )

H A O 1 - 503 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U A C A A G G C C A U A U U U G U G A -3 ' (S E Q I D N O : 27 36 )

H A O 1 - 503 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C U A C A A G G C C A U A U U U G U G -3 * (S E Q I D N O : 3 120 )

H A O l - 5 83 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C C A C A A C U C A G G A U G A A A A - 3 ' (S E Q I D N O : 23 53 )

H A O l - 5 83 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - G C C A C A A C U C A G G A U G A A A -3 ' (S E Q I D N O : 27 37 )

H A O l - 583 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C G C C A C A A C U C A G G A U G A A -31 (S E Q I D N O : 3 121 )

H A O l - 584 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - C A C A A C U C A G G A U G A A A A A -3 ' (S E Q I D N O : 23 54 )

H A O l - 584 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C C A C A A C U C A G G A U G A A A A - 3 ' (S E Q I D N O : 27 38 )

H A O l - 584 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -G C C A C A A C U C A G G A U G A A A -3 ' (S E Q I D N O : 3 122 )

H A O l - 585 19 D i a n a n t « 1 : 5 ' - A C A A C U C A G G A U G A A A A A U -3 ' (S E Q I D N O : 23 55 )

H A O l - 585 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ - C A C A A C U C A G G A U G A A A A A -3 ' (S E Q I D N O : 27 39 )

H A O l - 585 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C C A C A A C U C A G G A U G A A A A - 3 ' (S E Q I D N O : 3 123 )

H A O l - 586 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - C A A C U C A G G A U G A A A A A U U - 3 ' (S E Q I D N O : 2 356 )

H A O l - 5 86 19 Di a na nt # 2 : 5 * - A C A A C U C A G G A U G A A A A A U - 3 ’ (S E Q I D NO 2 7 40 )

H A O l - 5 86 19 Di a n a nt # 3 : 5 ' - C A C A A C U C A G G A U G A A A A A - 3 ' (S E Q I D N O 3 124 )

H A O l - 5 87 19 Di an a nt # 1 : 5 1 - A A C U C A G G A U G A A A A A U U U - 3 ' (S E Q I D N O 2 3 57 )

H A O l - 5 87 19 Di an a nt # 2 : 5 ' - C A A C U C A G G A U G A A A A A U U -3 ' (S E Q I D N O 2 741 )

H A O l - 5 87 19 Di a na nt # 3 : 5 ’ - A C A A C U C A G G A U G A A A A A U - 3 ' (S E Q I D N O 3 125 )

H A O l - 5 89 19 Di an a nt # 1 : 5 ’ - C U C A G G A U G A A A A A U U U U G -3 ’ (S E Q I D NO 2 358 )

H A O l - 5 89 19 Di a na nt # 2 : 5 1 - A C U C A G G A U G A A A A A U U U U - 3 ' (S E Q I D N O 2 7 42 )

H A O l - 5 89 19 Di a n a nt # 3 : 5 ' - A A C U C A G G A U G A A A A A U U U - 3 ’ (S E Q I D NO 3 1 26 )

H A O 1 - 590 19 Di a na nt # 1 : 5 ' - U C A G G A U G A A A A A U U U U G A - 3 ' (S E Q I D N O 2 3 59 )

H A O 1 - 590 19 Di a n a nt # 2 : 5 ’ - C U C A G G A U G A A A A A U U U U G -3 ' (S E Q I D NO 2 7 43 )

H A O 1 - 590 19 Di a na nt # 3 : 5 * - A C U C A G G A U G A A A A A U U U U - 3 ' (S E Q I D N O 3 127 )

H A O l - 59 1 19 Di a n a nt # 1 : 5 ' - C A G G A U G A A A A A U U U U G A A - 3 ' (S E Q I D N O 2 360 )

H A O l - 59 1 19 Di an a nt # 2 : 5 ' - U C A G G A U G A A A A A U U U U G A - 3 ' (S E Q I D NO 2 7 44 )

H A O l - 59 1 19 Di an a nt # 3 : 5 '- C U C A G G A U G A A A A A U U U U G -3 ' (S E Q I D N O 3 128 )

H A O l - 5 92 19 Di a na nt # 1 : 5 ’-A G G A U G A A A A A U U U U G A A A -3 ' (S E Q I D NO 2 361 )

H A O l - 5 92 19 Di an a nt # 2 : 5 ' - C A G G A U G A A A A A U U U U G A A - 3 ' (S E Q I D N O 2 7 45 )

H A O l - 5 92 19 Di a na nt # 3 : 5 ’- U C A G G A U G A A A A A U U U U G A - 3' (S E Q I D N O 3 129 )

H A O l - 59 4 19 Di a n a nt # 1 : 5 '- G A U G A A A A A U U U U G A A A C C - 3' (S E Q I D N O 2 3 62 )

H A O l - 59 4 19 Di a n a nt # 2 : 5 *- G G A U G A A A A A U U U U G A A A C - 3' (S E Q I D N O 2 7 46 )

H A O l - 59 4 19 Di a n a nt # 3 : 5 ’ -A G G A U G A A A A A U U U U G A A A - 3 ' (S E Q I D NO 3 1 30 )

H A O l - 5 95 19 Di a n a nt # 1 : 5 ' - A U G A A A A A U U U U G A A A C C A - 3 ' (S E Q I D N O 2 3 63 )

H A O l - 5 95 19 D i a n a nt # 2 : 5 ’ - G A U G A A A A A U U U U G A A A C C - 3 ' (S E Q I D NO 2 7 47 )

H A O l - 5 95 19 Di a na nt # 3 : 5 ' - G G A U G A A A A A U U U U G A A A C - 3 ' (S E Q I D N O 3 131 )

H A O l - 5 96 19 Di a na nt # 1 : 5 ' - U G A A A A A U U U U G A A A C C A G - 3 ' (S E Q I D N O 2 3 64 )

H A O l - 5 96 19 Di a n a nt # 2 : 5 ’ - A U G A A A A A U U U U G A A A C C A - 3 ’ (S E Q I D N O 2 7 48 )

H A O l - 5 96 19 Di a na nt # 3 : 5 ’ - G A U G A A A A A U U U U G A A A C C - 3 ’ (S E Q I D N O 3 132 )

H A O l - 5 97 19 Di a n a nt # 1 : 5 ’ - G A A A A A U U U U G A A A C C A G U - 3 ' (S E Q I D N O 2 3 65 )

H A O l - 59 7 19 Di a n a nt # 2 : 5 ’ - U G A A A A A U U U U G A A A C C A G - 3 ' (S E Q I D N O 2 7 49 )

H A O l - 59 7 19 Di a n a nt # 3 : 5 ' - A U G A A A A A U U U U G A A A C C A -3 ' (S E Q I D N O 3 1 33 )

H A O l - 59 8 19 Di a n a nt # 1 : 5 ’ - A A A A A U U U U G A A A C C A G U A - 3 ' (S E Q I D N O 2 3 66 )

H A O l - 59 8 19 Di a n a nt # 2 : 5 ’ - G A A A A A U U U U G A A A C C A G U - 3 ’ (S E Q I D N O 2 7 50 )

H A O l - 59 8 19 Di ana nt * 3 : 5 ' - U G A A A A A U U U U G A A A C C A G - 3 ' (S E Q I D N O 3 134 )

H A O l - 59 9 19 Di an a nt # 1 : 5 ' - A A A A U U U U G A A A C C A G U A C - 3 ' (S E Q I D N O 2 3 67 )

H A O l - 5 99 19 Di a n a nt # 2 : 5 ' - A A A A A U U U U G A A A C C A G U A - 3 ’ (S E Q I D N O 2 7 51 )

H A O l - 5 99 19 Di a n a nt # 3 : 5 ' - G A A A A A U U U U G A A A C C A G U - 3 ’ (S E Q I D N O 3 1 35 )

H A O 1 - 600 19 Di ana nt # 1 : 5 ' - A A A U U U U G A A A C C A G U A C U - 3 ' (S E Q I D N O 23 68 )

H A O 1 - 600 19 Di a n a nt # 2 : 5 ’ - A A A A U U U U G A A A C C A G U A C - 3 ' (S E Q I D N O 2 7 52 )

H A 01 - 600 19 Di a n a nt # 3 : 5 ' - A A A A A U U U U G A A A C C A G U A - 3 ' (S E Q I D N O 3 1 36 )

H A O 1 - 601 19 Di a n a nt * 1 : 5 * - A A U U U U G A A A C C A G U A C U U - 3 ' (S E Q I D N O 2 369 )

H A O 1 - 601 19 Dia na nt # 2 : 5 ' -A A A U U U U G A A A C C A G U A C U - 3 • (S E Q I D N O 2 7 53 )

H A O 1 - 601 19 Di a na nt # 3 : 5 ' - A A A A U U U U G A A A C C A G U A C - 3 ' (S E Q I D N O 3 137 )

H A O 1 - 602 19 Di a na nt # 1 : 5 ' - A U U U U G A A A C C A G U A C U U U - 3 ' (S E Q I D N O 2 370 )

H A O 1 - 602 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - A A U U U U G A A A C C A G U A C U U - 3 ' (S E Q I D N O 2 754 )

H A O 1 - 602 19 Dia na nt # 3 : 5 * - A A A U U U U G A A A C C A G U A C U - 3 ' (S E Q I D N O 3 1 38 )

H A O 1 - 603 19 Di a na nt # 1 : 5 ' -U U U U G A A A C C A G U A C U U U A - 3 ' (S E Q I D N O 2 3 71 )

H A O 1 - 603 19 Di a na nt # 2 : 5 ' -A U U U U G A A A C C A G U A C U U U -3 ' (S E Q I D N O 2 7 55 )

H A O 1 - 603 19 Di a na nt # 3 : 5 * -A A U U U U G A A A C C A G U A C U U - 3 ' (S E Q I D N O 3 1 39 )

H A O 1 - 604 19 Dia na nt # 1 : 5 ' - U U U G A A A C C A G U A C U U U A U -3 ' (S E Q I D N O 2 3 72 )

H A O 1 - 604 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - U U U U G A A A C C A G U A C U U U A - 3 ' (S E Q I D N O 2 756 )

H A O 1 - 604 19 Di a na nt # 3 : 5 * -A U U U U G A A A C C A G U A C U U U - 3 ' (S E Q I D N O 3 1 40 )

H A O 1 - 605 19 Di a na nt # 1 : 5 ’ - U U G A A A C C A G U A C U U U A U C -3 ' (S E Q I D N O 23 73 )

H A O 1 - 605 19 Di ana nt # 2 : 5 * - U U U G A A A C C A G U A C U U U A U -3 ' (S E Q I D N O 2 7 57 )

H A O 1 - 605 19 Di an a nt # 3 : 5 ’ - U U U U G A A A C C A G U A C U U U A - 3 ' (S E Q I D N O 3 1 41 )

H A O 1 - 606 19 Di an a nt # 1 : 5 ' - U G A A A C C A G U A C U U U A U C A - 3 ' (S E Q I D N O 23 74 )

H A O 1 -606 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -U U G AAA C C AG C A C U U U A U C -3 ' (SEQ ID N O : 2758 )

H A O 1 -606 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U U G AA AC C A G U AC U U U A U -3 ' (SEQ ID NO : 3142 )

H A O 1 -607 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G AAA C C AG U A C U U U AU C AU -3 ' (SEQ ID NO : 2375 )

H A O 1 -607 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U G AAA C C AG U A C U U U A U C A-3 ' (SEQ ID N O : 2759 )

H A O 1 -607 19 D i a n a n t * 3 : 5 ' -U U G AAA C C AG C A C U U U A U C -3 ' (SEQ ID NO : 3143 )

H A O 1 -608 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A A A C C A G U A C C U U A U C A U U -3 ' (SEQ ID NO : 2376 )

H A O 1 -608 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G AAA C C AG U A C U U U AU C AU -3 ' (SEQ ID N O : 2760 )

H A O 1 -608 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U G AAAC C AG U AC U U U AU C A-3 ' (SEQ ID NO : 3144 )

H A O 1 -609 19 D i a n a n t « 1 : 5 ' -A A C C A G U AC U C U AU C A U U U -3’ (SEQ ID NO : 2377 )

H A O 1 -609 19 D i a n a n t 12 : 5 ’ -A A A C C A G U A C C U U A U C A U U -3 ' (SEQ ID N O : 2761 )

H A O 1 -609 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G AAACCAG UACUUUAU CAU-3 * (SEQ ID NO : 3145 )

H A 01 - 6 U 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C C AG U AC U U U AU C AU U U U C -3 ' (SEQ ID NO : 2378 )

H A O l-611 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -AC C AGU ACUUCAUCAUU UU-3 ' (SEQ ID N O : 2762 )

H A O l-611 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -AAC C AG U AC U C U AU C A U U U -3 ' (SEQ ID N O : 3146 )

H A O l- 612 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C AG U AC U U U AC C AU U U U C U -3 ' (SEQ ID NO : 2379 )

H A O l- 612 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C C AG U AC U U U AU C AU U U U C -3 ' (SEQ ID NO : 2763 )

H A O l- 612 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -ACCAGU ACUUCAUCAUU UU-3 ' (SEQ ID N O : 3147 )

H A O l-621 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -AU C AU U U U C U C C U G AG G AA-3 ' (SEQ ID NO : 2380 )

H A O l-621 19 D i a n a n t * 2 : 5 ' -UAUCAUUUUCCCCUGAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2764 )

H A O l-621 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -UUAUCAUUUUCUC CUG AG G -3’ (SEQ ID N O : 3148 )

H A O l- 716 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -AAUG G CUG AG AAG ACUG AC-3' (SEQ ID NO : 2381 )

H A O l- 716 19 D i a n a n t * 2 : 5 ' - AAAUGGCUGAGAAGACUGA-3 ' (SEQ ID NO : 2765 )

H A O l- 716 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -CAAAUGGCUGAGAAGACUG-3 ' (SEQ ID N O : 3149 )

H A O l- 753 19 D i a n a n t « 1 : 5 ' -AAAGGGCAUUOUGAGAGGU-3 ' (SEQ ID NO : 2382 )

H A O l- 753 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -CAAAG G G CAUCUUG AG AG G -3' (SEQ ID N O : 2766 )

H A O l- 753 19 D i a n a n t « 3 : 5 ’ -GCAAAGGGCAÜUUUGAGAG-3 ’ (SEQ ID NO : 3150 )

H A O l-754 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -AAGGGCAUUUCGAGAGGUG-3 1 (SEQ ID NO: 2383 )

H A O l - 754 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A A A G G G C A U U U U G A G A G G U -3 ' (S E Q I D N O 27 67 )

H A O l - 754 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -C A A A G G G C A U U U U G A G A G G -3 ' (S E Q I D NO 31 51 )

H A O l - 755 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A G G G C A U U U U G A G A G G U G A -3 ' (S E Q I D N O 23 84 )

H A O l - 755 19 D i a n a n t * 2 : 5 * -A A G G G C A U U U U G A G A G G U G -3 ’ (S E Q I D NO 27 68 )

H A O l - 755 19 D i a n a n t * 3 : 5 ' -A A A G G G C A U U U U G A G A G G U -3 ' (S E Q I D NO 31 52 )

H A O l - 756 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -G G G C A U U U U G A G A G G U G A U -3 ' (S E Q I D NO 23 85 )

H A O l - 756 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A G G G C A U U U U G A G A G G U G A -3 ' (S E Q I D NO 27 69 )

H A O l - 756 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -A A G G G C A U U U U G A G A G G U G -31 (S E Q I D NO 31 53 )

H A O l - 757 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G G C A U U U U G A G A G G U G A U G -3 ' (S E Q I D N O 23 86 )

H A O l - 757 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G G G C A U U U U G A G A G G U G A U -3 ' (S E Q I D NO 27 70 )

H A O l - 757 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -A G G G C A Ü U U U G A G A G G U G A -3 ' (S E Q I D N O 31 54 )

H A O l - 758 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G C A U U U U G A G A G G U G A U G A -3 ' (S E Q I D N O 23 87 )

H A O l - 758 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G G C A U U U U G A G A G G U G A U G -3 ' (S E Q I D N O 27 71 )

H A O l - 758 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G G G C A U U U U G A G A G G U G A U -3 ' (S E Q I D N O 31 55 )

H A O l - 759 19 D i a n a n t 11 : 5 ' -C A U U U U G A G A G G U G A U G A U -3 ' (S E Q I D N O 23 88 )

H A O l - 759 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G C A U U U U G A G A G G U G A U G A -3 ' (S E Q I D N O 27 72 )

H A O l - 759 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G G C A U U U U G A G A G G U G A U G -3 ' (S E Q I D N O 31 56 )

H A O 1 - 760 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A U U U U G A G A G G U G A U G A U G -3 ' (S E Q I D N O 23 89 )

H A O 1 - 760 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -C A U U U U G A G A G G U G A U G A U -31 (S E Q I D N O 27 73 )

H A O 1 - 760 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G C A U U U U G A G A G G U G A U G A -3 ' (S E Q I D N O 31 57 )

H A O l - 761 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U U U U G A G A G G U G A U G A U G C -3 ' (S E Q I D N O 23 90 )

H A O l - 761 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A U U U U G A G A G G U G A U G A U G -3 ' (S E Q I D N O 27 74 )

H A O l - 761 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C A U U U U G A G A G G U G A U G A U -3 ' (S E Q I D N O 31 58 )

H A O l - 762 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U U U G A G A G G U G A U G A U G C C -3 ' (S E Q I D N O 23 91 )

H A O l - 762 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U U U U G A G A G G U G A U G A U G C -3 ' (S E Q I D NO 27 75 )

H A O l - 762 19 D i a n a n t * 3 : 5 ' -A U U U U G A G A G G U G A U G A U G -3 ' (S E Q I D NO 31 59 )

H A O l - 763 ^{19 D i a n a n t} ti: ^{5 * -U U G A G A G G U G A U G A U G C C A -3 * (S E Q I D NO} 23 92 )

H A O l - 814 19 D i a n a n t * 2 : 5 ' -C U U G G U G U C G A A U C A U G G G -3 ' (S E Q I D N O : 27 85 )

H A O l - 814 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U C U U G G U G U C G A A U C A U G G - 3 ’ (S E Q I D N O : 31 69 )

H A O l - 815 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' - U G G U G U C G A A U C A U G G G G C - 3 ’ (S E Q I D N O : 24 02 )

H A O l - 815 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U U G G U G U C G A A U C A U G G G G -3 ' (S E Q I D N O : 27 86 )

H A O l - 815 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C U U G G U G U C G A A U C A U G G G -3 ' (S E Q I D N O : 31 70 )

H A O l - 857 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - C C A C U A U U G A C G U U C U G C C - 3 ' (S E Q I D N O : 24 03 )

H A O l - 857 19 D i a n a n t * 2 : 5 ’ -G C C A C U A U U G A U G U U C U G C -3 ’ (S E Q I D N O : 27 87 )

H A O l - 857 19 D i a n a n t ♦ 3 : 5 ' -A G C C A C U A U U G A U G U U C U G -3 * (S E Q I D N O : 31 71 )

H A O 1 - 860 19 D i a n a n t 41 : 5 ' -C U A U U G A U G U U C U G C C A G A -3 ' (S E Q I D N O : 24 04 )

H A O 1 - 860 19 D i a n a n t 42 : 5 ' -A C U A U U G A U G C U C U G C C A G -3 ' (S E Q I D N O : 27 88 )

H A O 1 - 860 19 D i a n a n t 43 : 5 ’ -C A C U A U U G A U G U U C U G C C A -3 ' (S E Q I D N O : 31 72 )

H A O l - 861 19 D i a n a n t 41 : 5 ' -U A U U G A U G U U C U G C C A G A A -3 ' (S E Q I D N O : 24 05 )

H A O l - 861 19 D i a n a n t 42 : 5 ' -C U A U U G A U G U U C U G C C A G A -3 ' (S E Q I D N O : 27 89 )

H A O l - 861 19 D i a n a n t 43 : 5 ' -A C U A U U G A U G U U C U G C C A G -3 ' (S E Q I D N O : 31 73 )

H A O l - 886 19 D i a n a n t 41 : 5 ’ -G A G G C U G U G G A A G G G A A G G -3 • (S E Q I D N O : 24 06 )

H A O l - 886 19 D i a n a n t 42 : 5 ' -G G A G G C U G U G G A A G G G A A G - 3 ' (S E Q I D N O : 27 90 )

H A O l - 886 19 D i a n a n t 43 : 5 ' -U G G A G G C U G U G G A A G G G A A -3 * (S E Q I D N O : 31 74 )

H A O l - 887 19 D i a n a n t 41 : 5 ' - A G G C U G U G G A A G G G A A G G U - 3 • (S E Q I D N O : 24 07 )

H A O l - 887 19 D i a n a n t 42 : 5 ' -G A G G C U G U G G A A G G G A A G G -3 ’ (S E Q I D N O : 27 91 )

H A O l - 887 19 D i a n a n t 43 : 5 ' -G G A G G C U G U G G A A G G G A A G -3 ' (S E Q I D N O : 31 75 )

H A O 1 - 1023 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G G A G A A A G G U G U U C A A G A U -3 ' (S E Q I D NO 24 08 )

H A O 1 - 1023 19 D i a n a i n t # 2 : 5 ' -G G G A G A A A G G U G U U C A A G A -31 (S E Q I D N O 27 92 )

H A O 1 - 1023 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - G G G G A G A A A G G U G U U C A A G -3 ’ (S E Q I D N O 31 76 )

H A O 1 - 1024 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G A G A A A G G U G U U C A A G A U G -3 ’ (S E Q I D NO 24 09 )

H A O 1 - 1024 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -G G A G A A A G G U G U U C A A G A U -3 ’ (S E Q I D NO 27 93 )

H A O 1 - 1024 19 D i a n a n t 43 : 5 ’ -G G G A G A A A G G U G U U C A A G A -3 ’ (S E Q I D NO 31 77 )

H A O 1 - 1025 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - A G A A A G G U G U U C A A G A U G U -3 ’ (S E Q I D NO 24 10 )

H A O 1 - 1025 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -G A G A A A G G U G U U C A A G A U G -3 ' (S E Q I D N O : 27 94 )

H A O 1 - 1025 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -G G A G A A A G G U G U U C A A G A U -3 ’ (S E Q I D N O : 31 78 )

H A O 1 - 1026 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G A A A G G U G U U C A A G A U G U C -3 ' (S E Q I D N O : 24 11 )

H A O 1 - 1026 19 D i a n a n c # 2 : 5 ' -A G A A A G G U G U U C A A G A U G U -3 ' (S E Q I D N O : 27 95 )

H A O 1 - 1026 19 D i a n a n c # 3 : 5 ' -G A G A A A G G U G U U C A A G A U G -3 ' (S E Q I D N O : 31 79 )

H A O 1 - 1027 19 D i a n a n c # 1 : 5 ' -A A A G G U G U U C A A G A U G U C C -3 ' (S E Q I D N O : 24 12 )

H A O 1 - 1027 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G A A A G G U G U U C A A G A U G U C -3 ' (S E Q I D N O : 27 96 )

H A O 1 - 1027 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A G A A A G G U G U U C A A G A U G U -3 ' (S E Q I D N O : 31 80 )

H A O 1 - 1028 19 D i a n a n c # 1 : 5 ' -A A G G U G U U C A A G A U G U C C U -3 ' (S E Q I D N O : 24 13 )

H A O 1 - 1028 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A A A G G U G U U C A A G A U G U C C -3 ’ (S E Q I D N O : 27 97 )

H A O 1 - 1028 19 D i a n a n c # 3 : 5 ' -G A A A G G U G U U C A A G A U G U C -3 ' (S E Q I D N O : 31 81 )

H A O 1 - 1029 19 D i a n a n c # 1 : 5 ' -A G G U G U U C A A G A U G U C C U C -3 ’ (S E Q I D N O : 24 14 )

H A O 1 - 1029 19 D i a n a n c # 2 : 5 ' -A A G G U G U U C A A G A U G U C C U -3 ' (S E Q I D N O : 27 98 )

H A O 1 - 1029 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A A A G G U G U U C A A G A U G U C C -3 ' (S E Q I D N O : 31 82 )

H A 01 - 1030 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G G U G U U C A A G A U G U C C U C G -3 ' (S E Q I D N O : 24 15 )

H A 01 - 1030 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A G G U G U U C A A G A U G U C C U C -3 ' (S E Q I D N O : 27 99 )

H A O 1 - 1030 19 D i a n a n c # 3 : 5 1 -A A G G U G U U C A A G A U G U C C U -3 ' (S E Q I D N O : 31 83 )

H A O 1 - 1031 ₁₉ D i a n a n t _{# 1 :} 5 ’ -G U G U U C A A G A U G U C C U C G A -3 ' (S E Q I D N O : 24 16 )

H A O 1 - 1031 ₁₉ D i a n a n t # 2 : 5 ’ -G G U G U U C A A G A U G U C C U C G -3 ’ (S E Q I D N O : 28 00 )

H A O 1 - 1031 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A G G U G U U C A A G A U G U C C U C -31 (S E Q I D N O : 31 84 )

H A O 1 - 1032 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -U G U U C A A G A U G U C C U C G A G -3 ' (S E Q I D N O : 24 17 )

H A O 1 - 1032 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G U G U U C A A G A U G U C C U C G A -3 ’ (S E Q I D N O : 28 01 )

H A O 1 - 1032 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G G U G U U C A A G A U G U C C U C G -3 ' (S E Q I D N O : 31 85 )

H A O 1 - 1033 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G U U C A A G A U G U C C U C G A G A -3 ' (S E Q I D N O : 24 18 )

H A O 1 - 1033 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U G U U C A A G A U G U C C U C G A G -3 ' (S E Q I D N O : 28 02 )

H A O 1 - 1033 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G U G U U C A A G A U G U C C U C G A -3 ' (S E Q I D N O : 31 86 )

H A O 1 - 1034 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U U C A A G A U G U C C U C G A G A U -3 ' (S E Q I D N O : 24 19 )

H A O 1 - 1034 19 D i a n a n t # 2 : 5 1 -G U U C A A G A U G Ü C C U C G A G A -3 ' (S E Q I D NO 28 03 )

H A O 1 - 1034 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U G U U C A A G A U G U C C U C G A G -3 ' (S E Q I D NO 31 87 )

H A O 1 - 1035 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U C A A G A U G U C C U C G A G A U A -3 ' (S E Q I D NO 24 20 )

H A O 1 - 1035 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -U U C A A G A U G U C C U C G A G A U -3 ' (S E Q I D NO 28 04 )

H A O 1 - 1035 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G U U C A A G A U G Ü C C U C G A G A -3 ' (S E Q I D N O 31 88 )

H A O 1 - 1073 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U G G C C A U G G C 0 C U G A G U G G -3 ' (S E Q I D NO 24 21 )

H A O 1 - 1073 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U U G G C C A U G G C U C U G A G U G -3 ' (S E Q I D NO 28 05 )

H A O 1 - 1073 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G U U G G C C A U G G C U C U G A G U -3 ' (S E Q I D NO 31 89 )

H A O 1 - 1074 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G G C C A U G G C C C U G A G U G G G -3 ' (S E Q I D NO 24 22 )

H A O 1 - 1074 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U G G C C A U G G C U C U G A G U G G -3 ' (S E Q I D NO 28 06 )

H A O 1 - 1074 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U G G C C A U G G C U C U G A G U G -3 ' (S E Q I D N O 31 90 )

H A O 1 - 1075 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G C C A U G G C U C U G A G U G G G U -3 ' (S E Q I D NO 24 23 )

H A O 1 - 1075 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G G C C A U G G C U C U G A G U G G G -3 ' (S E Q I D NO 28 07 )

H A O 1 - 1075 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U G G C C A U G G C U C U G A G U G G -3 ' (S E Q I D NO 31 91 )

H A O 1 - 1076 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C C A U G G C U C U G A G U G G G U G -3 ' (S E Q I D NO 24 24 )

H A O 1 - 1076 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G C C A U G G C U C U G A G U G G G U -3 ' (S E Q I D NO 28 08 )

H A O 1 - 1076 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G G C C A U G G C U C U G A G U G G G -3 ' (S E Q I D NO 31 92 )

H A O 1 - 1077 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C A U G G C U C U G A G U G G G U G C -3 ' (S E Q I D NO 24 25 )

H A O 1 - 1077 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C C A U G G C U C U G A G U G G G U G -3 ' (S E Q I D NO 28 09 )

H A O 1 - 1077 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G C C A U G G C U C U G A G U G G G U -3 ' (S E Q I D NO 31 93 )

H A O 1 - 1078 19 D i a n a n t # 1 : 5 1 -A U G G C U C U G A G U G G G U G C C -3 ' (S E Q I D NO 24 26 )

H A O 1 - 1078 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -C A U G G C U C U G A G U G G G U G C -31 (S E Q I D NO 28 10 )

H A O 1 - 1078 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C C A U G G C U C U G A G U G G G U G -3 ' (S E Q I D N O 31 94 )

H A O 1 - 1079 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -U G G C U C U G A G U G G G U G C C A -3 ' (S E Q I D NO 24 27 )

H A O 1 - 1079 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A U G G C U C U G A G U G G G U G C C -3 ' (S E Q I D NO 28 11 )

H A O 1 - 1079 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C A U G G C U C U G A G U G G G U G C -3 ' (S E Q I D NO 31 95 )

H A 01 - 1080 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G G C U C U G A G U G G G U G C C A G -3 ' (S E Q I D NO 24 28 )

H A 01 - 1080 19 D i a n a n t * 2 : 5 ' -U G G C U C U G A G U G G G U G C C A -3 ’ (S E Q I D NO 28 12 )

H A 01 - 1080 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -A U G G C U C U G A G U G G G Ü G C C -3 ' (S E O I D NO 31 96 )

H A O 1 - 1081 19 D i a n a n c # 1 : 5 ' -G C U C U G A G U G G G U G C C A G A -3 ' (S E Q I D NO 242 9 )

H A O 1 - 1081 19 D i a n a n c # 2 : 5 ' -G G C U C U G A G U G G G U G C C A G -3 ’ (S E Q I D NO 28 13 )

H A O 1 - 1081 19 D i a n a n c # 3 : 5 ' -U G G C U C U G A G U G G G U G C C A -3 ' (S E Q I D NO 31 97 )

H A O 1 - 1082 19 D i a n a n c # 1 : 5 ’ -C U C U G A G U G G G U G C C A G A A -3 ' (S E Q I D NO 24 30 )

H A O 1 - 1082 19 D i a n a n c # 2 : 5 ' -G C U C U G A G U G G G U G C C A G A -3 ’ (S E Q I D NO 28 14 )

H A O 1 - 1082 19 D i a n a n c # 3 : 5 ’ -G G C U C U G A G U G G G U G C C A G -3 ' (S E Q I D NO 31 98 )

H A O 1 - 1083 19 D i a n a n c # 1 : 5 ' -U C U G A G U G G G U G C C A G A A U -3 ’ (S E Q I D NO 24 31 )

H A O 1 - 1083 19 D i a n a n c # 2 : 5 ' -C U C U G A G U G G G U G C C A G A A -3 ’ (S E Q I D NO 28 15 )

H A O 1 - 1083 19 D i a n a n c # 3 : 5 ' -G C U C U G A G U G G G U G C C A G A -3 ' (S E Q I D NO 31 99 )

H A O 1 - 1084 19 D i a n a n c # 1 : 5 ' -C U G A G U G G G U G C C A G A A U G -3 ’ (S E Q I D NO 243 2 )

H A O 1 - 1084 19 D i a n a n c # 2 : 5 ' -U C U G A G U G G G U G C C A G A A U -3 ’ (S E Q I D NO 28 16 )

H A O 1 - 1084 19 D i a n a n c # 3 : 5 ' -C U C U G A G U G G G U G C C A G A A -3 ' (S E Q I D NO 32 00 )

H A O 1 - 1085 19 D i a n a n c # 1 : 5 ' -U G A G U G G G U G C C A G A A U G U -3 ' (S E Q I D NO 24 33 )

H A O 1 - 1085 19 D i a n a n c # 2 : 5 ' -C U G A G U G G G U G C C A G A A U G -3 ' (S E Q I D NO 28 17 )

H A O 1 - 1085 19 D i a n a n c # 3 : 5 ' -U C U G A G U G G G U G C C A G A A U -3 ' (S E Q I D NO 32 01 )

H A O 1 - 1086 19 D i a n a n c # 1 : 5 ' -G A G U G G G U G C C A G A A U G U G -3 ' (S E Q I D NO 24 34 )

H A O 1 - 1086 19 D i a n a n c # 2 : 5 ' -U G A G U G G G U G C C A G A A U G U -3 ' (S E Q I D NO 28 18 )

H A O 1 - 1086 19 D i a n a n c # 3 : 5 ' -C U G A G U G G G U G C C A G A A U G -3 ' (S E Q I D NO 32 02 )

H A O 1 - 1087 19 D i a n a n c # 1 : 5 ' - A G U G G G U G C C A G A A U G U G A -3 ' (S E Q I D NO 24 35 )

H A O 1 - 1087 19 D i a n a n c # 2 : 5 ' -G A G U G G G U G C C A G A A U G U G -3 ' (S E Q I D NO 28 19 )

H A O 1 - 1087 19 D i a n a n c # 3 : 5 ' -U G A G U G G G U G C C A G A A U G U -3 ' (S E Q I D NO 32 03 )

H A O 1 - 1088 19 D i a n a n c # 1 : 5 * -G U G G G U G C C A G A A U G U G A A -3 ' (S E Q I D NO 24 36 )

H A O 1 - 1088 19 D i a n a n c # 2 : 5 ' -A G U G G G U G C C A G A A U G U G A -3 ’ (S E Q I D NO 28 20 )

H A O 1 - 1088 19 D i a n a n c # 3 : 5 ' -G A G U G G G U G C C A G A A U G U G -3 ' (S E Q I D NO 32 04 )

H A O 1 - 1089 19 D i a n a n c # 1 : 5 ' -U G G G U G C C A G A A U G U G A A A -3 ' (S E Q I D NO 24 37 )

H A O 1 - 1089 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -G U G G G U G C C A G A A U G U G A A -3 ' (S E Q I D N O : 28 21 )

H A O 1 - 1089 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -A G U G G G U G C C A G A A U G U G A -3 ' (S E Q I D N O : 32 05 )

H A 01 - 1090 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G G G Ü G C C A G A A U G U G A A A G -3 ' (S E Q I D N O : 24 38 )

H A O 1 - 1090 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -Ü G G G Ü G C C A G A A U G U G A A A -3 ' (S E Q I D N O : 28 22 )

H A 01 - 1090 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G U G G G U G C C A G A A U G U G A A -3 ' (S E Q I D N O : 32 06 )

H A O 1 - 1091 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -G G U G C C A G A A U G U G A A A G U -3 ' (S E Q I D N O : 24 39 )

H A O 1 - 1091 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G G G U G C C A G A A U G U G A A A G -3 ' (S E Q I D N O : 28 23 )

H A 01 - 1091 19 D i a n a n t * 3 : 5 ’ -U G G G U G C C A G A A U G U G A A A -3 * (S E Q I D N O : 32 07 )

H A O 1 - 1092 19 D i a n a n t # 1 : 5 1 -G U G C C A G A A U G U G A A A G U C -3 ' (S E Q I D N O : 24 40 )

H A O 1 - 1092 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G G U G C C A G A A U G U G A A A G U -3 ' (S E Q I D N O : 28 24 )

H A O 1 - 1092 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G G G Ü G C C A G A A U G U G A A A G -3 * (S E Q I D N O : 32 08 )

H A O 1 - 1093 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U G C C A G A A U G U G A A A G U C A -3 ' (S E Q I D N O : 24 41 )

H A O 1 - 1093 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G U G C C A G A A U G U G A A A G U C -3 ' (S E Q I D N O : 28 25 )

H A O 1 - 1093 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G G U G C C A G A A U G U G A A A G U -3 ’ (S E Q I D N O : 32 09 )

H A O l - 1094 19 D i a n a n t 11 : 5 ' -G C C A G A A U G U G A A A G U C A U -3 ' (S E Q I D N O : 24 42 )

H A O l - 1094 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U G C C A G A A U G U G A A A G U C A -3 ' (S E Q I D N O : 28 26 )

H A O l - 1094 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G U G C C A G A A U G U G A A A G U C -3 ' (S E Q I D N O : 32 10 )

H A O 1 - 1095 19 D i a n a n t # 1 : 5 1 -C C A G A A U G U G A A A G U C A U C -3 ' (S E Q I D N O : 24 43 )

H A O 1 - 1095 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G C C A G A A U G U G A A A G U C A U -3 * (S E Q I D N O : 28 27 )

H A O 1 - 1095 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U G C C A G A A U G U G A A A G U C A -3 ’ (S E Q I D N O : 32 11 )

H A O 1 - 1096 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C A G A A U G U G A A A G U C A U C G -3 ' (S E Q I D N O : 24 44 )

H A O 1 - 1096 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C C A G A A U G U G A A A G U C A U C -3 ' (S E Q I D N O : 28 28 )

H A O 1 - 1096 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G C C A G A A U G U G A A A G U C A U -3 ' (S E Q I D N O : 32 12 )

H A O 1 - 1097 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A G A A U G U G A A A G U C A U C G A -3 ' (S E Q I D N O : 24 45 )

H A O 1 - 1097 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C A G A A U G U G A A A G U C A U C G -3 ' (S E Q I D N O : 28 29 )

H A O 1 - 1097 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C C A G A A U G U G A A A G U C A U C -3 ' (S E Q I D N O : 32 13 )

H A O 1 - 1098 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G A A U G U G A A A G U C A U C G A C -3 ' (S E Q I D N O : 24 46 )

H A O 1 - 1098 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A G A A U G U G A A A G U C A U C G A -3 ’ (S E Q I D NO 28 30 )

H A O 1 - 1098 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -C A G A A U G U G A A A G U C A U C G -3 ' (S E Q I D NO 32 14 )

H A O 1 - 1099 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - A A U G U G A A A G U C A U C G A C A -3 ’ (S E Q I D NO 24 47 )

H A O 1 - 1099 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -G A A U G U G A A A G U C A U C G A C -3 ' (S E Q I D NO 28 31 )

H A O 1 - 1099 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A G A A U G U G A A A G U C A U C G A -3 ' (S E Q I D NO 32 15 )

H A O l - l l O O 19 D i a n a n t > 1 : 5 ' - A U G U G A A A G U C A U C G A C A A -3 ' (S E Q I D NO 24 48 )

H A O l - l l O O 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A A U G U G A A A G U C A U C G A C A -3 ’ (S E Q I D NO 28 32 )

H A O l - l l O O 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -G A A U G U G A A A G U C A U C G A C -3 * (S E Q I D NO 3 216 )

H A O l - l l O l 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - U G U G A A A G U C A U C G A C A A G -3 1 (S E Q I D NO 24 49 )

H A O l - l l O l 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ - A U G U G A A A G U C A U C G A C A A -3 ' (S E Q I D NO 28 33 )

H A O l - l l O l 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A A U G U G A A A G U C A U C G A C A -3 ’ (S E Q I D N O 32 17 )

H A O 1 - 1102 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - G U G A A A G U C A U C G A C A A G A -3 ' (S E Q I D N O 24 50 )

H A O 1 - 1102 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -U G U G A A A G U C A U C G A C A A G -3 ’ (S E Q I D NO 28 34 )

H A O 1 - 1102 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ - A U G U G A A A G U C A U C G A C A A -3 ' (S E Q I D NO 32 18 )

H A O 1 - 1103 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' - U G A A A G U C A U C G A C A A G A C -3 ' (S E Q I D NO 24 51 )

H A O 1 - 1103 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - G U G A A A G U C A U C G A C A A G A -3 ' (S E Q I D NO 28 35 )

H A O 1 - 1103 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U G U G A A A G U C A U C G A C A A G -3 ' (S E Q I D N O 3 219 )

H A O 1 - 1104 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -G A A A G U C A U C G A C A A G A C A -3 ' (S E Q I D NO 24 52 )

H A O 1 - 1104 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ - U G A A A G U C A U C G A C A A G A C -3 ' (S E Q I D N O 28 36 )

H A O 1 - 1104 19 D i a n a n t # 3 : 5 1 - G U G A A A G U C A U C G A C A A G A -31 (S E Q I D N O 32 20 )

H A O 1 - 1105 19 D i a n a n t * 1 : 5 ’ -A A A G U C A U C G A C A A G A C A U -3 ' (S E Q I D NO 24 53 )

H A O 1 - 1105 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G A A A G U C A U C G A C A A G A C A -3 ' (S E Q I D NO 28 37 )

H A O 1 - 1105 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U G A A A G U C A U C G A C A A G A C -3 ' (S E Q I D NO 32 21 )

H A O 1 - 1106 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A A G U C A U C G A C A A G A C A U U -3 ' (S E Q I D N O 24 54 )

H A O 1 - 1106 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -A A A G U C A U C G A C A A G A C A U -3 ' (S E Q I D N O 28 38 )

H A O 1 - 1106 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G A A A G U C A U C G A C A A G A C A -3 ' (S E Q I D NO 32 22 )

H A O 1 - 1107 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A G U C A U C G A C A A G A C A U U G -3 ' (S E Q I D NO 24 55 )

H A O 1 - 1107 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A A G U C A U C G A C A A G A C A U U -3 ' (S E Q I D N O : 28 39 )

H A O l - 1107 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A A A G U C A U C G A C A A G A C A U -3 ' (S E Q I D N O : 32 23 )

H A O 1 - 1108 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G U C A U C G A C A A G A C A U U G G -3 ' (S E Q I D N O : 24 56 )

H A O 1 - 1108 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A G U C A U C G A C A A G A C A U U G -3 ' (S E Q I D N O : 28 40 )

H A O 1 - 1108 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A A G U C A U C G A C A A G A C A U U -3 ’ (S E Q I D N O : 32 24 )

H A O 1 - 1109 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U C A U C G A C A A G A C A U U G G U -31 (S E Q I D N O : 24 57 )

H A O 1 - 1109 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -G U C A U C G A C A A G A C A U U G G -3 ’ (S E Q I D N O : 28 41 )

H A O 1 - 1109 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A G U C A U C G A C A A G A C A U U G -31 (S E Q I D N O : 32 25 )

H A O 1 - 1110 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C A U C G A C A A G A C A U U G G U G -3 ' (S E Q I D N O : 24 58 )

H A O 1 - 1110 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U C A U C G A C A A G A C A U U G G U -3 ' (S E Q I D N O : 28 42 )

H A O 1 - 1110 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -G U C A U C G A C A A G A C A U U G G -3 ' (S E Q I D N O : 32 26 )

H A O l - 1111 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -A U C G A C A A G A C A U U G G U G A -3 1 (S E Q I D N O : 24 59 )

H A O l - 1111 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -C A U C G A C A A G A C A U U G G U G -3 ' (S E Q I D N O : 28 43 )

H A O l - 1111 19 D i a n a n t 13 : 5 ’ -U C A U C G A C A A G A C A U U G G U -3 1 (S E Q I D N O : 32 27 )

H A O l - 1112 19 D i a n a n t * 1 : 5 ’ -U C G A C A A G A C A U U G G U G A G -3 ' (S E Q I D N O : 24 60 )

H A O l - 1112 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -A U C G A C A A G A C A U U G G U G A -3 ' (S E Q I D N O : 28 44 )

H A O l - 1112 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -C A U C G A C A A G A C A U U G G U G -3 ' (S E Q I D N O : 32 28 )

H A O l - 1113 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C G A C A A G A C A U U G G U G A G G -31 (S E Q I D N O : 24 61 )

H A O l - 1113 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U C G A C A A G A C A U U G G U G A G -3 ' (S E Q I D N O : 28 45 )

H A O l - 1113 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A U C G A C A A G A C A U U G G U G A -3 ' (S E Q I D N O : 32 29 )

H A O l - 1114 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -G A C A A G A C A U U G G U G A G G A -3 ' (S E Q I D N O : 24 62 )

H A O l - 1114 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C G A C A A G A C A U U G G U G A G G -3 ' (S E Q I D N O : 28 46 )

H A O l - 1114 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U C G A C A A G A C A U U G G U G A G -3 ’ (S E Q I D N O : 32 30 )

H A O l - 1115 19 D i a n a n t * 1 : 5 ’ -A C A A G A C A U U G G U G A G G A A -3 ' (S E Q I D N O : 24 63 )

H A O l - 1115 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -G A C A A G A C A U U G G U G A G G A -3 ' (S E Q I D N O : 28 47 )

H A O 1 - 1115 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C G A C A A G A C A U U G G U G A G G -3 ' (S E Q I D N O : 32 31 )

H A O l - 1116 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -C A A G A C A U U G G U G A G G A A A -3 ' (S E Q I D N O : 24 64 )

H A O l - 1116 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A C A A G A C A U U G G U G A G G A A -3 ' (S E Q I D N O : 28 48 )

H A O l - 1116 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G A C A A G A C A U U G G U G A G G A -3 ' (S E Q I D N O : 32 32 )

H A O l - 1117 19 D i a n a n t * 1 : 5 ’ -A A G A C A U U G G U G A G G A A A A -31 (S E Q I D N O : 24 65 )

H A O l - 1117 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C A A G A C A U U G G U G A G G A A A -3 ' (S E Q I D N O : 28 49 )

H A O l - 1117 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -A C A A G A C A U U G G U G A G G A A -3 ' (S E Q I D N O : 32 33 )

H A O l - 1118 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A G A C A U U G G ü G A G G A A A A A -3 ' (S E Q I D N O : 24 66 )

H A O l - 1118 19 D i a n a n t * 2 : 5 ’ -A A G A C A U U G G U G A G G A A A A -3 ' (S E Q I D N O : 28 50 )

H A O l - 1118 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -C A A G A C A U U G G U G A G G A A A -3 ' (S E Q I D N O : 32 34 )

H A O l - 1119 19 D i a n a n t 11 : 5 ' -G A C A U U G G U G A G G A A A A A U -3 ’ (S E Q I D N O : 24 67 )

H A O l - 1119 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A G A C A U U G G U G A G G A A A A A -3 ' (S E Q I D N O : 28 51 )

H A O l - 1119 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -A A G A C A U U G G U G A G G A A A A -3 ' (S E Q I D N O : 32 35 )

H A O 1 - 1120 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -A C A U U G G U G A G G A A A A A U C -3 ' (S E Q I D N O : 24 68 )

H A O 1 - 1120 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -G A C A U U G G U G A G G A A A A A U -3 ' (S E Q I D N O : 28 52 )

H A O 1 - 1120 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A G A C A U U G G U G A G G A A A A A -3 ' (S E Q I D N O : 32 36 )

H A O l - 1121 19 D i a n a n t 11 : 5 ' -C A U U G G U G A G G A A A A A U C C -3 ' (S E Q I D N O : 24 69 )

H A O l - 1121 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -A C A U U G G U G A G G A A A A A U C -3 ' (S E Q I D N O : 28 53 )

H A O l - 1121 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -G A C A U U G G U G A G G A A A A A U -3 ' (S E Q I D N O : 32 37 )

H A O l - 1122 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A U U G G U G A G G A A A A A U C C U -3 ' (S E Q I D N O : 24 70 )

H A O l - 1122 19 D i a n a n t * 2 : 5 ' -C A U U G G U G A G G A A A A A U C C -3 ’ (S E Q I D N O : 28 54 )

H A O l - 1122 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -A C A U U G G U G A G G A A A A A U C -3 ' (S E Q I D N O : 32 38 )

H A O l - 1123 19 D i a n a n t « 1 : 5 ' - U U G G U G A G G A A A A A U C C U U -3 ' (S E Q I D N O : 24 71 )

H A O l - 1123 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A U U G G U G A G G A A A A A U C C U -3 ' (S E Q I D N O : 28 55 )

H A O l - 1123 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C A U U G G U G A G G A A A A A U C C -3 ' (S E Q I D N O : 32 39 )

H A O l - 1124 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -U G G U G A G G A A A A A U C C U U U -3 ' (S E Q I D N O : 24 72 )

H A O l - 1124 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U U G G U G A G G A A A A A U C C U U -3 ' (S E Q I D N O : 28 56 )

H A O l - 1124 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -A U U G G U G A G G A A A A A U C C U -3 ' (S E Q I D N O : 32 40 )

H A O l - 1125 19 D i a n a n t « 1 : 5 ’ -G G U G A G G A A A A A U C C U U U G -3 ' (S E Q I D N O : 24 73 )

H A O l - 1 125 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U G G U G A G G A A A A A U C C U U U -3 ' (S E Q I D N O 28 57 )

H A O l - 1 125 19 D i a n a r . t # 3 : 5 ’ -U U G G U G A G G A A A A A U C C U U -3 ' (S E Q I D N O 3 241 )

H A O l - 1 126 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -G U G A G G A A A A A U C C U U U G G -3 * (S E O I D N O 24 74 )

H A O l - 1 126 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G G U G A G G A A A A A U C C U U U G -3 ' (S E Q I D N O 28 58 )

H A O l - 1 126 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U G G U G A G G A A A A A U C C U U U -3 ' (S E Q I D N O 3 242 )

H A O l - 11 27 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U G A G G A A A A A U C C U U U G G C -3 ' (S E Q I D N O 24 75 )

H A O l - 11 27 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G U G A G G A A A A A U C C U U U G G -3 ' (S E Q I D N O 28 59 )

H A O l - 11 27 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G G U G A G G A A A A A U C C U U U G -3 ' (S E Q I D NO 3 243 )

H A 01 - 1 147 19 D i a n a n t # 1 : 5 • -G U U U C C A A G A U C U G A C A G U -3 ' (S E Q I D NO 24 76 )

H A O l - 11 47 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C G U U U C C A A G A U C U G A C A G -3 ' (S E Q I D N O 28 60 )

H A O l - 11 47 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C C G U U U C C A A G A U C U G A C A -3 ' (S E Q I D NO 3 244 )

H A O l - 11 48 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U U U C C A A G A U C U G A C A G U G -3 ' (S E Q I D N O 24 77 )

H A O l - 11 48 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G U U U C C A A G A U C U G A C A G U -3 ' (S E Q I D N O 28 61 )

H A O l - 11 48 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C G U U U C C A A G A U C U G A C A G -3 ’ (S E Q I D N O 32 45 )

H A O l - 1 149 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U U C C A A G A U C U G A C A G U G C -3 ' (S E Q I D N O 24 78 )

H A O l - 11 49 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U U U C C A A G A U C U G A C A G U G -3 ' (S E Q I D N O 28 62 )

H A O l - 1 149 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G U U U C C A A G A U C U G A C A G U -3 ' (S E Q I D N O 32 46 )

H A O 1 - 1150 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U C C A A G A U C U G A C A G U G C A -3 ' (S E Q I D N O 24 79 )

H A O 1 - 1150 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U U C C A A G A U C U G A C A G U G C -3 ' (S E Q I D N O 28 63 )

H A O 1 - 1150 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U U C C A A G A U C U G A C A G U G -3 ’ (S E Q I D N O 3 247 )

H A O l - 1151 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C C A A G A U C U G A C A G U G C A C -3 ' (S E Q I D N O 24 80 )

H A O l - 1151 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U C C A A G A U C U G A C A G U G C A -3 ' (S E Q I D N O 28 64 )

H A O l - 1151 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U C C A A G A U C U G A C A G U G C -3 ' (S E Q I D NO 32 48 )

H A O l - 11 52 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C A A G A U C U G A C A G U G C A C A -31 (S E Q I D N O 24 81 )

H A O l - 11 52 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - C C A A G A U C U G A C A G U G C A C -3 ' (S E Q I D N O 28 65 )

H A O l - 11 52 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U C C A A G A U C U G A C A G U G C A -3 ' (S E Q I D N O 32 49 )

H A O l - 1 153 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A A G A U C U G A C A G U G C A C A A - 3 ’ (S E Q I D N O 24 82 )

H A O l - 1153 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C A A G A U C U G A C A G U G C A C A -3 ' (S E Q I D N O : 28 66 )

H A O l - 1153 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C C A A G A U C U G A C A G U G C A C -3 ' (S E Q I D N O : 32 50 )

H A O l - 1154 19 D i a n a n t # i : 5 ' -A G A U C U G A C A G U G C A C A A U -3 ' (S E Q I D N O : 24 83 )

H A O l - 1154 19 D i a n a r . t # 2 : 5 ' - A A G A U C U G A C A G U G C A C A A -3 ' (S E Q I D N O : 28 67 )

H A O l - 1154 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C A A G A U C U G A C A G U G C A C A -3 ' (S E Q I D N O : 32 51 )

H A O l - 1155 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -G A U C U G A C A G U G C A C A A U A -3 ' (S E Q I D N O : 24 84 )

H A O l - 1155 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -A G A U C U G A C A G U G C A C A A U -3 ' (S E Q I D N O : 28 68 )

H A O l - 1155 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A A G A U C U G A C A G U G C A C A A -3 ' (S E Q I D N O : 3 252 )

H A O l - 1156 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A U C U G A C A G U G C A C A A U A U -3 ' (S E Q I D N O : 24 85 )

H A O l - 1156 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G A U C U G A C A G U G C A C A A U A -3 ' (S E Q I D N O : 28 69 )

H A O l - 1156 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A G A U C U G A C A G U G C A C A A U -3 ' (S E Q I D N O : 3 253 )

H A O l - 1157 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U C U G A C A G U G C A C A A U A U U -3 ' (S E Q I D N O : 24 86 )

H A O l - 1157 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A U C U G A C A G U G C A C A A U A U -3 ’ (S E Q I D N O : 28 70 )

H A O l - 1157 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -G A U C U G A C A G U G C A C A A U A -3 ' (S E Q I D N O : 32 54 )

H A O l - 1158 19 D i a n a n t 11 : 5 ' -C U G A C A G U G C A C A A U A U U U -3 ' (S E Q I D N O : 24 87 )

H A O l - 1158 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U C U G A C A G U G C A C A A U A U U -3 ' (S E Q I D N O : 28 71 )

H A O l - 1158 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -A U C U G A C A G U G C A C A A U A U -3 ' (S E Q I D N O : 3 255 )

H A O l - 1159 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -U G A C A G U G C A C A A U A U U U U -3 ' (S E Q I D N O : 24 88 )

H A O l - 1159 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C U G A C A G U G C A C A A U A U U U -3 ' (S E Q I D N O : 28 72 )

H A O l - 1159 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U C U G A C A G U G C A C A A U A U U -3 ' (S E Q I D N O : 32 56 )

H A O l - 11 60 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G A C A G U G C A C A A U A U U U U C -3 ' (S E Q I D N O : 24 89 )

H A O l - 11 60 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U G A C A G U G C A C A A U A U U U U -3 ' (S E Q I D N O : 28 73 )

H A O 1 - 1160 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C U G A C A G U G C A C A A U A U U U -3 ' (S E Q I D N O : 3 257 )

H A O l - 11 61 19 D i a n a n t « 1 : 5 ' -A C A G U G C A C A A U A U U U U C C -3 ' (S E Q I D N O : 24 90 )

H A O l - 1161 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G A C A G U G C A C A A U A U U U U C -3 ' (S E Q I D N O : 28 74 )

H A O l - 1161 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U G A C A G U G C A C A A U A U U U U -3 ' (S E Q I D N O : 32 58 )

H A O l - 11 62 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -C A G U G C A C A A U A U U U U C C C -3 ' (S E Q I D N O : 24 91 )

H A O l- 1162 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -ACAGUGCACAAUAUUUUCC-3' (SEQ ID NO 2 875 )

H A O l- 1162 19 D i a n a n t * 3 : 5 ' -GACAGUGCACAAUAUUUUC-3' (SEQ ID NO 32 59 )

H A O l- 1163 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -AGUGCACAAUAUUUUCCCA-3' (SEQ ID NO 2 492 )

H A O l- 1163 19 D i a n a n t # 2 : 5 1-CAGUGCACAAUAUUUUCCC-3 ' (SEQ ID NO 2 816 ⁾

H A O l- 1163 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -ACAGUGCACAAUAUUUUCC-3' (SEQ ID NO 3 260 )

H A O l- 1164 19 D i a n a n t * 1 : 5 1-GUGCACAAUAUUUUCCCAU-31 (SEQ ID NO 2 493 )

H A O l- 1164 19 D i a n a n t 12 : 5 *-AGUGCACAAUAUUUUCCCA-3 ' (SEQ ID NO 28 77 )

H A O l-1164 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - CAGUGCACAAUAUUUUCCC-3 ' (SEQ ID NO 3 261 )

H A O l- 1165 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - UGCACAAUAUUUUCCCAUC- 3 ' (SEQ ID NO 24 94 )

H A O l- 1165 19 D i a n a n t * 2 : 5 ' - GUGCACAAUAUUUUCCCAU-3 1 (SEQ ID NO 2 878 )

H A O l- 1165 19 D i a n a n t ♦ 3 : 5 ’ -AGUGCACAAUAUUUUCCCA-31 (SEQ ID NO 3 262 )

H A O l- 1166 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -GCACAAUAUUUUCCCAUCU-3' (SEQ ID NO 24 95 )

H A O l- 1166 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - UGCACAAUAUUUUCCCAUC-3 ' (SEQ ID NO 28 79 )

H A O l- 1166 19 D i a n a n t # 3 : 5 *-GUGCACAAUAUUUUCCCAU-3 ' (SEQ ID NO 3 263 )

H A O l- 1167 19 D i a n a n t t i : 5 *-CACAAUAUUUUCCCAUCUG-3’ (SEQ ID NO 24 96 )

H A O l- 1167 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -GCACAAUAUUUUCCCAUCU-3' (SEQ ID NO 28 80 )

H A O l- 1167 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -UGCACAAUAUUUUCCCAUC-3' (SEQ ID NO 3 264 )

H A O l- 1168 19 D i a n a n t f 1 : 5 1-ACAAUAUUUCCCCAUCUGU-3 * (SEQ ID NO 24 97 )

H A O l- 1168 19 D i a n a n t • 2 : 5 ’ - CACAAUAUUUUCCCAUCUG- 3 ' (SEQ ID NO 2 881 )

H A O l- 1168 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -GCACAAUAUCUUCCCAUCU-3' (SEQ ID NO 3 265 )

H A O l- 1169 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -CAAUAUUUUCCCAUCUGUA-3' (SEQ ID NO 24 98 )

H A O l- 1169 19 D i a n a n t ♦ 2 : 5 ' -ACAAUAUUUUCCCAUCUGU-31 (SEQ ID NO 2 882 )

H A O l- 1169 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -CACAAUAUUUUCCCAUCUG-3’ (SEQ ID NO 32 66 )

H A O 1 -1170 19 D i a n a n t t i : 5 ' -AAUAUUUUCCCAUCUGUAU-3' (SEQ ID NO 2 499 )

H A O 1 -1170 19 D i a n a n t t 2 : 5 ' -CAAUAUUUUCCCAUCUGUA-31 (SEQ ID NO 2 883 )

H A O 1 -1170 19 D i a n a n t # 3 : 5 *-ACAAUAUUUUCCCAUCUGU-3' (SEQ ID NO 3 267 )

H A O l- 1171 19 D i a n a n t t i : 5 ’ -AUAUUUUCCCAUCUGUAUU-3' (SEQ ID NO 25 00 )

H A 01 - 1171 19 D i a n a r . t « 2 : 5 ' -A A U A U U U U C C C A U C U G U A U -3 ' (S E Q I D N O 28 84 )

H A O l - 1171 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -C A A U A U U U U C C C A U C U G U A -3 ' (S E Q I D N O 3 268 )

H A O l - 11 72 19 D i a n a n t * 1 : 5 ’ - U A U U U Ü C C C A U C U G U A U U A -3 ’ (S E Q I D N O 25 01 )

H A O l - 1 17 2 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A U A U U U U C C C A U C U G U A U U - 3 ' (S E Q I D N O 28 85 )

H A O l - 11 72 19 D i a n a r . t # 3 : 5 * - A A U A U U U U C C C A U C U G U A U -3 ’ (S E Q I D N O 3 269 )

H A O l - 1 17 3 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' -A U U U U C C C A U C U G U A U U A U - 3 ' (S E Q I D N O 25 02 )

H A O l - 11 73 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U A U U U U C C C A U C U G U A U U A -3 ' (S E Q I D NO 28 86 )

H A O l - 11 73 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A U A U U U U C C C A U C U G U A U U -3 ' (S E Q I D N O 32 70 )

H A O l - 1194 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U U U U U C A G C A U G U A U U A C U -3 ' (S E Q I D NO 25 03 )

H A O l - 1194 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ - U U U U U U C A G C A U G U A U U A C -3 ' (S E Q I D N O 28 87 )

H A O l - 1194 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U U U U U U C A G C A U G U A U U A -3 ’ (S E Q I D N O 32 71 )

H A O l - 11 95 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -U U U U C A G C A U G U A U U A C U U - 3 ' (S E Q I D N O 25 04 )

H A O l - 1 19 5 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U U U U U C A G C A U G U A U U A C U -3 ' (S E Q I D N O 28 88 )

H A O l - 11 95 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U U U U U C A G C A U G U A U U A C -3 ' (S E Q I D NO 3 272 )

H A O l - 11 96 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U U U C A G C A U G U A U U A C U U G -3 ' (S E Q I D N O 25 05 )

H A O l - 1196 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -U U U U C A G C A U G U A U U A C U U -3 ’ (S E Q I D N O 28 89 )

H A O l - 11 96 19 D i a n a n t # 3 : 5 ‘ -U U U U U C A G C A U G U A U U A C U -3 ' (S E Q I D NO 32 73 )

H A O l - 11 97 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U U C A G C A U G U A U U A C U U G A -3 ’ (S E Q I D N O 25 06 )

H A O l - 11 97 19 D i a n a n t # 2 : 5 * -U U U C A G C A U G U A U U A C U U G -3 ’ (S E Q I D NO 28 90 )

H A O l - 11 97 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -U U U U C A G C A U G U A U U A C U U -3 ' (S E Q I D N O 3 274 )

H A O l - 11 98 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - U C A G C A U G U A Ü U A C U U G A C -3 ’ (S E Q I D N O 2 507 )

H A O l - 1198 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -U U C A G C A U G U A U U A C U U G A -3 ' (S E Q I D N O 28 91 )

H A O l - 1198 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U U U C A G C A U G U A U U A C U U G -3 * (S E Q I D N O 3 275 )

H A O l - 11 99 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - C A G C A U G U A U U A C U U G A C A -3 ' (S E Q I D N O 25 08 )

H A O l - 11 99 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U C A G C A U G U A U U A C U U G A C -3 ' (S E Q I D N O 28 92 )

H A O l - 11 99 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U C A G C A U G U A U U A C U U G A -3 ' (S E Q I D N O 3 276 )

H A 01 - 1200 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - A G C A U G U A U U A C U U G A C A A -3 ’ (S E Q I D NO 25 09 )

H A 01 - 1200 19 D i a n a r . t # 2 : 5 ' -C A G C A U G U A U U A C U U G A C A -3 ’ (S E Q I D NO 28 93 )

H A 01 - 1200 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U C A G C A U G U A U U A C U U G A C -3 * (S E Q I D NO 32 77 )

H A O 1 - 1201 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G C A U G U A U U A C U U G A C A A A -3 ' (S E Q I D NO 25 10 )

H A O 1 - 1201 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A G C A U G U A U U A C U U G A C A A -3 ' (S E Q ID NO 28 94 )

H A O 1 - 1201 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C A G C A U G U A U U A C U U G A C A -3 ' (S E Q I D NO 32 78 )

H A O 1 - 1202 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - C A U G U A U U A C U U G A C A A A G -3 ' (S E Q ID NO 25 11 )

H A O 1 - 1202 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ -G C A U G U A U U A C U U G A C A A A -31 (S E Q ID NO 28 95 )

H A O 1 - 1202 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A G C A U G U A U U A C U U G A C A A -3 ' (S E Q ID NO 3 279 )

H A O 1 - 1206 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U A U U A C U U G A C A A A G A G A C -3 ' (S E Q I D NO 25 12 )

H A O 1 - 1206 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -G U A U U A C U U G A C A A A G A G A -3 ' (S E Q I D NO 28 96 )

H A O 1 - 1206 19 D i a n a n t * 3 : 5 ' -U G U A U U A C U U G A C A A A G A G -3 ' (S E Q I D NO 3 280 )

H A O 1 - 1207 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A U U A C U U G A C A A A G A G A C A -3 ' (S E Q ID NO 25 13 )

H A O 1 - 1207 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U A U U A C U U G A C A A A G A G A C -3 ’ (S E Q ID NO 28 97 )

H A O 1 - 1207 19 D i a n a n t # 3 : 5 * -G U A U U A C U U G A C A A A G A G A -3 ’ (S E Q ID NO 3 281 )

H A O 1 - 1208 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U U A C U U G A C A A A G A G A C A C -3 ' (S E Q I D NO 25 14 )

H A O 1 - 1208 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A U U A C U U G A C A A A G A G A C A -3 ’ (S E Q I D NO 28 98 )

H A O 1 - 1208 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U A U U A C U U G A C A A A G A G A C -3 ’ (S E Q I D NO 3 282 )

H A O 1 - 1209 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U A C U U G A C A A A G A G A C A C U -3 ' (S E Q I D NO 25 15 )

H A O 1 - 1209 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U U A C U U G A C A A A G A G A C A C -3 ' (S E Q I D NO 28 99 )

H A O 1 - 1209 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ -A U U A C U U G A C A A A G A G A C A -3 ' (S E Q I D NO 3 283 )

H A O 1 - 1210 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ -A C U U G A C A A A G A G A C A C U G -3 ' (S E Q I D NO 25 16 )

H A O 1 - 1210 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U A C U U G A C A A A G A G A C A C U -3 ' (S E Q I D NO 29 00 )

H A O 1 - 1210 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U A C U U G A C A A A G A G A C A C -3 ' (S E Q I D NO 32 84 )

H A O l - 1211 19 D i a n a n t ti: 5 ' -C U U G A C A A A G A G A C A C U G U -3 ’ (S E Q I D NO 25 17 )

H A O l - 1211 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A C U U G A C A A A G A G A C A C U G -3 ' (S E Q I D NO 29 01 )

H A O l - 1211 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U A C U U G A C A A A G A G A C A C U -3 ' (S E Q I D NO 3 285 )

H A O l - 1212 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U U G A C A A A G A G A C A C U G U G -3 ' (S E Q I D NO 25 18 )

H A O l - 1 212 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C U U G A C A A A G A G A C A C U G U -3 ' (S E Q ID N O 29 02 )

H A O l - 1 212 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A C U U G A C A A A G A G A C A C U G - 3 ' (S E Q ID N O 3 286 )

H A O l - 1 213 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U G A C A A A G A G A C A C U G U G C - 3 ' (S E Q ID N O 25 19 )

H A O l - 1 213 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U U G A C A A A G A G A C A C U G U G - 3 ' (S E Q ID NO 29 03 )

H A O l - 1 213 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - C U U G A C A A A G A G A C A C U G U -3 ' (S E Q ID N O 32 87 )

H A O l - 12 14 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G A C A A A G A G A C A C U G U G C A -3 ’ (S E Q ID N O 25 20 )

H A O l - 12 14 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U G A C A A A G A G A C A C U G U G C - 3 ' (S E Q ID N O 29 04 )

H A O l - 12 14 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U G A C A A A G A G A C A C U G U G - 3 ' (S E Q ID N O 3 288 )

H A O l - 1 215 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A C A A A G A G A C A C U G U G C A G -3 * (S E Q ID N O 25 21 )

H A O l - 1 215 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - G A C A A A G A G A C A C U G U G C A -3 ' (S E Q ID N O 29 05 )

H A O l - 1 215 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U G A C A A A G A G A C A C U G U G C - 3 ’ (S E Q ID N O 3 289 )

H A O l - 1 216 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C A A A G A G A C A C U G U G C A G A -3 * (S E Q ID NO 25 22 )

H A O l - 1 216 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A C A A A G A G A C A C U G U G C A G -3 ' (S E Q ID N O 29 06 )

H A O l - 1 216 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - G A C A A A G A G A C A C U G U G C A -3 ' (S E Q ID N O 3 290 )

H A O l - 1 217 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A A A G A G A C A C U G U G C A G A G -3 ' (S E Q ID N O 25 23 )

H A O l - 1 217 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - C A A A G A G A C A C U G U G C A G A -3 ’ (S E Q ID N O 29 07 )

H A O l - 1 217 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A C A A A G A G A C A C U G U G C A G -31 (S E Q ID N O 3 291 )

H A O l - 1 218 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A A G A G A C A C U G U G C A G A G G -3 ' (S E Q ID N O 25 24 )

H A O l - 1 218 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A A A G A G A C A C U G U G C A G A G -3 ' (S E Q ID N O 29 08 )

H A O l - 1 218 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C A A A G A G A C A C U G U G C A G A -3 ’ (S E Q ID NO 32 92 )

H A O l - 1 2 1 9 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -A G A G A C A C U G U G C A G A G G G -3 ' (S E Q ID N O 25 25 )

H A O l - 1 2 1 9 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A A G A G A C A C U G U G C A G A G G -3 ' (S E Q ID N O 29 09 )

H A O l - 1 219 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A A A G A G A C A C U G U G C A G A G -3 ' (S E Q ID N O 3 293 )

H A O 1 - 1220 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -G A G A C A C U G U G C A G A G G G U -3 ' (S E Q ID N O 25 26 )

H A O 1 - 1220 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A G A G A C A C U G U G C A G A G G G -3 ' (S E Q ID N O 29 10 )

H A O 1 - 1220 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -A A G A G A C A C U G U G C A G A G G -3 ' (S E Q ID NO 3 294 )

H A O l - 12 21 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A G A C A C U G U G C A G A G G G U G -3 ' (S E Q ID NO 25 27 )

H A O l - 1 2 21 19 Di a na r . t # 2 : 5 ' - G A G A C A C U G U G C A G A G G G U - 3 ' ( S E Q I D N O 2 9 11 )

H A O l - 1 2 21 19 Di ana r . t # 3 : 5 ' -A G A G A C A C U G U G C A G A G G G -3 * ( S E Q I D N O 3 2 95 )

H A O l - 12 2 2 19 Diana r . t t i : 5 ' -G A C A C U G U G C A G A G G G U G A - 3 ’ ( S E Q I D N O 2 5 28 )

H A O l - 12 2 2 19 Di ana r . t # 2 : 5 ' - A G A C A C U G U G C A G A G G G U G - 3 ' ( S E Q I D N O 2 9 12 )

H A O l - 12 2 2 19 Di an a nt # 3 : 5 ' - G A G A C A C U G ü G C A G A G G G U - 3 ' ( S E Q I D N O 3 2 96 )

H A O l - 12 2 3 19 Diana nt « 1 : 5 ' - A C A C U G U G C A G A G G G U G A C -3 ’ ( S E Q I D N O 2 5 29 )

H A O l - 12 2 3 19 Di ana nt # 2 : 5 ' - G A C A C U G U G C A G A G G G U G A - 3 ’ ( S E Q ID N O 2 9 13 )

H A O l - 12 2 3 19 Di a na r . t # 3 : 5 ' - A G A C A C U G U G C A G A G G G U G - 3 ' ( S E Q I D N O 3 2 97 )

H A O l - 12 24 19 Di an a nt # 1 : 5 ' -C A C U G U G C A G A G G G U G A C C - 3 ' ( S E Q I D N O 2 5 30 )

H A O l - 12 24 19 Di a na nt * 2 : 5 ' - A C A C U G U G C A G A G G G U G A C -3 ' ( S E Q I D N O 2 9 14 )

H A O l - 12 24 19 Di ana nt # 3 : 5 • -G A C A C U G U G C A G A G G G U G A -3 * ( S E Q I D NO 3 2 98 )

H A O l - 12 2 5 19 Di a na nt « 1 : 5 ' - A C U G U G C A G A G G G U G A C C A -3 * ( S E Q I D N O 2 5 31 )

H A O l - 12 2 5 19 Di an a nt # 2 : 5 ’ -C A C U G U G C A G A G G G U G A C C - 3 ' (S E Q I D N O 2 9 15 )

H A O l - 12 2 5 19 Di a na r . t ( 13 : 5 ' -A C A C U G U G C A G A G G G U G A C -3 ' (S E Q I D N O 3 2 99 )

H A O l - 12 2 6 19 Di ana r . t # 1 : 5 ’ -C U G U G C A G A G G G U G A C C A C - 3 ' (S E Q I D NO 2 5 32 )

H A O l - 12 2 6 19 Di a na nt # 2 : 5 ' -A C U G U G C A G A G G G U G A C C A -3 ' ( S E Q I D N O 2 9 16 )

H A O l - 12 2 6 19 Di ana r . t « 3 : 5 ' -C A C U G U G C A G A G G G U G A C C - 3 ' ( S E Q I D N O 3 3 00 )

H A O l - 12 2 7 19 Di an a r . t « 1 : 5 ’ - U G U G C A G A G G G U G A C C A C A -3 ’ (S E Q I D N O 2 5 33 )

H A O l - 12 2 7 19 Di a na nt « 2 : 5 ' -C U G U G C A G A G G G U G A C C A C - 3 ' ( S E Q I D N O 2 9 17 )

H A O l - 12 2 7 19 Diana nt # 3 : 5 ' -A C U G U G C A G A G G G U G A C C A -3 ’ (S E Q I D N O 3 3 01 )

H A O l - 12 2 8 19 Di ana nt 1 1 : 5 ' - G U G C A G A G G G U G A C C A C A G -3 * ( S E Q I D N O 2 5 34 )

H A O l - 1 2 28 19 Di an a nt * 2 : 5 ' -U G U G C A G A G G G U G A C C A C A -3 ’ ( S E Q I D N O 2 9 18 )

H A O l - 1 2 28 19 Diana nt # 3 : 5 ' -C U G U G C A G A G G G U G A C C A C - 3 ' (S E Q I D N O 3 3 02 )

H A O l - 12 4 6 19 Di an a r . t # 1 : 5 ' - G U C U G U A A U U C C C C A C U U C - 3 ’ ( S E Q I D N O 2 5 35 )

H A O l - 12 4 6 19 Di an a nt # 2 : 5 ' - A G U C U G U A A U U C C C C A C U U - 3 ' ( S E Q ID N O 2 9 19 )

H A O l - 12 4 6 19 Di a na r . t # 3 : 5 ' - C A G U C U G U A A U U C C C C A C U - 3 ’ ( S E Q ID N O 3 3 03 )

H A O l - 12 4 7 19 Di ana nt # 1 : 5 ' - U C U G U A A U U C C C C A C U U C A - 3 ' ( S E Q I D N O 2 5 36 )

H A O l - 1 247 19 Diana n t # 2 : 5 ' -G U C U G U A A U U C C C C A C U U C - 31 ( S E Q I D N O 29 20 )

H A O l - 1 247 19 Diana n t # 3 : 5 * - A G U C U G U A A U U C C C C A C U U - 3 ' (S E Q I D N O 3 304 )

H A O l - 1 248 19 Diana n t # 1 : 5 * - C U G U A A U U C C C C A C U U C A A -3 ' (S E Q I D N O 2 537 )

H A O l - 1 248 19 Diana n t # 2 : 5 ' -U C U G U A A U U C C C C A C U U C A - 3 ' (S E Q I D N O 29 21 )

H A O l - 1 248 19 Diana n t # 3 : 5 ' -G U C U G U A A U U C C C C A C U U C - 3 ' ( S E Q I D N O 3 305 )

H A O l - 12 49 19 Diana n t # 1 : 5 * - U G U A A U U C C C C A C U U C A A U -3 ' (S E Q I D N O 25 38 )

H A O l - 12 49 19 Diana nt # 2 : 5 ' - C U G U A A U U C C C C A C U U C A A -3 ' (S E Q I D N O 29 22 )

H A O l - 1 2 49 19 Diana n t # 3 : 5 ' -U C U G U A A U U C C C C A C U U C A - 3 ' (S E Q I D N O 3 306 )

H A O l - 1 2 66 19 Diana nt # 1 : 5 ' -A U A C A A A G G G U G U C G U U C U - 3 ' (S E Q I D N O 25 39 )

H A O l - 1 2 66 19 Diana nt # 2 : 5 ' -A A U A C A A A G G G U G U C G U U C - 3 ' (S E Q I D N O 29 23 )

H A O l - 1 2 66 19 Diana n t # 3 : 5 ' - C A A U A C A A A G G G U G U C G U U - 3 ’ (S E Q I D N O 3 3 07 )

H A O l - 1 267 19 Diana nt # 1 : 5 ' - U A C A A A G G G U G U C G U U C U U - 3 ' (S E Q I D N O 25 40 )

H A O l - 1 267 19 Diana n t # 2 : 5 ' -A U A C A A A G G G U G U C G U U C U - 3 ' (S E Q I D N O 29 24 )

H A O l - 1 267 19 Diana nt # 3 : 5 ' -A A U A C A A A G G G U G U C G U U C - 3 ' (S E Q I D N O 3 308 )

H A O l - 1 268 19 Diana n t # 1 : 5 ' -A C A A A G G G U G U C G U U C U U U -3 ' (S E Q I D N O 25 41 )

H A O l - 1 268 19 Diana n t # 2 : 5 ' -U A C A A A G G G U G U C G U U C U U -3 ' (S E Q I D N O 29 25 )

H A O l - 1 268 19 Diana nt # 3 : 5 ’ -A U A C A A A G G G U G U C G U U C U - 3 ' (SEQ I D N O 3 309 )

H A O l - 1 2 69 19 Diana nt # 1 : 5 ' - C A A A G G G U G U C G U U C U U U U -3 ' (S E Q I D N O 25 42 )

H A O l - 1 269 19 Diana n t # 2 : 5 ' - A C A A A G G G U G U C G U U C U U U -3 ' (S E Q I D N O 29 26 )

H A O l - 1 269 19 Diana n t # 3 : 5 * -U A C A A A G G G U G U C G U U C U U -3 ' (S E Q I D N O 3 310 )

H A O 1 - 1270 19 Diana nt # 1 : 5 ’ - A A A G G G U G U C G U U C U U U U C -3 ' ( S E Q I D N O 25 43 )

H A O 1 - 1270 19 Diana nt # 2 : 5 ' - C A A A G G G U G U C G U U C U U U U -3 ’ ( S E Q I D N O 29 27 )

H A O 1 - 1270 19 Diana nt # 3 : 5 ' -A C A A A G G G U G U C G U U C U U U -3 ' (S E Q I D N O 3 311 )

H A O l - 1 27 1 19 Diana n t # 1 : 5 ' -A A G G G U G U C G U U C U U U U C C -3 ’ (S E Q I D N O 25 44 )

H A O l - 1 27 1 19 Diana n t # 2 : 5 ' - A A A G G G U G U C G U U C U U U U C -3 ' (S E Q I D N O 29 28 )

H A O l - 1 27 1 19 Diana n t # 3 : 5 ’ -C A A A G G G U G U C G U U C U U U U -3 ' (S E Q I D N O 33 12 )

H A O l - 1 272 19 Diana n t # 1 : 5 » -A G G G U G U C G U U C U U U U C C A -3 ' (S E Q I D N O 25 45 )

H A O l - 1 2 72 19 Diana r.t # 2 : 5 ' -A A G G G U G U C G U U C U U U U C C -3 ' (S E Q I D N O 2 92 9 )

H A O l - 1 2 72 19 Di ana nt # 3 : 5 ' - A A A G G G U G U C G U U C U U U U C -3 ' (S E Q I D N O 33 13 )

H A O l - 1 2 73 19 Di an a nt # 1 : 5 ' -G G G U G U C G U U C U U U U C C A A -3 ’ (S E Q I D N O 2 54 6 )

H A O l - 1 2 73 19 Di ana r.t # 2 : 5 ' -A G G G U G U C G U U C U U U U C C A -3 ' (S E Q I D N O 29 30 )

H A O l - 1 2 73 19 Diana r.t # 3 : 5 ' -A A G G G U G U C G U U C U U U U C C -3 ’ (S E Q I D N O 33 14 )

R A O l - 1 27 4 19 Di a na nt # 1 : 5 ' -G G U G U C G U U C U U U U C C A A C -3 ' (S E Q I D N O 25 47 )

H A O l - 1 27 4 19 Di ana r.t # 2 : 5 ' -G G G U G U C G U U C U U U U C C A A -3 ' (S E Q I D N O 2 93 1 )

H A O l - 1 27 4 19 Di a na nt # 3 : 5 ' -A G G G U G U C G U U C U U U U C C A -3 ' (S E Q I D N O 33 15 )

H A O l - 1 2 75 19 Di ana r.t # 1 : 5 ' - G U G U C G U U C Ü U U U C C A A C A -3 ' (S E Q I D N O 25 48 )

H A O l - 1 2 75 19 Diana nt # 2 : 5 ' -G G U G U C G U U C U U U U C C A A C -3 ' (S E Q I D N O 29 32 )

H A O l - 1 2 75 19 Di ana n t # 3 : 5 ' -G G G U G U C G U U C U U U U C C A A -3 ’ (S E Q I D N O 3 316 )

H A O l - 1 2 76 19 Di a na nt # 1 : 5 ' - U G U C G U U C U U U U C C A A C A A - 31 (S E Q I D N O 25 49 )

H A O l - 1 2 76 19 Diana nt # 2 : 5 ' - G U G U C G U U C U U U U C C A A C A -3 ’ (S E Q I D N O 29 33 )

H A O l - 1 2 76 19 Di a na nt # 3 : 5 ' -G G U G U C G U U C U U U U C C A A C -3 ' (S E Q I D N O 3 3 17 )

H A O l - 1 2 77 19 Di ana n t # 1 : 5 ' - G U C G U U C U U U U C C A A C A A A -3 ' (S E Q I D N O 25 50 )

H A O l - 1 27 7 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - U G U C G U U C U U U U C C A A C A A - 3 ' (S E Q I D N O 29 34 )

H A O l - 12 77 19 Di ana n t # 3 : 5 ' - G U G U C G U U C U U U U C C A A C A -3 ' (S E Q I D N O 33 18 )

H A O l - 12 78 19 Di a na nt # 1 : 5 ' - U C G U U C U U U U C C A A C A A A A - 3 ' (S E Q I D N O 25 51 )

H A O l - 1 27 8 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - G U C G U U C U U U U C C A A C A A A -3 ' (S E Q I D N O 2 93 5 )

H A O l - 12 78 19 Di a na nt # 3 : 5 ' - U G U C G U U C U U U U C C A A C A A - 3 ' (S E Q I D N O 33 19 )

H A O l - 1 2 79 19 Di ana n t # 1 : 5 ' - C G U U C U U U U C C A A C A A A A U - 3 ' (S E Q I D N O 25 52 )

H A O l - 1 2 79 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - U C G U U C U U U U C C A A C A A A A - 3 ' (S E Q I D N O 29 36 )

H A O l - 1 2 79 19 Di a na nt # 3 : 5 ' - G U C G U U C U U U U C C A A C A A A -3 ’ (S E Q I D N O 33 20 )

H A O 1 - 1280 19 Di an a nt # 1 : 5 ' -G U U C U U U U C C A A C A A A A U A - 3 ' (S E Q I D N O 25 53 )

H A O 1 - 1280 19 Di ana r.t # 2 : 5 ' - C G U U C U U U U C C A A C A A A A U - 3 ' (S E Q I D N O 29 37 )

H A O 1 - 1280 19 Di a na r.t # 3 : 5 ' - U C G U U C U U U U C C A A C A A A A - 3 ' (S E Q I D N O 33 21 )

H A O l - 1 28 1 19 Di an a nt # 1 : 5 ' - U U C U U U U C C A A C A A A A U A G - 3 ’ (S E Q I D N O 25 54 )

H A O l - 1281 19 Diana nt # 2 : 5 ' -G U U C U U U U C C A A C A A A A U A - 3 ’ (S E Q I D N O 29 38 )

H A O l - 1281 19 Diana r.t # 3 : 5 ' - C G U U C U U U U C C A A C A A A A U - 3 ’ (S E Q I D N O 3 322 )

H A O l - 1282 19 Diana r.t # 1 : 5 ' -U C U U U U C C A A C A A A A U A G C - 3 ' (S E Q I D N O 25 55 )

H A O l - 1282 19 Diana r.t # 2 : 5 ' -U U C U U U U C C A A C A A A A U A G - 3 ' (S E Q I D N O 29 39 )

H A O l - 1282 19 Diana nt # 3 : 5 ' -G U U C U U U U C C A A C A A A A U A - 3 ’ (S E Q I D N O 3 323 )

H A O l - 1289 19 Diana nt # 1 : 5 1 - C A A C A A A A U A G C A A U C C C U -3 ' (S E Q I D N O 25 56 )

H A O l - 1289 19 Diana r.t # 2 : 5 ' - C C A A C A A A A U A G C A A U C C C - 3 * (S E Q I D N O 29 40 )

H A O l - 1289 19 Diana nt # 3 : 5 1 -U C C A A C A A A A U A G C A A U C C -3 ’ (S E Q I D N O 3 324 )

H A O 1 - 1290 19 Diana r.t # 1 : 5 ' -A A C A A A A U A G C A A U C C C U U -3 ' (S E Q I D N O 25 57 )

H A O 1 - 1290 19 Diana r.t # 2 : 5 ' - C A A C A A A A U A G C A A U C C C U -3 ' (S E Q I D N O 29 41 )

H A O 1 - 1290 19 Diana r.t # 3 : 5 ' -C C A A C A A A A U A G C A A U C C C - 3 ' (S E Q I D N O 3 325 )

H A O l - 1291 19 Diana r.t # 1 : 5 ' -A C A A A A U A G C A A U C C C U U U -3 ' (S E Q I D N O 25 58 )

H A O l - 1291 19 Diana nt # 2 : 5 ' -A A C A A A A U A G C A A U C C C U U -3 ' (S E Q I D N O 29 42 )

H A O l - 1291 19 Diana nt # 3 : 5 ' - C A A C A A A A U A G C A A U C C C U -3 ’ (S E Q I D N O 3 326 )

H A O l - 1292 19 Diana nt # 1 : 5 ' -C A A A A U A G C A A U C C C U U U U - 3 ' (S E Q I D N O 25 59 )

H A O l - 1292 19 Diana r.t # 2 : 5 ' -A C A A A A U A G C A A U C C C U U U -3 ' (S E Q I D N O 2 943 )

H A O l - 1292 19 Diana nt # 3 : 5 ' -A A C A A A A U A G C A A U C C C U U -3 ' (S E Q I D N O 3 327 )

H A O l - 1293 19 Diana nt # 1 : 5 1 -A A A A U A G C A A U C C C U U U U A -3 ' (S E Q I D N O 25 60 )

H A O l - 1293 19 Diana r.t # 2 : 5 ' - C A A A A U A G C A A U C C C U U U U -3 * (S E Q I D N O 29 44 )

H A O l - 1293 19 Diana nt # 3 : 5 ' -A C A A A A U A G C A A U C C C U U U -3 ' (S E Q I D N O 3 328 )

H A O l - 1313 19 Diana r.t # 1 : 5 ' -U U C A U U G C U U U U G A C U U U U -3 ' (S E Q I D N O 25 61 )

H A O l - 1313 19 Diana r.t # 2 : 5 ' -U U U C A U U G C U U U U G A C U U U -3 ’ (S E Q I D N O 2 945 )

H A O l - 1313 19 Diana nt # 3 : 5 ' -A U U U C A U U G C U U U U G A C U U -3 ' (S E Q I D N O 3 329 )

H A O l - 1314 19 Diana nt # 1 : 5 ' -U C A U U G C U U U U G A C U U U U C -3 ' (S E Q I D N O 25 62 )

H A O l - 1314 19 Diana r.t # 2 : 5 ' -U U C A U U G C U U U U G A C U U U U -3 ' (S E Q I D N O 29 46 )

H A O l - 1314 19 Diana nt # 3 : 5 ' -U U U C A U U G C U U U U G A C U U U -3 ’ (S E Q I D N O 3 330 )

H A O l - 1315 19 Diana nt # 1 : 5 ' - C A U U G C U U U U G A C U U U U C A -3 ' (S E Q I D N O 25 63 )

H A O l - 1315 19 Diana nt # 2 : 5 ' -U C A U U G C U U U U G A C U U U U C - 3 ' (SEQ I D NO 2 947 )

H A O l - 1315 19 Diana nt # 3 : 5 ' - U U C A U U G C U U U U G A C U U U U -3 ' (SEQ I D NO 3 331 )

H A 01 - 13 16 19 Diana nt # 1 : 5 ' - A U U G C U U U U G A C U U U U C A A -3 ' (SEQ I D NO 2 564 )

H A O l - 13 16 19 Diana nt # 2 : 5 ' -C A U U G C U U U ü G A C U U U U C A -3 ' (SEQ I D NO 29 48 )

H A O l - 1316 19 Diana nt # 3 : 5 ' -U C A U U G C U U U U G A C U U U U C -3 ' (SEQ I D NO 3 332 )

H A O l - 1317 19 Diana nt # 1 : 5 ’ - U U G C U U U U G A C U U U U C A A U -3 ' (SEQ I D NO 2 565 )

H A O l - 1317 19 Diana nt # 2 : 5 ' -A U U G C U U U U G A C U U U U C A A -3 ' (SEQ I D NO 2 949 )

H A O l - 1317 19 Diana nt # 3 : 5 ' - C A U U G C U U U U G A C U U U U C A -3 ' (SEQ I D NO 3 333 )

H A O l - 1318 19 Diana nt # 1 : 5 ' -U G C U U U U G A C U U U U C A A U G -3 ' (SEQ I D NO 2 566 )

H A O l - 1318 19 Diana nt # 2 : 5 ' - U U G C U U U U G A C U U U U C A A U -3 ' (SEQ I D NO 2 950 )

H A O l - 1318 19 Diana nt # 3 : 5 ' -A U U G C U U U U G A C U U U U C A A -3 ' (SEQ I D NO 3 334 )

H A O l - 1 3 1 9 19 Diana nt # 1 : 5 ’ -G C U U U U G A C U U U U C A A U G G -3 ' (SEQ I D NO 2 567 )

H A O l - 1319 19 Diana nt # 2 : 5 ’ -U G C U U U U G A C U U U U C A A U G -3 ' (SEQ I D NO 29 51 )

H A O l - 13 19 19 Diana nt * 3 : 5 * - U U G C U U U U G A C U U U U C A A U -3 ’ (SEQ I D NO 3 335 )

H A O 1 - 1320 19 Diana nt # 1 : 5 ' -C U U U U G A C U U U U C A A U G G G -3 * (SEQ I D NO 2 568 )

H A O 1 - 1320 19 Diana nt # 2 : 5 ’ -G C U U U U G A C U U U U C A A U G G -3 ' (SEQ I D NO 2 952 )

H A O 1 - 1 32 0 19 Diana nt # 3 : 5 ' -U G C U U U U G A C U U U U C A A U G -3 ' (SEQ I D NO 3 336 )

H A O l - 1321 19 Diana nt # 1 : 5 ' -U U U U G A C U U U U C A A U G G G U -3 ' (SEQ I D NO 2 569 )

H A O l - 1321 19 Diana nt # 2 : 5 ’ -C U U U U G A C U U U U C A A U G G G -3 ' (SEQ I D NO 2 953 )

H A O l - 1321 19 Diana nt # 3 : 5 ’ -G C U U U U G A C U U U U C A A U G G -3 ’ (SEQ I D NO 3 337 )

H A O l - 1322 19 Diana nt # 1 : 5 ' -U U U G A C U U U U C A A U G G G U G -3 ' (SEQ I D NO 2 570 )

H A O l - 1322 19 Diana nt # 2 : 5 ' -U U U U G A C U U U U C A A U G G G U -3 ' (SEQ I D NO 2 954 )

H A O l - 1322 19 Diana nt # 3 : 5 ’ -C U U U U G A C U U U U C A A U G G G - 3 ' (SEQ I D NO 3 338 )

H A O l - 1323 19 Diana nt # 1 : 5 ' -U U G A C U U U U C A A U G G G U G U -3 ' (SEQ I D NO 25 71 )

H A O l - 1323 19 Diana nt # 2 : 5 ' -U U U G A C U U U U C A A U G G G U G -3 ' (SEQ I D NO 2 955 )

H A O l - 13 23 19 Diana nt # 3 : 5 ' -U U U U G A C U U U U C A A U G G G U -3 ' (SEQ I D NO 3 339 )

H A O l - 1324 19 Diana nt # 1 : 5 ' -U G A C U U U U C A A U G G G U G U C -3 ' (SEQ I D NO 2 572 )

H A O l - 13 24 19 Diana nt # 2 : 5 ’ - U U G A C U U U U C A A U G G G U G U -3 ' (S E Q I D N O 2 956 )

H A O l - 13 24 19 Diana nt # 3 : 5 ' - U U U G A C U U U U C A A U G G G U G -3 ' (S E Q I D N O 3 340 )

H A O l - 1 32 5 19 Diana nt t i ! 5 ' -G A C U U U U C A A U G G G U G U C C -3 * (S E Q I D N O 2 573 )

H A O l - 1 32 5 19 Diana nt # 2 : 5 • -U G A C U U U U C A A U G G G U G U C -3 ' (S E Q I D N O 2 957 )

H A O l - 1 32 5 19 Diana nt # 3 : 5 ' - U U G A C U U U U C A A U G G G U G U -3 ' (S E Q I D N O 3 341 )

H A O l - 1 326 19 Diana nt # 1 : 5 ' - A C U U U U C A A U G G G U G U C C U -3 ' (S E Q I D N O 25 74 )

H A O l - 1 326 19 Diana nt # 2 : 5 ’ -G A C U U U U C A A U G G G U G U C C -3 ’ (S E Q I D N O 2 958 )

H A O l - 13 26 19 Diana nt # 3 : 5 ' - U G A C U U U U C A A U G G G U G U C -3 ' (S E Q I D N O 3 342 )

H A O l - 13 27 19 Diana nt # 1 : 5 ’ -C U U U U C A A U G G G U G U C C U A -3 ' (S E Q I D N O 2 575 )

H A O l - 13 27 19 Diana nt # 2 : 5 ' -A C U U U U C A A U G G G U G U C C U -31 (S E Q I D N O 2 959 )

H A O l - 13 27 19 Diana nt # 3 : 5 ' -G A C U U U U C A A U G G G U G U C C -3 ’ (S E Q I D N O 3 343 )

H A O l - 13 28 19 Diana nt t i : 5 ’ -U U U U C A A U G G G U G U C C U A G -3 ' (S E Q I D N O 25 76 )

H A O l - 13 28 19 Diana nt # 2 : 5 * - C U U U U C A A U G G G U G U C C U A -3 ' (S E Q I D N O 2 960 )

H A O l - 13 28 19 Diana r.t # 3 : 5 ’ - A C U U U U C A A U G G G U G U C C U -3 ' (S E Q I D N O 3 344 )

H A O l - 1 32 9 19 Diana nt # 1 : 5 ’ -U U U C A A U G G G U G U C C U A G G -3 ' (S E Q I D N O 2 577 )

H A O l - 1 32 9 19 Diana nt # 2 : 5 ' - U U U U C A A U G G G U G U C C U A G -3 ' (S E Q I D N O 2 961 )

H A O l - 1 32 9 19 Diana nt # 3 : 5 ’ -C U U U U C A A U G G G U G U C C U A -3 ' (S E Q I D N O 3 345 )

H A O 1 - 1330 19 Diana nt # 1 : 5 ' - U U C A A U G G G U G U C C U A G G A -3 ' (S E Q I D N O 25 78 )

H A O 1 - 1330 19 Diana nt # 2 : 5 ' -U U U C A A U G G G U G U C C U A G G -3 ' (S E Q I D N O 29 62 )

H A O 1 - 1330 19 Diana nt # 3 : 5 ' -U U U U C A A U G G G U G U C C U A G -31 (S E Q I D N O 3 346 )

H A O l - 13 31 19 Diana nt # 1 : 5 ' -U C A A U G G G U G U C C U A G G A A -3 ' (S E Q I D N O 2 579 )

H A O l - 13 31 19 Diana nt # 2 : 5 ’ - U U C A A U G G G U G U C C U A G G A -3 ' (S E Q I D N O 2 963 )

H A O l - 13 31 19 Diana nt # 3 : 5 ' -U U U C A A U G G G U G U C C U A G G -3 ' (S E Q I D N O 3 347 )

H A O l - 1 33 2 19 Diana nt # 1 : 5 ' -C A A U G G G U G U C C U A G G A A C -3 ' (S E Q I D N O 2 580 )

H A O l - 1 33 2 19 Diana nt # 2 : 5 ’ -U C A A U G G G U G U C C U A G G A A -3 ' (S E Q I D N O 29 64 )

H A O l - 1 33 2 19 Diana nt # 3 : 5 ’ - U U C A A U G G G U G U C C U A G G A -3 ' (S E Q I D N O 3 348 )

H A O l - 1 33 3 19 Diana nt # l : 5 ’ -A A U G G G U G U C C U A G G A A C C -3 ' (S E Q I D N O 2 581 )

H A O l - 1 33 3 19 Diana r . t # 2 : 5 ' -C A A U G G G U G U C C U A G G A A C -3 ' ( S E Q I D N O 2 9 65 )

H A O l - 1 33 3 19 Diana r . t # 3 : 5 ' - U C A A U G G G U G U C C U A G G A A -3 ' ( S E Q I D N O 3 349 )

H A O l - 1 33 4 19 Diana r . t # 1 : 5 * -A U G G G U G U C C U A G G A A C C U -3 • < S E Q I D N O 2 5 82 )

H A O l - 1 33 4 19 Di a na n t # 2 : 5 ' -A A U G G G U G U C C U A G G A A C C -3 ' ( S E Q I D N O 2 9 66 )

H A O l - 1 33 4 19 Diana n t # 3 : 5 ' -C A A U G G G U G C C C U A G G A A C -3 ' ( S E Q I D N O 3 3 50 )

H A O l - 1 33 5 19 Diana n t # 1 : 5 ' -U G G G U G U C C ü A G G A A C C U U - 3 ' ( S E Q I D N O 2 5 83 )

H A O l - 1 33 5 19 Di a na n t # 2 : 5 ' -A U G G G U G U C C U A G G A A C C U -3 * ( S E Q I D N O 2 9 67 )

H A O l - 13 35 19 Diana n t # 3 : 5 ' -A A U G G G U G U C C U A G G A A C C -3 ' ( S E Q I D N O 3 3 51 )

H A O l - 1 3 62 19 Diana r . t # 1 : 5 ' - A A A U G G A C U U U C A U C C U G G - 3 ' ( S E Q I D N O 25 84 )

H A O l - 1 3 62 19 Diana n t # 2 : 5 ' - G A A A U G G A C Ü U U C A U C C U G - 3 ' ( S E Q I D N O 2 968 )

H A O l - 1 3 62 19 Diana n t # 3 : 5 ’ -A G A A A U G G A C U U U C A U C C U -3 ' ( S E Q I D N O 3 3 52 )

H A O l - 1 36 3 19 Diana r . t # 1 : 5 ' -A A U G G A C U U U C A U C C U G G A - 3 ' ( S E Q I D N O 2 5 85 )

H A O l - 13 63 19 Diana n t # 2 : 5 ' -A A A U G G A C U U U C A U C C U G G - 3 ’ ( S E Q I D N O 2 9 69 )

H A O l - 13 63 19 Diana n t # 3 : 5 ' -G A A A U G G A C U U U C A U C C U G - 3 ' ( S E Q I D N O 3 3 53 )

H A O l - 1 36 4 19 Diana n t # 1 : 5 ' - A U G G A C U U U C A U C C U G G A A - 3 ' ( S E Q I D N O 2 5 86 )

H A O l - 1 36 4 19 Diana n t # 2 : 5 ' - A A U G G A C U U U C A U C C U G G A - 3 ' ( S E Q I D N O 2 9 70 )

H A O l - 1 36 4 19 Diana r . t # 3 : 5 ' -A A A U G G A C U U U C A U C C U G G - 3 ' ( S E Q I D N O 3 3 54 )

H A O l - 1 36 5 19 Diana n t # 1 : 5 ' - U G G A C U U U C A U C C U G G A A A - 3 • ( S E Q I D N O 2 5 87 )

H A O l - 1 36 5 19 Diana n t # 2 : 5 ' -A U G G A C U U U C A U C C U G G A A - 3 ' ( S E Q I D N O 2 9 71 )

H A O l - 1 36 5 19 Diana n t # 3 : 5 • - A A U G G A C U U U C A U C C U G G A - 3 ' ( S E Q I D N O 3 3 55 )

H A O l - 1 3 66 19 Diana nt # 1 : 5 ' - G G A C U U U C A U C C U G G A A A U - 3 ' ( S E Q I D N O 2 5 88 )

H A O l - 1 3 66 19 Di an a n t # 2 : 5 ' -U G G A C U U U C A U C C U G G A A A - 3 ' ( S E Q I D N O 2 9 72 )

H A O l - 1 36 6 19 Diana r . t # 3 : 5 ' -A U G G A C U U U C A U C C U G G A A - 3 ' ( S E Q I D N O 3 3 56 )

H A O l - 1 3 67 19 Diana n t # 1 : 5 ' -G A C U U U C A U C C U G G A A A U A -3 ' ( S E Q I D N O 25 89 )

H A O l - 1 367 19 Diana r . t # 2 : 5 ' -G G A C U U U C A U C C U G G A A A U - 3 ' ( S E Q I D N O 2 9 73 )

H A O l - 1 367 19 Diana n t # 3 : 5 ' - U G G A C U U U C A U C C U G G A A A - 3 ' ( S E Q I D N O 3 3 57 )

H A O l - 1 3 68 19 Di a na r . t # 1 : 5 ' - A C U U U C A U C C U G G A A A U A U -3 ' (S E Q I D N O 2 5 90 )

H A O l - 1 36 8 19 D i a n a nt # 2 : 5 ' -G A C U U U C A U C C U G G A A A U A -3 * (S E Q ID N O 29 74 )

H A O l - 1 36 8 19 D i a n a r . t # 3 : 5 ' -G G A C U U U C A U C C U G G A A A U -3 ' (S E Q ID N O 3 358 )

H A O l - 1 36 9 19 D i a n a r . t # 1 : 5 ' -C U U U C A U C C U G G A A A U A U A -3 ' (S E Q ID N O 2 591 )

H A O l - 1 3 69 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A C U U U C A U C C U G G A A A U A Ü -3 * (S E Q ID N O 2 975 )

H A O l - 1 36 9 19 D i a n a nt # 3 : 5 ’ -G A C U U U C A U C C U G G A A A U A -3 ’ (S E Q ID N O 3 359 )

H A O 1 - 1370 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U U U C A U C C U G G A A A U A U A U -3 ' (S E Q ID N O 2 5 92 )

H A O 1 - 1370 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -C U U U C A U C C U G G A A A U A U A -3 ’ (S E Q ID N O 2 976 )

H A O 1 - 1370 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A C U U U C A U C C U G G A A A U A U -3 ' (S E Q ID N O 3 360 )

H A O l - 1 371 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U U C A U C C U G G A A A U A U A U U -3 ’ (S E Q ID N O 25 93 )

H A O l - 13 71 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U U U C A U C C U G G A A A U A U A U -3 ' (S E Q ID N O 2 977 )

H A O l - 13 71 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C U U U C A U C C U G G A A A U A U A -3 ' (S E Q ID N O 3 361 )

H A O l - 1 37 2 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' - U C A U C C U G G A A A U A U A U U A - 3 ' (S E Q ID N O 2 594 )

H A O l - 1 37 2 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -U U C A U C C U G G A A A U A U A U U -3 ' (S E Q ID N O 2 978 )

H A O l - 1 37 2 19 D i a n a nt # 3 : 5 ' -U U U C A U C C U G G A A A U A U A U -3 ' (S E Q ID N O 3 362 )

H A O l - 1 3 73 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C A U C C U G G A A A U A U A U U A A - 3 ' (S E Q ID N O 2 595 )

H A O l - 1 3 73 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U C A U C C U G G A A A U A U A U U A - 3 ' (S E Q ID N O 2 979 )

H A O l - 1 37 3 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -U U C A U C C U G G A A A U A U A U U -3 ' (S E Q ID N O 3 363 )

H A O l - 13 74 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A U C C U G G A A A U A U A U U A A C - 3 ' (S E Q ID N O 2 596 )

H A O l - 13 74 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - C A U C C U G G A A A U A U A U U A A - 3 ’ (S E Q ID N O 2 980 )

H A O l - 13 74 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U C A U C C U G G A A A U A U A U U A - 3 ' (S E Q ID N O 3 364 )

H A O l - 1 375 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -U C C U G G A A A U A U A U U A A C U - 3 ' (S E Q ID N O 2 597 )

H A O l - 1 375 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' -A U C C U G G A A A U A U A U U A A C - 3 * (S E Q ID N O 2 981 )

H A O l - 1 37 5 19 D i a n a n t # 3 : 5 * - C A U C C U G G A A A U A U A U U A A - 3 ' (S E Q ID N O 3 365 )

H A O l - 1 376 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' -C C U G G A A A U A U A U U A A C U G -3 * (S E Q ID N O 25 98 )

H A O l - 1 376 19 D i a n a nt # 2 : 5 ' -U C C U G G A A A U A U A U U A A C U - 3 1 (S E Q ID N O 2 982 )

H A O l - 1 37 6 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A U C C U G G A A A U A U A U U A A C - 3 ' (S E Q ID N O 3 366 )

H A O l - 1 37 7 19 D i a n a nt # 1 : 5 * -C U G G A A A U A U A U U A A C U G U -3 ' (S E Q ID N O 2 599 )

H A O l - 1 3 77 19 Di ana nt # 2 : 5 ' - C C U G G A A A U A U A U U A A C U G - 3 ' (SEQ ID N O 2 98 3 )

H A O l - 1 3 77 19 Di a na r.t # 3 : 5 ' -u cc ug g aa au au a uua a cu -3 * (SEQ ID N O 3 3 67 )

H A O l - 1 3 78 19 Di a na nt # 1 : 5 ' - U G G A A A U A U A U U A A C U G U U - 3 ' (SEQ ID N O 2 60 0 )

H A O l - 1 3 78 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - C U G G A A A U A ü A U U A A C U G U - 3 ' (SEQ ID N O 2 98 4 )

H A O l - 1 3 78 19 Di a na nt # 3 : 5 * - C C U G G A A A U A U A U U A A C U G - 3 ' (SEQ ID N O 3 3 68 )

H A O l - 13 7 9 19 Di an a nt # 1 : 5 ' - G G A A A U A U A U U A A C U G U U A - 3 ' (SEQ ID N O 2 60 1 )

H A O l - 13 7 9 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - U G G A A A U A U A U U A A C U G U U - 3 ' (SEQ ID N O 2 98 5 )

H A O l - 13 7 9 19 Di an a nt # 3 : 5 ' - C U G G A A A U A U A U U A A C U G U - 3 ' (SEQ ID N O 3 3 69 )

H A O 1 - 1380 19 Di an a nt # 1 : 5 ' - G A A A U A U A U C A A C U G U U A A - 3 ' (SEQ ID N O 2 60 2 )

H A O 1 - 1380 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - G G A A A U A U A U U A A C U G U U A - 3 ’ (SEQ ID N O 2 98 6 )

H A O 1 - 1380 19 Di an a nt # 3 : 5 ' - U G G A A A U A U A U U A A C U G U U - 3 ' (SEQ ID N O 3 3 70 )

H A O l - 1 38 1 ^{19 D i a n a} nt ^{# 1 : 5 ' - A A A U A U A U U A A C U G U U A A A - 3 ' (SEQ ID N O} 2 6 03 )

H A O l - 13 81 19 Di a na nt # 2 : 5 » - G A A A U A U A U U A A C U G U U A A - 3 ' (SEQ ID N O 2 9 87 )

H A O l - 13 8 1 19 Di a na nt # 3 : 5 ' - G G A A A U A U A U U A A C U G U U A - 3 ' (SEQ ID N O 3 3 71 )

H A O l - 13 8 2 19 Di a na nt # 1 : 5 ' - A A U A U A U U A A C U G U U A A A A - 3 ' (SEQ ID N O 2 6 04 )

H A O l - 1 3 82 19 Di a na nt # 2 : 5 ’ - A A A U A U A U U A A C U G U U A A A - 3 ' (SEQ ID N O 2 98 8 )

H A O l - 13 8 2 19 Di a na nt # 3 : 5 • - G A A A U A U A U U A A C U G U U A A - 3 ' (SEQ ID N O 3 3 72 )

H A O l - 13 8 3 19 Di an a nt # 1 : 5 ' - A U A U A U U A A C U G U U A A A A A - 3 ' (SEQ ID N O 2 6 05 )

H A O l - 13 8 3 19 Di an a nt # 2 : 5 ' - A A U A U A U U A A C U G U U A A A A - 3 ' (SEQ ID N O 2 98 9 )

H A O l - 13 8 3 19 Di a na nt # 3 : 5 ' - A A A U A U A U U A A C U G U U A A A - 3 ' (SEQ ID N O 3 3 73 )

H A O l - 13 84 19 Di an a nt # 1 : 5 ' - U A U A U U A A C U G U U A A A A A G - 3 ' (SEQ ID N O 2 60 6 )

H A O l - 13 84 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - A U A U A U U A A C U G U U A A A A A - 3 ' (SEQ ID N O 2 99 0 )

H A O l - 13 84 19 Di an a nt # 3 : 5 ' - A A U A U A U U A A C U G U U A A A A - 3 ' (SEQ ID N O 3 3 74 )

H A O l - 13 8 5 19 Di a na nt # 1 : 5 ' - A U A U U A A C U G U U A A A A A G A - 3 ' (SEQ ID N O 2 60 7 )

H A O l - 13 8 5 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - U A U A U U A A C U G U U A A A A A G - 3 ' (SEQ ID N O 2 99 1 )

H A O l - 13 8 5 19 Di an a nt # 3 : 5 ' - A U A U A U U A A C U G U U A A A A A - 3 * (SEQ ID N O 3 3 75 )

H A O l - 13 8 6 ^{19 D i a n a} nt ^{# 1 : 5 ' - U A U U A A C U G U U A A A A A G A A - 3 ’ (SEQ ID N O} 2 6 08 )

H A O l - 13 8 6 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A U A U U A A C U G U U A A A A A G A - 3 ' (S E Q ID N O 29 92 )

H A O l - 13 8 6 19 D i a n a r . t # 3 : 5 ' - U A U A U U A A C U G U U A A A A A G - 3 ' < S E Q ID N O 3 3 76 )

H A O l - 13 87 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A U U A A C U G U U A A A A A G A A A - 3 ' ( S E Q ID N O 2 609 )

H A O l - 1 38 7 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U A U U A A C U G U U A A A A A G A A - 3 ’ ( S E Q ID N O 2 99 3 )

H A O l - 13 87 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A U A U U A A C U G U U A A A A A G A - 3 ' ( S E Q ID N O 3 3 77 )

H A O l - 13 88 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U U A A C U G U U A A A A A G A A A A - 3 ’ ( S E Q ID N O 2 6 10 )

H A O l - 13 88 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A U U A A C U G U ü A A A A A G A A A - 3 ' ( S E Q ID N O 2 994 )

H A O l - 13 88 19 D i a n a n t # 3 : 5 * - U A U U A A C U G U U A A A A A G A A - 3 ’ ( S E Q ID N O 3 3 78 )

H A O l - 13 8 9 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - U A A C U G U U A A A A A G A A A A C - 3 ' ( S E Q ID N O 2 61 1 )

H A O l - 13 8 9 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U U A A C U G U U A A A A A G A A A A - 3 ’ ( S E Q ID N O 2 995 )

H A O l - 13 8 9 19 D i a n a n t # 3 : 5 * - A U U A A C U G U U A A A A A G A A A - 3 ' ( S E Q ID N O 3 379 )

H A O 1 - 1390 19 D i a n a n t 11 : 5 ’ - A A C U G U U A A A A A G A A A A C A - 3 ' ( S E Q ID N O 2 612 )

H A O 1 - 1390 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U A A C U G U U A A A A A G A A A A C - 3 ’ ( S E Q ID N O 2 99 6 )

H A O 1 - 1390 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ - U U A A C U G U U A A A A A G A A A A - 3 ’ ( S E Q ID N O 3 380 )

H A O l - 13 91 19 D i a n a n t 1 1 : 5 * - A C Ü G U U A A A A A G A A A A C A U - 3 ’ (S E Q ID N O 2 6 13 )

H A O l - 13 91 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A A C U G U U A A A A A G A A A A C A - 3 ’ ( S E Q ID N O 2 9 97 )

H A O l - 13 91 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U A A C U G U U A A A A A G A A A A C - 3 ' ( S E Q ID N O 3 3 81 )

H A O l - 13 92 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - C U G U U A A A A A G A A A A C A U U - 3 ' (S E Q ID N O 2 6 14 )

H A O l - 13 92 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A C U G U U A A A A A G A A A A C A U - 3 ’ ( S E Q ID N O 2 9 98 )

H A O l - 13 9 2 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A A C U G U U A A A A A G A A A A C A - 3 ' ( S E Q ID N O 3 382 )

H A O l - 13 9 3 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U G Ü U A A A A A G A A A A C A U U G - 3 ' (S E Q ID N O 2 6 15 )

H A O l - 13 9 3 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - C U G U U A A A A A G A A A A C A U U - 3 ' ( S E Q ID N O 2 999 )

H A O l - 13 9 3 19 D i a n a n t # 3 : 5 * - A C U G U U A A A A A G A A A A C A U - 3 ' ( S E Q ID N O 3 383 )

H A O l - 13 94 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' - G U U A A A A A G A A A A C A U U G A - 3 ' ( S E Q ID N O 2 616 )

H A O l - 13 94 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U G Ü U A A A A A G A A A A C A U U G - 3 ’ (S E Q ID N O 3 0 00 )

H A O l - 13 94 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - C U G U U A A A A A G A A A A C A U U - 3 ’ ( S E Q ID N O 3 3 84 )

H A O l - 13 9 5 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U U A A A A A G A A A A C A U U G A A - 3 ' ( S E Q ID N O 2 61 7 )

H A O l - 1 39 5 19 Diana r.t # 2 : 5 ' - G U U A A A A A G A A A A C A U U G A - 3 ’ (SEQ I D N O 3 001 )

H A O l - 13 95 19 Di an a nt # 3 : 5 ’ - U G U U A A A A A G A A A A C A U U G -3 ' (SEQ I D N O 3 385 )

H A O l - 1 42 6 19 Diana r.t # 1 : 5 ' - C A A C G U C A U C C C C U G G C A G -3 ' (SEQ I D N O 2 618 )

H A O l - 14 26 19 Diana r.t # 2 : 5 ' - A C A A C G U C A U C C C C U G G C A - 3 ' (SEQ I D N O 3 002 )

H A O l - 1 42 6 19 Diana nt # 3 : 5 ' -G A C A A C G U C A U C C C C U G G C -3 ' (SEQ I D N O 3 386 )

H A O l - 14 27 19 Diana nt # 1 : 5 ' -A A C G U C A U C C C C U G G C A G G -3 ' (SEQ I D N O 26 19 )

H A O l - 14 27 19 Diana nt # 2 : 5 ' -C A A C G U C A U C C C C U G G C A G -3 ' (SEQ I D N O 3 003 )

H A O l - 14 27 19 Diana nt # 3 : 5 • - A C A A C G U C A C C C C C U G G C A -3 * (SEQ I D N O 3 387 )

H A O l - 1 42 8 19 Di an a nt # 1 : 5 ' - A C G U C A U C C C C U G G C A G G C -3 ' (SEQ I D N O 2 620 )

H A O l - 14 28 19 Diana nt # 2 : 5 • -A A C G U C A U C C C C U G G C A G G -3 ' (SEQ I D N O 3 004 )

H A O l - 1 42 8 19 Di an a nt # 3 : 5 ' - C A A C G U C A U C C C C U G G C A G -3 ’ (SEQ I D N O 3 388 )

H A O l - 1 42 9 19 Diana nt # 1 : 5 ' - C G U C A U C C C C U G G C A G G C U -3 ' (SEQ I D N O 26 21 )

H A O l - 1 42 9 19 Diana nt # 2 : 5 ' - A C G U C A U C C C C U G G C A G G C -3 ’ (SEQ I D N O 3 005 )

H A O l - 14 29 19 Diana nt # 3 : 5 ' -A A C G U C A U C C C C U G G C A G G -3 ' (SEQ I D N O 3 389 )

H A O 1 - 1430 19 Diana nt # 1 : 5 • - G U C A U C C C C ü G G C A G G C U A -3 ' (SEQ I D N O 2 622 )

H A O 1 - 1430 19 Diana nt # 2 : 5 ' - C G U C A U C C C C U G G C A G G C U -31 (SEQ I D N O 3 006 )

H A O 1 - 1430 19 Di ana nt # 3 : 5 ' -A C G U C A U C C C C U G G C A G G C -3 ' (SEQ I D N O 3 390 )

H A O l - 1431 19 Diana nt # 1 : 5 ' -U C A U C C C C U G G C A G G C U A A -3 ' (SEQ I D N O 26 23 )

H A O l - 1431 19 Diana nt # 2 : 5 ' - G U C A U C C C C U G G C A G G C U A -3 ' (SEQ ID N O 3 007 )

H A O l - 1431 19 Diana nt # 3 : 5 * -C G U C A U C C C C U G G C A G G C U -3 ' (SEQ I D N O 3 391 )

H A O l - 14 32 19 Diana nt # 1 : 5 ’ -C A U C C C C U G G C A G G C U A A A -3 ' (SEQ I D N O 26 24 )

H A O l - 1 43 2 19 Diana nt # 2 : 5 ' - U C A U C C C C U G G C A G G C U A A -3 ' (SEQ I D N O 3 008 )

H A O l - 1 43 2 19 Diana nt # 3 : 5 ' -G U C A U C C C C Ü G G C A G G C U A -3 * (SEQ I D N O 3 392 )

H A O l - 1 43 3 19 Diana nt # 1 : 5 ' - A U C C C C U G G C A G G C U A A A G -3 ’ (SEQ I D N O 2 625 )

H A O l - 1 43 3 19 Diana r.t # 2 : 5 ' -C A U C C C C U G G C A G G C U A A A -3 ’ (SEQ I D N O 3 009 )

H A O l - 1 43 3 19 Di ana nt # 3 : 5 ' - U C A U C C C C U G G C A G G C U A A -3 ’ (SEQ I D N O 3 393 )

H A O l - 1434 19 Di an a nt # 1 : 5 ' -U C C C C U G G C A G G C U A A A G U -3 ' (SEQ I D N O 26 26 )

H A O l - 14 34 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A U C C C C U G G C A G G C Ü A A A G - 3 ' (S E Q I D N O : 3 010 )

H A O l - 14 34 19 D i a n a r . t # 3 : 5 ' - C A U C C C C U G G C A G G C U A A A -3 * (S E Q I D N O : 3 394 )

H A O l - 1 4 3 5 19 D i a n a n t * 1 : 5 * - C C C C U G G C A G G C U A A A G U G -3 • (S E Q I D N O : 2 627 )

H A O l - 1 4 3 5 19 D i a n a r . t # 2 : 5 ' - U C C C C U G G C A G G C U A A A G U -3 ' (S E Q I D N O : 3 011 )

H A O l - 1 4 3 5 19 D i a n a r . t # 3 : 5 ' - A U C C C C U G G C A G G C Ü A A A G - 3 ' (S E Q I D N O : 3 395 )

H A O l - 14 3 6 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - C C C U G G C A G G C U A A A G U G C - 3 ' ( S E Q I D N O : 2 628 )

H A O l - 1 4 3 6 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - C C C C U G G C A G G C U A A A G U G - 3 ' (S E Q I D N O : 3 012 )

H A O l - 1 4 3 6 19 D i a n a r . t # 3 : 5 * - U C C C C U G G C A G G C U A A A G U -3 ' (S E Q I D N O : 3 3 96 )

H A O l - 14 3 7 19 D i a n a r . t # 1 : 5 ' - C C U G G C A G G C U A A A G U G C U - 31 (S E Q I D N O : 2 62 9 )

H A O l - 14 3 7 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - C C C U G G C A G G C U A A A G U G C - 3 ' ( S E Q I D N O : 3 013 )

H A O l - 14 3 7 19 D i a n a n t # 3 : 5 * - C C C C U G G C A G G C U A A A G U G - 3 ' (S E Q I D N O : 3 3 97 )

H A O l - 1 4 3 8 19 D i a n a r . t # 1 : 5 ' -C U G G C A G G C U A A A G U G C U G - 3 ' (S E Q I D N O : 2 63 0 )

H A O l - 14 3 8 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - C C U G G C A G G C U A A A G U G C U - 3 • (S E Q I D N O : 3 014 )

H A O l - 14 3 8 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C C C U G G C A G G C U A A A G U G C -3 * (S E Q I D N O : 3 3 98 )

H A O l - 14 7 8 19 D i a n a n t # 1 : 5 * - G U A G C A A A C A C U A A G G U G A - 31 (S E Q I D N O : 2 631 )

H A O l - 14 7 8 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - G G U A G C A A A C A C U A A G G U G - 3 ' (S E Q I D N O : 3 015 )

H A O l - 14 7 8 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A G G U A G C A A A C A C U A A G G U - 3 ' (S E Q I D N O : 3 399 )

H A O l - 1 4 7 9 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U A G C A A A C A C U A A G G U G A A - 3 ' (S E Q I D N O : 2 632 )

H A O l - 1 4 7 9 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - G U A G C A A A C A C U A A G G U G A - 3 ' (S E Q I D N O : 3 0 16 )

H A O l - 1 4 7 9 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - G G U A G C A A A C A C U A A G G U G - 3 ' (S E Q I D N O : 3 400 )

H A O 1 - 1480 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A G C A A A C A C U A A G G U G A A A - 3 ' (S E Q I D N O : 2 633 )

H A O 1 - 1480 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U A G C A A A C A C U A A G G U G A A - 3 ' (S E Q I D N O : 3 0 17 )

H A O 1 - 1480 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - G U A G C A A A C A C U A A G G U G A - 3 ' (S E Q I D N O : 3 401 )

H A O l - 14 81 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - G C A A A C A C U A A G G U G A A A A - 3 ' (S E Q I D N O : 2 634 )

H A O l - 14 8 1 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A G C A A A C A C U A A G G U G A A A - 3 ' (S E Q I D N O : 3 018 )

H A O l - 14 8 1 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U A G C A A A C A C U A A G G U G A A - 3 ' (S E Q I D N O : 3 4 02 )

H A O l - 1 4 8 3 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A A A C A C U A A G G U G A A A A G A - 3 • (S E Q I D N O : 2 635 )

HAOl-1483 19 D i a n a n t #2: 5'-CAAACACUAAGGUGAAAAG-3' (SEQ ID NO: 3019)

HAOl-1483 19 D i a n a n t #3: 5'-GCAAACACUAAGGUGAAAA-3' (SEQ ID NO: 3403)

HAOl-1484 19 D i a n a n t ti: 5'-AACACUAAGGUGAAAAGAU-3' (SEQ ID NO: 2636)

HAOl-1484 19 D i a n a n t #2: 5'-AAACACUAAGGUGAAAAGA-3' (SEQ ID NO: 3020)

HAOl-1484 19 D i a n a n t #3: 5'-CAAACACUAAGGUGAAAAG-3' (SEQ ID NO: 3404)

HAOl-1488 19 D i a n a n t #1: 5'-CUAAGGUGAAAAGAUAAUG-3* (SEQ ID NO: 2637)

HAOl-1488 19 D i a n a n t #2: 5*-ACUAAGGUGAAAAGAUAAU-3' (SEQ ID NO: 3021)

HAOl-1488 19 D i a n a n t #3: 5'-CACUAAGGUGAAAAGAUAA-3' (SEQ ID NO: 3405)

HAOl-1489 19 D i a n a n t ti: 5'-UAAGGUGAAAAGAUAAUGA-3' (SEQ ID NO: 2638)

HAOl-1489 19 D i a n a n t #2: 5’-CUAAGGUGAAAAGAUAAUG-3' (SEQ ID NO: 3022)

HAOl-1489 19 D i a n a n t #3: 5'-ACUAAGGUGAAAAGAUAAU-3’ (SEQ ID NO: 3406)

HAO1-1490 19 D i a n a n t #1: 51-AAGGUGAAAAGAUAAUGAU-3' (SEQ ID NO: 2639)

HAOl-1490 19 D i a n a n t #2: 5'-UAAGGUGAAAAGAUAAUGA-3’ (SEQ ID NO: 3023)

HAOl-1490 19 D i a n a n t #3: 5'-CUAAGGUGAAAAGAUAAUG-3' (SEQ ID NO: 3407)

HAOl-1491 19 D i a n a n t #1: 5'-AGGUGAAAAGAUAAUGAUC-3' (SEQ ID NO: 2640)

HAOl-1491 19 D i a n a n t #2: 5'-AAGGUGAAAAGAUAAUGAU-3' (SEQ ID NO: 3024)

HAOl-1491 19 D i a n a n t #3: 5'-UAAGGUGAAAAGAUAAUGA-3' (SEQ ID NO: 3408)

HAOl-1492 19 D i a n a n t #1: 5'-GGUGAAAAGAUAAUGAUCU-3' (SEQ ID NO: 2641)

HAOl-1492 19 D i a n a n t #2: 5'-AGGUGAAAAGAUAAUGAUC-3* (SEQ ID NO: 3025)

HAOl-1492 19 D i a n a n t #3: 5'-AAGGUGAAAAGAUAAUGAU-3* (SEQ ID NO: 3409)

HAOl-1493 19 D i a n a n t #1: 5*-GUGAAAAGAUAAUGAUCOC-3* (SEQ ID NO: 2642)

HAOl-1493 19 D i a n a n t #2: 5'-GGUGAAAAGAUAAUGAUCU-3* (SEQ ID NO: 3026)

HAOl-1493 19 D i a n a n t #3: 5’-AGGUGAAAAGAUAAUGAUC-3' (SEQ ID NO: 3410)

HAOl-1494 ^{19 D i a n a n t} ti: ^{5 *-UGAAAAGAUAAUGAUCUCA-3 * (SEQ ID NO:} 2643)

HAOl-1494 19 D i a n a n t #2: 5*-GUGAAAAGAUAAUGAUCÜC-3* (SEQ ID NO: 3027)

HAOl-1494 19 D i a n a n t #3: 5'-GGUGAAAAGAUAAUGAUCU-3* (SEQ ID NO: 3411)

HAOl-1495 ¹⁹ D i a n a n t ti: ^{5 *-GAAAAGAUAAUGAUCUCAU-3* (SEQ ID NO:} 2644)

HAOl-1495 19 D i a n a nt ♦2: 5'-UGAAAAGAUAAUGAUCUCA-3’ (SEQ ID NO 3028)

HAOl-1495 19 D i a n a n t 43: 5*-GUGAAAAGAUAAUGAUCUC-3 * (SEQ ID NO 3412)

HAOl-1496 19 D i a n a n t ♦1: 5’-AAAAGAUAAUGAUCUCAUU-3' (SEQ ID NO 2645)

HAOl-1496 19 D i a n a n t #2: 5’-GAAAAGAUAAUGAUCUCAU-3' (SEQ ID NO 3029)

HAOl-1496 19 D i a n a n t #3: 5'-UGAAAAGAUAAUGAUCUCA-3' (SEQ ID NO 3413)

HAOl-1497 19 D i a n a n t #1: 5'-AAAGAUAAUGAUCUCAUUG-3' (SEQ ID NO 2646)

HAOl-1497 19 D i a n a n t ♦2: 5'-AAAAGAUAACGAUCUCAUU-3' (SEQ ID NO 3030)

HAOl-1497 19 D i a n a n t #3: 5'-GAAAAGAUAAUGAUCUCAU-3' (SEQ ID NO 3414)

HAOl-1498 19 D i a n a n t #1: 51-AAGAUAAUGAUCUCAUUGU-3* (SEQ ID NO 2647)

HAOl-1498 19 D i a n a n t #2: 5'-AAAGAUAAUGAUCUCAUUG-3' (SEQ ID NO 3031)

HAOl-1498 19 D i a n a n t #3: 5'-AAAAGAUAAUGAUCUCAUU-3' (SEQ ID NO 3415)

HAOl-1499 19 D i a n a n t #1: 5’-AGAUAAUGAUCUCAUUGUU-3' (SEQ ID NO 2648)

HAOl-1499 19 D i a n a n t #2: 5'-AAGAUAAUGAUCUCAUUGU-3' (SEQ ID NO 3032)

HAOl-1499 19 D i a n a n t #3: 5'-AAAGAUAAUGAUCUCAUUG-3' (SEQ ID NO 3416)

HAO1-1500 19 D i a n a n t #1: 5*-GAUAAUGAUCUCAUUGUUU-3' (SEQ ID NO 2649)

HAO1-1500 19 D i a n a n t 42: 5'-AGAUAAUGAUCUCAUUGUU-3' (SEQ ID NO 3033)

HA01-1500 19 D i a n a n t 43: 5'-AAGAUAAUGAUCUCAUUGU-3' (SEQ ID NO 3417)

HAO1-1501 19 D i a n a n t 41: 5’-AUAAUGAUCUCAUUGUUUA-3• (SEQ ID NO 2650)

HAO1-1501 19 D i a n a n t 42: 5’-GAUAAUGAUCUCAUUGUUU-3' (SEQ ID NO 3034)

HAO1-1501 19 D i a n a n t 43: 5'-AGAUAAUGAUCUCAUUGUU-3' (SEQ ID NO 3418)

HAO1-1502 19 D i a n a n t 41: 5’-UAAUGAUCUCAUUGUUUAU-3' (SEQ ID NO 2651)

HAO1-1502 19 D i a n a n t 42: 5'-AUAAUGAUCUCAUUGUUUA-3' (SEQ ID NO 3035)

HAO1-1502 19 D i a n a n t 43: 5'-GAUAAUGAUCUCAUUGUUU-3' (SEQ ID NO 3419)

HAO1-1503 19 D i a n a n t 41: 5’-AAUGAUCUCAUUGUUUAUU-3' (SEQ ID NO 2652)

HAO1-1503 19 D i a n a n t 42: 5'-UAAUGAUCUCAUUGUUUAU-3' (SEQ ID NO 3036)

HAO1-1503 19 D i a n a n t 43: 5'-AUAAUGAUCUCAUUGUUUA-3' (SEQ ID NO 3420)

HAO1-1504 19 D i a n a n t 41: 5'-AUGAUCUCAUUGUUUAUUA-3' (SEQ ID NO 2653)

H A O 1 - 1504 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A A U G A U C U C A U U G U U U A U U - 3 ' ( S E Q I D N O 3 0 37 )

H A O 1 - 1504 19 D i a n a r . t # 3 : 5 ' - U A A U G A U C U C A U U G U U U A U - 3 ' (S E Q I D N O 3 421 )

H A O 1 - 1505 19 D i a n a r . t # 1 : 5 ' - U G A U C U C A U U G U U U A U U A A - 3 ' (S E Q I D N O 2 654 )

H A O 1 - 1505 19 D i a n a r . t # 2 : 5 ' - A U G A U C U C A Ü U G U U U A U U A - 3 ' (S E Q I D N O 3 0 38 )

H A O 1 - 1505 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A A U G A U C U C A U U G U U U A U U - 3 ' (S E Q I D N O 3 422 )

H A O 1 - 1506 19 D i a n a n t * 1 : 5 ' - G A U C U C A U U G U U U A U U A A C - 3 ' ( S E Q I D N O 2 655 )

H A O 1 - 1506 19 D i a n a n t # 2 : 5 1 - U G A U C U C A U U G U U U A U U A A - 3 ' (S E Q I D N O 3 0 39 )

H A O 1 - 1506 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ - A U G A U C U C A U U G U U U A U U A - 3 ' ( S E Q I D N O 3 423 )

H A O 1 - 1507 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A U C U C A U U G U U U A U U A A C C - 3 ’ ( S E Q I D N O 2 656 )

H A O 1 - 1507 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - G A U C U C A U U G U U U A U U A A C - 3 ' (S E Q I D N O 3 040 )

H A O 1 - 1507 19 D i a n a n t # 3 : 5 ’ - U G A U C U C A U U G U U U A U U A A - 3 ' (S E Q I D N O 3 4 24 )

H A O 1 - 1508 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - U C U C A U U G U U U A U U A A C C U - 3 ’ ( S E Q I D N O 2 65 7 )

H A O 1 - 1508 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ - A U C U C A U U G U U U A U U A A C C - 3 ’ ( S E Q I D N O 3 041 )

H A O 1 - 1508 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -G A U C U C A U U G U U U A U U A A C -3 * (S E Q I D N O 3 4 25 )

H A O 1 - 1509 19 D i a n a n t # 1 : 5 ’ - C U C A U U G U U U A U U A A C C U G - 3 ' (S E Q I D N O 2 658 )

H A O 1 - 1509 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U C U C A U U G U U U A U U A A C C U - 3 ' ( S E Q I D N O 3 042 )

H A O 1 - 1509 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A U C U C A U U G U U U A U U A A C C - 3 ' (S E Q I D N O 3 426 )

H A O 1 - 1510 19 D i a n a n t 1 1 : 5 ' - U C A U U G U U U A U U A A C C U G U - 3 ’ (S E Q I D N O 2 659 )

H A O 1 - 1510 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ - C U C A U U G U U U A U U A A C C U G - 3 ’ (S E Q I D N O 3 043 )

H A O 1 - 1510 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U C U C A U U G U U U A U U A A C C U - 3 ' (S E Q I D N O 3 42 7 )

H A O l - 1 5 11 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - C A U U G U U U A U U A A C C U G U A - 3 ' (S E Q I D N O 2 660 )

H A O l - 1 51 1 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U C A U U G U U U A U U A A C C U G U - 3 ' ( S E Q I D N O 3 0 44 )

H A O l - 1 511 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' -C U C A U U G U U U A U U A A C C U G - 3 ' ( S E Q I D N O 3 4 28 )

H A O l - 1 51 2 19 D i a n a n t t i : 5 ' - A U U G U U U A U U A A C C U G U A U - 3 ' ( S E Q I D N O 2 661 )

H A O l - 1 51 2 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - C A U U G U U U A U U A A C C U G U A - 3 ' (S E Q I D N O 3 045 )

H A O l - 1 51 2 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U C A U U G U U U A U U A A C C U G U - 3 ' (S E Q I D N O 3 429 )

H A O l - 1 5 1 5 19 D i a n a n t t i : 5 ' - G U U U A U U A A C C U G U A U U C U - 3 ' ( S E Q I D N O 2 66 2 )

H A O l - 1 5 1 5 19 D i a n a n t # 2 : 5 ’ - U G U U U A U U A A C C U G U A U U C - 3 ' (S E Q I D N O 3 04 6 )

H A O l - 1 5 1 5 19 D i a n a r . t # 3 : 5 ' - U U G U U U A U U A A C C U G U A U U - 3 ’ ( S E Q I D N O 3 430 )

H A O l - 1 5 1 6 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U U U A U U A A C C U G U A U U C U G - 3 ' (S E Q I D N O 2 663 )

H A O l - 1 5 1 6 19 D i a n a r . t # 2 : 5 * - G U U U A U U A A C C U G U A U U C U - 3 ' ( S E Q I D N O 3 047 )

H A O l - 1 5 1 6 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U G U U U A U U A A C C U G U A U U C - 3 * (S E Q I D N O 3 43 1 )

H A O l - 1 5 1 9 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A U U A A C C U G U A U U C U G U U U - 3 ' ( S E Q I D N O 2 66 4 )

H A O l - 1 5 1 9 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U A U U A A C C U G U A U U C U G U U - 3 ’ (S E Q I D N O 3 048 )

H A O l - 1 5 1 9 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U U A U U A A C C U G U A U U C U G U - 3 ' (S E Q I D N O 3 43 2 )

H A O 1 - 1520 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U U A A C C U G U A U U C U G U U U A - 3 ' (S E Q I D N O 2 66 5 )

H A O 1 - 1520 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A U U A A C C U G U A U U C U G U U U - 3 • ( S E Q I D N O 3 049 )

H A O 1 - 1520 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U A U U A A C C U G U A U U C U G U U - 3 ' ( S E Q I D N O 3 433 )

H A O l - 1 5 4 6 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U U A A A A C A G U G G U Ü C U U A A - 3 ' ( S E Q I D N O 2 66 6 )

H A O l - 1 5 4 6 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U U U A A A A C A G U G G U U C U U A - 3 ' (S E Q I D N O 3 050 )

H A O l - 1 5 4 6 19 D i a n a r . t # 3 : 5 ' - C U U U A A A A C A G U G G U U C U U - 3 ’ ( S E Q I D N O 3 434 )

H A O l - 1 5 4 7 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - U A A A A C A G U G G U U C U U A A A - 3 ' ( S E Q I D N O 2 6 6 7 )

H A O l - 1 5 4 7 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U U A A A A C A G U G G U U C U U A A - 3 ’ ( S E Q I D N O 3 051 )

H A O l - 1 5 4 7 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U U U A A A A C A G U G G U U C U U A - 3 ' (S E Q I D N O 3 4 3 5 )

H A O l - 1 5 4 8 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A A A A C A G U G G U U C U U A A A U - 3 ' ( S E Q I D N O 2 66 8 )

H A O l - 1 5 4 8 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - U A A A A C A G U G G U U C U U A A A - 3 ' (S E Q I D N O 3 05 2 )

H A O l - 1 5 4 8 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U U A A A A C A G U G G U Ü C U U A A - 3 ' ( S E Q I D N O 3 436 )

H A O l - 1 5 4 9 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A A A C A G U G G U U C U U A A A U U - 3 ' (S E Q I D N O 2 6 6 9 )

H A O l - 1 5 4 9 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A A A A C A G U G G U U C U U A A A U - 3 ' ( S E Q I D N O 3 05 3 )

H A O l - 1 5 4 9 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - U A A A A C A G U G G U U C U U A A A - 3 ' ( S E Q I D N O 3 437 )

H A O 1 - 1550 19 D i a n a n t # 1 : 5 * - A A C A G U G G U U C U U A A A U U G - 3 ' ( S E Q I D N O 2 67 0 )

H A O 1 - 1550 19 D i a n a n t # 2 : 5 ' - A A A C A G U G G U U C U U A A A U U - 3 ' (S E Q I D N O 3 054 )

H A O 1 - 1550 19 D i a n a n t # 3 : 5 ' - A A A A C A G U G G U U C U U A A A U - 3 ' ( S E Q I D N O 3 43 8 )

H A O l - 1 5 5 1 19 D i a n a n t # 1 : 5 ' - A C A G U G G U U C U U A A A U U G U - 3 ' (S E Q I D N O 2 671 )

H A O l - 15 51 19 Di ana nt # 2 : 5 ' - A A C A G U G G U U C U U A A A U U G - 3 ’ (SEQ ID NO 3 0 55 )

H A O l - 15 51 19 Di a na nt # 3 : 5 ' - A A A C A G U G G U U C U U A A A U U - 31 (SEQ ID NO 3 439 )

H A O l - 15 5 2 19 Di a na nt «1: 5 ' - C A G U G G U U C U U A A A U U G U A - 3 ' (SEQ ID NO 2 67 2 )

H A O l - 1 5 5 2 19 Di a na nt #2: 5 ' - A C A G U G G U U C U U A A A U U G U - 3 ’ (SEQ ID NO 3 056 )

H A O l - 15 5 2 19 Di a na nt # 3 : 5 ' - A A C A G U G G U U C U U A A A U U G - 3 ’ (SEQ ID NO 3 44 0 )

H A O l - 15 5 7 19 Di an a nt #1: 5 ' - G U U C U U A A A C U G U A A G C U C - 3 ' (SEQ ID NO 2 6 7 3 )

H A O l - 15 5 7 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - G G U U C U U A A A U U G U A A G C U - 3 ' (SEQ ID NO 3 057 )

H A O l - 15 5 7 19 Di an a nt # 3 : 5 ' - U G G U U C U U A A A U U G U A A G C - 31 (SEQ ID NO 3 441 )

H A O 1 - 1560 19 Di an a nt #1: 5 ’ - C U U A A A U U G C A A G C U C A G G - 3 ’ (SEQ ID NO 2 67 4 )

H A O 1 - 1560 19 Di ana nt # 2 : 5 ' - U C U U A A A U U G U A A G C U C A G - 3 ' (SEQ ID NO 3 0 58 )

H A O 1 - 1560 19 Di an a nt # 3 : 5 ' - U U C U U A A A U ü G U A A G C U C A - 3 ' (SEQ ID NO 3 44 2 )

H A O l - 15 61 19 Di an a nt #1: 5 ' - U U A A A U U G U A A G C U C A G G U - 3 ' (SEQ ID NO 2 67 5 )

H A O l - 1 5 61 19 Di a na nt # 2 : 5 ' - C U U A A A U U G U A A G C U C A G G - 3 ' (SEQ ID NO 3 059 )

H A O l - 1 56 1 19 Di a na nt # 3 : 5 ' - U C U U A A A U U G U A A G C U C A G - 3 ' (SEQ ID NO 3 443 )

H A O l - 1 5 6 3 19 Di an a nt «1: 5 ' - A A A U U G U A A G C U C A G G U U C - 3 ' (SEQ ID NO 2 6 7 6 )

H A O l - 1 5 6 3 19 Di a na nt * 2 : 5 ' - U A A A U U G U A A G C U C A G G U U - 3 ' (SEQ ID NO 3 060 )

H A O l - 1 5 6 3 19 Di a na nt # 3 : 5 ’ - U U A A A U U G U A A G C U C A G G U - 3 ' (SEQ ID NO 3 44 4 )

H A O l - 1 56 4 19 Di an a nt #1: 5 ' - A A U U G U A A G C U C A G G U U C A - 3 ’ (SEQ ID NO 2 67 7 )

H A O l - 15 64 19 Di an a nt # 2 : 5 ' - A A A U U G U A A G C U C A G G U U C - 3 ' (SEQ ID NO 3 06 1 )

H A O l - 15 64 19 Di ana nt # 3 : 5 ’ - U A A A U U G U A A G C U C A G G U U - 3 ' (SEQ ID NO 3 44 5 )

H A O l - 1 5 6 5 19 Di an a nt #1: 5 ' - A U U G U A A G C Ü C A G G U U C A A - 3 ’ (SEQ ID NO 2 67 8 )

H A O l - 1 5 6 5 19 Dia na nt # 2 : 5 ' - A A U U G U A A G C U C A G G U U C A - 3 ' (SEQ ID NO 3 06 2 )

H A O l - 1 5 6 5 19 Di ana nt # 3 : 5 ' - A A A U U G U A A G C U C A G G U U C - 3 ’ (SEQ ID NO 3 44 6 )

H A O l - 1 6 5 6 19 Dia na nt #1: 5 ' - G G U G A U A C U U C U U U G A A U G -3 * (SEQ ID NO 2 67 9 )

H A O l - 1 6 5 6 19 Di a na nt * 2 : 5 ' - U G G U G A U A C U U C U U U G A A U -3 ' (SEQ ID NO 3 06 3 )

H A O l - 1 6 5 6 19 Di an a nt # 3 : 5 ' - U U G G U G A U A C U U C U U U G A A -3 ’ (SEQ ID NO 3 44 7 )

H A O l - 1 6 8 5 19 Di an a nt *1: 5 ' - A U C A C A U C U U U A G U G U C U G - 3 ' (SEQ ID NO 2 68 0 )

H A O l - 16 85 19 Diana nt # 2 : 5 ' - A A U C A C A U C U U U A G U G U C U -3 ' (S E Q I D N O 3 064 )

H A O l - 1 68 5 19 Diana nt # 3 : 5 ' - C A A U C A C A Ü C Ü U U A G U G U C -3 ' (S E Q I D N O 3 448 )

H A O l - 1 69 5 19 Diana nt * 1 : 5 ' - U A G U G U C U G A A U A U A U C C A -3 ' (S E Q I D N O 26 81 )

H A O l - 16 95 19 Diana r.t # 2 : 5 ' - U U A G U G U C ü G A A U A U A Ü C C - 3 ' (S E Q I D N O 3 065 )

H A O l - 16 95 19 Diana r.t # 3 : 5 ' - U U U A G U G U C U G A A U A U A U C - 3 ' (S E Q I D N O 3 449 )

H A O l - 16 96 19 Diana nt # 1 : 5 ’ - A G U G U C Ü G A A U A U A U C C A A -3 ' (S E Q I D N O 26 82 )

H A O l - 16 96 19 Diana nt # 2 : 5 ' - U A G U G U C U G A A U A U A U C C A -3 * (S E Q I D N O 3 066 )

H A O l - 16 96 19 Diana nt # 3 : 5 ' - U U A G U G U C U G A A U A U A U C C -3 ' (S E Q I D N O 3 450 )

H A O l - 1 69 7 19 Diana nt # 1 : 5 ' -G U G U C U G A A U A U A U C C A A A - 3 ' (S E Q I D N O 26 83 )

H A O l - 16 97 19 Diana nt # 2 : 5 ' - A G U G U C Ü G A A U A U A U C C A A - 3 ' (S E Q I D N O 3 067 )

H A O l - 16 97 19 Diana nt # 3 : 5 ' - U A G U G U C U G A A U A U A U C C A -3 1 (S E Q I D N O 3 451 )

H A O l - 16 99 19 Diana nt # 1 : 5 ' - G U C U G A A U A U A U C C A A A U G - 3 ' (S E Q I D N O 2 684 )

H A O l - 16 99 19 Diana nt # 2 : 5 ' - U G U C U G A A U A U A U C C A A A U - 3 ' (S E Q I D N O 3 068 )

H A O l - 16 99 19 Diana nt # 3 : 5 ’ -G U G U C U G A A U A U A U C C A A A - 3 ' (S E Q I D N O 3 452 )

H A O 1 - 1700 19 Diana nt # 1 : 5 ' - U C U G A A U A U A U C C A A A U G U - 3 ' (S E Q I D N O 26 85 )

H A 01 - 1700 19 Diana nt # 2 : 5 ' -G U C U G A A U A U A U C C A A A U G - 3 ' (S E Q I D N O 3 069 )

H A 01 - 1700 19 Diana nt # 3 : 5 ' -U G U C U G A A U A U A U C C A A A U - 3 ' (S E Q I D N O 3 4 53 )

H A O 1 - 1701 19 Diana nt « 1 : 5 ' - C U G A A U A U A U C C A A A U G U U - 3 ' (S E Q I D N O 26 86 )

H A O 1 - 1701 19 Diana nt # 2 : 5 ' - U C U G A A U A U A U C C A A A U G U - 3 ' (S E Q I D N O 3 070 )

H A O 1 - 1701 19 Diana nt # 3 : 5 ' -G U C U G A A U A U A U C C A A A U G - 3 ’ (S E Q I D N O 3 454 )

H A O 1 - 1702 19 Diana nt # 1 : 5 ' - U G A A U A U A U C C A A A U G U U U - 3 ' (S E Q I D N O 26 87 )

H A O 1 - 1702 19 Diana nt # 2 : 5 1 - C U G A A U A U A U C C A A A U G U U - 3 ’ (S E Q I D N O 3 0 71 )

H A O 1 - 1702 19 Diana nt # 3 : 5 ’ - U C U G A A U A U A U C C A A A U G U - 3 ' (S E Q I D N O 3 455 )

H A O 1 - 1703 19 Diana nt # 1 : 5 ' - G A A U A U A U C C A A A U G U U U U - 3 ' (S E Q I D N O 26 88 )

H A O 1 - 1703 19 Diana r.t # 2 : 5 ' -U G A A U A U A U C C A A A U G U U U - 3 ' (S E Q I D N O 3 072 )

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3 * -G A U U U A G U C A U G A A G G U U U C A G A U A U A - 5 ' (S E Q I D N O : 5495 ) H A O l- 94 D i a n a : 5 ' -C T A A A T C A G T A C T T C C A A A G T C T A T A T -3 ' (S E Q I D N O : 6916 ) 5 ’ -C A G A U C U G U C G A C U U C U G U U U U A g g -3 ' (S E Q I D N O : 4075 )

3 ' -U U G U C U A G A C A G C U G A A G A C A A A A U C C - 5 ’ (S E Q I D N O : 5496 )

H A O l- 227 D i a n a : 5 ' -A A C A G A T C T G T C G A C T T C T G T T T T A G G -3 ' (S E Q I D N O : 6917 ) 5 ' -G A C A U U G G U G A G G A A A A A U C C U U tg -3 ' (S E Q I D N O : 4076 )

3 * -U U C U G U AA C C AC U C C U U U U U A G G A A A C - 5 ' (S E Q I D N O : 5497 )

H A O l- 1119 D i a n a : 5 * -A A G A C A T T G G T G A G G A A A A A T C C T T T G -3 ' (S E Q I D N O : 6918 ) 5 • - U C C A A C A A A A U A G C A A Ü C C C U U U ta -3 ’ (S E Q I D N O : 4077 )

3 * -A A A G G U U G U U U U AU C G U U AG G G AA A A U - 5 ' (S E Q I D N O : 5498 )

H A O l- 1287 D i a n a : 5 * -T T T C C A A C A A A A T A G C A A T C C C T T T T A -3 ' (S E Q I D N O : 6919 ) 5 * -A C A G A U C U G U C G A C U U C U G U U U U a g -3 ' (S E Q I D N O : 4078 )

3 ' -U U U G U C U A G A C A G C U G A A G A C A A A A U C - 5 ' (S E Q I D N O : 5499 )

H A O l- 226 D i a n a : 5 ' -A A A C A G A T C T G T C G A C T T C T G T T T T A G -3 ' (S E Q I D N O : 6920 ) 5 ’ -A C U G U A U A U C U A C A A G G A C C G A G a a -3 ’ (S E O I D N O : 4079 )

3 ' -G U U G AC AU AU AG A U G U U C C U G G C U C U U - 5 ' (S E Q I D N O : 5500 )

H A O l- 438 D i a n a : 5 ' -C A A C T G T A T A T C T A C A A G G A C C G A G A A -3 ' (S E Q I D N O : 6921 ) 5 * -U G A U U C A C A A C U Ü U G A G A A G G U A g c -3 ' (S E Q I D N O : 4080 )

3 ' -G G A C U AA G U G U Ü G A A A C U C U U C C A O C G - 5 ‘ (S E Q I D N O : 5501 )

H A O l- 1599 D i a n a : 5 ' -C C T G A T T C A C A A C T T T G A G A A G G T A G C -3 ' (S E Q I D N O : 6922 ) 5 ’ -A A C U U U G G C U G A U A A U A U U G C A G ca -3 * (S E Q I D N O : 4081 )

3 ’ -C U U U G A A A C C G A C U A U U A U A A C G UC G U - 5 ’ (S E Q I D N O : 5502 )

H A O l- 153 D i a n a : 5 ' -G A A A C T T T G G C T G A T A A T A T T G C A G C A -3 ' (S E Q I D N O : 6923 ) 5 ' -C C A A U C A C A U C U U U A G U G U C U G A a t-3 ' (S E Q I D N O : 4082 )

3 ' -A A G G U U A G U G U A G A A A U C A C A G A C U U A - 5 ' (S E Q I D N O : 5503 )

H A O l- 1682 D i a n a : 5 ' -T T C C A A T C A C A T C T T T A G T G T C T G A A T -3 ' (S E Q I D N O : 6924 ) 5 ’ -G C U C C G G A A U G U U G C U G A A A C A G at- 3 ' (S E Q I D N O : 4083 )

3 * - U AC GAG G CCUUAC AACG ACUUUG U C U A - 5 ' (S E Q I D N O : 5504 )

H A O 1 - 207 D i a n a : 5 ' -A T G C T C C G G A A T G T T G C T G A A A C A G A T -3 ' (S E Q I D N O : 6925 ) 5 * -U A A U U C C C C A C U U C A A U A C A A A G g g -3 ' (S E Q I D N O : 4084 )

3 * -A C A U U A A G G G G U G AA G U U AU G U U U C C C - 5 ' (S E O I D N O : 5505 )

H A O l- 1251 D i a n a : 5 ' -T G T A A T T C C C C A C T T C A A T A C A A A G G G -3 ' (S E Q I D N O : 6926 ) 5 ' -A C C U U U U A G A A A G A A A U G G A C U U tc -3 ' (S E Q I D N O : 4085 )

3 ' -C U U G G A A A A U C U U U C üU U A C C U G A A A G - 5 ' (S E Q I D N O : 5506 )

H A O l- 1349 D i a n a : 5 ' -G A A C C T T T T A G A A A G A A A T G G A C T T T C -3 ' (S E Q I D N O : 6927 ) 5 ' -U G U U C A A G A U G U C C U C G A G A U A C ta -3 * (S E Q I D N O : 4086 )

3 ' -C C AC A A G U U C U A C A G G A G C U C U A U G A U - 5 ' (S E Q I D N O : 5507 )

H A O 1 - 1032 D i a n a : 5 ' -G G T G T T C A A G A T G T C C T C G A G A T A C T A -3 ' (S E Q I D N O : 6928 ) 5 ' -A U U C C C C A C U U C A A U A C A A A G G G tg -3 ' (S E Q I D N O : 4087 )

3 * -AU U A AG G G G U G AAG O U A U G U U U C C C A C - 5 ' (S E Q I D N O : 5508 )

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H A O 1 -202 D i a n a : 5 ' -C A A G G A T G C T C C G G A A T G T T G C T G A A A -3 ’ (S E Q I D N O : 6971 )

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H A O l- 217 D i a n a : 5 ' -A T G T T G C T G A A A C A G A T C T G T C G A C T T -3 ' (S E Q I D N O : 6972 )

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H A O l- 754 D i a n a : 5 ' -C A A A G G G C A T T T T G A G A G G T G A T G A T G -3 ' (S E Q I D N O : 6973 )

5 ' -C A A G A U G U C C U C G A G A U A C U A A A g g-3 * (S E Q I D N O : 4133 )

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H A O 1 - 1036 D i a n a : 5 * -T T C A A G A T G T C C T C G A G A T A C T A A A G G -3 ' (S E Q I D N O : 6975 )

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H A O l- 1239 D i a n a : 5 ’ -G T G A C C A C A G T C T G T A A T T C C C C A C T T -3 ' (S E Q I D N O : 6976 )

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H A O 1 - 705 D i a n a : 5 ' -T G G G A A G A T A T C A A A T G G C T G A G A A G A -3 ' (S E Q I D N O : 6978 )

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H A O l- 865 D i a n a ; 5 ' -T T G A T G T T C T G C C A G A A A T T G T G G A G G -3 ' (S E Q I D N O : 6980 )

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H A O l- 853 D i a n a : 5 ' -T G C C A G C C A C T A T T G A T G T T C T G C C A G -3 ' (S E Q I D N O : 6981 )

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H A O l- 1270 D i a n a : 5 ’ -A C A A A G G G T G T C G T T C T T T T C C A A C A A -3 ’ (S E O I D N O : 6982 )

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H A O l- 1112 D i a n a : 5 * -C A T C G A C A A G A C A T T G G T G A G G A A A A A -3 ’ (S E O I D N O : 6983 )

5 ' -A A A G G C A C U G A U G U U C U G A A A G C te -3 ' (S E O I D N O : 4142 )

3 ' -C C U U U C C G U G A C U A C A A G A C U U U C G A G - 5 ' (S E Q I D N O : 5563 )

H A O l- 934 D i a n a : 5 ' -G G A A A G G C A C T G A T G T T C T G A A A G C T C -3 ' (S E O I D N O : 6984 )

5 * -G G U G A C C A C A G U C U G U A A U U C C C ca- 3 * (S E O I D N O : 4143 )

3 ' -U C C C A C U G G U G U C AG AC A U U AA G GGGU- 5 ' (S E Q I D N O : 5564 )

H A O l- 1236 D i a n a : 5 ' -A G G G T G A C C A C A G T C T G T A A T T C C C C A -3 ' (S E O I D N O : 6985 )

5 ' -C G C C A C A A C U C A G G A U G A A A A A U tt-3 ' (S E Q I D N O : 4144 )

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H A O l- 581 D i a n a : 5 ' -G C C G C C A C A A C T C A G G A T G A A A A A T T T -3 ' (S E Q I D N O : 6986 )

5 * -G G C G G U A A U U G G U G A U A C U U C U U tg -3 ' (S E Q I D N O : 4145 )

3 * - CACC G C C A U U AA C C AC U A U G AAG A A A C - 5 * (S E Q I D N O : 5566 )

H A O l- 1646 D i a n a : 5 * -G T G G C G G T A A T T G G T G A T A C T T C T T T G -3 ’ (S E O I D N O : 6987 )

5 ' -U G C yU U U G A C U U U U C A A U G G G U G tC -3 ' (S E O I D N O : 4146 )

3 * -U A A C G A A A A C U G A A A A G U U A C C C A C A G - 5 ' (S E Q I D N O : 5567 )

H A O l- 1318 D i a n a : 5 ' -A T T G C T T T T G A C T T T T C A A T G G G T G T C -3 ' (S E O I D N O : 6988 )

5 ' -A U G G G U G U C C U A G G A A C C U U U U A g a -3 ’ (S E Q I D N O : 4147 )

3 ' -G U U A C C C A C AG G AU C C U U G G AA AA U C U - 5 ’ (S E Q I D N O : 5568 )

H A O l- 1334 D i a n a : 5 * - C A A T G G G T G T C C T A G G A A C C T T T T A G A - 3 * (S E O I D N O : 6989 )

5 ' -U G G A G G U A G C A A A C A C U A A G G U G a a -3 ’ (S E Q I D N O : 4148 )

3 ’ - UAACCUCCAUCG UUUG UG AU UCCA C U U - 5 ' (S E Q I D N O : 5569 )

H A O l- 1473 D i a n a : 5 ' -A T T G G A G G T A G C A A A C A C T A A G G T G A A -3 ' (S E Q I D N O : 6990 )

5 ' -U G A A A C A G A U C U G U C G A C U U C U G tt-3 ' (S E Q I D N O : 4149 )

3 * -C G AC U U U G U C U AG AC A G C U G AA G A C A A - 5 ' (S E Q I D N O : 5570 )

H A O l- 222 D i a n a : 5 ' G C T G A A A C A G A T C T G T C G A C T T C T G T T 3 ' (S E O I D N O : 6991 )

5 * -C A A G G C C A U A U U U G U G A C A G U G G a c -3 ' (S E Q I D N O : 4150 )

3 ' -A U G U U C C G G U A U A A A C A C U G U C A C C U G -5 * (S E Q I D N O : 5571 )

H A O I - 504 D i a n a : 5 ' -T A C A A G G C C A T A T T T G T G A C A G T G G A C -3 ' (S E Q I D N O : 6992 )

5 ’ -U G C A G C A U U U U C C A G A U G G A A G C tg -3 ' (S E Q I D N O : 4151 )

3 * -U A A C G U C G U A A A A G G U C U A C C U U C G A C - 5 * (S E Q I D N O : 5572 )

H A O l- 171 D i a n a : 5 ' -A T T G C A G C A T T T T C C A G A T G G A A G C T G -3 ' (S E Q I D N O : 6993 )

5 ' -C U A A A U C A G U A C O U C C A A A G U C U a t-3 ' (S E Q I D N O : 4152 )

3 * -AC G AU U U A G U C A U G A A G G U U U C A G A U A - 5 ' (S E Q I D N O : 5573 )

H A O l- 92 D i a n a : 5 ' -T G C T A A A T C A G T A C T T C C A A A G T C T A T -3 ' (S E Q I D N O : 6994 )

5 ' -G U G G U U C U U A A A U U G U A A G C U C A gg -3 ' (S E O I D N O : 4153 )

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3 * -G U A A C G A A A A C U G A A A A G U U A C C C A C A - 5 * (S E O I D N O : 5575 )

H A O l - 1317 D i a n a : 5 ' -C A T T G C T T T T G A C T T T T C A A T G G G T G T -3 ' (S E O I D N O : 6996 )

5 * -G A G A A A U A A A G C A U U U U U G G G A A g a -3 ’ (S E O I D N O : 4155 )

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H A O l - 1744 D i a n a : 5 1 -G A G A G A A A T A A A G C A T T T T T G G G A A G A -3 ' (S E O I D N O : 6997 )

5 ' -G U A G A U U U C C A A U C A C A U C U U U A g t- 3 ' (S E O I D N O : 4156 )

3 * -U A C A U C U A A A G G U U A G U G U A G A A A U C A - 5 ’ (S E O I D N O : 5577 )

H A O l - 1674 D i a n a : 5 ' -A T G T A G A T T T C C A A T C A C A T C T T T A G T -3 ' (S E O I D N O : 6998 )

5 ' -C C A G A U G G A A G C U G U A U C C A A G G a t-3 ' (S E O I D N O : 4157 )

3 ' -A A G G U C U A C C U U C G A C A U A G G U U C C U A - 5 1 (S E O I D N O : 5578 )

H A O l - 182 D i a n a : 5 ' -T T C C A G A T G G A A G C T G T A T C C A A G G A T -3 ' (S E O I D N O : 6999 )

5 ' -A U U G U U G C A A A G G G C A U U U U G A G a g -3 ' (S E O I D N O : 4158 )

3 * -G U U A A C A A C G U U U C C C G U A A A A C U C U C - 5 ’ (S E O I D N O : 5579 )

H A O l - 745 D i a n a : 5 ' -C A A T T G T T G C A A A G G G C A T T T T G A G A G -3 ' (S E Q I D N O : 7000 )

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3 ' -U A G A U G U U C C U G G C U C U U C A G U G G U U C - 5 ' (S E O I D N O : 5580 )

H A O l - 447 D i a n a : 5 ' -A T C T A C A A G G A C C G A G A A G T C A C C A A G -3 ' (S E O I D N O : 7001 )

5 1 - U G A G A A G G U A G C A C U G G A G A G A A tt- 3 ' (S E O I D N O : 4160 )

3 ' -A A A C U C U U C C A U C G U G A C C U C U C U U A A - 5 1 (S E O I D N O : 5581 )

H A O l - 1612 D i a n a : 5 ’ -T T T G A G A A G G T A G C A C T G G A G A G A A T T -3 ' (S E O I D N O : 7002 )

5 ' -G G A G G U A G C A A A C A C U A A G G U G A a a -3 ' (S E O I D N O : 4161 )

3 ’ -A A C C U C C A U C G U U U G U G A U U C C A C U U U - 5 ' (S E Q I D N O : 5582 )

H A O l - 1474 D i a n a : 5 ' -T T G G A G G T A G C A A A C A C T A A G G T G A A A -3 ’ (S E O I D N O : 7003 )

5 ' -A A G G A C C G A G A A G U C A C C A A G A A g c -3 ’ (S E Q I D N O : 4162 )

3 ‘ -U G U Ü C C U G G C U C U U C A G U G G U U C U U C G - 5 ' (S E Q I D N O : 5583 )

H A O l - 451 D i a n a : 5 ' -A C A A G G A C C G A G A A G T C A C C A A G A A G C -3 ' (S E Q I D N O : 7004 )

5 ' -C U A C A A G G C C A U A U U U G U G A C A G tg -31 (S E Q I D N O : 4163 )

3 ' -C C G A U G U U C C G G U A U A A A C A C U G U C A C - 5 ' (S E Q I D N O : 5584 )

H A O 1 - 501 D i a n a : 5 ' -G G C T A C A A G G C C A T A T T T G T G A C A G T G -3 ' (S E Q I D N O : 7005 )

5 ' -A G U A C U U U A U C A U U U U C U C C U G A g g -3 ' (S E O I D N O : 4164 )

3 ' - G G U C A U G A A A U A G U A A A A G A G G A C U C C - 5 ' (S E Q I D N O : 5585 )

H A O l - 613 D i a n a : 5 ' -C C A G T A C T T T A T C A T T T T C T C C T G A G G -3 ' (S E Q I D N O : 7006 )

5 ' -G A U U U C C A A U C A C A U C U U U A G U G tc -3 * (S E Q I D N O : 4165 )

3 ' -A U C U A A A G G U U A G U G U A G A A A U C A C A G -5 ' (S E Q I D N O : 5586 )

H A O l - 1677 D i a n a : 5 1 -T A G A T T T C C A A T C A C A T C T T T A G T G T C -3 ' (S E O I D N O : 7007 )

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H A O l - 1721 D i a n a : 5 ' -T T T A G G A T G T A T G T T A C T T C T T A G A G A -3 ' (S E Q I D N O : 7008 ) 5'-UUUAUCAUUUUCUCCUGAGGAAAat-3' (SEQ ID NO: 4167)

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5 * -U C A C A A C U U U G A G A A G G U A G C A C tg -3 ' (S E Q I D N O : 4218 )

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H A O l - 1463 D i a n a : 5 ' - C T T T A G T A A A A T T G G A G G T A G C A A A C A - 3 ' (S E O I D N O : 7102 )

5 * - A G A C A C U G U G C A G A G G G U G A C C A c a - 3 ’ < S E Q I D N O : 4261 )

3 ' -U C U C U G U G A C A C G U C U C C C A C U G G U G U - 5 * (S E Q I D N O : 5682 )

H A O l - 1221 D i a n a : 5 ' -A G A G A C A C T G T G C A G A G G G T G A C C A C A -3 ' (S E O I D N O : 7103 )

5 * - C C U U U A G U A A A A U U G G A G G U A G C a a - 3 ’ (S E O I D N O : 4262 )

3 * -U A G G A A A U C A U U U U A A C C U C C A U C G U U - 5 ' (S E O I D N O : 5683 )

H A O 1 - 1460 D i a n a : 5 * - A T C C T T T A G T A A A A T T G G A G G T A G C A A - 3 ' (S E O I D N O : 7104 )

5 ' - A G C A U U U U C C A G A U G G A A G C U G U a t- 3 * (S E O I D N O : 4263 )

3 ' - C G U C G U A A A A G G U C U A C C U U C G A C A U A - 5 * (S E O I D N O : 5684 )

H A O l - 174 D i a n a : 5 ’ - G C A G C A T T T T C C A G A T G G A A G C T G T A T - 3 ' (S E O I D N O : 7105 )

5 ' -C U G U A U A U C U A C A A G G A C C G A G A a g -3 ' (S E O I D N O : 4264 )

3 * - U U G A C A U A U A G A U G U U C C U G G C U C U U C - 5 * (S E O I D N O : 5685 )

H A O l - 439 D i a n a : 5 ' -A A C T G T A T A T C T A C A A G G A C C G A G A A G -3 ' (S E O I D N O : 7106 )

5 ’ - U U U U G A C U U U U C A A U G G G U G U C C ta -3 ’ (S E O I D N O : 4265 )

3 ' -C G A A A A C U G A A A A G U U A C C C A C A G G A U -5 ' (S E O I D N O : 5686 )

H A O l - 1321 D i a n a : 5 ’ - G C T T T T G A C T T T T C A A T G G G T G T C C T A - 3 ' (S E O I D N O : 7107 )

5 ' - U A A A G U G C U G U A O C C U U U A G U A A a a - 3 * (S E O I D N O : 4266 )

3 * -C G A U U U C A C G A C A U A G G A A A U C A U U U U - 5 ' (S E O I D N O : 5687 )

H A O l - 1447 D i a n a : 5 * - G C T A A A G T G C T G T A T C C T T T A G T A A A A -3 ' (S E O I D N O : 7108 )

5 ' -C C U A G G A A C C U U U U A G A A A G A A A tg -3 ' (S E O I D N O : 4267 )

3 * -C A G G A U C C U U G G A A A A U C Ü U U C Ü U U A C - 5 * (S E O I D N O : 5688 )

H A O l - 1342 D i a n a : 5 ’ -G T C C T A G G A A C C T T T T A G A A A G A A A T G -3 ' (S E O I D N O : 7109 )

5 ' -A G A G A C A C U G U G C A G A G G G U G A C c a -3 ' (S E Q I D N O : 4268 )

3 ' - U U U C U C U G U G A C A C G U C U C C C A C U G G U - 5 * (S E O I D N O : 5689 )

H A O l - 1219 D i a n a : 5 ' -A A A G A G A C A C T G T G C A G A G G G T G A C C A -3 ' (S E O I D N O : 7110 )

5 ' -G G G U G U C C U A G G A A C C U U U U A G A a a -3 ' (S E Q I D N O : 4269 )

3 ' -U A C C C A C A G G A U C C U U G G A A A A U C U U U -5 ' (S E Q I D N O : 5690 )

H A O l - 1336 D i a n a : 5 ' - A T G G G T G T C C T A G G A A C C T T T T A G A A A - 3 ' (S E O I D N O : 7111 )

5 ' - A C C C A U C U A U C A G C U G G G A A G A U a t- 3 ' (S E O I D N O : 4270 )

3 * -U C U G G G U A G A U A G Ü C G A C C C U U C U A U A - 5 ’ (S E O I D N O : 5691 )

H A O l - 689 D i a n a : 5 ' - A G A C C C A T C T A T C A G C T G G G A A G A T A T -3 ' (S E Q I D N O : 7112 ) 5'-UUUCUCCUGAGGAAAAUUUUGGAgo-3* (SEQ ID NO: 4271)

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3 ’ -A U U U C G U U A U C U G G G U A G A U A G U C G A C - 5 * (S E Q I D N O : 5693 )

H A O 1 - 680 D i a n a : 5 ' -T A A A G C A A T A G A C C C A T C T A T C A G C T G -3 ' (S E O I D N O : 7114 ) 5 ’ -G G G G U G C C A G C C A C U A U U G A U G U tC -3 ' (S E Q I D N O : 4213 >

3 ' -U A C C C C A C G G U C G G U G A U A A C U A C A A G - 5 * (S E O I D N O : 565 4 )

H A O l - 847 D i a n a : 5 ' -A T G G G G T G C C A G C C A C T A T T G A T G T T C -3 ' (S E O I D N O : 7115 ) 5 ‘ -G A A A C A G A U C U G U C G A C U U C U G U tt- 3 * (S E O I D N O : 4274 )

3 ' -G A C U Ü U G U C U A G A C A G C U G A A G A C A A A - 5 1 (S E O I D N O : 5655 )

H A O l - 223 D i a n a : 5 ' -C T G A A A C A G A T C T G T C G A C T T C T G T T T -3 ' ÍS E Q I D N O : 7116 ) 5 ' “ C C C A C U U C A A U A C A A A G G G U G U C g t-31 (S E Q I D N O : 4275 )

3 ' -A G G G G U G A A G U U A U G U U U C C C A C A G C A - 5 1 (S E Q I D N O : 5656 )

H A O l - 1257 D i a n a : 5 ' -T C C C C A C T T C A A T A C A A A G G G T G T C G T -3 ' (S E O I D N O : 7117 ) 5 ’ -U U A C A U G U C C J U U A A A A C A G U G G U tC -3 * (S E O I D N O : 4276 )

3 ' -C A A A U G U A C A G A A A U U U U G U C A C C A A G - 5 1 (S E O I D N O : 5657 )

H A O l - 1536 D i a n a : 5 ' -G T T T A C A T G T C T T T Á A A A C A G T G G T T C -3 ' {S E Q I D N O : 7118 ) 5 ' - A G A A G G U A G C A C U G G A G A G A A U U g g -3 ' (S E Q I D N O : 4277 )

3 ’ -A C U C U U C C A U C G U G A C C U C U C U U A A C C - 5 ' (S E O I D N O : 5658 )

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3 1 -G A C A Ü A G G U U C C O A C G A G G C C U U A C A A -5 ' (S E Q I D N O : 5659 )

H A O l“ 155 D i a n a : 5 ' -C T G T A T C C A A G G A T G C T C C G G A A T G T T -3 ' (S E O I D N O : 7120 ) 5 ' -C A A A G G G C A U U U U G A G A G G U G A U g a -3 * (S E Q I D N O : 42 79 )

3 ' - A C G U U U C C C G U A A A A C U C U C C A C U A C U - 5 ' (S E Q I D N O : 5700 )

H A O l- 752 D i a n a : 5 ' -T G C A A A G G G C A T T T T G A G A G G T G A T G A -3 ’ (S E Q I D N O : 7121 ) 5 ’ -G G U G G C G G U A A U U G G U G A U A C U U e t-3 ' (S E O I D N O : 4280 )

3 ' - A C C C A C C G C C A U U A A C C A C U A U G A A G A -5 1 (S E Q I D N O : 5701 )

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S '-C G G U Ü A A C A A C G U U Ü C C C G Ü A A A A C U C -S ’ (S E O I D N O : 5702 )

H A O l - 743 D i a n a : 5 ' -G C C A A T T G T T G C A A A G G G C A T T T T G A G -31 (S E O I D N O : 7123 ) 5 ’ U G U A G A U U U C C A A U C A C A U C U U Ü a g 3 * (S E Q I D N O : 4282 )

3 ' -U U A C A U C U A A A G G U U A G U G U A G A A A Ü C -5 ' (S E O I D N O : 5703 )

H A O l - 1673 D i a n a : 5 ' - A A T G T A G A T T T C C A A T C A C A T C T T T A G -3 ' (S E O I D N O : 7124 ) 5 ' -A C A A A G A G A C A C U G U G C A G A G G G tg -3 ' (S E O I D N O : 4283 )

3 ’ -A C U G Ü U U C U C U G U G A C A C G U C U C C C A C - 5 1 (S E O I D N O : 5704 )

H A O l - 1215 D i a n a : 5 * -T G A C A A A G A G A C A C T G T G C A G A G G G T G -3 ' (S E O I D N O : 7125 ) 5 ' -G C U G A A A C A G A ü C U G U C G A C U U C tg -3 * (S E Q I D N O : 4284 )

3 ' -A A C G A C U U U G U C U A G A C A G C U G A A G A C -5 * (S E Q I D N O : 5705 )

H A O l- 220 D i a n a : 5 ' -T rG C T G A A A C A G A T C T G T C G A C T T C T G -3 ’ (S E Q I D N O : 7126 ) 5 ’ -C U G A G G A A A A U U U U G G A G A C G A C a g -3 ’ (S E O I D N O : 4285 )

3 ' - A G G A C U C C U U U U A A A A C C U C U G C U G U C -5 ' (S E Q I D N O : 5706 )

H A O l - 632 D i a n a : 5 * -T C C T G A G G A A A A T T T T G G A G A C G A C A G -3 ’ (S E O I D N O : 7127 ) 5 ' -U A G A G A G A A A U A A A G C A U U U U U G g g -3 ' (S E O I D N O : 4286 )

3 ' -G A A U C U C U C U Ü U A U U U C G U A A A A A C C C - 5 ' (S E Q I D N O : 5707 )

H A O 1 - I 740 D i a n a : 5 ' -C T T A G A G A G A A A T A A A G C A T T T T T G G G - i' (S E O I D N O : 7128 )

5 * -G C U A A A G C A A U A G A C C C A U C U A U c a -3 * (S E O I D N O : 4287 )

3 * -A C C G A U U U C G U U A U C U G G G U A G A U A G U - 5 ' (S E Q I D N O : 5708 )

H A O l - 676 D i a n a : 5 ' -T G G C T A A A G C A A T A G A C C C A T C T A T C A -3 ' (S E Q I D N O : 7129 )

5 ’ -C U A G G A A C C U U U U A G A A A G A A A U g g -3 * (S E O I D N O : 4288 )

3 ' -A G G A U C C U U G G A A A A U C U U U C U U U A C C - 5 * (S E O I D N O : 5709 )

H A O l - 1343 D i a n a : 5 * -T C C T A G G A A C C T T T T A G A A A G A A A T G G -3 ' (S E O I D N O : 7130 )

5 ' -A U C A U U G C C A A U U G U U G C A A A G G g c -3 ' (S E O I D N O : 4289 )

3 * -U G U A G U A A C G G U U A A C A A C G U U U C C C G - 5 * (S E O I D N O : 5710 )

H A O l - 735 D i a n a : 5 ' -A C A T C A T T G C C A A T T G T T G C A A A G G G C -3 ' (S E O I D N O : 7131 )

5 ' - A G A U G G A A G C U G U A U C C A A G G A U g c -3 * (S E O I D N O : 4290 )

3 ' -G G U C U A C C U U C G A C A U A G G U U C C U A C G - 5 ' (S E Q I D N O : 5711 )

H A O l - 184 D i a n a : 5 ’ -C C A G A T G G A A G C T G T A T C C A A G G A T G C -3 ' (S E Q I D N O : 7132 )

5 ' -G U G C A G A G G G U G A C C A C A G U C U G ta -3 ' (S E O I D N O : 4291 )

3 ' -G A C A C G U C U C C C A C U G G U G U C A G A C A U - 5 ' (S E O I D N O : 5712 )

H A O l - 1228 D i a n a : 5 ' -C T G T G C A G A G G G T G A C C A C A G T C T G T A -3 ' (S E O I D N O : 7133 )

5 ' -A U G G A A G C U G U A U C C A A G G A U G C tc -3 * (S E O I D N O : 4292 )

3 ’ -O C U A C C U U C G A C A U A G G U O C C O A C G A G - 5 ’ (S E Q I D N O : 5713 )

H A O l - 186 D i a n a : 5 ' -A G A T G G A A G C T G T A T C C A A G G A T G C T C -3 ' (S E Q I D N O : 7134 )

5 ' -U C A U U G C C A A U ü G U U G C A A A G G G c a - 3 * (S E Q I D N O : 4293 )

3 ' - G U AG U A A C G G U U A A C A A C G U U U C C C G U - 5 ' (S E O I D N O : 5714 )

H A O l - 736 D i a n a : 5 ' -C A T C A T T G C C A A T T G T T G C A A A G G G C A -3 ’ (S E Q I D N O : 7135 )

5 ' -A G U C A U C G A C A A G A C A U U G G U G A g g -3 * (S E O I D N O : 4294 )

3 ’ -U U U C A G U A G C U G U U C U G U A A C C A C U C C - 5 ' (S E Q I D N O : 5715 )

H A O 1 - 1107 D i a n a : 5 * -A A A G T C A T C G A C A A G A C A T T G G T G A G G -3 ' (S E O I D N O : 7136 )

5 ’ -G U G G C U A A A G C A A U A G A C C C A U C ta -3 * (S E O I D N O : 4295 )

3 ’ U A C A C C G A U U U C G U U A U C U G G G U A G A U 5 ’ (S E Q I D N O : 5716 )

H A O l - 673 D i a n a : 5 ' -A T G T G G C T A A A G C A A T A G A C C C A T C T A -3 ' (S E O I D N O : 7137 )

5 * -G U C U G G A U G A U G U G C G U A A C A G A tt-3 * (S E Q I D N O : 4296 )

3 ' -G G C A G A C C U A C U A C A C G C A U U G U C U A A -5 * (S E O I D N O : 5717 )

H A O l - 548 D i a n a : 5 ' -C C G T C T G G A T G A T G T G C G T A A C A G A T T -3 ' (S E O I D N O : 7138 )

5 ' -C U C C G G A A U G U l)G C U G A A A C A G A tc -3 * (S E O I D N O : 4297 )

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H A O l- 669 D i a n a : 5 ' -G C A T A T G T G G C T A A A G C A A T A G A C C C A -3 ’ (S E O I D N O : 7221 ) 5 ' -C U G C C G C C A C A A C U C A G G A U G A A aa- 3 ' (S E O I D N O : 4380 )

3 * -U U G AC G G C G G U G U U G AG U C C U AC U U U U - 5 ' (S E O I D N O : 5801 )

H A O l- 577 D i a n a : 5 ’ -A A C T G C C G C C A C A A C T C A G G A T G A A A A -3 ’ (S E Q I D N O : 7222 ) 5 ' -U A U C A G C U G G G A A G A U A U C A A A U g g -3 ' (S E Q I D N O : 4381 )

3 ' -A G A U A G U C G A C C C U U C U A U A G U U U A C C - 5 ' (S E Q I D N O : 5802 )

H A O l- 696 D i a n a : 5 ’ -T C T A T C A G C T G G G A A G A T A T C A A A T G G -31 (S E O I D N O : 7223 ) 5 ' -A A A U U G G A G G U A G C A A A C A C U A A g g -3 ’ (S E O I D N O : 4382 )

3 ' -A U U U U A A C C U C C A U C G U U U G U G A U U C C - 5 ‘ (S E Q I D N O : 5803 )

H A O l- 1469 D i a n a : 5 ' -T A A A A T T G G A G G T A G C A A A C A C IA A G G -3 ' (S E O I D N O : 7224 ) 5 1 -C A U U G G U G A G G A A A A A U C C U U U G g c-3 1 (S E Q I D N O : 4383 )

3 ' -C U G U A A C C A C U C C U U U U U A G G A A A C C G - 5 ' (S E O I D N O : 5904 )

H A O l- 1121 D i a n a : 5 ' -G A C A T T G G T G A G G A A A A A T C C T T T G G C -3 ' (S E Q I D N O : 7225 ) 5 ' -A A A G A G A C A C U G U G C A G A G G G U G a c-3 ' (S E O I D N O : 4384 )

3 * -U G U U U C U C U G U G A C AC G U C U C C C A C U G - 5 ' (S E O I D N O : 5305 )

H A O l- 1217 D i a n a : 5 * -A C A A A G A G A C A C T G T G C A G A G G G T G A C -3 ' (S E O I D N O : 7226 ) 5 * -A C C A C A G U C U G U A A U U C C C C A C U tC -3 ’ (S E Q I D N O : 4385 )

3 ' -AC üG G U G U C A G A C A U U A A G G G G U G A A G - 5 ’ (S E O I D N O : 5806 )

H A O 1 - 1240 D i a n a : 5 ' -T G A C C A C A G T C T G T A A T T C C C C A C T T C -3 ' (S E O I D N O : 7227 ) 5 ' -G A G A A A G G U G U U C A A G A U G U C C U cg -3 ' (S E O I D N O : 4386 )

3 ' -C C C U C U U U C C A C A A G U U C U A C A G G AG C - 5 ' (S E Q I D N O : 5807 )

H A O 1 - 1024 D i a n a : 5 ' -G G G A G A A A G G T G T T C A A G A T G T C C T C G -3 ' (S E O I D N O : 7228 ) 5 * -U U G A G A A G G U A G C A C U G G A G A G A a t-3 ’ (S E Q I D N O : 4387 )

3 ' -G A A A C U C U U C C A U C G U G A C C U C U C U U A -5 ' (S E O I D N O : 5808 )

H A O l - 1611 D i a n a : 5 ’ -C T T T G A G A A G G T A G C A C T G G A G A G A A T -3 ' (S E O I D N O : 7229 ) 5 ' AG G G C A U U U U G AG A G G U G A U G AU gc 3 ' (S E Q I D N O : 4388 )

3 ' -U U U C C C G U A A A A C U C U C C A C U A C U AC G - 5 ' (S E O I D N O : 5809 )

H A O l- 755 D i a n a : 5 ’ -A A A G G G C A T T T T G A G A G G T G A T G A T G C -3 ' (S E Q I D N O : 7230 ) 5 ’ - A C A G G U C U G G G G C A A A U G A U G A A ga- 3 ' (S E O I D N O : 4389 )

3 * - AAU G U C C AG A C C C C G U U U A C U AC U U C U - 5 ' (S E Q I D N O : 5910 )

H A O l- 128 D i a n a : 5 ' -T T A C A G G T C T G G G G C A A A T G A T G A A G A -3 ' (S E O I D N O : 7231 ) 5 ' -U U U U C U C C U G A G G A A A A U U U U G G a g -3 ’ (S E Q I D N O : 4390 )

3 ' -G U A A A A G A G G A C U C C U U U U A A A A C C U C -5 ' (S E O I D N O : 5811 )

H A O l- 625 D i a n a : 5 ' -C A T T T T C T C C T G A G G A A A A T T T T G G A G -3 ' (S E Q I D N O : 7232 ) 5 ’ -A U C C U U U A G U A A A A U U G G A G G U A g c -3 ' (S E O I D N O : 4391 )

3 * -C A U A G G A A A U C A U U U U A A C C U C C A U C G - 5 ' (S E Q I D N O : 5812 )

H A O l- 1458 D i a n a : 5 * -G T A T C C T T T A G T A A A A T T G G A G G T A G C -3 ' (S E O I D N O : 7233 ) 5 ' -C U A U C A G C U G G G A A G A U A U C A A A tg -3 ' (S E Q I D N O : 4392 )

3 * -U A G A U A G U C G A C C C U U C U A U A G U U U A C - 5 ' (S E O I D N O : 5813 >

H A O l - 695 D i a n a : 5 ' -A T C T A T C A G C T G Ü G A A G A T A T C A A A T G -S ' (S E O I D N O : 7234 )

5 ' -G G G C C A C C U C C U C A A U U G A A G A A g t-3 ' (S E O I D N O : 4393 )

3 • -G A C C C G G U G G A G G A G U U A A C U U C U U C A - 5 ' (S E O I D N O : 5814 )

H A O l - 377 D i a n a : 5 ' -C T G G G C C A C C T C C T C A A T T G A A G A A G T -3 ’ (S E O I D N O : 7235 )

5 ’ - U A C A A G G A C C G A G A A G U C A C C A A g a - 3 ' (S E O I D N O : 4394 )

3 ‘ - A G A U G U U C C U G G C U C U U C A G U G G U U C U - 5 ' (S E O I D N O : 5815 )

H A O l - 448 D i a n a : 5 ' -T C T A C A A G G A C C G A G A A G T C A C C A A G A -3 ' (S E Q I D N O : 7236 )

5 ' -A A U G G G U G G C G G U A A U U G G U G A U a c -3 ' (S E O I D N O : 4395 )

3 ’ - C C Ü U A C C C A C C G C C A U U A A C C A C U A U G - 5 ’ (S E O I D N O : 5816 )

H A O l - 1639 D i a n a : 5 ' -G G A A T G G G T G G C G G T A A T T G G T G A T A C -3 ' (S E O I D N O : 7237 )

5 ’ -G C U A C A A G G C C A U A U U U G U G A C A g t- 3 1 (S E Q I D N O : 4396 )

3 ' -C C C G A U G U U C C G G U A U A A A C A C U G U C A - 5 ' (S E Q I D N O : 5817 )

H A 01 - 500 D i a n a : 5 ' -G G G C T A C A A G G C C A T A T T T G T G A C A G T -3 * (S E Q I D N O : 7238 )

5 ' -U U C U C C U G A G G A A A A U U U U G G A G a c -3 ' (S E O I D N O : 4397 )

3 ’ -A A A A G A G G A C U C C ü U U U A A A A C C U C U G - 5 ' (S E Q I D N O : 5318 )

H A O l - 627 D i a n a : 5 ' -T T T T C T C C T G A G G A A A A T T T T G G A G A C -3 ' (S E O I D N O : 7239 )

5 ’ -G A C C G A G A A G U C A C C A A G A A G C U a g -3 ' (S E O I D N O : 4398 )

3 * -U C C U G G C U C U U C A G U G G U U C U U C G A U C - 5 ' (S E O I D N O : 5319 )

H A O l - 454 D i a n a : 5 ' -A G G A C C G A G A A G T C A C C A A G A A G C T A G -3 ' (S E Q I D N O : 7240 )

5 ' -G y G U C C U A G G A A C C U U U U A G A A A g a -3 ' (S E Q I D N O : 4399 )

3 ’ -C C C A C A G G A U C C U U G G A A A A U C U U U C U - 5 ' (S E O I D N O : 5920 )

H A O l - 1338 D i a n a : 5 1 -G G G T G T C C T A G G A A C C T T T T A G A A A G A -3 ' (S E O I D N O : 7241 )

5 ’ -C G A G A A G U C A C C A A G A A G C U A G U g c -3 ' (S E O I D N O : 4400 )

3 * -U G G C U C U U C A G U G G U U C U U C G A U C A C G - 5 ’ (S E O I D N O : 5821 )

H A O l - 457 D i a n a : 5 ' -A C C G A G A A G T C A C C A A G A A G C T A G T G C -3 ' (S E Q I D N O : 7242 )

5 * -U C G A G A U A C U A A A G G A A G A A U U C c g -3 ' (S E O I D N O : 4401 )

3 ' G G A G C U C U A U G A U U U C C U U C U U A A G G C 5 ' (S E Q I D N O : 5822 )

H A O 1 - 1046 D i a n a : 5 ' -C C T C G A G A T A C T A A A G G A A G A A T T C C G -3 ' (S E O I D N O : 7243 )

5 ' -A G A C G A C A G U G G A C U U G C U G C A U a t-3 ' (S E Q I D N O : 4402 )

3 ' -C C U C U G C U G U C A C C U G A A C G A C G U A U A - 5 ’ (S E O I D N O : 5823 )

H A O l - 648 D i a n a : 5 ' -G G A G A C G A C A G T G G A C T T G C T G C A T A T -3 ' (S E O I D N O : 7244 )

5 ' -G A C C C A U C U A U C A G C U G G G A A G A ta -3 ' (S E O I D N O : 4403 )

3 * -A U C U G G G U A G A U A G U C G A C C C U U C U A U - 5 ' (S E Q I D N O : 5324 )

H A O l - 688 D i a n a : 5 ' -T A G A C C C A T C T A T C A G C T G G G A A G A T A -3 ’ (S E Q I D N O : 7245 )

5 ’ -C U G A G U G G G U G C C A G A A U G U G A A a q -3 ' (S E Q I D N O : 4404 )

3 ' -G A G A C U C A C C C A C G G U C U U A C A C U U U C - 5 ' (S E Q I D N O : 5825 )

H A O 1 - 1084 D i a n a : 5 ' -C T C T G A G T G G G T G C C A G A A T G T G A A A G -3 ' (S E Q I D N O : 7246 )

5 * -C A A A G A G A C A C U G U G C A G A G G G U g a -3 ' (S E O I D N O : 4405 )

3 • -C U G U U U C U C U G U G A C A C G U C U C C C A C U - 5 ' (S E O I D N O : 5826 )

H A O l - 1216 D i a n a : 5 1 -G A C A A A G A G A C A C T G T G C A G A G G G T G A -3 ' (S E O I D N O : 7247 )

5 ' -G C Ü G C A U A U G U G G C U A A A G C A A U a g -3 * (S E Q I D N O : 4406 )

3 ' -A A C G A C G U A U A C A C C G A U U U C G U U A U C - 5 ' (S E O I D N O : 5827 )

H A O l - 664 D i a n a : 5 ’ -T T G C T G C A T A T G T G G C T A A A G C A A T A G -3 ’ (S E Q I D N O : 7248 )

5 ' -U U C U U A G A G A G A A A U A A A G C A U U t t - 3 * (S E O I D N O : 4407 )

3 ’ -U G A A G A A U C U C U C U U U A U U U C G U A A A A - 5 ’ (S E Q I D N O : 5328 )

H A O l - 1736 D i a n a : 5 ’ -A C T T C T T A G A G A G A A A T A A A G C A T T T T -3 ’ (S E Q I D N O : 7249 )

5 * -C A A U G G G U G U C C U A G G A A C C U U U ta -3 * (S E O I D N O : 4408 )

3 ' -A A G U U A C C C A C A G G A U C C U U G G A A A A U - 5 * (S E Q I D N O : 5329 )

H A O l - 1332 D i a n a : 5 ' -T T C A A T G G G T G T C C T A G G A A C C T T T T A -3 ' (S E O I D N O : 7250 )

5 ' -C C A U C U A U C A G C U G G G A A G A U A U c a -3 ’ (S E Q I D N O : 4409 )

3 ' -Ü G G G U A G A U A G U C G A C C C U U C U A U A G U - 5 ' (S E O I D N O : 5830 )

H A O l - 691 D i a n a : 5 ’ -A C C C A T C T A T C A G C T G G G A A G A T A T C A -3 ' (S E O I D N O : 7251 )

5 ' -U A U A U A U G A C U A U U A C A G G U C U G g g -3 ' (S E O I D N O : 4410 )

3 * -A G A U A U A U A C U G A U A A U G U C C A G A C C C - 5 * (S E Q I D N O : 5831 )

H A O l - 114 D i a n a : 5 ' -T C T A T A T A T G A C T A T T A C A G G T C T G G G -3 ' (S E O I D N O : 7252 )

5 ' -A G G U C U G G G G C A A A U G A U G A A G A a a -31 (S E Q I D N O : 4411 )

3 ’ -U G U C C A G A C C C C G U U U A C U A C U U C U U U - 5 ' (S E O I D N O : 5832 )

H A O 1 - 130 D i a n a : 5 ' -A C A G G T C T G G G G C A A A T G A T G A A G A A A -3 ' (S E Q I D N O : 7253 )

5 * -A U A G A C C C A U C U A U C A G C U G G G A a g -3 ' (S E Q I D N O : 4412 )

3 ' -G U U A U C U G G G U A G A U A G U C G A C C C U U C - 5 ' (S E Q I D N O : 5333 )

H A O l - 685 D i a n a : 5 ’ -C A A T A G A C C C A T C T A T C A G C T G G G A A G -3 ' (S E O I D N O : 7254 )

5 ' - U G C C A A U U G U U G C A A A G G G C A U U 11 - 3 ' (S E Q I D N O : 4413 )

3 ' - U A A C G G U U A A C A A C G U U U C C C G U A A A A - 5 ' (S E O I D N O : 5834 )

H A O 1 - 740 D i a n a : 5 ’ -A rT G C C A A T T G T T G C A A A G G G C A T T T T -3 ’ (S E O I D N O : 7255 )

5 ' - A U G U C C U C G A G A U A C U A A A G G A A g a - 3 1 (S E Q I D N O : 4414 )

3 ’ -U C U A C A G G A G C U C U A U G A U U U C C U U C U - 5 ' (S E O I D N O : 5835 )

H A O 1 - 1040 D i a n a : 5 ’ A G A T G T C C T C G A G A T A C T A A A G G A A G A 3 ' (S E Q I D N O : 7256 )

5 ' -G U U G C A A A G G G C A U U U U G A G A G G tg -3 ' (S E Q I D N O : 4415 )

3 ' -A A C A A C G U U U C C C G U A A A A C U C U C C A C -5 ' (S E Q I D N O : 5336 )

H A O l - 748 D i a n a : 5 ' -T T G T T G C A A A G G G C A T T T T G A G A G G T G -3 ' (S E Q I D N O : 7257 )

5 * -G U G C G G A A A G G C A C U G A U G U U C U g a - 3 ’ (S E O I D N O : 4416 )

3 ' -C A C A C G C C U U U C C G ü G A C U A C A A G A C U - 5 ' (S E O I D N O : 5337 )

H A O l - 928 D i a n a : 5 ' -G T G T G C G G A A A G G C A C T G A T G T T C T G A -3 ’ (S E O I D N O : 7258 )

5 * -U C C G G A A U G U U G C U G A A A C A G A U c t“ 3 ' (S E O I D N O : 4417 )

3 ’ -C G A G G C C U U A C A A C G A C U U U G U C U A G A - 5 ’ (S E Q I D N O : 5338 )

H A O 1 - 209 D i a n a : 5 ' -G C T C C G G A A T G T T G C T G A A A C A G A T C T -3 ' (S E Q I D N O : 7259 )

5 ' -G U A G C A C U G G A G A G A A U U G G A A U g g -3 ’ (S E O I D N O : 4418 )

3 ' -U C C A U C G U G A C C U C U C U U A A C C U U A C C - 5 ' (S E Q I D N O : 5839 )

H A O l - 1619 D i a n a : 5 ' -A G G T A G C A C T G G A G A G A A T T G G A A T G G -3 ' (S E O I D N O : 7260 ) 5 ' -A C A G U G G A C U U G C U G C A U A U G U G g c -3 ' (S E O I D N O : 4419 )

3 ' -G C U G U C A C C U G A A C 6 A C G U A U A C A C C G - 5 * <S E Q I D N O : 5840 )

H A O l - 653 D i a n a : 5 ’ -C G A C A G T G G A C T T G C T G C A T A T G T G G C -3 ' (S E Q I D N O : 7261 )

5 ' -A G U G G A C U U G C U G C A U A U G U G G C ta -3 ' (S E Q I D N O : 4420 )

3 ' -U G U C A C C U G A A C G A C G U A U A C A C C G A U -5 ' (S E Q I D N O : 5841 )

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HAOl-946 Diana: 5'-ATGTTCTGAAAGCTCTGGCTCTTGGCG-3* (SEQ ID NO: 7749)

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3'-ACACCUGCCGCUCGAACGGUGACACUC-5' (SEQ ID NO: 6329)

HAOl-311 Diana: 5'-TGTGGACGGCGAGCTTGCCACTGTGAG-3’ (SEQ ID NO: 7750) 5'-CAGGGAGGCUGUUAAACAUGGCUtg-3' (SEQ ID NO: 4909)

3*-CGGUCCCUCCGACAAUUUGUACCGAAC-5' (SEO ID NO: 6330)

HAO1-780 Diana: 5'-GCCAGGGAGGCTGTTAAACATGGCTTG-3' (SEO ID NO: 7751)

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HAOl-1423 Diana: 5'-TTAGACAACGTCATCCCCTGGCAGGCT-3' (SEO ID NO: 7752)

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HAOl-539 Diana : 5'-CCTGGGCAACCGTCTGGATGATGTGCG-3' (SEQ ID NO: 7753)

5'-UCCCCUGGCAGGCUAAAGUGCUGta-3' (SEO ID NO: 4912)

3*-GUAGGGGACCGUCCGAUUUCACGACAU-5' (SEO ID NO: 6333)

HAOl-1434 Diana: 5’-CATCCCCTGGCAGGCTAAAGTGCTGTA-3* (SEQ ID NO: 7754)

Tabla 8: Secuencias diana de ARNdsi (21 meros) de ARNsi anti-glicolato oxidasa humana con una predicción de eficacia eficacia de eliminación >50%

HAO1-137921 nt diana: 5-CUGGAAAUAUAUUAACUGUUA-3' (SEQ ID NO: 7755) HAO1-150421 nt diana: 5'-UAAUGAUCUCAUUGUUUAUUA-3' (SEQ ID NO: 7756) HAO1-150021 nt diana: 5'-AAGAUAAUGAUCUCAUUGUUU-3' (SEQ ID NO: 7757) HAO1-138021 nt diana: 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAA-3' (SEQ ID NO: 7758) HAO1-119921 nt diana: 5-UUCAGCAUGUAUUACUUGACA-3' (SEQ ID NO: 7759) HAO1-137721 nt diana: 5'-UCCUGGAAAUAUAUUAACUGU-3' (SEQ ID NO: 7760) HAO1-149921 nt diana: 5'-AAAGAUAAUGAUCUCAUUGUU-3' (SEQ ID NO: 7761) HAO1-60221 nt diana: 5'-AAAUUUUGAAACCAGUACUUU-3' (SEQ ID NO: 7762) HAO1-60721 nt diana: 5'-UUGAAACCAGUACUUUAUCAU-3' (SEQ ID NO: 7763) HAO1-137821 nt diana: 5-CCUGGAAAUAUAUUAACUGUU-3' (SEQ ID NO: 7764) HAO1-129221 nt diana: 5'-AACAAAAUAGCAAUCCCUUUU-3' (SEQ ID NO: 7765) HAO1-150321 nt diana: 5'-AUAAUGAUCUCAUUGUUUAUU-3' (SEQ ID NO: 7766) HAO1-155221 nt diana: 5-AACAGUGGUUCUUAAAUUGUA-3' (SEQ ID NO: 7767) HAO1-136821 nt diana: 5'-GGACUUUCAUCCUGGAAAUAU-3' (SEQ ID NO: 7768) HAO1-8021 nt diana: 5-UUAUGAACAACAUGCUAAAUC-3' (SEQ ID 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HAO1-151021 nt diana: 5'-UCUCAUUGUUUAUUAACCUGU-3' (SEQ ID NO: 7799) HAO1-119421 nt diana: 5'-UUUUUUUCAGCAUGUAUUACU-3' (SEQ ID NO: 7800) HAO1-611 21 nt diana: 5'-AACCAGUACUUUAUCAUUUUC-3' (SEQ ID NO: 7801) HAO1-159321 nt diana: 5'-GUAAUGCCUGAUUCACAACUU-3' (SEQ ID NO: 7802) HAO1-601 21 nt diana: 5'-AAAAUUUUGAAACCAGUACUU-3' (SEQ ID NO: 7803) HAO1-129821 nt diana: 5'-AUAGCAAUCCCUUUUAUUUCA-3' (SEQ ID NO: 7804) HAO1-6021 nt diana: 5'-CGGCUAAUUUGUAUCAAUGAU-3' (SEQ ID NO: 7805) HAO1-137621 nt diana: 5'-AUCCUGGAAAUAUAUUAACUG-3' (SEQ ID NO: 7806) HAO1-149821 nt diana: 5'-AAAAGAUAAUGAUCUCAUUGU-3' (SEQ ID NO: 7807) HAO1-170321 nt diana: 5'-CUGAAUAUAUCCAAAUGUUUU-3' (SEQ ID NO: 7808) HAO1-6421 nt diana: 5'-UAAUUUGUAUCAAUGAUUAUG-3' (SEQ ID NO: 7809) HAO1-731 21 nt diana: 5'-ACUGACAUCAUUGCCAAUUGU-3' (SEQ ID NO: 7810) HAO1-7521 nt diana: 5'-AAUGAUUAUGAACAACAUGCU-3' (SEQ ID NO: 7811) HAO1-129521 nt diana: 5'-AAAAUAGCAAUCCCUUUUAUU-3' (SEQ ID NO: 7812) HAO1-3021 nt diana: 5'-GGAUAGCAAUAACCUGUGAAA-3' (SEQ 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HAOl-192 Diana: 5'-AAGCTGTATCCAAGGAIGCTCCGGAAT-3' (SEQ ID NO: 7450)

5'-CGAGCUUGCCACUGÜGAGAGCCOGUCA-3’ (SEQ ID NO: 10293)

3’-GCUCGAACGGUGACACUCUCGGACAGU-5’ (SEQ ID NO: 6030)

HAO1-320 Diana: 5'-CGAGCTTGCCACTGTGAGAGCCTGTCA-3' (SEQ ID NO: 7451)

5’-CCCUGGGAACGGGCAUGAUGUUGAGUU-3’ (SEQ ID NO: 10294)

3'-GGGACCCUUGCCCGUACUACAACUCAA-5’ (SEQ ID NO: 6031)

HAOl-349 Diana : 5'-CCCTGGGAACGGGCATGATGTTGAGTT-3' (SEQ ID NO: 7452)

5'-UUGGAAUGGGUGGCGGUAAUUGGUGAU-3’ (SEQ ID NO: 10295) 3'-AACCüUACCCACCGCCAUUAACCACüA-5' (SEQ ID NO: 6032)

H AO l-1637 D ia n a : 5 ' -TTGGAATGGGTGGCGGTAATTGGTGAT-3' (SEQ ID NO: 7453) 5’-AGGUGAUGAUGCCAGGGAGGCUGUUAA-3' (SEQ ID NO: 10296)

3*-UCCACUACUACGGUCCCUCCGACAAUU-5' (SEQ ID NO: 6033)

HAO1-770 Diana : 5'-AGGTGATGATGCCAGGGAGGCTGTTAA-3' (SEQ ID NO: 7454) 5'-GUGUUUAGACAACGüCAUCCCCüGGCA-3' (SEQ ID NO: 10297)

3’-CACAAAUCUGUUGCAGUAGGGGACCGU-5' (SEQ ID NO: 6034)

HAOl-1419 Diana: 5'-GTGTTTAGACAACGTCATCCCCTGGCA-3' (SEQ ID NO: 7455) 5*-AUUUUGGAGACGACAGUGGACUOGCUG-3’ (SEQ ID NO: 10298)

3’-UAAAACCUCUGCUGÜCACCUGAACGAC-5’ (SEQ ID NO: 6035)

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3’-CCGUAAAACUCUCCACUACUACGGUCC-5' (SEQ ID NO: 6036)

HAOl-759 Diana: 5'-GGCATTTTGAGAGGTGATGATGCCAGG-3' (SEQ ID NO: 7457) 5'-AAGAUGGGCUACAAGGCCAUAUÜUGUG-3' (SEQ ID NO: 10300)

3’-UUCUACCCGAUGUUCCGGUAUAAACAC-5' (SEQ ID NO: 6037)

HAOl-495 Diana: 5'-AAGATGGGCIACAAGGCCATAITTGTG-3' (SEQ ID NO: 7458) 5'-GAUACUAAAGGñAGAAUUCCGGÜUGGC-3' (SEQ ID NO: 10301)

3'-CUAÜGAÜUUCCUUC0UAAGGCCAACCG-5' (SEQ ID NO: 6038)

HAO1-1052 Diana: 5'-GATACTAAAGGAAGAATTCCGGTTGGC-3' (SEQ ID NO: 7459) 5 ' -AUUUUGAGAGGUGAOGAUGCCAGGGAG-3' (SEQ ID NO: 10302)

3’-UAAAACUCUCCACUACUACGGUCCCUC-5’ (SEQ ID NO: 6039)

haOI-762 Diana : 5'-attttgagaggtgatgatgccagggag-3' (Seq id no: 7460) 5 ' -AGGCACUGAUGUUCOGAAAGCUCUGGC-3 ' (SEQ ID NO: 10303)

3’-UCCGUGACUACAAGACUUUCGAGACCG-5' (SEQ ID NO: 6040)

HAOl-938 Diana : 5’-AGGCACTGATGTTCTGAAAGCTCTGGC-3’ (SEQ ID NO: 7461) 5*-CAGGGAGGCUGUUAAACAUGGCOUGAA-3’ (SEQ ID NO: 10304)

3 ' -GUCCCUCCGACAAUOUGlTACCGAACüü-5' (SEQ ID NO: 6041)

HAOl-782 Diana : 5’-CAGGGAGGCTGTTAAACATGGCTTGAA-3’ (SEQ ID NO: 7462) 5’-CUUCUGtJUUUAGGACAGAGGGUCAGCA-3' (SEQ ID NO: 10305)

3'-GAAGACAAAAUCCUGUCUCCCAGUCGU-5' (SEQ ID NO: 6042)

HAOl-241 Diana: 5*-CITCTGTTTTAGGACAGAGGGTCAGCA-3* [SEQ ID NO: 7463) 5'-GUñACAGAUUCAAACUGCCGCCACAAC-3' (SEQ ID NO: 10306)

3'-CAOUGUCOAAGOUDGACGGCGGOGUUG-5' (SEQ ID NO: 6043)

HAOl-565 Diana : 5’-GrAACAGATTCAAACTGCCGCCACAAC-3’ (SEQ ID NO: 7464) 5’-CUGCCAGAAAUUGDGGAGGCUGUGGAA-3’ (SEQ ID NO: 10307)

3’-GACGGUCÜUUAACACCUCCGACACCÜÜ-5’ (SEQ ID NO: 6044)

HAOl-873 Diana: 5'-CrGCCAGAAATTGTGGAGGCTGTGGAA-3' (SEQ ID NO: 7465) 5’-GGCAACCGUCUGGAUGAUGUGCGUAAC-3' (SEQ ID NO: 10308)

3’-CCGUUGGCAGACCUACUACACGCAUUG-5' (SEQ ID NO: 6045)

HAOl-543 Diana : 5'-GGCAACCGTCTGGATGATGTGCGTAAC-3' (SEQ ID NO: 7466) 5'-AGAGAAGAUGGGCUACAAGGCCAUAUÜ-3' (SEQ ID NO: 10309)

3'-UCUCUUCUACCCGAUGUUCCGGUAUAA-5' (SEQ ID NO: 6046)

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3'-CAUCUGGGUAGAUAGUCGACCCOUCUA-51 (SEQ ID NO: 6047)

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3 ' -ACCGAGACUCACCCACGGUCUUACACU-5' (SEQ ID NO: 6048)

HAO1-1081 Diana : 5'-TGGCTCTGAGTGGGTGCCAGAATGTGA-3' (SEQ ID NO: 7469) 5'-GCCGUUUCCAAGAUCUGACAGUGCACA-3' (SEQ ID NO: 10312)

3'-CGGCAAAGGUUCUAGACUGUCACGUGU-51 (SEQ ID NO: 6049)

HAOl-1146 Diana: 5'-GCCGTTTCCAAGATCTGACAGTGCACA-3' (SEQ ID NO: 7470) 5'-GGGGUGUGCGGAAAGGCACUGAOGUUC-31 (SEQ ID NO: 10313)

3 ' -CCCCACACGCCUUUCCGUGACUACAAG-5' (SEQ ID NO: 6050)

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3 ’ -AGUUAACUUCUUCACCGCCUUCGACCA-5' (SEQ ID NO: 6051)

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3'-GACAAUUUGUACCGAACUUACCCUAGA-5' (SEQ ID NO: 6054)

HAO1-790 Diana : 5'-CTGTTAAACATGGCTTGAATGGGATCT-3' (SEQ ID NO: 7475) 5'-UGGCCGUUTJCCAAGAUClTGACAGtJGCA-3' (SEQ ID NO: 10318)

3'-ACCGGCAAAGGUUCUAGACUGUCACGU-5' (SEQ ID NO: 6055)

HAOl-1144 Diana : 5'-TGGCCGTTTCCAAGATCTGACAGTGCA-31 (SEQ ID NO: 7476) 5'-UCCUCAAUUGAAGAAGUGGCGGAAGCU-3' (SEQ ID NO: 10319)

3 ' -AGGAGUÜAACUOCUtJCACCGCCOOCGA-51 (SEQ ID NO: 6056)

HAOl-387 Diana: 5'-TCCTCAATTGAAGAAGTGGCGGAAGCT-3' (SEQ ID NO: 7477) 5 ' -UAUAUAUGACUAUUACAGGUCUGGGGC-31 (SEQ ID NO: 10320)

3 ' -AUAUAUACUGAUAAUGUCCAGACCCCG-5' (SEQ ID NO: 6057)

HAOl-116 Diana : 5’-TATATATGACTATTACAGGTCTGGGGC-3' (SEQ ID NO: 7478) 5 ’ -GGCACUUCGUOGGCÜGCAACÜGOAÜAU-3’ (SEQ ID NO: 10321)

3 ' -CCGUGAAGCAACCGACGUUGACAUAUA-5' (SEQ ID NO: 6058)

HAOl-422 Diana : 5'-GGCACTTCGTTGGCTGCAACTGTATAT-3' (SEQ ID NO: 7479) 5’-ODCCUGGGCCACCUCCUCAAUUGAAGA-3’ íSEQ TD NO: I2 ^.122 :

3’-AAGGACCCGGlJGGAGGAGUUAACUUCU-5’ (SEQ ID NO: 6050)

HAOl-374 Diana : 5'-TTCCTGGGCCACCTCCTCAATTGAAGA-3' (SEQ ID NO: 7480)

br AGCUGUAUCCAAGGAUGCUCCGGAAUG 3r (S31Q ID NO: 12373)

3’-UCGACAUAGGUUCCOACGAGGCCUUAC-5’ (SEQ TD NO: 6060)

HAOl-193 Diana: 5'-AGCTGTATCCAAGGATGCTCCGGAATG-3' (SEQ ID NO: 7481)

5 ^' UAAACAUGGCUUGAAUGGGAUCUUGGU 3r (SEQ ID NO: 10334)

3 ^' -ALJUUCLJACCGAACUUACCCDACAACCA-r)r (SEQ ID NO: 6061)

HAOl-794 Diana : 5'-TAAACATGGCTTGAATGGGATCTTGGT-3' (SEQ ID NO: 7482)

br ACACUGUGCAGAGGGUGACCACAGUCU ^3' (SEQ ID NO: 10325)

3'-UGUGACACGUCUCCCACUGGUGÜCAGA-5’ (SEQ ID NO: 6062)

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5’-GAGGAAAAAUCCUUUGGCCGUUUCCAA-3’ (SEQ ID NO: 10326)

3’-CUCCUUUUUAGGAAACCCGCAAAGGUU-5’ (SEQ ID NO: 6263)

HAO1-1130 Diana: 5'-GAG6AAAAATCCTTTGGCCGTTTCCAA-3' (SEQ ID NO: 7484) 5 r - CACAGAA l J UGGAA UGGGUGGCGG UAAU- 3 ’ (SEQ ID NO: 12327;

3’-CUCUCUUAACCUUACCCACCGCCAUUA-5’ (SEQ ID NO: 6064)

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b ^' UGAAGAAGUGGCGGAAGCUGGUCCUGA 3r (SEQ ID NO: 10328)

3’-ACUUCUUCACCGCCUUCCACCACGACU-5’ (SEQ ID NO: 6265)

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HAOl-1255 Diana: 5'-ATTCCCCACTTCAATACAAAGGGTGTC-3' (SEQ ID NO: 7487)

5'-AUACUAAAGGAAGAAUüCCGGUUGGCC-3' (SEQID NO: 10330)

3’-ÜAUGAUUUCCUUCUUAAGGCCAACCGG-5’ (SEQID NO: 6267)

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5f-UGUGGAAGGGñAGGUGGAAGUCUUCCU-3’ (SEQ TD NO: 10331)

3r-ACACCUUCCCU(JCCACCUUCAGAAGGA-5’ (SEQ ID NO: 6068)

HAOl-893 Diana: 5'-TGTGGAAGGGAAGGTGGAAGTCTTCCT-3' (SEQ ID NO: 7489)

b ^' UAUGACUAUUACAGGUCUGGGGCAAAU 3r (SEQID NO: 12332)

3 ^' AUACUGAUAAUGUCCAGACCCCGUUUA br (SEQID NO: 6262)

HAO1-120 Diana.: 5'-TATGACTATTACAGGTCTGGGGCAAAT-3' (SEQ ID NO: 7490)

br-UGCCACUGUGAGAGCCUGUCAGUCCCU-3‘ (SEQ TD NO: 12333)

3 ' -ACGGUGACACCJC UCGGACAGUCAGGGA-5 ’ (SEQ ID NO: 6270 )

HAOl-326 Diana: 5'-TGCCACTGTGAGAGCCTGTCAGTCCCT-3' (SEQ ID NO: 7491)

5r-ALJUCCAAlJCCGUGGCGGUAAUUGGUGA-3’ (SEQ ID NO: 12334;

3’-UAACCUUACCCflCCGCCAOUAACCACU-5’ (SEQ TD NO: 6271)

HAOl-1636 Diana.: 5*-ATTGGAATGGGTGGCGGTAATTGGTGA-3' (SEQ ID NO: 7492) 5'-CCUCAAUUGAAGAAGUGGCGGAAGCÜG-3' (SEQ ID NO: 10335)

3'-GGAGUUAACUUCUUCACCGCCUUCGAC-5’ ÍSEQ ID NO: 6072)

HAOl-388 Diana : 5'-CCTCAATTGAAGAAGTGGCGGAAGCTG-3' (SEQ ID NO: 7493) 5 *-CAACUCGAUGGGGUGCCAGCCACUAUU-3’ ^Í3T.Q TD NO: 1ÜJ36)

3 ’ - GU UGAGC ( J ACCCCACGGUCGGUGAUAA- 5 ’ !£EQ ^{I D} NO: 6373)

HAO1-840 Diana: 5'-CAACTCGATGGGGTGCCAGCCACTATT-3' [SEQ ID NO: 7494) 5'-CACCUCCUCAAUUGAAGAAGUGGCGGA-3• (SEQ ID NO: 10337)

3’-GUGGAGGAGUUAACUUCUUCACCGCCU-5’ (SEQ ID NO: 6374:

HAOl-383 Diana: 5'-CACCTCCTCAATTGAAGAAGTGGCGGA-3' (SEQ ID NO: 7495) 5’-AGAAUUGGAALJGGGOGGCGGUAAUUGG-3’ (SEQ ID NO: 13338)

3' -UCUK)AACCU U ACCCACCGCCAI,j(1AACC-5r ¡SEQ ID NO: 6379)

HAOl-1633 Diana:: 5'-AGAATTGGAATGGGTGGCGGTAATTGG-3* (SEQ ID NO: 7496) 5'-AGGAAAAAUCCUUUGGCCGUUUCCAAG-3’ (SEQ ID NO: 10339)

3'-CCCUUUUUAGGAAACCGGCAAAGGUüC-5' (SEQ ID NO: 6076)

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3'-CCUUCCCUUCCACCOUCAGAAGGACCU-5’ (SEQ ID NO: 6077)

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3'-GAGGAGUUAACUUCUUCACCGCCUUCG-5' (SEQ ID NO: 6079)

HAOl-386 Diana: 5'-CTCCTCAATTGAAGAAGTGGCGGAAGC-3' (SEQ ID NO: 7500) 5'-CGACUUCUGUUUUAGGACAGAGGGUCA-3’ (SEQ ID NO: 10343)

3’-GCUGAAGACAAAAUCCUGUCUCCCAGU-5’ (SEQ ID NO: 6080)

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3’-UCGUGACCUCUCUUAACCUUACCCACC-5’ (SEQ ID NO: 6081)

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3'-UGGUUAGCAAACCCCGAAUCGAAAGGU-5’ (SEQ ID NO: 6082)

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haOI-379 Diana: 5'-GGGCCACCTCCTCAATTGAAGAAGTGG-3' (SEQ ID NO: 7504) 5 ’ - GCUGUUAAACAUGGCJUGAAUGGGAUC-3 * (SEQ TD NO: 10347)

3 ' -CGACAAUUUGUACCGAACUUACCCUAG-5 ’ (SEQ ^{I D} NO: 6084)

HAOl-789 Diana: 5’-GCTGTTAAACATGGCTTGAATGGGATC-3’ (SEQ ID NO: 7505) 5'-ACUGAUGUUCUGAAAGCUCUGGCUCUU-3’ (SEQ ID NO: 10348) 3'-UGACUACAAGACUUOCGAGACCGAGAA-5' (SEQ ID NO: 6085)

HAOl-942 D ia n a : 5 ' -ACTGATGTTCTGAAAGCTCTGGC1CTT-3' (SEQ ID NO: 7506) 5'-GUGCGUAACAGAUUCAAACUGCCGCCA-3’ (SEQ ID NO: 10349)

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3 ' -CUAAGUUUGACGGCGGUGUUGAGUCCU-5’ (SEQ ID NO: 6087)

HAOl-571 Diana: 5*-GATTCAAACTGCCGCCACAACTCAGGA-3’ (SEQ ID NO: 7508) 5’-AAUUGGAAUGGGUGGCGGUAAUOGGUG-3’ (SEQ ID NO: 10351)

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HAOl-1129 Diana : 5'-TGAGGAAAAATCCTTTGGCCGTITCCA-3' (SEQ ID NO: 7510) 5'-CUGGCAGGCUAAAGtJGCUGUAUCCUUU-3' (SEQ ID NO: 10353)

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HA01-144D Diana : 5'-CTGGCAGGCTAAAGTGCTGTATCCTTT-3' (SEQ ID NO: 7511) 51-GAUGAUGCCAGGGAGGCUGUUAAACAU-3' (SEQ ID NO: 10354)

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3'-CGUAAAACUCUCCACUACUACGGUCCC-5’ (SEQ ID NO: 6093)

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HAOl-372 Diana : 5'-AGTTCCTGGGCCACCTCCTCAATTGAA-3' (SEQ ID NO: 7515) 5'-AUAUAUGACUAUUACAGGUCUGGGGCA-3’ (SEQ ID NO: 10358)

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3’-ACAAGACGGUCUUUAACACCUCCGACA-5’ (SEQ ID NO: 6098)

HA01-S69 Diana: 51-TGTTCrGCCAGAAATTGTGGAGGCTGT-31 (SEO ID NO: 7519)

5 ‘ - AAC UCGA UGGGGUGCCAGCCACUAUUG - 3 ‘ i 3 SQ T D TIC: 1 : 307 ;

3’-UUGAGCUACCCCACGGUCGGU GAUAAC-5’ (SEO ID NO: SO99)

HflOl-641 Diana: 5 ^' -AACTOGATGGGGTGOCAGCCACTATTG-3f (SEO ID NO: 7520)

5’-GAGAAGUCACCAAGAAGCUAGUGCGGC- 3’ ¡ ^S LiO ID NO: 13363}

3’-CUCUUCAGUGGUUCUUCGAUCACGCOG- 5’ (SEO ID NO: 6:C0)

HA01-46Ü Diana: 5T-GAGAAGTCACCAAGAAGCTAGTGCGGC-3T (SEQ ID NO; lili)

br GGUGUGCGGAAAGGCACUGAUGUUCUG 3r (SEO ID NO: 10364)

3’-CCACACGCCUUUCCGUGACUACAAGAC-5’ (SEQ ID NO: 6101)

HAOl 927 Diana: 5* GGTGTGCGGAAAGGCACTGATGTTCTG 3* (SEO ID NO: 1522 ⁾

5’-GGAGGCUGUUAAACAUGGCUUGAAUGG-31 (SEQ ID NO: 10365)

3’-CCUCCGACAAUUUGUACCGAACUUACC -5' (SEO TD NO: 6102)

JJAOl- 785 D i a n a : 5 T - GGAGGCTGTTAAACATGGCTTGAATGG- 3 T (SEQ ID LIO: 13231 5 ’ - UUGUGGftGGCUGUGGAAGGGAAGGUGG- 3 ’ (SEO TD NO: I 2366 ;

31-AACACCUCCGACACCUUCCCU UCCACC-51 (SEO ID NO: C'-C3>

HAOl-eS3 Diana : 5T-TTGTGGAGGCTGTGGAAGGGAAGGTGG-3T (SEO ID LIO: 1324)

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5’-AUUCAAA.CUGCCGCCACAACUCAGGAU-3' (SEO td NO: 13360;

3’-UAAGUUUGACGGCGGUGUUGAGUCCUA.-5' (SEO TD NO: 61C5)

HAOl 572 Diana: :' ATTCAAACTGCCGCCACAACTCAGGAT 3* (SEQ ID NO: 7526)

5’-GUGAUGAUGCCAGGGAGGCUGUUAAAC-3 r (SEO ID NO: 12369)

3 ^' CACUACUACGGUCCCUCCGACAAUUUG br (SEQ ID NO: 61(16)

JJA01-712 Diana: 5T-GTGATGATGCCAGGGAGGCTGTTAAAC-31 (SEQ ID LIO: 1327)

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3'-UUUAGGAAACCGGCAAAGGUUCOAGAC-5' (SEQ ID NO: 6264)

HAOl-1136 Diana: 5'-AAATCCTTTGGCCGTTTCCAAGATCTG-3' (SEQ ID NO: 7685)

5'-CCCCUGGCAGGCUAAAGUGCUGUAUCC-3’ (SEQ ID NO: 10528)

3’-GGGGACCGUCCGAUUUCACGACAUAGG-5’ (SEQ ID NO: 6265)

HAOl-1437 Diana: 5'-CCCCTGGCAGGCTAAAGTGCTG'IATCC-3' (SEQ ID NO: 7686)

5'-UCUUGGUGUCGAAOCAüGGGGCOCGAC-3' (SEQ ID NO: 10529)

3'-AGAACCACAGCUUAGUACCCCGAGCUG-5’ (SEQ ID NO: 6266)

HAOl 814 D i a n a : 5 ' - TCTTGGTGTCGAATCATGGGGCTCGAC- 3 ' (SEQ ID NO: 7687 )

5'-UCAUGUGGACGGCGAGCUUGCCACUGO-3’ (SEQ ID NO: 10530)

3'-AGUACACCUGCCGCUCGAACGGUGACA-5’ (SEQ ID NO: 6267)

HAOl-308 Diana : 5'-TCATGTGGACGGCGAGCTTGCCACIGT-3' (SEQ ID NO: 7688)

5'-AAGAAUUCCGGUUGGCCAUGGCUCUGA-3' (SEQ ID NO: 10531)

3'-UUCU'OAAGGCCAACCGGUACCGAGACO-5' (SEQ ID NO: 6268)

HAO1-1063 Diana : 5'-AAGAATTCCGGTTGGCCATGGC'ICTGA-3' (SEQ ID NO: 7689)

5'-UCACCAAGAAGCUAGUGCGGCAGGCAG-3' (SEQ ID NO: 10532)

3'-AGUGGUUCUUCGAUCACGCCGUCCGUC-5’ (SEQ ID NO: 6269)

HAOl-466 Diana : 5*-TCACCAAGAAGCTAGTGCGGCAGGCAG-3’ (SEQ ID NO: 7690)

5’-GGAAGGUGGAAGUCUUCCUGGACGGGG-3’ (SEQ ID NO: 10533)

3'-CCUUCCACCUUCAGAAGGACCUGCCCC-5' (SEQ ID NO: 6270)

HAOl-901 Diana: 5'-GGAAGGTGGAAGTCTTCCTGGACGGGG-3' (SEQ ID NO: 7691) 5'-UGAUGUUGAGUUCCOGGGCCACCUCCU-3' (SEQ ID NO: 10534) 3’-ACUACAACUCAAGGACCCGGUGGAGGA-5’ (SEQ ID NO: 6271)

HAOl-364 Diana : 51-TGATGTTGAGTTCCTGGGCCACCTCCT-3' (SEQ ID NO: 7692)

5'-ACCUUACCUGGGCAACCGUCUGGAUGA-3’ (SEQ ID NO: 10535)

3'-UGGAAUGGACCCGUUGGCAGACCUACU-5' (SEQ ID NO: 6272)

HAOl-533 Diana : 5'-ACCTTACCTGGGCAACCGTCTGGATGA-3' (SEQ ID NO: 7693)

5’-CGACAACUCGAUGGGGUGCCAGCCACU-3’ (SEQ ID NO: 10536)

3’-GCOGUUGAGC( ⁾ ACCCCACGGUCGGUGA-5' (SEQ ID NO: 6273!

HAOl-837 Diana : 5'-CGACAACTCGATGGGGTGCCAGCCACT-3' (SEQ ID NO: 7694)

5’-UGAGAGGUGAUGAUGCCAGGGAGGCUG-3’ (SEQ ID NO: 10537)

3*-ACUCUCCACUACUACGGUCCCUCCGAC-5’ (SEQ ID NO: 6274!

HAOl-766 Diana : 5'-TGAGAGGTGATGATGCCAGGGAGGCTG-3' (SEQ ID NO: 7695)

5’-CUGGGCAACCGUCUGGAUGAUGUGCGU-3’ (SEQ ID NO: 10538)

3’-GACCCGUUGGCAGACCUACUACACGCA-5’ (SEQ ID NO: 6275)

HAO1-540 Diana : 5'-CTGGGCAACCGTCTGGATGATGTGCGT-3' (SEQ ID NO: 7696) 5 r - CCClXsGCAGGC()AAAGUGC UGUAIJCCU - 3 ’ (SEQ i D L-10: 10539)

3’-GGGACCGUCCGAUUUCACGACAUAGGA-5’ (SEQ ID NO: 6276)

HAOl-1438 Diana : 5'-CCCTGGCAGGCTAAAGTGCTGTATCCT-3' (SEQ ID NO: 7697)

5*-GGCGAGCUUGCCACOGUGAGAGCCUGU-3 * (SEQ ID NO: 10540)

3’-CCGCUCGAACGGUGACACUCUCGGACA-5’ (SEQ ID NO: 6277)

HAOl-318 Diana : 5'-GGCGAGCTTGCCACTGTGAGAGCCTGT-3' (SEQ ID NO: 7698)

5’-GAAGAAGUGGCGGAAGCUGGUCCUGAG-3’ (SEQ ID NO: 10541)

3’-CUUCUUCACCGCCUÜCGACCAGGACUC-5’ (SEQ ID NO: 6278)

HAOl-396 Diana : 5'-GAAGAAGTGGCGGAAGCTGGTCCTGAG-3' (SEQ ID NO: 7699)

5'-AGCUAGUGCGGCAGGCAGAGAAGAUGG-3' (SEQ ID NO: 10542)

3'-UCGAUCACGCCGUCCGUCUCUUCUACC-5' (SEQ ID NO: 6279)

HAOl-475 Diana : 5'-AGCTAGTGCGGCAGGCAGAGAAGATGG-3' (SEQ ID NO: 7700)

5'-GUUUGUGGGGAGACCAAUCGUUOGGGG-3' (SEQ ID NO: 10543)

3’-CAAACACCCCUCUGGUUAGCAAACCCC-5’ (SEQ ID NO: 6280)

HAOl-983 Diana : 5’-GTTTGTGGGGAGACCAATCGTTTGGGG-3’ (SEQ ID NO: 7701) 5’-AGAAUUCCGGUUGGCCAUGGCUCUGAG-3’ (SEQ ID NO: 10544)

3'-UCUUAAGGCCAACCGGUACCGAGACUC-5* (SEQ ID NO: 6281)

HAO1-1064 Diana: 5'-AGAATTCCGGTTGGCCATGGCTCTGAG-3' (SEQ ID NO: 7702)

5*-GCAUGAUGUUGAGUOCCUGGGCCACCU-3’ (SEQ ID NO: 10545)

3’-CGUACUACAACUCAAGGACCCGGUGGA-5’ (SEQ ID NO: 6282)

HAOl-361 Diana : 5’-GCATGATGTTGAGTTCCTGGGCCACCT-3’ (SEQ ID NO: 7703)

5 ’ - GAGGUGAUGAUGCCAGGGAGGCUGUUA - 3 ’ (SEQ i D NO: 17346)

3'-CUCCACUACUACGGOCCCUCCGACAAU-5' (SEQ ID NO: 6283)

HAOl-769 Diana : 5'-GAGGTGATGATGCCAGGGAGGCTGTTA-3' (SEQ ID NO: 7704) 5’-GAAGCUAGUGCGGCAGGCAGAGAAGAU - 3’ (SEQ ID NO:ICo47.;

3’-CUUCGAUCACGCCGUCCCUCUCUUCUA-5’ (SEQ ID LIC:£2 ⁸ 4>

HAOl-473 Diana : 5'-GAAGCTAGTGCGGCAGGCAGAGAAGAT-3' (SEQ ID NO: 7705)

5’-ACAACUCGAUGGGGUGCCAGCCAOJAU-3’ íSSQ TD NO: 13ó■48)

3'-UGUUGAGCUACCCCACGG ^{UCG C} UGAUA-5r (£EQ ID NO:£3fi5)

HAOl-839 Diana : 5'-ACAACTCGATGGGGTGCCAGCCACTAT-3’ (SEQ ID NO: 7706) 5’-GGACGGCGAGCUUQCCACUGUGAGAGC-3’ (SEQ ID NO: 10540)

3’-CCUGCC ^G CUCGAAOGGUGACACUCUCG-5’ (SEQ ID NO: 62fl£)

HAOl-314 Diana : 5'-GGACGGCGAGCTTGCCACTGTGAGAGC-3' (SEQ ID NO: 7707)

br AAAGGAAGAAUUCCGGUUGGCCAUGGC 3r (SEQ ID NO: 13350)

3’-UUUCCUUCUUAAGGCCAACCG ^G UACCG-5’ (SEQ ID NO: £267)

HAO1-1058 Diana : 5'-AAAGGAAGAATTCCGGTTGGCCATGGC-3* (SEQ ID NO: 7708) 5 ’ - GGCUCGACAACUCGAUGGGGUGCCAGC- 3 ’ (SEQ ID NO: 10551)

3’-COGAGCUGUUGAGCUACCCCACGGUCG-5’ (SEQ TD NO: 6288)

HAOl-833 Diana : 51-GGCTCGACAACTCGATGGGGTGCCAGC-3' (SEQ ID NO: 7709) 5’-OCACUGGAGAGAAUUGGAAUGGGUGGC-3’ (SEQ ID NO: 10552)

3’-CGUGACCUCUCUUAACCTJUACCCACCG-5’ (SEQ TO NO: 6289)

HAOl-1624 Diana: 5'-GCACTGGAGAGAATTGGAATGGGTGGC-3' (SEQ ID NO: 7710) 5 f - AGñGGUGAUGAUGCCAGGGAGGCUGUU- 3 ’ (SEQ TD NO: I 2o 53 j

3 ’ - UCUCCACUACUACGGUCCCUCCGACAA-5 ’ i 3 UG ID NO: £ 290 )

HAOl-768 Diana : 51-AGAGGTGATGATGCCAGGGAGGCTGTT-3' (SEQ ID NO: 7711)

br UUCUGCCAGAAAUUGUGGAGGCUGUGG 3r (SEQ ID NO: 13351)

3'-AA0ACGGUCUUUAACACCUCCGACAOC-5’ (SEQ TD NO: 6291)

HAOl-871 Diana : 5'-TTCTGCCAGAAATTGTGGAGGCTGTGG-3' (SEQ ID NO: 7712) 5 ’ - AUUGAAGAAGlJGGCGGAAGCUGGUCCU- 3 ’ (SEQ ID NO: 125551

3 r UAACUUCUUCACCGCCUUCGACCAGGA b r (SEQ ID NO: 6252)

HAOl-393 Diana: 5'-ATTGAAGAAGTGGCGGAAGCTGGTCCT-3' (SEQ ID NO: 7713)

^{5 f} GGGAGACCAAUCGUUUGGGGCUUAGCU ³ ’ (SEQ ^{ID NO: 12 ^ 56 :}

3r CCCUCUGGUUAGCAAACCCCGAAUCGA br (SEQ ID NO: £253)

HAO1-990 Diana : 5'-GGGAGACCAATCGTTTGGGGCTTAGCT-3' (SEQ ID NO: 7714)

^{5 ' -GUGGACG GCGA GC UUGC CACO GUG AGA - 3 ’ (SEQ ID NO: I 2} z> ^{57 ¿}

3r-CACCUGCCGC ¹¹ CGAACGGUGACACUCU-5’ (SEQ ID NO: £294)

HAOl-312 Diana : 5'-GTGGACGGCGAGCTTGCCACTGTGAGA-3' (SEQ ID NO: 7715) 5’-CACACCUUA0CUGGGCAACCGUCUGGA-3’ (SEQ ^ID NO: 12^58:

3r GUGUGGAAUGGACCCGUUGGCAGACCU br (SEQ ID NO: 6255)

HAOl-530 Diana: 5'-CACACCTTACCTGGGCAACCGTCTGGA-3' (SEQ ID NO: 7716)

5 ^' GGGAUCUUGGUGUCGAAUCAUGGGGCU 3‘ (SEQ ID NO: 13350)

3r-CCC1)AGAACCACAGOUUAGUACCCCGA-5’ (SEQ ID NO: £29£)

HAO1-810 Diana : 5'-GGGATCTTGGTGTCGAATCATGGGGCT-3’ (SEQ ID NO: 7717)

5r-CAO0AAGAAG01JACUCOGGCAGGCAGA-3’ (SEQ ID NO: 125£01 3'-GUGGUUCUUCGAUCACGCCGUCCGUCU-51 (SEQ ID 110: 6297)

HAOl-467 Diana : 6'-CACCAAGAAOCTAGTGCGGCAGGCAtíA-3' (SEO ID NO: 7718)

5'-GUUGAGUUCCUGGGCCACCUCCUCAAU-3' (SEO ID MO: 10561)

3'-CAACUCAAGGACCCGGUGGAGGAGUUA-5' (SEQ ID NO: 6298)

HAOl-368 Oiar.a : 5'-GTTGAGTTCCTGGGCCACCTCCTCAAT-3' (SEQ ID MO: 7719)

5'-UCAGUCCCUGGGAACGGGCAUGAUGUU-3' (SEO ID NO: 10562)

3'-AGUCAGGGACCCUUGCCCGUACUACAA-5' (SEO ID NO: 6299)

HAOl-344 Diana : 5'-TCAGTCCCTGGGAACGGGCATGATGTT-3' (SEO ID NO: 7720)

5'-CUCGACAACUCGAUGGGGUGCCAGCCA-3' (SEQ ID NO: 10563)

3'-GAGCUGUUGAGCUACCCCACGGUCGGU-5’ (SEO ID NO: 6300)

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HAOl-811 Diana : 5'-GGATCTTGGTGTCGAATCATGGGGCTC-31 (SEQ ID NO: 7722)

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HAOl-1145 Diana: 5'-GGCCGTTTCCAAGATCTGACAGTGCAC-3' (SEO ID NO: 7730)

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HAOl-488 Diana : 5'-GGCAGAGAAGATGGGCTACAAGGCCAT-3' (SEQ ID NO: 7731) 5'-AACGGGCAUGAUGUÜGAGUUCCÜGGGC-31 (SEQ ID NO: 10574)

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HAOl-356 Diana : 5’-AACGGGCATGATGTTGAGTTCCTGGGC-3' (SEQ ID NO: 7732) 5'—CUUACCUGGGCAACCGUCUGGAUGAUG-3’ (SEQ ID NO: 10575)

3'-GAAUGGACCCGUUGGCAGACCUACUAC-5' (SEQ ID NO: 6312)

HAOl-535 Diana : 5'-CTTACCTGGGCAACCGTCTGGATGATG-3' (SEQ ID NO: 7733) 5'-CAGUCCCUGGGAACGGGCAUGAOGUUG-3' (SEQ ID NO: 10576)

3’-GUCAGGGACCCUUGCCCGOACUACAAC-5' (SEQ ID NO: 6313)

HAOl-345 Diana : 5'-CAGTCCCTGGGAACGGGCATGATGTTG-3' (SEQ ID NO: 7734) 5’-GAAGCUGGUCCUGAGGCACUUCGUUGG-3’ (SEQ ID NO: 10577)

3'-CUUCGACCAGGACUCCGUGAAGCAACC-5' (SEQ ID NO: 6314)

HAO1-408 Diana : 5’-GAAGCTGGTCCTGAGGCACTTCGTTGG-3' (SEQ ID NO: 7735) 5'-GGGAAGGUGGAAGUCUUCCUGGACGGG-3' (SEQ ID NO: 10578)

3*-CCCUUCCACCUUCAGAAGGACCUGCCC-5' (SEQ ID NO: 6315)

HA01-900 Diana : 5'-GGGAAGGTGGAAGTCTTCCTGGACGGG-3' (SEQ ID NO: 7736) 5'-GUCAGUCCCUGGGAACGGGCAUGAUGU-3' (SEQ ID NO: 10579)

3’-CAGUCAGGGACCCUUGCCCGUACUACA-5’ (SEQ ID NO: 6316)

HAOl-343 Diana : 5'-GTCAGTCCCTGGGAACGGGCATGATGT-3' (SEQ ID NO: 7737) 5'-UGAGAGCCUGUCAGOCCCUGGGAACGG-3' (SEQ ID NO: 10580)

3'-ACUCUCGGACAGUCAGGGACCCOOGCC-5' (SEQ ID NO: 6317)

HAOl 334 5'-TGAGAGCCTGTCAGTCCCTGGGAACGG-3' (SEQ ID NO: 7738) 5’-CACCUUACCUGGGCAACCGUCUGGAUG-3’ (SEQ ID NO: 10581)

3'-GUGGAAUGGACCCGUUGGCAGACCUAC-5’ (SEQ ID NO: 6318)

HAOl-532 Diana : 5'-CACCTTACCTGGGCAACCGTCTGGATG-3' (SEQ ID NO: 7739) 5'-UCAUGGGGCUCGACAACUCGAUGGGGU-3' (SEQ ID NO: 10582)

3’-AGUACCCCGAGCUGUUGAGCUACCCCA-5’ (SEQ ID NO: 6319)

HAOl-827 Diana : 5'-TCATGGGGCTCGACAACTCGATGGGGT-31 (SEQ ID NO: 7740) 5'-CCAUGCAGCGCAUGGCUCAUGUGGACG-3' (SEQ ID NO: 10583)

3’-GGUACGUCGCGUACCGAGOACACCUGC-5’ (SEQ ID NO: 6320)

HAOl-292 Diana : 5'-CCATGCAGCGCATGGCTCATGTGGACG-3' (SEQ ID NO: 7741) 5'-GGGGAGACCAAUCGUUUGGGGCUUAGC-3' (SEQ ID NO: 10584)

3'-CCCCUCUGGUUAGCAAACCCCGAAÜCG-5' (SEQ ID NO: 6321)

HAOl-989 Diana : 5'-GGGGAGACCAATCGTTTGGGGCTTAGC-3' (SEQ ID NO: 7742) 5'-UCAUCCCCOGGCAGGCUAAAGUGCUGU-3' (SEQ ID NO: 10585)

3’-AGUAGGGGACCGUCCGAUOUCACGACA-5’ (SEQ ID NO: 6322)

HAOl-1433 Diana : 5'-TCATCCCCTGGCAGGCTAAAGTGCTGT-3' (SEQ ID NO: 7743) 5’-UUGÜGGGGAGACCAAUCGÜUUGGGGCÜ-3’ (SEQ ID NO: 10586)

3'-AACACCCCUCUGGUOAGCAAACCCCGA-5' (SEQ ID NO: 6323)

HAOl-985 Diana: 5'-TTGTGGGGAGACCAATCGTTTGGGGCT-3' (SEQ ID NO: 7744) 5’-CCAAGAAGCUAGUGCGGCAGGCAGAGA-3’ (SEQ ID NO: 10587)

3'-GGUUCUUCGAUCACGCCGUCCGOCUCU-5’ (SEQ ID NO: 6324)

HAOl-469 Diana : 5'-CCAAGAAGCTAGTGCGGCAGGCAGAGA-3' (SEQ ID NO: 7745)

5’-ACAACGUCAUCCCCUGGCAGGCOAAAG-3’ (SEQ ID NO: 10588)

3’-UGUUGCAGUAGGGGACCGUCCGAUUUC-5’ (SEQ ID NO: 6325)

HAOl-1427 Diana : 5'-ACAACGTCATCCCCTGGCAGGCTAAAG-3' (SEQ ID NO: 7746)

51-ACGGGCAUGAUGUUGAGUUCCUGGGCC-31 (SE Q I D N O : 10589 )

3'-UGCCCGUACUACAACUCñAGGACCCGG-5’ (SEQ ID NO: 6326)

HAOl-357 Diana : 5'-ACGGGCATGATGTTGAGTTCCTGGGCC-3' (SEQ ID NO: 7747)

5*-UUUGAGAGGUGAUGAUGCCAGGGAGGC-3' (SEQ ID NO: 10590)

3'-AAACUCUCCACUACUACGGUCCCUCCG-5' (SEQ ID NO: 6327)

HAOl-764 Diana: 51-TTTGAGAGGTGATGATGCCAGGGAGGC-3' (SEQ ID NO: 7748)

51-AUGUUCUGAAAGCUCUGGCUCUUGGCG 31 (SEQ ID NO: 10591)

3*-UACAAGACUDUCGAGACCGAGAACCGC-5’ (SEQ ID NO: 6328)

HAOl-946 Diana: 51-ATGITCTGAAAGCTCTGGCTCTTGGCG-3' (SEQ ID NO: 7749)

5'-UGUGGACGGCGAGCÜUGCCACUGUGAG-3' (SEQ ID NO: 10592)

3'-ACACCUGCCGCUCGAACGGUGACACUC-5' (SEQ ID NO: 6329)

HAOl-311 Diana: 5'-TGTGGACGGCGAGCTTGCCACTGTGAG-3’ (SEQ ID NO: 7750)

5'-GCCAGGGAGGCÜGUDAAACAUGGCUUG-3' (SEQ ID NO: 10593)

3'-CGGUCCCUCCGACAAUUUGUACCGAAC-5' (SEQ ID NO: 6330)

HAQ1-780 Diana: 5'-GCCAGGGAGGCTGTTAAACATGGCTTG-3’ (SEQ ID NO: 7751)

5'-UUAGACAACGUCAUCCCCUGGCAGGCU-3' (SEQ ID NO: 10594)

S'-AAUCUGUUGCAGUAGGGGACCGOCCGA-S' (SEQ ID NO: 6331)

HAOl-1423 Diana: 5'-TTAGACAACGTCATCCCCTGGCAGGCT-3' (SEQ ID NO: 7752)

5'-CCUGGGCAACCGUCUGGAUGAUGUGCG-3' (SEQ ID NO: 10595)

3'-GGACCCGUUGGCAGACCUACUACACGC-5’ (SEQ ID NO: 6332)

HAOl-539 Diana : 5'-CCTGGGCAACCGTCTGGATGATGTGCG-3' (SEQ ID NO: 7753)

5’-CAUCCCCUGGCAGGCUAAAGUGCUGUA-3’ (SEQ ID NO: 10596)

3’-GUAGGGGACCGUCCGAUUUCACGACAU-5' (SEQ ID NO: 6333)

HAOl-1434 Diana : 5'-CATCCCCTGGCAGGCTAAAGIGCTGTA-3' (SEQ ID NO: 7754)

Tabla 10: ARNDsi Componente 19 Secuencias de nucleótidos diana de ARNDsi anti-glicolato oxidasa humana con una predicción de eficacia de eliminación >50%

En las Tablas 2, 3, 5, 7 y 9 anteriores, los residuos subrayados indican residuos 2'-O-metilo, las MAYÚSCULAS indican ribonucleótidos y las minúsculas indican desoxirribonucleótidos. Los agentes ARNDsi de las Tablas 2, 3 y 7 anteriores son agentes 25/27 meros que poseen un extremo romo. Las estructuras y/o patrones de modificación de los agentes de las Tablas 2, 3 y 7 anteriores se pueden adaptar fácilmente a las estructuras de secuencia genéricas anteriores, por ejemplo, el saliente 3' de la segunda cadena se puede extender o contraer, la 2'-O-metilación de la segunda cadena se puede expandir hacia el extremo 5' de la segunda cadena, opcionalmente en sitios alternos, etc. Tales modificaciones adicionales son opcionales, ya que los ARNDsi 25/27 mero con tales modificaciones también se pueden diseñar fácilmente a partir de los agentes ARNDsi anteriores y también se espera que sean inhibidores funcionales de la expresión de glicolato oxidasa. De manera similar, las estructuras ARNDsi "romas/romas" de 27 mero y/o los patrones de modificación de los agentes de las Tablas 5 y 9 anteriores también pueden adaptarse fácilmente a las estructuras de secuencia genéricas anteriores, por ejemplo, para la aplicación de patrones de modificación de la cadena antisentido a tales estructuras y/o adaptación de tales secuencias a las estructuras genéricas anteriores.

En determinadas realizaciones, los ARNsi de 27 mero que poseen longitudes de cadena independientes, cada uno de 27 nucleótidos, se diseñan y sintetizan para dirigirse a los mismos sitios dentro del transcrito de glicolato oxidasa que las estructuras asimétricas "25/27" que se muestran en las Tablas 2, 3 y 7 de este documento. Los ARNDsi "27/27" de ejemplo se diseñan opcionalmente con una estructura "roma/roma" como se muestra para los ARNDsi de las Tablas 5 y 9 anteriores.

En determinadas realizaciones, los agentes de ARNdc de la invención requieren, por ejemplo, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos al menos 23, al menos 24, al menos 25 o al menos 26 residuos de la primera cadena para ser complementarios a los residuos correspondientes de la segunda cadena. En determinadas realizaciones relacionadas, estos residuos de la primera cadena complementarios a los residuos correspondientes de la segunda cadena son opcionalmente residuos consecutivos.

Como se usa en el presente documento, "ARNsim" se refiere a un ARNDsi que tiene una "región tolerante a no coincidencias" que contiene uno, dos, tres o cuatro pares de bases no coincidentes del dúplex formado por las cadenas sentido y antisentido del ARNDsi, en donde se colocan dichas no coincidencias dentro del ARNDsi en una(s) ubicación(es) que se encuentran entre (y por lo tanto no incluyen) los dos pares de bases terminales de cada extremo del ARNDsi. Los pares de bases no coincidentes están ubicados dentro de una "región tolerante a la no coincidencia" que se define en el presente documento con respecto a la ubicación del sitio de corte Ago2 proyectado del ácido nucleico diana correspondiente. La región tolerante a la discordancia se encuentra "corriente arriba" del sitio de corte Ago2 proyectado de la cadena diana. "Corriente arriba" en este contexto se entenderá como la porción más 5' del dúplex ARNDsim, en donde 5' se refiere a la orientación de la cadena en sentido del dúplex ARNDsi. Por lo tanto, la región tolerante a no coincidencias está corriente arriba de la base en la cadena en sentido (pasajera) que corresponde al sitio de corte Ago2 proyectado del ácido nucleico diana (véase Figura 1); alternativamente, cuando se hace referencia a la cadena antisentido (guía) del ARNDsim, la región tolerante a la no coincidencia también se puede describir como posicionada corriente abajo de la base que es complementaria al sitio de corte Ago2 proyectado del ácido nucleico diana, es decir, el 3'-la mayor parte de la cadena antisentido del ARNDsim (en donde la posición 1 de la cadena antisentido es el nucleótido terminal 5' de la cadena antisentido, véase Figura 1).

En una realización, por ejemplo con la numeración como se muestra en la Figura 1, la región tolerante a la no coincidencia se coloca entre los pares de bases 3-9 e incluyendo cuando se numera desde el nucleótido que comienza en el extremo 5' de la cadena en sentido del dúplex. Por lo tanto, un ARNDsim de la divulgación posee un solo par de bases no coincidentes en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 de la cadena en sentido de un ARNDsi extendido a la derecha (en donde la posición 1 es el 5' el nucleótido terminal de la cadena en sentido y la posición 9 es el residuo de nucleótido de la cadena en sentido que está inmediatamente en 5' del sitio de corte Ago2 proyectado de la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana correspondiente a la secuencia de la cadena en sentido). En ciertas realizaciones, para un ARNDsim que posee un nucleótido de par de bases no coincidente en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 de la cadena en sentido, el correspondiente par de nucleótidos de la cadena antisentido no solo forma un par de bases no coincidente con la secuencia de la cadena en sentido ARNDsim, sino que también forma un par de bases no coincidente con una secuencia de ARN glicolato oxidasa diana ARNDsim (por lo tanto, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena en sentido se interrumpe en el par de bases no coincidente dentro del ARNDsim, y la complementariedad se interrumpe de manera similar entre la secuencia de cadena antisentido del ARNDsim y la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana). En realizaciones alternativas, el nucleótido del par de bases no coincidentes de la cadena antisentido de un ARNDsim solo forma un par de bases con no coincidencia con un nucleótido correspondiente de la secuencia de la cadena en sentido del ARNDsim, pero pares de bases con su correspondiente nucleótido de secuencia de ARN glicolato oxidasa diana (por lo tanto, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena en sentido se interrumpe en el par de bases no coincidentes dentro del ARNDsim, pero se mantiene la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido del ARNDsim y la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana).

Un ARNDsim de la divulgación que posee un único par de bases no coincidentes dentro de la región tolerante a los no coincidencias (región de los no coincidencias) como se describe anteriormente (por ejemplo, un ARNDsim que alberga un residuo de nucleótidos no coincidentes en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 de la cadena en sentido) pueden incluir además uno, dos o incluso tres pares de bases no coincidentes adicionales. En realizaciones preferidas, estos uno, dos o tres pares de bases no coincidentes adicionales del ARNDsim se presentan en la(s) posición(s) 3, 4, 5, 6, 7, 8 y/o 9 de la cadena en sentido (y en los residuos correspondientes del antisentido cadena). En una realización en la que está presente un par de bases con no coincidencia adicional dentro de un ARNDsim, los dos pares de bases con no coincidencia de la cadena en sentido pueden presentarse, por ejemplo, en los nucleótidos de la posición 4 y la posición 6 de la cadena en sentido (con la no coincidencia presente también en el nucleótido correspondiente residuos de la cadena antisentido).

En agentes ARNDsim que poseen dos pares de bases no coincidentes, pueden producirse no coincidencias consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena en sentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena en sentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido se pueden intercalar con nucleótidos que se emparejan con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un ARNDsim que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 3 y 6 , pero no en las posiciones 4 y 5, los residuos emparejados erróneamente de las posiciones 3 y 6 de la cadena en sentido son intercalados por dos nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con los residuos correspondientes de la cadena antisentido). Por ejemplo, dos residuos de la cadena en sentido (ubicados dentro de la región tolerante a no coincidencias de la cadena en sentido) que forman pares de bases con no coincidencias con la secuencia de cadena antisentido correspondiente pueden presentarse con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases coincidentes ubicados entre estos pares de bases no coincidentes.

Para ciertos agentes ARNDsim que poseen tres pares de bases no coincidentes, pueden presentarse no coincidencias consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena en sentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena en sentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido se pueden intercalar con nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un ARNDsim que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 3, 4 y 8, pero no en las posiciones 5, 6 y 7, los residuos no coincidentes de las posiciones 3 y 4 de la cadena en sentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos no coincidentes de las posiciones 4 y 8 de la cadena en sentido son intercalados por tres nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con los residuos correspondientes de la cadena antisentido). Por ejemplo, tres residuos de la cadena en sentido (ubicados dentro de la región tolerante a no coincidencias de la cadena en sentido) que forman pares de bases con no coincidencias con la secuencia de cadena antisentido correspondiente pueden presentarse con cero, uno, dos, tres o cuatro pares de bases coincidentes ubicados entre dos de estos pares de bases no coincidentes.

Para ciertos agentes ARNDsim que poseen cuatro pares de bases no coincidentes, pueden presentarse no coincidencias consecutivamente (por ejemplo, en un cuarteto a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena en sentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena en sentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de cadena antisentido se pueden intercalar con nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de cadena antisentido (por ejemplo, para un ARNDsim que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 3, 5, 7 y 8 , pero no en las posiciones 4 y 6, los residuos no coincidentes de las posiciones 7 y 8 de la cadena en sentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos no coincidentes de las posiciones 3 y 5 de la cadena en sentido son intercalados por un nucleótido que forma un par de bases coincidente con el correspondiente residuo de la cadena antisentido - de forma similar, los residuos no coincidentes de las posiciones 5 y 7 de la cadena en sentido también son intercalados por un nucleótido que forma un par de bases coincidente con el residuo correspondiente de la cadena antisentido). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena en sentido (ubicados dentro de la región tolerante a no coincidencias de la cadena en sentido) que forman pares de bases con no coincidencias con la secuencia de cadena antisentido correspondiente pueden presentarse con cero, uno, dos o tres pares de bases coincidentes ubicados entre dos de estos pares de bases no coincidentes.

En otra realización, por ejemplo, con la numeración también como se muestra en la Figura 1, un ARNDsim de la divulgación comprende una región tolerante a la no coincidencia que posee un solo nucleótido de par de bases mal emparejado en cualquiera de las posiciones 17, 18, 19, 20, 21,22 o 23 de la cadena antisentido del ARNDsi (en donde la posición 1 es el nucleótido terminal 5' de la cadena antisentido y la posición 17 es el residuo nucleotídico de la cadena antisentido que está inmediatamente 3' (corriente abajo) en la cadena antisentido del sitio de corte Ago2 proyectado de la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana suficientemente complementaria a la secuencia de cadena antisentido). En ciertas realizaciones, para un ARNDsim que posee un nucleótido de par de bases no coincidente en cualquiera de las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 de la cadena antisentido con respecto a la cadena en sentido del ARNDsim, el nucleótido del par de bases no coincidente de la cadena antisentido no solo forma un par de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena en sentido ARNDsim, sino que también forma un par de bases no coincidentes con una secuencia de ARN glicolato oxidasa diana ARNDsim (por lo tanto, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena en sentido se interrumpe en el par de bases no emparejadas dentro del ARNDsim, y la complementariedad se interrumpe de manera similar entre la secuencia de cadena antisentido del ARNDsim y la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana). En realizaciones alternativas, el nucleótido del par de bases con no coincidencia de la cadena antisentido de un ARNDsim solo forma un par de bases con no coincidencia con un nucleótido correspondiente de la secuencia de la cadena en sentido del ARNDsim, incluso pares de bases con su correspondiente nucleótido de secuencia de ARN glicolato oxidasa diana (por lo tanto, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena en sentido se interrumpe en el par de bases no coincidentes dentro del ARNDsim, pero se mantiene la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido del ARNDsim y la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana).

Un ARNDsim de la divulgación que posee un solo par de bases con no coincidencia dentro de la región tolerante a no coincidencias como se describe anteriormente (por ejemplo, un ARNDsim que alberga un residuo de nucleótido con no coincidencia en las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 de la cadena antisentido) puede incluir además uno, dos o incluso tres pares de bases no coincidentes adicionales. En realizaciones preferidas, estos uno, dos o tres pares de bases no coincidentes adicionales del ARNDsim se presentan en las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 y/o 23 de la cadena antisentido (y en los residuos correspondientes del sentido cadena). En una realización en la que está presente un par de bases incorrectamente emparejado adicional dentro de un ARNDsim, los dos pares de bases no coincidentes de la cadena antisentido pueden presentarse, por ejemplo, en los nucleótidos tanto de la posición 18 como de la posición 20 de la cadena antisentido (con el desemparejamiento presente también en el nucleótido correspondiente residuos de la cadena en sentido).

En los agentes ARNDsim que poseen dos pares de bases no coincidentes, pueden presentarse no coincidencias consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena en sentido pueden ser intercalados por nucleótidos que se emparejan con la secuencia de la cadena en sentido (por ejemplo, para un ARNDsim que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 17 y 20, pero no en las posiciones 18 y 19, los residuos no coincidentes de las posiciones 17 y 20 de la cadena antisentido son intercalados por dos nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con los residuos correspondientes de la cadena en sentido). Por ejemplo, dos residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante a no coincidencias de la cadena en sentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de cadenas con sentido correspondiente pueden presentarse con cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete pares de bases coincidentes ubicados entre estos pares de bases no coincidentes.

Para ciertos agentes ARNDsim que poseen tres pares de bases no coincidentes, pueden presentarse no coincidencias consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena en sentido se pueden intercalar con nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de la cadena en sentido (por ejemplo, para un ARNDsim que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 17, 18 y 22, pero no en las posiciones 19, 20 y 21, los residuos no coincidentes de las posiciones 17 y 18 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos no coincidentes de las posiciones 18 y 122 de la cadena antisentido son intercalados por tres nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con los residuos correspondientes de la cadena de los sentidos). Por ejemplo, tres residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante a no coincidencias de la cadena antisentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena en sentido correspondiente pueden presentarse con cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis emparejados pares de bases ubicados entre dos de estos pares de bases no coincidentes.

Para ciertos agentes ARNDsim que poseen cuatro pares de bases no coincidentes, pueden presentarse no coincidencias consecutivamente (por ejemplo, en un cuarteto a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena en sentido se pueden intercalar con nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de la cadena en sentido (por ejemplo, para un ARNDsim que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 18, 20, 22 y 23 , pero no en las posiciones 19 y 21, los residuos no coincidentes de las posiciones 22 y 23 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos no coincidentes de las posiciones 18 y 20 de la cadena antisentido son intercalados por un nucleótido que forma un par de bases coincidente con el correspondiente residuo de la cadena en sentido -de forma similar, los residuos no coincidentes de las posiciones 20 y 22 de la cadena antisentido también son intercalados por un nucleótido que forma un par de bases coincidente con el residuo correspondiente de la cadena en sentido). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante a la falta de coincidencia de la cadena antisentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena en sentido correspondiente pueden presentarse con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases coincidentes situado entre dos de estos pares de bases no coincidentes.

Por razones de claridad, la ubicación o ubicaciones de los residuos de nucleótidos no coincidentes dentro de los agentes ARNDsim anteriores se enumeran en referencia al residuo terminal 5' de las cadenas sentido o antisentido del ARNDsim. La numeración de las posiciones ubicadas dentro de la región tolerante a la no coincidencia (región de no coincidencia) de la cadena antisentido puede cambiar con variaciones en la proximidad del extremo 5' de la cadena en sentido o antisentido al sitio de escisión Ago2 proyectado. Por tanto, la(s) ubicación(es) de los sitios de no coincidencia preferidos dentro de la cadena antisentido o de la cadena en sentido también pueden identificarse como la proximidad permisible de tales no coincidencias al sitio de corte Ago2 proyectado. En consecuencia, en una realización preferida, la posición de un nucleótido de no coincidencia de la cadena en sentido de un ARNDsim es el residuo de nucleótido de la cadena en sentido que se encuentra inmediatamente 5' (corriente arriba) del sitio de escisión Ago2 proyectado de la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana correspondiente. En otras realizaciones preferidas, un nucleótido de no coincidencia de la cadena en sentido de un ARNDsim se coloca en el residuo de nucleótido de la cadena en sentido que está ubicado dos nucleótidos 5' (cadena arriba) del sitio de escisión Ago2 proyectado, tres nucleótidos 5' (cadena arriba) del sitio de escisión de Ago2 proyectado, cuatro nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de escisión de Ago2 proyectado, cinco nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de escisión de Ago2 proyectado, seis nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de escisión de Ago2 proyectado, siete nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de escisión Ago2 proyectado, ocho nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de escisión Ago2 proyectado, o nueve nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de escisión Ago2 proyectado.

Ejemplos de ARNDsi 25/27 meros que contienen no coincidencias único (ARNDsim) incluyen las siguientes estructuras (tales estructuras que contienen no coincidencias también pueden incorporarse en otras estructuras de ARNsi de ejemplo mostradas en el presente documento).

5'-XXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXmXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

5'-XXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXmXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

5'-XXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

5'-XXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

5'-XXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

5'-XXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

5'-XXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

en donde "X"=ARN, "D"=ADN y "M '-residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con los residuos "M" correspondientes de otra forma cadena complementaria cuando las cadenas están fusionadas. Cualquiera de los residuos de dichos agentes puede ser opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -posicionamiento alterno de monómeros 2'-O-metil ARN que comienza desde el residuo terminal 3' de la (segunda) cadena inferior, como se muestra arriba, también se puede utilizar en los agentes ARNDsim anteriores. Para las estructuras de no coincidencia anteriores, la cadena superior es la cadena en sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En ciertas realizaciones, un ARNDsi de la divulgación puede contener no coincidencias que existen en referencia a la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana, pero no necesariamente existen como pares de bases no coincidentes dentro de las dos cadenas del ARNDsi -por lo tanto, un ARNDsi puede poseer perfecta complementariedad entre la primera y la segunda cadenas de un ARNDsi-, pero aún poseen residuos desacoplados en referencia a una ARN glicolato oxidasa diana (lo que, en determinadas realizaciones, puede ser ventajoso para promover la eficacia y/o potencia y/o duración del efecto). En ciertas realizaciones, en donde se presentan no coincidencias entre la cadena antisentido y la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana, la posición de una no coincidencia se localiza dentro de la cadena antisentido en una posición que corresponde a una secuencia de la cadena en sentido ubicada 5' del sitio de corte Ago2 proyectado de la región diana, por ejemplo, residuo(s) de cadena antisentido situado dentro de la cadena antisentido al 3' del residuo antisentido que es complementario al sitio de corte Ago2 proyectado de la secuencia diana.

Los ARNsi de 25/27meros de ejemplo que albergan un único residuo no coincidente en referencia a las secuencias diana incluyen las siguientes estructuras.

en donde "X"=ARN, "D"=ADN y "E"=residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con los residuos de ARN "A" correspondientes de por lo demás, cadena complementaria (diana) cuando las cadenas se hibridan, pero opcionalmente se emparejan con los residuos "B" correspondientes (los residuos "B" también son ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados). Cualquiera de los residuos de tales agentes puede ser opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -posicionamiento alterno de monómeros 2'-O-metil ARN que comienza desde el residuo terminal 3' de la (segunda) cadena inferior, como se muestra arriba, también se puede utilizar en los agentes ARNDsi anteriores.

En ciertas realizaciones, la cadena guía de un ARNdc de la divulgación que es suficientemente complementaria a un ARN diana (por ejemplo, ARNm) a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la secuencia del gen diana para reducir la expresión del gen diana no es perfectamente complementaria a la secuencia de genes diana de al menos 19 nucleótidos de longitud. Más bien, se aprecia que la cadena guía de un ARNdc de la divulgación que es suficientemente complementaria a un ARNm diana a lo largo de al menos 19 nucleótidos de una secuencia de ARN diana para reducir la expresión del gen diana puede tener uno, dos, tres o incluso cuatro o más nucleótidos que no coinciden con los 19 nucleótidos o con la secuencia de la cadena diana más larga. Por lo tanto, para una secuencia de ARN diana de 19 nucleótidos, la cadena guía de un ARNdc de la divulgación puede ser lo suficientemente complementaria a la secuencia de ARN diana para reducir los niveles del gen diana mientras posee, por ejemplo, solo 15/19, 16/19, 17/19 o 18/19 residuos de nucleótidos emparejados entre la cadena guía y la secuencia de ARN diana.

Además de las estructuras ejemplificadas anteriormente, los ARNdc de la divulgación también pueden poseer uno, dos o tres residuos adicionales que forman más emparejamientos erróneos con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana. Dichas no coincidencias pueden ser consecutivos o pueden estar intercalados por nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana. Cuando son intercalados por nucleótidos que forman pares de bases coincidentes, los residuos no coincidentes pueden estar espaciados entre sí dentro de una sola cadena en un intervalo de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o incluso ocho nucleótidos emparejados de bases entre tales emparejamientos formando residuos.

En cuanto a los agentes ARNDsim descritos anteriormente, una ubicación preferida dentro de los ARNdc (por ejemplo, ARNDsi) para los nucleótidos de cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia diana de ARN glicolato oxidasa (sin embargo, pueden o no formar no coincidencias con los correspondientes nucleótidos de cadena en sentido) está dentro de la región de la cadena antisentido que se encuentra 3' (corriente abajo) de la secuencia de la cadena antisentido que es complementaria al sitio de corte Ago2 proyectado del ARNDsi (por ejemplo, en la Figura 1, la región de la cadena antisentido que está 3' del sitio de corte de Ago2 proyectado se prefiere para los residuos que forman no coincidencias y pasa a estar ubicado en las posiciones 17-23 de la cadena antisentido para el agente 25/27 mero que se muestra en la Figura 1). Por lo tanto, en una realización, la posición de un nucleótido de no coincidencia (en relación con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana) de la cadena antisentido de un ARNDsim es el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que se encuentra inmediatamente 3' (corriente abajo) dentro de la secuencia de la cadena del sitio de escisión Ago2 proyectado de la correspondiente secuencia diana de ARN glicolato oxidasa. En otras realizaciones preferidas, un nucleótido de no coincidencia de la cadena antisentido de un ARNDsim (en relación con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana) se coloca en el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que se encuentra dos nucleótidos 3' (corriente abajo) del correspondiente proyectado sitio de escisión Ago2, tres nucleótidos 3' (corriente abajo) del correspondiente sitio de escisión Ago2 proyectado, cuatro nucleótidos 3' (corriente abajo) del correspondiente sitio de escisión Ago2 proyectado, cinco nucleótidos 3' (corriente abajo) del correspondiente sitio de escisión Ago2 proyectado, seis nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de escisión Ago2 proyectado, siete nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de escisión Ago2 proyectado, ocho nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de escisión Ago2 proyectado, o nueve nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de escisión de Ago2 proyectado.

En los agentes de ARNdc que poseen dos nucleótidos que forman no coincidencias de la cadena antisentido (en donde los nucleótidos que forman no coincidencias se forman en relación con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana), las no coincidencias pueden presentarse consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana se pueden intercalar con nucleótidos que se emparejan con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana (por ejemplo, para un ARNdsi que posee nucleótidos formadores de no coincidencias en las posiciones 17 y 20 (comenzando desde el extremo 5' (posición 1) de la cadena antisentido del agente 25/27 mero que se muestra en la Figura 1), pero no en las posiciones 18 y 19, los residuos no coincidentes de las posiciones 17 y 20 de la cadena en sentido son intercalados por dos nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con los residuos correspondientes de la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana). Por ejemplo, dos residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante a no coincidencias de la cadena antisentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana correspondiente pueden presentarse con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases coincidentes (con respecto a la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana) ubicados entre estos pares de bases formadores de no coincidencias.

Para ciertos ARNdc que poseen tres pares de bases formadores de no coincidencias (formación de no coincidencias con respecto a la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana), los nucleótidos formadores de no coincidencias pueden presentarse consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana se pueden intercalar con nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana (por ejemplo, para un ARNdsi que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 17, 18 y 22, pero no en las posiciones 19, 20 y 21, los residuos que forman no coincidencias de las posiciones 17 y 18 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos que forman la no coincidencia de las posiciones 18 y 22 de la cadena antisentido son intercalados por tres nucleótidos que formar pares de bases coincidentes con los residuos correspondientes de la ARN glicolato oxidasa diana). Por ejemplo, tres residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante a no coincidencias de la cadena antisentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana correspondiente pueden presentarse con cero, uno, dos, tres o cuatro pares de bases coincidentes situados entre dos de estos pares de bases que forman no coincidencias.

Para ciertos ARNdc que poseen cuatro pares de bases que forman no coincidencias (que forman no coincidencias con respecto a la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana), los nucleótidos que forman no coincidencias pueden presentarse consecutivamente (por ejemplo, en un cuarteto a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena en sentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana se pueden intercalar con nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana (por ejemplo, para un ARNdsi que posee nucleótidos formadores de no coincidencias en las posiciones 17, 19, 21 y 22, pero no en las posiciones 18 y 20, los residuos que forman no coincidencias de las posiciones 21 y 22 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos que forman la no coincidencia de las posiciones 17 y 19 de la cadena antisentido son intercalados por un nucleótido que forma un par de bases coincidente con el residuo correspondiente de la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana; de manera similar, los residuos que forman no coincidencias de las posiciones 19 y 21 de la cadena antisentido también son intercalados por un nucleótido que forma un par de bases coincidente con el residuo correspondiente de la secuencia diana de ARN glicolato oxidasa). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante a no coincidencias de la cadena antisentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana correspondiente pueden presentarse con cero, uno, dos o tres pares de bases coincidentes ubicados entre cualesquiera dos de estos pares de bases que forman no coincidencias.

El ARNDsim anterior y otras estructuras de ARNdc se describen para ejemplificar ciertas estructuras de ARNDsim y agentes de ARNdc. El diseño de las estructuras ARNDsim y ARNdc anteriores se puede adaptar para generar, por ejemplo, formas ARNDsim de otras estructuras ARNDsi mostradas más adelante. Como se ejemplificó anteriormente, los ARNdc también pueden diseñarse que posean no coincidencias únicas (o dos, tres o cuatro no coincidencias) entre la cadena antisentido del ARNdc y una secuencia diana, aunque opcionalmente pueden retener una complementariedad perfecta entre las secuencias de cadena en sentido y antisentido de un ARNdc.

Se observa además que los agentes de ARNdc ejemplificados más abajo también pueden poseer estructuras de inserción/eliminación (in/del) dentro de sus estructuras alineadas con ARN glicolato oxidasa de doble cadena y/o diana. En consecuencia, los ARNdc de la divulgación pueden diseñarse para poseer variaciones in/del en, por ejemplo, la secuencia de cadena antisentido en comparación con la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana y/o la secuencia de cadena antisentido en comparación con la secuencia de cadena en sentido, con ubicación(es) preferidas para la colocación de tales nucleótidos in/del correspondientes a las ubicaciones descritas anteriormente para el posicionamiento de pares de bases que no coinciden y/o que forman pares de bases.

También se observa que los ARNDsi de la presente invención pueden tolerar no coincidencias dentro de la región terminal 3' de la cadena en sentido/región terminal 5' de la cadena antisentido, ya que esta región está modelada para ser procesada por Dicer y liberada de la secuencia de cadenas guía que se carga en RISC. Estructuras de ejemplo de ARNsi de la invención que albergan tales no coincidencias incluyen las siguientes:

en donde "X"=ARN, "D"=ADN e "I" y "J"=residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) entre sí, sin embargo, opcionalmente, "J" es complementario al nucleótido "H" de la secuencia de ARN diana. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede ser opcionalmente monómeros 2'-O-metil ARN -posicionamiento alterno de monómeros 2'-O-metil ARN que comienza desde el residuo terminal 3' de la (segunda) cadena inferior, como se muestra arriba- o cualquiera de los patrones de metilación descritos anteriormente -también se puede usar en los agentes ARNDsi anteriores. Las no coincidencias anteriores también se pueden combinar dentro de los ARNDsi de la presente invención.

En las estructuras siguientes, dichas no coincidencias se introducen dentro del ARNsi asimétrico HAO1-1171 (los residuos de no coincidencias recién introducidos están en cursiva):

HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 19 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUAAUUUtt-3' (SEQ ID NO: 3460)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUA^a UAAAAA-5' (SEQ ID NO: 580)

Opcionalmente, el residuo "A" no coincidente de la posición 19 de la cadena en sentido es alternativamente "C" o "G".

HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 20 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUU° UUUtt-3' (SEQ ID NO: 3461)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAA^u AAAAA-5' (SEQ ID NO: 580)

Opcionalmente, el residuo "U" no coincidente de la posición 20 de la cadena en sentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 21 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUA*UUtt-3' (SEQ ID NO: 3462)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAU^a AAAA-5' (SEQ ID NO: 580)

Opcionalmente, el residuo "A" no coincidente de la posición 21 de la cadena en sentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 22 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUAUGUtt-3' (SEQ ID NO: 3463)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAUA^a AAA-5' (SEQ ID NO: 580)

Opcionalmente, el residuo "G" no coincidente de la posición 22 de la cadena en sentido es alternativamente "A" o "C". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 23 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUAUU*tt-3' (SEQ ID NO: 3464)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAUAA^a AA-5' (SEQ ID NO: 580)

Opcionalmente, el residuo "A" no coincidente de la posición 23 de la cadena en sentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 24 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUAUUUSt-3' (SEQ ID NO: 3465)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAUAAA^a A-5' (SEQ ID NO: 580)

Opcionalmente, el residuo 'g' no coincidente de la posición 24 de la cadena en sentido es alternativamente 'a' o 'c'. HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 25 de la cadena en sentido (desde el extremo 5' 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUAUUUta-3' (SEQ ID NO: 3466)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAUAAAA^a -5' (SEQ ID NO: 580)

Opcionalmente, el residuo "a" no coincidente de la posición 25 de la cadena en sentido es alternativamente "c" o "g". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 1 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUAUUUt‘-3' (SEQ ID NO: 196)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAUAAAAy-5' (SEQ ID NO: 3467)

Opcionalmente, el residuo "U" no coincidente de la posición 1 de la cadena antisentido es alternativamente "G" o "C". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 2 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUAUUU‘t-3' (SEQ ID NO: 196)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAUAAAcA-5' (SEQ ID NO: 3468)

Opcionalmente, el residuo "C" no coincidente de la posición 2 de la cadena antisentido es alternativamente "U" o "G". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 3 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUAUUUtt-3' (SEQ ID NO: 196)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAUAAwAA-5' (SEQ ID NO: 3469)

Opcionalmente, el residuo "U" no coincidente de la posición 3 de la cadena antisentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 4 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUAUuUtt-3' (SEQ ID NO: 196)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAUAcAAA-5' (SEQ ID NO: 3470)

Opcionalmente, el residuo "C" no coincidente de la posición 4 de la cadena antisentido es alternativamente "U" o "G". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 5 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUAuUUtt-3' (SEQ ID NO: 196)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAUwAAAA-5' (SEQ ID NO: 3471)

Opcionalmente, el residuo "U" no coincidente de la posición 5 de la cadena antisentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 6 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUUAUUUtt-3' (SEQ ID NO: 196)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAAaAAAAA-5' (SEQ ID NO: 3472)

Opcionalmente, el residuo "A" no coincidente de la posición 6 de la cadena antisentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-1171 25/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 7 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUuAUUUtt-3' (SEQ ID NO: 196)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAwUAAAAA-5' (SEQ ID NO: 3473)

Opcionalmente, el residuo "U" no coincidente de la posición 7 de la cadena antisentido es alternativamente "C" o "G". Como otro ejemplo, en las estructuras siguientes, dichas no coincidencias se introducen dentro del ARNsi asimétrico HAO1-1378 (los residuos de no coincidencias recién introducidos están en cursiva):

HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 19 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUAAAAAag-3' (SEQ ID NO: 3474)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACA^a UUUUUC-5' (SEQ ID NO: 680)

Opcionalmente, el residuo "A" no coincidente de la posición 19 de la cadena en sentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 20 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUU°AAAag-3' (SEQ ID NO: 3475)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAA^u UUUUC-5' (SEQ ID NO: 680)

Opcionalmente, el residuo "U" no coincidente de la posición 20 de la cadena en sentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 21 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUA°AAag-3' (SEQ ID NO: 3476)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAU^u UUUC-5' (SEQ ID NO: 680)

Opcionalmente, el residuo "U" no coincidente de la posición 21 de la cadena en sentido es alternativamente "G" o "C". HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 22 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAAsAag-3' (SEQ ID NO: 3477)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAUU^u UUC-5' (SEQ ID NO: 680)

Opcionalmente, el residuo "G" no coincidente de la posición 22 de la cadena en sentido es alternativamente "U" o "C".

HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 23 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAAA° ag-3' (SEQ ID NO: 3478)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAUUU^u UC-5' (SEQ ID NO: 680)

Opcionalmente, el residuo "U" no coincidente de la posición 23 de la cadena en sentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 24 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAAAA9g-3' (SEQ ID NO: 3479)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAUUUU^u C-5' (SEQ ID NO: 680)

Opcionalmente, el residuo 'g' no coincidente de la posición 24 de la cadena en sentido es alternativamente 't' o 'c'. HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 25 de la cadena en sentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAAAAaa-3' (SEQ ID NO: 3480)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAUUUUU^c -5' (SEQ ID NO: 680)

Opcionalmente, el residuo "a" no coincidente de la posición 25 de la cadena en sentido es alternativamente t "o" c ". HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 1 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAAAAag-3' (SEQ ID NO: 296)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAUUUUUy-5' (SEQ ID NO: 3481)

Opcionalmente, el residuo "U" no coincidente de la posición 1 de la cadena antisentido es alternativamente "A" o "G". HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 2 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAAAAag-3' (SEQ ID NO: 296)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAUUUUcC-5' (SEQ ID NO: 3482)

Opcionalmente, el residuo "C" no coincidente de la posición 2 de la cadena antisentido es alternativamente "A" o "G". HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 3 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAAAAag-3' (SEQ ID NO: 296)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAUUUaUC-5' (SEQ ID NO: 3483)

Opcionalmente, el residuo "A" no coincidente de la posición 3 de la cadena antisentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 4 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAAAAag-3' (SEQ ID NO: 296)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAUUcUUC-5' (SEQ ID NO: 3484)

Opcionalmente, el residuo "C" no coincidente de la posición 4 de la cadena antisentido es alternativamente "A" o "G". HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 5 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAAAAag-3' (SEQ ID NO: 296)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAUaUUUC-5' (SEQ ID NO: 3485)

Opcionalmente, el residuo "A" no coincidente de la posición 5 de la cadena antisentido es alternativamente "C" o "G". HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 6 de la cadena antisentido (desde el extremo 5') 5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUUAAAAag-3' (SEQ ID NO: 296)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAAaUUUUC-5' (SEQ ID NO: 3486)

Opcionalmente, el residuo "A" no coincidente de la posición 6 de la cadena antisentido es alternativamente "C" o "G".

HAO1-137825/27mero ARNDsi, posición de no coincidencia = 7 de la cadena antisentido (desde el extremo 5')

5'-UGGAAAUAUAUUAACUGUuAAAAag-3' (SEQ ID NO: 296)

3'-GGACCUUUAUAUAAUUGACAwUUUUUC-5' (SEQ ID NO: 3487)

Opcionalmente, el residuo "U" no coincidente de la posición 7 de la cadena antisentido es alternativamente "C" o "G".

Para las secuencias de cadenas de oligonucleótidos anteriores, se contempla que la secuencia de cadenas con sentido de un dúplex representado se puede combinar con una cadena antisentido de otro dúplex representado, formando así un dúplex distinto; en ciertos casos, dichos dúplex contienen un residuo no coincidente con respecto a la secuencia de transcripción diana de la glicolato oxidasa, mientras que dichas secuencias de cadena en sentido y antisentido no presentan una no coincidencia en este residuo entre sí (por ejemplo, dúplex que comprenden SEQ ID NO: 3466 y 3467; SEQ ID NO: 3465 y 3468; SEQ ID NO: 3464 y 3469, etc., se contemplan como de ejemplo de tales dúplex).

Como se indicó anteriormente, la introducción de no coincidencias se puede realizar en cualquiera de los ARNDsi descritos en el presente documento.

Las no coincidencias de tales estructuras ARNDsi se pueden combinar para producir un ARNDsi que posea, por ejemplo, dos, tres o incluso cuatro no coincidencias dentro de los cuatro a siete nucleótidos del terminal 3' de la cadena en sentido/cuatro a siete nucleótidos del terminal 5' de la cadena antisentido.

En efecto, en vista de la flexibilidad de las secuencias que pueden incorporarse en ARNDsis en los residuos terminales 3' de la cadena en sentido/residuos terminales 5' de la cadena antisentido, en ciertas realizaciones, los requisitos de secuencia de una cadena de un ARNdsi asimétrico de la presente invención se puede representar como la siguiente estructura (minimalista) (mostrada para un ejemplo de secuencia de ARNsi HAO1-1171):

5'-AUAUUUUCCCAUCUGUAUXXXXXX[X]n-3' (SEQ ID NO: 3488)

3'-GUUAUAAAAGGGUAGACAUAXXXXXX[X]n-5' (SEQ ID NO: 3489)

en donde n = 1 a 5, 1 a 10, 1 a 20, 1 a 30, 1 a 50 o 1 a 80 o más.

ARNm HAO1-1171 Diana: 5'-CAAUAUUUUCCCAUCUGUAUXXXXXXX-3'(SEQ ID NO: 3490).

El sitio diana de la glicolato oxidasa también puede ser un sitio que está dirigido por uno o más de varios oligonucleótidos cuyos sitios diana complementarios se solapan con un sitio diana establecido. Por ejemplo, para un ARNsi de HAO 1-1315 de ejemplo, se observa que ciertos ARNsi de dianas que se dirigen a secuencias de glicolato oxidasa que se solapan y solo ligeramente desplazadas podrían exhibir niveles de actividad similares a los de HAO1-1315 (por ejemplo, HAO1-1314 a HAO1-1317 de la Tabla 2 arriba). Por tanto, en determinadas realizaciones, una región de secuencia diana designada podría ser direccionada de forma efectiva por una serie de ARNsi que poseen secuencias que se solapan en gran medida. (Por ejemplo, si se consideran ARNDsi de los sitios diana HAO1-1314 a HAO1-1317, se podría citar una secuencia diana de transcripción de glicolato oxidasa más abarcadora como, por ejemplo, 5'-TTTCATTGCTTTTGACTTTTCAATGGGTGT-3' (SEQ ID NO: 3491), en donde cualquier ARNDsi dado (por ejemplo, un ARNDsi seleccionado de HAO1-1314 a HAO1-1317) solo se dirige a una subsecuencia dentro de dicha región de secuencia, sin embargo, la secuencia completa puede considerarse una diana viable para tal serie de ARNDsi).

Adicional y/o alternativamente, las no coincidencias dentro de los siete nucleótidos terminales 3' de la cadena en sentido/siete nucleótidos terminales 5' de la cadena antisentido pueden combinarse con no coincidencias posicionadas en otras posiciones tolerantes a la no coincidencia, como se describió anteriormente.

En vista de la presente identificación de los agentes de sustrato de Dicer (ARNDsi) descritos anteriormente como inhibidores de los niveles de glicolato oxidasa mediante el direccionamiento de secuencias específicas de glicolato oxidasa, también se reconoce que los ARNdc que tienen estructuras similares a las descritas en este documento también pueden ser sintetizados direccionados a otras secuencias dentro de la secuencia de glicolato oxidasa de NM_017545.2, o dentro de variantes de la misma (por ejemplo, secuencias diana que poseen 80% de identidad, 90% de identidad, 95% de identidad, 96% de identidad, 97% de identidad, 98% de identidad, 99% o más de identidad con una secuencia de NM_017545.2).

Diseño/síntesis de anti-ARNDsi glicolato oxidasa

Se ha encontrado empíricamente que especies de ARNdc más largas de 25 a 35 nucleótidos (ARNDsi) y especialmente de 25 a 30 nucleótidos dan resultados inesperadamente efectivos en términos de potencia y duración de la acción, en comparación con agentes de 19-23mero ARNis. Sin desear limitarse a la teoría subyacente del mecanismo de procesamiento de ARNdc, se cree que las especies de ARNdc más largas sirven como sustrato para la enzima Dicer en el citoplasma de una célula. Además de escindir el ARNdc de la invención en segmentos más cortos, se cree que Dicer facilita la incorporación de un producto de escisión de cadena sencilla derivado del ARNdc escindido en el complejo RISC que es responsable de la destrucción del ARN citoplasmático (por ejemplo, ARN glicolato oxidasa) de o derivado del gen diana, glicolato oxidasa (u otro gen asociado con una enfermedad o trastorno asociado con glicolato oxidasa). Estudios previos (Rossi et al., Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.

2007/0265220) han demostrado que la capacidad de escisión de una especie de ARNdc (específicamente, un agente de ARNDsi) por Dicer se corresponde con una mayor potencia y duración de acción de la especie de ARNdc.

Se seleccionaron ciertos agentes anti-ARNDsi glicolato oxidasa de una población preseleccionada. El diseño de ARNDsi puede implicar opcionalmente el uso de algoritmos de puntuación predictiva que realizan evaluaciones in silico de la actividad/eficacia proyectada de una serie de posibles agentes ARNDsi que abarcan una región de secuencia. Se puede encontrar información sobre el diseño de tales algoritmos de puntuación, por ejemplo, en Gong et al. (BMC Bioinformatics 2006, 7:516), aunque un algoritmo "v4.3" más reciente representa un algoritmo teóricamente mejorado en relación con los algoritmos de puntuación de ARNip previamente disponibles en la técnica. (Por ejemplo, los algoritmos de puntuación "v3" y "v4" son algoritmos de aprendizaje automático que no dependen de ninguna desviación en la secuencia humana. Además, los algoritmos "v3" y "v4" se derivan de conjuntos de datos que son muchas veces más grandes que aquél del cual que se deriva un algoritmo "v2" más antiguo, como el descrito en Gong et al.)

No se requiere que el primer y segundo oligonucleótidos de los agentes ARNDsi de la presente invención sean completamente complementarios. En efecto, en una realización, el extremo 3' de la cadena en sentido contiene uno o más no coincidencias. En un aspecto, se incorporan dos no coincidencias en el extremo 3' de la cadena en sentido. En otra realización, el ARNDsi de la invención es una molécula de ARN de doble cadena que contiene dos oligonucleótidos de ARN, cada uno de los cuales tiene 27 nucleótidos de longitud y, cuando se hibridan entre sí, tienen extremos romos y una no coincidencia de dos nucleótidos en el extremo 3' de la cadena en sentido (el extremo 5' de la cadena antisentido). Se ha propuesto el uso de no coincidencias o disminución de la estabilidad termodinámica (específicamente en la posición 3' sentido/5' antisentido) para facilitar o favorecer la entrada de la cadena antisentido en RISC (Schwarz et al., 2003, Cell 115: 199- 208; Khvorova et al., 2003, Cell 115: 209-216), presumiblemente al afectar algunos pasos de desenrollamiento que limitan la velocidad que se presentan con la entrada del ARNip en RISC. Por lo tanto, la composición de la base terminal se ha incluido en algoritmos de diseño para seleccionar dúplex de ARNip 21mero activos (Ui-Tei et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 326-330). Con la escisión por Dicer del ARNdc de esta realización, la secuencia del extremo terminal pequeño que contiene las no coincidencias se dejará sin emparejar con la cadena antisentido (se convertirá en parte de un saliente 3') o se escindirá por completo del ARNis 21mero final. Estas "no coincidencias", por lo tanto, no persisten como no coincidencias en el componente de ARN final de RISC. El hallazgo de que las no coincidencias de bases o la desestabilización de los segmentos en el extremo 3' de la cadena en sentido del sustrato de Dicer mejoró la potencia de los dúplex sintéticos en el ARNi, presumiblemente al facilitar el procesamiento por parte de Dicer, fue un hallazgo sorprendente de trabajos anteriores que describen el diseño y uso de 25-30 mero ARNdc (también denominados "ARNDsi" en el presente documento; Rossi et al., Solicitudes de Patentes de los Estados Unidos Nos. 2005/0277610, 2005/0244858 y 2007/0265220).

Modificación de anti-ARN glicolato oxidasa

Un factor principal que inhibe el efecto de los ARN de doble cadenas ("ARNdc") es la degradación de los ARNdc (por ejemplo, ARNis y ARNDsi) por nucleasas. Una exonucleasa 3' es la actividad nucleasa primaria presente en el suero y la modificación de los extremos 3' de los oligonucleótidos de ADN antisentido es crucial para prevenir la degradación (Eder et al., 1991, Antisense Res Dev, 1: 141-151). Se ha identificado una nucleasa de la familia RNasa-T denominada ERI-1 que tiene actividad exonucleasa 3' a 5' que participa en la regulación y degradación de ARNip (Kennedy et al., 2004, Nature 427: 645-649; Hong et al., 2005, Biochem J, 390: 675-679). Este gen también se conoce como Thex1 (NM_026067) en ratones o THEX1 (NM_153332) en humanos y está involucrado en la degradación del ARNm de histonas; también media la degradación de los salientes 3' en los ARNip, pero no degrada el ARN dúplex (Yang et al., 2006, JBiol Chem, 281: 30447-30454). Por tanto, es razonable esperar que la estabilización del extremo 3' de los ARNdc, incluidos los ARNDsi de la presente invención, mejore la estabilidad.

El XRN1 (NM_019001) es una exonucleasa de 5' a 3' que reside en cuerpos P y se ha implicado en la degradación del ARNm dirigido por miARN (Rehwinkel et al., 2005, ARN 11: 1640-1647) y también puede ser responsable de completar la degradación iniciada por la escisión interna según lo dirigido por un ARNip. XRN2 (NM _012255) es una exonucleasa 5' a 3' distinta que participa en el procesamiento del ARN nuclear.

La ARNasa A es una actividad endonucleasa principal en mamíferos que degrada los ARN. Es específico para ARNss y se escinde en el extremo 3' de las bases de pirimidina. Los productos de degradación del ARNsi consistentes con la escisión del ARNasa A pueden detectarse mediante espectrometría de masas después de la incubación en suero (Turner et al., 2007, Mol Biosyst 3: 43-50). Los salientes 3' mejoran la susceptibilidad de los ARNip a la degradación del ARNasa. El agotamiento del ARNasa A del suero reduce la degradación de los ARNip; esta degradación muestra alguna preferencia de secuencia y es peor para las secuencias que tienen una secuencia poli A/U en los extremos (Haupenthal et al., 2006 Biochem Pharmacol 71: 702-710). Esto sugiere la posibilidad de que las regiones de menor estabilidad del dúplex puedan "respirar" y ofrecer especies de cadena sencilla transitorias disponibles para la degradación por la ARNasa A. Los inhibidores de ARNasa A se pueden agregar al suero y mejorar la longevidad y potencia del ARNip (Haupenthal et al., 2007, Int J. Cancer 121: 206-210).

En 21mero, las modificaciones de fosforotioato o boranofosfato estabilizan directamente el enlace fosfato internucleósido. Los ARN modificados con boranofosfato son altamente resistentes a nucleasas, potentes como agentes silenciadores y relativamente no tóxicos. Los ARN modificados con boranofosfato no se pueden fabricar utilizando métodos de síntesis química estándar y en su lugar se obtienen mediante transcripción in vitro (IVT) (Hall et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 5991-6000; Hall et al., 2006, Nucleic Acids Res 34: 2773-2781). Las modificaciones de fosforotioato (PS) se pueden colocar fácilmente en el dúplex de ARN en cualquier posición deseada y se pueden realizar utilizando métodos de síntesis química estándar. La modificación de PS muestra toxicidad dependiente de la dosis, por lo que la mayoría de los investigadores han recomendado una incorporación limitada en los ARNip, favoreciendo los extremos 3' en donde la protección contra las nucleasas es más importante (Harborth et al., 2003, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 13: 83-105; Chiu and Rana, 2003, Mol Cell 10: 549-561; Braasch et al., 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Amarzguioui et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 589-595). Una modificación de PS más extensa puede ser compatible con una potente actividad de ARNi; sin embargo, el uso de modificaciones de azúcar (tales como 2'-O-metil ARN) puede ser superior (Choung et al., 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927).

Se puede colocar una variedad de sustituciones en la posición 2' de la ribosa, lo que generalmente aumenta la estabilidad del dúplex (Tm) y puede mejorar en gran medida la resistencia a las nucleasas. El ARN 2'-O-metilo es una modificación natural que se encuentra en los ARN ribosómicos de mamíferos y en los ARN de transferencia. Se conoce la modificación 2'-O-metilo en ARNip, pero la posición precisa de las bases modificadas dentro del dúplex es importante para retener la potencia y la sustitución completa de ARN 2'-O-metilo por ARN inactivará el ARNip. Por ejemplo, un patrón que emplea bases 2'-O-metilo alternas puede tener una potencia equivalente al ARN no modificado y es bastante estable en suero (Choung et al., 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927; Czauderna et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 2705-2716).

La modificación 2'-fluoro (2'-F) también es compatible con la función de ARNdc (por ejemplo, ARNis y ARNDsi); se coloca más comúnmente en sitios de pirimidina (debido al coste y disponibilidad del reactivo) y se puede combinar con la modificación 2'-O-metilo en posiciones de purina; las purinas 2'-F están disponibles y también se pueden utilizar. Los dúplex muy modificados de este tipo pueden ser potentes desencadenantes de ARNi in vitro (Allerson et al., 2005, J Med Chem 48: 901-904; Prakash et al., 2005, J Med Chem 48: 4247-4253; Kraynack y Baker, 2006, ARN 12: 163­ 176) y puede mejorar el rendimiento y extender la duración de la acción cuando se usa in vivo (Morrissey et al., 2005, Hepatology 41: 1349-1356; Morrissey et al., 2005, Nat Biotechnol 23: 1002-1007). Allerson enseña un dúplex de 19 mero romos, estable a nucleasas, altamente potente que contiene bases alternativas 2'-F y 2'-O-Me. En este diseño, los residuos 2'-O-Me alternos se colocan en un patrón idéntico al empleado por Czauderna, sin embargo, los residuos de ARN restantes se convierten en bases modificadas 2'-F. Un ARNip altamente potente resistente a nucleasas empleado por Morrissey empleó un ARNip altamente potente resistente a nucleasas in vivo. Además del ARN 2'-O-Me y el ARN 2'-F, este dúplex incluye ADN, ARN, residuos abásicos invertidos y un enlace internucleosídico PS 3'-terminal. Si bien la modificación extensa tiene ciertos beneficios, una modificación más limitada del dúplex también puede mejorar el rendimiento in vivo y es más simple y menos costosa de fabricar. Soutschek et al. (2004, Nature 432: 173-178) emplearon un dúplex in vivo y era principalmente ARN con dos bases de ARN 2'-O-Me y enlaces internucleosídicos de PS 3'-terminales limitados.

Los ácidos nucleicos bloqueados (LNA) son una clase diferente de modificación 2' que puede usarse para estabilizar ARNdc (por ejemplo, ARNis y ARNDsi). Los patrones de incorporación de LNA que retienen la potencia son más restringidos que las bases 2'-O-metil o 2'-F, por lo que se prefiere una modificación limitada (Braasch et al., 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Grunweller et al., 2003, Nucleic Acids Res 31: 3185-3193; Elmen et al., 2005, Nucleic Acids Res 33: 439-447). Incluso con una incorporación limitada, el uso de modificaciones de LNA puede mejorar el rendimiento del ARNdc in vivo y también puede alterar o mejorar los perfiles de efectos fuera de la diana (Mook et al., 2007, Mol Cancer Ther 6: 833-843).

Los ácidos nucleicos sintéticos introducidos en células o animales vivos pueden reconocerse como "extraños" y desencadenar una respuesta inmune. La estimulación inmunológica constituye una clase importante de efectos fuera de la diana que pueden cambiar drásticamente los resultados experimentales e incluso provocar la muerte celular. El sistema inmunológico innato incluye una colección de moléculas receptoras que interactúan específicamente con el ADN y el ARN que median estas respuestas, algunas de las cuales están ubicadas en el citoplasma y otras residen en endosomas (Marques and Williams, 2005, Nat Biotechnol 23: 1399-1405; Schlee et al., 2006, Mol Ther 14: 463­ 470). La administración de ARNip por lípidos catiónicos o liposomas expone el ARNip a los compartimentos citoplasmático y endosómico, maximizando el riesgo de desencadenar una respuesta de interferón tipo 1 (IFN) tanto in vitro como in vivo (Morrissey et al., 2005, Nat Biotechnol 23: 1002 -1007; Sioud and Sorensen, 2003, Biochem Biophys Res Commun 312: 1220-1225; Sioud, 2005, J Mol Biol 348: 1079-1090; Ma et al., 2005, Biochem Biophys Res Commun 330: 755-759). Los ARN transcritos dentro de la célula son menos inmunogénicos (Robbins et al., 2006, Nat Biotechnol 24: 566-571) y los ARN sintéticos que son inmunogénicos cuando se administran mediante métodos basados en lípidos pueden evadir la estimulación inmunológica cuando se introducen en las células por medios mecánicos, incluso in vivo (Heidel et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 1579-1582). Sin embargo, los métodos de administración basados en lípidos son convenientes, efectivos y ampliamente utilizados. Se necesita alguna estrategia general para prevenir las respuestas inmunes, especialmente para la aplicación in vivo en donde están presentes todos los tipos de células y el riesgo de generar una respuesta inmunitaria es mayor. El uso de ARN químicamente modificados puede resolver la mayoría o incluso todos estos problemas.

En determinadas realizaciones, se pueden incluir modificaciones en los agentes de anti-ARN glicolato oxidasa de la presente invención siempre que la modificación no evite que el agente de ARNdc posea actividad inhibidora de glicolato oxidasa. En una realización, se realizan una o más modificaciones que mejoran el procesamiento con Dicer del agente ARNDsi (un ensayo para determinar el procesamiento con Dicer de un ARNDsi se describe en otra parte de este documento). En una segunda realización, se realizan una o más modificaciones que dan como resultado una inhibición de la glicolato oxidasa más efectiva (como se describe en el presente documento, la inhibición de la glicolato oxidasa/actividad inhibidora de ARNdc glicolato oxidasa puede ensayarse mediante métodos reconocidos en la técnica para determinar los niveles de ARN, o determinar los niveles de polipéptido de glicolato oxidasa, si dichos niveles deben evaluarse en lugar de o además de la evaluación de, por ejemplo, los niveles de ARNm glicolato oxidasa). En una tercera realización, se realizan una o más modificaciones que soportan una mayor actividad inhibidora de la glicolato oxidasa (los medios para determinar la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa se describen anteriormente). En una cuarta realización, se realizan una o más modificaciones que dan como resultado una mayor potencia de la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa por cada molécula de agente de ARNdc que se administra a la célula (la potencia de la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa se describe anteriormente). Pueden incorporarse modificaciones en la región del terminal 3', la región del terminal 5', tanto en la región del terminal 3' como en la región del terminal 5' o, en algunos casos, en varias posiciones dentro de la secuencia. Teniendo en cuenta las restricciones indicadas anteriormente, se pueden incorporar números y combinaciones de modificaciones en el agente de ARNdc. Cuando están presentes múltiples modificaciones, pueden ser iguales o diferentes. Se contemplan modificaciones de bases, unidades estructurales de azúcar, la cadena principal de fosfato y sus combinaciones. Cualquiera de los extremos 5' puede fosforilarse.

Los ejemplos de modificaciones contempladas para la cadena principal de fosfato incluyen fosfonatos, que incluyen metilfosfonato, fosforotioato y modificaciones de fosfotriéster tales como alquilfosfotriésteres y similares. Ejemplos de modificaciones contempladas para la unidad estructural de azúcar incluyen 2 '-alquil pirimidina, tales como modificaciones 2'-O-metil, 2'-fluoro, amino y desoxi y similares (véase, por ejemplo, Amarzguioui et al., 2003, Nucleic Investigación de ácidos 31: 589-595). Ejemplos de modificaciones contempladas para los grupos básicos incluyen azúcares abásicos, pirimidinas modificadas con 2-O-alquilo, 4-tiouracilo, 5-bromouracilo, 5-yodouracilo y 5-(3-aminoalil)-uracilo y similares. También se podrían incorporar ácidos nucleicos bloqueados, o LNA. Se conocen muchas otras modificaciones y se pueden utilizar siempre que se satisfagan los criterios anteriores. También se describen ejemplos de modificaciones en la Patente de los Estados Unidos Nos. 5.684.143, 5.858.988 y 6.291.438 y en la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos No. 2004/0203145 A1. Otras modificaciones se describen en Herdewijn (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 297-310), Eckstein (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 117-21), Rusckowski etal. (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 333-345), Stein etal. (2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 317-25); Vorobjevet al. (2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 77-85).

Se pueden incorporar una o más modificaciones contempladas en cualquier cadena. La colocación de las modificaciones en el agente de ARNdc puede afectar en gran medida las características del agente de ARNdc, lo que incluye conferir mayor potencia y estabilidad, reducir la toxicidad, mejorar el procesamiento con Dicer y minimizar la respuesta inmune. En una realización, la cadena antisentido o la cadena en sentido o ambas cadenas tienen uno o más nucleótidos modificados con 2'-O-metilo. En otra realización, la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con 2'-O-metilo. En otra realización, el soporte antisentido contiene un saliente 3' que está compuesto por nucleótidos modificados con 2'-O-metilo. La cadena antisentido también podría incluir nucleótidos modificados con 2'-O-metilo adicionales.

En determinadas realizaciones, el agente anti-ARNDsi glicolato oxidasa de la invención tiene varias propiedades que mejoran su procesamiento con Dicer. Según tales realizaciones, el agente ARNDsi tiene una longitud suficiente para que Dicer lo procese para producir un ARNis y al menos una de las siguientes propiedades: (i) el agente ARNDsi es asimétrico, por ejemplo, tiene un saliente 3' en el cadena en sentido y (ii) el agente ARNDsi tiene un extremo 3' modificado en la cadena antisentido para dirigir la orientación de la unión de Dicer y el procesamiento del ARNdc a un ARNis activo. Según estas realizaciones, la cadena más larga del agente ARNDsi comprende de 25 a 30 nucleótidos. En una realización, la cadena en sentido comprende 25-30 nucleótidos y la cadena antisentido comprende 25-28 nucleótidos. Por tanto, el ARNdc resultante tiene un saliente en el extremo 3' de la cadena en sentido. El saliente es de 1 a 4 nucleótidos, como 2 nucleótidos. La cadena antisentido también puede tener un fosfato 5'.

En determinadas realizaciones, la cadena en sentido de un agente ARNDsi se modifica para el procesamiento con Dicer mediante modificadores adecuados ubicados en el extremo 3' de la cadena en sentido, es decir, el agente ARNDsi está diseñado para dirigir la orientación de la unión y el procesamiento con Dicer. Los modificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxirribonucleótidos, didesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y similares y moléculas estéricamente impedidas, tales como moléculas fluorescentes y similares. Los aciclonucleótidos sustituyen un grupo 2-hidroxietoximetilo por el azúcar 2'-desoxirribofuranosilo normalmente presente en las dNMP. Otros modificadores de nucleótidos podrían incluir 3'-desoxiadenosina (cordicepina), 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddI), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T) y los nucleótidos monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T). En una realización, se utilizan desoxinucleótidos como modificadores. Cuando se utilizan modificadores de nucleótidos, se sustituyen modificadores de 1-3 nucleótidos o modificadores de 2 nucleótidos por los ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena en sentido. Cuando se utilizan moléculas estéricamente impedidas, se unen al ribonucleótido en el extremo 3' de la cadena antisentido. Por tanto, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra realización, la invención contempla la sustitución de dos bases de ADN en el ARNdc para dirigir la orientación del procesamiento con Dicer. En una invención adicional, dos bases de ADN terminales están ubicadas en el extremo 3' de la cadena en sentido en lugar de dos ribonucleótidos que forman un extremo romo del dúplex en el extremo 5' de la cadena antisentido y el extremo 3' de la cadena en sentido, y un saliente de ARN de dos nucleótidos se encuentra en el extremo 3' de la cadena antisentido. Esta es una composición asimétrica con ADN en el extremo romo y bases de ARN en el extremo saliente.

En ciertas otras realizaciones, la cadena antisentido de un agente ARNDsi se modifica para el procesamiento con Dicer mediante modificadores adecuados ubicados en el extremo 3' de la cadena antisentido, es decir, el agente ARNDsi está diseñado para dirigir la orientación de la unión y el procesamiento con Dicer. Los modificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxirribonucleótidos, didesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y similares y moléculas estéricamente impedidas, tales como moléculas fluorescentes y similares. Los aciclonucleótidos sustituyen un grupo 2-hidroxietoximetilo por el azúcar 2'-desoxirribofuranosilo normalmente presente en las dNMP. Otros modificadores de nucleótidos podrían incluir 3'-desoxiadenosina (cordicepina), 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddI), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T) y los nucleótidos monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T). En una realización, se utilizan desoxinucleótidos como modificadores. Cuando se utilizan modificadores de nucleótidos, se sustituyen modificadores de 1 a 3 nucleótidos o modificadores de 2 nucleótidos por los ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena antisentido. Cuando se utilizan moléculas estéricamente impedidas, se unen al ribonucleótido en el extremo 3' de la cadena antisentido. Por tanto, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra realización, la invención contempla la sustitución de dos bases de ADN en el ARNdc para dirigir la orientación del procesamiento con Dicer. En una invención adicional, dos bases de ADN terminales están ubicadas en el extremo 3' de la cadena antisentido en lugar de dos ribonucleótidos que forman un extremo romo del dúplex en el extremo 5' de la cadena en sentido y el extremo 3' de la cadena antisentido, y un saliente de ARN de dos nucleótidos se encuentra en el extremo 3' de la cadena en sentido. Esta es también una composición asimétrica con ADN en el extremo romo y bases de ARN en el extremo saliente.

Las cadenas en sentido y antisentido se fusionan en condiciones biológicas, tales como las condiciones que se encuentran en el citoplasma de una célula. Además, una región de una de las secuencias, particularmente de la cadena antisentido, del ARNdc tiene una longitud de secuencia de al menos 19 nucleótidos, en donde estos nucleótidos son adyacentes al extremo 3' de la cadena antisentido y son suficientemente complementarios a una secuencia de nucleótidos de la ARN glicolato oxidasa diana.

Además, la estructura del agente ARNDsi se puede optimizar para asegurar que el segmento de oligonucleótidos generado a partir de la escisión por Dicer sea la parte del oligonucleótido que sea más efectiva para inhibir la expresión génica. Por ejemplo, en una realización de la invención, se sintetiza un oligonucleótido de 27 pb de la estructura del agente ARNDsi en donde el segmento anticipado de 21 a 22 pb que inhibirá la expresión génica se localiza en el extremo 3' de la cadena antisentido. Las bases restantes ubicadas en el extremo 5' de la cadena antisentido serán escindidas por Dicer y serán descartadas. Esta porción escindida puede ser homóloga (es decir, basada en la secuencia de la secuencia diana) o no homóloga y puede añadirse para extender la cadena de ácido nucleico.

El documento US 2007/0265220 describe que los ARNsi de 27 mero mostraron una estabilidad mejorada en suero con respecto a las composiciones de ARNip de 21mero comparables, incluso sin modificación química. Las modificaciones de los agentes ARNDsi, como la inclusión de 2'-O-metil ARN en la cadena antisentido, en patrones como los detallados anteriormente, cuando se combinan con la adición de un fosfato 5', pueden mejorar la estabilidad de los agentes ARNDsi. La adición de 5'-fosfato a todas las cadenas en dúplex de ARN sintético puede ser un método económico y fisiológico para conferir algún grado limitado de estabilidad nucleasa.

Los patrones de modificación química de los agentes de ARNdc de la presente invención están diseñados para mejorar la eficacia de tales agentes. Por consiguiente, tales modificaciones están diseñadas para evitar reducir la potencia de los agentes de ARNdc; para evitar interferir con el procesamiento con Dicer de los agentes ARNDsi; para mejorar la estabilidad en los fluidos biológicos (reducir la sensibilidad a las nucleasas) de los agentes de ARNdc; o para bloquear o evadir la detección por parte del sistema inmunológico innato. Tales modificaciones también están diseñadas para evitar ser tóxicas y evitar incrementar el coste o impactar la facilidad de fabricación de los agentes de ARNdc de la invención.

En ciertas realizaciones de la presente invención, un agente anti-ARNDsi glicolato oxidasa tiene una o más de las siguientes propiedades: (i) el agente ARNDsi es asimétrico, por ejemplo, tiene un saliente 3' en la cadena antisentido y ( ii) ) el agente ARNDsi tiene un extremo 3' modificado en la cadena en sentido para dirigir la orientación de la unión de Dicer y el procesamiento del ARNdc a un ARNis activo. Según esta realización, la cadena más larga del ARNdc comprende 25-35 nucleótidos (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 nucleótidos). En ciertas de tales realizaciones, el agente ARNDsi es asimétrico de modo que la cadena en sentido comprende 25-34 nucleótidos y el extremo 3' de la cadena en sentido forma un extremo romo con el extremo 5' de la cadena antisentido mientras que la cadena antisentido comprende 26-35 nucleótidos y forma un saliente en el extremo 3' de la cadena antisentido. En una realización, el agente ARNDsi es asimétrico de manera que la cadena en sentido comprende 25-28 nucleótidos y la cadena antisentido comprende 25-30 nucleótidos. Por tanto, el ARNdc resultante sobresale en el extremo 3' de la cadena antisentido. El saliente es de 1 a 4 nucleótidos, por ejemplo 2 nucleótidos. La cadena en sentido también puede tener un fosfato 5'.

El agente ARNDsi también puede tener una o más de las siguientes propiedades adicionales: (a) la cadena antisentido tiene un desplazamiento a la derecha del 21mero típico (por ejemplo, el ARNDsi comprende una longitud de nucleótidos de cadena antisentido que se extiende hasta el 5' de un sitio de escisión por Dicer proyectado dentro del ARNDsi, con dicha base de nucleótidos de cadena antisentido emparejada con los nucleótidos correspondientes de la cadena en sentido que se extiende 3' de un sitio de escisión por Dicer proyectado en la cadena en sentido), (b) las cadenas pueden no ser completamente complementarias es decir, las cadenas pueden contener pares de bases no coincidentes simples (en ciertas realizaciones, los ARNDsi de la invención poseen 1, 2, 3, 4 o incluso 5 o más pares de bases no coincidentes, siempre que la actividad inhibidora de la glicolato oxidasa del ARNDsi que posea pares de bases no coincidentes se retiene en niveles suficientes (por ejemplo, retiene al menos 50% de actividad inhibidora de glicolato oxidasa o más, al menos 60% de actividad inhibidora de glicolato oxidasa o más, al menos 70% de glicolato oxidasa en actividad inhibidora o más, al menos 80% de actividad inhibidora de glicolato oxidasa o más, al menos 90% de actividad inhibidora de glicolato oxidasa o más o al menos 95% de actividad inhibidora de glicolato oxidasa o más en comparación con un ARNdsi correspondiente que no posee pares de bases no coincidentes. En determinadas realizaciones, existen pares de bases no coincidentes entre las cadenas antisentido y sentido de un ARNDsi. En algunas realizaciones, existen pares de bases no coincidentes (o se predice que existen) entre la cadena antisentido y el ARN diana. En ciertas realizaciones, la presencia de un par(s) de bases no coincidentes entre un residuo de cadena antisentido y un residuo correspondiente dentro del ARN diana que está ubicado en 3' en la secuencia de ARN diana de un sitio de escisión Ago2 proyectado retiene e incluso puede potenciar la actividad inhibidora de un ARNDsi glicolato oxidasa de la invención) y (c) pueden incluirse modificaciones de bases tales como ácido nucleico bloqueado en el extremo 5' de la cadena en sentido. Se diseña un ARNip de 21mero "típico" usando técnicas convencionales. En una técnica, una variedad de sitios se prueban comúnmente en paralelo o grupos que contienen varios dúplex de ARNip distintos específicos para la misma diana con la esperanza de que uno de los reactivos sea efectivo (Ji et al., 2003, FEBS Lett 552: 247-252). Otras técnicas utilizan reglas de diseño y algoritmos para aumentar la probabilidad de obtener moléculas efectoras activas de ARNi (Schwarz et al., 2003, Cell 115: 199-208; Khvorova et al., 2003, Cell 115: 209-216; Ui-Tei et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 326-330; Krol et al., 2004, J Biol Chem 279: 42230-42239; Yuan et al., 2004, Nucl Acids Res 32 (edición del servidor web): W130-134; Boese et al., 2005, Methods Enzymol 392: 73-96). También se ha desarrollado una selección de ARNip de alto rendimiento (solicitud de patente publicada en los Estados Unidos No. 2005/0042641 A1). Los sitios diana potenciales también pueden analizarse mediante predicciones de estructura secundaria (Heale et al., 2005, Nucleic Acids Res 33(3): e30). Este 21mero se usa luego para diseñar un desplazamiento a la derecha para incluir 3-9 nucleótidos adicionales en el extremo 5' del 21mero. La secuencia de estos nucleótidos adicionales no está restringida. En una realización, los ribonucleótidos añadidos se basan en la secuencia del gen diana. Incluso en esta realización, no se requiere una complementariedad completa entre la secuencia diana y el ARNip antisentido.

No se requiere que el primer y segundo oligonucleótidos de un agente ARNDsi de la presente invención sean completamente complementarios. Solo necesitan ser suficientemente complementarios para la fusión en condiciones biológicas y proporcionar un sustrato para Dicer que produzca un ARNip suficientemente complementario a la secuencia diana. Los ácidos nucleicos bloqueados, o LNA, son bien conocidos por un experto en la materia (Elmen et al., 2005, Nucleic Acids Res 33: 439-447; Kurreck et al., 2002, Nucleic Acids Res 30: 1911-1918; Crinelli et al., 2002, Nucleic Acids Res 30: 2435-2443; Braasch and Corey, 2001, Chem Biol 8: 1-7; Bondensgaard et al., 2000, Chemistry 6 : 2687-2695; Wahlestedt et al., 2000, Proc Natl. Acad Sci USA 97: 5633-5638). En una realización, se incorpora un LNA en el extremo 5' de la cadena en sentido. En otra realización, se incorpora un LNA en el extremo 5' de la cadena en sentido en dúplex diseñados para incluir un saliente 3' en la cadena antisentido.

En ciertas realizaciones, el agente ARNDsi de la presente invención tiene una estructura asimétrica, con la cadena en sentido con una longitud de 25 pares de bases y la cadena antisentido con una longitud de 27 pares de bases con un saliente 3' de 2 bases. En otras realizaciones, este agente ARNDsi que tiene una estructura asimétrica contiene además 2 desoxinucleótidos en el extremo 3' de la cadena en sentido en lugar de dos de los ribonucleótidos.

Ciertas composiciones de agentes ARNDsi que contienen dos oligonucleótidos separados pueden unirse mediante una tercera estructura. La tercera estructura no bloqueará la actividad de Dicer en el agente ARNDsi y no interferirá con la destrucción direccionada del ARN transcrito del gen diana. En una realización, la tercera estructura puede ser un grupo de enlace químico. Se conocen en la técnica muchos grupos de enlace químicos adecuados y se pueden usar. Alternativamente, la tercera estructura puede ser un oligonucleótido que une los dos oligonucleótidos del agente ARNDsi de una manera tal que se produce una estructura en horquilla tras la hibridación de los dos oligonucleótidos que forman la composición de ARNdc. La estructura de horquilla no bloqueará la actividad de Dicer en el agente ARNDsi y no interferirá con la destrucción direccionada de la ARN glicolato oxidasa.

ANdc glicolato oxidasa y secuencias de polipéptidos

Las secuencias de polipéptidos y ANdc glicolato oxidasa (HAO1) humana y de ratón conocidas incluyen las siguientes: hidroxiácido oxidasa humana 1 (HAO1) NM_017545.2 y la correspondiente secuencia polipeptídica de HAO1 humana No. de acceso al GenBank NP_060015.1; y secuencia de HAO1 de ratón de tipo salvaje GenBank No. de acceso NM_010403.2 (Mus musculus C57BL/6 HAO1) y secuencia de HAO1 de ratón correspondiente No. de acceso de GenBank NP_034533.1.

Ensayo in vitro para evaluar la actividad inhibidora de ARNdc glicolato oxidasa

Se puede usar un ensayo in vitro que recapitula el ARNi en un sistema libre de células para evaluar las construcciones de ARNdc direccionadas a la(s) secuencia(s) de ARN glicolato oxidasa y, por lo tanto, para evaluar la actividad inhibidora del gen específico de glicolato oxidasa (también denominado aquí actividad inhibidora de oxidasa) de un ARNdc. El ensayo comprende el sistema descrito porTuschl et al., 1999, Genes and Development, 13, 3191-3197 y Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33 adaptado para su uso con agentes de ARNdc (por ejemplo, ARNDsi) dirigidos contra la ARN glicolato oxidasa. Se usa un extracto de Drosophila derivado de blastodermo sincicial para reconstituir la actividad de ARNi in vitro. El ARN diana se genera mediante transcripción in vitro a partir de un plásmido que expresa glicolato oxidasa seleccionado usando ARN polimerasa T7 o mediante síntesis química. Las cadenas de ARNdc sentido y antisentido (por ejemplo, 20 uM cada una) se hibridan mediante incubación en regulador (como acetato de potasio 100 mM, HEPES-KOH 30 mM, pH 7.4, acetato de magnesio 2 mM) durante 1 minuto a 90°C seguido de 1 hora a 37°C, luego se diluyó en regulador de lisis (por ejemplo, acetato de potasio 100 mM, HEPES-KOH 30 mM a pH 7.4, acetato de magnesio 2 mM). El fusionado se puede controlar mediante electroforesis en gel en un gel de agarosa en regulador TBE y teñido con bromuro de etidio. El lisado de Drosophila se prepara usando embriones de cero a dos horas de edad de moscas Oregon R recolectadas en agar melaza con levadura que se decorionan y someten a lisis. El lisado se centrifuga y el sobrenadante se aísla. El ensayo comprende una mezcla de reacción que contiene 50% de lisado [vol/vol], ARN (concentración final 10-50 pM) y regulador de lisis al 10% [vol/vol] que contiene ARNdc (concentración final 10 nM). La mezcla de reacción también contiene fosfato de creatina 10 mM, creatina fosfoquinasa 10 ug/ml, GTP 100 um, UTP 100 uM, CTP 100 uM, ATP 500 uM, DTT 5 mM, 0.1 U/ul RNasin (Promega) y 100 uM de cada aminoácido. La concentración final de acetato de potasio se ajusta a 100 mM. Las reacciones se preensamblan en hielo y se preincuban a 25°C durante 10 minutos antes de agregar ARN, luego se incuban a 25°C durante 60 minutos más. Las reacciones se detienen con 4 volúmenes de regulador de lisis pasivo 1.25x (Promega). La escisión del ARN diana se ensaya mediante análisis de RT-PCR u otros métodos conocidos en la técnica y se comparan con reacciones de control en las que se omite el ARNdc de la reacción.

Alternativamente, el ARN diana marcado internamente para el ensayo se prepara mediante transcripción in vitro en presencia de [a-32P] CTP, se pasa sobre una columna G50 Sephadex mediante cromatografía de rotación y se usa como ARN diana sin purificación adicional. Opcionalmente, el ARN diana se marca en el extremo 5'-32P usando la enzima polinucleótido quinasa T4. Los ensayos se realizan como se describe anteriormente y el ARN diana y los productos de escisión de ARN específicos generados por ARNi se visualizan en una autorradiografía de un gel. El porcentaje de escisión se determina mediante cuantificación de PHOSPHOR IMAGER® (autorradiografía) de las bandas que representan el ARN o ARN de control intactos de reacciones de control sin ARNdc y los productos de escisión generados por el ensayo.

En una realización, este ensayo se usa para determinar sitios diana en la diana de ARN glicolato oxidasa para la escisión de ARNi mediada por ARNdc, en donde una pluralidad de construcciones de ARNdc se criban para escisión mediada por ARNi de la diana de ARN glicolato oxidasa, por ejemplo, mediante análisis rel de la reacción de ensayo mediante electroforesis de ARN diana marcado, o mediante transferencia Northern, así como mediante otra metodología bien conocida en la técnica.

En determinadas realizaciones, se considera que un ARNdc de la invención posee actividad inhibidora de glicolato oxidasa si, por ejemplo, se observa una reducción del 50% en los niveles de ARN glicolato oxidasa en un sistema, célula, tejido u organismo, en relación con un control adecuado. Las medidas y límites adicionales para la determinación de la actividad inhibidora de ARNdc glicolato oxidasa de la invención se describen anteriormente.

Conjugación y administración de agentes de anti-ARN glicolato oxidasa

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno para el cual se predice o se ha demostrado que la inhibición de la glicolato oxidasa tiene valor terapéutico (por ejemplo, un enfermedad del hígado como hiperoxaluria primaria 1 (PHI)). En tales realizaciones, el ARNdc puede actuar como nuevo agente terapéutico para controlar la enfermedad o trastorno para el que se predice o se ha demostrado que la inhibición de la glicolato oxidasa tiene valor terapéutico. El método comprende administrar una composición farmacéutica de la invención al paciente (por ejemplo, un ser humano), de manera que se reduzca la expresión, el nivel y/o la actividad de una ARN glicolato oxidasa (HAO1). La expresión, nivel y/o actividad de un polipéptido codificado por una ARN glicolato oxidasa (HAO1) también podría reducirse mediante un ARNdc de la presente invención, incluso cuando dicho ARNdc se dirige contra una región no codificante del transcrito de glicolato oxidasa (por ejemplo, una secuencia de 5' UTR o 3'UTR direccionada). Debido a su alta especificidad, los ARNdc de la presente invención pueden dirigirse específicamente a secuencias de glicolato oxidasa (HAO1) de células y tejidos, opcionalmente incluso de una manera específica de alelo en donde existen alelos polimórficos dentro de un individuo y/o población.

En el tratamiento de una enfermedad o trastorno para el que se predice o se ha demostrado que la inhibición de la glicolato oxidasa tiene valor terapéutico, el ARNdc puede ponerse en contacto con las células o tejido de un sujeto, por ejemplo, las células o tejido de un sujeto que muestra desregulación de la glicolato oxidasa y/o dirigido de otra manera a la reducción de los niveles de glicolato oxidasa. Por ejemplo, el ARNdc sustancialmente idéntico a todo o parte de una secuencia de ARN glicolato oxidasa puede ponerse en contacto o introducirse en dicha célula, ya sea in vivo o in vitro. De forma similar, el ARNdc sustancialmente idéntico a todo o parte de una secuencia de ARN glicolato oxidasa puede administrarse directamente a un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno para el que se predice o se ha demostrado que la inhibición de glicolato oxidasa tiene valor terapéutico.

El uso terapéutico de los agentes de ARNdc de la presente invención puede implicar el uso de formulaciones de agentes de ARNdc que comprenden múltiples secuencias de agentes de ARNdc diferentes. Por ejemplo, se pueden combinar dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, etc. de los agentes descritos actualmente para producir una formulación que, por ejemplo, se dirija a múltiples regiones diferentes de la ARN glicolato oxidasa, o que no sólo se dirige al ARN de la glicolato oxidasa, pero también se dirige, por ejemplo, a los genes diana celulares asociados con una enfermedad o trastorno para el que se predice o se ha demostrado que la inhibición de la glicolato oxidasa tiene valor terapéutico. También se puede construir un agente de ARNdc de la presente invención de manera que cualquiera de las cadenas del agente de ARNdc se dirija independientemente a dos o más regiones de ARN glicolato oxidasa, o de manera que una de las cadenas del agente de ARNdc se dirija a un gen diana celular de glicolato oxidasa conocido en el arte.

El uso de moléculas de ARNdc multifuncionales que se dirigen a más de una región de una molécula de ácido nucleico diana también puede proporcionar una potente inhibición de los niveles y la expresión de ARN glicolato oxidasa. Por ejemplo, una única construcción de ARNdc multifuncional de la divulgación puede dirigirse a los sitios HAO1-1171 y HAO1-1378 simultáneamente; adicionalmente y/o alternativamente, los agentes individuales o multifuncionales de la divulgación pueden diseñarse para dirigirse selectivamente a una variante de empalme de glicolato oxidasa sobre otra.

Por tanto, los agentes de ARNdc de la presente invención, individualmente o en combinación o junto con otros fármacos, pueden usarse para tratar, inhibir, reducir o prevenir una enfermedad o trastorno para el que se predice o se ha demostrado que la inhibición de la glicolato oxidasa tiene valor terapéutico. Por ejemplo, las moléculas de ARNdc se pueden administrar a un sujeto o se pueden administrar a otras células apropiadas evidentes para los expertos en la técnica, individualmente o en combinación con uno o más fármacos en condiciones adecuadas para el tratamiento.

Las moléculas de ARNdc también se pueden usaren combinación con otros tratamientos conocidos para tratar, inhibir, reducir o prevenir una enfermedad o trastorno para el que se predice o se ha demostrado que la inhibición de la glicolato oxidasa tiene valor terapéutico en un sujeto u organismo. Por ejemplo, las moléculas descritas podrían usarse en combinación con uno o más compuestos, tratamientos o procedimientos conocidos para tratar, inhibir, reducir o prevenir una enfermedad o trastorno para el que se predice o se ha demostrado que la inhibición de la glicolato oxidasa tiene valor terapéutico en un sujeto u organismo como se conoce en la técnica.

Un agente de ARNdc de la invención se puede conjugar (por ejemplo, en su extremo 5' o 3' de su cadena en sentido o antisentido) o no conjugar con otra unidad estructural (por ejemplo, una unidad estructural de ácido no nucleico tal como un péptido), un compuesto orgánico (por ejemplo, un colorante, colesterol o similares). La modificación de los agentes de ARNdc de esta manera puede mejorar la captación celular o mejorar las actividades de direccionamiento celular del derivado de ARNdc resultante en comparación con el correspondiente agente de ARNdc no conjugado, son útiles para rastrear el derivado del agente de ARNdc en la célula o mejorar la estabilidad del agente de ARNdc derivado comparado con el correspondiente agente ARNdc no conjugado.

En determinadas realizaciones, se contemplan formas de ejemplo específicas de conjugados de ARNdc. En particular, las terapias de ARNi, como los ARNdc que se ejemplifican específicamente en este documento, han demostrado una capacidad particularmente buena para administrarse a las células del hígado in vivo (a través de, por ejemplo, nanopartículas de lípidos y/o conjugados como policonjugados dinámicos o conjugados de GalNAc). En ciertas realizaciones de ejemplo, una o más unidades estructurales GalNAc se pueden conjugar con una región saliente 3' y/o 5' de un ANdc, opcionalmente con una región saliente "extendida" de un ANdc (por ejemplo, a una región de 5 o más nucleótidos , 8 o más nucleótidos, etc., ejemplo de tal saliente); adicionalmente y/o alternativamente, una o más unidades estructurales GalNAc pueden conjugarse a regiones extendidas ds de un ANdc, por ejemplo, a la región dúplex formada por el extremo 5' región de la cadena guía/antisentido de un ANdc y la correspondiente región del extremo 3' de la cadena pasajera/sentido de un ANdc y/o la región dúplex formada por la región del extremo 3' de la cadena guía/antisentido de una ANdc y la región del extremo 5' correspondiente de la cadena pasajera/en sentido de un ANdc). Por tanto, las terapias de ARNi formuladas, como las descritas en el presente documento, son modalidades atractivas para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que están presentes, se originan en el hígado o lo involucran de otro modo.

Métodos de introducción de ácidos nucleicos, vectores y células huésped

Los agentes de ARNdc de la invención pueden ser introducidos directamente en una célula (es decir, intracelularmente); o introducidos extracelularmente en una cavidad, espacio intersticial, en la circulación de un organismo, introducidos oralmente, o pueden ser introducidos bañando una célula u organismo en una solución que contiene el ácido nucleico. La circulación vascular o extravascular, la sangre o el sistema linfático y el líquido cefalorraquídeo son lugares en donde se puede introducir el ácido nucleico.

Los agentes de ARNdc de la invención se pueden introducir usando métodos de administración de ácido nucleico conocidos en la técnica, incluida la inyección de una solución que contiene el ácido nucleico, el bombardeo por partículas cubiertas por el ácido nucleico, empapar la célula u organismo en una solución del ácido nucleico, o electroporación de membranas celulares en presencia del ácido nucleico. Pueden usarse otros métodos conocidos en la técnica para introducir ácidos nucleicos en las células, tales como transporte de portador mediado por lípidos, transporte mediado por productos químicos y transfección de liposomas catiónicos como fosfato de calcio y similares. El ácido nucleico puede introducirse junto con otros componentes que realizan una o más de las siguientes actividades: potenciar la captación de ácido nucleico por la célula o incrementar de otro modo la inhibición de la ARN glicolato oxidasa diana.

Una célula que tiene una ARN glicolato oxidasa diana puede ser de la línea germinal o de parénquima o epitelio somático, totipotente o pluripotente, en división o no en división, inmortalizada o transformada, o similares. La célula puede ser una célula madre o una célula diferenciada. Los tipos de células que se diferencian incluyen adipocitos, fibroblastos, miocitos, cardiomiocitos, endotelio, neuronas, glía, glóbulos, megacariocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, leucocitos, granulocitos, queratinocitos, condrocitos, osteoblastos, osteoclastos, hepatocitos y células de las glándulas endocrinas o exocrinas.

Dependiendo de la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana particular y de la dosis de material del agente de ARNdc suministrada, este proceso puede proporcionar una pérdida parcial o completa de la función de la ARN glicolato oxidasa. Es de ejemplo una reducción o pérdida de los niveles o expresión de ARN (ya sea expresión de ARN glicolato oxidasa o expresión de polipéptido codificado) en al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99% o más de las células diana. La inhibición de los niveles o expresión de ARN glicolato oxidasa se refiere a la ausencia (o disminución observable) en el nivel de ARN glicolato oxidasa o proteína codificada por ARN glicolato oxidasa. La especificidad se refiere a la capacidad de inhibir el ARN de la glicolato oxidasa sin efectos manifiestos sobre otros genes de la célula. Las consecuencias de la inhibición pueden confirmarse mediante el examen de las propiedades externas de la célula u organismo o mediante técnicas bioquímicas como hibridación en solución de ARN, protección con nucleasas, hibridación Northern, transcripción inversa, control de la expresión génica con un microarreglo, unión de anticuerpos, ensayo de inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), transferencia Western, radioinmunoensayo (RIA), otros inmunoensayos y análisis de células activadas por fluorescencia (FACS). La inhibición de la(s) secuencia(s) de ARN glicolato oxidasa diana por los agentes de ARNdc de la invención también se puede medir basándose en el efecto de la administración de dichos agentes de ARNdc sobre el desarrollo/progresión de una enfermedad o trastorno para el cual se predice la inhibición de la glicolato oxidasa o se ha demostrado que tiene valor terapéutico, por ejemplo, hiperoxaluria primaria 1 (PHI) u otra enfermedad hepática rara, ya sea in vivo o in vitro. El tratamiento y/o la reducción de la PHI y/u otra enfermedad hepática rara puede incluir detener o reducir el daño orgánico (por ejemplo, daño renal y/o hepático) asociado con la PHI u otra enfermedad hepática rara (por ejemplo, reducción del daño renal, daño hepático, deposiciones de oxalato de calcio, oxalosis sistémica, lesiones osteolíticas, epifisiolisis (por ejemplo, en el hueso de un sujeto), osteopatía renal, incluida la calcificación renal y/o depósitos de calcificación/oxalato de calcio de la piel, el ojo u otros órganos de, por ejemplo, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99% o más, y también se puede medir en términos logarítmicos, por ejemplo, 10 veces, 100 veces, 1000 veces, 105 veces, 106 veces, 107 veces el daño renal, daño hepático, depósitos de oxalato de calcio, oxalosis sistémica, lesiones osteolíticas, epifisiolisis (por ejemplo, en el hueso de un sujeto), osteopatía renal, incluida la calcificación renal y la calcificación/depósitos de oxalato de calcio en la piel, los ojos u otros órganos podrían lograrse mediante la administración aplicación de los agentes de ARNdc de la invención a las células, un tejido o un sujeto).

Para la inhibición mediada por ARN en una línea celular u organismo completo, se puede medir la expresión de un gen indicador o de resistencia a fármacos cuyo producto proteico se analiza fácilmente. Dichos genes indicadores incluyen acetohidroxiácido sintasa (AHAS), fosfatasa alcalina (AP), beta galactosidasa (LacZ), beta glucoronidasa (GUS), cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), proteína verde fluorescente (GFP), peroxidasa de rábano picante (HRP), luciferasa (Luc), nopalina sintasa (NOS), octopina sintasa (OCS) y sus derivados. Se encuentran disponibles múltiples marcadores seleccionables que confieren resistencia a ampicilina, bleomicina, cloranfenicol, gentamicina, higromicina, kanamicina, lincomicina, metotrexato, fosfinotricina, puromicina y tetraciclina. Dependiendo del ensayo, la cuantificación de la cantidad de expresión génica permite determinar un grado de inhibición superior al 10%, 33%, 50%, 90%, 95% o 99% en comparación con una célula no tratada según la presente invención.

Las dosis más bajas de material inyectado y tiempos más largos después de la administración del agente silenciador de ARN pueden resultar en inhibición en una fracción más pequeña de células (por ejemplo, al menos 10%, 20%, 50%, 75%, 90% o 95% de células diana). La cuantificación de la expresión génica en una célula puede mostrar cantidades similares de inhibición al nivel de acumulación de ARN glicolato oxidasa diana o traducción de proteína diana. Como ejemplo, la eficacia de la inhibición se puede determinar evaluando la cantidad de producto génico en la célula; el ARN puede detectarse con una sonda de hibridación que tiene una secuencia de nucleótidos fuera de la región usada para el ARN de doble cadena inhibidor, o el polipéptido traducido puede detectarse con un anticuerpo generado contra la secuencia polipeptídica de esa región.

El agente de ARNdc puede introducirse en una cantidad que permita el suministro de al menos una copia por célula. Las dosis más altas (por ejemplo, al menos 5, 10, 100, 500 o 1000 copias por célula) de material pueden producir una inhibición más efectiva; las dosis más bajas también pueden ser útiles para aplicaciones específicas.

Biología de la glicolato oxidasa

La glicolato oxidasa (el producto del gen HAO1) es la enzima responsable de convertir el glicolato en glioxilato en la ruta del metabolismo de la glicina mitocondrial/peroxisomal. Si bien el glicolato es un intermediario inofensivo de la vía del metabolismo de la glicina, la acumulación de glioxilato (a través de, por ejemplo, la mutación AGT1) impulsa la acumulación de oxalato (ya que el calcio se precipita en el riñón inicialmente y finalmente en otros órganos), lo que finalmente da como resultado la enfermedad de PHI.

Composiciones farmacéuticas

En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el agente de ARNdc de la presente invención. La muestra del agente de ARNdc se puede formular de manera adecuada e introducir en el entorno de la célula por cualquier medio que permita que una porción suficiente de la muestra entre en la célula para inducir el silenciamiento génico, si es que se presenta. Se conocen en la técnica muchas formulaciones para ARNdc y pueden usarse siempre que el ARNdc gane la entrada a las células diana para que pueda actuar. Véanse, por ejemplo, las Solicitudes de Patente Estadounidenses Publicadas Nos. 2004/0203145 A1 y 2005/0054598 A1. Por ejemplo, el agente ARNdc de la presente invención puede formularse en soluciones reguladoras tales como soluciones salinas reguladas con fosfato, liposomas, estructuras micelares y cápsides. Pueden usarse formulaciones de agente ARNdc con lípidos catiónicos para facilitar la transfección del agente ARNdc en células. Por ejemplo, se pueden usar lípidos catiónicos, tales como lipofectina (Patente de los Estados Unidos No.

5.705.188), derivados de glicerol catiónicos y moléculas policatiónicas, tales como polilisina (Solicitud Internacional PCT Publicada WO 97/30731). Los lípidos adecuados incluyen oligofectamina, lipofectamina (Life Technologies), NC388 (Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colorado) o FuGene 6 (Roche), todos los cuales pueden usarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Tales composiciones incluyen típicamente la molécula de ácido nucleico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye solución salina, disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. También se pueden incorporar compuestos activos suplementarios en las composiciones.

Se formula una composición farmacéutica para que sea compatible con su vía de administración prevista. Ejemplos de vías de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa y rectal. Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes humectantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; reguladores como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando sean solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL.TM. (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina regulada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una fácil aplicación por jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede lograr mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. Puede conseguirse una absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Pueden prepararse soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente seleccionado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril, que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son el secado al vacío y la liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo.

Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, grageas o cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina. Las composiciones orales también se pueden preparar usando un vehículo fluido para usar como enjuague bucal. Se pueden incluir agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa, un agente desintegrante como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.

Para la administración por inhalación, los compuestos se administran en forma de aerosol desde un recipiente o dispensador presurizado que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono o un nebulizador. Dichos métodos incluyen los descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6.468.798.

La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosa se puede lograr mediante el uso de aerosoles nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, ungüentos, geles o cremas como se conoce generalmente en la técnica.

Los compuestos también se pueden preparar en forma de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para administración rectal.

Los compuestos también se pueden administrar mediante transfección o infección usando métodos conocidos en la técnica, incluidos, entre otros, los métodos descritos en McCaffrey et al. (2002), Nature, 418(6893), 38-9 (transfección hidrodinámica); Xia et al. (2002), Nature Biotechnol., 20(10), 1006-10 (administración mediada por virus); o Putnam (1996), Am. J. Health Syst. Pharm. 53(2), 151-160, erratum at Am. J. Health Syst. Pharm. 53(3), 325 (1996).

Los compuestos también se pueden administrar mediante un método adecuado para la administración de agentes de ácido nucleico, como una vacuna de ADN. Estos métodos incluyen pistolas de genes, bioinyectores y parches para la piel, así como métodos sin agujas, como la tecnología de vacuna de ADN de micropartículas descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 6.194.389, y la vacunación transdérmica sin aguja en mamíferos con vacuna en forma de polvo como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6.168.587. Además, es posible la administración intranasal, como se describe, entre otros, en Hamajima et al. (1998), Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10. También se pueden usar liposomas (por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No.

6.472.375) y microencapsulación. También se pueden usar sistemas de administración de micropartículas dirigibles biodegradables (por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6.471.996).

En una realización, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán al compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como etileno acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Tales formulaciones se pueden preparar usando técnicas estándar. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposómicas (que incluyen liposomas direccionados a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos virales) también pueden usarse como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4.522.811.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LD50/ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos. Si bien se pueden usar compuestos que exhiben efectos secundarios tóxicos, se debe tener cuidado de diseñar un sistema de administración que dirija dichos compuestos al sitio del tejido afectado para minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, por lo tanto, reducir los efectos secundarios.

Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y los estudios en animales se pueden usar para formular un rango de dosis para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para un compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Puede formularse una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración plasmática circulante que incluya la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición de síntomas semimáxima) según se determina en cultivo celular. Esta información se puede utilizar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma se pueden medir, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución.

Como se define en el presente documento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una molécula de ácido nucleico (es decir, una dosis efectiva) depende del ácido nucleico seleccionado. Por ejemplo, se pueden administrar cantidades de dosis única de un ARNdc (o, por ejemplo, una construcción(s) que codifica dicho ARNdc) en el intervalo de aproximadamente 1 pg a 1000 mg; en algunas realizaciones, se pueden administrar 10, 30, 100 o 1000 pg, o 10, 30, 100 o 1000 ng, o 10, 30, 100 o 1000 |jg, o 10, 30, 100 o 1000 mg. En algunas realizaciones, se pueden administrar de 1 a 5 g de las composiciones. Las composiciones se pueden administrar una o más veces al día a una o más veces a la semana; incluso una vez cada dos días. El experto en la materia apreciará que ciertos factores pueden influir en la dosis y el tiempo necesarios para tratar efectivamente a un sujeto, incluidos, entre otros, la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, la salud general y/o la edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un ácido nucleico (por ejemplo, ARNdc), proteína, polipéptido o anticuerpo puede incluir un único tratamiento o, preferiblemente, puede incluir una serie de tratamientos.

Las moléculas de ácido nucleico de la invención se pueden insertar en construcciones de expresión, por ejemplo, vectores virales, vectores retrovirales, casetes de expresión o vectores virales plasmídicos, por ejemplo, usando métodos conocidos en la técnica, incluidos, entre otros, los descritos en Xia et al., (2002), supra. Las construcciones de expresión pueden administrarse a un sujeto mediante, por ejemplo, inhalación, vía oral, inyección intravenosa, administración local (véase la Patente de los Estados Unidos No. 5.328.470) o mediante inyección estereotáctica (véase, por ejemplo, Chen et al. (1994), Proc. Natl Acad. Sci. USA, 91, 3054-3057). La preparación farmacéutica del vector de administración puede incluir el vector en un diluyente aceptable o puede comprender una matriz de liberación lenta en la que está incrustado el vehículo de administración. Alternativamente, cuando el vector de suministro completo se puede producir intacto a partir de células recombinantes, por ejemplo, vectores retrovirales, la preparación farmacéutica puede incluir una o más células que producen el sistema de suministro de genes.

Las construcciones de expresión pueden ser construcciones adecuadas para su uso en el sistema de expresión apropiado e incluyen, pero no se limitan a, vectores retrovirales, casetes de expresión lineal, plásmidos y vectores virales o derivados de virus, como se conoce en la técnica. Tales construcciones de expresión pueden incluir uno o más promotores inducibles, sistemas de promotores de ARN Pol III tales como promotores de ARNrn U6 o promotores de ARN polimerasa III de HI, u otros promotores conocidos en la técnica. Las construcciones pueden incluir una o ambas cadenas del ARNip. Las construcciones de expresión que expresan ambas cadenas también pueden incluir estructuras de bucle que unen ambas cadenas, o cada cadena se puede transcribir por separado a partir de promotores separados dentro de la misma construcción. Cada cadena también se puede transcribir a partir de una construcción de expresión separada, por ejemplo, Tuschl (2002, Nature Biotechnol 20: 500-505).

Se puede apreciar que el método de introducir agentes de ARNdc en el entorno de la célula dependerá del tipo de célula y de la composición de su entorno. Por ejemplo, cuando las células se encuentran dentro de un líquido, una formulación preferible es con una formulación lipídica tal como en lipofectamina y los agentes de ARNdc pueden añadirse directamente al entorno líquido de las células. Las formulaciones de lípidos también se pueden administrar a animales, por ejemplo mediante inyección intravenosa, intramuscular o intraperitoneal, o por vía oral o por inhalación u otros métodos conocidos en la técnica. Cuando la formulación es adecuada para la administración a animales tales como mamíferos y más específicamente a seres humanos, la formulación también es farmacéuticamente aceptable. Se conocen y pueden usarse formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar oligonucleótidos. En algunos casos, puede ser preferible formular agentes de ARNdc en un regulador o solución salina e inyectar directamente los agentes de ARNdc formulados en las células, como en estudios con ovocitos. También se puede realizar la inyección directa de dúplex de agentes de ARNdc. Para conocer los métodos adecuados de introducción de ARNdc (por ejemplo, agentes ARNDsi), véase la Solicitud de Patente Publicada de Los Estados Unidos No.

2004/0203145 A1.

Deben introducirse cantidades adecuadas de un agente de ARNdc y estas cantidades pueden determinarse empíricamente usando métodos estándar. Normalmente, las concentraciones efectivas de especies de agentes de ARNdc individuales en el entorno de una célula serán 50 nanomolar o menos, 10 nanomolar o menos, o composiciones en las que se pueden usar concentraciones de 1 nanomolar o menos. En otra realización, métodos que utilizan una concentración de 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, e incluso una concentración de 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos se puede utilizar en muchas circunstancias.

El método se puede llevar a cabo mediante la adición de las composiciones del agente ARNdc a una matriz extracelular en la que las células pueden vivir, siempre que la composición del agente ARNdc se formule de modo que una cantidad suficiente del agente ARNdc pueda entrar en la célula para ejercer su efecto. Por ejemplo, el método puede usarse con células presentes en un líquido como un cultivo líquido o un medio de crecimiento celular, en explantes de tejido o en organismos completos, incluidos animales, como mamíferos y especialmente seres humanos.

El nivel o la actividad de una ARN glicolato oxidasa puede determinarse mediante un método adecuado ahora conocido en la técnica o que se desarrolle posteriormente. Se puede apreciar que el método utilizado para medir un ARN diana y/o la expresión de un ARN diana puede depender de la naturaleza del ARN diana. Por ejemplo, cuando la secuencia de ARN glicolato oxidasa diana codifica una proteína, el término "expresión" puede referirse a una proteína o al ARN/transcrito de glicolato oxidasa derivado del gen de la glicolato oxidasa (ya sea de origen genómico o exógeno). En tales casos, la expresión de la ARN glicolato oxidasa diana se puede determinar midiendo la cantidad de ARN glicolato oxidasa/transcrito directamente o midiendo la cantidad de proteína glicolato oxidasa. La proteína se puede medir en ensayos de proteínas, como mediante tinción o inmunotransferencia o, si la proteína cataliza una reacción que se puede medir, midiendo las velocidades de reacción. Todos estos métodos son conocidos en la técnica y pueden usarse. Cuando se van a medir los niveles de ARN glicolato oxidasa diana, se pueden usar métodos reconocidos en la técnica para detectar niveles de ARN (por ejemplo, RT-PCR, transferencia Northern, etc.). Al dirigirse a la ARN glicolato oxidasa con los agentes de ARNdc de la presente invención, también se anticipa que la medición de la eficacia de un agente de ARNdc para reducir los niveles de ARN glicolato oxidasa o proteína en un sujeto, tejido, en células, ya sea in vitro o en vivo o en extractos celulares también se pueden usar para determinar el grado de reducción de fenotipos asociados con glicolato oxidasa (por ejemplo, enfermedad o trastornos, por ejemplo, PHI, biomarcadores y/o fenotipos asociados con PHI, otras enfermedades hepáticas raras y biomarcadores asociados y/o fenotipos, etc.). Las mediciones anteriores se pueden realizar en células, extractos de células, tejidos, extractos de tejido u otro material fuente adecuado.

La determinación de si se ha reducido la expresión de una ARN glicolato oxidasa puede realizarse mediante un método adecuado que pueda detectar de forma fiable cambios en los niveles de ARN. Típicamente, la determinación se realiza introduciendo en el entorno de una célula ARNdc no digerida de manera que al menos una porción de ese agente de ARNdc ingrese al citoplasma, y luego midiendo el nivel del ARN diana. Se realiza la misma medición en células idénticas sin tratar y se comparan los resultados obtenidos de cada medición.

El agente de ARNdc se puede formular como una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un agente de ARNdc y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una cantidad farmacológica o terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad de un agente de ARNdc efectiva para producir el resultado farmacológico, terapéutico o preventivo pretendido. Las expresiones "cantidad farmacológicamente efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva" o simplemente "cantidad efectiva" se refieren a la cantidad de un ARN efectiva para producir el resultado farmacológico, terapéutico o preventivo pretendido. Por ejemplo, si un tratamiento clínico dado se considera efectivo cuando hay al menos una reducción del 20% en un parámetro medible asociado con una enfermedad o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco para el tratamiento de esa enfermedad o trastorno es la cantidad necesaria para efectuar al menos una reducción del 20% en ese parámetro.

Las composiciones farmacéuticas adecuadamente formuladas de esta invención se pueden administrar por medios conocidos en la técnica, tales como vías parenterales, que incluyen intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, vía aérea (aerosol), rectal, vaginal y tópica (incluyendo bucal y sublingual). En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran mediante infusión o inyección intravenosa o intraparenteral.

En general, una unidad de dosificación adecuada de ARNdc estará en el rango de 0.001 a 0.25 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día, o en el rango de 0.01 a 20 microgramos por kilogramo de peso corporal por día, o en el rango de 0.001 a 5 microgramos por kilogramo de peso corporal por día, o en el rango de 1 a 500 nanogramos por kilogramo de peso corporal por día, o en el rango de 0.01 a 10 microgramos por kilogramo de peso corporal por día, o en el rango de 0.10 a 5 microgramos por kilogramo de peso corporal por día, o en el rango de 0.1 a 2.5 microgramos por kilogramo de peso corporal por día. Una composición farmacéutica que comprende el ARNdc se puede administrar una vez al día. Sin embargo, el agente terapéutico también puede dosificarse en unidades de dosificación que contengan dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. En ese caso, el ARNdc contenido en cada subdosis debe ser correspondientemente más pequeño para alcanzar la unidad de dosificación diaria total. La unidad de dosificación también se puede combinar para una sola dosis durante varios días, por ejemplo, usando una formulación de liberación sostenida convencional que proporciona una liberación sostenida y consistente del ARNdc durante un período de varios días. Las formulaciones de liberación sostenida son bien conocidas en la técnica. En esta realización, la unidad de dosificación contiene un múltiplo correspondiente de la dosis diaria. Independientemente de la formulación, la composición farmacéutica debe contener ARNdc en una cantidad suficiente para inhibir la expresión del gen diana en el animal o ser humano tratado. La composición se puede combinar de tal manera que la suma de las múltiples unidades de ARNdc juntas contenga una dosis suficiente.

Se pueden obtener datos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales para formular un intervalo de dosificación adecuado para seres humanos. La dosificación de las composiciones de la invención se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 (determinada por métodos conocidos) con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para un compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Puede formularse una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración plasmática circulante del compuesto que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición de síntomas semimáxima) según se determina en cultivo celular. Esta información se puede utilizar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. Los niveles de ARNdc en plasma pueden medirse mediante métodos estándar, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución.

Las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un kit, recipiente, paquete o dispensador junto con las instrucciones de administración.

Métodos de tratamiento

La presente invención proporciona métodos tanto profilácticos como terapéuticos para tratar a un sujeto en riesgo de (o susceptible a) una enfermedad o trastorno causado, en su totalidad o en parte, por la glicolato oxidasa (por ejemplo, funcionamiento normal o mala regulación y/o elevación de la transcripción de HAO1 y/o niveles de proteína glicolato oxidasa), o tratable mediante el direccionamiento selectivo de glicolato oxidasa.

"Tratamiento" o "tratar" como se usa en este documento, se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente de ARNdc o vector o transgén que lo codifica) a un paciente, o la aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente, que tiene la enfermedad o trastorno, un síntoma de enfermedad o trastorno o una predisposición a una enfermedad o trastorno, con el propósito de curar, sanar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, mejorar, subsanar o afectar la enfermedad o trastorno, los síntomas de la enfermedad o trastorno, o la predisposición a la enfermedad.

En un aspecto, la invención proporciona un método para prevenir en un sujeto, una enfermedad o trastorno como se describió anteriormente (que incluye, por ejemplo, la prevención del comienzo de, por ejemplo, eventos de formación de PH1 en un sujeto mediante la inhibición de la expresión de la glicolato oxidasa), administrando al sujeto un agente terapéutico (por ejemplo, un agente o vector de ARNdc o transgén que lo codifica). Los sujetos con riesgo de padecer la enfermedad pueden identificarse mediante, por ejemplo, uno o una combinación de ensayos de diagnóstico o pronóstico como se describe en el presente documento. La administración de un agente profiláctico puede presentarse antes de la detección de, por ejemplo, PHI en un sujeto, o la manifestación de síntomas característicos de la enfermedad o trastorno, de manera que la enfermedad o trastorno se prevenga o, alternativamente, se retrase en su progresión.

Otro aspecto de la invención se refiere a métodos de tratamiento terapéutico de sujetos, es decir, alteración de la aparición de síntomas de la enfermedad o trastorno. Estos métodos se pueden realizar in vitro (Por ejemplo, cultivando la célula con el agente de ARNdc) o, alternativamente, in vivo (por ejemplo, administrando el agente de ARNdc a un sujeto).

Con respecto a los métodos de tratamiento tanto profilácticos como terapéuticos, dichos tratamientos pueden adaptarse o modificarse específicamente, basándose en el conocimiento obtenido en el campo de la farmacogenómica. "Farmacogenómica", como se usa en este documento, se refiere a la aplicación de tecnologías genómicas tales como secuenciación de genes, genética estadística y análisis de expresión génica a fármacos en desarrollo clínico y en el mercado. Más específicamente, el término se refiere al estudio de cómo los genes de un paciente determinan su respuesta a un fármaco (por ejemplo, el "fenotipo de respuesta al fármaco" o el "genotipo de respuesta al fármaco" de un paciente). Por tanto, otro aspecto de la invención proporciona métodos para adaptar el tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo con las moléculas de ARN HAO1 diana de la presente invención o moduladores de ARN HAO1 diana de acuerdo con el genotipo de respuesta al fármaco de ese individuo. La farmacogenómica permite a un profesional clínico o médico dirigir tratamientos profilácticos o terapéuticos a los pacientes que se beneficiarán más del tratamiento y evitar el tratamiento de pacientes que experimentarán efectos secundarios tóxicos relacionados con los medicamentos.

Los agentes terapéuticos se pueden probar en un modelo animal seleccionado. Por ejemplo, un agente de ARNdc (o vector de expresión o transgén que codifica el mismo) como se describe en este documento puede usarse en un modelo animal para determinar la eficacia, toxicidad o efectos secundarios del tratamiento con dicho agente. Alternativamente, se puede usar un agente (por ejemplo, un agente terapéutico) en un modelo animal para determinar el mecanismo de acción de dicho agente.

Modelos útiles para evaluar la regulación a la baja de los niveles y la expresión de ARNm HAO1

Cultivo de células

Los agentes de ARNdc de la invención se pueden probar para determinar la actividad de escisión in vivo, por ejemplo, usando el siguiente procedimiento. Las secuencias de nucleótidos dentro del ANdc de HAO1 dirigido por los agentes de ARNdc de la invención se muestran en las secuencias de HAO1 anteriores.

Los reactivos de ARNdc de la invención se pueden probar en cultivo celular usando HeLa u otras células de mamíferos (por ejemplo, líneas celulares humanas Hep3B, HepG2, DU145, Calu3, SW480, T84, PL45, etc., y líneas celulares de ratón Hepal-6, AML12, Neuro2a, etc.) para determinar el grado de inhibición de la proteína HAO1 ARN y/o glicolato oxidasa. En determinadas realizaciones, los reactivos ARNDsi (por ejemplo, véase la Figura 1 y las estructuras mencionadas anteriormente) se seleccionan frente a la diana HAO1 como se describe en el presente documento. La inhibición del ARN de HAO1 se mide después de la administración de estos reactivos mediante un agente de transfección adecuado a, por ejemplo, células HeLa cultivadas u otras células de mamífero transformadas o no transformadas en cultivo. Las cantidades relativas de ARN HAO1 diana se miden mediante un ensayo indicador (por ejemplo, como se ejemplifica más adelante) y/o frente a HPRT1, actina u otro control apropiado usando la monitorización de amplificación por PCR en tiempo real (por ejemplo, ABI 7700 TAQMAN®). Se hace una comparación con la actividad de las secuencias de oligonucleótidos hechas con dianas no relacionadas o con un control ARNDsi aleatorizado con la misma longitud total y química, o simplemente con controles apropiados tratados con vehículo o sin tratar. Los reactivos de plomo primarios y secundarios se eligen para el objetivo y se realiza la optimización.

TAQMAN® (Monitorización de amplificación por PCR en tiempo real) y cuantificación de ARNm con Lightcycler

Para los ensayos de RT-qPCR, el ARN total se prepara a partir de células después de la administración de ARNDsi, por ejemplo, usando el kit de purificación Ambion Rnaqueous 4-PCR para extracciones a gran escala, o Promega SV96 para ensayos de 96 pozos. Para el análisis de Taqman, las sondas marcadas de forma dual se sintetizan, por ejemplo, con los tintes indicadores FAM o VIC unidos covalentemente en el extremo 5' y el tinte desactivador TAMRA conjugado con el extremo 3'. Las amplificaciones por PCR se realizan, por ejemplo, en un detector de secuencia ABI PRISM 7700 usando reacciones de 50 ul que constan de 10 ul de ARN total, cebador directo 100 nM, cebador inverso 100 mM, sonda 100 nM, regulador de reacción PCR 1xTaqMan (PE-Applied Biosystems), MgCl2 5.5 mM, 100 uM cada uno de dATP, dCTP, dGTP y dTTP, inhibidor de ARNasa 0.2 U (Promega), AmpliTaq Gold 0.025 U (PE-Applied Biosystems) y transcriptasa inversa M-MLV 0.2 U (Promega). Las condiciones de ciclo térmico pueden consistir en 30 minutos a 48°C, 10 minutos a 95°C, seguidos de 40 ciclos de 15 segundos a 95°C y 1 minuto a 60°C. La cuantificación del nivel de ARNm HAO1 diana se determina en relación con los estándares generados a partir de ARN celular total diluido en serie (300, 100, 30, 10 ng/rxn) y normalizándose, por ejemplo, a ARNm de HPRT1 en reacciones TaqMan en paralelo o en el mismo tubo.

Transferencia Western

Se pueden preparar extractos de proteínas celulares usando una técnica de micropreparación estándar (por ejemplo, usando regulador RIPA). Los extractos de proteínas celulares se procesan en gel de poliacrilamida de tris-glicina y se transfieren a membranas. La unión no específica puede bloquearse mediante incubación, por ejemplo, con leche desnatada al 5% durante 1 hora seguida de anticuerpo primario durante 16 horas a 4°C. Después de los lavados, se aplica el anticuerpo secundario, por ejemplo (dilución 1:10.000) durante 1 hora a temperatura ambiente y la señal se detecta en un sistema de imágenes VersaDoc.

En varios sistemas de cultivo celular, se ha demostrado que los lípidos catiónicos mejoran la biodisponibilidad de los oligonucleótidos para las células en cultivo (Bennet, et al., 1992, Mol. Pharmacology, 41, 1023-1033). En una realización, las moléculas de ARNdc de la invención se complejan con lípidos catiónicos para experimentos de cultivo celular. Las mezclas de ARNdc y lípidos catiónicos se preparan en OptimMEM sin suero (InVitrogen) inmediatamente antes de la adición a las células. OptiMEM se calienta a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C) y se agrega lípido catiónico hasta la concentración final deseada. Se añaden moléculas de ARNdc a OptiMEM a la concentración deseada y la solución se añade al ARNdc diluido y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. En los experimentos de respuesta a la dosis, el complejo de ARN se diluye en serie en OptiMEM antes de la adición del lípido catiónico.

Modelos animales

La eficacia de los agentes de ARNdc anti-HAO 1 puede evaluarse en un modelo animal. Los modelos animales de PHI como se conocen en la técnica se pueden usar para evaluar la eficacia, potencia, toxicidad, etc. de los ARNdc anti-HAO 1. Los modelos animales de ejemplo útiles para la evaluación de ARNdc anti-HAO 1 incluyen modelos de ratón con exposición a glicolato y modelos de ratón modificados genéticamente de la enfermedad de PHI. Dichos modelos animales también pueden usarse como células o tejido fuente para ensayos de las composiciones de la invención. Dichos modelos se pueden usar o adaptar adicionalmente para su uso para la evaluación preclínica de la eficacia de las composiciones de ARNdc de la invención para modular la expresión del gen HAO1 hacia el uso terapéutico.

Dichos modelos y/o ratones de tipo salvaje pueden usarse para evaluar la eficacia de las moléculas de ARNdc de la invención para inhibir los niveles de HAO1, la expresión, el desarrollo de fenotipos, enfermedades o trastornos asociados a HAO1, etc. Se pueden usar de forma similar ratones de tipo y/u otros modelos para evaluar la seguridad/toxicidad y eficacia de las moléculas de ARNdc de la invención en un entorno preclínico.

Los ejemplos específicos de sistemas de modelos animales útiles para la evaluación de los ARNdc que se dirigen a HAO1 de la invención incluyen ratones de tipo salvaje y ratones modelo deficientes en alanina-glioxilato aminotransferasa modificados genéticamente (véase Salido et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103(48): 18249-54). En un experimento in vivo de ejemplo, los ARNdc de la invención se inyectan en la vena de la cola en tales modelos de ratón a dosis que varían de 0.01 a 0.1 a 1 mg/kg o, alternativamente, se administran dosis repetidas a niveles de IC50 de dosis única, y muestras de órganos (por ejemplo, hígado, pero también puede incluir próstata, riñón, pulmón, páncreas, colon, piel, bazo, médula ósea, ganglios linfáticos, almohadilla de grasa mamaria, etc.) se recogen 24 horas después de la administración de la dosis final. A continuación, dichos órganos se evalúan para los niveles de HAO1 de ratón y/o humano, dependiendo del modelo utilizado, y/o para determinar el impacto sobre los fenotipos relacionados con PHI. La duración de la acción también se puede examinar, por ejemplo, 1,4, 7, 14, 21 o más días después de la administración final de ARNdc.

La práctica de la presente invención emplea, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de química, biología molecular, microbiología, ADN recombinante, genética, inmunología, biología celular, cultivo celular y biología transgénica, que están dentro de los conocimientos de la técnica. Véase, por ejemplo, Maniatis et al., 1982, Molecular Cloning (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning, 2a Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y.); Sambrook and Russell, 2001, Molecular Cloning, 3a Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y.); Ausubel et al., 1992), Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, incluidas actualizaciones periódicas); Glover, 1985, DNA Cloning (IRL Press, Oxford); Anand, 1992; Guthrie and Fink, 1991; Harlow and Lane, 1988, Antibodies, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y.); Jakoby and Pastan, 1979; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weirand C. C. Blackwell, eds., 1986); Riott, Essential Immunology, 6th Edition, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1988; Hogan et al., Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986); Westerfield, M., Thezebrafish book. A guide for the laboratory use ofzebrafish (Danio rerio), (4th Ed., Univ. ofOregon Press, Eugene, 2000).

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los divulgados en este documento en la práctica o ensayo de la presente invención, más adelante, se describen métodos y materiales adecuados. En caso de conflicto, prevalecerá la presente especificación, incluidas las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

Ejemplos

La presente invención se describe con referencia a los siguientes ejemplos, que se ofrecen a modo de ilustración y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Se utilizaron técnicas estándar bien conocidas en el arte o las técnicas descritas específicamente más adelante.

Ejemplo 1: Preparación de oligonucleótidos de ARN de doble cadena

Síntesis y purificación de oligonucleótidos

Se diseñaron moléculas de ARNdsi para interactuar con diversos sitios en el mensaje de ARN, por ejemplo, secuencias diana dentro de las secuencias de ARN descritas en el presente documento. En los agentes ejemplificados actualmente, se seleccionaron 384 secuencias de HAO1 diana humana para la evaluación (se predijo que una selección de los 384 sitios HAO1 diana humana se conservarían con los sitios correspondientes en la secuencia de transcripción de HAO1 de ratón). Las secuencias de una cadena de las moléculas de ARNDsi eran complementarias a las secuencias del sitio HAO 1 diana descritas anteriormente. Las moléculas de ARNDsi se sintetizaron químicamente usando los métodos descritos en el presente documento. En general, las construcciones de ARNDsi se sintetizaron usando métodos de síntesis de oligonucleótidos en fase sólida como se describe para ARNip de 19-23mero (véase, por ejemplo, Usman et al., Patentes de los Estados Unidos No. 5.804.683; 5.831.071; 5.998.203; 6.117.657; 6.353.098; 6,362,323; 6.437.117; 6.469.158; Scaringe et al., Patentes de los Estados Unidos Nos.

6.111.086; 6.008.400; 6.111.086).

Se sintetizaron cadenas de ARN individuales y se purificaron por HPLC de acuerdo con métodos estándar (Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa). Por ejemplo, los oligonucleótidos de ARN se sintetizaron usando la química de la fosforamidita en fase sólida, se desprotegieron y desalaron en columnas NAP-5 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.) usando técnicas estándar (Damha and Olgivie, 1993, Methods Mol Biol 20: 81-114; Wincott et al., 1995, Nucleic Acids Res 23: 2677-84). Los oligómeros se purificaron mediante cromatografía líquida de intercambio iónico de alta resolución (IE-HPLC) en una columna Amersham Source 15Q (1,0 cm x 25 cm; Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.) utilizando un gradiente lineal escalonado de 15 min. El gradiente varió de Reguladores A:B 90:10 a Reguladores A:B 52:48, en donde el Regulador A era Tris 100 mM pH 8.5 y el Regulador B era Tris 100 mM pH 8.5, NaCl 1 M. Las muestras se controlaron a 260 nm y se recogieron los picos correspondientes a las especies de oligonucleótidos de longitud completa, se combinaron, se desalaron en columnas NAP-5 y se liofilizaron.

La pureza de cada oligómero se determinó mediante electroforesis capilar (CE) en un Beckman PACE 5000 (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, California). Los capilares de CE tenían un diámetro interior de 100 pm y contenían ADNss 100R Gel (Beckman-Coulter). Típicamente, se inyectaron aproximadamente 0.6 nmoles de oligonucleótido en un capilar, se corrieron en un campo eléctrico de 444 V/cm y se detectaron mediante absorbancia UV a 260 nm. El regulador de funcionamiento desnaturalizante Tris-Borato-7 M-urea se adquirió de Beckman-Coulter. Se obtuvieron oligorribonucleótidos que tenían al menos un 90% de pureza según lo evaluado por CE para su uso en los experimentos que se describen más adelante. La identidad del compuesto se verificó mediante espectroscopía de masas de tiempo de vuelo de ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI-TOF) en un Voyager DE.TM. Biospectometry Work Station (Applied Biosystems, Foster City, California) siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante. Se obtuvieron masas moleculares relativas de todos los oligómeros, a menudo dentro del 0.2% de la masa molecular esperada.

Preparación de dúplex

Se resuspendieron oligómeros de ARN de cadena sencilla (ARNs), por ejemplo, a una concentración de 100 pM en regulador dúplex que constaba de acetato de potasio 100 mM, HEPES 30 mM, pH 7.5. Se mezclaron cadenas complementarias sentido y antisentido en cantidades molares iguales para producir una solución final de, por ejemplo, dúplex 50 pM. Las muestras se calentaron a 100°C durante 5' en regulador de ARN (IDT) y se dejaron enfriar a temperatura ambiente antes de su uso. Los oligómeros de ARN de doble cadena (ARNdc) se almacenaron a -20°C. Los oligómeros de ARN de cadena sencilla se almacenaron liofilizados o en agua sin nucleasas a -80°C.

Nomenclatura

Por coherencia, se ha empleado la siguiente nomenclatura en la presente especificación. Los nombres dados a los dúplex indican la longitud de los oligómeros y la presencia o ausencia de salientes. Un "25/27" es un dúplex asimétrico que tiene una cadena en sentido de 25 bases y una cadena antisentido de 27 bases con un saliente 3' de 2 bases. Un "27/25" es un dúplex asimétrico que tiene una cadena en sentido de 27 bases y una cadena antisentido de 25 bases.

Cultivo celular y transfección de ARN

Se obtuvieron células HeLa y se mantuvieron en DMEM (HyClone) suplementado con suero bovino fetal al 10% (HyClone) a 37°C bajo 5% de CO2. Para las transfecciones de ARN, las células se transfectaron con ARNDsi a una concentración final de 1 nM o 0.1 nM usando Lipofectamine™ ARNiMAX (Invitrogen) y siguiendo las instrucciones del fabricante. En resumen, para las transfecciones 0.1 nM, por ejemplo, del Ejemplo 3 más adelante, se mezcló una alícuota de la solución madre de cada ARNDsi con Opti-MEM I (Invitrogen) y Lipofectamine™ ARNiMAX para alcanzar un volumen de 150 pl (con ARNDsi 0.3 nM). La mezcla resultante de 150 pl se incubó durante 20 min a temperatura ambiente para permitir que se formaran los complejos ARNDsi: Lipofectamine™ ARNiMAX. Mientras tanto, las células diana se tripsinizaron y se resuspendieron en medio. Al final de los 20 min de complejación, se añadieron 50 ul de la mezcla ARNDsi:iARNMAX por pozo en pozos por triplicado de placas de 96 pozos. Finalmente, se agregaron 100 pl de la suspensión celular a cada pozo (volumen final 150 pl) y las placas se colocaron en la incubadora durante 24 horas.

Evaluación de la inhibición de la glicolato oxidasa

La eliminación del gen diana de HAO1 en células HeLa humanas se determinó mediante un ensayo indicador (las células HeLa se transformaron con un plásmido Psi-Check-HsHAO1 y luego se detectaron los niveles de luciferasa de Renilla usando un luminómetro), mientras que la eliminación del gen diana de HAO1 en Hepa1 de ratón 6 células se determinó mediante qRT-PCR, con valores normalizados a los genes de mantenimiento de HPRT y RPL23, y a las transfecciones con ARNDsi de control y/o controles de transfección simulados.

Aislamiento y análisis de ARN

Se aspiró el medio y se extrajo el ARN total usando el kit SV96 (Promega). El ARN total se sometió a transcripción inversa utilizando SuperscriptII, Oligo dT y hexámeros aleatorios siguiendo las instrucciones del fabricante. Normalmente, el ANdc resultante se analizó mediante qPCR utilizando cebadores y sondas específicas tanto para el gen HAO1 como para los genes de ratón HPRT-1 y RPL23. Se utilizó un ABI 7700 para las reacciones de amplificación. Cada muestra se analizó por triplicado. Los niveles relativos de ARN glicolato oxidasa se normalizaron a los niveles de ARN de HPRT1 y RPL23 y se compararon con los niveles de ARN obtenidos en muestras de control de transfección.

Ejemplo 2: Inhibición por ARNDsi de glicolato oxidasa

Se diseñaron y sintetizaron moléculas de ARNdsi direccionadas a la glicolato oxidasa como se describió anteriormente y se probaron en células HeLa humanas (alternativamente, se podría haber usado HepG2 u otras células humanas) por su eficacia inhibidora. Para la transfección, los ARNsi hibridados se mezclaron con el reactivo de transfección (Lipofectamine™ ARNiMAX, Invitrogen) y se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células HeLa (humano) o Hepa1-6 (ratón) (alternativamente, podría haberse usado AML12 de ratón u otras células de ratón) se tripsinizaron, se resuspendieron en medio y se agregaron a los pozos (100 ul por pozo) para dar una concentración final de ARNsi de 1 nM en un volumen de 150 pl. Cada mezcla de transfección de ARNDsi se añadió a 3 pozos para tratamientos de ARNDsi por triplicado. Las células se incubaron a 37°C durante 24 horas en presencia continua de la mezcla de transfección de ARNDsi. A las 24 horas, las células humanas se sometieron a una prueba de luminómetro para la detección de los niveles de luciferasa de Renilla o se preparó ARN a partir de cada pozo de las células de ratón tratadas. Para tales células de ratón, los sobrenadantes con las mezclas de transfección se eliminaron primero y se descartaron, luego se lisaron las células y se preparó el ARN de cada pozo. Los niveles de luciferasa informadora diana (humano) o los niveles de ARN HAO1 (ratón) después del tratamiento se evaluaron mediante luminómetro (humano) o qRT-PCR (ratón) para el gen diana HAO1, con valores normalizados a los obtenidos para los controles. Se promediaron los datos por triplicado y se determinó el % de error para cada tratamiento. Los datos normalizados se tabularon y representaron gráficamente, y se determinó la reducción del ARNm diana por los ARNsi activos en comparación con los controles (véase la Tabla 11 más adelante y las Figuras 2A a 2F).

Tabla 11: Eficacia inhibidora de glicolato oxidasa de ARNDsis probados a 1 nM en células HeLa humana y HEPA1-6 de ratón

Ejemplo 3: Inhibición por ARNDsi de glicolato oxidasa - Criba secundaria

Luego se examinaron 96 ARNDsi asimétricos (96 direccionados a Hs HAO1, 26 de los cuales también dirigieron Mm HAO1) del experimento anterior en un ensayo secundario ("Fase 2"), con los resultados de dichos ensayos presentados en forma de histograma en las Figuras 3A a 3F. Específicamente, los 96 ARNDsi asimétricos seleccionados de los ensayados anteriormente se evaluaron para determinar la inhibición de HAO1 humana a 1 nM o 0.1 nM (en ensayos por duplicado) en el entorno de células HeLa humanas (Figuras 3A y 3B). Estos 96 ARNDsi asimétricos también se evaluaron para determinar la inhibición de HAO1 de ratón a 1 nM o 0.1 nM (por duplicado) en el entorno de las células Hepa1-6 de ratón (Figuras 3C a 3F). Como se muestra en las Figuras 3A y 3B, la mayoría de los ARNDsi asimétricos exhibieron de manera reproducible eficiencias inhibidoras de HAO1 humana significativas a concentraciones subnanomolares cuando se ensayaron en el entorno de células HeLa.

Sin limitarse a ninguna teoría, se observa que cuando se usa el método RT-qPCR para medir la cantidad de ARNm que queda después de la caída del ARNm mediada por ARNDsi, la posición del ensayo de qPCR dentro del ARNm puede afectar la detección de la caída. El ensayo de qPCR que está más cerca del punto de escisión del ARNm dirigido por ARNDsi suele producir una medición más fiable del nivel de ARNm. Por ejemplo, si un ensayo de qPCR se ubica lejos del punto de escisión, la degradación lenta del fragmento de ARNm resultante de la escisión direccionada por ARNDsi puede producir una señal de qPCR alta de artefactos (un "falso negativo" para la caída). Una señal de esto es una caída alta detectada usando un ensayo de qPCR ubicado cerca del sitio ARNDsi, y una caída de artefactos "baja" detectada con un ensayo de qPCR ubicado lejos del sitio ARNDsi. En esta situación, el ensayo qPCR cerca del sitio ARNDsi se usa para la cuantificación.

Como se muestra en las Figuras 3C a 3F, también se identificaron varios ARNDsi asimétricos que poseían una eficacia inhibidora significativa de HAO1 de ratón a concentraciones subnanomolares cuando se ensayaron en el entorno de células Hepa1-6 de ratón.

Ejemplo 4: Evaluación de la eficacia in vivo de los ARNsi que se dirigen a la glicolato oxidasa

Se examinó la capacidad de ciertos ARNsi de dirección HAO1 activos para reducir los niveles de HAO1 dentro del hígado de un ratón. Los ARNsi empleados en el estudio fueron: HAO 1-1105, HAO1-1171, HAO1-1221, HAO1-1272, HAO1-1273, HAO1-1316, HAO1-1378 y HAO1-1379, cada uno de los cuales se sintetizó con patrón pasajero de modificación de cadena (en sentido) "SM107" y patrón de modificación de cadena guía (antisentido) "M48" (patrones descritos anteriormente). Para realizar el estudio, se generó un modelo de hiperoxaluria primaria mediante sonda oral de 0.25 ml de glicolato 0.5 M para provocar la acumulación de oxalato en orina en ratones hembra C57BL/6. Los animales fueron aleatorizados y asignados a grupos según el peso corporal. La dosificación intravenosa de animales con nanopartículas lipídicas (LNP; aquí, se empleó una formulación de LNP denominada EnCore-2345) que contenía 1 mg/kg o 0.1 mg/kg de ARNDsi se inició el día 0. La dosificación continuó BIW por un total de tres dosis en ratones antes de la exposición a glicolato. Se recolectaron muestras de orina de cuatro horas y 24 horas después de la exposición con glicolato para evaluar los niveles de oxalato/creatinina (véase Figura 4 para el diagrama de flujo experimental). A continuación, los animales se sacrificaron a las 24 horas después de la exposición con glicolato. El hígado se diseccionó y pesó, y los niveles de HAO1 se evaluaron usando RT-qPCR, ViewRNA, transferencia Western para glicolato oxidasa y/o inmunohistoquímica de glicolato oxidasa (ViewRNA, transferencia Western para glicolato oxidasa y datos inmunohistoquímicos de glicolato oxidasa no mostrados). Las muestras de suero también se sometieron a ELISA para la detección de glicolato oxidasa (datos no mostrados). En particular, los ocho ARNDsi mostraron una fuerte caída de HAO1 cuando se administraron a 1 mg/kg (Figura 5). Al menos dos (HAO1-1171 y HAO1-1378) de los ocho ARNDsi ensayados in vivo también mostraron una fuerte reducción de HAO1 en todos los animales tratados cuando se administraron a 0.1 mg/kg. Como se muestra en la Figura 5, la administración de HAO1-1171-M107/M48 ARNDsi a 0.1 mg/kg causó una caída promedio del 70% en el tejido hepático de los ratones tratados, mientras que la administración a 1 mg/kg produjo una caída promedio del 97% en tejido hepático de ratones tratados. De manera similar, la administración de HAO1-1378-M107/M48 ARNDsi a 0.1 mg/kg provocó una caída promedio del 53% en el tejido hepático de los ratones tratados, mientras que la administración a 1 mg/kg produjo una caída promedio del 97% en el tejido hepático de ratones tratados. La caída inducida por HAO-1171 tanto a 0.1 mg/kg como a 1 mg/kg se confirmó adicionalmente mediante ensayos de hibridación ^{in s itu} de ViewRNA.

Se observaron niveles robustos de caída del ARNm HAO1 en tejido hepático de ratones tratados con cantidades de 1 mg/kg de ARNsi de HAO1 direccionados a HAO1 y HAO1-1378 (Figura 6 y datos no mostrados), e incluso cantidades de 0.1 mg/kg de estos ARNDsi direccionados a HAO 1 produjeron una fuerte caída de HAO1. Como se muestra en la Figura 6, el tratamiento con ARNDsi de HAO1-1171 con una sola dosis logró la eliminación duradera del objetivo del ARNm HAO1 durante al menos 120 horas después de la administración en el hígado de los animales tratados. Si bien se logró una fuerte eliminación de HAO1 en el hígado, los experimentos de exposición inicial con glicolato arrojaron resultados fenotípicos no concluyentes (datos no mostrados).

En experimentos in vivo adicionales, se evaluaron los niveles tanto de HAO1 como de oxalato en ratones modelo de PH1 modificados genéticamente tratados tanto con control como con ARNDsi.

Ejemplo 5: Evaluación de formas modificadas de ARNsi direccionadas a glicolato oxidasa in vitro

Se preparó una selección de 24 ARNDsi del Ejemplo 3 anterior con patrones de modificación de la cadena guía 2'-O-metilo ("M17", "M35", "M48" y "M8" como se muestra arriba), emparejados con modificaciones de la cadena pasajera "M107". Para cada una de estas secuencias de ARNDsi, se ensayaron los ARNDsi que poseían cada uno de los cuatro patrones de modificación de la cadena guía M17, M35, M48 y M8 junto con el patrón de modificación de la cadena pasajera "M107" para determinar la inhibición de HAO1 en células HeLa humanas a concentraciones 1.0 nM y 0.1 nM (por duplicado) en el entorno de las células HeLa. La Figura 7A muestra patrones de modificación específicos para dichos dúplex (con residuos sombreados que indican los que poseen modificaciones 2'-O-Metil), mientras que las Figuras 7B y 7C muestran datos de eficacia de eliminación de HAO1 humana para cada uno de los cuatro dúplex modificados asociados con las 24 secuencias dúplex examinadas (HAO1-65, 75, 77, 80, 83, 96, 1198, 1480, 1490, 1491, 1499, 1501, 1171, 1279, 1504, 1549, 1552, 1696, 1315, 1316, 1375, 1378, 1379 y 1393). Como se demuestra en las Figuras 7B y 7C, se demostró que muchos dúplex probados poseen una sólida eficacia de eliminación de HAO1 incluso a concentraciones de 0.1 nM en toda la gama de formas altamente modificadas probadas.

Ocho secuencias dúplex (HAO1-m1167, m1276, m1312, m1313, m1372, m1375, m1376 y m1390, que corresponden a dúplex humanos HAO1-1171, 1279, 1315, 1316, 1375, 1378, 1379y 1393, respectivamente) también se examinaron para determinar la eficacia de eliminación en células Hepa1-6 de ratón en el mismo rango de cuatro patrones de modificación dúplex. Como se muestra en las Figuras 7D y 7E, la mayoría de estos dúplex mostraron una sólida eficacia de eliminación de HAO1 en células de ratón a través de una gama de patrones de modificación de dúplex, a concentraciones tan bajas como 0.03 nM.

Ejemplo 6: Evaluación de formas modificadas adicionalmente de ARNsi direccionadas a glicolato oxidasa in vitro

Se preparó el mismo conjunto de 24 secuencias dúplex direccionadas a HAO1 como se indica anteriormente en el Ejemplo 5 para poseer un rango de cuatro patrones de modificación de la cadena pasajera de 2'-O-metilo ("M107", "M14", "M24" y "M250") acoplado con un patrón de modificación de la cadena guía "M48" fijo. Estos ARNDsi se ensayaron para determinar la inhibición de HAO1 a concentraciones de 1.0 nM y 0.1 nM (por duplicado) en el entorno de las células HeLa. La Figura 8A muestra patrones de modificación específicos para dichos dúplex (con residuos sombreados que indican aquellos que poseen modificaciones 2'-O-Metil), mientras que las Figuras 8B y 8C muestran datos de eficacia de eliminación de HAO1 humana para cada uno de los cuatro dúplex modificados asociados con las 24 secuencias dúplex examinadas (HAO1-65, 75, 77, 80, 83, 96, 1198, 1480, 1490, 1491, 1499, 1501, 1171, 1279, 1504, 1549, 1552, 1696, 1315, 1316, 1375, 1378, 1379 y 1393). Como se demuestra en las Figuras 8B y 8C, se demostró que muchos de los dúplex adicionales probados poseen una sólida eficacia de eliminación de HAO1 a concentraciones de incluso 0.1 nM en toda la gama de formas de cadena pasajera altamente modificada (con patrón de modificación de cadena guía fija) probadas.

Ocho secuencias dúplex (HAO1-m1167, m1276, m1312, m1313, m1372, m1375, m1376 y m1390, que corresponden a dúplex humanos HAO1-1171, 1279, 1315, 1316, 1375, 1378, 1379y 1393, respectivamente) también se examinaron para determinar la eficacia de eliminación en células Hepa1-6 de ratón en el mismo intervalo de cuatro patrones de modificación dúplex (con patrones de modificación de la cadena pasajera variados y patrón de modificación de la cadena guía fijo, en contraste con los dúplex del Ejemplo 5 anterior). Como se muestra en las Figuras 8D y 8E, la mayoría de estos dúplex mostraron una sólida eficacia de eliminación de HAO1 en células de ratón a través de una gama de patrones de modificación de dúplex, a concentraciones tan bajas como 0.03 nM.

Ejemplo 7: Evaluación adicional de formas modificadas de ARNsi direccionadas a glicolato oxidasa in vitro Patrones de modificación adicionales de las cadenas pasajeras (sentido) y guía (antisentido) de las 24 secuencias dúplex direccionadas a HAO1 anteriores (HAO1-65, 75, 77, 80, 83, 96, 1171, 1198, 1279, 1315, 1316, 1375, 1378, 1379, 1393, 1480, 1490, 1491, 1499, 1501, 1504, 1549, 1552 y 1696) se prepararon para poseer patrones de modificación 2'-O-metilo como se muestra en las Figuras 9A a 9D. Estos ARNDsi muy modificados se analizaron para determinar la inhibición de HAO1 a concentraciones de 1.0 nM y 0.1 nM (por duplicado) en el entorno de las células HeLa (utilizando el sistema indicador de luciferasa, plásmido Psi-Check-HsHAO1; Figuras 9E a 9H) o células HEK293 humanas transfectadas de forma estable con HAO1 (células HEK293-pcDNA_HAO1; Figuras 9I a 9L). Como se demuestra en las Figuras 9D a 9L, se identificó que muchos de los dúplex adicionales probados poseían una sólida eficacia de eliminación de HAO1 incluso a concentraciones de 0.1 nM en toda la gama de formas ampliamente modificadas probadas. En efecto, para todas las secuencias diana, uno o más dúplex que poseen modificaciones extensas de 2'-O-metilo en ambas cadenas se identificaron como un inhibidor robusto de la expresión de HAO1. Además, estos resultados confirmaron la concordancia entre el sistema de luciferasa empleado en muchos de los ejemplos anteriores (plásmido Psi-Check-HsHAO1) y el sistema transfectante estable de células HEK293-pcDNA_HAO1.

Ejemplo 8: Formas adicionales extensamente modificadas de ARNDsi dirigidas a glicolato oxidasa eran activas in vitro

Se prepararon cuatro de las 24 secuencias dúplex direccionadas a HAO1 anteriores, HAO1-1171, HAO1-1315, HAO1-1378 y HAO1-1501, para poseer una amplia variación en los patrones de modificación 2'-O-metilo, como se muestra en las Figuras 10A a 10K. Estos ARNDsi muy modificados se ensayaron para determinar la inhibición de HAO1 a concentraciones de 1.0 nM y 0.1 nM (por duplicado) en el entorno de células HEK293 transfectadas de forma estable (células HEK293-pcDNA_HAO1; Figuras 10L a 10O). Como se demuestra en las Figuras 10L a 10O, se identificó que las formas modificadas de los dúplex HAO1-1171, HAO1-1315 y HAO1-1501 poseen una sólida eficacia de eliminación de HAO1 incluso a concentraciones de 0.1 nM en toda la gama de formas ampliamente modificadas probadas. Mientras tanto, para la secuencia dúplex HAO1-1378, algunas de las formas altamente modificadas mostraron actividades inhibidoras reducidas a 0.1 nM en comparación con otras formas fuertemente modificadas (aunque se identificaron varias formas fuertemente activas fuertemente modificadas con 2'-O-metilo de dúplex HAO1-1378).

La modificación de los dúplex HAO1-1171, HAO1-1315, HAO1-1378 y HAO1-1501 se expandió para incluir enlaces de fosforotioato en los enlaces internucleotídicos finales de los extremos 5' y 3' de ambas guía y cadenas pasajeras de dúplex modificados con 2'-O-metilo, como se muestra en las Figuras 11A a 11D. Se sintetizaron cinco formas de cada uno de los cuatro dúplex a pequeña escala y se probaron en una línea celular estable (HAO1-6-9), a dosis de 100 pM, 10 pM y 1 pM, con controles. Como se muestra en la Figura 11E, se observó una caída significativa para todos los dúplex probados a 100 pM e incluso a 10 pM para la mayoría de los dúplex. De las 20 formas examinadas, nueve se seleccionaron para la evaluación de la curva de dosis IC50, a concentraciones que variaban de 10 nM a 10 fM, disminuyendo en incrementos de diez veces, con los resultados mostrados en la Figura 11F.

Las formas modificadas de HAO1-1171 y HAO-1376 se modificaron adicionalmente con 2'-fluoro y modificaciones de fosforotioato (PS) básicas invertidas y adicionales y/o colocadas alternativamente, superpuestas sobre un patrón de modificación "parental", como se muestra en las Figuras 12A a 12D. Como se muestra en las Figuras 12E y 12F, se identificaron formas altamente activas modificadas ("patrón de modificación derivado") de cada patrón de modificación "parental" que presentaba dúplex, observándose eficacias significativas incluso a concentraciones de 10 pM.

Ejemplo 9: Los ARNsi direccionados a glicolato oxidasa eran altamente activos in vivo

Ocho secuencias dúplex direccionadas a HAO1, HAO1-1105, HAO1-1171, HAO1-1221, HAO1-1272, HAO1-1273, HAO1-1316, HAO1-1378 y HAO1-1379, que poseen un patrón de modificación M107/M482'-O-metilo, se formularon para el suministro in vivo en una formulación de nanopartículas lipídicas (LNP) (EnCore 2345) que poseen un M107/M48. Se administró una sola dosis intravenosa a 0.1 o 1.0 mg/kg a ratones (n=5 por grupo) y se recogieron los hígados de los animales tratados a las 24 horas después de la administración. La extensión de la eliminación del ARNm HAO1 en el hígado de ratón tratado se evaluó mediante qPCR. Como se muestra en la Figura 13A, los ocho ARNDsi direccionados a HAO 1 probados para determinar la eficacia de eliminación in vivo fueron activos a dosis de 1.0 mg/kg. En particular, los dúplex HAO1-1171-M107/M48 y HAO1-1378-M107/M48 exhibieron una fuerte caída de HAO1 en hígados de ratones tratados incluso a la dosis de 0.1 mg/kg (mostrando niveles respectivos de caída de aproximadamente 70% y aproximadamente 53%).

Para confirmar los resultados de qPCR anteriores, y también para verificar la eliminación de la proteína glicolato oxidasa, se realizaron ensayos de ViewRNA e inmunohistoquímica en muestras de hígado de ratones tratados. Como se muestra en la Figura 13B, los ratones tratados con HAO1-1171 mostraron una caída significativa de HAO1 tanto por ViewRNA (paneles superiores) como por inmunohistoquímica.

Los ARNDsi direccionados a HAO1 se examinaron más adelante para determinar la eficacia terapéutica in vivo en ratones modelo PH1 modificados por ingeniería genética. En ratones modelo AGXT'/_ PH1, ARNDsi direccionado a HAO1 se administró inicialmente por vía intravenosa a ratones a 0.3 mg/kg. En los días 32 y 39, se administraron inyecciones intravenosas adicionales sucesivas de ARNDsi direccionado a HAO1 a 0.3 mg/kg, y se examinó el efecto de este régimen de dosificación para determinar el efecto tanto sobre la relación oxalato/creatinina como sobre la relación glicolato/creatinina. Como se muestra en la Figura 13C, cada administración de ARNdsi direccionado a HAO1 dio como resultado una disminución marcada en la proporción de oxalato/creatinina de los ratones tratados, mientras que la proporción de glicolato/creatinina de los mismos ratones se elevó después de cada administración de ARNdsi. Por lo tanto, el ARNdsi direccionado a HAO1 formulado fue efectiva para reducir los niveles elevados de oxalato que causan la hiperoxaluria primaria tipo 1.

Habiendo establecido el efecto de los ARNDsi direccionados a HAO1 sobre la relación oxalato/creatinina y la relación glicolato/creatinina de los ratones tratados, se examinó si los ARNDsi direccionados a HAO1 también podían reducir los niveles de glicolato oxidasa en orina en ratones modelo PH1 tratados. Como se muestra en la Figura 13D, cuando se inyectaron ARNDsi formulados los días 1, 4, 6, 10 y 14 para un total de 5 dosis, en ratones modelo AGXT-/- PH1, se observaron reducciones significativas de los niveles de proteína glicolato oxidasa en el hígado recolectado en el día 16.

De acuerdo con los efectos observados anteriormente de la administración de ARNdsi direccionado a HAO1, se observó que el tratamiento de ratones modelo AGXT-/- PH1 con ARNdsi direccionado a HAO1 previene el daño renal en tales ratones cuando se tratan con etilenglicol. Como se muestra en la Figura 13E, los ratones a los que se les administró ARNdsi direccionado a HAO 1 en tres puntos de tiempo durante la administración de etilenglicol se protegieron efectivamente de las relaciones elevadas de oxalato/creatinina, que se observaron en ratones de control a los que se les administró solo PBS durante la administración de etilenglicol. Incluso una sola dosis de un ARNdsi direccionado a HAO1 en el momento de la administración final logró reducir drásticamente la relación oxalato/creatinina a los niveles de tipo salvaje o cerca de ellos. Por tanto, el daño renal podría prevenirse efectivamente o tratarse agresivamente con un ARNsi de la invención direccionado a HAO1.

La histología confirmó el efecto protector de los ARNDsi direccionados a HAO 1 en el modelo de ratón AGXT-/- PH1. La Figura 13F muestra el daño renal que se provocó al alimentar ratones modelo AGXT-/- PH1 con una dieta de etilenglicol al 0.7%. Como se muestra en las Figuras 13G y 13H, el tratamiento con ARNdsi direccionado a HAO1 mantuvo efectivamente los riñones de un animal tratado durante la administración de etilenglicol, mientras que la inyección de HAO1 como única dosis final del régimen también provocó una reducción drástica del daño renal (en comparación con ratones que no recibieron ningún tratamiento HAO1 ARNDsi durante la administración de etilenglicol). Tales efectos se observaron tanto en secciones ampliadas (Figura 13G) como a nivel de todo el riñón (Figura 13H).

También se examinaron la cinética y la duración de la inhibición in vivo del ARNm HAO1 y de la proteína (glicolato oxidasa). Como se muestra en la Figura 13I, cuando se inyectó ARNDsi direccionado a HAO formulado con LNP en el día 0 en ratones C57BL/6 a una dosis de 0.3 mg/kg o 1.0 mg/kg, se observó inmediatamente una reducción drástica en los niveles de ARNm HAO1 (Figura 13I, panel superior). De acuerdo con la proteína glicolato oxidasa que tiene una vida media corta (tasa de rotación rápida) in vivo, la inhibición dramática del ARNm HAO1 observada después de la administración de un ARNsi de HAO1 direccionado a HAO1 produjo reducciones dramáticas en los niveles de proteína glicolato oxidasa sobre el período de tiempo de 1 a 5 días posterior a la administración (Figura 13I, panel inferior y Figura 13J). En efecto, la vida media de la proteína HAO1 in vivo se estimó en menos de 31 horas (basándose en los datos de dos conjuntos de animales, evaluados en la Figura 13J). El efecto del ARNdsi direccionado a HAO1 en los niveles de proteína glicolato oxidasa y ARNm HAO1 in vivo también fue muy duradero, incluso a los veintinueve días después de una sola administración, los niveles de ARNm se redujeron significativamente y no se detectó proteína glicolato oxidasa mediante análisis Western. Por lo tanto, HAO1 ARNDsi logró un efecto de silenciamiento in vivo rápido y muy duradero tanto en la producción de ARNm como de proteínas de HAO1.

También se observó que el efecto de silenciamiento observado tras la administración de un ARNsi direccionado a HAO1 formulado era acumulativo a niveles de dosis bajos. Como se muestra en la Figura 13K, se documentó que la inhibición del ARNm HAO1 es altamente sensible al ARNsi direccionado a HAO1 in vivo, mientras que la capacidad de respuesta de los ratones tratados al ARNsi direccionado a HAO1 a nivel de proteína HAO1 se redujo como era de esperar en comparación con la observada a nivel de ARNm, la capacidad de respuesta a nivel de proteína todavía se observó a niveles de dosis bajos, lo que confirma aún más el fuerte impacto in vivo de la administración de ARNDsi direccionados a HAO1 formulados con LNP a ratones.

También se evaluó la eficacia in vivo de los ARNDsi direccionados a HAO1 formulados con LNP en primates no humanos (NHP). Como se muestra en la Figura 13L, se observó una caída dramática tanto del ARNm HAO1 como de la proteína en el hígado en primates no humanos a los que se administró un ARNsi direccionado a HAO1 formulado con LNP (HAO1-1171) a 0.3 mg/kg. De acuerdo con los experimentos con ratones descritos anteriormente, se observó que la eficacia inhibidora de los ARNDsi direccionados a HAO1 formulados con LNP era rápida, robusta y de duración prolongada en primates no humanos tratados. En efecto, a los 29 días de la administración, persistió una eficacia inhibidora significativa tanto en los niveles de ARNm como de proteínas en primates no humanos.

Por tanto, HAO1 ARNDsi logró un efecto de silenciamiento in vivo rápido y muy duradero sobre la producción de proteína y ARNm HAO1 tanto en ratones como en primates no humanos.

Ejemplo 10: Indicaciones

El presente cuerpo de conocimiento en la investigación de HAO1 indica la necesidad de métodos para ensayar la actividad de HAO1 y de compuestos que puedan regular la expresión de HAO1 para investigación, diagnóstico y uso terapéutico. Como se describe en el presente documento, las moléculas de ácido nucleico de la presente invención se pueden usar en ensayos para diagnosticar estados de enfermedad relacionados con los niveles de HAO1. Además, las moléculas de ácido nucleico se pueden usar para tratar el estado de enfermedad relacionado con la funcionalidad de HAO1, la mala regulación, los niveles, etc.

Los trastornos y estados de enfermedad particulares que pueden asociarse con la modulación de la expresión de HAO1 incluyen, pero no se limitan a, hiperoxaluria primaria 1 (PHI), incluidos fenotipos de dicha enfermedad en órganos tales como riñón, ojo, piel, hígado, etc.

Se pueden combinar o usar otros agentes terapéuticos junto con las moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas ARNDsi) de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán que otros compuestos y terapias usados para tratar las enfermedades y afecciones descritas en este documento pueden combinarse con las moléculas de ácido nucleico de la presente invención (por ejemplo, moléculas de ANic, por ejemplo, como las direccionadas a otras enzimas que poseen actividad 2-hidroxiácido oxidasa) y, por tanto, están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, para la terapia de combinación, los ácidos nucleicos de la invención se pueden preparar de al menos dos formas. Primero, los agentes se combinan físicamente en una preparación de ácido nucleico y otro agente, tal como una mezcla de un ácido nucleico de la invención encapsulado en liposomas y otro agente en una solución para administración intravenosa, en donde ambos agentes están presentes en una concentración terapéuticamente efectiva. (por ejemplo, el otro agente en solución para administrar 1000-1250 mg/ m2/día y el ácido nucleico asociado a liposomas de la invención en la misma solución para administrar 0.1-100 mg/kg/día). Alternativamente, los agentes se administran por separado pero simultánea o sucesivamente en sus respectivas dosis efectivas (por ejemplo, 1000­ 1250 mg/m2/d de otro agente y de 0.1 a 100 mg/kg/día de ácido nucleico de la invención).

Ejemplo 11: Estabilidad sérica para ARNDsi

La estabilidad sérica de los agentes ARNDsi se evalúa mediante la incubación de los agentes ARNDsi en suero bovino fetal al 50% durante diversos períodos de tiempo (hasta 24 h) a 37°C. Se extrae el suero y se separan los ácidos nucleicos en una PAGE no desnaturalizante al 20% y se puede visualizar con tinción Gelstar. Los niveles relativos de protección frente a la degradación de nucleasas se evalúan para ARNDsi (opcionalmente con y sin modificaciones).

Ejemplo 12: Usos en diagnóstico

Las moléculas de ARNDsi de la invención se pueden usar en una variedad de aplicaciones de diagnóstico, como en la identificación de dianas moleculares (por ejemplo, ARN) en una variedad de aplicaciones, por ejemplo, clínica, industrial, ambiental, agrícola y/o entornos de investigación. Tal uso diagnóstico de moléculas ARNDsi implica la utilización de sistemas de ARNi reconstituidos, por ejemplo, utilizando lisados celulares o lisados celulares parcialmente purificados. Las moléculas de ARNdsi de esta invención pueden usarse como herramientas de diagnóstico para examinar la deriva genética y las mutaciones dentro de las células enfermas. La estrecha relación entre la actividad ARNDsi y la estructura del ARN HAO1 diana permite la detección de mutaciones en una región de la molécula HAO1, que altera el emparejamiento de bases y la estructura tridimensional del ARN HAO1 diana. Al utilizar múltiples moléculas de ARNdsi descritas en esta invención, se pueden mapear los cambios de nucleótidos, que son importantes para la estructura y función del ARN in vitro, así como en células y tejidos. La escisión de ARN HAO1 diana con moléculas ARNDsi puede usarse para inhibir la expresión génica y definir el papel de productos génicos específicos en la progresión de una enfermedad o trastorno asociado a HAO1. De esta manera, se pueden definir otras dianas genéticas como importantes mediadores de la enfermedad. Estos experimentos conducirán a un mejor tratamiento de la progresión de la enfermedad al brindar la posibilidad de terapias de combinación (por ejemplo, múltiples moléculas de ARNdsi direccionadas a diferentes genes, moléculas de ARNsi acopladas con inhibidores de moléculas pequeñas conocidas o tratamiento intermitente con combinaciones de moléculas de ARNsi y/u otros moléculas químicas o biológicas). Otros usos in vitro de moléculas de ARNdsi de esta invención son bien conocidos en la técnica e incluyen la detección de la presencia de ARN asociados con una enfermedad o afección relacionada. Dicho ARN se detecta determinando la presencia de un producto de escisión después del tratamiento con un ARNdsi utilizando metodologías estándar, por ejemplo, transferencia de emisión por resonancia en fluorescencia (FRET).

En un ejemplo específico, se usan para el ensayo moléculas de ARNdsi que escinden solo formas naturales, mutantes o polimórficas del ARN HAO1 diana. Las primeras moléculas de ARNdsi (es decir, aquellas que escinden solo formas naturales de ARN HAO1 diana) se utilizan para identificar el ARN HAO1 natural presente en la muestra y las segundas moléculas de ARNsi (es decir, aquellas que escinden solo formas mutantes o polimórficas de ARN diana) se utilizan para identificar ARN HAO1 mutante o polimórfico en la muestra. Como controles de reacción, los sustratos sintéticos de ARN HAO1 tanto de tipo salvaje como mutante o polimórfico son escindidos por ambas moléculas de ARNsi para demostrar las eficiencias relativas de ARNsi en las reacciones y la ausencia de escisión de la especie de ARN HAO1 "no direccionada". Los productos de escisión de los sustratos sintéticos también sirven para generar marcadores de tamaño para el análisis de ARN HAO1 de tipo salvaje y mutante en la población de muestra. Por tanto, cada análisis requiere dos moléculas ARNDsi, dos sustratos y una muestra desconocida, que se combinan en seis reacciones. La presencia de productos de escisión se determina usando un ensayo de protección de RNasa de modo que los fragmentos de escisión y de longitud completa de cada ARN de HAO 1 se puedan analizar en un carril de un gel de poliacrilamida. No es absolutamente necesario cuantificar los resultados para obtener información sobre la expresión de ARN HAO 1 mutantes o polimórficos y el riesgo putativo de cambios fenotípicos asociados con HAO 1 en las células diana. La expresión de ARNm de HAO 1 cuyo producto proteico está implicado en el desarrollo del fenotipo (es decir, relacionado/asociado con la enfermedad) es adecuada para establecer el riesgo. Si se utilizan sondas de actividad específica comparable para ambas transcripciones, entonces una comparación cualitativa de los niveles de ARN de HAO 1 es adecuada y disminuye el coste del diagnóstico inicial. Las proporciones más altas de forma mutante o polimórfica a tipo salvaje se correlacionan con un mayor riesgo si los niveles de ARN HAO 1 se comparan cualitativa o cuantitativamente.

Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas de los niveles de habilidad de los expertos en la técnica a la que pertenece la invención.

Un experto en la técnica apreciará fácilmente que la presente invención está bien adaptada para realizar los objetos y obtener los fines y ventajas mencionados, así como los inherentes a la misma. Los métodos y composiciones descritos en el presente documento como actualmente representativos de realizaciones preferidas son de ejemplo y no pretenden ser limitaciones del alcance de la invención. A los expertos en la técnica se les presentarán cambios en los mismos y otros usos, que están definidos por el alcance de las reivindicaciones.

La presente invención enseña a un experto en la técnica a probar varias combinaciones y/o sustituciones de modificaciones químicas descritas en el presente documento para generar construcciones de ácido nucleico con actividad mejorada para mediar la actividad de ARNi. Tal actividad mejorada puede comprender estabilidad mejorada, biodisponibilidad mejorada y/o activación mejorada de respuestas celulares que median ARNi. Por lo tanto, las realizaciones específicas descritas en este documento no son limitantes y un experto en la técnica puede apreciar fácilmente que se pueden probar combinaciones específicas de las modificaciones descritas en este documento sin una experimentación indebida para identificar moléculas de ARNdsi con actividad de ARNi mejorada.

La invención descrita ilustrativamente en el presente documento se puede practicar de manera adecuada en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describen específicamente en el presente documento. Así, por ejemplo, en cada caso de la presente memoria, cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" puede reemplazarse con cualquiera de los otros dos términos. Los términos y expresiones que se han empleado se utilizan como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención de que en el uso de dichos términos y expresiones se excluya cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, pero se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Por lo tanto, debe entenderse que aunque la presente invención ha sido descrita específicamente mediante realizaciones preferidas, los expertos en la técnica pueden recurrir a características opcionales, modificación y variación de los conceptos aquí descritos, y que tales modificaciones y variaciones se consideran estar dentro del alcance de esta invención tal como se define en la descripción y las reivindicaciones adjuntas.

Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush u otra agrupación de alternativas, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush u otro grupo.

El uso de los términos "un" y "una" y "el/la" y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) debe interpretarse para cubrir tanto el singular como en el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o que el contexto lo contradiga claramente. Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" deben interpretarse como términos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita a") a menos que se indique lo contrario. La mención de rangos de valores en el presente documento está simplemente destinada a servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora en la especificación como si se citara individualmente en el presente documento. Todos los métodos divulgados en este documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en este documento, está destinado simplemente a ilustrar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. Ningún lenguaje en la especificación debe interpretarse en el sentido de que indica algún elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.

En el presente documento se describen realizaciones de esta invención, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Las variaciones de esas realizaciones pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica al leer la descripción anterior.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un ácido nucleico de doble cadena (ANdc) que comprende una primera y segunda cadenas de ácido nucleico que forman una estructura dúplex en la que dicha primera cadena tiene una longitud de 15-35 nucleótidos y dicha segunda cadena tiene una longitud de 19-35 nucleótidos y en la que dicho ANdc es complementario a la secuencia de ARNm HAO1 diana como se establece en la SEQ ID NO: 1823 a lo largo de al menos 19 nucleótidos consecutivos de dicha segunda cadena y reduce la expresión del ARNm diana de HAO1 cuando se introduce en una célula de mamífero que expresa dicho ARNm in vivo.

2. Un ANdc como se reivindica en la reivindicación 1 en donde dicha segunda cadena es 100% complementaria a la secuencia de ARNm HAO1 como se establece en SEQ ID No: 1823 a lo largo de 21 nucleótidos consecutivos.

3. Un ANdc como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde dicha segunda cadena tiene una longitud de 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27 nucleótidos.

4. Un ANdc como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha segunda cadena comprende 1-5 nucleótidos de cadena sencilla en su terminal 3', preferiblemente 2 nucleótidos de cadena sencilla en su terminal 3'.

5. Un ANdc como se reivindica en la reivindicación 4 en donde dicha primera cadena es una cadena de ARN de 21 nucleótidos de longitud y dicha segunda cadena es una cadena de ARN (i) de 23 nucleótidos de longitud (ii) 100% complementaria a la secuencia de ARNm HAO1 como se establece en SEQ ID NO: 1823 a lo largo de 21 nucleótidos consecutivos y (iii) tiene un saliente 3' de 2 nucleótidos de longitud.

6. Un ANdc como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que incluye enlaces internucleotídicos de fosforotioato.

7. Un ANdc como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde dicha primera cadena y/o dicha segunda cadena comprenden uno o más nucleótidos modificados.

8. Un ANdc como se reivindica en la reivindicación 7 en donde cada nucleótido de dicha primera cadena y/o cada nucleótido de dicha segunda cadena es un nucleótido modificado.

9. Un ANdc como se reivindica en la reivindicación 7 o la reivindicación 8 en donde cada nucleótido modificado es independientemente un nucleótido modificado con 2'-O-metilo o 2'-fluoro.

10. Un ANdc como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que está conjugado con una unidad estructural GalNac.

11. Un ANdc como se reivindica en la reivindicación 10 en donde una unidad estructural GalNac está conjugada con el nucleótido terminal 3' de dicha primera cadena.

12. Un ANdc como se reivindica en la reivindicación 10 que es un ANdc como se reivindica en la reivindicación 5, que además tiene una unidad estructural GalNac conjugada con el nucleótido terminal 3' de dicha primera cadena.

13. Una composición farmacéutica que comprende un ANdc como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un ANdc como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en terapia en un sujeto, en donde el ANdc se administra en una cantidad suficiente para reducir la expresión del ARNm HAO1 en el sujeto.

15. Un ANdc para uso en terapia como se reivindica en la reivindicación 14 en donde dicho uso es la administración para el tratamiento de hiperoxaluria primaria (PH1).

16. Un ANdc como se reivindica en la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de PH1.

17. Un ANdc para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 en donde dicho ANdc se administra por vía subcutánea.