ES2874487T3 - Matrices de tejido adiposo - Google Patents
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Abstract
Un método para producir un producto de tejido para la implantación en un sitio adiposo, que comprende: seleccionar un tejido adiposo; procesar mecánicamente el tejido adiposo para reducir el tamaño del tejido; tratar el tejido procesado mecánicamente para eliminar sustancialmente todo el material celular del tejido; suspender el tejido en una solución; colocar el tejido en un molde para producir una forma deseada; liofilizar el tejido; y reticular el tejido mediante radiación de haz de electrones para producir una estructura tridimensional estable, en donde el tejido se seca después de procesarlo mecánicamente y se suspende pero antes de reticularlo.
Description
DESCRIPCIÓN
Matrices de tejido adiposo
La presente descripción se refiere a productos de tejidos y, más particularmente, a matrices de tejidos extracelulares fabricadas a partir de tejido adiposo.
Diversos productos derivados de los tejidos se usan para regenerar, reparar o tratar de cualquier otra manera los tejidos y órganos enfermos o dañados. Tales productos pueden incluir injertos de tejido y/o tejidos procesados (por ejemplo, matrices acelulares de tejidos de piel, intestino u otros tejidos, con o sin células sembradas). Tales productos generalmente tienen propiedades mecánicas determinadas por la fuente del tejido (es decir, el tipo de tejido y el animal del que se originó) y los parámetros del procesamiento usados para producir los productos de tejidos. Dado que los productos de tejidos se usan a menudo para aplicaciones quirúrgicas y/o como sustitución o aumento de tejidos, los productos deben apoyar el crecimiento y la regeneración de tejidos según sea conveniente para el sitio de implantación seleccionado. La presente descripción proporciona productos de tejido adiposo que pueden permitir un mejor crecimiento y regeneración de tejidos para diversas aplicaciones. WO 2011/019822 describe un método de preparación de tejido adiposo. US 2010/040687 describe un método para producir un implante de tejido.
Resumen
La invención se define en las reivindicaciones.
De acuerdo con determinadas modalidades, se proporcionan métodos para producir productos de tejidos. Los métodos incluyen seleccionar un tejido adiposo; procesar mecánicamente el tejido adiposo para reducir el tamaño del tejido; y tratar el tejido procesado mecánicamente para eliminar sustancialmente todo el material celular del tejido. El tejido procesado se suspende en una solución y se reticula para producir una estructura tridimensional estable. Además, se proporcionan productos de tejido fabricados mediante los procesos descritos. Los procesos pueden incluir la selección de un tejido adiposo; procesar mecánicamente el tejido adiposo para reducir el tamaño del tejido; y tratar el tejido procesado mecánicamente para eliminar sustancialmente todo el material celular del tejido procesado. Además, los procesos pueden incluir suspender el tejido procesado en una solución y reticular el tejido para producir una estructura tridimensional estable.
Además, se proporcionan productos de tejido adiposo. Los productos pueden incluir una matriz extracelular de tejido adiposo descelularizado, en donde la matriz de tejido se ha formado en una forma tridimensional predeterminada, y en donde la matriz de tejido está parcialmente reticulada para mantener la forma tridimensional.
Además, se describen métodos de tratamiento. Los métodos pueden comprender colocar un colector de presión negativa sobre una herida en donde el colector comprende una matriz extracelular de tejido adiposo descelularizado. La matriz de tejido se forma en una forma tridimensional predeterminada y está parcialmente reticulada para mantener la forma tridimensional. Se coloca un paño sobre el colector para sellar la herida y se aplica una presión negativa para extraer líquido a través del colector.
Descripción de los dibujos
La figura 1 es un diagrama de flujo que ilustra un proceso para producir productos de tejido adiposo, de acuerdo con determinadas modalidades.
Las figuras 2A-2D son imágenes macroscópicas de productos de tejido adiposo producidas de acuerdo con diversas modalidades.
Las figuras 3A-3D son secciones teñidas con hematoxilina y eosina de productos de tejido adiposo producidos de acuerdo con diversas modalidades.
Las figuras 4A-4D son micrografías electrónicas de transmisión de productos de tejido adiposo producidos de acuerdo con diversas modalidades.
Las figuras 5A-5D son imágenes de microscopía electrónica de barrido de productos de tejido adiposo producidos de acuerdo con diversas modalidades.
Las figuras 6A-6C son secciones teñidas con hematoxilina y eosina de productos de tejido adiposo producidos de acuerdo con diversas modalidades después de la implantación en ratas desnudas.
Las figuras 7A-7C son secciones teñidas con hematoxilina y eosina de productos de tejido adiposo producidos de acuerdo con diversas modalidades después de la implantación en ratas desnudas.
Las figuras 8A-8C son secciones teñidas con hematoxilina y eosina de productos de tejido adiposo producidos de acuerdo con diversas modalidades después de la implantación en ratas desnudas.
Las figuras 9A-9C son secciones teñidas con hematoxilina y eosina de productos de tejido adiposo producidos de acuerdo con diversas modalidades después de la implantación en ratas desnudas.
La figura 10 muestra dos ejemplos de colectores de drenaje basados en tejido adiposo. Los colectores ilustrativos contienen ranuras (izquierda) y orificios (derecha).
Descripción de determinadas modalidades ilustrativas
Ahora se hará referencia en detalle a determinadas modalidades ilustrativas de acuerdo con la presente descripción, de las cuales determinados ejemplos se ilustran en los dibujos acompañantes. Siempre que sea posible, se usarán los mismos números de referencia en todos los dibujos para referirse a las mismas partes o a partes similares.
En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente de cualquier otra manera. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "que incluye", así como también otras formas, tales como "incluye" e "incluido", no es limitante. Se entenderá que cualquier intervalo descrito en la presente descripción incluye los puntos inicial y final y todos los valores entre ellos.
Los títulos de las secciones que se usan en la presente descripción son solo para fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita. Diversos tejidos animales y humanos se pueden usar para producir productos para el tratamiento de pacientes. Por ejemplo, se han producido diversos productos de tejidos para la regeneración, reparación, aumento, refuerzo, y/o tratamiento de los tejidos humanos que se han dañado o perdido debido a diversas enfermedades y/o daños estructurales (por ejemplo, por traumatismos, cirugía, atrofia, y/o desgaste y degeneración a largo plazo). Tales productos pueden incluir, por ejemplo, matrices de tejido acelular, aloinjertos o xenoinjertos de tejido, y/o tejidos reconstituidos (es decir, tejidos al menos parcialmente descelularizados que se han cultivado con células para producir materiales viables).
Se han producido una diversidad de productos de tejidos para tratar tejidos duros y blandos. Por ejemplo, ALLODERM® y STRATTICE™ son dos matrices de tejido acelular dérmico fabricadas a partir de dermis humana y porcina, respectivamente. Aunque tales materiales son muy útiles para tratar determinados tipos de afecciones, pueden ser convenientes para determinadas aplicaciones materiales que tengan diferentes propiedades biológicas y mecánicas. Por ejemplo, ALLODERM® y STRATTICE™ se han usado para ayudar en el tratamiento de defectos estructurales y/o para proporcionar soporte a los tejidos (por ejemplo, para las paredes abdominales o en la reconstrucción mamaria), y su resistencia y propiedades biológicas las hacen muy adecuadas para tales usos. Sin embargo, estos materiales pueden no ser ideales para la regeneración, reparación, sustitución y/o aumento de tejidos que contienen tejido adiposo. Por consiguiente, la presente descripción proporciona productos de tejidos que son útiles para el tratamiento de tejidos que contienen tejido adiposo, así como otros sitios de tejido. La presente descripción también proporciona métodos para producir tales productos de tejidos.
Los productos de tejidos incluyen tejidos adiposos que se han procesado para eliminar al menos algunos de los componentes celulares. Se eliminó todo, o sustancialmente todo el material celular, y se dejan así proteínas de la matriz extracelular de tejido adiposo. Además, los productos pueden procesarse para eliminar algunos o todos los lípidos extracelulares y/o intracelulares. Como se describe más adelante, las proteínas de la matriz extracelular se pueden tratar adicionalmente para producir un material tridimensional poroso o esponjoso. Además, para permitir el tratamiento de un sitio de tejido seleccionado, el material se puede procesar adicionalmente (por ejemplo, mediante reticulación) para formar una estructura estable.
Como se señaló, los productos de tejidos de la presente descripción se forman a partir de tejidos adiposos. Los tejidos adiposos se pueden derivar de fuentes humanas o animales. Por ejemplo, el tejido adiposo humano se puede obtener de cadáveres. Además, se podría obtener tejido adiposo humano de donantes vivos (por ejemplo, con un tejido autólogo). El tejido adiposo también se puede obtener de animales como cerdos, monos u otras fuentes. Si se usan fuentes animales, los tejidos pueden tratarse adicionalmente para eliminar componentes antigénicos tales como restos de 1,3-alfa-galactosa, que están presentes en cerdos, pero no en humanos o primates. Además, el tejido adiposo puede obtenerse de animales que se han modificados genéticamente para eliminar restos antigénicos. Ver Xu, Hui y otros, "A Porcine-Derived Acellular Dermal Scaffold that Supports Soft Tissue Regeneration: Removal of Terminal Galactose-a-(1,3)-Galactose and Retention of Matrix Structure," Tissue Engineering, Vol. 15, 1-13 (2009). En la Figura 1 se ilustra un proceso ilustrativo para producir los productos de tejidos de la presente descripción. Como se muestra, el proceso generalmente incluye obtener tejido adiposo (Etapa 10); procesar mecánicamente el tejido adiposo para producir piezas pequeñas (Etapa 12); procesar adicionalmente el tejido para eliminar sustancialmente todo el material celular y/o lípidos del tejido (Etapa 14); resuspender el tejido en una solución para formar una matriz porosa o esponja (Etapa 16); y reticular el tejido para producir una estructura tridimensional estable (Etapa 18). Cada uno de estas etapas se explica con más detalle a continuación.
Para ayudar a eliminar los componentes celulares y producir una masa fluida, el tejido primero se procesa para producir piezas pequeñas. En piezas. El material se corta, se tritura, se mezcla o se trata mecánicamente de cualquier otra manera para reducir el tamaño del tejido y/o para formar una masilla o material fluido. El tejido adiposo puede tratarse mediante el uso de cualquier proceso repetitivo de corte, trituración o mezcla. Por ejemplo, en una modalidad, el tejido se corta primero en piezas relativamente pequeñas (por ejemplo, aproximadamente 2 cm x 2 cm). Las piezas pueden colocarse en una solución acuosa, que se trata con una trituradora de cuchillas o instrumento similar.
Después del procesamiento, el tejido se trata entonces para eliminar los componentes celulares y los lípidos. El material celular puede eliminarse mediante el lavado del material. Por ejemplo, en algunas modalidades, el material se diluye adicionalmente con agua u otro disolvente. Después, el material diluido se centrifuga y los lípidos libres y los desechos celulares fluirán hacia la parte superior, mientras que las proteínas de la matriz extracelular se depositan como un sedimento. Después, puede suspenderse nuevamente el sedimento de proteína y pueden repetirse el lavado y la centrifugación hasta que se elimine una cantidad suficiente de lípidos y materiales celulares. En algunos casos, el proceso se repite hasta que se elimine sustancialmente todo el material celular y/o lípidos.
Durante, antes y/o después de las etapas de lavado, pueden usarse soluciones o reactivos adicionales para procesar el material. Por ejemplo, pueden usarse enzimas, detergentes y/u otros agentes en una o más etapas para eliminar materiales celulares o lípidos, eliminar otros materiales antigénicos, y/o reducir las bacterias u otra carga biológica del material. Por ejemplo, puede incluirse una o más etapas de lavado mediante el uso de detergentes tales como dodecilsulfato de sodio o TRIS para ayudar en la eliminación de células y lípidos. Además, pueden usarse enzimas tales como lipasas, ADNasas, ARNasas, alfa-galactosidasa u otras enzimas para asegurar la destrucción de materiales nucleares, antígenos de fuentes xenogénicas y/o virus. Además, pueden usarse soluciones de ácido peracético y/o peróxidos para ayudar a eliminar materiales celulares y destruir bacterias u otros agentes potencialmente infecciosos.
Después de la eliminación de los componentes celulares, el material se transforma en un material poroso o esponjoso. La matriz extracelular se resuspende primero en un disolvente acuoso. Se usa una cantidad suficiente de disolvente para permitir que el material forme una masa líquida que pueda verterse en un molde que tenga el tamaño y la forma del producto de tejido deseado. La cantidad de agua añadida puede variarse en función de la porosidad deseada del material final. En algunos casos, la matriz extracelular resuspendida puede tratarse mecánicamente mediante trituración, corte, mezcla u otros procesos una o más veces adicionales, y el material tratado puede centrifugarse y resuspenderse una o más veces para eliminar más material celular o lípidos (si es necesario) y/o para controlar la viscosidad de la matriz extracelular.
Una vez que se completan las etapas adicionales de lavado y trituración, el material resuspendido se coloca en un recipiente o molde para formar el producto poroso, esponjoso. El material poroso o esponjoso se forma mediante liofilización del material para dejar una matriz tridimensional con una estructura porosa. La liofilización puede permitir la producción de una estructura tridimensional que generalmente se adapta a la forma del molde.
El protocolo de liofilización específico puede variar en función del disolvente usado, el tamaño de la muestra y/o para optimizar el tiempo de procesamiento. Un proceso de liofilización adecuado puede incluir congelar el material a -35 °C durante un período de 45 minutos; mantener las muestras a -35 °C durante 90 minutos para asegurar una congelación completa; aplicar un vacío; elevar la temperatura a -10 °C y mantenerla durante 24 horas; elevar la temperatura a 0 °C y mantenerla durante 24 horas; y elevar la temperatura a 20 °C y mantenerla durante 12 horas. Las muestras liofilizadas pueden retirarse del liofilizador y envasarse en bolsas de aluminio bajo nitrógeno.
Después de formar el material poroso, esponjoso, el tejido se puede tratar de modo que forme una forma tridimensional estable. Por ejemplo, generalmente, un tejido procesado mecánicamente, cuando se forma en una matriz porosa, puede formar un material más parecido a masilla o pasta cuando se implanta en un cuerpo, se moja o se coloca en una solución. Por lo tanto, se pueden perder la forma y el tamaño deseados. Además, se puede perder la estructura porosa, que puede ser importante para soportar la unión celular, el crecimiento del tejido, la formación vascular y la regeneración del tejido. Por consiguiente, el material debe procesarse más para estabilizar el tamaño, la forma y la estructura del material.
El material se reticula después de la liofilización. La reticulación se realiza mediante irradiación con haz de electrones. Además, el vacío no es necesario pero puede reducir el tiempo de reticulación. Además, podrían usarse temperaturas más bajas o más altas siempre que no se produzca la fusión de las proteínas de la matriz y/o se proporcione el tiempo necesario para la reticulación.
En diversas modalidades, el proceso de reticulación se puede controlar para producir un producto de tejido con las características mecánicas, biológicas y/o estructurales deseadas. Por ejemplo, la reticulación puede influir en la resistencia general del material y el proceso se puede controlar para producir la resistencia deseada. Además, la cantidad de reticulación puede afectar la capacidad del producto para mantener una forma y estructura deseadas (por ejemplo, porosidad) cuando se implanta. Por consiguiente, la cantidad de reticulación se puede seleccionar para
producir una forma tridimensional estable cuando se implanta en un cuerpo, cuando entra en contacto con un ambiente acuoso y/o cuando se comprime (por ejemplo, por tejidos o materiales circundantes).
La reticulación excesiva puede cambiar los materiales de la matriz extracelular. Por ejemplo, una reticulación excesiva puede dañar el colágeno u otras proteínas de la matriz extracelular. Las proteínas dañadas pueden no soportar la regeneración del tejido cuando los productos de tejido se colocan en un sitio de tejido adiposo u otra ubicación anatómica. Además, una reticulación excesiva puede hacer que el material sea frágil o débil. Por consiguiente, la cantidad de reticulación puede controlarse para producir un nivel deseado de estabilidad, mientras se mantienen las características biológicas, mecánicas y/ o estructurales deseadas.
Como se discutió anteriormente, los productos de tejidos deben tener la capacidad de soportar el crecimiento celular hacia adentro y la regeneración del tejido cuando se implantan en o sobre un paciente. Además, los productos de tejidos tienen la capacidad de actuar como portadores y soportar el crecimiento de células, que incluyen células madre, tales como las células madre derivadas de tejido adiposo. En consecuencia, los procesos discutidos anteriormente no deberían alterar las proteínas de la matriz extracelular (por ejemplo, por daño de las estructuras proteicas y/o al eliminar glucosaminoglicanos y/o factores de crecimiento importantes). En algunas modalidades, los productos tendrán bandas de colágeno normales como se evidencia por microscopía electrónica de transmisión.
En diversas modalidades, los productos de tejidos se tratan con un proceso que retiene el ácido hialurónico nativo y el sulfato de condroitina o ambos. Por consiguiente, los productos de tejidos pueden incluir ácido hialurónico y sulfato de condroitina o ambos. Además, el proceso se puede seleccionar para mantener los factores de crecimiento nativos. Por ejemplo, los productos de tejidos se pueden producir de manera que los productos de tejidos contengan uno o más factores de crecimiento seleccionados entre PECAM-1, HGF, VEGF, PDGF-BB, folistatina, IL-8 y FGF básico.
Uso de Productos de Tejidos
Los productos de tejidos descritos en la presente descripción pueden usarse para tratar una diversidad de sitios anatómicos diferentes. Por ejemplo, como se discutió en todo momento, los productos de tejidos de la presente descripción se producen a partir de matrices de tejido adiposo. Por consiguiente, se cree que los productos de tejido adiposo proporcionarán capacidades regenerativas superiores cuando se implanten en determinados sitios de tejido, en comparación con los materiales producidos a partir de otros tipos de tejidos. En algunos casos, los productos de tejidos pueden implantarse en sitios de tejidos que son predominantemente o significativamente tejido adiposo. En algunos casos, los sitios de tejidos pueden incluir una mama (por ejemplo, para aumento, sustitución de tejido resecado o colocación alrededor de un implante). Además, se puede seleccionar cualquier otro sitio que contenga tejido adiposo. Por ejemplo, los productos de tejidos pueden usarse para fines reconstructivo o cosmético en la cara, glúteos, abdomen, caderas, muslos o cualquier otro sitio donde se pueda desear tejido adiposo adicional que tenga una estructura y una sensación que se aproxime al adiposo nativo. En cualquiera de esos sitios, el tejido puede usarse para reducir o eliminar arrugas, flacidez o formas no deseadas.
Cuando se usa para la sustitución o aumento de tejido mamario, el tejido puede proporcionar ventajas sobre otros productos de tejidos. Por ejemplo, aunque algunos productos de tejidos permiten el crecimiento hacia adentro y la formación de tejido, esos productos pueden formar tejido fibrótico significativo que no imita la textura y sensación normales de la mama, y parece anormal en las imágenes radiológicas. Dado que los productos de tejidos de la presente descripción se forman a partir de tejido adiposo, pueden soportar una regeneración más normal del tejido adiposo.
Los productos de tejidos descritos en la presente descripción también se pueden formar en películas delgadas para su uso como barreras de adhesión, cubiertas, envolturas y similares. Por ejemplo, se puede colocar una muestra de tejido adiposo sobre una superficie plana y se puede colocar una segunda superficie plana encima de la muestra. En algunas modalidades, se aplica fuerza (por ejemplo, mediante la aplicación de presión o la adición de peso a la segunda superficie) suficiente para aplanar la muestra de tejido adiposo a un grosor de aproximadamente 1,5 mm o menos (por ejemplo, aproximadamente 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 o 0,05 mm, o cualquier valor intermedio). Alternativamente, se puede usar un rodillo (por ejemplo, un rodillo para pasta) para aplicar presión y aplanar la muestra de tejido adiposo. En algunas modalidades, se puede usar un material absorbente sobre la superficie plana o el rodillo para eliminar la humedad del tejido adiposo a medida que se aplana.
Las películas de tejido adiposo descritas en la presente descripción pueden retener parte o la totalidad del colágeno, factores de crecimiento y/u otras moléculas biológicas que se encuentran en el tejido adiposo antes de la preparación de la película. La película también puede proporcionar un material flexible que tenga una maleabilidad similar al celofán. En algunas modalidades, la aplicación de presión para generar un material de película comprime las fibras de colágeno en el producto de tejido, lo que aumenta así la resistencia mecánica del producto de tejido (por ejemplo, como resultado del agrupamiento, condensación y/o entrelazamiento de las fibras de colágeno en la película). En determinadas modalidades, una vez preparada la película, la película puede reticularse (por ejemplo, mediante el uso de agentes de reticulación químicos, tratamiento dihidrotérmico, irradiación y/o cualquier otro método de reticulación conocido por un experto en la técnica). La reticulación de la película adiposa puede servir
para aumentar aún más su resistencia mecánica (por ejemplo, al aumentar su capacidad para manejar fuerzas de tensión, torsión y/u otras sin rasgarse o romperse).
Los productos de tejidos de la película se pueden usar como barreras de adhesión. En algunas modalidades, la red de colágeno densamente empaquetada de la película comprimida puede evitar que las células o el tejido fibroso (por ejemplo, tejido cicatricial) se repueblen o pasen a través de la película. Por ejemplo, se puede envolver una película de tejido adiposo alrededor de un implante temporal para evitar la acumulación de células indeseables o tejido fibroso en el implante, lo que dificulta la posterior extracción del implante. De manera similar, se puede colocar una película entre dos o más tejidos estáticos donde sea deseable evitar que los tejidos se unan o se adhieran entre sí.
Los productos de tejidos de la película también se pueden usar como cubiertas o envolturas. Por ejemplo, un producto de tejido de la película podría envolverse alrededor de una arteria, vena, tendón o ligamento para proteger la arteria, vena, tendón o ligamento (por ejemplo, como parte de un procedimiento de trasplante o reparación de ligamentos). En este ejemplo, la película podría servir para proteger la arteria, vena, tendón o ligamento de la abrasión y/o para aumentar la resistencia de la arteria, vena, tendón o ligamento. De manera similar, se puede colocar un producto de tejido de la película sobre o alrededor de una línea de sutura para proteger la línea de daños (por ejemplo, para proteger las líneas de sutura contra desgarros causados por abrasión u otras fuerzas impuestas sobre las suturas). Asimismo, se podrían usar productos de tejidos de la película para proteger una anastomosis preparada quirúrgicamente (por ejemplo, una anastomosis arterial o de otro vaso sanguíneo, una anastomosis asociada con la resección intestinal, etc.). En estas modalidades, un producto de película delgada, que comprende material biológico, puede proporcionar una ventaja al permitir un envoltorio no voluminoso de un sitio quirúrgico con un material bioabsorbible y biocompatible. En estas modalidades, también puede ser deseable reticular el producto de tejido de la película para aumentar la resistencia estructural y la capacidad de manejar fuerzas de tensión, torsión u otras sin rasgarse o romperse.
Los productos de tejidos descritos en la presente descripción también se pueden usar junto con sistemas de terapia de presión negativa, como el sistema VAC®, que es producido por Kinetic Concepts, Inc. Dichos sistemas se pueden usar para tratar una diversidad de sitios de tejidos e incluyen, por ejemplo, una fuente de presión negativa tal como una bomba y uno o más materiales de tratamiento, que a menudo incluyen una espuma porosa o un colector. Los ejemplos generales de tales sistemas se describen en Número de publicación de patente de EE.UU., 2010/0040687 A1, la cual fue presentada el 13 de agosto de 2009. Los productos se pueden usar cuando se implantan o colocan en o cerca de una herida u otro sitio quirúrgico, ya que los productos de tejidos pueden permitir una distribución sostenida de la presión, que es necesaria para la terapia de presión negativa.
Por consiguiente, la presente descripción también proporciona sistemas para el tratamiento del tejido que comprenden uno o más productos de tejidos y un sistema de terapia de presión negativa. El sistema de terapia de presión negativa puede incluir una fuente de presión negativa, por ejemplo, una bomba, y una fuente de conexión de fluido (por ejemplo, un tubo o conducto para conectar la fuente de presión negativa al producto de tejido). Además, los sistemas pueden incluir una hoja flexible u otro mecanismo para sellar una herida u otro sitio quirúrgico a tratar. Por ejemplo, en algunas modalidades, el sistema puede incluir una hoja delgada flexible de material que se coloca sobre un sitio de tratamiento. La hoja se puede configurar para sellar el sitio de tratamiento mediante el uso de un adhesivo u otro sistema de conexión, y la conexión de fluido puede pasar al sitio de tratamiento o cerca de él para producir una presión negativa dentro del sitio de tratamiento.
Además, los productos de tejidos se pueden usar como vehículos para las células. Por ejemplo, los productos pueden implantarse en cualquiera de los sitios o usarse como se discutió anteriormente, pero también pueden sembrarse con células. En algunos casos, las células pueden incluir células madre, como células madre derivadas de tejido adiposo. Además, se pueden usar otras células pluripotentes, así como células de cualquier fuente de tejido (por ejemplo, sangre, médula ósea, células madre fetales, células de sangre del cordón, etc.). Las células se pueden sembrar en el tejido después de la implantación o antes de la implantación. Además, las células pueden cultivarse sobre el producto de tejidos antes de la implantación y luego implantarse en un cuerpo.
Los productos de tejido adiposo de la presente descripción también pueden usarse como desagües y/o colectores de desagüe. Por ejemplo, los productos de tejido adiposo pueden cortarse y/o moldearse de otro modo para formar un tubo, columna, hoja o cualquier otra forma deseada para su uso como drenaje o colector de drenaje. En algunas modalidades, un producto de tejido se forma para tener una sección transversal que tiene al menos una dimensión de hasta aproximadamente 5 mm (por ejemplo, una dimensión de aproximadamente 5, 4, 3, 2 o 1 mm, o cualquier valor intermedio). En determinadas modalidades, el producto de tejido tiene una longitud de hasta aproximadamente 20 cm (por ejemplo, aproximadamente 1, 5, 10, 15 o 20 cm, o cualquier longitud intermedia). En algunas modalidades, el producto de tejido tiene ranuras, canales y/o agujeros añadidos. En algunas modalidades, las ranuras, canales y/o agujeros constituyen hasta aproximadamente el 70 % (por ejemplo, aproximadamente el 70, 60, 50, 40, 30, 20 o 10 %, o cualquier porcentaje intermedio) del área superficial del producto de tejido y permiten el paso de fluidos y/o presión a través del drenaje o colector. En la Figura 10 se muestran ejemplos de este tipo de colector de drenaje.
Alternativamente, en diversas modalidades, un producto de tejido adiposo puede cortarse en tiras delgadas y enrollarse para formar un drenaje en la forma de un tubo u otra forma deseada. En algunas modalidades, las tiras delgadas tienen un grosor de hasta aproximadamente 2 mm (por ejemplo, aproximadamente 0,5, 1,0, 1,5 o 2,0 mm, o cualquier valor intermedio), un ancho de hasta aproximadamente 20 mm (por ejemplo, aproximadamente 1, 5, 10, 15 o 20 mm, o cualquier valor intermedio), y una longitud de aproximadamente 20 cm (por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 o 20 cm, o cualquier valor intermedio). En algunas modalidades, el tubo enrollado de tejido adiposo comprende un tubo hueco. En algunas modalidades, el tubo enrollado tiene ranuras, canales y/o agujeros tallados en él. En algunas modalidades, las ranuras, canales y/o agujeros permiten el paso de fluidos y/o presión a través del colector.
Se pueden implantar drenajes de tejido adiposo y/o colectores de drenaje en un paciente para proporcionar canal (es) para llevar presión negativa a un sitio del implante y/o para eliminar la sangre u otros fluidos del sitio del implante. En algunas modalidades, el drenaje y/o el colector se implanta para prevenir la formación de seromas y/o hematomas después de un procedimiento quirúrgico. En algunas modalidades, el colector se implanta para proporcionar un drenaje adecuado, por ejemplo, después de un procedimiento quirúrgico como la extirpación de un tumor, cirugía abdominal, implante mamario u otra cirugía plástica. En algunas modalidades, el drenaje y/o colector de tejido adiposo se usa junto con sistemas de terapia de presión negativa, como el sistema VAC®, que es producido por Kinetic Concepts, Inc., como se describió anteriormente. En diversas modalidades, los productos de tejido adiposo proporcionan drenajes y/o colectores de drenaje biocompatibles y biorreabsorbibles. En algunas modalidades, el drenaje de tejido adiposo implantado y/o el colector de drenaje se pueden repoblar con células nativas del tejido que rodea un sitio de implante, lo que evita así la necesidad de retirar el drenaje y/o el colector al completar un procedimiento de drenaje.
Ejemplos:
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar, y de ningún modo limitar, la presente descripción.
A. Procesamiento del tejido adiposo
El tejido adiposo humano se obtuvo de fuentes cadavéricas siguiendo todos los requisitos de la Asociación Americana de Bancos de Tejidos (AATB). Se obtuvieron muestras de espesor completo que contenían dermis y grasa de bancos de tejidos certificados por la AATB. El tejido adiposo se extrajo mecánicamente de la dermis y se colocó en solución salina tamponada y se mantuvo a 4 °C hasta el procesamiento.
El tejido adiposo, de diversos espesores, se cortó en pequeñas piezas de aproximadamente 2 cm x 2 cm mediante el uso de unas tijeras. Las piezas de tejido adiposo se suspendieron en agua en una proporción de 1 g de tejido adiposo por 2 ml de agua. A continuación, se trituraron 150 ml de la suspensión mediante el uso de una trituradora de cuchillas (RETSCH® GRINDMASTER GM200) durante tres minutos a 10000 rpm a temperatura ambiente. El proceso de trituración se repitió hasta que se trituraron todas las piezas de tejido adiposo.
La suspensión de tejido adiposo triturado se diluyó adicionalmente en una proporción de 1:1 con agua y la mezcla final se centrifugó a 2500 xg durante 5 minutos. El lípido libre y los restos celulares flotaron hasta la parte superior y se extrajeron. Las proteínas de la matriz extracelular (ECM) derivadas de tejido adiposo formaron un sedimento y se retuvo la fracción del sedimento. Se repitieron la centrifugación y la sedimentación hasta que se procesaron todos los materiales. Todos los sedimentos de ECM se combinaron, se resuspendieron en agua y se lavaron mediante centrifugación tres veces.
El ECM adiposo lavado se resuspendió en agua en una proporción de 50 ml de ECM para 100 ml de agua y se trituró mediante el uso de la trituradora de cuchillas durante 2 minutos a 10000 rpm a temperatura ambiente. La suspensión se lavó mediante el uso de centrifugación como se describió anteriormente. La suspensión de ECM final se centrifugó a 3500 xg durante 10 minutos para generar un sedimento de ECM empaquetado final. El sedimento de ECM lavado se resuspendió lentamente en agua en una proporción de 1 ml de ECM para 2 ml de agua para generar una suspensión adiposa de ECM.
B. Producción de esponja ECM adiposa
La suspensión se dispersó en moldes de 8 cm x 8 cm. Los moldes se colocaron en un liofilizador industrial estándar y se sometieron a liofilización de acuerdo con el siguiente procedimiento. La suspensión de ECM se congeló a -35 °C durante un período de 45 minutos. Las muestras se mantuvieron a -35 °C durante 90 minutos para asegurar una congelación completa. Luego se inició el vacío en el sistema. La temperatura del estante se elevó a -10 °C y se mantuvo durante 24 horas. Luego se elevó la temperatura a 0 °C y se mantuvo durante 24 horas. Finalmente, la temperatura se elevó a 20 °C y se mantuvo durante 12 horas. Las muestras de ECM liofilizadas se retiraron del liofilizador y se envasaron en bolsas de papel de aluminio en nitrógeno.
C. Reticulación de esponjas de ECM adiposas
Los productos de ECM liofilizados se reticularon mediante dos métodos. El primero fue la reticulación química mediante el uso de glutaraldehído y el segundo fue la reticulación biofísica mediante el uso de tratamiento deshidrotérmico.
C (1). Reticulación de glutaraldehído
La esponja adiposa se retiró de la bolsa de papel de aluminio y se colocó en un plato de vidrio que contenía un exceso de solución de glutaraldehído al 0,1 % preparada en agua. La esponja se mantuvo sumergida hasta que la muestra estuvo completamente hidratada. La esponja se incubó en la solución de glutaraldehído al 0,1 % durante 18 horas seguido de un enjuague extenso en agua para eliminar la solución de glutaraldehído. La esponja adiposa reticulada final se almacenó en una bolsa de película.
C (2). Reticulación DHT
La esponja adiposa se retiró de la bolsa de papel de aluminio y se colocó en un horno de vacío y se sometió a una temperatura de 100 °C y -20 pulgadas de Hg durante 18 horas. Tras el tratamiento deshidrotérmico, la esponja se hidrató por inmersión en agua. La esponja adiposa reticulada final se almacenó en una bolsa de película.
Las Figuras 2A-2D son imágenes macroscópicas de productos de tejido adiposo producidas de acuerdo con diversas modalidades. La Figura 2A es un producto de tejido adiposo que se reticuló con glutaraldehído, como se describió en C(1) anteriormente, en un estado hidratado. La Figura 2B es un producto de tejido adiposo que se reticuló con glutaraldehído, como se describió en C(2) anteriormente, y se ha exprimido para eliminar la mayor parte del agua.
Las Figuras 2C-2D son secciones teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) de productos de tejido adiposo producidos de acuerdo con diversas modalidades. La Figura 2C es un producto de tejido adiposo que se reticuló con el proceso deshidrotérmico, como se describió en C(2) anteriormente, en un estado hidratado. La Figura 2D es un producto de tejido adiposo que se reticuló con el proceso deshidrotérmico, como se describió en C(2) anteriormente, y se ha exprimido para eliminar la mayor parte del agua.
Los productos de tejidos se sometieron a una prueba de distribución mediante la cual el material se colocó en un puerto de vacío y se aplicó una presión negativa al material para determinar si el material podría actuar como un distribuidor para la terapia de presión negativa y/o mantendría una estructura porosa con el paso del tiempo. La prueba de distribución demostró una capacidad de distribución sostenida. Por consiguiente, se encontró que los productos de tejidos mantenían una estructura porosa incluso después del contacto con soluciones acuosas. Por lo tanto, los materiales serán adecuados para su uso en sistemas de tratamiento de presión negativa y mantendrán una estructura porosa para permitir el crecimiento y la regeneración de los tejidos cuando se implanten dentro de un cuerpo.
Las Figuras 4A-4B son micrografías electrónicas de transmisión de productos de tejido adiposo producidas con reticulación con glutaraldehído, como se describió en C(1). Las Figuras 5A-5B son imágenes de microscopía electrónica de barrido de los productos de tejido adiposo producidas con reticulación con glutaraldehído, como se describió en C(1). Las Figuras 4C-4D son micrografías electrónicas de transmisión de productos de tejido adiposo producidas con reticulación deshidrotérmico, como se describió en C(2) anteriormente. Las Figuras 5C-5D son imágenes de microscopio electrónico de barrido de los productos de tejido adiposo producidas con reticulación deshidrotérmica, como se describió en C(2) anteriormente. Como se muestra, los productos de tejido adiposo reticulado mantuvieron una estructura porosa intacta. Las imágenes TEM de las Figuras 4A-4D demostraron bandas de colágeno normales.
D. Estudio de implantes en animales
Las esponjas adiposas hidratadas se sometieron a irradiación con haz de electrones a una dosis de 15 a 18 kg y para lograr la esterilización. Las muestras de esponja estériles (n = 4) (GA y DHT reticuladas) se implantaron por vía subcutánea en ratas desnudas durante 21 días. Las biopsias fueron recolectadas, procesadas para histología y evaluadas por un histopatólogo para determinar la respuesta biológica. Se observó que ambas configuraciones de esponja tenían una infiltración significativa de células de fibroblastos nativos, presencia robusta de nuevos vasos sanguíneos y evidencia de colágeno nativo recién depositado en ausencia de una presencia significativa de células inmunes. Las esponjas adiposas mostraron evidencia positiva de biocompatibilidad.
Las Figuras 6A-6C son secciones teñidas con hematoxilina y eosina de productos de tejido adiposo producidos con reticulación de glutaraldehído, como se describió en C (1) después de la implantación en ratas desnudas. Las Figuras 7A-7C son secciones adicionales teñidas con hematoxilina y eosina de productos de tejido adiposo producidos con reticulación con glutaraldehído, como se describió en C(1) anteriormente, después de la implantación en ratas desnudas. Las Figuras 8A-8C son secciones teñidas con hematoxilina y eosina de productos de tejido adiposo producidos con reticulación deshidrotérmica, como se describió en C(2) anteriormente, después de la implantación en ratas desnudas. Las Figuras 9A-9C son secciones teñidas con hematoxilina y eosina de
productos de tejido adiposo producidos con reticulación deshidrotérmica, como se describió en C(2) anteriormente, después de la implantación en ratas desnudas.
Cada uno de los productos reticulados con glutaraldehído y mediante la vía deshidrotermal demostró una infiltración celular significativa, neovascularización y formación de nuevo colágeno. Por consiguiente, se cree que los productos de tejidos son adecuados para la regeneración tisular cuando se implantan en tejidos que contienen tejido adiposo u otros sitios de tejido. Las muestras mostraron modestos infiltrados inflamatorios.
Claims (10)
1. Un método para producir un producto de tejido para la implantación en un sitio adiposo, que comprende: seleccionar un tejido adiposo;
procesar mecánicamente el tejido adiposo para reducir el tamaño del tejido;
tratar el tejido procesado mecánicamente para eliminar sustancialmente todo el material celular del tejido; suspender el tejido en una solución;
colocar el tejido en un molde para producir una forma deseada;
liofilizar el tejido; y
reticular el tejido mediante radiación de haz de electrones para producir una estructura tridimensional estable, en donde el tejido se seca después de procesarlo mecánicamente y se suspende pero antes de reticularlo.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el tejido se reticula de manera que el material mantiene la estructura tridimensional estable cuando entra en contacto con un ambiente acuoso, particularmente en donde el material mantiene la estructura tridimensional estable cuando se implanta en un cuerpo.
3. El método de la reivindicación 1, en donde procesar mecánicamente el tejido incluye al menos uno de cortar, triturar o mezclar para producir partículas pequeñas.
4. Un producto de tejido elaborado mediante un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior.
5. El producto de tejido de la reivindicación 4, en donde el tejido contiene ácido hialurónico y sulfato de condroitina o uno o más factores de crecimiento seleccionados entre PECAM-1, HGF, VEGF, PDGF-BB, folistatina, IL-8 y FGF básico.
6. El producto de tejido de la reivindicación 4 o 5 para su uso en un método de tratamiento de tejido humano que se ha dañado o perdido, debido a una enfermedad o daño estructural, que comprende:
seleccionar un sitio de tejido; e
implantar el producto de tejido en el sitio del tejido.
7. El producto de tejido de la reivindicación 6, en donde el sitio del tejido es una mama, un sitio de tejido facial o un glúteo.
8. Un sistema de tratamiento que comprende:
el producto de tejido de la reivindicación 4 o 5 para su implantación en un sitio de tejido; y
una fuente de presión negativa.
9. El sistema de la reivindicación 8, que comprende además un conducto de fluido o un paño o vendaje que comprende una hoja de material para sellar un sitio de tratamiento; o
en donde la fuente de presión negativa es una bomba que se puede conectar por fluido al producto de tejido mediante un conducto de fluido.
10. Un producto de tejido de la reivindicación 4 o 5 para su uso en un método de tratamiento de tejido humano que se ha dañado o perdido, debido a una enfermedad o daño estructural, que comprende:
colocar un drenaje o colector de drenaje en o sobre una herida o lugar quirúrgico, en donde el drenaje o colector de drenaje comprende el producto de tejido;
colocar un paño o un vendaje sobre el drenaje o el colector de drenaje para sellar la herida o el sitio quirúrgico; y aplicar una presión negativa para extraer fluido a través del drenaje o del colector de drenaje.
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