ES2863583B2 - Composicion veterinaria para rumiantes - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

COMPOSICIÓN VETERINARIA PARA RUMIANTES

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención pertenece al campo técnico de la veterinaria. Más específicamente, la presente invención proporciona una composición que comprende una combinación de principios activos, con un efecto sinérgico, para el tratamiento de la salud de los animales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las lactonas macrocíclicas con actividad antihelmíntica son fármacos antiparasitarios con una notable actividad de amplio espectro, ampliamente utilizadas para el tratamiento de parásitos internos y externos en animales y humanos.

Una de las ventajas de las lactonas macrocíclicas es que, debido a su lipofilicidad, se distribuyen a través del cuerpo en la circulación sanguínea y linfática, lo que produce una larga persistencia en el organismo huésped y, por lo tanto, un largo período de protección contra la infección parasitaria [1,2]. Las lactonas macrocíclicas se metabolizan poco in vivo y su eliminación se realiza principalmente a través de las heces. Además, las lactonas macrocíclicas se secretan intensamente en la leche durante la lactación, lo que provoca tiempos de supresión muy largos en el ganado lechero.

Se ha desarrollado un gran número de las lactonas macrocíclicas para superar las desventajas del uso de estos medicamentos. De hecho, se ha desarrollado una lactona macrocíclica cuya secreción en la leche es muy baja, y su tiempo de supresión es cero, la eprinomectina [3]. La eprinomectina es una lactona macrocíclica considerado como un fármaco semisintético derivado de la avermectina B1 (abamectina), la cual posee una actividad de amplio espectro contra endoparásitos y exoparásitos, nematodos y artrópodos.

A diferencia de otras avermectinas como la ivermectina o la doramectina, la eprinomectina tiene una baja proporción de eliminación en leche debida a su estructura química, lo que impide el paso a glándula mamaria y da como resultado un bajo residuo en la leche [3]. Este bajo residuo en la leche es la razón por la que es uno de los pocos antiparasitarios con licencia para uso en terapéutica veterinaria siendo administrado en vacas, ovejas y cabras lecheras por la inexistencia de período de supresión en leche.

El resto de las lactonas macrocíclicas tienen periodos de supresión variables, en concreto el de la ivermectina es de 20 días. Esto supone una pérdida económica para el sector ganadero, pero es necesaria para la seguridad alimentaria del producto.

Existen múltiples evidencias científicas sobre la interacción molecular de antihelmínticos de la familia de las lactonas macrocíclicas con un tipo especial de transportadores, proteínas de membrana, denominados ABC (ATP-Binding-Cassette). Estos transportadores participan en multitud de funciones celulares sacando, exportando de forma activa, mediante la hidrólisis del ATP, sus sustratos fuera de las células, (Transportadores Exportadores).

La importancia de su estudio radica en que participan en la resistencia celular a multitud de fármacos y que la interacción entre fármacos y transportadores puede alterar de forma importante los procesos de “ADME” de los medicamentos pudiéndose modificar su “Absorción, Disponibilidad, Metabolismo y Eliminación”.

La ivermectina, una de las principales lactonas macrocíclicas, se describió inicialmente como un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), posteriormente se comprobó que también actuaba como un inhibidor muy potente de este mismo transportador interfiriendo en el transporte de otros sustratos de la P-gp. Este ejemplo sirve para ilustrar la complejidad de las interacciones moleculares que se pueden dar entre distintos tipos de fármacos y estos transportadores cuando actúan como sustratos siendo expulsados de las células, proceso que puede ser alterado al coadministrar otro fármaco que actúe como inhibidor sobre el transportador.

Es usual en la terapéutica veterinaria que se administren medicamentos de forma concomitante, lo que puede afectar la farmacocinética, la farmacodinámica y la eliminación de los compuestos debido a la interacción entre ellos y los transportadores ABC, entre otros factores.

La interacción entre los medicamentos con ABCG2 es muy importante en el ganado lechero, ya que la expresión de ABCG2 en la glándula mamaria se induce durante la lactación y está implicada en la presencia de residuos en la leche con riesgo potencial para los consumidores [4]. De hecho, ABCG2 juega un papel importante en la secreción activa de muchos fármacos en la leche de ganado vacuno, ovino y caprino [6-9].

Se han descrito interacciones farmacológicas mediadas por transportadores ABC con lactonas macrocíclicas. Por ejemplo, se ha descrito que la combinación de dos fármacos antiparasitarios, como la moxidectina y el triclabendazol, causa una disminución en la presencia de moxidectina en la leche debido a la inhibición de ABCG2 causada por el triclabendazol [5].

Sin embargo, no existe en el estado de la técnica una administración concomitante como única formulación de la eprinomectina (como antiparasitario) y otros compuestos farmacéuticos, con la cual se obtengan resultados sinérgicos de esta co-administración.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención resuelve los problemas existentes en el estado de la técnica mediante una composición veterinaria que comprende una combinación de principios activos, que aplicados conjuntamente permiten una acción sinérgica de dichos principios, aumentando u optimizando la acción terapéutica.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición veterinaria, caracterizada por que comprende eprinomectina y un principio activo seleccionado de meloxicam o danofloxacina.

La administración conjunta como única formulación de dos compuestos que actualmente se dan de forma separada, el antinflamatorio meloxicam y el antiparasitario eprinomectina asegura un mayor tiempo de acción del antinflamatorio y de su acción analgésica unido a la acción antiparasitaria del endectocida.

Este antiparasitario no tiene periodo de supresión en leche porque no pasa a la misma lo que supone una gran ventaja en la seguridad alimentaria y en la economía del sector ganadero y le hace un compuesto con gran potencial en la sanidad animal. Por otra parte, la exigencia creciente en las directrices de bienestar animal en las diversas explotaciones ha aumentado notablemente el uso de AINES y entre ellos, uno de los más importantes, es el meloxicam.

En otro aspecto de la invención, en la composición de la presente invención, la eprinomectina y el meloxicam se encuentran en una proporción 1:0,5 por mg/kg.

De igual manera se ha observado para el antibiótico danofloxacin y el antiparasitario eprinomectina, asegurando una mayor eficacia del antibiótico unido a la acción antiparasitaria del endectocida.

En otro aspecto de la invención, en la composición de la presente invención, la eprinomectina y la danofloxacina se encuentran en una proporción 0,5:1,25 por mg/kg.

En otro aspecto de la invención, la composición se administra por vía subcutánea.

En un último aspecto, la composición anteriormente descrita es empleada en rumiantes, más concretamente en vacas, cabras y ovejas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1. Representación de la concentración en plasma versus curva de tiempo para meloxicam obtenida de ovejas Assaf lactantes tratadas con una dosis única de 0,5 mg / kg (subcutánea) de meloxicam y ovejas tratadas con 0.5 mg/kg de meloxicam administrada conjuntamente con eprinomectina a 1 mg/kg (subcutánea).

Figura 2. Representación de la concentración en plasma versus curva de tiempo para danofloxacina obtenida de ovejas Assaf lactantes tratadas con una dosis única de 1,25 mg/kg (subcutánea) de danofloxacina y ovejas tratadas con 1,25 mg/kg de danofloxacina administrada conjuntamente con eprinomectina a 0,5 mg/kg (subcutánea).

DESCRIPCIÓN DE MODOS DE REALIZACIÓN

A continuación, se presentan los estudios realizados sobre el efecto de la administración conjunta de la eprinomectina con meloxicam y danofloxacina.

Ejemplo 1. Estudio farmacocinético de la composición veterinaria: Eprinomectina y Meloxicam

Se utilizaron ovejas de la raza Assaf lactantes (3-4 meses en lactancia) y con un peso de 70 a 85 kg. No se encontraron diferencias en la edad, el peso o la producción de leche entre los grupos de ovejas. Los animales estaban libres de parásitos y había agua potable disponible a voluntad. La rutina de ordeño normal para todos los animales implicaba tomar leche dos veces al día.

El estudio se realizó con animales divididos en 2 grupos:

i. el primer grupo (n = 6) recibió una dosis subcutánea única de 0,5 mg/kg meloxicam (Metacam® 20 mg/ml);

ii. el segundo grupo (n = 6) se inyectó por vía subcutánea con 0,5 mg/kg de meloxicam (Metacam® 20 mg/ml) y se administró conjuntamente con una dosis subcutánea única de eprinomectina (Eprecis®) a 1 mg/kg.

Se recogieron muestras de sangre de la vena yugular antes de cada tratamiento a las 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la administración de meloxicam. El plasma se separó por centrifugación a 3000 x g durante 15 min. Las muestras de plasma se almacenaron a -20°C hasta el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (high performance liquid chromatography, HPLC).

En las ovejas tratadas con meloxicam (0,5 mg/kg), los niveles plasmáticos fueron significativamente más altos en los animales tratados con eprinomectina (1 mg/kg) en comparación con el grupo control (solo meloxicam) a los 6, 8, 10, 12, 24, 30 y 72 horas después de la administración de meloxicam (Figura 1). La concentración máxima en plasma (Cmax) y el tiempo necesario para alcanzar esta concentración (Tmax) son significativamente mayores para los animales tratados con eprinomectina en comparación con los animales tratados con meloxicam únicamente (Tabla 1). Además, las diferencias significativas en los parámetros de farmacocinética AUC (⁰-⁹⁶h) y AUC (⁰-«) se encontraron entre dos grupos experimentales de animales. Estos resultados muestran claramente que la administración conjunta de eprinomectina a una dosis de 1,25 mg/kg influye en la distribución sistémica de meloxicam en las ovejas.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos medios (± desviación estándar) de meloxicam en

plasma después de la administración subcutánea a una dosis de 0,5 mg/kg en ovejas

coadministradas subcutáneamente con 1mg/kg de eprinomectina.

diferencias estadísticamente significativas p<0.05 (t de Student)

En conc!usión, !a administración conjunta de eprinomectina y !os principios activos danof!oxacina y me!oxicam da como resu!tado un aumento en !a concentración en e! p!asma de dichos principios activos, !o que se traduce en una mayor disposición y eficacia de estos en co-administración con eprinomectina.

Ejemplo 2. Estudio farmacocinético de la composición veterinaria: Eprinomectina y Danofloxacina

Se uti!izaron ovejas de !a raza Assaf !actantes (3-4 meses en !actancia) y con un peso de 70 a 85 kg. No se encontraron diferencias en la edad, el peso o la producción de leche entre los grupos de ovejas. Los animales estaban libres de parásitos y había agua potable disponible a voluntad. La rutina de ordeño normal para todos los animales implicaba tomar leche dos veces al día.

El estudio se realizó con animales divididos en 2 grupos:

i. el primer grupo (n=6) recibió una dosis subcutánea única de 1,25 mg/kg de danofloxacina (Advocin® 2.5%);

ii. el segundo grupo (n=6) se inyectó por vía subcutánea con 1,25 mg/kg de danofloxacina (Advocin® 2,5%) y se administró conjuntamente con una dosis subcutánea única de eprinomectina (Eprecis®) a 0,5 mg/kg.

Se recogieron muestras de sangre de la vena yugular antes de cada tratamiento a las 0.25, 1,2, 3.75, 6.25, 8, 9.5, 12, 24,32 y 48 horas después de la administración de danofloxacina. El plasma se separó por centrifugación a 3000 x g durante 15 min. Las muestras de plasma e se almacenaron a -20°C hasta el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (high performance liquid chromatography, HPLC).

En las ovejas tratadas con danofloxacina (1,25 mg/Kg) hubo diferencias significativas en los niveles plasmáticos entre el grupo control (solo danofloxacina) y el grupo tratado con eprinomectina a las 4 y 24 horas después de la administración de danofloxacina (figura 2).

Además, los valores del área bajo concentración (AUC o-48h) y el área bajo concentración (AUC o-«) aumentaron significativamente en los animales tratados con eprinomectina (tabla 2). Cmax representa la concentración máxima alcanzada y Tmax el tiempo al que se alcanza la concentración máxima. MRT es el tiempo de permanencia (o de residencia) es el tiempo que residen en el organismo las moléculas del fármaco o que tardan en abandonarlo

Este resultado muestra que la coadministración de eprinomectina afecta a la distribución sistémica de danofloxacina en ovejas, aumentando sus niveles plasmáticos, directamente relacionados con su actividad antimicrobiana.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos medios (± desviación estándar) de danofloxacina

en plasma después de la administración subcutánea a una dosis de 1,25 mg /kg en

ovejas coadministradas subcutáneamente con 0,5 mg / kg de eprinomectina.

* diferencias estadísticamente significativas p<0.05 (t de Stuc ent)

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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[9] García-Lino AM, Álvarez-Fernández I, Blanco-Paniagua E, Merino G, Álvarez AI.

Transporters in the Mammary Gland— Contribution to Presence of Nutrients and Drugs into Milk. Nutrients 2019;11:E2372.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Composición veterinaria, caracterizada por que comprende eprinomectina y un principio activo seleccionado de meloxicam o danofloxacina.

2. La composición según la reivindicación 1, caracterizada por que comprende eprinomectina y meloxicam en una proporción 1:0,5 por mg/kg.

3. La composición según la reivindicación 1, caracterizada por que comprende eprinomectina y danofloxacina en una proporción 0,5:1,25 por mg/kg.

4. La composición según cualquiera de las anteriores reivindicaciones, la cual se administra por vía subcutánea.

5. La composición según cualquiera de las anteriores reivindicaciones, para su uso en rumiantes.

6. La composición según la reivindicación 5, donde dichos rumiantes se seleccionan del grupo compuesto por vacas, cabras y ovejas.